MX2011006026A

MX2011006026A - Comprimidos de disgregacion rapida de capecitabina.

Info

Publication number: MX2011006026A
Application number: MX2011006026A
Authority: MX
Inventors: Navnit Hargovindas Shah; Maria Oksana Bachynsky; Mohammad Rashed; Paul Anthony Samtak
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2008-12-16
Filing date: 2009-12-07
Publication date: 2011-06-21
Also published as: KR20110086857A; SG172191A1; US20110027374A1; CA2745279A1; AR074739A1; ZA201103986B; BRPI0922983A2; WO2010069795A3; WO2010069795A2; IL212735A0; CN102369002A; EP2379065A2; RU2011129205A; JP2012512142A; AU2009328348A1; TW201028156A; PE20110583A1

Abstract

Se proporciona una composición farmacéutica recubierta por una película que comprende 5'-desoxi-5-fluoro-N-[(pentiloxi)-carbonil] -citidina (capecitabina) y al menos un disgregante seleccionado del grupo que comprende crospovidona (tamaño de partícula <15-400 µ) , croscarmelosa sádica, glicolato de almidón de maíz, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, Ludiflash(r) o cualquier combinación de estos, junto con otros excipientes farmacéuticamente aceptables para formar un comprimido que se disgrega rápidamente.

Description

COMPRIMIDOS DE DISGREGACION RAPIDA DE CAPECITABINA Descripción de la Invención La presente invención se relaciona con una nueva forma de dosificación farmacéutica con una disgregación rápida, que tiene como ingrediente activo la 5'-desoxi-5-fluoro-N- [ (pentiloxi) -carbonil] -citidina (capecitabina) . La nueva forma de dosificación es adecuada para cualquier paciente y especialmente para pacientes que tienen dificultad para tragar las formas de dosificación sólidas orales, lo que incluye a las poblaciones pediátricas y geriátricas .

La capecitabina es un carbamato de fluoropirimidina con actividad antineoplásica . Es un profármaco sistémico administrado por vía oral de la 5 ' -desoxi-5-fluorouridina (5'-DFUR), que es un agente antineoplásico . La capecitabina se comercializa en los Estados Unidos por los Laboratorios Roche bajo el nombre comercial de Xeloda®. El nombre químico de la capecitabina es 51 -desoxi-5-fluoro-N- [ (pentiloxi) -carbonil] -citidina y posee la siguiente fórmula estructural: REF. :219910 La capecitabina está protegida por patentes Estadounidenses, que incluyen las Patent No- Ref— 219910 . Nos. 4,966,891, 5,472,949 y USSN 60/667,509, presentada el 1 de Abril de 2005. Los métodos mejorados para la elaboración de capecitabina se exponen en las Patentes Estadounidenses Nos. 5,453,497 y 5,476,932, y en la solicitud USSN 60/532,266, presentada el 22 de diciembre de 2003. En la extensión necesaria, cualquiera y todas las patentes y solicitudes anteriores se incorporan en la presente como referencia.

En los Estados Unidos, la Capecitabina está aprobada actualmente para el tratamiento del cáncer de colon y mama. La dosis aprobada/recomendada actualmente de capecitabina en esas indicaciones es de 1250 mg/m2 administrados por vía oral dos veces al día (equivalente a 2500 mg/m2 de dosis diaria total) durante 14 días seguido de un período de descanso de 7 días administrado en ciclos de tres semanas, tanto tiempo como sea necesario. Véase el prospecto aprobado. Normalmente la duración media del tratamiento es de 3 a 6 ciclos de tres semanas. Las formas de dosificación unitarias aprobadas actualmente son unos comprimidos recubiertos por una película de color melocotón claro que contienen 150 mg de capecitabina y unos comprimidos recubiertos por una película de color melocotón claro que contienen 500 mg de capecitabina.

Como pasa en la mayoría de formas de dosificación sólidas orales, el comprimido de capecitabina que actualmente está en el mercado es difícil de tragar por las poblaciones pediátricas y geriátricas, así como por pacientes con dificultad o bloqueo al tragar.

