JP7523521B2 - 新規医薬製剤 - Google Patents

Description

本発明は、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドを含む医薬組成物及び剤形に関し、特に、医薬組成物及び剤形は、がんを有する対象の治療に有用である。本開示はまた、これらの医薬組成物及び剤形を調製する方法、並びに本明細書で提供される医薬組成物及び剤形を利用してがんを有する対象を治療する方法を提供する。本発明は、概して、小児患者及び老人患者等の標的集団のための、患者にとってより容易な薬物送達システムに関する。具体的には、本発明は、ミニタブレットの形態の医薬組成物に関する。特に、本発明は、特に小児及び小児集団において、嚥下が困難な患者に対応した剤形を提供する。

化合物Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミド及びその調製は、米国特許第８，２９９，０５７号に開示されており、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドは、チロシンキナーゼ、ＮＴＲＫ１／２／３－形質転換チロシンキナーゼタンパク質（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ）、癌原遺伝子チロシン－プロテインキナーゼ１（ＲＯＳ１）及び未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）の強力な阻害剤である。様々なｉｎ ｖｉｔｒｏ研究において、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドは、ＣＲＣ細胞株ＫＭ１２の増殖を阻害したが、これは、増殖及び生存についてＴｒｋＡキナーゼ活性に依存する。これは、ＡＬＫ依存性未分化大細胞リンパ腫細胞株の細胞増殖の阻害においても強力であった。

国際公開第２０１９０１８５７０号は、カプセルの形態のエントレクチニブを含む医薬組成物を開示している。

Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドのイヌにおける単回投与食餌効果研究では、少なくとも１つの酸味料を含まない製剤において、イヌにおけるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの曝露レベルは、絶食条件下で観察されたものと比較して、摂食条件下でおよそ２倍高かった。かかる食物の影響は、患者の摂食状態又は絶食状態が薬物の曝露又はバイオアベイラビリティを大きく変化させる可能性があるため、薬物のヒト試験中に困難を引き起こす可能性がある。

ヒトにおける初期の臨床研究では、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドは、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣの１つ以上に少なくとも１つの分子変化を有する様々な形態のがんを有する患者において抗腫瘍効果を有することが示されている。

任意の薬物送達システムの目標は、治療量の薬物を体内の適切な部位に提供して、所望の薬物濃度を達成し、次いで維持することである。薬物送達の最も便利で一般的に使用される経路は、歴史的に固体経口剤形、特にタブレット及びカプセル剤によるものであった。しかしながら、従来のタブレット及びカプセル剤は、それらの厳格な用量含有量によって制限される。さらに、タブレット及びカプセル剤を嚥下することが困難であることは、多くの患者、特に小児集団にとって問題であり、様々な有害事象及び治療レジメンに対する患者の服薬不履行につながる。

ラクトースを含まない製剤は、患者において可能性のあるラクトース不耐性に対処するため興味深い。

本発明は、驚くべきことに、製造プロセスにおいて固着の問題が少ないことを示す。さらに、本発明は、驚くべきことに、改善された流動性を有する。

流動性は、驚くべきことに、粒外にマンニトールと組み合わせて、粒内及び粒外にコロイド状二酸化ケイ素を組み込むことによって克服された。流動性は、例えば、本発明の４．２６～８．９３の成人製剤（実施例７）のＦＦＣに由来するものであった。

さらに、本発明によれば、有核タブレットの製剤は驚くほど速く崩壊する。粒内相並びに粒外相におけるクロスカルメロースナトリウムの存在が、この急速な崩壊の原因である。

タブレット化プロセスに関連する課題、特に固着の問題は、驚くべきことに、粒内のフマル酸ステアリルナトリウム及び粒外のステアリン酸マグネシウムが相乗的に作用するので、それらを使用することによって克服された。

当該技術分野では、タブレット及びカプセル剤を嚥下することができない患者集団、例えば小児及び老人の集団で使用するための改善された薬物送達システムが必要とされている。具体的には、新規なエントレクチニブ製剤が当該技術分野において必要とされている。更により具体的には、当該技術分野において、正確な薬理学的及び薬物動態学的特性を有する新規なエントレクチニブ多粒子剤形、特にミニタブレット、ペレット剤形又は顆粒剤形、より詳しくはミニタブレットの剤形が必要とされている。

標準的なコーティングは、通常、粉塵を低減し、慎重に取り扱われ、審美的特徴を有し、用量強度を区別するために使用されている。それらは迅速に放出され、薬物の苦味をマスキングしないので、それらはエントレクチニブ組成物との使用に適していない。本発明は、ｐＨ非依存性であり、適切な時間に薬物を放出するフィルムコーティングを有することによってこれらの問題を克服する。したがって、例えば水道水のｐＨ変動は薬物放出の開始に影響を与えない。これらの問題は、エントレクチニブとしても知られるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドが苦味を有することを知っている小児患者に特に関連する。これらの苦味は、患者のアドヒアランスに問題があることが知られている。したがって、別の実施形態では、本発明は、ｐＨ非依存性であるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドのためのフィルムコーティングを提供する。

製剤Ａ、製剤Ｂ及び成人用製剤（製剤Ｇ）のエントレクチニブの溶解プロファイル。 パンチに固着した製剤Ｃの描写。 パンチに固着していない製剤Ｄの描写。 製剤Ｂのミニタブレット ｂ：直径ｒ＝２．３５±０．０６ｍｍ；ｈ：タブレット高さ＝２．２５±０．１０ｍｍ；ａ：ベース高さ＝１．３７±０．１０ｍｍ；ｘ：キャップ高さ＝０．４４±０．０２ｍｍ；ｃ：最長の長さ＝２．７２±０．１０ｍｍのミニタブレットを製造するためのパンチの描写。 製剤Ｆの安定性。 スティックパックの使用例、すなわち、一匙のヨーグルトにミニタブレット（ｍｉｎｎｉｔａｂｌｅｔ）を振りかける。

本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、参照によりその全体が組み込まれる。

本出願で用いる命名法は、そうでないと示さない限り、ＩＵＰＡＣ系統的命名法に基づく。

本発明の様々な特徴及び実施形態が本明細書に開示されるが、本発明の他の特徴、修正例及び等価物が、提供される教示に基づいて当業者には明らかであろう。記載される本発明は、提供される実施例及び実施形態に限定されず、当業者であれば様々な代替的等価物を理解するであろう。本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が別途明確に指示しない限り、複数形を含む。例えば、「１つの」個体は「複数の個体」も含む。

別段の定義がない限り、明細書及び特許請求の範囲で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。本明細書に記載するのと同様又は等価な方法及び材料を、本発明の実施又は試験に使用することができるが、適切な方法及び材料を以下に記載する。

「ＡＰＩ」という用語は、本発明によるエントレクチニブである活性物質を指す。

「Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミド」という用語は、化学物質抄録サービス登録番号１１０８７４３－６０－７、及び化学構造：

を有する化合物を指す。

「Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミド」は、そのＩＮＮ名エントレクチニブによっても知られており、互換的に使用することができる。特定の実施形態では、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドは、結晶形態又は非晶質形態、より詳しくは結晶形態、更により詳しくは形態Ａ又はＣ、最も詳しくは形態Ｃの固体である。形態Ａのエントレクチニブは、その調製方法と共に「形態２」として国際公開第２０１３／１７４８７６号に開示されている。形態Ｃのエントレクチニブは、その調製方法と共に「形態４」として国際公開第２０１７／２０２６７４号に開示されている。

以下、本明細書におけるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドへの全ての言及は、その溶媒和物、錯体、多形体、立体異性体及び同位体標識バージョンへの言及を含む。Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの溶媒和物、錯体、多形体、立体異性体及び同位体標識バージョンを含む医薬組成物も本明細書で提供される範囲内に含まれる。特に、本発明は、

本明細書で使用される場合、「約」という用語は、提供された値の±１０％以内、又は提供された値を含む全ての場合において最も近い有効数字に四捨五入することを意味する。範囲が与えられる場合、それらは境界値を含む。

本明細書で使用される場合、「酸味料」という用語は、本質的に酸性である化合物を意味する。本明細書で使用される場合、「有機酸味料」という用語は、その化学組成が炭素を含む酸味料を意味する。本明細書で使用される場合、「無機酸味料」という用語は、その組成が炭素を含まない酸味料を意味する。

本明細書で使用される場合、「投与」及び「投与する」という用語は、経口、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、筋肉内、局所、又はそれらの組合せを含むがこれらに限定されない投与経路による対象への生物活性組成物又は製剤の送達を意味する。いくつかの実施形態では、対象への投与は経口である。

本明細書で使用される場合、「混合物」という用語は、組成物中の１つ以上の化学化合物の混合物を意味する。本明細書に開示される医薬組成物は、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドと少なくとも１つの酸味料との混合物を含むことが当業者によって理解される。

本明細書で使用される場合、「ＡＬＫ」という用語は、ヒトにおいてＡＬＫ遺伝子によってコードされ、ＵｎｉＰｒｏｔでＡＬＫ＿ＨＵＭＡＮと同定された酵素である、未分化リンパ腫キナーゼ受容体又はＣＤ２４６（分化クラスター２４６）を意味する。

本明細書で使用される場合、「ＡＵＣ」という用語は、対象の血漿中の化合物の濃度対時間のプロットの曲線下面積を意味する。

本明細書で使用される場合、「ベタイン塩酸塩」という用語は、化学物質抄録サービス登録番号５９０－４６－５及び一般名１－カルボキシ－ｎ，ｎ，ｎ－トリメチルメタンアミニウムクロリド及び（カルボキシメチル）トリメチルアンモニウムヒドロクロリドを有する化合物を意味する。

本明細書で使用される場合、「スティックパック」という用語は、一回使用量又は単位用量量である一定量の材料を含む小型の密封パケットを指す。

本明細書中で使用される場合、「生体試料」という用語は、診断アッセイ又はモニタリングアッセイにおいて使用され得る生物から得られる試料を意味する。試料は、健康な組織、疾患組織又は疾患組織であると疑われる組織のものであり得る。試料は、例えば外科的処置中に採取された生検であり得る。試料を、体腔を穿刺吸引、掻き取り又は洗浄して、そこから細胞又は組織を収集することによって収集することができる。試料は、例えば、固形腫瘍及び造血腫瘍等の腫瘍並びに隣接する健康な組織の試料であり得る。試料は、対象細胞のスメア又は組織切片であり得る。この用語は、生物学的起源の血液及び他の液体試料、固形組織試料、例えば、生検標本又はそれ由来の組織培養物若しくは細胞、並びにそれらの子孫を包含する。この用語は、試薬による治療、可溶化、又はある特定の成分の富化によって等、それらの調達後に何らかの手法で操作された試料を包含する。この用語は、臨床試料を包含し、また、細胞培養物中の細胞、細胞上清、細胞溶解物、細胞抽出物、細胞ホモジネート、並びに合成タンパク質、血清、血漿、体液及び他の生物学的流体を含む細胞内成分、並びに組織試料も含む。生体試料は、保存料、抗凝固剤、バッファー、定着剤、栄養素又は抗生物質等、本質的に細胞又は組織とは自然に混ざり合わない化合物を含有することができる。いくつかの実施形態では、試料は、凍結試料として保存され、又は、ホルムアルデヒド固定若しくはパラホルムアルデヒド固定パラフィン包理（ＦＦＰＥ）組織調製物として保存される。例えば、試料は、マトリックス、例えば、ＦＦＰＥブロックに包埋され得る又は凍結試料であってもよい。

本明細書で使用される場合、「Ｃ_ｍａｘ」という用語は、化合物、又は化合物を含む医薬組成物が対象に投与された後に化合物が対象の血漿中で達成するピーク濃度を意味する。いくつかの実施形態では、化合物又は化合物を含む医薬組成物は、特定のＣ_ｍａｘを達成するために対象に経口投与される。

本明細書で使用される「流動性」という用語は、特に粉末に関して、過剰な力なしに１つの場所から別の場所に滑らかに移動する材料の能力を意味し、含むことを意味する。緩い材料、特に粉末の流動性は、その流動係数（ＦＦＣ）によって決定され得る。ＦＦＣ値は当業者に公知であり、例えばＤｉｅｔｍａｒ Ｓｃｈｕｌｚｅによる論文’’Ｚｕｒ Ｆｌｉｅsｆaｈｉｇｋｅｉｔ ｖｏｎ Ｓｃｈuｔｔｇuｔｅｒｎ－Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ｕｎｄ Ｍｅsｖｅｒｆａｈｒｅｎ’’，雑誌’’Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｇｅｎｉｅｕｒ Ｔｅｃｈｎｉｋ’’で公開，Ｗｉｌｅｙ ＶＣＨ，１９９５，Ｖｏｌｕｍｅ ６７，Ｉｓｓｕｅ １，ｐａｇｅｓ ６０－６８、又はＤｉｅｔｍａｒ Ｓｃｈｕｌｚｅによる’’Ｐｏｗｄｅｒｓ ａｎｄ Ｂｕｌｋ Ｓｏｌｉｄｓ－Ｂｅｈａｖｉｏｒ，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，Ｓｔｏｒａｇｅ ａｎｄ Ｆｌｏｗ’’，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ Ｂｅｒｌｉｎ Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，２００８に記載されている。ＦＦＣ値は、ＵＳＰ法並びにＰｈｅｕｒ法としてｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｕｓｐｂｐｅｐ．ｃｏｍ／ｕｓｐ２９／ｖ２９２４０／ｕｓｐ２９ｎｆ２４ｓ０＿ｃ１１７４．ｈｔｍｌｉｔに従って取得することができた。例えば、ＦＦＣ値を、一軸圧縮試験により求めることができる。一軸圧縮試験では、通常、理想的には無摩擦壁を備えた中空円筒が、調査される緩い材料、特に粉末で充填され、応力σ_１（圧密応力）が第１の工程で垂直方向に加えられる。その後、試験片から圧密応力σ_１を解放し、中空円筒を取り除く。次いで、固化された円筒状の緩い材料試験片、特に固化粉末試験片に、円筒状試験片が破壊（又は破損）する応力σ_ｃまで、垂直圧縮応力を漸増させて加える。応力σ_ｃは、圧縮強度又は非拘単軸崩壊応力と呼ぶことができる。応力σ_ｃを加えたときの固化された円筒形試験片の破損は、強化された緩い材料、特に固化粉末の初期流動を示す。次いで、ＦＦＣ値は、比ＦＦＣ＝σ_ｃ／σ_１として決定することができる。

