KR20110086857A - 카페시타빈 신속 분해 정제 - Google Patents

Abstract

신속히 분해되는 정제를 형성하기 위한, 5'-데옥시-5-플루오로-N-[(펜틸옥시)-카르보닐]-시티딘 (카페시타빈) 및 하나 이상의, 크로스포비돈 (입자 크기 <15-400 μ), 크로스카르멜로오스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, Ludiflash

Description

카페시타빈 신속 분해 정제 {CAPECITABINE RAPIDLY DISINTEGRATING TABLETS}

본 발명은 5'-데옥시-5-플루오로-N-[(펜틸옥시)-카르보닐]-시티딘 (카페시타빈; capecitabine) 을 활성 성분으로서 갖는, 신규의 신속히 분해되는 약학적 투여 형태에 관한 것이다. 새로운 투여 형태는 어떠한 환자에게도 적합하고, 특히, 소아 및 노인 집단을 포함하는 고형의 경구 투여 형태를 삼키기가 곤란한 환자에게 적합하다.

카페시타빈은 항종양 활성을 갖는 플루오로피리미딘 카르바메이트다. 이는 항종양제인 5'-데옥시-5-플루오로우리딘 (5'-DFUR) 의 경구 투여되는 침투성 (systemic) 프로드러그이다. 카페시타빈은 상표명 Xeloda

로서 Roche Laboratories 에 의해서 미국 내에서 판매되고 있다. 카페시타빈의 화학 명칭은 5'-데옥시-5-플루오로-N-[(펜틸옥시)-카르보닐]-시티딘이며, 하기 구조식을 갖는다:

.

카페시타빈은, 2005 년 4 월 1 일에 출원된 US 특허 제 4,966,891 호 및 제 5,472,949 호 및 USSN 60/667,509 를 포함하는 미국 특허에 포함되어 있다. 개선된 카페시타빈의 제조 방법이, 2003 년 12 월 22 일에 출원된 미국 특허 제 5,453,497 호 및 제 5,476,932 호 및 출원 USSN 60/532,266 에 교시되어 있다. 임의의 및 모든 상술된 특허 및 출원은 필요한 범위까지 본원에 참조 인용된다.

카페시타빈은 미국에서 결장암 및 유방암 치료용으로 현재 승인된 상태에 있다. 상기 적응증에서 카페시타빈의 현재 승인되는/권장되는 투여량은, 필요로 하는 동안, 3 주 주기로 주어지는 14 일 투여 후의 7 일간의 휴지기를 갖는, 일일 2 회 경구 투여로 하는 1250 ㎎/㎡ (총 1 일 2500 ㎎/㎡ 투여량에 해당함) 이다. 승인된 약제 사용설명서를 참고한다. 전형적으로 평균 치료 기간은 3 내지 6 회의 3 주 주기이다. 현재 승인된 단위 투여 형태는, 150 ㎎ 의 카페시타빈을 함유하는 연한 복숭아색 필름 코팅된 정제 및 500 ㎎ 의 카페시타빈을 함유하는 복숭아색 필름 코팅된 정제이다.

대부분 고형의 경구 투여 형태로서, 현재 판매되는 카페시타빈 정제는 소아 및 노인 집단뿐만 아니라, 연하 지장 및 장애를 지닌 환자가 삼키기 곤란할 수 있다.

현재 시중의 카페시타빈 정제 (Xeloda® Roche) 는 전형적으로 그 정제의 크기에 따라 수중에서 분해되는데 대략 7 내지 12 분을 필요로한다 (USP 분해 시험). 이들 정제에 현재 사용되는, 락토오스 및 크로스카르멜로오스 나트륨과 같은 전통의 부형제는 정제에서 카페시타빈의 응집성을 자력으로 극복하지 못한다. 판매되고 있는 정제는 표면 침식에 의해 서서히 분해되므로 연하 작용을 제대로 발휘 못 하는 환자에게 경구 투여하기 이전에, 수중에서 그다지 신속히 분산 또는 분해되지 않는다는 점을 최종적으로 결론 내렸다.