El comprimido de capecitabina que actualmente está en el mercado (Xeloda® Roche) normalmente necesita aproximadamente unos 7-12 minutos para disgregarse en agua (Prueba de Disgregación, USP) , dependiendo del tamaño del comprimido. Los excipientes tradicionales utilizados actualmente en estos comprimidos, como la lactosa y la croscarmelosa sódica, no superan por sí mismos la propiedad cohesiva de la capecitabina en el comprimido. El resultado final es que el comprimido comercializado se disgrega lentamente por erosión de la superficie y por lo tanto no es muy adecuado para la dispersión o disgregación rápida en agua antes de la administración oral en pacientes comprometidos para tragar.

Un comprimido de disgregación rápida, como el que tiene una matriz de dispersión rápida, y más preferiblemente un comprimido aromatizado de disgregación rápida, es deseable para remediar la posterior dificultad de erosión lenta del comprimido en agua antes de la administración oral. Además, será ventajoso si el comprimido se disgregará rápidamente con un relleno tradicional como la lactosa o, en el caso de pacientes intolerantes a la lactosa, con un cambio de relleno, como el manitol.

La presente invención proporciona una forma de dosificación farmacéutica de disgregación rápida para la administración oral de 51 -desoxi - 5 - fluoro-N- [ (pentiloxi ) -carbonil] -citidina (capecitabina) que es adecuada para la administración a pacientes que tienen dificultad en tragar formas de dosificación sólidas orales. La formulación presenta propiedades superiores de procesamiento y rendimiento de productos secundarios como fluidez mejorada del polvo durante la compresión, un excelente perfil de compresión/endurecimiento, baja friabilidad y no pegadizo.

La presente invención proporciona una forma de dosificación farmacéutica de capecitabina recubierta de película de disgregación rápida adecuada para la administración oral Preferiblemente, el comprimido se disgrega en agua a 37 °C (Prueba de Disgregación, USP) en menos de 2.5 minutos, más preferiblemente en menos de 1.5 minutos, y posee una dureza de alrededor de 8-23 SCU. Mediante agitación manual en agua a temperatura ambiente, el comprimido se disgrega en menos o en alrededor de 3 minutos . En una modalidad preferida, la composición comprende, en base al peso total de la forma de dosificación unitaria final, entre alrededor del 10% y alrededor del 50%, más preferiblemente entre alrededor del 25% y alrededor del 35%, y más preferiblemente el 30%, de capecitabina y entre alrededor del 10% y alrededor del 50%, más preferiblemente entre alrededor del 20% y alrededor del 40%, y más preferiblemente el 30%, de al menos un disgregante por forma de dosificación unitaria .

Otra modalidad preferida de la presente invención está relacionada con una composición de comprimido libre de lactosa para individuos intolerantes a la lactosa caracterizada porque la lactosa se sustituye por manitol adicional.

Además, son esenciales un alcohol polihídrico directamente comprimible, como el manitol, y una celulosa micro cristalina para mantener la fuerza del comprimido sin comprometer la disgregación del comprimido. La composición de manitol comprende entre alrededor del 2% y alrededor del 25%, más preferiblemente entre alrededor del 4% y alrededor del 20% y lo más preferible entre alrededor del 6% y alrededor del 16%, y la celulosa microcristalina comprende entre alrededor del 4% y alrededor del 30%, más preferiblemente entre alrededor del 8% y alrededor del 25% y lo más preferible entre alrededor del 12% y alrededor del 22% por forma de dosificación unitaria .

Preferiblemente, la composición comprende entre alrededor de 50 mg y alrededor de 1500 mg , preferiblemente entre 100 mg y alrededor de 750 mg, y más preferiblemente entre alrededor de 125 mg y alrededor de 500 mg de capecitabina . Más preferiblemente, la composición comprende, por forma de dosificación unitaria, 125 mg, 150 mg, 175 mg , 250 mg, 350 mg o 500 mg de capecitabina.

Los disgregantes útiles incluyen, pero no están limitados a, crospovidona , con un tamaño de partícula en el intervalo de 90% inferior a 15 mieras y hasta un tamaño de partícula en el intervalo de 90% inferior a 400 mieras, croscarmelosa sódica, glicolato de almidón sódico, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, o cualquier otro disgregante comerc ialmente disponible, como el Ludiflash ® (BASF Fine Chemicals) [que es una formulación de manitol (90%), crospovidona (Kollidon® CL-SF) (5%) y acetato de polivinilo (Kollicoat® SR 30D) (5%)] o cualquier combinación de los disgregantes anteriores .

