JP2012512142A - カペシタビン速崩壊性錠剤 - Google Patents
カペシタビン速崩壊性錠剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012512142A JP2012512142A JP2011540038A JP2011540038A JP2012512142A JP 2012512142 A JP2012512142 A JP 2012512142A JP 2011540038 A JP2011540038 A JP 2011540038A JP 2011540038 A JP2011540038 A JP 2011540038A JP 2012512142 A JP2012512142 A JP 2012512142A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- mannitol
- capecitabine
- crospovidone
- minutes
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
5’−デオキシ−5−フルオロ−N−[(ペンチルオキシ)−カルボニル]−シチジン(カペシタビン)、クロスポビドン(粒径<15〜400μ)、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸澱粉ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ルディフラッシュ(登録商標)又はこれらのいずれかの組み合わせを、速崩壊性錠剤を形成するための他の医薬的に許容される賦形剤と一緒に含んで成るフィルムコート医薬組成物、が提供される。
Description
本発明は、活性成分として、5’−デオキシ−5−フルオロ−N−[(ペンチルオキシ)−カルボニル]−シチジン(カペシタビン)を有する新規な速崩壊性医薬剤形に関する。当該新規な剤形は、いずれかの患者、特に小児及び老人を含む、固体の経口剤形の嚥下が困難な患者に適当である。
カペシタビンは、抗悪性腫瘍活性を有するフルオロピリミジンカルバメートである。これは、5’−デオキシ−5−フルオロウリジン(5’−DFUR)の経口投与型の全身性プロドラッグ、抗悪性腫瘍剤である。カペシタビンは、ゼローダ(登録商標)の商品名においてRoche Laboratoriesにより米国で市販されている。カペシタビンの化学名は、5’−デオキシ−5−フルオロ−N−[(ペンチルオキシ)−カルボニル]−シチジンであり、以下の構造式を有する:
カペシタビンは、米国特許第4,966,891号及び第5,472,949号を含む米国特許、ならびに2005年4月1日に出願されたUSSN 60/667,509号において網羅されている。カペシタビンの改善された製造方法は、米国特許第5,453,497号及び第5,476,932号、並びに2003年12月22日に出願された出願USSN 60/532,266に教示されている。必要とされる範囲において、先の特許及び出願のいずれか及び全てが、本明細書に参考として組み込まれている。
米国において、カペシタビンは、現在、結腸癌及び乳癌の治療のために認可されている。これらの表示にで、現在承認されている/推奨されているカペシタビンの用量は、14日間、一日2回の1250mg/m2(2500mg/m2の総一日量に相当する)の経口投与、その後7日間の休止期間を3週間サイクルとして、必要とされる期間与えられる。承認された添付文書を参照のこと。典型的には、治療の平均期間は、3〜6回の3週間サイクルである。現在承認されている単位剤形は、150mgのカペシタビンを含有する薄桃色のフィルムコート錠、及び500mgのカペシタビンを含有する桃色のフィルムコート錠である。
大半の固体の経口剤形と同様に、現在市販されているカペシタビン錠は、小児や老人、ならびに嚥下障害や弊害を伴う患者にとって飲み込むことは困難となり得る。
カペシタビン錠は、現在の市場(ゼローダ(登録商標)Roch)では、典型的には、錠剤の大きさによるが水に崩壊するまでに約7〜12分間を必要とする(USP崩壊試験)。これらの錠剤に現在用いられている伝統的な賦形剤、例えばラクトースやクロスカルメロースナトリウムは、それ自体は錠剤中でカペシタビンの粘着特性を解消しない。その結果、市販の錠剤は表面侵食によってゆっくりと崩壊し、このため嚥下障害患者に対する経口投与前の水中の迅速な分散又は崩壊には極めて適合しにくい。
このため、上述の経口投与前の水中でのゆっくりとした錠剤侵食の困難性を改善するために、速崩壊性錠剤、例えば迅速な分散マトリックスを有するもの、及びより好ましくは速崩壊性の風味付けられた錠剤が望ましい。さらに、伝統的なフィラー、例えばラクトース、ラクトースに不耐性の患者の場合には代替的なフィラー、例えばマンニトールによって、錠剤が迅速に崩壊する場合には有利となりうる。
本発明は、固体の経口剤形を嚥下するのが困難な患者に投与するのに適当である、5’−デオキシ−5−フルオロ−N−[(ペンチルオキシ)−カルボニル]−シチジン(カペシタビン)の経口投与のための速崩壊性医薬剤形を提供する。当該製剤は、優れた加工特性及び最終生成物性能、例えば圧縮における改善された粉体流、優れた加圧/硬度特性、低い破砕性及び非固着性を示す。
発明の詳細な説明
本発明は、経口投与に適当な速崩壊性でフィルムコートされたカペシタビン医薬剤形を提供する。好ましくは、当該錠剤は、37℃の水(USP崩壊試験)中で、約2.5分以内、より好ましくは約1.5分以内に崩壊し、そして約8〜23SCUの硬度を有する。室温における水中で手動により攪拌することによって、当該錠剤は約3分以内に崩壊する。好ましい実施形態において、当該組成物は、最終単位剤形の総重量に基づき、単位剤形あたり、約10%〜50%、より好ましくは約25%〜35%、そして最も好ましくは30%のカペシタビン、及び約10%〜50%、より好ましくは約20%〜40%、そして最も好ましくは30%の少なくとも1つの崩壊剤を含む。