「がん」又は「腫瘍」という用語は互換的に使用され得、制御されない増殖、不死性、転移能、急速な成長及び増殖速度、並びに特定の特徴的な形態学的特徴等の、がんを引き起こす細胞に典型的な特徴を有する細胞の存在を指す。がん細胞は、腫瘍の形態であることが多いが、このような細胞は、動物内に単独で存在し得るか、又は非腫瘍化がん細胞、例えば、白血病細胞等であり得る。これらの用語には、固形腫瘍、軟部組織腫瘍、又は転移性病巣が含まれる。本明細書で使用されるとき、「がん」という用語は、前悪性、並びに悪性のがんを含む。特定の実施形態では、がんは、固形腫瘍、軟部組織腫瘍、又は転移性病変である。この用語はまた、それらを形成する細胞のタイプ、血液、骨髄又はリンパ系のがんに命名された固形腫瘍を指す。固形腫瘍の例としては、肉腫及び癌腫が挙げられるが、これらに限定されない。血液のがんの例には、白血病、リンパ腫及び骨髄腫が含まれるが、これらに限定されない。これらの用語には、身体の特定の部位に起源を有する原発性がん、それが始まった場所から身体の他の部分に広がった転移性がん、寛解後の元の原発性がんからの再発、及び後者とは異なるタイプの以前のがんの病歴を有する人における新たな原発性がんである第２の原発性がんが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「がん」は、異常な細胞増殖によって引き起こされる任意の悪性及び／又は浸潤性の増殖又は腫瘍を指す。

「多粒子」という用語は、その全体が意図される治療上有用な用量のエントレクチニブを表す多数の粒子を含む剤形を指す。

「ｘ±ｙ％」のような用語は、ｘ％－ｙ％～ｘ％＋ｙ％の範囲を意味する。例えば、５±１％は、４％（含む）～６％（含む）の範囲を意味する。

任意の崩壊剤、充填剤、流動促進剤、潤滑剤及び／又はエントレクチニブとの関連における「ｘ±ｙ重量％」のような用語は、タブレットコアの総重量（この総重量は、フィルムコーティング重量を含まない医薬組成物である）の「ｘ±ｙ重量％」を指す。例えば、２００ｍｇのタブレットカーネル中の５０ｍｇのエントレクチニブは、総カーネル重量の２５％のエントレクチニブである。

任意のコーティング剤、着色剤、可塑剤及び／又は粘着防止剤との関連における「ｘ±ｙ重量％」のような用語は、フィルムコーティングの総重量の「ｘ±ｙ重量％」を指す。例えば、６ｍｇのタブレットのコーティング中の１．５ｍｇの二酸化チタンは、「フィルムコーティング系」、「フィルムコート」又は「コーティング系」の総重量の２５重量％である。

「化学療法剤」という用語は、症状、特にがんを治療するために使用される、細胞傷害剤又は細胞増殖抑制剤等の化学物質を指す。

「乾式造粒」という用語は、均一なサイズの粒状ブレンドを製造するために、成分をブレンドし、続いて混合物を圧縮及びサイズ削減することを含むプロセスを指す。乾式造粒は、一般に、熱及び溶媒を使用せずに圧縮による粉末混合物の造粒を含む。好ましくは、乾式造粒は、約周囲温度～約４５℃、より好ましくは約２０℃～約３０℃の温度で行われる。特定の「乾式造粒」プロセスは、ローラー圧縮機を使用して材料の混合物（例えば固体）を高圧で圧縮するプロセスを指す「ローラー圧縮」である。

本明細書で使用される場合、「粒度分布」又は「ＰＳＤ」という用語は、所与の粒径を有する化合物の粒子の相対的な割合を意味する。球状物体の粒径は、その直径によって明確かつ定量的に定義することができるが、医薬品有効成分又は賦形剤を含む粒子は、非球状であり、形状が不規則であってもよい。当業者が非球形及び不規則な粒子のサイズを測定及び表現する方法はいくつかあり、例えば、レーザー回折法を用いてそのような粒子のサイズを測定し、所与の粒子を粒子のいくつかの特性のうちの１つを有する仮想球で置き換えることに基づいてそのような粒子のサイズを表す。そのような特性は、例えば、測定される粒子と同じ体積を有する仮想球の直径（体積基準粒径）、測定される粒子と同じ重量を有する仮想球の直径（重量基準粒径）、及び測定される粒子と同じ表面積を有する仮想球の直径（面積基準粒径）から選択することができるが、これらに限定されない。当業者は、そのような方法、及びそのような方法の結果が表される方法に精通しており、そのような方法は、過度の実験なしに本明細書に開示される実施形態に適用することができる。粒径分布は、例えば、プロットとしてグラフで表すことができる。一般的な種類のプロットは、記載された粒径よりも小さい粒子の割合（例えば、数、体積又は質量による）を表す累積アンダーサイズプロットである。本発明によれば、ＰＳＤはレーザー回折によって測定されている。

本明細書で使用される場合、パラメータＤｖ１０、Ｄｖ５０及びＤｖ９０は、累積数又は体積篩下粒度分布の１０％、５０％、９０％における粒径を表す。したがって、材料に関して「Ｄｖ１０」は、材料の体積の１０％がＤｖ１０値以下の粒径を有する粒子からなる粒径を表す。材料に関して「Ｄｖ５０」は、材料の体積の５０％がＤｖ５０値以下の粒径を有する粒子からなる粒径を表す。材料に関して「Ｄｖ９０」は、材料の体積の９０％がＤｖ９０値以下の粒径を有する粒子からなる粒径を表す。

本明細書で使用される場合、「ＲＯＳ１」は、ＵｎｉＰｒｏｔ名ＲＯＳ１＿ＨＵＭＡＮを有するＲＯＳ１受容体チロシン－プロテインキナーゼを意味する。

本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒトを意味する。

「患者」はヒトを指す。「患者」という用語は、成人及び小児を含み、男性及び女性を含む。より詳しくは、本発明によれば、患者は乳児、小児及び青年を指す。

本明細書で使用される場合、「Ｔ_ｍａｘ」という用語は、化合物、又は化合物を含む医薬組成物を対象に投与した後に、対象の血漿中の化合物のピーク濃度に達する時間を意味する。

「治療有効量」という用語は、治療されている障害の１つ以上の症候をある程度軽減する対象に投与される１つ以上の化合物又はその薬学的に許容される塩の量を指す。がんの治療に関して、治療有効量は、（１）がん腫瘍のサイズを縮小する、（２）がん腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度遅くすること、好ましくは停止させること）、（３）がん腫瘍の成長をある程度阻害する（すなわち、ある程度遅くすること、好ましくは停止させること）、及び／又は（４）がんに関連する１つ以上の症候をある程度緩和する（又は、好ましくは、排除すること）効果を有する量を意味する。

「トロポミオシン受容体キナーゼ」、「Ｔｒｋｓ」及び「Ｔｒｋ」という用語は、ニューロトロフィンファミリーのペプチドホルモンによって活性化されるトロポミオシン受容体キナーゼ（Ｔｒｋ）のファミリーを指し、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、及びＴｒｋＣを含むがこれらに限定されない。本明細書で使用される場合、「ＴｒｋＡ」という用語は、ＵｎｉＰｒｏｔ識別子ＮＴＲＫ１＿ＨＵＭＡＮを有する野生型トロポミオシン受容体キナーゼＡを意味する。本明細書で使用される場合、「ＴｒｋＢ」という用語は、ＵｎｉＰｒｏｔ識別子ＮＴＲＫ２＿ＨＵＭＡＮを有する野生型トロポミオシン受容体キナーゼＢを意味する。本明細書で使用される場合、「ＴｒｋＣ」という用語は、ＵｎｉＰｒｏｔ識別子ＮＴＲＫ３＿ＨＵＭＡＮを有する野生型トロポミオシン受容体キナーゼＣを意味する。ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣは、当業者によって、それぞれＴｒｋ１、Ｔｒｋ２及びＴｒｋ３とも呼ばれる。ＴｒｋＡへの言及はＴｒｋ１への言及である。ＴｒｋＢへの言及はＴｒｋ２への言及である。ＴｒｋＣへの言及はＴｒｋ３への言及である。

本発明の全ての実施形態を組み合わせることができる。

本発明（実施形態１）は、
ａ）エントレクチニブとしても知られるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドと、
ｂ）コロイド状二酸化ケイ素と、
ｃ）マンニトールと、を含む医薬組成物に関する。

別の実施形態（実施形態２）では、本発明は、本明細書に列挙される実施形態のいずれかに従って記載される医薬組成物であって、
１）粒内成分であって、
ａ）エントレクチニブとしても知られるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミド、
ｂ）コロイド状二酸化ケイ素、
を含む粒内成分と、
２）粒外成分であって、
ａ）コロイド状二酸化ケイ素、及び
ｂ）マンニトール
を含む粒外成分と、を含む、医薬組成物に関する。

別の実施形態（実施形態３）では、本発明は、
ａ）エントレクチニブとしても知られるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミド、
ｂ）ステアリン酸マグネシウムと、
ｃ）フマル酸ステアリルナトリウムと、を含む医薬組成物に関する。

別の実施形態（実施形態４）では、本明細書に列挙される実施形態のいずれかに従って記載される医薬組成物は、
１）粒内成分であって、
ａ）エントレクチニブとしても知られるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミド、
ｂ）フマル酸ステアリルナトリウム、
を含む粒内成分と、
２）粒外成分であって、
ａ）ステアリン酸マグネシウム
ｂ）を含む粒外成分と、を含む。

別の実施形態（実施形態５）では、本明細書に列挙される実施形態のいずれかに従って記載される医薬組成物は、
ａ）エントレクチニブとしても知られるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミド、
ｂ）コロイド状二酸化ケイ素と、
ｃ）マンニトールと、
ｄ）ステアリン酸マグネシウムと、
ｅ）フマル酸ステアリルナトリウムと、を含む。

別の実施形態（実施形態６）では、本明細書に列挙される実施形態のいずれかに従って記載される医薬組成物は、
１）粒内成分であって、
ａ）エントレクチニブとしても知られるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミド、
ｂ）コロイド状二酸化ケイ素、
ｃ）フマル酸ステアリルナトリウム、
を含む粒内成分と、
２）粒外成分であって、
ａ）コロイド状二酸化ケイ素、
ｂ）マンニトール、及び
ｃ）ステアリン酸マグネシウム
を含む粒外成分と、を含む。

別の実施形態（実施形態７）では、本明細書に列挙される実施形態のいずれかに従って記載される医薬組成物は、
ａ）エントレクチニブとしても知られるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミド、
ｂ）ステアリン酸マグネシウムと、
ｃ）フマル酸ステアリルナトリウムと、
ｄ）クロスカルメロースナトリウムと、を含む。

別の実施形態（実施形態８）では、本明細書に列挙される実施形態のいずれかに従って記載される医薬組成物は、
１）粒内成分であって、
ａ）エントレクチニブとしても知られるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミド、
ｂ）フマル酸ステアリルナトリウム、
ｃ）クロスカルメロースナトリウム
を含む、粒内成分と、
２）粒外成分であって、
ａ）ステアリン酸マグネシウム、及び
ｂ）クロスカルメロースナトリウム
を含む粒外成分と、を含む。

別の実施形態（実施形態９）では、本明細書に列挙される実施形態のいずれかに従って記載される医薬組成物は、
ａ）エントレクチニブとしても知られるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミド、
ｂ）コロイド状二酸化ケイ素、
ｃ）マンニトールと、
ｄ）ステアリン酸マグネシウムと、
ｅ）フマル酸ステアリルナトリウムと、
ｆ）クロスカルメロースナトリウム
を含む粒外成分と、を含む。

別の実施形態（実施形態１０）では、本明細書に列挙される実施形態のいずれかに従って記載される医薬組成物は、
１）粒内成分であって、
ａ）エントレクチニブとしても知られるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミド、
ｂ）コロイド状二酸化ケイ素、
ｃ）フマル酸ステアリルナトリウム、
ｄ）クロスカルメロースナトリウム、
を含む粒内成分と、
２）粒外成分であって、
ｃ）コロイド状二酸化ケイ素、
ｄ）マンニトール、
ｅ）ステアリン酸マグネシウム、及び
ｆ）クロスカルメロースナトリウム
を含む粒外成分と、を含む。

より具体的な実施形態（実施形態１１）では、本発明は、微結晶セルロースを更に含む上記の医薬組成物に関する。

より具体的な実施形態（実施形態１２）では、少なくとも１つの酸味料を更に含む、本明細書で言及される実施形態のいずれかに従って記載される医薬組成物が提供される。特に、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、及びベタイン塩酸塩から選択される。より詳しくは、少なくとも１つの酸味料は酒石酸である。更により詳しくは、本明細書に記載の医薬組成物は更に酒石酸を含む。最も詳しくは、本明細書に記載の医薬組成物は、更に（Ｄ）若しくは（Ｌ）酒石酸又はその混合物、より詳細には（Ｌ）酒石酸を含む。

別の実施形態（実施形態１３）では、本発明は、
ａ）エントレクチニブとしても知られるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミド、
ｂ）コロイド状二酸化ケイ素、
ｃ）マンニトール、
ｄ）ステアリン酸マグネシウムと、
ｅ）フマル酸ステアリルナトリウムと、
ｆ）クロスカルメロースナトリウムと、
ｇ）微結晶セルロースと、を含む。

別の実施形態（実施形態１４）では、本発明は、
１）粒内成分であって、
ａ）エントレクチニブとしても知られるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミド、
ｂ）コロイド状二酸化ケイ素、
ｃ）フマル酸ステアリルナトリウム、
ｄ）クロスカルメロースナトリウム、
ｅ）微結晶セルロース
を含む、粒内成分と、
２）粒外成分であって、
ａ）コロイド状二酸化ケイ素、
ｂ）マンニトール、
ｃ）ステアリン酸マグネシウム、及び
ｄ）クロスカルメロースナトリウム、
を含む粒外成分と、を含む。