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden incluir transportadores y excipientes adicionales, orgánicos o inorgánicos terapéuticamente inertes. Por ejemplo, tales composiciones pueden incluir aromatizantes como la vainillina, mezcla enmascarante del sabor amargo, sabor a fresa o cualquier otro aromatizante o combinaciones de aromatizantes que se añaden normalmente a las preparaciones farmacéuticas para hacerlas agradables al gusto para su administración oral .

Las composiciones también pueden incluir agentes endulzantes como la sacarina sódica, aspártamo, sucralosa, acesulfamo-K y sacarosa.

Las composiciones también pueden incluir aglutinantes como la hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, povidona, almidón pregelatinizado o cualquier otro almidón de maíz de expansión en frío.

Las composiciones también pueden incluir material de relleno como la lactosa anhidra o celulosa microcris al ina .

Las composiciones también pueden incluir agentes colorantes, agentes de recubrimiento, antioxidantes, estabilizantes, lubricantes (por ejemplo, estearato magnésico), coadyuvantes de granulación, coadyuvantes del flujo, y cualquier otro agente y material conocido por los expertos en la materia de la fabricación de formas de dosificación farmacéutica para consumo oral humano.

En una modalidad, la forma de dosificación unitaria es un comprimido, prefe iblemente un comprimido recubierto por una película. El recubrimiento puede contener excipientes como un formador de película (polímero) , un plast if icante , un agente oscurecedor, pigmentos, colorantes y similares. La elección de tales materiales y las cantidades a utilizar se considera que forman parte del estado del arte.

La composición del recubrimiento de película puede seleccionarse de entre, por ejemplo, hipromelosa, polivinil alcohol, dióxido de titanio, talco, color de óxido de hierro, con o sin plastif icante , como el polietilenglicol, polisorbato 80 o triacetina.

Las formas de dosificación preferiblemente recubiertas de película que se disgregan rápidamente de acuerdo con la presente invención, pueden fabricarse utilizando el proceso que se muestra en la figura 1.

Se ilustra la invención mediante los siguientes ejemplos de trabajo específicos que representan modalidades preferidas de acuerdo con la presente invención. Los expertos en el arte entenderán que las variaciones y las modificaciones podrán realizarse a través de experimentos rutinarios y práctica de la invención. Por lo tanto, la invención no pretende verse limitada por los siguientes ejemplos, sino que está definida por las reivindicaciones anexas y sus equivalentes .

Ej emplos Ejemplos 1-6 TABLA 1 Composición de la Formulación : 1 iminado durante el proceso Proceso de fabricación 1. Mezclar la capecitabina con la lactosa anhidra y una porción de crospovidona 2. Disolver la hipromelosa en el agua purificada 3. Granular la mezcla del paso 1 con la solución granuladora del paso 2 4. Moler en húmedo la granulación del paso 3 5. Secar y moler los gránulos del paso 4 6. Mezclar los gránulos del paso 5 con Ludiflash®, el resto de crospovidona, manitol, celulosa microcristalina, aspártamo, sacarina sódica, vainillina, mezcla enmascarante de amargo y el aroma de fresa 7. Tamizar el estearato magnésico, añadirlo a la mezcla del paso 6 y mezclar 8. Comprimir la mezcla para comprimidos del paso 7 en núcleos 9. Preparar la suspensión de película recubridora dispersando la mezcla de película recubridora en agua purificada 10. Recubrir con una película los núcleos del paso 8 utilizando la suspensión de película recubridora del paso 9 Ejemplos 7-12 Las siguientes composiciones representan las formulaciones preferidas en base a un mg de peso por comprimido. La lactosa se sustituye con manitol.

TABLA 2 1 ¦"¦eliminado durante el proc Procedimiento: Similar al de los Ejemplos excepto que se sustituye la lactosa anhidra con manitol en el paso 1.

Ejemplo 13: Aspectos sobre la Disgregación de la Forma de Dosificación A continuación se presenta una comparación de los tiempos de disgregación para el comprimido de disgregación rápida de la presente invención y el comprimido comercializado a fuerzas de compresión altas y bajas. Los tiempos de disgregación se obtuvieron utilizando el aparato de Disgregación USP sin discos y agua a 37 °C. El método de la prueba experimental y los tiempos de disgregación resultantes observados se realizaron de acuerdo con el método de prueba de la disgregación USP (USP 29, Capítulos Generales, Pruebas Físicas, <709> que se incorpora en la presente como referencia.