本発明は、経口投与に適当な速崩壊性でフィルムコートされたカペシタビン医薬剤形を提供する。好ましくは、当該錠剤は、37℃の水(USP崩壊試験)中で、約2.5分以内、より好ましくは約1.5分以内に崩壊し、そして約8〜23SCUの硬度を有する。室温における水中で手動により攪拌することによって、当該錠剤は約3分以内に崩壊する。好ましい実施形態において、当該組成物は、最終単位剤形の総重量に基づき、単位剤形あたり、約10%〜50%、より好ましくは約25%〜35%、そして最も好ましくは30%のカペシタビン、及び約10%〜50%、より好ましくは約20%〜40%、そして最も好ましくは30%の少なくとも1つの崩壊剤を含む。
本発明のさらに他の好ましい実施形態は、ラクトース不耐性の対象のための、ラクトースが追加的なマンニトールで置き換えられている、ラクトースを含まない(lactose free)錠剤組成物に関する。
さらに、直接圧縮可能な多価アルコール、例えばマンニトール、及び微結晶性セルロースは、錠剤の崩壊を低下させることなく、錠剤強度を維持するために必要である。マンニトールの組成は、単位剤形あたり、約2%〜25%、より好ましくは約4%〜20%、そして最も好ましくは約6%〜16%を含み、そして微結晶性セルロースは、約4%〜30%、より好ましくは約8%〜25%、そして最も好ましくは約12%〜22%を含む。
好ましくは、当該組成物は、約50mg〜約1500mg、好ましくは約100mg〜約750mg、そして最も好ましくは約125mg〜約500mgのカペシタビンを含む。最も好ましくは、当該組成物は、単位剤形あたり、125mg、150mg、175mg、250mg、350mg又は500mgのカペシタビンを含む。
有用な崩壊剤は、制限されることなく、90%の範囲で15ミクロン以下〜90%の範囲で400ミクロン以下の粒径を有するクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸澱粉ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、又はいずれかの商業的に入手可能な崩壊剤、例えばルディフラッシュ(登録商標)(BASF Fine Chemicals)[これは、マンニトール(90%)、クロスポビドン(コリドン(登録商標)CL−SF(5%)及びポリ酢酸ビニル(コリコート(登録商標)SR30D)(5%)の製剤である]、あるいは上記崩壊剤のいずれかの組み合わせを含む。
本発明の医薬組成物は、さらに、医薬的に不活性な無機又は有機担体及び賦形剤を含んでよい。例えば、このような組成物は、香料、例えばバニリン、苦味マスキングブレンド(bittermasking blend)、ストロベリーフレーバー、又は他のいずれかの香料、あるいは口当たりを良くするために経口投与用の医薬調製物に典型的に加えられる香料の組み合わせを含んでよい。
当該組成物はまた、甘味剤、例えばサッカリンナトリウム、アスパルテーム、スクラロース、アセスルファム−K、及びスクロースを含んでよい。
当該組成物はまた、結合剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、アルファ化澱粉又はいずれかの他の低温膨潤性コーンスターチを含んでよい。
当該組成物はまた、フィラー、例えば無水ラクトース又は微結晶性セルロースを含んでよい。
当該組成物はまた、着色剤、コーティング剤、抗酸化剤、安定化剤、潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム)、造粒補助剤、流動補助剤、及びヒト経口摂取用の医薬剤形を製造するために当業者に知られている他の薬剤及び物質を含んでよい。
ある実施形態において、単位剤形は、錠剤、好ましくはフィルムコート錠であってよい。コーティングは、フィルム形成剤(ポリマー)、可塑剤、乳白剤、色素、着色剤等の賦形剤を含有してよい。このような材料及び利用される量の選択は、当業界範囲内であると考えられる。
フィルムコート組成物は、可塑剤、例えばポリエチレングリコール、ポリソルベート80又はトリアセチンを伴う又は伴わない、例えばヒプロメロース、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、タルク、酸化鉄カラーから選択することができる。
本発明は、本発明の好ましい実施形態を表す、以下の特定の実施例により説明される。当業者は、慣習的な実験や実施を介して本発明の変更及び改変を行うことができるものと理解する。したがって、本発明は、以下の実施例により制限されず、付随の特許請求の範囲及びそれと同等のものによって定義されることが意図される。
製造手順:
1. カペシタビンを無水ラクトース、及びクロスポビドンの一部と混合する。
2. 精製水にヒプロメロースを溶解する。
3. 工程1由来の混合物を工程2由来の造粒溶液により粒状にする。
4. 工程3由来の造粒を湿式粉砕する。
5. 工程4由来の顆粒を乾燥させ、粉砕する。
6. 工程5由来の顆粒を、ルディフラッシュ(登録商標)、クロスポビドンの残り、マンニトール、微結晶性セルロース、アスパルテーム、サッカリンナトリウム、バニリン、苦味マスキングブレンド、及びストロベリーフレーバーと混合する。
7. ステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、これを工程6由来の混合物に添加し、混合する。
8. 工程7由来の錠剤混合物を核心(kernel)に圧縮する。
9. 精製水中にフィルムコート混合物を分散させることにより、フィルムコート懸濁液を調製する。
10. 工程9由来のフィルムコート懸濁液を用いて、工程8由来の核心をフィルムコートする。
1. カペシタビンを無水ラクトース、及びクロスポビドンの一部と混合する。
2. 精製水にヒプロメロースを溶解する。
3. 工程1由来の混合物を工程2由来の造粒溶液により粒状にする。
4. 工程3由来の造粒を湿式粉砕する。
5. 工程4由来の顆粒を乾燥させ、粉砕する。
6. 工程5由来の顆粒を、ルディフラッシュ(登録商標)、クロスポビドンの残り、マンニトール、微結晶性セルロース、アスパルテーム、サッカリンナトリウム、バニリン、苦味マスキングブレンド、及びストロベリーフレーバーと混合する。
7. ステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、これを工程6由来の混合物に添加し、混合する。
