ES2564797T3 - Composición farmacéutica con contenido en un derivado de quinolina - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende: (1) un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo:**Fórmula** en donde, R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-8; y R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metoxi; (2) un carbonato de metal alcalinotérreo; y (3) un agente disgregante.

Description

DESCRIPCION
Composition farmaceutica con contenido en un derivado de quinolina Campo tecnico
La presente invention se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un derivado de quinolina, util como 5 un medicamento. Mas espedficamente, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica mejorada en disolucion de un derivado de quinolina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.
Antecedentes de la Tecnica
Se ha conocido que un derivado de quinolina representado por la formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo (al que se alude aqu en adelante como derivado de quinolina (I)) tiene un potente 10 efecto inhibidor de la angiogenesis (Bibliograffa de Patentes 1) y un efecto inhibidor de c-Kit quinasa (Bibliograffa de Patentes 2) y que es util como un agente preventivo o terapeutico frente a diversos tumores tales como cancer de tiroides, cancer de pulmon, melanoma y cancer de pancreas, y como un inhibidor metastasico contra estos tumores:
imagen1
en donde, R1 es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo Ci-6 o un grupo cicloalquilo C3-8; y R2 es un atomo de 15 hidrogeno o un grupo metoxi.
Sin embargo, se ha encontrado que el derivado de quinolina (I) se degrada en condiciones de almacenamiento humidificante y de calentamiento cuando se formula en una composicion farmaceutica. Ademas, cuando la composicion farmaceutica absorbe humedad, la disolucion del derivado de quinolina (I) a partir de la composicion farmaceutica que es un ingrediente activo puede retrasarse debido a la gelificacion en la superficie de la 20 composicion. Con el fin de superar estos problemas, ha sido desarrollado una composicion farmaceutica que incluye el derivado de quinolina (I), (1) un compuesto, una disolucion o suspension acuosa al 5% (p/p) de del cual tiene un pH de 8 o mas, (2) acido siffcico, sal del mismo o solvato del mismo, y/o (3) uno o mas seleccionados del grupo que consiste en oxido de magnesio, oxido de calcio, carbonato sodico, hidrogeno-fosfato disodico, citrato sodico, hidrogeno-fosfato dipotasico, acetato de sodio, hidrogeno-carbonato sodico e hidroxido sodico (Bibliograffa de 25 Patentes 3).
Lista de citas
Bibliograffa de Patentes
Bibliograffa de Patentes 1: documento WO 2002/32872 Bibliograffa de Patentes 2: documento WO 2004/080462 30 Bibliograffa de Patentes 3: documento WO 2006/030826
Sumario de la Invencion Problema tecnico
Sin embargo, se ha deseado el desarrollo de una composicion farmaceutica mas excelente en la disolucion del derivado de quinolina (I). Por lo tanto, la presente invencion esta dirigida a proporcionar una composicion
10
15
20
25
30
35
farmaceutica que sea excelente en la disolucion del derivado de quinolina (I) que se mantenga incluso despues de almacenamiento a largo plazo.
Solucion al Problema
Los autores de la presente invention han estudiado intensamente con el fin de resolver los problemas anteriores y han descubierto, sorprendentemente, que la configuration que figura mas abajo podria resolver los problemas y han completado la presente invencion. Espedficamente, la presente invencion proporciona lo siguiente <1> a <8>.
[1] Una composition farmaceutica que comprende:
(l) un compuesto representado por la formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo:
imagen2
en donde, R1 es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-8; y R2 representa un atomo de hidrogeno o un grupo metoxi;
(2) un carbonato de metal alcalinoterreo; y
(3) un agente disgregante.
[2] La composicion de acuerdo con [1], en donde la sal de metal alcalinoterreo es carbonato de magnesio o carbonato de calcio.
[3] La composicion de acuerdo con [1], en donde el agente disgregante es carmelosa sodica, carmelosa de calcio, carboximetil-almidon de sodio, croscarmelosa sodica, hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion o crospovidona.
[4] La composicion de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [3], en donde R1 es un atomo de hidrogeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo o un grupo ciclopropilo.
[5] La composicion de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [4], en donde R1 es un grupo ciclopropilo.
[6] La composicion de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [5], en donde R2 es un atomo de hidrogeno.