別の実施形態（実施形態１５）では、本発明は、
ａ）エントレクチニブとしても知られるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミド、
ｂ）コロイド状二酸化ケイ素、
ｃ）マンニトール、
ｄ）ステアリン酸マグネシウムと、
ｅ）フマル酸ステアリルナトリウム、
ｆ）クロスカルメロースナトリウムと、
ｇ）微結晶セルロースと、
ｈ）酒石酸と、を含む。

別の実施形態（実施形態１６）では、本発明は、
１）粒内成分であって、
ａ）エントレクチニブとしても知られるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミド、
ｂ）コロイド状二酸化ケイ素、
ｃ）フマル酸ステアリルナトリウム、
ｄ）クロスカルメロースナトリウム、
ｅ）微結晶セルロース、
ｆ）酒石酸
を含む粒内成分と、
２）粒外成分であって、
ａ）コロイド状二酸化ケイ素、
ｂ）マンニトール、
ｃ）ステアリン酸マグネシウム、及び
ｄ）クロスカルメロースナトリウム、
を含む粒外成分と、を含む。

別の実施形態（実施形態１７）では、本発明は、
ａ）エントレクチニブとしても知られるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミド、
ｂ）コロイド状二酸化ケイ素、
ｃ）マンニトール、
ｄ）ステアリン酸マグネシウムと、
ｅ）フマル酸ステアリルナトリウム、
ｆ）クロスカルメロースナトリウムと、
ｇ）微結晶セルロースと、
ｈ）酒石酸と、
ｉ）特に本明細書で定義されるｐＨ非依存性フィルムコーティングとからなる医薬組成物に関する。

別の実施形態（実施形態１８）では、本発明は、
１）粒内成分であって、
ａ）エントレクチニブとしても知られるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミド、
ｂ）コロイド状二酸化ケイ素、
ｃ）フマル酸ステアリルナトリウム、
ｄ）クロスカルメロースナトリウム、
ｅ）微結晶セルロースと、
ｆ）酒石酸、
を含む粒内成分と、
２）粒外成分であって、
ａ）コロイド状二酸化ケイ素、
ｂ）マンニトール、
ｃ）ステアリン酸マグネシウム、及び
ｄ）クロスカルメロースナトリウム
を含む粒外成分と、
３）特に本明細書で定義されるｐＨ非依存性フィルムコーティングとからなる医薬組成物に関する。

本発明の具体的な実施形態（実施形態１９）は、５重量％～４５重量％のエントレクチニブ、特に１５重量％～３５重量％のエントレクチニブ、より詳しくは２５±５重量％のエントレクチニブ、最も詳しくは２５±１重量％のエントレクチニブを含む医薬組成物に関する。

本発明の具体的な実施形態（実施形態２０）は、２重量％～２０重量％のマンニトール、より詳しくは５重量％～１５重量％のマンニトール、最も詳しくは１０±１重量％のマンニトールを含む、本明細書に記載の医薬組成物に関する。

本発明の具体的な実施形態（実施形態２１）は、０．２重量％～１．２重量％の粒内成分としてのコロイド状二酸化ケイ素及び０．１重量％～１．０重量％の粒外成分としてのコロイド状二酸化ケイ素、より詳しくは０．５重量％～１．０重量％の粒内成分としてのコロイド状二酸化ケイ素及び０．２重量％～０．８重量％の粒外成分としてのコロイド状二酸化ケイ素、最も詳しくは０．９±０．１重量％の粒内成分としてのコロイド状二酸化ケイ素及び０．２０±０．０５重量％の粒外成分としてのコロイド状二酸化ケイ素を含む、本明細書に記載される医薬組成物に関する。

本発明の具体的な実施形態（実施形態２２）は、０．１重量％～２．０重量％のステアリン酸マグネシウム、より詳しくは０．２５重量％～１．０重量％のステアリン酸マグネシウム、最も詳しくは０．４５±０．０５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、本明細書に記載される医薬組成物に関する。

本発明の具体的な実施形態（実施形態２３）は、０．５重量％～５重量％のフマル酸ステアリルナトリウム、より詳しくは１．０重量％～３．０重量％のフマル酸ステアリルナトリウム、最も詳しくは１．８±０．２重量％のフマル酸ステアリルナトリウムを含む、本明細書に記載される医薬組成物に関する。

本発明の具体的な実施形態（実施形態２４）は、５重量％～８０重量％の微結晶セルロース、特に２０重量％～６０重量％の微結晶セルロース、より詳しくは４７．５±５重量％の微結晶セルロース、最も詳しくは４７．５±１重量％の微結晶セルロースを含む、本明細書に記載される医薬組成物に関する。

本発明の具体的な実施形態（実施形態２５）は、１．０重量％～８重量％の粒内成分としてのクロスカルメロースナトリウム及び０．５重量％～５重量％の粒外成分としてのクロスカルメロースナトリウム、より詳しくは２．０重量％～６重量％の粒内成分としてのクロスカルメロースナトリウム及び１．０重量％～３重量％の粒外成分としてのクロスカルメロースナトリウム、最も詳しくは４．５±０．０５重量％の粒内成分としてのクロスカルメロースナトリウム及び２．２５±０．０５重量％の粒外成分としてのクロスカルメロースナトリウムを含む、本明細書に記載される医薬組成物に関する。

本発明の具体的な実施形態（実施形態２６）は、０．３重量％～１３．３重量％の酒石酸、より詳細には４．４２重量％～１０．３２重量％の酒石酸、最も詳細には７．３７±０．５重量％の酒石酸を含む、本明細書に記載される医薬組成物に関する。

更に別の実施形態（実施形態２７）では、本発明は、本明細書に列挙される実施形態のいずれかに従って記載される医薬組成物であって、
ａ）５重量％～４５重量％、特に１５重量％～３５重量％、より詳しくは２５±５重量％、最も詳しくは２５±１重量％の、エントレクチニブとしても知られるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドと、
ｂ）０．３重量％～２．２重量％、より詳しくは０．７重量％～１．８重量％、最も詳しくは１．１０±０．１５重量％のコロイド状二酸化ケイ素と、
ｃ）２重量％～２０重量％、より詳しくは５重量％～１５重量％、最も詳しくは１０±１重量％のマンニトールと、を含む医薬組成物に関する。

別の実施形態（実施形態２８）では、本発明は、本明細書に列挙される実施形態のいずれかに従って記載される医薬組成物であって、
１）粒内成分であって、
ａ）５重量％～４５重量％、より詳しくは１５重量％～３５重量％、より詳しくは２５±５重量％、最も詳しくは２５±１重量％の、エントレクチニブとしても知られるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミド、
ｂ）０．２重量％～１．２重量％、より詳しくは０．５重量％～１．０重量％、最も詳しくは０．９±０．１０重量％のコロイド状二酸化ケイ素、
を含む粒内成分と、
２）粒外成分であって、
ａ）０．１重量％～１．０重量％、より詳しくは０．２重量％～０．８重量％、最も詳しくは０．２０±０．０５重量％のコロイド状二酸化ケイ素、及び
ｂ）２重量％～２０重量％、より詳しくは５重量％～１５重量％、最も詳しくは１０±１重量％のマンニトール
を含む粒外成分と、を含む医薬組成物に関する。

別の実施形態（実施形態２９）では、本発明は、本明細書に列挙される実施形態のいずれかに従って記載される医薬組成物であって、
ａ）５重量％～４５重量％、より詳しくは１５重量％～３５重量％、より詳しくは２５±５重量％、最も詳しくは２５±１重量％の、エントレクチニブとしても知られるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドと、
ｂ）０．１重量％～２．０重量％、より詳しくは０．２５重量％～１．０重量％、最も詳しくは０．４５±０．５重量％のステアリン酸マグネシウムと、
ｃ）０．５重量％～５重量％、より詳しくは１．０重量％～３．０重量％、最も詳しくは１．８±０．２重量％のフマル酸ステアリルナトリウムと、を含む医薬組成物に関する。

別の実施形態（実施形態３０）では、本明細書に列挙される実施形態のいずれかに従って記載される医薬組成物は、
１）粒内成分であって、
ａ）５重量％～４５重量％、より詳しくは１５重量％～３５重量％、より詳しくは２５±５重量％、最も詳しくは２５±１重量％の、エントレクチニブとしても知られるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドと、
ｂ）０．５重量％～５重量％、より詳しくは１．０重量％～３．０重量％、最も詳しくは１．８±０．２重量％のフマル酸ステアリルナトリウム
を含む粒内成分と、
２）粒外成分であって、
ａ）０．１重量％～２．０重量％、より詳しくは０．２５重量％～１．０重量％、最も詳しくは０．４５±０．０５重量％のステアリン酸マグネシウム
ｂ）を含む粒外成分と、を含む。

別の実施形態（実施形態３１）では、本明細書に列挙される実施形態のいずれかに従って記載される医薬組成物は、
ａ）５重量％～４５重量％、より詳しくは１５重量％～３５重量％、より詳しくは２５±５重量％、最も詳しくは２５±１重量％の、エントレクチニブとしても知られるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドと、
ｂ）０．３重量％～２．２重量％、より詳しくは０．７重量％～１．８重量％、最も詳しくは１．１０±０．１５重量％のコロイド状二酸化ケイ素と、
ｃ）２重量％～２０重量％、より詳しくは５重量％～１５重量％、最も詳しくは１０±１重量％のマンニトールと、
ｄ）０．１重量％～２．０重量％、より詳しくは０．２５重量％～１．０重量％、最も詳しくは０．４５±０．０５重量％のステアリン酸マグネシウムと、
ｅ）０．５重量％～５重量％、より詳しくは１．０重量％～３．０重量％、最も詳しくは１．８±０．２重量％のフマル酸ステアリルナトリウムと、を含む。

別の実施形態（実施形態３２）では、本明細書に列挙される実施形態のいずれかに従って記載される医薬組成物は、
１）粒内成分であって、
ａ）５重量％～４５重量％、より詳しくは１５重量％～３５重量％、より詳しくは２５±５重量％、最も詳しくは２５±１重量％の、エントレクチニブとしても知られるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミド、
ｂ）０．２重量％～１．２重量％、より詳しくは０．５重量％～１．０重量％、最も詳しくは０．９±０．１０重量％のコロイド状二酸化ケイ素、
ｃ）０．５重量％～５重量％、より詳しくは１．０重量％～３．０重量％、最も詳しくは１．８±０．２重量％のフマル酸ステアリルナトリウム、
を含む粒内成分と、
２）粒外成分であって、
ａ）０．１重量％～１．０重量％、より詳しくは０．２重量％～０．８重量％、最も詳しくは０．２０±０．０５重量％のコロイド状二酸化ケイ素、
ｂ）２重量％～２０重量％、より詳しくは５重量％～１５重量％、最も詳しくは１０±１重量％のマンニトール、及び
ｃ）０．１重量％～２．０重量％、より詳しくは０．２５重量％～１．０重量％、最も詳しくは０．４５±０．０５重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む粒外成分と、を含む。

別の実施形態（実施形態３３）では、本明細書に列挙される実施形態のいずれかに従って記載される医薬組成物は、
ａ）５重量％～４５重量％、より詳しくは１５重量％～３５重量％、より詳しくは２５±５重量％、最も詳しくは２５±１重量％の、エントレクチニブとしても知られるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドと、
ｂ）０．１重量％～２．０重量％、より詳しくは０．２５重量％～１．０重量％、最も詳しくは０．４５±０．０５重量％のステアリン酸マグネシウムと、
ｃ）０．５重量％～５重量％、より詳しくは１．０重量％～３．０重量％、最も詳しくは１．８±０．２重量％のフマル酸ステアリルナトリウムと、
ｄ）１．５重量％～１３重量％、より詳しくは３重量％～９重量％、最も詳しくは６．７５±０．１重量％のクロスカルメロースナトリウムと、を含む。

別の実施形態（実施形態３４）では、本明細書に列挙される実施形態のいずれかに従って記載される医薬組成物は、
１）粒内成分であって、
ａ）５重量％～４５重量％、より詳しくは１５重量％～３５重量％、より詳しくは２５±５重量％、最も詳しくは２５±１重量％の、エントレクチニブとしても知られるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドと、
ｂ）０．５重量％～５重量％、より詳しくは１．０重量％～３．０重量％、最も詳しくは１．８±０．２重量％のフマル酸ステアリルナトリウム、
ｃ）１．０重量％～８．０重量％、より詳しくは２．０重量％～６．０重量％、最も詳しくは４．５±０．０５重量％のクロスカルメロースナトリウム
を含む、粒内成分と、
２）粒外成分であって、
ａ）０．１重量％～２．０重量％、より詳しくは０．２５重量％～１．０重量％、最も詳しくは０．４５±０．０５重量％のステアリン酸マグネシウム、及び
ｂ）０．５重量％～５．０重量％、より詳しくは１．０重量％～３．０重量％、最も詳しくは２．２５±０．０５重量％のクロスカルメロースナトリウム
を含む粒外成分と、を含む。

別の実施形態（実施形態３５）では、本明細書に列挙される実施形態のいずれかに従って記載される医薬組成物は、
ａ）５重量％～４５重量％、より詳しくは１５重量％～３５重量％、より詳しくは２５±５重量％、最も詳しくは２５±１重量％の、エントレクチニブとしても知られるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドと、
ｂ）０．３重量％～２．２重量％、より詳しくは０．７重量％～１．８重量％、最も詳しくは１．１０±０．１５重量％のコロイド状二酸化ケイ素と、
ｃ）２重量％～２０重量％、より詳しくは５重量％～１５重量％、最も詳しくは１０±１重量％のマンニトールと、
ｄ）０．１重量％～２．０重量％、より詳しくは０．２５重量％～１．０重量％、最も詳しくは０．４５±０．０５重量％のステアリン酸マグネシウムと、
ｅ）０．５重量％～５重量％、より詳しくは１．０重量％～３．０重量％、最も詳しくは１．８±０．２重量％のフマル酸ステアリルナトリウムと、
ｆ）１．５重量％～１３重量％、より詳しくは３重量％～９重量％、最も詳しくは６．７５±０．１重量％のクロスカルメロースナトリウムと、を含む。

