KR101496395B1 - 퀴놀린 유도체 함유 의약 조성물 - Google Patents

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Abstract

하기 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물, 및 염기성 물질을 포함하는 의약 조성물은, 용출성이 우수하고, 장기간 보존하여도 안정적이며, 종양의 예방 치료제로서 유용하다.
Figure 112012011686515-pct00014

[식중, R1은 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 C3-8 시클로알킬기를 의미하고, R2는 수소 원자 또는 메톡시기를 의미한다.]

Description

퀴놀린 유도체 함유 의약 조성물{QUINOLINE DERIVATIVE-CONTAINING PHARMACEUTICAL COMPOSITION}
본 발명은 의약으로서 유용한 퀴놀린 유도체를 포함하는 의약 조성물에 관한 것이다. 더 자세히는, 퀴놀린 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물의 용출을 개선한 의약 조성물에 관한 것이다.
하기 식 (I)로 표시되는 퀴놀린 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물(이하, 퀴놀린 유도체(I)로 지칭)은, 강력한 혈관 신생 저해 작용(특허문헌 1) 및 c-Kit 키나아제 저해 작용(특허문헌 2)을 가지며, 갑상선암, 폐암, 흑색종, 췌장암 등의 여러 가지의 종양에 대한 예방 치료제, 이들 종양의 전이 억제제로서 유용한 것이 알려져 있다.
Figure 112012011686515-pct00001
[식중, R1은 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 C3-8 시클로알킬기를 의미하고, R2는 수소 원자 또는 메톡시기를 의미한다.]
그러나, 퀴놀린 유도체(I)는, 의약 조성물로 했을 때에, 가습, 가온 보존 조건하에서 분해가 생기는 것이 명백하게 되어 있다. 또한, 의약 조성물이 흡습되었을 때에, 조성물의 표면이 겔화되어, 약효 성분인 퀴놀린 유도체(I)의 용출이 지연되는 경우가 있다. 이들의 문제점을 극복하기 위해, 퀴놀린 유도체(I)와, (1) 5%(W/W) 수용액 또는 현탁액의 pH가 8 이상이 되는 화합물, 및/또는 (2) 규산 또는 그 염 또는 이들의 용매화물을 포함하는 제제가 개발되어 있다(특허문헌 3).
특허문헌 1: 국제 공개 제2002/32872호 팜플렛 특허문헌 2: 국제 공개 제2004/080462호 팜플렛 특허문헌 3: 국제 공개 제2006/030826호 팜플렛
그러나, 퀴놀린 유도체(I)의 용출이 더 우수한 의약 조성물의 개발이 요구되고 있었다. 그래서 본 발명은, 퀴놀린 유도체(I)의 용출성이 우수하고, 장기간 보존하여도 안정적인 의약 조성물을 얻는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해, 예의 검토를 거듭한 결과, 의외로 이하의 구성으로 하는 것에 의해 과제를 해결할 수 있는 것을 발견하여, 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은, 이하의 [1]∼[12]를 제공한다.
[1] (1) 하기 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물, 및 (2) 염기성 물질을 포함하는 의약 조성물.
Figure 112012011686515-pct00002
[식중, R1은 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 C3-8 시클로알킬기를 의미하고, R2는 수소 원자 또는 메톡시기를 의미한다.]
[2] 염기성 물질이 탄산염인 [1]에 기재된 조성물.
[3] 염이 알칼리 토류 금속염인 [2]에 기재된 조성물.
[4] 알칼리 토류 금속염이 마그네슘염 또는 칼슘염인 [3]에 기재된 조성물.
[5] 붕괴제를 포함하는 [1]∼[4] 중 어느 하나에 기재된 조성물.
[6] 붕괴제가 카르멜로오스나트륨, 카르멜로오스칼슘, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스카르멜로오스나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 또는 크로스포비돈인 [5]에 기재된 조성물.
[7] R1이 수소 원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기 또는 시클로프로필기인 [1]∼[6] 중 어느 하나에 기재된 조성물.
[8] R1이 시클로프로필기인 [1]∼[7] 중 어느 하나에 기재된 조성물.
[9] R2가 수소 원자, 메톡시기 또는 에톡시기인 [1]∼[8] 중 어느 하나에 기재된 조성물.
[10] R2가 수소 원자인 [1]∼[9] 중 어느 하나에 기재된 조성물.
[11] 약리학적으로 허용되는 염이, 염산염, 브롬화수소산염, p-톨루엔술폰산염, 황산염, 메탄술폰산염 또는 에탄술폰산염인 [1]∼[10] 중 어느 하나에 기재된 조성물.