[7] La composicion de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [6], en donde la sal farmaceuticamente aceptable es hidrocloruro, hidrobromuro, p-toluenosulfonato, sulfato, metanosulfonato o etanosulfonato.
[8] La composicion de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [7], en donde el compuesto representado por la formula (l) es metanosulfonato de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida.
Efectos Ventajosos de la Invencion
La composicion farmaceutica de la presente invencion es excelente en la disolucion del derivado de quinolina (I), que es un agente principal, y tambien es excelente en la absorcion en un cuerpo vivo. La composicion farmaceutica es tambien una composicion farmaceutica que se mantiene incluso despues de almacenamiento a largo plazo.
Breve description de los dibujos
La Fig. 1 muestra los perfiles de disolucion del compuesto A a partir de las composiciones farmaceuticas obtenidas en los Ejemplos 4 a 6 y el Ejemplo Comparativo 1.
La Fig. 2 muestra los perfiles de disolucion del compuesto A a partir de las composiciones farmaceuticas obtenidas en los Ejemplos 7 a 9 y el Ejemplo Comparativo 2.
La Fig. 3 muestra los patrones de disolucion del compuesto A a partir de las composiciones farmaceuticas obtenidas en los Ejemplos 10 a 12 y el Ejemplo Comparativo 3.
La Fig. 4 muestra los perfiles de disolucion del compuesto A a partir de las composiciones farmaceuticas obtenidas en los Ejemplos 13 a 15 y el Ejemplo Comparativo 4.
La Fig. 5 muestra los perfiles de disolucion del compuesto A a partir de las composiciones farmaceuticas obtenidas en los Ejemplos 16 a 17 y el Ejemplo Comparativo 5.
La Fig. 6 muestra los perfiles de disolucion del compuesto A a partir de las composiciones farmaceuticas obtenidas en el Ejemplo 18 y los Ejemplos Comparativos 7 a 8.
La Fig. 7 muestra los perfiles de disolucion del compuesto A a partir de las composiciones farmaceuticas obtenidas en el Ejemplo 19 y los Ejemplos Comparativos 9 a l0.
5 Descripcion de Realizaciones
La composicion farmaceutica de la presente invencion significa una composicion que comprende el derivado de quinolina (I), un carbonato de metal alcalinoterreo y un agente disgregante como ingredientes esenciales. Una relacion de mezcla del derivado de quinolina (I) y el carbonato de metal alcalinoterreo es, pero no se limita a, normalmente 1:0,5 a 50, preferiblemente 1:1 a 25, mas preferiblemente 1:2 a 12,5.
10 Ademas, una tasa de mezcla del derivado de quinolina (I) con respecto al peso total de la composicion farmaceutica (excluyendo una envuelta de la capsula) es normalmente 0,25 a 50% en peso, preferiblemente de 0,5 a 25% en peso, mas preferiblemente 1 a 12,5% en peso.
Una tasa de mezcla del carbonato de metal alcalinoterreo con respecto al peso total de la composicion farmaceutica es normalmente de 1 a 60% en peso, preferiblemente de 5 a 50% en peso, mas preferiblemente 10 a 40% en peso. 15 Al menos un carbonato de metal alcalinoterreo de la presente invencion puede estar incluido en la composicion farmaceutica, o tambien pueden estar incluidos dos o mas carbonatos de metal alcalinoterreo.
Una forma de dosificacion de la composicion farmaceutica significa espedficamente una preparacion solida tal como granulos, granulos finos, comprimidos o capsulas, etcetera. Preferiblemente son granulos finos, granulos o capsulas rellenas con granulos finos o granulos.
20 El derivado de quinolina (I) es un compuesto descrito en el documento WO 2002/32872. Un derivado de quinolina preferible (I) es un derivado de quinolina o una sal farmacologicamente aceptable del mismo o solvato del mismo seleccionado del grupo que consiste en
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
4-(3-cloro-4-(metilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
25 4-(3-cloro-4-(etilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
N6-metoxi-4-(3-cloro-4-(((etilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida, 4-(3-cloro-4-(1-propilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida, N6-metoxi-4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida y N6-metoxi-4-(3-cloro-4-(((etilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida.