8. 工程7由来の錠剤混合物を核心(kernel)に圧縮する。
9. 精製水中にフィルムコート混合物を分散させることにより、フィルムコート懸濁液を調製する。
10. 工程9由来のフィルムコート懸濁液を用いて、工程8由来の核心をフィルムコートする。
手順:工程1における無水ラクトースをマンニトールで置き換えることを除き、例1−6と同様である。
例13:単位剤形の崩壊性
以下は、低い及び高い錠剤強度における、本発明の速崩壊性錠剤と市販の錠剤との崩壊時間の比較である。崩壊時間は、ディスクを用いることなく、37℃の水においてUSP崩壊装置を用いて得られた。実験試験方法やその結果観察される崩壊時間は、本明細書に参考として組み込まれているUSP崩壊試験法(USP 29, General Chapters, Physical Tests, <709>)に従い行った。
以下は、低い及び高い錠剤強度における、本発明の速崩壊性錠剤と市販の錠剤との崩壊時間の比較である。崩壊時間は、ディスクを用いることなく、37℃の水においてUSP崩壊装置を用いて得られた。実験試験方法やその結果観察される崩壊時間は、本明細書に参考として組み込まれているUSP崩壊試験法(USP 29, General Chapters, Physical Tests, <709>)に従い行った。
この試験の目的のために、崩壊は単位剤形又はその活性成分の完全な溶解を意味しない。完全な崩壊は、不溶性のコーティング又はカプセル殻の断片を除き、試験装置のスクリーンに残っているいかなる単位剤形の残渣も明白なフィルムコアを有さないソフトマスである状態として定義される。
USP崩壊装置
当該装置は、浸漬液のための、1000mL、低型ブレーカー、高さ138〜160mm、及び97〜115mmの内径を有するバスケット・ラックアセンブリ、35〜39℃に液体を加熱するための恒温槽、及び少なくとも53mm及び多くとも57mmの距離を介して、1分あたり29〜32サイクルの一定の周期率において浸漬液中のバスケットを昇降するためのデバイスから成る。容器中の液体の体積は、上方のストロークの最も高い点において、金網が液体の表面下から少なくとも15mmを維持し、かつ下方のストロークにおいて容器の底から少なくとも25mmまで降下する程度とする。バスケット・ラックアセンブリの上部は決して水面下にならないようにすべきである。上方ストロークに必要とされる時間は下方ストロークに必要とされる時間と同じであり、ストローク方向の変化は、スムーズな移行であって、急に逆戻りしない。バスケット・ラックアセンブリは、その軸に沿って垂直に移動する。垂直軸の感知できる水平運動や動作は存在しない。
当該装置は、浸漬液のための、1000mL、低型ブレーカー、高さ138〜160mm、及び97〜115mmの内径を有するバスケット・ラックアセンブリ、35〜39℃に液体を加熱するための恒温槽、及び少なくとも53mm及び多くとも57mmの距離を介して、1分あたり29〜32サイクルの一定の周期率において浸漬液中のバスケットを昇降するためのデバイスから成る。容器中の液体の体積は、上方のストロークの最も高い点において、金網が液体の表面下から少なくとも15mmを維持し、かつ下方のストロークにおいて容器の底から少なくとも25mmまで降下する程度とする。バスケット・ラックアセンブリの上部は決して水面下にならないようにすべきである。上方ストロークに必要とされる時間は下方ストロークに必要とされる時間と同じであり、ストローク方向の変化は、スムーズな移行であって、急に逆戻りしない。バスケット・ラックアセンブリは、その軸に沿って垂直に移動する。垂直軸の感知できる水平運動や動作は存在しない。
バスケット・ラックアセンブリ−当該バスケット・ラックアセンブリは、各77.5±2.5mm長、20.7〜23mmの内径、及び1.0〜2.8mmの壁厚を有する、6つの開口型透明チューブから成り;当該チューブは、各88〜92mmの直径及び5〜8.5mmの厚さの2つのプレートにより垂直位置に保持されており、これは各直径22〜26mmの6つの孔を有しており、これはプレートの中心から等距離であり、互いに等間隔にある。低いプレートの表面下において、織りステンレス鋼線材生地に付着しており、これは1.8〜2.2mmの開口部と0.57〜0.66mmの線径を有する平面の四角い生地を有する。当該装置の一部は、2つのプレートを通過する3つのボルト手段により取り付けられており、強固に保持されている。その軸におけるポイントを用いた昇降デバイスからバスケット・ラックアセンブリを止めるために適当な手段が提供される。
当該バスケット・ラックアセンブリの設計は、ガラスチューブとスクリーンメッシュサイズが維持される限り、多様なものであってよい。
ディスク−ディスクは使用されなかった。
手順
非コート錠又はコート錠−バスケットの6つのチューブの各々に1用量単位を入れる。浸漬液として水又は特定の媒体を用いて装置を操作し、37±2℃に維持する。モノグラフに特定された時間制限の終了時に、液体からバスケットを上昇させ、そして全ての錠剤が完全に崩壊したかを確認するために錠剤を観察する。1又は2つの錠剤が完全には崩壊していない場合、さらに12の錠剤において試験を繰り返す。試験された全18の錠剤中16以上が崩壊した場合、当該要件が満たされる。
非コート錠又はコート錠−バスケットの6つのチューブの各々に1用量単位を入れる。浸漬液として水又は特定の媒体を用いて装置を操作し、37±2℃に維持する。モノグラフに特定された時間制限の終了時に、液体からバスケットを上昇させ、そして全ての錠剤が完全に崩壊したかを確認するために錠剤を観察する。1又は2つの錠剤が完全には崩壊していない場合、さらに12の錠剤において試験を繰り返す。試験された全18の錠剤中16以上が崩壊した場合、当該要件が満たされる。
結果
表1:37℃の水中での崩壊時間(USP崩壊装置)
カペシタビン−ルディフラッシュを伴う速崩壊性錠剤
125mg−例1 69秒(1.15分)
500mg−例6 80秒(1.33分)
125mg−例7 70秒(1.2分)
500mg−例12 140秒(2.3分)
ゼローダ(登録商標)市販錠剤(Roche Laboratoriesから入手可能)