別の実施形態（実施形態３６）では、本明細書に列挙される実施形態のいずれかに従って記載される医薬組成物は、
１）粒内成分であって、
ａ）５重量％～４５重量％、より詳しくは１５重量％～３５重量％、より詳しくは２５±５重量％、最も詳しくは２５±１重量％の、エントレクチニブとしても知られるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドと、
ｂ）０．２重量％～１．２重量％、より詳しくは０．５重量％～１．０重量％、最も詳しくは０．９±０．１０重量％のコロイド状二酸化ケイ素、
ｃ）０．５重量％～５重量％、より詳しくは１．０重量％～３．０重量％、最も詳しくは１．８±０．２重量％のフマル酸ステアリルナトリウム、
ｄ）１．０重量％～８．０重量％、より詳しくは２．０重量％～６．０重量％、最も詳しくは４．５±０．０５重量％のクロスカルメロースナトリウム
を含む粒内成分と、
２）粒外成分であって、
ａ）０．１重量％～１．０重量％、より詳しくは０．２重量％～０．８重量％、最も詳しくは０．２０±０．０５重量％のコロイド状二酸化ケイ素、
ｂ）２重量％～２０重量％、より詳しくは５重量％～１５重量％、最も詳しくは１０±１重量％のマンニトール、
ｃ）０．１重量％～２．０重量％、より詳しくは０．２５重量％～１．０重量％、最も詳しくは０．４５±０．０５重量％のステアリン酸マグネシウム、及び
ｄ）０．５重量％～５．０重量％、より詳しくは１．０重量％～３．０重量％、最も詳しくは２．２５±０．０５重量％のクロスカルメロースナトリウム
を含む粒外成分と、を含む。

別の実施形態（実施形態３７）では、本明細書に列挙される実施形態のいずれかに従って記載される医薬組成物は、
ａ）５重量％～４５重量％、より詳しくは１５重量％～３５重量％、より詳しくは２５±５重量％、最も詳しくは２５±１重量％の、エントレクチニブとしても知られるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドと、
ｂ）０．３重量％～２．２重量％、より詳しくは０．７重量％～１．８重量％、最も詳しくは１．１０±０．１５重量％のコロイド状二酸化ケイ素と、
ｃ）２重量％～２０重量％、より詳しくは５重量％～１５重量％、最も詳しくは１０±１重量％のマンニトール、
ｄ）０．１重量％～２．０重量％、より詳しくは０．２５重量％～１．０重量％、最も詳しくは０．４５±０．０５重量％のステアリン酸マグネシウムと、
ｅ）０．５重量％～５重量％、より詳しくは１．０重量％～３．０重量％、最も詳しくは１．８±０．２重量％のフマル酸ステアリルナトリウムと、
ｆ）１．５重量％～１３重量％、より詳しくは３重量％～９重量％、最も詳しくは６．７５±０．１重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
ｇ）５重量％～８０重量％、特に２０重量％～６０重量％、より詳しくは４７．５±５重量％、最も詳しくは４７．５±１重量％の微結晶セルロースと、を含む。

別の実施形態（実施形態３８）では、本発明は、本明細書に列挙される実施形態のいずれかに従って記載される医薬組成物であって、
１）粒内層であって、
ａ）５重量％～４５重量％、より詳しくは１５重量％～３５重量％、より詳しくは２５±５重量％、最も詳しくは２５±１重量％の、エントレクチニブとしても知られるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドと、
ｂ）０．２重量％～１．２重量％、より詳しくは０．５重量％～１．０重量％、最も詳しくは０．９±０．１０重量％のコロイド状二酸化ケイ素、
ｃ）０．５重量％～５重量％、より詳しくは１．０重量％～３．０重量％、最も詳しくは１．８±０．２重量％のフマル酸ステアリルナトリウム、
ｄ）１．０重量％～８．０重量％、より詳しくは２．０重量％～６．０重量％、最も詳しくは４．５±０．０５重量％のクロスカルメロースナトリウム、
ｅ）５重量％～８０重量％、特に２０重量％～６０重量％、より詳しくは４７．５±５重量％、最も詳しくは４７．５±１重量％の微結晶セルロース
を含む粒内層と、
２）粒外層であって、
ａ）０．１重量％～１．０重量％、より詳しくは０．２重量％～０．８重量％、最も詳しくは０．２０±０．０５重量％のコロイド状二酸化ケイ素、
ｂ）２重量％～２０重量％、より詳しくは５重量％～１５重量％、最も詳しくは１０±１重量％のマンニトール、
ｃ）０．１重量％～２．０重量％、より詳しくは０．２５重量％～１．０重量％、最も詳しくは０．４５±０．０５重量％のステアリン酸マグネシウム、及び
ｄ）０．５重量％～５．０重量％、より詳しくは１．０重量％～３．０重量％、最も詳しくは２．２５±０．０５重量％のクロスカルメロースナトリウム
を含む粒外層と、を含む。

コロイド状二酸化ケイ素が、２００ｍ^２／ｇ（すなわち、ＣＡＳ ７６３１－８６－９）の表面積を有する親水性ヒュームドシリカである、本明細書に記載の実施形態のいずれかによる医薬組成物のより詳しい実施形態（実施形態３９）では、最も詳しくは、コロイド状二酸化ケイ素は、Ｅｖｏｎｉｃによって販売されているＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００である。

マンニトールが圧縮性Ｄ－マンニトール（すなわちＣＡＳ ６９－６５－８）である、本明細書で言及される実施形態のいずれかによる医薬組成物のより特定の実施形態（実施形態４０）では、より詳しくは、マンニトールは、製造プロセスに起因する不純物として０．０５％未満の還元糖を含有し、最も詳しくは、マンニトールは、Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）Ｍ２００である。本発明の実施形態のいずれかによるマンニトールは、１４２～２３１μｍのＤ５０を有する。

本明細書で言及される実施形態のいずれかによる医薬組成物のより特定の実施形態（実施形態４１）では、クロスカルメロースナトリウムは１０％以下の乾燥減量を有する。

本明細書中組で言及される実施形態のいずれかによる医薬成物のより特定の実施形態（実施形態４２）では、フマル酸ステアリルナトリウムは、１４２．２～１４６．０の鹸化値を有し、特に１３．６μｍのＤｖ５０を有し、より詳しくは、フマル酸ステアリルナトリウムは、Ｐｒｕｖ（登録商標）である。

本明細書で言及される実施形態のいずれかによる医薬組成物のより特定の実施形態（実施形態４３）では、微結晶セルロースがＣＡＳ ９００４－３４－６であり、特に４０μｍ～７５μｍのＤｖ５０を有し、より詳しくはＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１である。

別の実施形態（実施形態４４）では、本発明は、エントレクチニブとしても知られるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドを含む医薬組成物に関し、特に、該組成物は、本出願に記載されるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドと、ｐＨ非依存性フィルムコーティングとを含む。

別の実施形態（実施形態４５）では、本発明は、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドを含む医薬組成物を提供し、特に、該組成物は、本明細書に記載されるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドと、ヒドロキシプロピルセルロース及びエチルセルロースを含む、フィルムコーティング、特にｐＨ非依存性フィルムコーティングとを含む。

更なる特定の実施形態（実施形態４６）では、本発明は、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドを含む医薬組成物を提供し、特に、該組成物は、本明細書に記載されるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドと、ヒドロキシプロピルセルロース及びエチルセルロースを含むｐＨ非依存性フィルムコーティングとを含む。

更なる特定の実施形態（実施形態４７）では、本発明は、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドを含む医薬組成物を提供し、特に、該組成物は、本明細書に記載されるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドと、本明細書に定義されるｐＨ非依存性フィルムコーティングとを含み、ヒドロキシプロピルセルロースがエチルセルロースに組み込まれている。

更なる特定の実施形態（実施形態４８）では、本発明は、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドを含む医薬組成物を提供し、特に、該組成物は、本明細書に記載されるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドと、ｐＨ非依存性フィルムコーティングとを含み、ヒドロキシプロピルセルロースがエチルセルロースに組み込まれている。

更なる特定の実施形態（実施形態４９）では、本発明は、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドを含む医薬組成物を提供し、特に、該組成物は、本明細書に記載されるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドと、フィルムコーティング、特に
ａ）ヒドロキシプロピルセルロース、及び
ｂ）エチルセルロースを含むｐＨ非依存性フィルムコーティングとを含む。

更なる特定の実施形態（実施形態５０）では、本発明は、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドを含む医薬組成物を提供し、特に、該組成物は、本明細書に記載されるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドと、フィルムコーティング、特に
ａ）ヒドロキシプロピルセルロースと、
ｂ）エチルセルロースと、
ｃ）中鎖トリグリセリド（ｔｒｉｇｅｌｃｉｒｉｄｅｓ）／カプリリン及びカプリンＧＢとを含むｐＨ非依存性フィルムコーティングと、を含む。

更なる特定の実施形態（実施形態５１）では、本発明は、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドを含む医薬組成物を提供し、特に、該組成物は、本明細書に記載されるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドと、フィルムコーティング、特に
ａ）ヒドロキシプロピルセルロースと、
ｂ）エチルセルロースと、
ｃ）中鎖トリグリセリド（ｔｒｉｇｅｌｃｉｒｉｄｅｓ）／カプリリン及びカプリンＧＢと、
ｄ）オレイン酸とを含むｐＨ非依存性フィルムコーティングと、を含む。

更なる特定の実施形態（実施形態５２）では、本発明は、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドを含む医薬組成物を提供し、特に、該組成物は、本明細書に記載されるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドと、フィルムコーティング、特に
ａ）ヒドロキシプロピルセルロースと、
ｂ）エチルセルロースと、
ｃ）中鎖トリグリセリド（ｔｒｉｇｅｌｃｉｒｉｄｅｓ）／カプリリン及びカプリンＧＢと、
ｄ）オレイン酸と、
ｅ）赤色酸化鉄とを含むｐＨ非依存性フィルムコーティングと、を含む。

更なる特定の実施形態（実施形態５３）では、フィルムコーティング、特にフィルムコーティングがｐＨ非依存性フィルムコーティングである上記の本発明は、
ａ）１重量％～８重量％、特に２重量％～８重量％、より詳しくは４．５重量％～５．５重量％のヒドロキシプロピルセルロースと、
ｂ）６０重量％～９０重量％、特に６５重量％～８０重量％、より詳しくは７０重量％～７５重量％のエチルセルロースと、
ｃ）１重量％～２５重量％、特に５重量％～２０重量％、より詳しくは１２重量％～１６重量％の中鎖トリグリセリド（ｔｒｉｇｅｌｃｉｒｉｄｅｓ）／カプリリン及びカプリンＧＢと、
ｄ）３重量％～１５重量％、特に５重量％～１２重量％、より詳しくは７．５重量％～９重量％のオレイン酸と、
ｅ）０．０５重量％～０．６重量％、特に０．１重量％～０．５重量％、より詳しくは０．２重量％～０．４重量％の赤色酸化鉄と、を含む。

本発明の特定の実施形態（実施形態５４）では、医薬組成物は、唯一の薬学的有効成分（ＡＰＩ）を含み、より詳しくは、唯一のＡＰＩは、エントレクチニブとしても知られるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドである。

本明細書に記載される実施形態のいずれかによる更に別の実施形態（実施形態５５）では、本発明は、ミニタブレットの形態の本明細書に記載される実施形態のいずれかによる記載の医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、ミニタブレットは、粒内成分と、本明細書で定義される粒外成分と、フィルムコーティングとを含み、より詳しくは、ミニタブレットは、粒内成分と、本明細書で定義される粒外成分と、本明細書で定義されるｐＨ非依存性フィルムコーティングとを含む。他の特定の実施形態では、ミニタブレットは、図５に描かれているような形状を有し、より詳細には、図５によるミニタブレットは、２．２５±０．１０ｍｍのタブレット高さ（ｈ）を有し、また特に２．３５±０．０６ｍｍの直径（ｂ）を有し、またより詳しくは、ベース高さ（ａ）＝１．３７±０．１０ｍｍを有し、更により詳しくは、０．４４±０．０２ｍｍのキャップ高さ（ｘ）も有し、最も詳しくは２．７２±０．１０ｍｍの最長の長さ（ｃ）を有する。特に、ミニタブレットは、カプセル又はスティックパックに充填することができる。より詳しくは、ミニタブレットをスティックパックに充填することができる。

特定の実施形態では、本明細書に記載される実施形態のいずれかに従って記載される医薬組成物の実施形態５６は、約２．５ｍｇ～約１００ｍｇのＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドを含む。

本明細書に記載の医薬組成物の特定の実施形態（実施形態５７）では、医薬組成物は、１．００ｍｍ～３．００ｍｍ、より詳しくは１．５ｍｍ～２．５ｍｍ、最も詳しくは２．４ｍｍ±０．２ｍｍの直径を有するミニタブレットの形態である。

本明細書に記載の医薬組成物の特定の実施形態（実施形態５８）では、医薬組成物は、２．４±０．２ｍｍの直径及び２．４±０．２ｍｍの高さを有するミニタブレットの形態である。

本明細書に記載の医薬組成物の特定の実施形態（実施形態５９）では、医薬組成物は２．５ｍｇのエントレクチニブの個々の投与量を有するミニタブレットの形態である。

更に別の特定の実施形態（実施形態６０）では、本発明は、本明細書の実施形態のいずれかに従って記載される医薬組成物を有する、２．４±０．２ｍｍの直径及び２．４±０．２ｍｍの高さを有するミニタブレットを提供する。

更に別の特定の実施形態（実施形態６１）では、本発明は、本明細書に記載の実施形態のいずれかによる医薬組成物を含むミニタブレット、特にミニタブレット当たり２．５ ｍｇのエントレクチニブの投与量を含むミニタブレットを提供する。