그리하여, 빠르게 분산하는 매트릭스를 갖는 정제, 더욱 바람직하게는 신속히 분해되며 향미가 있는 정제와 같은 신속히 분해되는 정제가 경구 투여 이전에, 수중 서행 정제 침식이라는 상기의 곤란함을 해결하기에 바람직하다. 또한 정제가 락토오스와 같은 전통적인 충전제와 함께, 또는 락토오스에 불내성 (intolerant) 인 환자들의 경우, 만니톨과 같은 대체 충전제와 함께 신속히 분해될 수 있는 경우 유리할 수 있다.

발명의 요약

본 발명은 고형의 경구 투여 형태를 연하하기가 곤란한 환자에게 투여하는데 적합한 5'-데옥시-5-플루오로-N-[(펜틸옥시)-카르보닐]-시티딘 (카페시타빈) 의 경구 투여를 위한 신속히 분해하는 약학적 투여 형태를 제공한다. 상기 제형은 우수한 가공 특성 및 최종 생성물의 성능, 예컨대 압축 동안 향상된 분말 유동, 우수한 압축/경도 프로파일, 낮은 파쇄성 및 끈적거림이 없는 제품성을 나타낸다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 경구 투여에 적합한, 신속히 분해되는 필름 코팅된 카페시타빈 약학적 투여 형태를 제공한다. 바람직하게는, 상기 정제는 수중 37℃ 에서 (USP 분해 시험) 약 2.5 분 미만, 더욱 바람직하게는 약 1.5 분 미만 이내에 분해되고, 약 8 내지 23 SCU 의 경도를 갖는다. 실온에서 수중 수동 교반에 의해, 정제는 약 3 분 이하 내에 분해한다. 바람직한 구현예에서, 조성물은 최종 단위 투여 형태의 전체 중량에 대해, 약 10 % 내지 약 50 %, 더욱 바람직하게는 약 25 % 내지 약 35 %, 가장 바람직하게는 30 % 의 카페시타빈, 및 단위 투여 당 약 10 % 내지 약 50 %, 더욱 바람직하게 약 20 % 내지 약 40 %, 가장 바람직하게 30 % 의 분해제 (disintegrant) 를 하나 이상 포함한다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는, 락토오스에 불내성인 사람들을 위한, 락토오스가 추가 만니톨로 대체된 무(free) 락토오스 정제 조성물에 관한 것이다.

또한, 직접 압축가능한 다가 알코올, 예컨대 만니톨, 및 미세결정질 셀룰로오스는 정제의 분해를 손상시키지 않고 정제의 강도를 유지하는데 필수적이다. 조성물은 단위 투여 형태 당, 약 2 % 내지 약 25 %, 더욱 바람직하게 약 4 % 내지 약 20 %, 가장 바람직하게 6 % 내지 약 16 % 의 만니톨을 포함하고, 단위 투여 형태 당, 약 4 % 내지 약 30 %, 더욱 바람직하게 약 8 % 내지 약 25 %, 가장 바람직하게 12 % 내지 약 22 % 의 미세결정질 셀룰로오스를 포함한다.

바람직하게는, 조성물은 카페시타빈을 약 50 ㎎ 내지 약 1500 ㎎, 바람직하게 100 ㎎ 내지 약 750 ㎎, 더욱 바람직하게 약 125 ㎎ 내지 약 500 ㎎ 포함한다. 가장 바람직하게는, 조성물은 단위 투여 형태 당, 125 ㎎, 150 ㎎, 175 ㎎, 250 ㎎, 350 ㎎ 또는 500 ㎎ 의 카페시타빈을 포함한다.

유용한 분해제는, 입자 크기가 90 % 범위 내에서 15 마이크론 미만 내지 입자 크기가 90 % 범위 내에서 400 마이크론 미만인 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 또는 임의의 시판되는 분해제, 예컨대 Ludiflash

(BASF Fine Chemicals)[이는 만니톨 (90 %), 크로스포비돈 (Kollidon

CL-SF) (5 %) 및 폴리비닐 아세테이트 (Kollicoat

SR 30D) (5 %) 로 이루어진 제형] 또는 임의의 상기 분해제의 조합을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 약학적 조성물은 추가의 치료학적 비활성 무기 또는 유기 담체 및 부형제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 이러한 조성물은, 경구 투여를 위해 비위 좋게 하도록 약학적 제제에 전형적으로 첨가되는, 바닐린, 쓴 맛 차단 배합물 (bittermasking blend), 딸기향, 또는 임의의 기타 풍미제 (flavorant) 또는 풍미제 조합을 포함할 수 있다.