30 Un derivado de quinolina mas preferible (I) es un derivado de quinolina o una sal farmacologicamente aceptable del mismo o solvato del mismo seleccionado del grupo que consiste en 4-(3-cloro-4-(metilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida, 4-(3-cloro-4-(etilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida, 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
35 N6-metoxi-4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida y N6-metoxi-4-(3-
cloro-4-(((etilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida.
Un derivado de quinolina particularmente preferible (I) es 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7- metoxi-6-quinolincarboxamida, o una sal farmacologicamente aceptable del mismo o solvato del mismo.
La sal farmaceuticamente aceptable de la presente invencion significa hidrocloruro, hidrobromuro, p
40 toluenosulfonato, sulfato, metanosulfonato o etanosulfonato. Preferiblemente, es el metanosulfonato.
El solvato de la presente invencion significa hidrato, solvato dimetilsulfoxido o solvato de acido acetico.
El derivado de quinolina (I) es preferiblemente un cristal de una sal 4-(3-cloro-4-
(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarbaxamida, o un solvato del mismo descrito en el documento WO 2005/063713. Un derivado de quinolina particularmente preferido (I) es el cristal de Forma C de 45 metanosulfonato de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida.
El derivado de quinolina (I) es util como un agente preventivo o terapeutico contra diversos tumores y como un inhibidor de la metastasis contra tumores. Ejemplos de los tumores contra los que el derivado de quinolina (I) es eficaz incluyen cancer de tiroides, cancer de pulmon de celulas no pequenas, melanoma, cancer laringofarmgeo,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
cancer de esofago, cancer gastrico, cancer colorrectal, carcinoma hepatocelular, carcinoma de celulas renales, cancer pancreatico, cancer de vejiga, cancer de mama, cancer de utero, cancer de ovario, cancer de prostata, cancer testicular, tumor estromal gastrointestinal, sarcoma, sarcoma osteogenico, angioma, linfoma maligno, leucemia mieloide, neuroma y neuroglioma.
El carbonato de metal alcalinoterreo de la presente invencion incluye carbonato de berilio, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, carbonato de estroncio y carbonato de bario. Preferiblemente es carbonato de magnesio o carbonato de calcio.
Tambien esta incluido en la composicion farmaceutica de la presente invencion un agente disgregante. Un agente disgregante de este tipo incluye almidon de mafz, almidon parcialmente pregelatinizado, hidroxipropil almidon, carmelosa, carmelosa sodica, carmelosa de calcio, carboximetil-almidon de sodio, croscarmelosa sodica, hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion y crospovidona. Preferiblemente es la croscarmelosa sodica, la hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion o la crospovidona.
La composicion farmaceutica de la presente invencion se puede preparar por un metodo conocido tal como un metodo descrito en las Reglas Generales para Preparaciones en la Farmacopea Japonesa Decimoquinta Edicion.
Por ejemplo, en el caso del granulo, es posible anadir un excipiente, un aglutinante, un agente disgregante, un disolvente, o similar al derivado de quinolina (I) segun sea necesario, para llevar a cabo una granulacion por agitacion, granulacion por extrusion, granulacion por volteo, granulacion en lecho fluidizado, granulacion por pulverizacion, o similares, y para prepararlo. Tambien es aceptable revestirlo con un agente de atomizacion que contiene el derivado de quinolina (I) y un aditivo tal como almidon de mafz, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa o polivinilpirrolidona al tiempo que se pulveriza agua o una disolucion de un aglutinante tal como sacarosa, hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa en un material de nucleo tal como un granulo esferico de sacarosa purificada, un granulo esferico de lactosa/celulosa cristalina, un granulo esferico de sacarosa/almidon o una celulosa cristalina granular. Tambien es aceptable para llevar a cabo el cribado y la molienda segun sea necesario.
Tambien es posible ademas, segun sea necesario, anadir un excipiente, un aglutinante, un agente disgregante, un lubricante, un agente anti-oxidante, un corrector, un agente colorante, un agente aromatizante, o similar al granulo preparado de esta manera y comprimirlo para formar un comprimido. Un excipiente requerido se puede anadir al derivado de quinolina (I) para comprimir directamente la mezcla para formar un comprimido. Tambien es posible llenar una capsula con el derivado de quinolina (I) anadido/mezclado con un excipiente tal como lactosa, sacarosa, glucosa, almidon, celulosa microcristalina, regaliz en polvo, manitol, fosfato de calcio o sulfato de calcio, o con el granulo.