150mg− 390秒(6.5分)
500mg− 695秒(11.6分)
表1:37℃の水中での崩壊時間(USP崩壊装置)
カペシタビン−ルディフラッシュを伴う速崩壊性錠剤
125mg−例1 69秒(1.15分)
500mg−例6 80秒(1.33分)
125mg−例7 70秒(1.2分)
500mg−例12 140秒(2.3分)
ゼローダ(登録商標)市販錠剤(Roche Laboratoriesから入手可能)
150mg− 390秒(6.5分)
500mg− 695秒(11.6分)
上記表1に実証されるとおり、本発明のカペシタビン速崩壊性錠剤は、低用量及び高用量において、それぞれ、現在市販されている錠剤よりも約5〜9倍(いくつかのケースでは8〜13倍)も短い崩壊時間を有する。
例14:硬度試験
手順:硬度計に1つの錠剤を置き、スタートボタンを押す。錠剤を観察し、錠剤が破壊されるストロングコブ単位(SCU)の読取を記録する。更に4つのタブレットでも試験を繰り返す。個々の結果、ならびに5つの読取の平均を実験ノートに記録する。
計算:5つの読取の合計(N)/5錠=SCU/錠
手順:硬度計に1つの錠剤を置き、スタートボタンを押す。錠剤を観察し、錠剤が破壊されるストロングコブ単位(SCU)の読取を記録する。更に4つのタブレットでも試験を繰り返す。個々の結果、ならびに5つの読取の平均を実験ノートに記録する。
計算:5つの読取の合計(N)/5錠=SCU/錠
例1の製剤から形成された錠剤は、8SCUの平均値を与えた。
例6の製剤から形成された錠剤は、23SCUの平均値を与えた。
例6の製剤から形成された錠剤は、23SCUの平均値を与えた。
Claims (35)
- カペシタビン、及びマンニトール(90%)、クロスポビドン(5%)及びポリ酢酸ビニル(5%)の製剤から成る少なくとも1つの崩壊剤を含むフィルムコート医薬組成物であって、当該組成物は、USP崩壊装置における37℃の水中で2.5分以内に崩壊し、かつ約8〜23SCUの硬度を有することを特徴とする、組成物。
- カペシタビンが、核心(kernel)組成物の総重量に基づき、約10%〜50%含まれる、請求項1に記載の組成物。
- 約50mg〜約1500mgのカペシタビンを含む、請求項2に記載の組成物。
- 約100mg〜約750mgのカペシタビンを含む、請求項3に記載の組成物。
- 125mg、175mg、250mg、350mg又は500mgのカペシタビンを含む、請求項3に記載の組成物。
- マンニトール(90%)、クロスポビドン(5%)及びポリ酢酸ビニル(5%)の製剤に加えて、さらなる崩壊剤が、90%の範囲で15ミクロン以下の粒径〜90%の範囲で400ミクロン以下の粒径を有するクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸澱粉ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、又はこれらの崩壊剤のいずれかの組み合わせから成る群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記崩壊剤が、単位剤形あたり約10%〜約50%である、請求項6に記載の組成物。
- 前記崩壊剤が、単位剤形あたり約20%〜約40%である、請求項6に記載の組成物。
- 前記崩壊剤が、単位剤形あたり約30%である、請求項6に記載の組成物。
- 直接圧縮可能な多価アルコールをさらに含有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記アルコールがマンニトールであり、かつ単位剤形あたり約2%〜25%含まれる、請求項10に記載の組成物。
- 前記マンニトールが、単位剤形あたり約4%〜20%含まれる、請求項11に記載の組成物。
- 前記マンニトールが、単位剤形あたり約6%〜16%含まれる、請求項11に記載の組成物。
- 単位剤形あたり、約4%〜約30%の微結晶性セルロースを含有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 単位剤形あたり、約8%〜約25%の微結晶性セルロースを含有する、請求項14に記載の医薬組成物。
- 単位剤形あたり、約12%〜約22%の微結晶性セルロースを含有する、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が2.5分以内に崩壊する、請求項1に記載の組成物。
- ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、アルファ化澱粉及び低温膨潤性コーンスターチから成る群から選択される結合剤を含有する、請求項1に記載の組成物。
- カペシタビンが、単位剤形あたり約50mg〜約1500mg含まれる、請求項17又は18に記載の組成物。
- カペシタビンが、単位剤形あたり約100mg〜約750mg含まれる、請求項19に記載の組成物。
- カペシタビンが、単位剤形あたり125mg、150mg、175mg、250mg、350mg又は500mg含まれる、請求項19に記載の組成物。
- USP崩壊装置における37℃の水中で2.5分以内に崩壊する医薬組成物であって、カペシタビン、マンニトール(90%)、クロスポビドン(5%)及びポリ酢酸ビニル(5%)の製剤から成る少なくとも1つの崩壊剤、結合剤、少なくとも1つのフィラー、潤滑剤、少なくとも1つの甘味剤、及び少なくとも1つの香料を含んで成る医薬組成物。
- USP崩壊装置における37℃の水中で1.5分以内に崩壊する、請求項1に記載のフィルムコート医薬組成物であって、125mgのカペシタビン、35.72mgの無水ラクトース、3.57mgのヒプロメロース、37.50mgのクロスポビドン、89.30mgのマンニトール(90%)、クロスポビドン(5%)及びポリ酢酸ビニル(5%)の製剤、23.21mgのマンニトール、46.82mgの微結晶性セルロース、8.22mgのステアリン酸マグネシウム、15.54mgのアスパルテーム、3.22mgのサッカリンナトリウム、7.86mgのバニリン、1.47mgの苦味マスキングブレンド、及び2.97mgのストロベリーフレーバーを含んで成る、医薬組成物。