Para los propósitos de este ensayo, la disgregación no implica una disolución completa de la unidad o incluso de su constituyente activo. La disgregación completa se define como el estado en el que cualquier residuo de la unidad, excepto los fragmentos de recubrimiento insolubles o cubierta de cápsula, que quedan en el filtro del aparato de prueba es una masa blanda sin un núcleo firme palpable.

Aparato de disgregación USP El aparato consiste en un conjunto de cesta-rejilla, un vaso de precipitados bajo de 1000 mL, de 138 a 160 mm de altura y con un diámetro interno de 97 a 115 mm para el fluido de inmersión, un dispositivo termostático para calentar el fluido a entre 35 y 39°C y un dispositivo para subir y bajar la cesta al fluido de inmersión a una tasa de frecuencia constante entre 29 y 32 ciclos por minuto a lo largo de una distancia de no menos de 53 mm y no más de 57 nm. El volumen del fluido en el recipiente es tal que en el punto más alto del movimiento ascendente la malla metálica permanece al menos a 15 mm por debajo de la superficie del fluido y desciende a no menos de 25 mm del fondo del recipiente en el movimiento descendente. En ningún momento la parte superior del conjunto de cesta-rejilla permanecerá sumergida. El tiempo necesario para el movimiento ascendente es igual al tiempo necesario para el movimiento descendente, y el cambio en la dirección del movimiento es una transición suave, en lugar de un movimiento inverso abrupto. El conjunto de cesta-rejilla se desplaza verticalmente a lo largo de su eje. No existe un movimiento horizontal apreciable o movimiento del eje respecto a la vertical.

Conjunto de cesta-rejilla — El conjunto de cesta-rejilla consiste en seis tubos transparentes abiertos en los extremos, cada uno de 77.5 + 2.5 mm de largo y con un diámetro interno de 20.7 a 23 mm y una pared de 1.0 a 2.8 mm de espesor; los tubos se mantienen en una posición vertical mediante dos placas, cada una de 88 a 92 mm de diámetro y de 5 a 8.5 mm de espesor, con seis agujeros, cada uno de 22 a 26 mm de diámetro, equidistantes del centro de la placa y equitativamente espaciados el uno del otro. Unido a la superficie interna de la placa inferior está una tela metálica tejida de acero inoxidable, que posee una trama cuadrada plana con aperturas de 1.8- a 2.2-mm y con un diámetro del hilo metálico de 0.57 a 0.66 mm. Las partes del aparato se ensamblan y se mantienen rígidas por medio de tres pernos que pasan a través de las dos placas. Se proporciona un medio adecuado para suspender el conjunto de cesta-rejilla del dispositivo de ascenso y descenso utilizando un punto en su eje.

El diseño del conjunto de cesta-rejilla puede tener cierta variación, excepto las especificaciones para los tubos de vidrio y el tamaño del filtro.

Discos— No se utilizan discos.

Procedimiento Comprimidos recubiertos o sin recubrimiento — Colocar una dosificación unitaria en cada uno de los seis tubos de la cesta. Utilizar el aparato con agua o el medio especificado como fluido de inmersión, que se mantiene a 37 + 2°C. Al final del tiempo limite especificado en la monografía, sacar la cesta del fluido, y observar los comprimidos para observar si todos los comprimidos se han disgregado completamente. Si uno o dos comprimidos no se 1 disgregan completamente, repetir el ensayo con 12 comprimidos más. El requisito se logra si no menos de 16 de un total de 18 comprimidos probados se disgregan.

Resultados TABLA 3 Tiempos de Disgregación en Agua a 37 °C (Aparato de disgregación USP) Capecitabina - Comprimidos de Disgregación Rápida con Ludiflash 125 mg - Ejemplo 1 69 segundos (1.15 minutos) 500 mg - Ejemplo 6 80 segundos (1.33 minutos) 125 mg - Ejemplo 7 70 segundos (1.2 minutos) 500 mg - Ejemplo 12 140 segundos (2.3 minutos) Xeloda- Comprimidos Comercializados (disponibles de Laboratorios Roche) 150 mg 390 segundos (6.5 minutos) 500 mg 695 segundos ( 11.6minutos) Como se demuestra en la Tabla 3 anterior, los comprimidos de disgregación rápida de capecitabina de la invención muestran tiempos de disgregación en agua que son aproximadamente entre cinco y nueve veces más cortos (en 5 algunos casos incluso entre ocho y trece veces más cortos) que los de los actuales comprimidos comercializados en su potencia de dosificación baja y alta, respectivamente.