Ejemplos del excipiente incluyen lactosa, sacarosa, glucosa, fructosa, almidon, fecula de patata, almidon de mafz, almidon de trigo, almidon de arroz, celulosa cristalina, celulosa microcristalina, regaliz en polvo, manitol, eritritol, maltitol, sorbitol, trehalosa, anhfdrido silfcico, silicato de calcio, hidrogeno-carbonato de sodio, fosfato de calcio, fosfato de calcio anhidro y sulfato de calcio.
Ejemplos del aglutinante incluyen gelatina, almidon, goma arabiga, tragacanto, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidon parcialmente pregelatinizado, almidon pregelatinizado, poli(alcohol vimlico), arginina de sodio, pululano y glicerol.
Ejemplos del agente disgregante incluyen almidon de mafz, almidon parcialmente pregelatinizado, hidroxipropil almidon, carmelosa, carmelosa sodica, carmelosa de calcio, carboximetil-almidon de sodio, croscarmelosa sodica, hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion y crospovidona.
Ejemplos del lubricante incluyen estearato de magnesio, acido estearico, estearato de calcio, estearil-fumarato de sodio, talco y macrogol.
Ejemplos del agente antioxidante incluyen ascorbato de sodio, L-cistema, sulfito de sodio, tocoferol y lecitina de soja.
Ejemplos de correctores incluyen acido cftrico, acido ascorbico, acido tartarico, acido malico, aspartamo, acesulfamo potasico, taumatina, sacarina sodica, glicirricinato dipotasico, glutamato de sodio, 5'-inosinato de sodio y 5'-guanilato de sodio.
Ejemplos del agente colorante incluyen oxido de titanio, sesquioxido de hierro, sesquioxido de hierro amarillo, cochinilla, carmm, riboflavina, amarillo N° 5 alimentario y azul N° 2 alimentario.
Ejemplos del agente aromatizante incluyen el aceite de limon, aceite de naranja, mentol, aceite de menta piperita, borneol y sabor de vainilla.
5 Ejemplos
La presente invencion se describira con mas detalle a continuacion con referencia a los Ejemplos.
Ejemplos 1 a 3
La granulacion en humedo se realizo con agua purificada como disolvente utilizando un granulador de alta cizalla (nombre del aparato: FM-VG-10, fabricado por Powrex Corporation) con la forma de cristal C de metanosulfonato de 10 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida (al que se alude aqu en
adelante como compuesto A), D-manitol (nombre comercial: Mannitol, Merck), carbonato de calcio precipitado (nombre comercial: Whiton F, Shiraishi Calcium), hidroxipropilcelulosa (HPC-L, Nippon Soda), hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion (nombre comercial: L-HPC (LH-21), Shin-Etsu Chemical) y celulosa microcristalina (nombre comercial: Ceolus PH-101, Asahi Kasei Chemicals) de acuerdo con las proporciones de formulacion en la Tabla 1. 15 Los granulos de los cuales se redujo un contenido de humedad para que fuese menor que 2% mediante secado adicional fueron cribados utilizando un molino con tamiz (nombre del aparato: Power Mill P-04S, fabricado por Showa Giken KK) de manera que los diametros de los granulos eran menores que 1 mm. Despues, se anadieron celulosa microcristalina (nombre comercial: Ceolus PH-102, Asahi Kasei Chemicals) y talco (nombre comercial: Hi- Filler 17, Iwai Chemicals Company) a los granulos cribados de acuerdo con las proporciones de formulacion de la 20 Tabla 1, y la mezcla se combino a fondo utilizando un mezclador de difusion (de tipo de tambor) (nombre comercial:10L/20L Exchange type Tumbler Mixer, fabricado por Toyo Packing Corporation). Capsulas duras de tamano n° 4 se llenaron con 100 mg de los granulos resultantes para preparar capsulas que conteman el compuesto A.