本明細書に記載の医薬組成物の特定の実施形態（実施形態６２）では、医薬組成物は。ミニタブレットの形態であり、食品、例えばヨーグルトと共に投与されている。

本明細書に記載の医薬組成物の特定の実施形態（実施形態６３）では、医薬組成物はミニタブレットの形態であり、ミニタブレットは、例えばヨーグルト中、より詳しくは一匙のヨーグルト、更により詳しくは約１５ｍｌのヨーグルト中で食品に振りかけられている。

更に別の特定の実施形態（実施形態６４）では、本発明は、本明細書に記載の実施形態のいずれかによるミニタブレットを含むスティックパックであって、特にミニタブレットが本明細書に記載の実施形態のいずれかによる医薬組成物を有するスティックパックを提供し、より詳しくは、スティックパックが５～１００個のミニタブレット、より詳しくは１０～５０個のミニタブレット、更により詳しくは２０個のミニタブレットを含み、最も詳しくは、ミニタブレットが２．５ｍｇのエントレクチニブの個別投与量を有するスティックパックを提供する。

更に別の特定の実施形態（実施形態６５）では、本発明は、本明細書に記載の実施形態のいずれかによるミニタブレットを含むスティックパックであって、特にミニタブレットが本明細書に記載の実施形態のいずれかによる医薬組成物を有するスティックパックを提供し、より詳しくは、スティックパックが５～１００個のミニタブレット、より詳しくは１０～５０個のミニタブレット、更により詳しくは２０個のミニタブレットを含み、最も詳しくは、ミニタブレットが２．５ｍｇのエントレクチニブの個別投与量を有するスティックパックを提供する。

別の実施形態（実施形態６６）では、本発明は、治療有効量のＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドを含むカプセル剤、タブレット又はスティックパックの形態の本明細書に記載される医薬組成物と、「リーフレット」としても知られる処方情報と、ブリスターパッケージ又はボトル（ＨＤＰＥ又はガラス）と、容器とを含むキットを提供する。処方情報は、好ましくは、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの食物との投与に関する、より詳しくは朝食から３０分以内の患者へのアドバイスを含む。

更なる実施形態（実施形態６７）では、本発明は、本明細書に記載の医薬組成物を製造する方法であって、特に、
ｉ）容器１内で、エントレクチニブとしても知られるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドと、コロイド状二酸化ケイ素と、フマル酸ステアリルナトリウムと、クロスカルメロースナトリウムと、微結晶セルロースと、酒石酸とをブレンドする工程；
ｉｉ）容器１の混合物の乾式造粒工程、好ましくはローラー圧縮工程；
ｉｉｉ）コロイド状二酸化ケイ素、マンニトール、ステアリン酸マグネシウム及びクロスカルメロースナトリウムの混合物をふるいブレンドし、約０．８ｍｍのスクリーンサイズを有するコロイド状二酸化ケイ素、マンニトール及びクロスカルメロース、及び０．５ｍｍのスクリーンサイズを有するステアリン酸マグネシウムを容器２に分離する工程、
ｉｖ）容器１の混合物を容器２の混合物と共に造粒する工程、
ｖ）ｉｖ）で得られた顆粒がブレンドされる工程、
ｖｉ）ｖ）ｉｖ）のブレンドをタブレットカーネルに圧縮する工程、並びに
ｖｉｉ）フィルムコーティング系を調製する以下の工程：
ａ）加水分解ポリビニルアルコール部分、二酸化チタン、マクロゴール／ＰＥＧ、（ＭＷ３３５０、Ｍａｃｒｏｇｏｌ ４０００ ＪＰ）、タルク、黄色酸化鉄、赤色酸化鉄、四酸化三鉄（ＮＦ）／黒色酸化鉄（ＪＰＥ）を混合して、フィルムコーティング混合物にする工程、
ｂ）上記混合物を精製水に懸濁させる工程、
ｖｉｉｉ）上記フィルムコーティング系ｖｉｉ）を上記タブレットカーネルに噴霧する工程、を含む、方法に関する。

更なる実施形態（実施形態６８）では、本発明は、本明細書に記載の医薬組成物を製造する方法であって、特に、
ｉ）容器１内で、エントレクチニブとしても知られるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドと、コロイド状二酸化ケイ素と、フマル酸ステアリルナトリウムと、クロスカルメロースナトリウムと、微結晶セルロースと、酒石酸とをブレンドする工程；
ｉｉ）容器１の混合物の乾式造粒工程、好ましくはローラー圧縮工程；
ｉｉｉ）コロイド状二酸化ケイ素、マンニトール、ステアリン酸マグネシウム及びクロスカルメロースナトリウムの混合物をふるいブレンドし、約０．８ｍｍのスクリーンサイズを有するコロイド状二酸化ケイ素、マンニトール及びクロスカルメロース、並びに０．５ｍｍのスクリーンサイズを有するステアリン酸マグネシウムを容器２に分離する工程、
ｉｖ）容器１の混合物を容器２の混合物と共に造粒する、特に乾式造粒法を行う工程、
ｖ）ｉｖ）で得られた顆粒はブレンドである工程、
ｖｉ）ｖ）のブレンドをタブレットカーネルに圧縮する工程、並びに
ｖｉｉ）フィルムコーティング系を調製する以下の工程：
ａ）精製水と赤色酸化鉄とを混合し、特にホモジナイザーＰｏｌｙｔｒｏｎを使用して均質化する工程、
ｂ）ヒドロキシプロピルセルロースを、特にプロペラ撹拌機を使用して、ａ）の混合物を均質化するために懸濁させる工程、
ｃ）ｂ）の懸濁液を、精製水、エチルセルロース２０ｃＰ水酸化アンモニウム２８％、中鎖トリグリセリド／カプリリン及びカプリンＧＢ並びにオレイン酸を含むフィルムコーティング分散液に、特にパドル撹拌機を使用して添加する工程、
ｖｉｉｉ）上記フィルムコーティング系ｖｉｉ）を上記タブレットカーネルに噴霧する工程、を含む、方法に関する。

別の特定の実施形態（実施形態６９）では、本発明は、本明細書に記載の方法によって得られる医薬組成物を提供する。

別の実施形態（実施形態７０）では、（例えば．治療有効量を達成するため）適切な任意の投与量で哺乳動物に投与することができるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドを含む、上述の実施形態に記載される医薬組成物が提供される。例えば、２．５ｍｇ～６００ｍｇ／日の治療有効量の適切な用量。一態様では、患者に投与するためのＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドが約２．５ｍｇ～約６００ｍｇ／日である医薬組成物が提供される。望ましい用量は、好ましくは約５０ｍｇ～約６００ｍｇ／日である。

更に別の実施形態（実施形態７１）では、本明細書で言及される実施形態のいずれかによって記載される医薬組成物は、循環系、例えば、心臓（肉腫［血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫］、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫）、縦隔及び胸膜、並びに他の胸部内器官、血管腫瘍及び腫瘍関連血管組織；気道、例えば、鼻腔及び中耳、副鼻腔、喉頭、気管、気管支及び肺、例えば、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、気管支原性癌腫（扁平上皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸系、例えば、食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）、膵臓（腺管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポシ肉腫（Ｋａｒｐｏｓｉ’ｓ ｓａｒｃｏｍａ，）、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路、例えば腎臓（腺癌、ウィルム腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び／又は尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌腫、線維種、線維腺癌、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓、例えば、肝癌（肝細胞癌）、胆管細胞癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、膵臓内分泌腫瘍（褐色細胞腫、インスリノーマ、血管作動性腸ペプチド腫瘍、膵島腫瘍及びグルカゴノーマ）；骨、例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞性腫瘍、脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨症（ｏｓｔｅｏｃａｒｔｉｌａｇｉｎｏｕｓ ｅｘｏｓｔｏｓｅｓ））、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫及び巨細胞性腫瘍；神経系、例えば、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、頭蓋骨がん（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳のがん（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、脳室上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；生殖系、例えば、婦人科系、子宮（子宮内膜癌）、頸部（頚癌、前腫瘍性子宮頚部形成異常）、卵巣（卵巣癌腫［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類されていない癌］、顆粒膜－莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌）及び女性生殖器に関連する他の部位；胎盤、陰茎、前立腺、精巣、及び男性生殖器に関連する他の部位；血液系、例えば血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫 ［悪性リンパ腫］；口腔、例えば、口唇、舌、歯肉、口底、口蓋及び口の他の部分、耳下腺及び唾液腺の他の部分、扁桃腺、中咽頭、鼻咽頭、歯髄洞、下咽頭、並びに口唇、口腔及び咽頭の他の部位；皮膚、例えば、悪性黒色腫、皮膚黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫（Ｋａｒｐｏｓｉ’ｓ ｓａｒｃｏｍａ，）、異形成性母斑（ｍｏｌｅｓ ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ ｎｅｖｉ）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、及びケロイド；副腎：神経芽細胞腫；並びに結合組織及び軟組織、後腹膜及び腹膜、眼、眼内黒色腫並びに付属器を含む他の組織、乳房、頭部又は／及び頸部、肛門部、甲状腺、副甲状腺、副腎並びに他の内分泌腺及び関連構造物、リンパ節の二次性及び不明の悪性新生物、呼吸器系及び消化器系の二次性悪性新生物、並びに他の部位の二次性悪性新生物のがんを含むが、これらに限定されないがんの治療に有用である。

より具体的には、本明細書で言及される実施形態のいずれかによって記載される医薬組成物と関連して本明細書で使用される場合のがんの例としては、肺癌（ＮＳＣＬＣ及びＳＣＬＣ）、頭部又は頸部のがん、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、前立腺がん、肛門部のがん、胃がん、乳がん、腎臓又は尿管のがん、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、又は前述のがんのうちの１つ以上の組合せから選択されるがんが挙げられる。

いくつかのより詳しい実施形態（実施形態７２）では、本明細書で言及される実施形態のいずれかによって記載される医薬組成物は、スピッツメラノーマ、神経周囲浸潤、肺大細胞神経内分泌癌腫、子宮癌腫、若年性乳がん、鼻咽頭癌腫、腺様嚢胞がん、甲状腺髄様がん、唾液がん、先天性乳児線維肉腫、中胚葉腎腫、食道がん（扁平上皮）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、乳頭状甲状腺がん、及び乳腺相似分泌癌を含むがんの治療に有用である。

いくつかの他の実施形態（実施形態７３）では、本発明は、脱調節されたプロテインキナーゼ活性、特にＰＬＫファミリー、種々のアイソフォームのプロテインキナーゼＣ、Ｍｅｔ、ＰＡＫ－４、ＰＡＫ－５、ＺＣ－１、ＳＴＬＫ－２、ＤＤＲ－２、Ａｕｒｏｒａ １、Ａｕｒｏｒａ ２、Ｂｕｂ－１、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２、ＨＥＲ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰＫ、ＥＧＦ－Ｒ、ＰＤＧＦ－Ｒ、ＦＧＦ－Ｒ、ＦＬＴ３、ＪＡＫ２、ＩＧＦ－Ｒ、ＡＬＫ、ＰＩ３Ｋ、ｗｅｅｌキナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ、Ａｋｔ、ＭＡＰＫ、ＩＬＫ、ＭＫ－２、ＩＫＫ－２、Ｃｄｃ７、Ｎｅｋ、Ｃｄｋ／サイクリンキナーゼファミリー、より詳しくはＡｕｒｏｒａ ２、ＩＧＦ－１Ｒ及びＡＬＫ活性、並びにＲＯＳ１活性、更により詳しくはＡＬＫ活性及び／又はＲＯＳ１活性によって引き起こされ且つ／又はこれらに関連する疾患を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、有効量の本明細書で言及される実施形態のいずれかによって記載される医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。

他の実施形態（実施形態７４）は、がん及び細胞増殖性障害からなる群から選択される調節不全プロテインキナーゼ活性によって引き起こされる及び／又はそれに関連する疾患を治療することに関するものであることを本明細書で開示する。

本発明の具体的な実施形態（実施形態７５）は、癌腫、扁平上皮癌腫、骨髄系又はリンパ系の造血腫瘍、間葉系起源の腫瘍、中枢神経系及び末梢神経系の腫瘍、黒色腫、セミノーマ、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、血管肉腫、神経膠芽腫、胆管癌、炎症性筋線維芽細胞腫、類上皮血管内皮腫、星状細胞腫、髄膜腫、血管肉腫、類上皮性血管腫、角化細胞腫、甲状腺濾胞腺がん、カポジ肉腫及び膵臓がんを含む特定の種類のがんを治療する方法を提供する。

特定の実施形態（実施形態７６）は、本明細書において、限定されないが、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、胃がん、明細胞腎細胞癌腫、浸潤性乳管癌（乳癌）、ブドウ膜黒色腫、多発性骨髄腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、膵臓がん、及び髄芽腫等の特定の種類のがんを治療に関するものであることを本明細書で開示する。

特定の実施形態（実施形態７７）は、ＡＬＫ＋未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、並びに場合によっては神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経膠芽腫、炎症性筋線維芽細胞腫、及びいくつかの種類の黒色腫、乳癌腫、ユーイング肉腫、網膜芽細胞腫及び非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）のような、ＡＬＫ活性が役割を果たす可能性がある他の適応症を治療する方法を提供する。

特定の実施形態（実施形態７８）は、膵臓がん、及び場合によってはＲＯＳ１活性又はそれらの組合せの調節の欠陥又はそれらのアップレギュレーション、誤調節若しくは欠失が役割を果たし得る他の適応症を、本明細書で言及される実施形態のいずれかによって記載される医薬組成物を投与することによって、治療する、その症候を軽減する、その症候を改善する、その発症を遅延させる、又は他の方法でそれに薬学的に対処する方法を提供する。