Ejemplo 14: Pruebas de dureza Procedimiento: Colocar un comprimido en el probador de dureza y girar el botón de INICIO. Observar el comprimido y registrar la lectura de unidades de fuerza Cobb (SCU por sus siglas en inglés) en la que el comprimido se rompe. Repetir la prueba en cuatro comprimidos adicionales. Registrar los resultados individuales, así como la media de las cinco lecturas, en la libreta de registro de laboratorio.

Cálculos: Sumar las 5 lecturas (N) /5 comprimidos = SCU/comprimido Los comprimidos formados de la formulación del Ejemplo 1 proporcionan una media de 8 SCU.

Los comprimidos formados de la formulación del Ejemplo 6 proporcionan una media de 23 SCU.

Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la présete descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Una composición farmacéutica recubierta por una película que comprende capecitabina y al menos un disgregante que consiste de una formulación de manitol (90%) , crospovidona (5%) y acetato de polivinilo (5%) , caracterizada porque se disgrega en agua a 37 °C en un Aparato de Disgregación USP en menos de 2.5 minutos y tiene una dureza de alrededor de 8 - 23 SCU.

2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la capecitabina, en base al peso total de la composición del núcleo, comprende entre alrededor del 10% y alrededor del 50%.

3. La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque comprende entre alrededor de 50 mg y alrededor de 1500 mg de capecitabina.

4. La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque comprende entre alrededor de 100 mg y alrededor de 750 mg de capecitabina.

5. La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque comprende 125 mg, 175 mg, 250 mg, 350 mg o 500 mg de capecitabina.

6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además de una formulación de manitol (90%) , crospovidona (5%) y acetato de polivinilo (5%) , se selecciona otro disgregante del grupo que consiste en crospovidona con un tamaño de partícula inferior a 15 mieras en el intervalo de un 90% a un tamaño de partícula inferior a 400 mieras en el intervalo de un 90%, croscarmelosa sódica, glicolato de almidón sódico y hidroxipropilcelulosa poco sustituida o cualquier combinación de los disgregantes.

7. La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el disgregante está entre alrededor del 10 y alrededor del 50% de cada forma de dosificación unitaria.

8. La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el disgregante está entre alrededor del 20% a alrededor del 40% de cada forma de dosificación unitaria.

9. La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el disgregante está entre alrededor del 30% de cada forma de dosificación unitaria .

10. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque contiene además un alcohol polihídrico directamente comprimible.

11. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el alcohol es manitol y comprende entre alrededor del 2% y alrededor del 25% de cada forma de dosificación unitaria.

12. La composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el manitol comprende entre alrededor del 4% y alrededor del 20% de cada forma de dosificación unitaria.

13. La composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el manitol comprende entre alrededor del 6% y alrededor del 16% de cada forma de dosificación unitaria.

14. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque contiene entre alrededor del 4% y alrededor del 30% de celulosa microcristalina de cada forma de dosificación unitaria.

15. La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque contiene entre alrededor del 8% y alrededor del 25% de celulosa microcristalina de cada forma de dosificación unitaria.

16. La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque contiene entre alrededor del 12% y alrededor del 22% de celulosa microcristalina de cada forma de dosificación unitaria.

17. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición farmacéutica se disgrega en menos de 2.5 minutos.

18. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque un aglutinante que se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, povidona, almidón pregelatinizado y almidón de maíz de expansión en frío .

19. La composición de conformidad con la reivindicación 17 ó 18, caracterizada porque la capecitabina comprende entre alrededor de 50 mg y alrededor de 1500 mg por forma de dosificación unitaria.

20. La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque la capecitabina comprende entre alrededor de 100 mg y alrededor de 750 mg por forma de dosificación unitaria.

21. La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque la capecitabina comprende 125 mg, 150 mg, 175 mg, 250 mg, 350 mg o 500 mg por forma de dosificación unitaria.

22. Una composición farmacéutica caracterizada porque se disgrega en agua a 37 °C en un aparato de disgregación USP en menos de 2.5 minutos que comprende capecitabina, al menos un disgregante que consiste de una formulación de manitol (90%), crospovidona (5%) y acetato de polivinilo (5%) , un aglutinante, al menos un relleno, un lubricante, al menos un agente endulzante y al menos un aromatizante .