[Tabla 1]
Ej. 1 Ej. 2 Ej. 3
Compuesto A
1,25 5 12,5
Carbonato de calcio precipitado
33 33 33
D-manitol
19,75 16 8,5
Hidroxipropilcelulosa
3 3 3
Hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion
25 25 25
Celulosa microcristalina (PH-101)
10 10 10
Celulosa microcristalina (PH-102)
5 5 5
Talco
3 3 3
Total
100 100 100
25 Unidad: % en peso
Ejemplos 4 a 9, Ejemplos Comparativos 1 a 2
El compuesto A, carbonato de calcio precipitado, hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion, D-manitol y talco se mezclaron a fondo utilizando un mortero y una mano de mortero de acuerdo con las proporciones de formulacion de la Tabla 2 y la Tabla 3. Capsulas duras de tamano n° 3 se llenaron con 100 mg de la mezcla resultante para preparar 30 capsulas en los Ejemplos 4 a 9. Las capsulas en los Ejemplos Comparativos 1 a 2, que no conteman carbonato de calcio precipitado, tambien se prepararon por el mismo metodo.
Ej. Com. 1 Ej. 4 Ej. 5 Ej. 6
Compuesto A
5 5 5 5
Carbonato de calcio precipitado
0 5 10 20
Hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion
30 25 20 10
D-manitol
62 62 62 62
Talco
3 3 3 3
Total
100 100 100 100
Unidad:% en peso
[Tabla 3]
Ej. Com. 2 Ej. 7 Ej. 8 Ej. 9
Compuesto A
20 20 20 20
Carbonato de calcio precipitado
0 5 10 20
Hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion
30 25 20 10
D-manitol
47 47 47 47
Talco
3 3 3 3
Total
100 100 100 100
Unidad:% en peso
5 Ejemplo de Ensayo 1
Las disoluciones del compuesto A en las capsulas de los Ejemplos 4 a 9 y Ejemplos Comparativos 1 a 2 se examinaron de acuerdo con el Ensayo de Disolucion (metodo de agitacion con paletas, medio de ensayo: disolucion JP1) descritos en la Farmacopea Japonesa Decimoquinta Edicion. Como resultado, las disoluciones del compuesto A en las capsulas en los Ejemplos Comparativos 1 a 2, en las que no se mezclo carbonato de calcio, fueron 10 insuficientes. En contraposicion, las disoluciones del compuesto A en las capsulas de los Ejemplos 4 a 9, en las que se mezclo carbonato de calcio, eran buenas (Fig. 1 y Fig. 2).
Ejemplos 10 a 15, Ejemplos Comparativos 3 a 4
El compuesto A, carbonato de magnesio (Kyowa Chemical Industry), hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion, D- manitol y talco se mezclaron a fondo utilizando un mortero y una mano de mortero de acuerdo con las proporciones 15 de formulacion de la Tabla 4 y la Tabla 5. Capsulas duras de tamano n° 3 se llenaron con 100 mg de la mezcla resultante para preparar capsulas en los Ejemplos 10 a 15. Las capsulas en los Ejemplos Comparativos 3 a 4, que no conteman carbonato de magnesio, tambien se prepararon por el mismo metodo.
[Tabla 4]
Ej. Com. 3 Ej. 10 Ej. 11 Ej. 12
Compuesto A
5 5 5 5
Carbonato de magnesio
0 5 10 20
Hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion
30 25 20 10
D-manitol
62 62 62 62
Talco
3 3 3 3
Total
100 100 100 100
Unidad:% en peso
Ej. Com. 4 Ej. 13 Ej. 14 Ej. 15
Compuesto A
20 20 20 20
Carbonato de magnesio
0 5 10 20
Hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion
30 25 20 10
D-manitol
47 47 47 47
Talco
3 3 3 3
Total
100 100 100 100
Unidad:% en peso
Ejemplo de Ensayo 2
Las disoluciones del compuesto A en las capsulas de los Ejemplos 10 a 15 y los Ejemplos Comparativos 3 a 4 5 fueron examinadas por el mismo metodo que en el Ejemplo de Ensayo 1. Las disoluciones del compuesto A en las capsulas de los Ejemplos Comparativos 3 a 4, en las que no se mezclo carbonato de magnesio, fueron insuficientes. En contraposicion, las disoluciones del compuesto A en las capsulas en los Ejemplos 10 a 15, en las que se mezclo el carbonato de magnesio, estaban bien (Fig. 3 y Fig. 4).