조성물은 또한 사카린 나트륨, 아스파탐, 수크랄로오스, 아세술팜-K 및 수크로오스와 같은 감미제를 포함할 수 있다.

조성물은 또한 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 포비돈, 프리젤라틴화 전분 또는 임의의 기타 저온 팽윤 옥수수 전분과 같은 결합제를 포함할 수 있다.

조성물은 또한 무수 락토오스 또는 미세결정질 셀룰로오스와 같은 충전제를 포함할 수 있다.

조성물은 또한 착색제, 코팅제, 항산화제, 안정화제, 윤활제 (예, 마그네슘 스테아레이트), 과립화 보조제, 유동 보조제 및 인간의 경구 소비용 약학적 투여 형태 제조에 대해 당업자에게 공지된 바와 같은 기타 작용제 및 물질을 포함할 수 있다.

하나의 구현예에서, 단위 투여 형태는 정제, 바람직하게는 필름 코팅된 정제이다. 코팅물은 부형제, 예컨대 필름 형성제 (중합체), 가소제, 불투명화제, 안료, 착색제 등을 함유할 수 있다. 이러한 이용되는 물질 및 양의 선택은 당업계 내에서 고려된다.

필름 코트 조성물은 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트 80, 또는 트리아세틴과 같은 가소제의 존재 또는 부재 하에 산화철 컬러, 탈크, 이산화티탄, 폴리비닐 알코올, 히프로멜로오스로부터 선택될 수 있다.

본 발명에 따른 신속한 분해성, 바람직하게는 필름 코팅된 투여 형태는 하기 흐름도에 나타난 바와 같은 공정을 사용하여 제조될 수 있다:

본 발명은 본 발명에 따른 바람직한 구현예를 나타내는 하기 특정 실시예를 따라 설명할 것이다. 본 발명의 통상적인 실험 및 실시를 통해, 당업자는 변형 및 변용할 수 있음은 자명할 것이다. 따라서, 본 발명은 하기 실시예에 의해 한정되는 것이 아니라 첨부된 청구항 및 이의 등가물로 정의되는 것으로 의도된다.

실시예

실시예 1-6

제형 조성:

제조 절차:

1. 카페시타빈을 무수 락토오스 및 크로스포비돈의 일부와 혼합한다.

2. 히프로멜로오스를 정제수에 용해한다.

3. 단계 1 의 배합물을 단계 2 의 과립화 용액을 사용하여 과립화한다.

4. 단계 3 의 과립화물을 습식 제분 (wet milling) 한다.

5. 단계 4 의 과립을 건조 및 제분한다.

6. 단계 5 의 과립을 Ludiflash

, 나머지 크로스포비돈, 만니톨, 미세결정질 셀룰로오스, 아스파탐, 사카린 나트륨, 바닐린, 쓴 맛 차단 배합물 및 딸기향과 배합한다.

7. 마그네슘 스테아레이트를 스크리닝하고, 이를 단계 6 의 배합물에 첨가하고 혼합한다.

8. 단계 7 의 정제화 (tabletting) 혼합물을 커널 (kernel) 로 압축한다.

9. 필름 코팅 혼합물을 정제수에서 분산시켜 필름-코팅 현탁액을 제조한다.

10. 단계 9 의 필름-코팅 현탁액을 사용하여 단계 8 의 커널을 필름-코팅한다.

실시예 7-12

하기 조성물은 정제 중량 당 ㎎ 에 대한 바람직한 제형을 나타낸다. 락토오스가 만니톨로 대체됨.

절차: 단계 1 에서 무수 락토오스를 만니톨로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 1-6 의 절차와 유사함.