23. Una composición farmacéutica recubierta por una película de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque se disgrega en agua a 37°C en un aparato de disgregación USP en menos de 1.5 minutos que comprende 125 mg de capecitabina, 35.72 mg de lactosa anhidra, 3.57 mg de hipromelosa, 37.50 mg de crospovidona, 89.3 0 mg de una formulación de manitol (90%) , crospovidona (5%) y acetato de polivinilo (5%), 23.21 mg de manitol, 46.82 mg de celulosa microcristalina, 8.22 mg de estearato magnésico, 15.54 mg de aspártamo, 3.22 mg de sacarina sódica, 7.86 mg de vainillina, 1.47 mg de mezcla enmascarante del amargo y 2.97 mg de aroma de fresa.

24. Una composición farmacéutica recubierta por una película de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque se disgrega en agua a 37°C en un aparato de disgregación USP en menos de 1.5 minutos que comprende 150 mg de capecitabina, 42.90 mg de lactosa anhidra, 4.28 mg de hipromelosa, 45.00 mg de crospovidona, 107.16 mg de una formulación de manitol (90%) , crospovidona (5%) y acetato de polivinilo (5%), 27.85 mg de manitol, 56.18 mg de celulosa microcristalina, 9.86 mg de estearato magnésico, 18.64 mg de aspártamo, 3.86 mg de sacarina sódica, 9.43 mg de vainillina, 1.76 mg de mezcla enmascarante del amargo y 3.56 mg de aroma de fresa.

25. Una composición farmacéutica recubierta por una película de conformidad con la reivindicación l, caracterizada porque se disgrega en agua a 37°C en un aparato de disgregación USP en menos de 1.5 minutos que comprende 175 mg de capecitabina, 50.06 mg de lactosa anhidra, 5.00 mg de hipromelosa, 52.50 mg de crospovidona, 125.00 mg de una formulación de manitol (90%) , crospovidona (5%) y acetato de polivinilo (5%), 32.50 mg de manitol, 65.54 mg de celulosa microcristalina, 11.50 mg de estearato magnésico, 21.75 mg de aspártamo, 4.50 mg de sacarina sódica, 11.00 mg de vainillina, 2.06 mg de mezcla enmascarante del amargo y 4.15 mg de aroma de fresa.

26. Una composición farmacéutica recubierta por una película de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque se disgrega en agua a 37 °C en un aparato de disgregación USP en menos de 1.5 minutos que comprende 250 mg de capecitabina, 71.49 mg de lactosa anhidra, 7.14 mg de hipromelosa, 75.00 mg de crospovidona, 178.60 mg de una formulación de manitol (90%), crospovidona (5%) y acetato de polivinilo (5%), 46.43 mg de manitol, 93.63 mg de celulosa microcristalina, 16.43 mg de estearato magnésico, 31.07 mg de aspártamo, 6.43 mg de sacarina sódica, 15.71 mg de vainillina, 2.94 mg de mezcla enmascarante del amargo y 5.93 mg de aroma de fresa.

27. Una composición farmacéutica recubierta por una película de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque se disgrega en agua a 37 °C en un aparato de disgregación USP en menos de 1.5 minutos que comprende 350 mg de capecitabina, 100.12 mg de lactosa anhidra, 10.00 mg de hipromelosa, 105.00 mg de crospovidona, 250.00 mg de una formulación de manitol (90%) , crospovidona (5%) y acetato de polivinilo (5%), 65.00 mg de manitol, 131.03 mg de celulosa microcristalina, 23.00 mg de estearato magnésico, 43.50 mg de aspártamo, 9.00 mg de sacarina sódica, 22.00 mg de vainillina, 4.12 mg de mezcla enmascarante del amargo y 8.30 mg de aroma de fresa.

28. Una composición farmacéutica recubierta por una película de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque se disgrega en agua a 37°C en un aparato de disgregación USP en menos de 1.5 minutos que comprende 500 mg de capecitabina, 142.88 mg de lactosa anhidra, 14.28 mg de hipromelosa, 150.00 mg de crospovidona, 357.20 mg de una formulación de manitol (90%) , crospovidona (5%) y acetato de polivinilo (5%), 92.84 mg de manitol, 187.28 mg de celulosa microcristalina, 32.88 mg de estearato magnésico, 62.16 mg de aspártamo, 12.88 mg de sacarina sódica, 31.44 mg de vainillina, 5.88 mg de mezcla enmascarante del amargo y 11.88 mg de aroma de fresa.