[12] 식 (I)로 표시되는 화합물이 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복시아미드의 메탄술폰산염인 [1]∼[11] 중 어느 하나에 기재된 조성물.
본 발명의 의약 조성물은, 주약인 퀴놀린 유도체(I)의 용출성이 우수하고, 생체에의 흡수성도 우수하다. 또한 장기간 보존하여도 안정적인 의약 조성물이다.
도 1은 실시예 4∼6 및 비교예 1에서 얻어진 제제에서의 화합물 A의 용출 패턴을 도시한 도면이다.
도 2는 실시예 7∼9 및 비교예 2에서 얻어진 제제에서의 화합물 A의 용출 패턴을 도시한 도면이다.
도 3은 실시예 10∼12 및 비교예 3에서 얻어진 제제에서의 화합물 A의 용출 패턴을 도시한 도면이다.
도 4는 실시예 13∼15 및 비교예 4에서 얻어진 제제에서의 화합물 A의 용출 패턴을 도시한 도면이다.
도 5는 실시예 16∼17 및 비교예 5에서 얻어진 제제에서의 화합물 A의 용출 패턴을 도시한 도면이다.
도 6은 실시예 18 및 비교예 7∼8에서 얻어진 제제에서의 화합물 A의 용출 패턴을 도시한 도면이다.
도 7은 실시예 19 및 비교예 9∼10에서 얻어진 제제에서의 화합물 A의 용출 패턴을 도시한 도면이다.
본 발명에서 의약 조성물이란, 퀴놀린 유도체(I) 및 염기성 물질을 필수 성분으로서 포함하는 조성물을 의미한다. 퀴놀린 유도체(I)와 염기성 물질의 배합 비율은, 특별히 한정되지 않지만, 통상 1:0.5∼50, 바람직하게는 1:1∼25, 더 바람직하게는 1:2∼12.5이다.
또한, 의약 조성물 전체 질량(캡슐을 제외)에 대한 퀴놀린 유도체(I)의 배합 비율은, 통상 0.25 질량%∼50 질량%, 바람직하게는 0.5 질량%∼25 질량%, 더 바람직하게는 1 질량%∼12.5 질량%이다.
의약 조성물 전체 질량에 대한 염기성 물질의 배합 비율은, 통상 1 질량%∼60 질량%, 바람직하게는 5 질량%∼50 질량%, 더 바람직하게는 10 질량%∼40 질량%이다. 또한 본 발명에 따른 염기성 물질은 의약 조성물중에 1종류 이상 배합되어 있으면 좋고, 2종류 이상의 염기성 물질을 배합하여도 좋다.
의약 조성물의 제형은, 구체적으로는 과립제, 세립제, 정제, 캡슐제 등의 고형 제제를 의미한다. 바람직하게는 세립제, 과립제 및 이들의 세립제, 과립제를 충전한 캡슐제이다.
퀴놀린 유도체(I)는, 국제 공개 제2002/32872호 팜플렛에 개시된 화합물이다. 바람직한 퀴놀린 유도체(I)는,
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4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
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4-(3-클로로-4-(메틸아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(3-클로로-4-(에틸아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-메톡시-4-(3-클로로-4-(((에틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
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4-(3-클로로-4-(1-프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
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N6-메톡시-4-(3-클로로-4-(((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 및
N6-메톡시-4-(3-클로로-4-(((에틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 퀴놀린 유도체, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물이다.
더 바람직한 퀴놀린 유도체(I)는,
4-(3-클로로-4-(메틸아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복시아미드,
4-(3-클로로-4-(에틸아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복시아미드,
4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복시아미드,
N6-메톡시-4-(3-클로로-4-(((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복시아미드, 및
N6-메톡시-4-(3-클로로-4-(((에틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복시아미드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 퀴놀린 유도체, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물이다.
특히 바람직한 퀴놀린 유도체(I)는,
4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복시아미드, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물이다.
본 발명에서 약리학적으로 허용되는 염이란, 염산염, 브롬화수소산염, p-톨루엔술폰산염, 황산염, 메탄술폰산염 또는 에탄술폰산염을 의미한다. 바람직하게는 메탄술폰산염이다.
본 발명에서 용매화물이란, 수화물, 디메틸설폭시드화물 또는 아세트산화물을 의미한다.