실시예 13: 투여 형태의 분해 측면

하기, 정제의 저강도 및 고강도에서 본 발명의 신속 분해성 정제 및 시판 정제에 대한 분해 시간을 비교하였다.

분해 시간은 37℃ 물 및 디스크 없는 USP 분해 기기를 이용해 수득하였다. 실험적 시험 방법 및 결과로서 생기는 관찰된 분해 시간을, 본원에서 참조 인용된 USP 분해 시험 방법 [USP 29, General Chapters, Physical Tests, <709>] 에 따라 수행하였다.

상기 시험을 위해, 분해는 단위체 또는 그의 활성 구성성분도 완전히 용해된다는 것을 의미하는 것은 아니다. 완전한 분해란, 시험 기기의 스크린 상에 남아 있는 불용성 코팅물 또는 캡슐 쉘의 단편을 제외한 단위체 중 임의의 잔류물이, 감지할 수 있을 정도로 단단한 코어가 없는 연성물인 상태의 것으로 정의된다.

USP 분해 기기

이 기기는 바구니-선반 조립체 (basket-rack assembly), 침지액을 위한 높이가 138 내지 160 ㎜ 이고, 내부 지름이 97 내지 115 ㎜ 인 1000 ㎖ 의 저급-형 비이커, 35℃ 내지 39℃ 로 상기 유체를 가열하는 자동온도조절 장비, 및 53 ㎜ 이상 57 ㎜ 이하의 간격을 통해 분당 29 내지 32 회의 일정한 빈도율로 침지액에서 바구니를 올리고 내리는 장치로 이루어진다. 용기 내 유체의 부피, 상향 스트로크 (upward stroke) 시 최고점에서 철망이 유체 표면 아래로 15 ㎜ 이상인 채로 있으며 하향 스트로크 (downward stroke) 시에는 용기의 바닥에서부터 25 ㎜ 이상으로 내려가는 정도로 한다. 바구니-선반 조립체의 상부는 결코 침수되어서는 안된다. 상향 스트로크에 필요한 시간은 하향 스트로크에 필요한 시간과 동일하며, 스트로크 방향의 변화는, 움직임이 갑작스럽게 반전되기보다는 매끄럽게 이행된다. 바구니-선반 조립체는 그의 축을 따라 수직으로 움직인다. 수직선 축의 수평한 이동 또는 움직임은 감지되지 않는다.

바구니-선반 조립체 : 바구니-선반 조립체는 끝이 뚫린 6 개의 투명한 관들로 이루어져 있으며, 상기 관 각각은 길이가 77.5 ± 2.5 ㎜ 이고 내부 직경이 20.7 내지 23 ㎜ 이며, 벽 두께는 1.0 내지 2.8 ㎜ 이고; 상기 관은 직경이 각각 88 내지 92 ㎜ 이고 두께가 5 내지 8.5 ㎜ 인 두 개의 플레이트에 의해 수직 배치로 유지되는데, 그 플레이트에는 각각 직경이 22 내지 26 ㎜ 이며, 플레이트 중앙으로부터 등거리에 있고 상호 동등하게 일정 거리를 유지하는 6 개의 구멍이 있다. 하부 위치의 플레이트의 표면 아래에는 짜여진 스테인레스 강 철망이 부착되어 있는데, 이는 와이어 직경이 0.57 내지 0.66 ㎜ 이고 1.8 내지 2.2 ㎜ 틈이 있는 사각 평직이다. 기기의 부품들은 조립되어 있으며, 두 개의 플레이트를 통과하는 3 개의 볼트로 단단히 고정되어 있다. 상승 및 하강 장치로부터 바구니-선반 조립체가 그의 축 상의 지점을 이용해 매달리도록 적합한 수단이 제공되어 있다.

바구니-선반 조립체의 디자인은 다소 가변적일 수 있으며, 단 유리관 및 스크린 메시 크기에 대한 규격은 유지된다.

디스크 : 디스크는 사용되지 않는다.