29. Una composición farmacéutica recubierta por una película de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque se disgrega en agua a 37°C en un aparato de disgregación USP en menos de 1.5 minutos que comprende 125.00 mg de capecitabina, 3.57 mg de hipromelosa, 37.50 mg de crospovidona, 89.30 mg de una formulación de manitol (90%), crospovidona (5%) y acetato de polivinilo (5%), 53.93 mg de manitol, 46.82 mg de celulosa microcristalina, 8.22 mg de estearato magnésico, 15.54 mg de aspártamo, 3.22 mg de sacarina sódica, 7.86 mg de vainillina, 1.47 mg de mezcla enmascarante del amargo y 2.97 mg de aroma de fresa.

30. Una composición farmacéutica recubierta por una película de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque se disgrega en agua a 37 °C en un aparato de disgregación USP en menos de 2.5 minutos que comprende 150.00 mg de capecitabina, 4.28 mg de hipromelosa, 45.00 mg de crospovidona, 107.16 mg de una formulación de manitol (90%) , crospovidona (5%) y acetato de polivinilo (5%), 70.75 mg de manitol, 56.18 mg de celulosa microcristalina, 9.86 mg de estearato magnésico, 18.64 mg de aspártamo, 3.86 mg de sacarina sódica, 9.43 mg de vainillina, 1.76 mg de mezcla enmascarante del amargo y 3.56 mg de aroma de fresa.

31. Una composición farmacéutica recubierta por una película de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque se disgrega en agua a 37°C en un aparato de disgregación USP en menos de 2.5 minutos que comprende 175.00 mg de capecitabina, 5.00 mg de hipromelosa, 52.50 mg de crospovidona, 125.00 mg de una formulación de manitol (90%), crospovidona (5%) y acetato de polivinilo (5%), 82.56 mg de manitol, 65.54 mg de celulosa microcristalina, 11.50 mg de estearato magnésico, 21.75 mg de aspártamo, 4.50 mg de sacarina sódica, 11.00 mg de vainillina, 2.06 mg de mezcla enmascarante del amargo y 4.15 mg de aroma de fresa.

32. Una composición farmacéutica recubierta por una película de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque se disgrega en agua a 37 °C en un aparato de disgregación USP en menos de 2.5 minutos que comprende 250.00 mg de capecitabina, 7.14 mg de hipromelosa, 75.00 mg de crospovidona, 178.60 mg de una formulación de manitol (90%) , crospovidona (5%) y acetato de polivinilo (5%), 117.92 mg de manitol, 93.63 mg de celulosa microcristalina, 16.43 mg de estearato magnésico, 31.07 mg de aspártamo, 6.43 mg de sacarina sódica, 15.71 mg de vainillina, 2.94 mg de mezcla enmascarante del amargo y 5.93 mg de aroma de fresa.

33. Una composición farmacéutica recubierta por una película de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque se disgrega en agua a 37 °C en un aparato de disgregación USP en menos de 2.5 minutos que comprende 350.00 mg de capecitabina, 10.00 mg de hipromelosa, 105.00 mg de crospovidona, 250.00 mg de una formulación de manitol (90%) , crospovidona (5%) y acetato de polivinilo (5%), 165.12 mg de manitol, 131.08 mg de celulosa microcristalina, 23.00 mg de estearato magnésico, 43.50 mg de aspártamo, 9.00 mg de sacarina sódica, 22.00 mg de vainillina, 4.12 mg de mezcla enmascarante del amargo y 8.3 0 mg de aroma de fresa.

34. Una composición farmacéutica recubierta por una película de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque se disgrega en agua a 37°C en un aparato de disgregación USP en menos de 2.5 minutos que comprende 500.00 mg de capecitabina, 14.28 mg de hipromelosa, 150.00 mg de crospovidona, 357.20 mg de una formulación de manitol (90%), crospovidona (5%) y acetato de polivinilo (5%), 235.72 mg de manitol, 187.28 mg de celulosa microcristalina, 32.33 mg de estearato magnésico, 62.16 mg de aspártamo, 12.88 mg de sacarina sódica, 31.44 mg de vainillina, 5.88 mg de mezcla enmascarante del amargo y 11.88 mg de aroma de fresa.