特定の実施形態（実施形態７９）は、膵臓がん、及び場合によってはＲＯＳ１活性又はそれらの組合せの調節の欠陥又はそれらのアップレギュレーション、誤調節若しくは欠失が役割を果たし得る他の適応症を、本明細書で言及される実施形態のいずれかによって記載される医薬組成物を投与することによって、治療する、その症候を軽減する、その症候を改善する、その発症を遅延させる、又は他の方法でそれに薬学的に対処する方法を提供する。いくつかの実施形態では、膵臓がん、及び場合によってはＲＯＳ１活性の調節の欠陥又はそのアップレギュレーション、誤調節若しくは欠失が役割を果たし得る他の適応症を、本明細書で提供される医薬組成物を投与することによって、治療する、その症候を軽減する、その症候を改善する、その発症を遅延させる、又は他の方法でそれに薬学的に対処する方法が提供される。

特定の実施形態（実施形態８０）では、膵臓がん、及び場合によっては、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ若しくはＴｒｋＣ活性又はそれらの組合せの調節の欠陥又はそれらのアップレギュレーション、誤調節若しくは欠失が役割を果たし得る他の適応症を、本明細書で提供される医薬組成物を投与することによって、治療する、その症候を軽減する、その症候を改善する、その発症を遅延させる、又は他の方法でそれに薬学的に対処する方法が提供される。いくつかの実施形態では、膵臓がん、及び場合によっては、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ若しくはＴｒｋＣ活性又はそれらの組合せの調節の欠陥又はそれらのアップレギュレーション、誤調節若しくは欠失が役割を果たし得る他の適応症を、本明細書で提供される医薬組成物を投与することによって、治療する、その症候を軽減する、その症候を改善する、その発症を遅延させる、又は他の方法でそれに薬学的に対処する方法が提供される。

特定の実施形態（実施形態８１）は、膵臓がん、及び場合によってはＲＯＳ１活性の調節の欠陥又はそのアップレギュレーション、誤調節若しくは欠失が役割を果たし得る他の適応症を、本明細書で提供される医薬組成物を投与することによって、治療する、その症候を軽減する、その症候を改善する、その発症を遅延させる、又は他の方法でそれに薬学的に対処する方法を提供する。いくつかの実施形態では、膵臓がん、及び場合によってはＲＯＳ１活性の調節の欠陥又はそのアップレギュレーション、誤調節若しくは欠失が役割を果たし得る他の適応症を、本明細書で提供される医薬組成物を投与することによって、治療する、その症候を軽減する、その症候を改善する、その発症を遅延させる、又は他の方法でそれに薬学的に対処する方法が提供される。いくつかの実施形態では、膵臓がん、及び場合によってはＲＯＳ１活性の調節の欠陥又はそのアップレギュレーション、誤調節若しくは欠失が役割を果たし得る他の適応症を、本明細書で提供される医薬組成物を投与することによって、治療する、その症候を軽減する、その症候を改善する、その発症を遅延させる、又は他の方法でそれに薬学的に対処する方法が提供される。

特定の実施形態（実施形態８２）では、膵臓がん、及び場合によっては、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ若しくはＴｒｋＣ活性又はそれらの組合せの調節の欠陥又はそれらのアップレギュレーション、誤調節若しくは欠失が役割を果たし得る他の適応症を、本明細書で提供される医薬組成物を投与することによって、治療する、その症候を軽減する、その症候を改善する、その発症を遅延させる、又は他の方法でそれに薬学的に対処する方法が提供される。いくつかの実施形態では、膵臓がん、及び場合によっては、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ若しくはＴｒｋＣ活性又はそれらの組合せの調節の欠陥、活性又はそれらのアップレギュレーション、誤調節若しくは欠失が役割を果たし得る他の適応症を、本明細書で提供される医薬組成物を投与することによって、治療する、その症候を軽減する、その症候を改善する、その発症を遅延させる、又は他の方法でそれに薬学的に対処する方法が提供される。

特定の実施形態（実施形態８３）では、膵臓がん、及び場合によっては、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ若しくはＴｒｋＣ活性又はそれらの組合せの調節の欠陥、活性又はそれらのアップレギュレーション、誤調節若しくは欠失が役割を果たし得る他の適応症を、本明細書で提供される医薬組成物を投与することによって、治療する、その症候を軽減する、その症候を改善する、その発症を遅延させる、又は他の方法でそれに薬学的に対処する方法が提供される。いくつかの実施形態では、膵臓がん、及び場合によってはＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ若しくはＴｒｋＣ活性又はそれらの組合せの調節の欠陥、活性又はそれらのアップレギュレーション、誤調節若しくは欠失が役割を果たし得る他の適応症を、本明細書で提供される医薬組成物を投与することによって、治療する、その症候を軽減する、その症候を改善する、その発症を遅延させる、又は他の方法でそれに薬学的に対処する方法が提供される。いくつかの実施形態では、膵臓がん、及び場合によってはＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ若しくはＴｒｋＣ活性又はそれらの組合せの調節の欠陥、活性又はそれらのアップレギュレーション、誤調節若しくは欠失が役割を果たし得る他の適応症を、本明細書で提供される医薬組成物を投与することによって、治療する、その症候を軽減する、その症候を改善する、その発症を遅延させる、又は他の方法でそれに薬学的に対処する方法が提供される。

特定の実施形態（実施形態８４）は、対象のがん又は前癌性膵臓細胞におけるＲＯＳ１のダウンレギュレーションの欠陥、例えば、ＲＯＳ１の欠失等のヌル変異を同定し、本明細書で提供される医薬組成物を該対象に投与することによって、ＲＯＳ１のダウンレギュレーションの欠陥、例えば、ＲＯＳ１の欠失等のヌル変異と関連する膵臓がんを治療する、その症候を軽減する、その症候を改善する、その発症を遅延させる、又は他の方法でそれに薬学的に対処する方法を提供する。いくつかの実施形態では、対象のがん又は前癌性膵臓細胞におけるＲＯＳ１のダウンレギュレーションの欠陥、例えば、ＲＯＳ１の欠失等のヌル変異を同定し、本明細書で提供される医薬組成物を該対象に投与することによって、ＲＯＳ１のダウンレギュレーションの欠陥、例えば、ＲＯＳ１の欠失等のヌル変異と関連する膵臓がんを治療する、その症候を軽減する、その症候を改善する、その発症を遅延させる、又は他の方法でそれに薬学的に対処する方法が提供される。いくつかの実施形態では、対象のがん又は前癌性膵臓細胞におけるＲＯＳ１のダウンレギュレーションの欠陥、例えば、ＲＯＳ１の欠失等のヌル変異を同定し、本明細書で提供される医薬組成物を該対象に投与することによって、ＲＯＳ１のダウンレギュレーションの欠陥、例えば、ＲＯＳ１の欠失等のヌル変異と関連する膵臓がんを治療する、その症候を軽減する、その症候を改善する、その発症を遅延させる、又は他の方法でそれに薬学的に対処する方法が提供される。

特定の実施形態（実施形態８５）では、対象のがん又は前癌性膵臓細胞におけるＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ又はＴｒｋＣのダウンレギュレーションの欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ又はＴｒｋＣの欠失等のヌル変異を同定し、本明細書で提供される医薬組成物を該対象に投与することによって、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ又はＴｒｋＣのダウンレギュレーションの欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ又はＴｒｋＣの欠失等のヌル変異と関連する膵臓がんを治療する、その症候を軽減する、その症候を改善する、その発症を遅延させる、又は他の方法でそれに薬学的に対処する方法が提供される。

特定の実施形態（実施形態８６）は、非小細胞肺がん、乳頭状甲状腺がん、神経芽細胞腫、膵臓がん及び結腸直腸がん、並びに場合によってはＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ若しくはＴｒｋＣ活性又はそれらの組合せの調節の欠陥又はそれらのアップレギュレーション、誤調節若しくは欠失が役割を果たし得る他の適応症から選択される状態を、本明細書で提供される医薬組成物を投与することによって、治療する、その症候を軽減する、その症候を改善する、その発症を遅延させる、又は他の方法でそれに薬学的に対処する方法を提供する。いくつかの実施形態では、膵臓がん、及び場合によってはＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ若しくはＴｒｋＣ活性又はそれらの組合せの調節の欠陥、活性又はそれらのアップレギュレーション、誤調節若しくは欠失が役割を果たし得る他の適応症を、本明細書で提供される医薬組成物を投与することによって、治療する、その症候を軽減する、その症候を改善する、その発症を遅延させる、又は他の方法でそれに薬学的に対処する方法が提供される。

特定の実施形態（実施形態８７）は、非小細胞肺がん、乳頭状甲状腺がん、神経芽細胞腫、膵臓がん及び結腸直腸がん、並びに場合によってはＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ若しくはＴｒｋＣ活性又はそれらの組合せの調節の欠陥、活性又はそれらのアップレギュレーション、誤調節若しくは欠失が役割を果たし得る他の適応症から選択される状態を、本明細書で提供される医薬組成物を投与することによって、治療する、その症候を軽減する、その症候を改善する、その発症を遅延させる、又は他の方法でその症状に薬学的に対処する方法を提供する。いくつかの実施形態では、非小細胞肺がん、乳頭状甲状腺がん、神経芽細胞腫、膵臓がん及び結腸直腸がん、並びに場合によってはＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ若しくはＴｒｋＣ活性又はそれらの組合せの調節の欠陥、活性又はそれらのアップレギュレーション、誤調節若しくは欠失が役割を果たし得る他の適応症から選択される状態を、本明細書で提供される医薬組成物を投与することによって、治療する、その症候を軽減する、その症候を改善する、その発症を遅延させる、又は他の方法でそれに薬学的に対処する方法が提供される。いくつかの実施形態では、非小細胞肺がん、乳頭状甲状腺がん、神経芽細胞腫、膵臓がん及び結腸直腸がん、並びに場合によってはＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ若しくはＴｒｋＣ活性又はそれらの組合せの調節の欠陥、活性又はそれらのアップレギュレーション、誤調節若しくは欠失が役割を果たし得る他の適応症から選択される状態を、本明細書で提供される医薬組成物を投与することによって、治療する、その症候を軽減する、その症候を改善する、その発症を遅延させる、又は他の方法でそれに薬学的に対処する方法が提供される。

特定の実施形態（実施形態８８）は、対象のがん又は前がん性細胞におけるＲＯＳ１のダウンレギュレーションの欠陥、例えば、ＲＯＳ１の欠失等のヌル変異を同定し、本明細書で提供される医薬組成物を該対象に投与することによって、ＲＯＳ１のダウンレギュレーションの欠陥、例えば、ＲＯＳ１の欠失等のヌル変異と関連する非小細胞肺がん、甲状腺乳頭状がん、神経芽細胞腫、膵臓がん及び結腸直腸がんから選択される状態を治療する、その症候を軽減する、その症候を改善する、その発症を遅延させる、又は他の方法でそれに薬学的に対処する方法を提供する。いくつかの実施形態では、対象のがん又は前がん性細胞におけるＲＯＳ１のダウンレギュレーションの欠陥、例えば、ＲＯＳ１の欠失等のヌル変異を同定し、本明細書で提供される医薬組成物を該対象に投与することによって、ＲＯＳ１のダウンレギュレーションの欠陥、例えば、ＲＯＳ１の欠失等のヌル変異と関連する非小細胞肺がん、甲状腺乳頭状がん、神経芽細胞腫、膵臓がん及び結腸直腸がんから選択される状態を治療する、その症候を軽減する、その症候を改善する、その発症を遅延させる、又は他の方法でそれに薬学的に対処する方法が提供される。いくつかの実施形態では、対象のがん又は前がん性細胞におけるＲＯＳ１のダウンレギュレーションの欠陥、例えば、ＲＯＳ１の欠失等のヌル変異を同定し、本明細書で提供される医薬組成物を該対象に投与することによって、ＲＯＳ１のダウンレギュレーションの欠陥、例えば、ＲＯＳ１の欠失等のヌル変異と関連する非小細胞肺がん、甲状腺乳頭状がん、神経芽細胞腫、膵臓がん及び結腸直腸がんから選択される状態を治療する、その症候を軽減する、その症候を改善する、その発症を遅延させる、又は他の方法でそれに薬学的に対処する方法が提供される。

特定の実施形態（実施形態８９）は、対象のがん又は前がん性細胞におけるＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ又はＴｒｋＣのダウンレギュレーションの欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ又はＴｒｋＣの欠失等のヌル変異を同定し、本明細書で提供される医薬組成物を該対象に投与することによって、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ又はＴｒｋＣのダウンレギュレーションの欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ又はＴｒｋＣの欠失等のヌル変異と関連する非小細胞肺がん、甲状腺乳頭状がん、神経芽細胞腫、膵臓がん及び結腸直腸がんから選択される状態を治療する、その症候を軽減する、その症候を改善する、その発症を遅延させる、又は他の方法でそれに薬学的に対処する方法を提供する。

特定の実施形態（実施形態９０）は、有効量のＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドを含む本明細書で提供される医薬組成物を対象に投与することによって、該対象においてＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ若しくはＴｒｋＣ活性又はそれらの組合せを阻害することを含む、それを必要とする該対象においてがんを治療する方法を提供する。

特定の実施形態（実施形態９１）は、有効量のＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドを含む本明細書で提供される医薬組成物を対象に投与することを含む、該対象において非小細胞肺がん、甲状腺乳頭がん、神経芽腫、膵臓がん又は結腸直腸がんを治療する方法を提供する。

特定の実施形態（実施形態９２）は、対象の腫瘍を治療する方法であって、有効量のＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドを含む本明細書で提供される医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。

特定の実施形態（実施形態９３）は、対象又は対象ががんに罹患しており、がんが非小細胞肺がん、乳頭状甲状腺がん、神経芽細胞腫、膵臓がん及び結腸直腸がんのうちの少なくとも１つから選択される、本明細書に記載の方法のいずれかを提供する。いくつかの実施形態は、対象又は対象が非小細胞肺がんに罹患している、本明細書に記載の方法のいずれかを提供する。いくつかの実施形態は、対象又は対象が乳頭状甲状腺がんに罹患している、本明細書に記載の方法のいずれかを提供する。いくつかの実施形態は、対象又は対象が神経芽細胞腫に罹患している、本明細書中に記載される方法のいずれかを提供する。いくつかの実施形態は、対象又は対象が膵臓がんに罹患している、本明細書中に記載される方法のいずれかを提供する。いくつかの実施形態は、対象又は対象が結腸直腸がんに罹患している、本明細書に記載の方法のいずれかを提供する。