- USP崩壊装置における37℃の水中で1.5分以内に崩壊する、請求項1に記載のフィルムコート医薬組成物であって、150mgのカペシタビン、42.90mgの無水ラクトース、4.28mgのヒプロメロース、45.00mgのクロスポビドン、107.16mgのマンニトール(90%)、クロスポビドン(5%)及びポリ酢酸ビニル(5%)の製剤、27.85mgのマンニトール、56.18mgの微結晶性セルロース、9.86mgのステアリン酸マグネシウム、18.64mgのアスパルテーム、3.86mgのサッカリンナトリウム、9.43mgのバニリン、1.76mgの苦味マスキングブレンド、及び3.56mgのストロベリーフレーバーを含んで成る、医薬組成物。
- USP崩壊装置における37℃の水中で1.5分以内に崩壊する、請求項1に記載のフィルムコート医薬組成物であって、175mgのカペシタビン、50.06mgの無水ラクトース、5.00mgのヒプロメロース、52.50mgのクロスポビドン、125.00mgのマンニトール(90%)、クロスポビドン(5%)及びポリ酢酸ビニル(5%)の製剤、32.50mgのマンニトール、65.54mgの微結晶性セルロース、11.50mgのステアリン酸マグネシウム、21.75mgのアスパルテーム、4.50mgのサッカリンナトリウム、11.00mgのバニリン、2.06mgの苦味マスキングブレンド、及び4.15mgのストロベリーフレーバーを含んで成る、医薬組成物。
- USP崩壊装置における37℃の水中で1.5分以内に崩壊する、請求項1に記載のフィルムコート医薬組成物であって、250mgのカペシタビン、71.49mgの無水ラクトース、7.14mgのヒプロメロース、75.00mgのクロスポビドン、178.60mgのマンニトール(90%)、クロスポビドン(5%)及びポリ酢酸ビニル(5%)の製剤、46.43mgのマンニトール、93.63mgの微結晶性セルロース、16.43mgのステアリン酸マグネシウム、31.07mgのアスパルテーム、6.43mgのサッカリンナトリウム、15.71mgのバニリン、2.94mgの苦味マスキングブレンド、及び5.93mgのストロベリーフレーバーを含んで成る、医薬組成物。
- USP崩壊装置における37℃の水中で1.5分以内に崩壊する、請求項1に記載のフィルムコート医薬組成物であって、350mgのカペシタビン、100.12mgの無水ラクトース、10.00mgのヒプロメロース、105.00mgのクロスポビドン、250.00mgのマンニトール(90%)、クロスポビドン(5%)及びポリ酢酸ビニル(5%)の製剤、65.00mgのマンニトール、131.08mgの微結晶性セルロース、23.00mgのステアリン酸マグネシウム、43.50mgのアスパルテーム、9.00mgのサッカリンナトリウム、22.00mgのバニリン、4.12mgの苦味マスキングブレンド、及び8.30mgのストロベリーフレーバーを含んで成る、医薬組成物。
- USP崩壊装置における37℃の水中で1.5分以内に崩壊する、請求項1に記載のフィルムコート医薬組成物であって、500mgのカペシタビン、142.88mgの無水ラクトース、14.28mgのヒプロメロース、150.00mgのクロスポビドン、357.20mgのマンニトール(90%)、クロスポビドン(5%)及びポリ酢酸ビニル(5%)の製剤、92.84mgのマンニトール、187.28mgの微結晶性セルロース、32.88mgのステアリン酸マグネシウム、62.16mgのアスパルテーム、12.88mgのサッカリンナトリウム、31.44mgのバニリン、5.88mgの苦味マスキングブレンド、及び11.88mgのストロベリーフレーバーを含んで成る、医薬組成物。
- USP崩壊装置における37℃の水中で1.5分以内に崩壊する、請求項1に記載のフィルムコート医薬組成物であって、125.00mgのカペシタビン、3.57mgのヒプロメロース、37.50mgのクロスポビドン、89.30mgのマンニトール(90%)、クロスポビドン(5%)及びポリ酢酸ビニル(5%)の製剤、58.93mgのマンニトール、46.82mgの微結晶性セルロース、8.22mgのステアリン酸マグネシウム、15.54mgのアスパルテーム、3.22mgのサッカリンナトリウム、7.86mgのバニリン、1.47mgの苦味マスキングブレンド、及び2.97mgのストロベリーフレーバーを含んで成る、医薬組成物。
- USP崩壊装置における37℃の水中で2.5分以内に崩壊する、請求項1に記載のフィルムコート医薬組成物であって、150.00mgのカペシタビン、4.28mgのヒプロメロース、45.00mgのクロスポビドン、107.16mgのマンニトール(90%)、クロスポビドン(5%)及びポリ酢酸ビニル(5%)の製剤、70.75mgのマンニトール、56.18mgの微結晶性セルロース、9.86mgのステアリン酸マグネシウム、18.64mgのアスパルテーム、3.86mgのサッカリンナトリウム、9.43mgのバニリン、1.76mgの苦味マスキングブレンド、及び3.56mgのストロベリーフレーバーを含んで成る、医薬組成物。
- USP崩壊装置における37℃の水中で2.5分以内に崩壊する、請求項1に記載のフィルムコート医薬組成物であって、175.00mgのカペシタビン、5.00mgのヒプロメロース、52.50mgのクロスポビドン、125.00mgのマンニトール(90%)、クロスポビドン(5%)及びポリ酢酸ビニル(5%)の製剤、82.56mgのマンニトール、65.54mgの微結晶性セルロース、11.50mgのステアリン酸マグネシウム、21.75mgのアスパルテーム、4.50mgのサッカリンナトリウム、11.00mgのバニリン、2.06mgの苦味マスキングブレンド、及び4.15mgのストロベリーフレーバーを含んで成る、医薬組成物。
- USP崩壊装置における37℃の水中で2.5分以内に崩壊する、請求項1に記載のフィルムコート医薬組成物であって、250.00mgのカペシタビン、7.14mgのヒプロメロース、75.00mgのクロスポビドン、178.60mgのマンニトール(90%)、クロスポビドン(5%)及びポリ酢酸ビニル(5%)の製剤、117.92mgのマンニトール、93.63mgの微結晶性セルロース、16.43mgのステアリン酸マグネシウム、31.07mgのアスパルテーム、6.43mgのサッカリンナトリウム、15.71mgのバニリン、2.94mgの苦味マスキングブレンド、及び5.93mgのストロベリーフレーバーを含んで成る、医薬組成物。