퀴놀린 유도체(I)는, 국제 공개 제2005/063713호 팜플렛에 개시된 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복시아미드의 염 또는 그 용매화물의 결정인 것이 바람직하다. 특히 바람직한 퀴놀린 유도체(I)는, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복시아미드의 메탄술폰산염의 C형 결정이다.
퀴놀린 유도체(I)는, 각종 종양에 대한 예방 치료제, 종양의 전이 방지제로서 유용하다. 유효한 종양으로서는, 예컨대 갑상선암, 비소세포성 폐암, 흑색종, 인후두암, 식도암, 위암, 대장암, 간세포암, 신세포암, 췌장암, 방광암, 유방암, 자궁암, 난소암, 전립선암, 정소암, 소화관 간질 종양, 육종, 골육종, 혈관종, 악성 림프종, 골수성 백혈병, 신경종, 신경교종 등을 들 수 있다.
본 발명에서 염기성 물질이란, 염기성의 무기염을 의미한다. 염기성의 무기염으로서는, 탄산베릴륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 탄산스트론튬, 탄산바륨, 탄산칼륨, 인산수소칼슘, 산화티타늄 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 탄산의 알칼리 토류 금속염이며, 더 바람직하게는 탄산마그네슘 또는 탄산칼슘이다.
본 발명에 따른 의약 조성물에, 붕괴제를 더 배합하여도 좋다. 붕괴제로서는, 콘스타치, 부분 알파화 전분, 히드록시프로필스타치, 카르멜로오스, 카르멜로오스나트륨, 카르멜로오스칼슘, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스카르멜로오스나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스포비돈 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 크로스카르멜로오스나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 또는 크로스포비돈이다.
본 발명에 따른 의약 조성물은, 제15 개정 일본약방의 제제 총칙에 기재되어 있는 방법 등, 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
예컨대 과립제의 경우에는, 퀴놀린 유도체(I)에, 필요에 따라 부형제, 결합제, 붕괴제, 용매 등을 가하여 교반 조립, 압출 조립, 회전 조립, 유동층 조립, 분무 조립 등을 행하여 제조할 수 있다. 또한 정제 백당 구형상 과립, 유당·결정 셀룰로오스 구형상 과립, 백당·전분 구형상 과립, 입상 결정 셀룰로오스 등의 코어 물질에, 물, 또는 백당, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 결합제 용액을 분무하면서, 퀴놀린 유도체(I) 및 콘스타치, 결정 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등의 첨가제를 포함하는 산포제를 코팅하여도 좋다. 또한 필요에 따라 정립, 분쇄하여도 좋다.
이와 같이 하여 제조한 과립제에, 추가로 필요에 따라, 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 항산화제, 교미제, 착색제, 향료 등을 가하고 타정하여 정제로 할 수 있다. 또한 퀴놀린 유도체(I)에, 필요한 부형제를 가하고 직접 타정하여 정제로 하여도 좋다. 또한, 퀴놀린 유도체(I)에, 젖당, 백당, 포도당, 전분, 미결정 셀룰로오스, 감초말, 만니톨, 인산칼슘, 황산칼슘 등의 부형제를 첨가·혼합한 것이나, 상기한 과립제를 캡슐에 충전할 수도 있다.
상기 부형제로서는, 예컨대 젖당, 백당, 포도당, 과당, 전분, 감자 전분, 콘스타치, 밀 전분, 쌀 전분, 결정 셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 감초말, 만니톨, 에리스리톨, 말티톨, 소르비톨, 트레할로오스, 무수규산, 규산칼슘, 탄산수소나트륨, 인산칼슘, 무수인산칼슘, 황산칼슘 등을 들 수 있다.
상기 결합제로서는, 예컨대 젤라틴, 전분, 아리바아고무, 트래거캔스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 부분 α화 전분, α화 전분, 폴리비닐알코올, 알긴산나트륨, 풀루란, 글리세린 등을 들 수 있다.
상기 붕괴제로서는, 콘스타치, 부분 알파화 전분, 히드록시프로필스타치, 카르멜로오스, 카르멜로오스나트륨, 카르멜로오스칼슘, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스카르멜로오스나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스포비돈 등을 들 수 있다.
상기 활택제로서는, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 스테아르산칼슘, 푸마르산스테아릴나트륨, 탈크, 마크로골 등을 들 수 있다.
상기 항산화제로서는, 예컨대 아스코르빈산나트륨, L-시스테인, 아황산나트륨, 토코페롤, 대두 레시틴 등을 들 수 있다.