절차

무코팅 또는 코팅 정제 - 바구니의 6 개의 관들 중 각각에 하나의 투여 단위를 넣었다. 37 ± 2 ℃ 에서 유지된 침지액으로서, 물 또는 특정 매질을 이용하여 기기를 작동시켰다. 모노그래프에 명시한 제한 시간 말미에, 상기 유체로부터 바구니를 들어올리고, 정제를 관찰하여 정제 모두가 완전히 분해되었는지 여부를 확인하였다. 만일 1 또는 2 개의 정제가 완전히 분해되지 않았다면, 12 개의 추가 정제에 대해 상기 시험을 반복하였다. 시험하는 총 18 개의 정제 중 16 개 이상이 분해되었다면 조건은 충족된 것이다.

결과

표 1 : 37℃ 수중에서의 분해 시간 (USP 분해 기기)

상기 표 1 에서 나타나듯이, 본 발명의 카페시타빈 신속 분해성 정제는, 현재 시판되는 정제보다, 이들의 저농도 및 고농도의 투여에서 각각, 대략 5 내지 9 배 (일부 경우, 8 내지 13 배) 짧은 수중 분해 시간을 갖는다.

실시예 14 : 경도 시험

절차: 경도 시험기에 정제를 넣고 시작 버튼을 눌렀다. 정제를 관찰하고, 정제가 파괴되는 측정값 Strong Cobb Units (SCU) 을 기록하였다. 4 개의 추가 정제에 대해 시험을 반복하였다. 각각의 결과뿐만 아니라 5 개의 측정값의 평균을 실험 기록 노트에 기록하였다.

계산: 5 개의 측정값의 합계 (N) / 5 개의 정제 = SCU / 정제

실시예 1 의 제형으로부터 형성된 정제는 평균 8 SCU 를 나타내었다.

실시예 6 의 제형으로부터 형성된 정제는 평균 23 SCU 를 나타내었다.

Claims (35)