- USP崩壊装置における37℃の水中で2.5分以内に崩壊する、請求項1に記載のフィルムコート医薬組成物であって、350.00mgのカペシタビン、10.00mgのヒプロメロース、105.00mgのクロスポビドン、250.00mgのマンニトール(90%)、クロスポビドン(5%)及びポリ酢酸ビニル(5%)の製剤、165.12mgのマンニトール、131.08mgの微結晶性セルロース、23.00mgのステアリン酸マグネシウム、43.50mgのアスパルテーム、9.00mgのサッカリンナトリウム、22.00mgのバニリン、4.12mgの苦味マスキングブレンド、及び8.30mgのストロベリーフレーバーを含んで成る、医薬組成物。
- USP崩壊装置における37℃の水中で2.5分以内に崩壊する、請求項1に記載のフィルムコート医薬組成物であって、500.00mgのカペシタビン、14.28mgのヒプロメロース、150.00mgのクロスポビドン、357.20mgのマンニトール(90%)、クロスポビドン(5%)及びポリ酢酸ビニル(5%)の製剤、235.72mgのマンニトール、187.28mgの微結晶性セルロース、32.88mgのステアリン酸マグネシウム、62.16mgのアスパルテーム、12.88mgのサッカリンナトリウム、31.44mgのバニリン、5.88mgの苦味マスキングブレンド、及び11.88mgのストロベリーフレーバーを含んで成る、医薬組成物。
- 本明細書に実質的に記載される新規な組成物、方法、プロセス及び使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US12276608P | 2008-12-16 | 2008-12-16 | |
US61/122,766 | 2008-12-16 | ||
PCT/EP2009/066490 WO2010069795A2 (en) | 2008-12-16 | 2009-12-07 | Capecitabine rapidly disintegrating tablets |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012512142A true JP2012512142A (ja) | 2012-05-31 |
Family
ID=41600677
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011540038A Pending JP2012512142A (ja) | 2008-12-16 | 2009-12-07 | カペシタビン速崩壊性錠剤 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20110027374A1 (ja) |
EP (1) | EP2379065A2 (ja) |
JP (1) | JP2012512142A (ja) |
KR (1) | KR20110086857A (ja) |
CN (1) | CN102369002A (ja) |
AR (1) | AR074739A1 (ja) |
AU (1) | AU2009328348A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0922983A2 (ja) |
CA (1) | CA2745279A1 (ja) |
IL (1) | IL212735A0 (ja) |
MX (1) | MX2011006026A (ja) |
PE (1) | PE20110583A1 (ja) |
RU (1) | RU2011129205A (ja) |
SG (1) | SG172191A1 (ja) |
TW (1) | TW201028156A (ja) |
WO (1) | WO2010069795A2 (ja) |
ZA (1) | ZA201103986B (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018062480A (ja) * | 2016-10-12 | 2018-04-19 | 日本化薬株式会社 | カペシタビンを有効成分とするフィルムコート医薬製剤 |
JP2018070531A (ja) * | 2016-11-01 | 2018-05-10 | 日本化薬株式会社 | カペシタビンを有効成分とする医薬製剤 |
JP2018076242A (ja) * | 2016-11-08 | 2018-05-17 | 日本化薬株式会社 | カペシタビンを有効成分とする医薬製剤の製造方法 |
JP2021505531A (ja) * | 2017-12-08 | 2021-02-18 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 医薬組成物 |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8715729B2 (en) | 2010-12-22 | 2014-05-06 | Basf Se | Rapidly disintegrating, solid coated dosage form |
WO2012085043A2 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Basf Se | Rapidly disintegrating, solid coated dosage form |
CN102266303A (zh) * | 2011-07-07 | 2011-12-07 | 程雪翔 | 一种卡培他滨药用组合物及其制备方法 |
WO2013028186A1 (en) * | 2011-08-24 | 2013-02-28 | Oxford Oncology Inc. | Low-dose combination chemotherapy |