本明細書で提供される方法のいくつかの例では、がんは、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、胆管細胞癌、胃、神経膠芽腫（ＧＢＭ）、平滑筋肉腫、黒色腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮肺がん、神経芽細胞腫（ＮＢ）、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、甲状腺髄様がん、乳がん、及び甲状腺乳頭がんからなる群から選択される。

特定の実施形態（実施形態９４）は、医薬として使用するための、本明細書で言及される実施形態のいずれかに従って記載される医薬組成物のいずれかに関する。いくつかの実施形態は、異常な細胞増殖を治療するための医薬を製造するための、本明細書で提供される医薬組成物のいずれかの使用に関する。

いくつかの実施形態では、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドを含む本明細書の実施形態のいずれかに記載の医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、約Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドを３００ｍｇ／ｍ^２の総用量で絶食又は摂食状態で対象に投与した場合、該対象において薬物動態プロファイルを提供し、該対象の血漿中の該Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドのＴ_ｍａｘは、該医薬組成物を該対象に投与した後、約２時間～約５時間、又は約２．５時間～約４．７時間、又は約２．４時間～約４．７時間、又は約２．６時間～約４．８時間である。

特定の実施形態（実施形態９５）では、本発明は、がんを有する対象を治療する方法であって、本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。

別の実施形態（実施形態９６）では、本発明は、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、若しくはＴｒｋＣ陽性がん、又はそれらの組合せを有する対象を治療する方法であって、本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。

別の実施形態（実施形態９７）では、本発明は、ＡＬＫ陽性がんを有する対象を治療する方法であって、本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。

別の実施形態（実施形態９８）では、本発明は、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ若しくはＴｒｋＣ陽性がん、又はそれらの組合せを有する対象を処置する方法を提供し、方法は、対象に本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む。

別の実施形態では、本発明は、ＲＯＳ１陽性がんを有する対象を治療する方法であって、本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。

別の実施形態（実施形態９９）では、本発明は、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、若しくはＴｒｋＣ陽性がん、又はそれらの組合せを有する対象を治療する方法であって、本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。

別の実施形態では、本発明は、ＴｒｋＡ陽性がんを有する対象を治療する方法であって、本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。

別の実施形態（実施形態１００）では、本発明は、ＴｒｋＢ陽性がんを有する対象を治療する方法であって、本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。

別の実施形態（実施形態１０１）では、本発明は、ＴｒｋＣ陽性がんを有する対象を治療する方法であって、本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。

［別の実施形態（実施形態１０２）では、本発明は、がんを有する対象を治療する方法で使用するための本明細書に記載の医薬組成物を提供する。

別の実施形態（実施形態１０３）では、本発明は、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、若しくはＴｒｋＣ陽性がん、又はそれらの組合せを有する対象を治療する方法で使用するための本明細書に記載の医薬組成物を提供する。

別の実施形態（実施形態１０４）では、本発明は、ＡＬＫ陽性がんを有する対象を治療する方法で使用するための本明細書に記載の医薬組成物を提供する。

別の実施形態（実施形態１０５）では、本発明は、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、若しくはＴｒｋＣ陽性がん、又はそれらの組合せを有する対象を治療する方法で使用するための本明細書に記載の医薬組成物を提供する。

別の実施形態（実施形態１０６）では、本発明は、ＲＯＳ１陽性がんを有する対象を治療する方法で使用するための本明細書に記載の医薬組成物を提供する。

別の実施形態（実施形態１０７）では、本発明は、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、若しくはＴｒｋＣ陽性がん、又はそれらの組合せを有する対象を治療する方法で使用するための本明細書に記載の医薬組成物を提供する。

別の実施形態（実施形態１０８）では、本発明は、ＴｒｋＡ陽性がんを有する対象を治療する方法で使用するための本明細書に記載の医薬組成物を提供する。

別の実施形態（実施形態１０９）では、本発明は、ＴｒｋＢ陽性がんを有する対象を治療する方法で使用するための本明細書に記載の医薬組成物を提供する。

別の実施形態（実施形態１１０）では、本発明は、ＴｒｋＣ陽性がんを有する対象を治療する方法で使用するための本明細書に記載の医薬組成物を提供する。

別の実施形態（実施形態１１１）では、本発明は、がんを治療するための医薬を調製するための本明細書に記載の医薬組成物の使用を提供する。

別の実施形態（実施形態１１２）では、本発明は、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、若しくはＴｒｋＣ陽性がん、又はそれらの組合せを治療するための医薬を調製するための本明細書に記載の医薬組成物の使用を提供する。

別の実施形態（実施形態１１３）では、本発明は、ＡＬＫ陽性がんを治療するための医薬を調製するための本明細書に記載の医薬組成物の使用を提供する。

別の実施形態（実施形態１１４）では、本発明は、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、若しくはＴｒｋＣ陽性がん、又はそれらの組合せを治療するための医薬を調製するための本明細書に記載の医薬組成物の使用を提供する。

別の実施形態（実施形態１１５）では、本発明は、ＲＯＳ１陽性がんを治療するための医薬を調製するための本明細書に記載の医薬組成物の使用を提供する。

別の実施形態（実施形態１１６）では、本発明は、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、若しくはＴｒｋＣ陽性がん、又はそれらの組合せを治療するための医薬を調製するための本明細書に記載の医薬組成物の使用を提供する。

別の実施形態（実施形態１１７）では、本発明は、ＴｒｋＡ陽性がんを治療するための医薬を調製するための本明細書に記載の医薬組成物の使用を提供する。

別の実施形態（実施形態１１８）では、本発明は、ＴｒｋＢ陽性がんを治療するための医薬を調製するための本明細書に記載の医薬組成物の使用を提供する。

別の実施形態（実施形態１１９）では、本発明は、ＴｒｋＣ陽性がんを治療するための医薬を調製するための本明細書に記載の医薬組成物の使用を提供する。

本発明の他の特徴及び実施形態は、本発明の意図された範囲を限定するためではなく、本発明の例示のために与えられる以下の実施例から明らかになるであろう。

実施例１：配合物Ａ（Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ １５）
Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドを含む医薬組成物を以下のように調製した。

８ｋｇのバッチを製造した。ＡＰＩ、セルロース、酒石酸、コロイド状シリカ（部分１）及びクロスカルメロースナトリウム（部分１）を秤量し、２０ｌの適切なメタルドラムに移し、２０ｕｐｍの速度で３分間混合する。次いで、混合物を手作業で５０ｌ容器内で０．８ｍｍのふるいに通す。これに続いて、１５ｕｐｍで５分間追加のブレンド工程を行う。ブレンド－スクリーン－ブレンドプロセスは、凝集物が存在しないことを確実にするために必要である。小型タブレットの圧縮に特に重要である。

フマル酸ステアリルナトリウムを手作業で０．５ｍｍのふるいに通してふるい分けし、粉末混合物に添加する。次いで、これを１５ｕｐｍで５分間ブレンドする。

次いで、乾式圧縮造粒機を用いて乾式造粒を行った。粒径が増大し、流動特性が改善される。造粒で得られたものを、２０ｌの金属ドラムに２０ｕｐｍで１分間ブレンドした。マンニトール、クロスカルメロースナトリウム（部分２）及びコロイド状シリカ（部分２）を０．８ｍｍのふるいで、手作業でふるい分けし、金属ドラム内において２０ｕｐｍで３分間ブレンドすることによって顆粒物に添加した。これらの賦形剤は、タブレットの安定な圧縮プロセス並びに急速な崩壊に寄与する。次いで、ステアリン酸マグネシウムを０．５ｍｍふるいを用いて、手作業でふるい分けし、顆粒物に添加し、続いて金属ドラム内にて２０ｕｐｍで３分間ブレンド工程を行う。打錠は、標準製造打錠機（ＦＥＴＴＥ）でマルチチップミニタブレットツールを使用して行われる。

製剤Ａ及びＢの両方について、ブレンドから打錠までを含む同じ工程は同じである。次いで、１ｋｇバッチサイズのＷｕｒｓｔｅｒ装置を使用して、流動床乾燥機でカーネル（ｋｅｒｎｅｌ）を異なるようにコーティングする。製剤Ａについては、プロペラ撹拌機を備えた１ｌスチールビーカーにおいて、４５０ｕｐｍの速度で混合物を精製水中に少なくとも６０分間懸濁することによってコーティング懸濁液を調製した。プロセスを開始する前に、懸濁液をふるい（０．５ｍｍ）に通した。コーティングプロセス中、懸濁液をブレード撹拌機を用いて７５ｕｐｍの速度で撹拌した。

実施例２：製剤Ｂ（Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ １６）
Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドを含む医薬組成物を以下のように調製した。

タブレットコアを実施例１に従って製造した。コーティングを以下のようにして行った。酸化鉄を、ホモジナイザーを用いて５０００ｕｐｍで少なくとも１５分間、精製水中で均質化した。次いで、ホモジナイザーを実験用撹拌機に交換し、ＨＰＣを４３０ｕｐｍで少なくとも６０分間撹拌しながら添加した（懸濁部Ａ）。市販のコーティング懸濁液を別のスチールビーカー中で調製し、ゆっくり撹拌する。次いで、懸濁液部Ａを５０ｕｐｍの速度で撹拌しながら市販のコーティング懸濁液に添加する。得られたコーティング懸濁液を、コーティングプロセスの開始前に０．５ｍｍふるいに通す。プロセス中、これを５０ｕｐｍで撹拌する。

実施例３：製剤Ｃ
Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドを含む医薬組成物を以下のように調製した。

製剤Ｃを実験室規模で調製した（約６０ｇ）。エントレクチニブ、微結晶セルロース、酒石酸、コロイド状シリカ（部分１）及びクロスカルメロースナトリウム（部分１）を０．４ｌ容器内で３分間ブレンドした。これに続いて、０．９ｍｍのふるいによるふるい分け工程を行った。第２のブレンド工程に続いて、ふるい分けを行った（３分）。次いで、フマル酸ステアリルナトリウムを０．５ｍｍのふるいに通し、その後５分間混合した。次いで、本発明者らのスラッギング実験を行うことによってローラー圧縮を模倣した。既にそこでは固着が観察された。スラグの圧縮後、これらをクロニデュア（ｃｏｎｉｄｕｒ）０．８ｍｍふるいを用いて粉砕した。クロスカルメロースナトリウム（部分２）及びコロイド状シリカ（部分２）を０．５ｍｍのふるいに通して加えた。

実施例４：製剤Ｄ
本実施例は、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミド形態Ａが形態Ｃで置き換えられている、実施例１のタブレットコアの組成物の調製に従って作製した。製剤の組成を表４に示す。

実施例５：製剤Ｅ
製剤Ｅは、酸味料を含まない製剤である。製剤Ｅの組成を表５に示す。製剤Ｅは、国際公開第２０１９０１８５７０号に従って作製することができる。

実施例６：製剤Ｆ
製剤Ｆは、元々小児患者用に設計された非晶質製剤である。製剤Ｆの組成を表６に示す。製剤Ｆは、国際公開第２０１９０７７５０６号に従って作製することができる。

製剤Ｆは安定でないことが証明された。

水素結合の赤外線評価により、非晶質分散体中の水素結合相互作用による追加の安定化の証拠はなかった。８０％の薬物負荷でコポビドンを有するエントレクチニブを表す表６に記載の製剤に加えて、９０％の薬物負荷の更なる非晶質混合物エントレクチニブ及びコポビドン。

ＡＦＭ：ＡＰＩの均一な非晶質混合物を、８０％及び９０％の薬物負荷量でコポビドンを用いて得た。図６に示す両方の非晶質固体分散物は、４０℃／７５％相対湿度で時間スケールで安定であるが、加速応力貯蔵条件（４０℃／７５％相対湿度で１４日間超）で相分離プロセスを経る。

実施例７：製剤Ｇ
製剤Ｇは、ＨＰＭＣサイズ０カプセルに封入される成人用製剤である。製剤Ｇの組成を表７に示す。製剤Ｇは、国際公開第２０１９０１８５７０号に従って作製することができる。

実施例８：製剤Ａ、Ｂ及びＧの溶解
製剤Ａ、Ｂ及びＧを、浴温度３７℃及び３００ｎｍでのＵＶ検出を用いて以下に記載される条件下でＵＳＰ装置タイプＩバスケット法を使用して薬物放出について試験した。これらの製剤を本明細書に記載の条件を用いて試験し、カプセル剤又はタブレットに含まれるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの総量と比較した、媒質に含まれるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの測定量に基づく平均薬物放出パーセントを表す溶解結果を表８に提供した。

本明細書で引用される全ての参考文献（公開された及び未公開の出願、特許、及び文献の参考文献を含むが、これらに限定されない）は、その全体が参照により本明細書に組み込まれ、本明細書の一部とされる。参照により組み込まれる刊行物及び特許又は特許出願が本明細書に含まれる開示と矛盾する限り、本明細書は、そのような矛盾する材料に取って代わる及び／又は優先することを意図している。

Claims (49)