상기 교미제로서는, 예컨대 시트르산, 아스코르빈산, 타르타르산, 말산, 아스파르테임, 아세설팜칼륨, 소마틴, 사카린나트륨, 글리시리진이칼륨, 글루타민산나트륨, 5'-이노신산나트륨, 5'-구아닐산나트륨 등을 들 수 있다.
상기 착색제로서는, 예컨대 산화티타늄, 삼이산화철, 황색 삼이산화철, 코치닐, 카민, 리보플래빈, 식용 황색 5호, 식용 청색 2호 등을 들 수 있다.
상기 향료로서는, 예컨대 레몬유, 오렌지유, 멘톨, 박하유, 보르네올, 바닐라 플레이버 등을 들 수 있다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예에 의해, 더 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들의 실시예에 의해 전혀 제한되는 것이 아니다.
실시예 1∼3
4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복시아미드의 메탄술폰산염의 C형 결정(이하, 화합물 A로 지칭), D-만니톨(상품명: 만니톨, 머크), 침강 탄산칼슘(상품명: 화이톤F, 시라이시 칼슘), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, 니혼소다), 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(상품명: L-HPC(LH-21), 신에쓰화학공업) 및 결정 셀룰로오스(상품명: 세오라스 PH-101, 아사히카세이)를 표 1의 처방 비율에 따라, 고속 교반 조립 장치(장치명: FM-VG-10, 파우렉사제)를 사용하여, 정제수를 용매로 하는 습식 조립을 실시하였다. 더 건조하여, 수분 함유량 2% 미만으로 한 과립을, 분쇄 정립 장치(장치명: 파워밀 P-04S, 쇼와기술연구소사제)를 사용하여, 과립 직경 1 ㎜ 미만이 되도록 정립하였다. 그 후, 정립한 과립에, 표 1의 처방 비율에 따라, 결정 셀룰로오스(상품명: 세오라스 PH-102, 아사히카세이) 및 탈크(상품명: 하이필러 17, 이와이화학)를 첨가하고, 텀블러형 혼합기(상품명: 10 L/20 L 교환형 텀블러 혼합기, 도요패킹사제)를 사용하여 충분히 혼합하였다. 얻어진 과립 100 ㎎을 4호의 하드 캡슐에 충전하여, 화합물 A를 포함하는 캡슐제를 제조하였다.
Figure 112012011686515-pct00003
실시예 4∼9, 비교예 1∼2
화합물 A, 침강탄산칼슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, D-만니톨 및 탈크를 표 2 및 표 3의 처방 비율에 따라, 유발과 막자를 사용하여 충분히 혼합하였다. 얻어진 혼합물 100 ㎎을 3호의 하드 캡슐에 충전하여, 실시예 4∼9의 캡슐제를 제조하였다. 또한, 같은 방법으로, 침강탄산칼슘을 포함하지 않는 비교예 1∼2의 캡슐제를 제조하였다.
Figure 112012011686515-pct00004
Figure 112012011686515-pct00005
시험예 1
실시예 4∼9 및 비교예 1∼2의 캡슐제에 대해서, 제15 개정 일본약방에 기재되어 있는 용출 시험법(패들법, 시험액: 제1 액)에 따라, 화합물 A의 용출성을 검토하였다. 그 결과, 탄산칼슘을 배합하지 않는 비교예 1∼2의 캡슐제에서는, 화합물 A의 용출은 불충분했다. 한편, 탄산칼슘을 배합한 실시예 4∼9의 캡슐제에서는, 화합물 A의 용출은 양호했다(도 1 및 도 2).
실시예 10∼15, 비교예 3∼4
화합물 A, 탄산마그네슘(교와화학공업), 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, D-만니톨 및 탈크를 표 4 및 표 5의 처방 비율에 따라, 유발과 막자를 사용하여 충분히 혼합하였다. 얻어진 혼합물 100 ㎎을 3호의 하드 캡슐에 충전하여, 실시예 10∼15의 캡슐제를 제조하였다. 또한, 같은 방법으로, 탄산마그네슘을 포함하지 않는 비교예 3∼4의 캡슐제를 제조하였다.
Figure 112012011686515-pct00006
Figure 112012011686515-pct00007
시험예 2
시험예 1과 같은 방법으로, 실시예 10∼15 및 비교예 3∼4의 캡슐제에 대해서, 화합물 A의 용출성을 검토하였다. 탄산마그네슘을 배합하지 않는 비교예 3∼4의 캡슐제에서는, 화합물 A의 용출은 불충분하였다. 한편, 탄산마그네슘을 배합한 실시예 10∼15의 캡슐제에서는, 화합물 A의 용출은 양호했다(도 3 및 도 4).