CN102988320B (zh) * | 2012-12-13 | 2014-04-16 | 哈药集团技术中心 | 一种卡培他滨分散片及其制备方法 |
CN104337783B (zh) * | 2013-08-02 | 2018-06-22 | 山东新时代药业有限公司 | 一种卡培他滨片剂及其制备方法 |
CN104997744B (zh) * | 2015-08-04 | 2018-01-23 | 青岛市中心医院 | 一种高稳定性卡培他滨片剂及其制备方法 |
WO2021033144A1 (en) * | 2019-08-20 | 2021-02-25 | Intas Pharmaceuticals Ltd. | Oral suspension of capecitabine |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007071581A2 (de) * | 2005-12-21 | 2007-06-28 | Basf Se | Pharmazeutische formulierung für die herstellung von schnell zerfallenden tabletten |
WO2008040665A2 (en) * | 2006-10-06 | 2008-04-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Capecitabine pediatric tablets |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8628359D0 (en) * | 1986-11-27 | 1986-12-31 | Zyma Sa | Galenical formulation |
JPWO2002069934A1 (ja) * | 2001-03-06 | 2004-07-02 | 協和醗酵工業株式会社 | 口腔内速崩壊性製剤 |
US7118765B2 (en) * | 2001-12-17 | 2006-10-10 | Spi Pharma, Inc. | Co-processed carbohydrate system as a quick-dissolve matrix for solid dosage forms |
DE602004004782T2 (de) * | 2004-09-09 | 2007-10-31 | Laboratorio Medinfar-Produtos Farmacéuticos, S. A. | Schnell wasserdispergierbare und Domperidon enthaltende Tabletten |
EP1839650A1 (en) * | 2004-12-28 | 2007-10-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Quick disintegration tablet and method of producing the same |
GB2442615A (en) * | 2005-04-12 | 2008-04-09 | Elan Pharma Int Ltd | Modified release compositions comprising a fluorocytidine derivative for the treatment of cancer |
EP2073848B1 (en) * | 2006-10-05 | 2013-08-28 | The Johns Hopkins University | Water-dispersible oral, parenteral, and topical formulations for poorly water soluble drugs using smart polymeric nanoparticles |
-
2009
- 2009-11-17 US US12/619,918 patent/US20110027374A1/en not_active Abandoned
- 2009-12-07 CA CA2745279A patent/CA2745279A1/en not_active Abandoned
- 2009-12-07 MX MX2011006026A patent/MX2011006026A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-12-07 WO PCT/EP2009/066490 patent/WO2010069795A2/en active Application Filing
- 2009-12-07 JP JP2011540038A patent/JP2012512142A/ja active Pending
- 2009-12-07 CN CN2009801497682A patent/CN102369002A/zh active Pending
- 2009-12-07 SG SG2011044047A patent/SG172191A1/en unknown
- 2009-12-07 BR BRPI0922983A patent/BRPI0922983A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2009-12-07 KR KR1020117013740A patent/KR20110086857A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-12-07 EP EP09768524A patent/EP2379065A2/en not_active Withdrawn
- 2009-12-07 PE PE2011001070A patent/PE20110583A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-12-07 RU RU2011129205/15A patent/RU2011129205A/ru not_active Application Discontinuation