Ejemplos 16 a 17, Ejemplos Comparativos 5 a 6
10 Se anadio agua purificada al compuesto A, carbonato de calcio precipitado o carbonato de magnesio, sodio hidroxipropilcelulosa y croscarmelosa (nombre comercial: Ac-Di-Sol, Asahi Kasei Chemicals) para llevar a cabo la granulacion utilizando un mortero y una mano de mortero, seguido de cribado de los granulos secos, de manera que sus diametros de los granulos eran menores que 1 mm. Entonces, celulosa microcristalina (nombre comercial: Ceolus PH-102, Asahi Kasei Chemicals), hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion y talco (nombre comercial: Hi-Filler 15 17, Iwai Chemicals Company) se anadieron a los granulos dimensionados de acuerdo con las proporciones de
formulacion de la Tabla 6, y la mezcla se combino a fondo. Capsulas duras de tamano n° 4 se llenaron con 100 mg de las mezclas resultantes para preparar capsulas en los Ejemplos 16 a 17. Capsulas en los Ejemplos Comparativos 5 a 6, que no conteman ni carbonato de calcio precipitado ni carbonato de magnesio, pero conteman manitol o talco como sustituto, tambien se prepararon de manera similar de acuerdo con las proporciones de formulacion de la 20 Tabla 7.
[Tabla 6]
Ej. 16 Ej. 17
Compuesto A
10 10
Carbonato de calico precipitado
15 0
Carbonato de magnesio
0 15
Hidroxipropilcelulosa
2 2
Croscarmelosa sodica
10 10
Hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion
20 20
Celulosa microcristalina (PH-102)
41 41
Talco
2 2
Total
100 100
Unidad:% en peso
Ej. Com. 5 Ej. Com. 6
Compuesto A
10 10
Manitol
15 0
Talco
0 15
Hidroxipropilcelulosa
2 2
Croscarmelosa sodica
10 10
Hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion
20 20
Celulosa microcristalina (PH-102)
41 41
Talco
2 2
Total
100 100
Unidad:% en peso
Ejemplo de Ensayo 3
Las disoluciones del compuesto A en las capsulas de los Ejemplos 16 a 17 y el Ejemplo Comparativo 5 se 5 examinaron por el mismo metodo que en el Ejemplo de ensayo 1. La disolucion del compuesto A en la capsula en el Ejemplo Comparativo 5, en el que no se mezclaron ni carbonato de calcio ni carbonato de magnesio, fueron insuficientes. En contraposicion, las disoluciones del compuesto A en las capsulas de los Ejemplos 16 a 17, en las que se mezclo el carbonato de calcio o carbonato de magnesio, estaban bien (Fig. 5).
Ejemplo de Ensayo 4
10 Las capsulas en los Ejemplos 16 a 17 y el Ejemplo 6 Comparativo se almacenaron durante 1 semana en un sistema abierto bajo un entorno a una temperatura de 60°C y una humedad relativa de 75%, seguido de la determinacion de la produccion de los productos de degradacion con cromatograffa lfquida de alto rendimiento. En la formulacion de la capsula en el Ejemplo Comparativo 6, en el que no se mezclo ni carbonato de calcio ni carbonato de magnesio, se aumento la cantidad de los productos de degradacion. En contraposicion, en las capsulas de los Ejemplos 16 a 17, 15 en el que se mezclo carbonato de calcio o carbonato de magnesio, no se observo aumento alguno en la cantidad de los productos de degradacion (Tabla 8).