1. １）粒内成分であって、
   ａ）エントレクチニブとしても知られるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミド、
   ｂ）コロイド状二酸化ケイ素、
   ｃ）フマル酸ステアリルナトリウム、
   ｄ）クロスカルメロースナトリウム
   ｅ）微結晶セルロース、
   を含む、粒内成分、
   ２）粒外成分であって、
   ａ）コロイド状二酸化ケイ素、
   ｂ）マンニトール、
   ｃ）ステアリン酸マグネシウム、及び
   ｄ）クロスカルメロースナトリウム、
   を含む粒外成分、
   を含む、医薬組成物。
2. 少なくとも１つの酸味料を更に含む、請求項１に記載の医薬組成物。
3. １）粒内成分であって、
   ａ）エントレクチニブとしても知られるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミド、
   ｂ）コロイド状二酸化ケイ素、
   ｃ）フマル酸ステアリルナトリウム、
   ｄ）クロスカルメロースナトリウム、
   ｅ）微結晶セルロース、
   ｆ）酒石酸
   を含む粒内成分、
   ２）粒外成分であって、
   ａ）コロイド状二酸化ケイ素、
   ｂ）マンニトール、
   ｃ）ステアリン酸マグネシウム、及び
   ｄ）クロスカルメロースナトリウム、
   を含む粒外成分、
   を含む、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
4. ５重量％～４５重量％のエントレクチニブを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
5. ２重量％～２０重量％のマンニトールを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
6. ０．２重量％～１．２重量％の粒内成分としてのコロイド状二酸化ケイ素及び０．１重量％～１．０重量％の粒外成分としてのコロイド状二酸化ケイ素を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
7. ０．１重量％～２．０重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
8. ０．５重量％～５重量％のフマル酸ステアリルナトリウムを含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
9. ５重量％～８０重量％の微結晶セルロースを含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
10. １．０重量％～８重量％の粒内成分としてのクロスカルメロースナトリウム及び０．５重量％～５重量％の粒外成分としてのクロスカルメロースナトリウムを含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
11. ０．３重量％～１３．３重量％の酒石酸を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
12. ａ）５重量％～４５重量％のエントレクチニブとしても知られるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドと、
    ｂ）０．３重量％～２．２重量％のコロイド状二酸化ケイ素と、
    ｃ）２重量％～２０重量％のマンニトールと、
    ｄ）０．１重量％～２．０重量％のステアリン酸マグネシウムと、
    ｅ）０．５重量％～５重量％のフマル酸ステアリルナトリウムと、
    ｆ）１．５重量％～１３重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
    ｇ）５重量％～８０重量％の微結晶セルロースと、
    を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
13. １）粒内層であって、
    ａ）５重量％～４５重量％のエントレクチニブとしても知られるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドと、
    ｂ）０．２重量％～１．２重量％のコロイド状二酸化ケイ素と、
    ｃ）０．５重量％～５重量％のフマル酸ステアリルナトリウムと、
    ｄ）１．０重量％～８．０重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
    ｅ）５重量％～８０重量％の微結晶セルロースと、
    を含む粒内層、
    ２）粒外層であって、
    ａ）０．１重量％～１．０重量％のコロイド状二酸化ケイ素と、
    ｂ）２重量％～２０重量％のマンニトールと、
    ｃ）０．１重量％～２．０重量％のステアリン酸マグネシウムと、
    ｄ）０．５重量％～５．０重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
    を含む粒外層、
    を含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
14. フィルムコーティングを含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
15. ＡＰＩとしてエントレクチニブとしても知られるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドのみを含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
16. コロイド状二酸化ケイ素が、表面積が２００ｍ^２／ｇの親水性ヒュームドシリカ（すなわちＣＡＳ７６３１－８６－９）である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
17. ＡＰＩとして、エントレクチニブとしても知られるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドのみを含み、マンニトールが圧縮性Ｄ－マンニトール（すなわちＣＡＳ６９－６５－８）である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
18. クロスカルメロースナトリウムが１０％以下の乾燥減量を有する、請求項１～１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
19. フマル酸ステアリルナトリウムが、１４２．２～１４６．０の鹸化価を有する、請求項１～１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
20. 微結晶セルロースがＣＡＳ９００４－３４－６である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
21. ヒドロキシプロピルセルロース及びエチルセルロースを含むｐＨ非依存性フィルムコーティングを含む、請求項１～２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
22. ヒドロキシプロピルセルロースがエチルセルロースに組み込まれているｐＨ非依存性フィルムコーティングを含む、請求項１～２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
23. ｐＨ非依存性フィルムコーティングであって、
    ａ）ヒドロキシプロピルセルロース、及び
    ｂ）エチルセルロース
    を含むｐＨ非依存性フィルムコーティングを含む、請求項１～２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
24. ａ）ヒドロキシプロピルセルロース
    ｂ）エチルセルロース、及び
    ｃ）中鎖トリグリセリド（ｔｒｉｇｅｌｃｉｒｉｄｅｓ）／カプリリン及びカプリンＧＢ
    であるｐＨ非依存性フィルムコーティングを含む、請求項１～２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
25. ｐＨ非依存性フィルムコーティングであって、
    ａ）ヒドロキシプロピルセルロースと、
    ｂ）エチルセルロースと、
    ｃ）中鎖トリグリセリド／カプリリン及びカプリンＧＢと、
    ｄ）オレイン酸と、
    を含むｐＨ非依存性フィルムコーティングを含む、請求項１～２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
26. ｐＨ非依存性フィルムコーティングであって、
    ａ）ヒドロキシプロピルセルロースと、
    ｂ）エチルセルロースと、
    ｃ）中鎖トリグリセリド／カプリリン及びカプリンＧＢと、
    ｄ）オレイン酸と、
    ｅ）赤色酸化鉄と、
    を含むｐＨ非依存性フィルムコーティングを含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
27. 前記フィルムコーティングが、
    ａ）１重量％～８重量％のヒドロキシプロピルセルロースと、
    ｂ）６０重量％～９０重量％のエチルセルロースと、
    ｃ）１重量％～２５重量％の中鎖トリグリセリド／カプリリン及びカプリンＧＢと、
    ｄ）３重量％～１５重量％のオレイン酸と、
    ｅ）０．０５重量％～０．６重量％の赤色酸化鉄と、
    を含む、請求項１４～２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
28. 請求項１～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、ミニタブレット。
29. ２．５ｍｇの、エントレクチニブとしても知られるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドを含む、請求項２８に記載のミニタブレット。
30. 前記ミニタブレットの直径が２．４±０．２ｍｍである、請求項２８又は２９に記載のミニタブレット。
31. 請求項２８～３０のいずれか一項に記載のミニタブレットを含む、スティックパック。
32. 請求項２８～３０のいずれか一項に記載のミニタブレットを２０個含む、請求項３１に記載のスティックパック。
33. 治療有効量のＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドを含むカプセル剤、タブレット又はスティックパックの形態の請求項１～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物と、「リーフレット」としても知られる処方情報と、ブリスターパッケージ又はボトル（ＨＤＰＥ又はガラス）と、容器とを含むキット。
34. ｉ）容器１内で、エントレクチニブとしても知られるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドと、コロイド状二酸化ケイ素と、フマル酸ステアリルナトリウムと、クロスカルメロースナトリウムと、微結晶セルロースと、酒石酸とをブレンドする工程；
    ｉｉ）容器１の混合物の乾式造粒工程；
    ｉｉｉ）コロイド状二酸化ケイ素、マンニトール、ステアリン酸マグネシウム及びクロスカルメロースナトリウムの混合物をふるいブレンドし、約０．８ｍｍのスクリーンサイズを有するコロイド状二酸化ケイ素、マンニトール及びクロスカルメロース、並びに０．５ｍｍのスクリーンサイズを有するステアリン酸マグネシウムを容器２に分離する工程、
    ｉｖ）容器１の混合物を容器２の混合物と共に造粒する工程、
    ｖ）ｉｖ）で得られた顆粒がブレンドされる工程、
    ｖｉ）ｖ）ｉｖ）のブレンドをタブレットカーネルに圧縮する工程、並びに
    ｖｉｉ）フィルムコーティング系を調製する以下の工程：
    ａ）加水分解ポリビニルアルコール部分、二酸化チタン、マクロゴール／ＰＥＧ、（ＭＷ３３５０、Ｍａｃｒｏｇｏｌ ４０００ ＪＰ）、タルク、黄色酸化鉄、赤色酸化鉄、四酸化三鉄（ＮＦ）／黒色酸化鉄（ＪＰＥ）を混合して、フィルムコーティング混合物にする工程、
    ｂ）前記混合物を精製水に懸濁させる工程、
    ｖｉｉｉ）前記フィルムコーティング系ｖｉｉ）を前記タブレットカーネルに噴霧する工程、
    を含む、請求項１～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物を製造する方法。
35. ｉ）容器１内で、エントレクチニブとしても知られるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドと、コロイド状二酸化ケイ素と、フマル酸ステアリルナトリウムと、クロスカルメロースナトリウムと、微結晶セルロースと、酒石酸とをブレンドする工程；
    ｉｉ）容器１の混合物の乾式造粒工程；
    ｉｉｉ）コロイド状二酸化ケイ素、マンニトール、ステアリン酸マグネシウム及びクロスカルメロースナトリウムの混合物をふるいブレンドし、約０．８ｍｍのスクリーンサイズを有するコロイド状二酸化ケイ素、マンニトール及びクロスカルメロース、並びに０．５ｍｍのスクリーンサイズを有するステアリン酸マグネシウムを容器２に分離する工程、
    ｉｖ）容器１の混合物を容器２の混合物と共に造粒する工程、
    ｖ）ｉｖ）で得られた顆粒がブレンドされる工程、
    ｖｉ）ｖ）のブレンドをタブレットカーネルに圧縮する工程、並びに
    ｖｉｉ）フィルムコーティング系を調製する以下の工程：
    ａ）精製水と赤色酸化鉄とを混合し、均質化する工程、
    ｂ）ヒドロキシプロピルセルロースをｖｉｉ）ａ）の混合物を均質化するために懸濁させる工程、
    ｃ）ｂ）の懸濁液を、精製水、エチルセルロース２０ｃＰ水酸化アンモニウム２８％、中鎖トリグリセリド／カプリリン及びカプリンＧＢ並びにオレイン酸を含むフィルムコーティング分散液に添加する工程；
    ｖｉｉｉ）前記フィルムコーティング系ｖｉｉ）を前記タブレットカーネルに噴霧する工程、
    を含む、請求項３４に記載の医薬組成物を製造する方法。
36. １日あたり２．５ｍｇ～６００ｍｇの治療有効量である適切な用量で哺乳動物に投与することができるＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドを含む、請求項１～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
37. 肺がん（ＮＳＣＬＣ及びＳＣＬＣ）、頭部又は頸部のがん、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、前立腺がん、肛門部のがん、胃がん、乳がん、腎臓又は尿管のがん、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、又は前述のがんのうちの１つ以上の組合せから選択されるがんを治療するための、請求項１～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
38. 脱調節されたプロテインキナーゼ活性によって引き起こされ且つ／又はこれらに関連する疾患を治療するための、請求項１～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
39. 癌腫、扁平上皮癌腫、骨髄系又はリンパ系の造血腫瘍、間葉系起源の腫瘍、中枢神経系及び末梢神経系の腫瘍、黒色腫、セミノーマ、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、血管肉腫、神経膠芽腫、胆管癌、炎症性筋線維芽細胞腫、類上皮血管内皮腫、星状細胞腫、髄膜腫、血管肉腫、類上皮性血管腫、角化細胞腫、甲状腺濾胞腺がん、カポジ肉腫及び膵臓がんを含む特定の種類のがんを治療するための、請求項１～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
40. 膵臓がんと、場合によってはＲＯＳ１活性の調節の欠陥又はそのアップレギュレーション、誤調節若しくは欠失が役割を果たし得る他の適応症を、治療する、その症候を軽減する、その症候を改善する、その発症を遅延させる、又は他の方法でそれに薬学的に対処するための請求項１～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
41. 膵臓がんと、場合によってはＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ若しくはＴｒｋＣ活性又はそれらの組合せの調節の欠陥又はそれらのアップレギュレーション、誤調節若しくは欠失が役割を果たし得る他の適応症を、治療する、その症候を軽減する、その症候を改善する、その発症を遅延させる、又は他の方法でそれに薬学的に対処するための請求項１～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
42. 膵臓がんと、場合によってはＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ若しくはＴｒｋＣ活性又はそれらの組合せの調節の欠陥、活性又はそれらのアップレギュレーション、誤調節若しくは欠失が役割を果たし得る他の適応症を、治療する、その症候を軽減する、その症候を改善する、その発症を遅延させる、又は他の方法でそれに薬学的に対処するための請求項１～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
43. ＲＯＳ１のダウンレギュレーションの欠陥と関連する膵臓がんを治療する、その症候を軽減する、その症候を改善する、その発症を遅延させる、又は他の方法でそれに薬学的に対処するための請求項１～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
44. ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ又はＴｒｋＣのダウンレギュレーションの欠陥と関連する膵臓がんを治療する、その症候を軽減する、その症候を改善する、その発症を遅延させる、又は他の方法でそれに薬学的に対処するための請求項１～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
45. 非小細胞肺がん、乳頭状甲状腺がん、神経芽細胞腫、膵臓がん及び結腸直腸がん、並びに場合によってはＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ若しくはＴｒｋＣ活性又はそれらの組合せの調節の欠陥又はそれらのアップレギュレーション、誤調節若しくは欠失が役割を果たし得る他の適応症から選択される状態を、治療する、その症候を軽減する、その症候を改善する、その発症を遅延させる、又は他の方法でそれに薬学的に対処するための請求項１～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
46. 非小細胞肺がん、乳頭状甲状腺がん、神経芽細胞腫、膵臓がん及び結腸直腸がん、並びに場合によってはＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ若しくはＴｒｋＣ活性又はそれらの組合せの調節の欠陥、活性又はそれらのアップレギュレーション、誤調節若しくは欠失が役割を果たし得る他の適応症から選択される状態を、治療する、その症候を軽減する、その症候を改善する、その発症を遅延させる、又は他の方法でそれに薬学的に対処するための請求項１～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
47. ＲＯＳ１のダウンレギュレーションの欠陥と関連する非小細胞肺がん、甲状腺乳頭状がん、神経芽細胞腫、膵臓がん及び結腸直腸がんから選択される状態を治療する、その症候を軽減する、その症候を改善する、その発症を遅延させる、又は他の方法でそれに薬学的に対処するための請求項１～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
48. ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ又はＴｒｋＣのダウンレギュレーションの欠陥と関連する非小細胞肺がん、甲状腺乳頭状がん、神経芽細胞腫、膵臓がん及び結腸直腸がんから選択される状態を治療する、その症候を軽減する、その症候を改善する、その発症を遅延させる、又は他の方法でそれに薬学的に対処するための請求項１～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
49. 必要とする対象におけるがんを治療するための請求項１～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、前記治療が前記対象においてＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ若しくはＴｒｋＣ活性又はそれらの組合せを阻害することを含む、医薬組成物。