- 2009-12-07 AU AU2009328348A patent/AU2009328348A1/en not_active Abandoned
- 2009-12-14 TW TW098142783A patent/TW201028156A/zh unknown
- 2009-12-14 AR ARP090104855A patent/AR074739A1/es unknown
-
2011
- 2011-05-05 IL IL212735A patent/IL212735A0/en unknown
- 2011-05-30 ZA ZA2011/03986A patent/ZA201103986B/en unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007071581A2 (de) * | 2005-12-21 | 2007-06-28 | Basf Se | Pharmazeutische formulierung für die herstellung von schnell zerfallenden tabletten |
WO2008040665A2 (en) * | 2006-10-06 | 2008-04-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Capecitabine pediatric tablets |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018062480A (ja) * | 2016-10-12 | 2018-04-19 | 日本化薬株式会社 | カペシタビンを有効成分とするフィルムコート医薬製剤 |
JP2018070531A (ja) * | 2016-11-01 | 2018-05-10 | 日本化薬株式会社 | カペシタビンを有効成分とする医薬製剤 |
JP2018076242A (ja) * | 2016-11-08 | 2018-05-17 | 日本化薬株式会社 | カペシタビンを有効成分とする医薬製剤の製造方法 |
JP2021505531A (ja) * | 2017-12-08 | 2021-02-18 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 医薬組成物 |
JP7308193B2 (ja) | 2017-12-08 | 2023-07-13 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | 医薬組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2379065A2 (en) | 2011-10-26 |
MX2011006026A (es) | 2011-06-21 |
KR20110086857A (ko) | 2011-08-01 |
RU2011129205A (ru) | 2013-01-27 |
CA2745279A1 (en) | 2010-06-24 |
SG172191A1 (en) | 2011-07-28 |
BRPI0922983A2 (pt) | 2016-01-26 |
WO2010069795A2 (en) | 2010-06-24 |
CN102369002A (zh) | 2012-03-07 |
AU2009328348A1 (en) | 2010-06-24 |
PE20110583A1 (es) | 2011-08-17 |
ZA201103986B (en) | 2012-02-29 |
AR074739A1 (es) | 2011-02-09 |
WO2010069795A3 (en) | 2010-10-07 |
TW201028156A (en) | 2010-08-01 |
IL212735A0 (en) | 2011-07-31 |
US20110027374A1 (en) | 2011-02-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2012512142A (ja) | カペシタビン速崩壊性錠剤 | |
CA2664922C (en) | Capecitabine pediatric tablets | |
JP6965217B2 (ja) | シロドシンの苦味をマスキングした経口投与製剤 | |
TWI702953B (zh) | 包含azd9291之醫藥組合物及錠劑以及其用途 | |
KR101699912B1 (ko) | 1종 이상의 푸마르산 에스테르를 침식 매트릭스에 함유하는 제제 | |
JPWO2016051782A1 (ja) | 苦味を有する薬剤の苦味をマスキングした経口投与製剤 | |
JP2010241760A (ja) | 不快な味の軽減された口腔内速崩壊錠及びその製造方法 | |
JP2006316047A (ja) | 苦味が低減されたプランルカスト水和物を含有する製剤 | |
US20110060008A1 (en) | Pharmaceutical composition containing acetylcholine esterase inhibitor and method for the preparation thereof | |
TW200835527A (en) | Orally disintegrating tablet and bitter taste-masked formulation comprising risperidone | |
JP6853828B2 (ja) | メマンチンまたはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物 | |
WO2013137441A1 (ja) | 経口医薬組成物 | |
JP2006316051A (ja) | 苦味が低減されたプランルカスト水和物を含有する製剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130611 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20140107 |