[Tabla 8]
Productos de degradacion (%) Compuesto A cuantificado(%)
Compuesto A (Inicial)
1,61% 98,38%
Ej. Com. 6
1,92% 98,08%
Ej. 16
1,50% 98,50%
Ej. 17
1,57% 98,44%
Ejemplos 18 a 19, Ejemplos Comparativos 7 a 10
20 Los ingredientes respectivos se mezclaron de acuerdo con las formulaciones de las Tablas 9 y 10 por el mismo metodo que en los Ejemplos 4 a 9 y Ejemplos Comparativos 1 a 2. Capsulas duras de tamano n° 3 se llenaron con 100 mg de la mezcla resultante para preparar capsulas en los Ejemplos 18 a 19 y Ejemplos Comparativos 7 a 10,
Ej. 18 Ej. Com. 7 Ej. Com. 8
Compuesto A
20 20 20
Carbonato de calcio precipitado
10 0 0
Oxido de calcio
0 10 0
Hidroxido de calcio
0 0 10
Hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion
20 20 20
D-manitol
47 47 47
Talco
3 3 3
Total
100 100 100
Unidad:% en peso
[Tabla 10]
Ej. 19 Ej. Com. 9 Ej. Com. 10
Compuesto A
20 20 20
Carbonato de magnesio
10 0 0
Oxido de magnesio
0 10 0
Hidroxido de magnesio
0 0 10
Hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion
20 20 20
D-manitol
47 47 47
Talco
3 3 3
Total
100 100 100
5 Unidad:% en peso
Ejemplo de Ensayo 5
Las disoluciones del compuesto A en las capsulas de los Ejemplos 18 a 19 y Ejemplos Comparativos 7 a 10 fueron examinadas por el mismo metodo que en el Ejemplo de Ensayo 1. Como resultado, las disoluciones del compuesto A en las capsulas de los Ejemplos Comparativos 7 a 10, en las que se mezclaron el oxido de calcio, hidroxido de 10 calcio, oxido de magnesio o hidroxido de magnesio, fueron insuficientes. En contraposicion, las disoluciones del compuesto A en las capsulas de los Ejemplos 18 a 19, en las que se mezclo carbonato de calcio o carbonato de magnesio, estaban bien (Fig. 6 y Fig. 7).
Aplicabilidad Industrial
La composicion farmaceutica de la presente invencion es excelente en la disolucion del derivado de quinolina y 15 tambien en la estabilidad y, por lo tanto, es util como un medicamento para la prevencion o el tratamiento de un tumor.

Claims (8)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Una composition farmaceutica que comprende:
    (1) un compuesto representado por la formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo:
    imagen1
    en donde, R1 es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo Ci-6 o un grupo cicloalquilo C3-8; y R2 representa un atomo de hidrogeno o un grupo metoxi;
    (2) un carbonato de metal alcalinoterreo; y
    (3) un agente disgregante.
  2. 2. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el carbonato de metal alcalinoterreo es carbonato de magnesio o carbonato de calcio.
  3. 3. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el agente disgregante es carmelosa sodica, carmelosa de calcio, carboximetil-almidon de sodio, croscarmelosa sodica, hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion o crospovidona.
  4. 4. La composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R1 es un atomo de hidrogeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo o un grupo ciclopropilo.
  5. 5. La composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R1 es un grupo ciclopropilo.
  6. 6. La composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R2 es un atomo de hidrogeno.
  7. 7. La composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la sal farmaceuticamente aceptable es hidrocloruro, hidrobromuro, p-toluenosulfonato, sulfato, metanosulfonato o etanosulfonato.
  8. 8. La composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el compuesto representado por la formula (I) es metanosulfonato de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi- 6-quinolincarboxamida.
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Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8969379B2 (en) 2004-09-17 2015-03-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7=methoxy-6-quinolinecarboxide
EP1925676A4 (en) * 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
CA2620594C (en) * 2005-09-01 2012-08-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition having improved disintegratability
CN101316590B (zh) 2005-11-07 2011-08-03 卫材R&D管理有限公司 血管生成抑制剂和c-kit激酶抑制剂的组合使用
ES2556173T3 (es) * 2006-05-18 2016-01-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Agente antitumoral para un cáncer de tiroides
US8865737B2 (en) 2006-08-28 2014-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
EP2119707B1 (en) * 2007-01-29 2015-01-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated-type of gastric cancer