실시예 16∼17, 비교예 5∼6
화합물 A, 침강탄산칼슘 또는 탄산마그네슘, 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨(상품명: Ac-di-sol, 아사히카세이)에 정제수를 가하고, 유발과 막자를 사용하여 조립한 후, 건조한 과립을 과립 직경 1 ㎜ 미만이 되도록 정립하였다. 그 후, 정립한 과립에, 표 6의 처방 비율에 따라, 결정 셀룰로오스(상품명: 세오라스 PH-102, 아사히카세이), 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 탈크(상품명: 하이필러 17, 이와이화학)를 첨가하고, 충분히 혼합하였다. 얻어진 혼합물 100 ㎎을 4호의 하드 캡슐에 충전하여, 실시예 16∼17의 캡슐제를 제조하였다. 또한, 마찬가지로 표 7의 처방 비율에 따라, 침강탄산칼슘 및 탄산마그네슘을 포함하지 않고, 대신에 만니톨 또는 탈크를 포함하는 비교예 5∼6의 캡슐제를 제조하였다.
Figure 112012011686515-pct00008
Figure 112012011686515-pct00009
시험예 3
시험예 1과 같은 방법으로, 실시예 16∼17 및 비교예 5의 캡슐제에 대해서, 화합물 A의 용출성을 검토하였다. 탄산칼슘 및 탄산마그네슘을 배합하지 않는 비교예 5의 캡슐제에서는, 화합물 A의 용출은 불충분했다. 한편, 탄산칼슘 또는 탄산마그네슘을 배합한 실시예 16∼17의 캡슐제로서는, 화합물 A의 용출은 양호했다(도 5).
시험예 4
실시예 16∼17 및 비교예 6의 캡슐제에 대해서, 온도 60℃, 상대 습도 75%의 환경에 개방계에서 1주일 보존한 후, 분해물의 생성을 고속 액체 크로마토그래프로 측정하였다. 탄산칼슘 및 탄산마그네슘을 배합하지 않는 비교예 6의 캡슐제에서는, 분해물이 증가하였다. 한편, 탄산칼슘 또는 탄산마그네슘을 배합한 실시예 16∼17의 캡슐제에서는, 분해물의 증가는 확인되지 않았다(표 8).
Figure 112012011686515-pct00010
실시예 18∼19, 비교예 7∼10
실시예 4∼9, 비교예 1∼2와 같은 방법으로, 표 9 및 10의 처방에 따라 각 성분을 혼합하였다. 얻어진 혼합물 100 ㎎을 3호의 하드 캡슐에 충전하여, 실시예 18∼19, 비교예 7∼10의 캡슐제를 제조하였다.
Figure 112012011686515-pct00011
Figure 112012011686515-pct00012
시험예 5
시험예 1과 같은 방법으로, 실시예 18∼19, 비교예 7∼10의 캡슐제에 대해서, 화합물 A의 용출성을 검토하였다. 그 결과, 산화칼슘, 수산화칼슘, 산화마그네슘 또는 수산화마그네슘을 배합한 비교예 7∼10의 캡슐에서는, 화합물 A의 용출은 불충분했다. 한편, 탄산칼슘 또는 탄산마그네슘을 배합한 실시예 18∼19의 캡슐로서는, 화합물 A의 용출은 양호했다(도 6 및 도 7).
본 발명의 의약 조성물은, 퀴놀린 유도체의 용출성이 우수하고, 또한 안정성도 우수하기 때문에, 종양의 예방 치료용 의약으로서 유용하다.

Claims (13)

  1. (1) 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복시아미드 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물, 및 (2) 탄산의 알칼리 토류 금속염을 포함하는 종양의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 탄산의 알칼리 토류 금속염이 탄산마그네슘 또는 탄산칼슘인 조성물.
  5. 제1항 또는 제4항에 있어서, 붕괴제를 포함하는 것인 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 붕괴제가 카르멜로오스나트륨, 카르멜로오스칼슘, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스카르멜로오스나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 또는 크로스포비돈인 조성물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제1항 또는 제4항에 있어서, 약리학적으로 허용되는 염이, 염산염, 브롬화수소산염, p-톨루엔술폰산염, 황산염, 메탄술폰산염 또는 에탄술폰산염인 조성물.
  12. 제1항 또는 제4항에 있어서, (1)은 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복시아미드의 메탄술폰산염인 조성물.
  13. 제6항에 있어서, (1)은 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복시아미드의 메탄술폰산염인 조성물.
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