CN101848895B (zh) * 2007-11-09 2013-10-23 卫材R&D管理有限公司 血管新生抑制物质和抗肿瘤性铂络合物的组合使用
US9012458B2 (en) 2010-06-25 2015-04-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
WO2012144463A1 (ja) 2011-04-18 2012-10-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
WO2012166899A2 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
KR20150098605A (ko) 2012-12-21 2015-08-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법
KR102204279B1 (ko) 2013-05-14 2021-01-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 자궁내막암 대상의 렌바티닙 화합물에 대한 반응성을 예측 및 평가하기 위한 생체표지
RS63559B1 (sr) 2014-08-28 2022-10-31 Eisai R&D Man Co Ltd Derivat hinolina velike čistoće i postupak za njegovu proizvodnju
CN106139156B (zh) * 2014-11-14 2019-01-29 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种含有喹啉衍生物或其盐的药物组合物
PL3263106T3 (pl) * 2015-02-25 2024-04-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Sposób tłumienia goryczy pochodnej chinoliny
AU2015384801B2 (en) 2015-03-04 2022-01-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
CN106075456A (zh) * 2015-04-27 2016-11-09 南京圣和药业股份有限公司 一种含乐伐替尼的药物组合物及其应用
US10246418B2 (en) * 2015-05-21 2019-04-02 Crystal Pharmatech Co., Ltd. Crystal form of lenvatinib methanesulfonate salt and preparation method thereof
BR112017027227B1 (pt) 2015-06-16 2023-12-12 Eisai R&D Management Co., Ltd Agente anti-câncer
CN106999483B (zh) * 2015-08-17 2019-05-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种含有喹啉衍生物或其盐的药物组合物
RU2606592C1 (ru) * 2015-10-07 2017-01-10 Открытое Акционерное Общество "Татхимфармпрепараты" Фармацевтическая композиция, содержащая кальциевую соль розувастатина (варианты)
CZ2016240A3 (cs) 2016-04-27 2017-11-08 Zentiva, K.S. Soli lenvatinibu
EP3384901A1 (en) 2017-04-04 2018-10-10 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising lenvatinib mesylate
US10583133B2 (en) 2018-03-12 2020-03-10 Shilpa Medicare Limited Pharmaceutical compositions of lenvatinib
CN110404079B (zh) * 2018-04-27 2023-01-24 北京睿创康泰医药研究院有限公司 一种不含碳酸盐、低基因毒性杂质含量的喹啉衍生物或其盐的药物组合物
MX2021003862A (es) 2018-10-04 2021-05-27 Synthon Bv Formas cristalinas y procesos de besilato de lenvatinib.
PT3632436T (pt) 2018-10-04 2022-07-22 Synthon Bv Composição farmacêutica compreendendo sais de lenvatinib
CN113087666B (zh) * 2020-01-09 2021-12-14 南京正大天晴制药有限公司 无定形喹啉甲酰胺衍生物的制备方法
WO2021185006A1 (zh) * 2020-03-18 2021-09-23 上海博志研新药物技术有限公司 一种仑伐替尼药物组合物、其制备方法及应用
EP4147689A1 (en) 2021-09-13 2023-03-15 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Lenvatinib formulation
CN114306271B (zh) * 2021-11-24 2023-04-07 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种仑伐替尼组合物

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1458148A (en) * 1974-04-19 1976-12-08 Wyeth John & Brother Ltd Carbocyclic-fused ring quinoline derivatives
US5009894A (en) * 1988-03-07 1991-04-23 Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. Arrangement for and method of administering a pharmaceutical preparation
DE60134679D1 (de) * 2000-10-20 2008-08-14 Eisai R&D Man Co Ltd Stickstoff enthaltende aromatische Heterozyklen
JP4749660B2 (ja) * 2002-10-16 2011-08-17 武田薬品工業株式会社 安定な固形製剤
ES2534713T3 (es) * 2002-10-16 2015-04-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparaciones sólidas estables
JP2006511486A (ja) * 2002-10-21 2006-04-06 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー Ｃｒｔｈ２拮抗剤としてのテトラヒドロキノリン誘導体
US7994159B2 (en) * 2003-03-10 2011-08-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. c-Kit kinase inhibitor
CA2543650C (en) * 2003-12-25 2010-10-26 Eisai Co., Ltd. A crystalline form of the salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide or the solvate of the salt and a process for preparing the same
US8969379B2 (en) * 2004-09-17 2015-03-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7=methoxy-6-quinolinecarboxide
CN101233111A (zh) * 2005-06-23 2008-07-30 卫材R&D管理有限公司 4-（3-氯-4-（环丙基氨基羰基）氨基苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉羧酸酰胺的无定形盐及其制备方法
US7550483B2 (en) * 2005-06-23 2009-06-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and process for preparing the same
AR059066A1 (es) * 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
CA2753844A1 (en) * 2008-03-05 2009-09-11 Vicus Therapeutics, Llc Compositions and methods for mucositis and oncology therapies

Also Published As

Publication number Publication date
HK1169599A1 (zh) 2013-02-01
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