1. 카페시타빈, 및 만니톨 (90 %), 크로스포비돈 (5 %) 및 폴리비닐 아세테이트 (5 %) 의 제형으로 이루어진 하나 이상의 분해제를 포함하는 필름 코팅된 약학적 조성물로서, USP 분해 기기에서 2.5 분 미만 이내에 37℃ 수중 분해되고, 약 8 - 23 SCU 의 경도를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
2. 제 1 항에 있어서, 카페시타빈이 커널 조성물의 전체 중량에 대해 약 10 % 내지 약 50 % 로 포함되는 조성물.
3. 제 2 항에 있어서, 약 50 ㎎ 내지 약 1500 ㎎ 의 카페시타빈을 포함하는 조성물.
4. 제 3 항에 있어서, 약 100 ㎎ 내지 약 750 ㎎ 의 카페시타빈을 포함하는 조성물.
5. 제 3 항에 있어서, 125 ㎎, 175 ㎎, 250 ㎎, 350 ㎎ 또는 500 ㎎ 의 카페시타빈을 포함하는 조성물.
6. 제 1 항에 있어서, 만니톨 (90 %), 크로스포비돈 (5 %) 및 폴리비닐 아세테이트 (5 %) 의 제형 이외에, 추가의 분해제가, 입자 크기가 90 % 범위 내에서 15 마이크론 미만 내지 입자 크기가 90 % 범위 내에서 400 마이크론 미만인 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 또는 상기 분해제의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
7. 제 6 항에 있어서, 분해제가 단위 투여 형태 당 약 10 % 내지 약 50 % 인 조성물.
8. 제 6 항에 있어서, 분해제가 단위 투여 형태 당 약 20 % 내지 약 40 % 인 조성물.
9. 제 6 항에 있어서, 분해제가 단위 투여 형태 당 약 30 % 인 조성물.
10. 제 1 항에 있어서, 추가적으로 직접 압축가능한 다가 알코올을 포함하는 약학적 조성물.
11. 제 10 항에 있어서, 알코올이 만니톨이고, 단위 투여 형태 당 약 2 % 내지 약 25 % 로 포함되는 조성물.
12. 제 11 항에 있어서, 만니톨이 단위 투여 형태 당 약 4 % 내지 약 20 % 로 포함되는 조성물.
13. 제 11 항에 있어서, 만니톨이 단위 투여 형태 당 약 6 % 내지 약 16 % 로 포함되는 조성물.
14. 제 1 항에 있어서, 미세결정질 셀룰로오스를 단위 투여 형태 당 약 4 % 내지 약 30 % 로 함유하는 약학적 조성물.
15. 제 14 항에 있어서, 미세결정질 셀룰로오스를 단위 투여 형태 당 약 8 % 내지 약 25 % 로 함유하는 조성물.
16. 제 14 항에 있어서, 미세결정질 셀룰로오스를 단위 투여 형태 당 약 12 % 내지 약 22 % 로 함유하는 조성물.
17. 제 1 항에 있어서, 2.5 분 미만 이내에 분해되는 조성물.
18. 제 1 항에 있어서, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 포비돈, 프리젤라틴화 전분 및 저온 팽윤 옥수수 전분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 결합제를 함유하는 조성물.
19. 제 17 항 또는 제 18 항에 있어서, 카페시타빈이 단위 투여 형태 당 약 50 ㎎ 내지 약 1500 ㎎ 으로 포함되는 조성물.
20. 제 19 항에 있어서, 카페시타빈이 단위 투여 형태 당 약 100 ㎎ 내지 약 750 ㎎ 으로 포함되는 조성물.
21. 제 19 항에 있어서, 카페시타빈이 단위 투여 형태 당 125 ㎎, 150 ㎎, 175 ㎎, 250 ㎎, 350 ㎎ 또는 500 ㎎ 으로 포함되는 조성물.
22. USP 분해 기기에서 2.5 분 미만 이내에 37℃ 수중 분해되는, 카페시타빈, 만니톨 (90 %), 크로스포비돈 (5 %) 및 폴리비닐 아세테이트 (5 %) 의 제형으로 이루어진 하나 이상의 분해제, 결합제, 하나 이상의 충전제, 윤활제, 하나 이상의 감미제 및 하나 이상의 풍미제를 포함하는 약학적 조성물.
23. 제 1 항에 있어서, USP 분해 기기에서 1.5 분 미만 이내에 37℃ 수중 분해되는, 125 ㎎ 의 카페시타빈, 35.72 ㎎ 의 무수 락토오스, 3.57 ㎎ 의 히프로멜로오스, 37.50 ㎎ 의 크로스포비돈, 89.30 ㎎ 의 만니톨 (90 %), 크로스포비돈 (5 %) 및 폴리비닐 아세테이트 (5 %) 의 제형, 23.21 ㎎ 의 만니톨, 46.82 ㎎ 의 미세결정질 셀룰로오스, 8.22 ㎎ 의 마그네슘 스테아레이트, 15.54 ㎎ 의 아스파탐, 3.22 ㎎ 의 사카린 나트륨, 7.86 ㎎ 의 바닐린, 1.47 ㎎ 의 쓴 맛 차단 배합물 및 2.97 ㎎ 의 딸기향을 포함하는 필름 코팅된 약학적 조성물.
24. 제 1 항에 있어서, USP 분해 기기에서 1.5 분 미만 이내에 37℃ 수중 분해되는, 150 ㎎ 의 카페시타빈, 42.90 ㎎ 의 무수 락토오스, 4.28 ㎎ 의 히프로멜로오스, 45.00 ㎎ 의 크로스포비돈, 107.16 ㎎ 의 만니톨 (90 %), 크로스포비돈 (5 %) 및 폴리비닐 아세테이트 (5 %) 의 제형, 27.85 ㎎ 의 만니톨, 56.18 ㎎ 의 미세결정질 셀룰로오스, 9.86 ㎎ 의 마그네슘 스테아레이트, 18.64 ㎎ 의 아스파탐, 3.86 ㎎ 의 사카린 나트륨, 9.43 ㎎ 의 바닐린, 1.76 ㎎ 의 쓴 맛 차단 배합물 및 3.56 ㎎ 의 딸기향을 포함하는 필름 코팅된 약학적 조성물.
25. 제 1 항에 있어서, USP 분해 기기에서 1.5 분 미만 이내에 37℃ 수중 분해되는, 175 ㎎ 의 카페시타빈, 50.06 ㎎ 의 무수 락토오스, 5.00 ㎎ 의 히프로멜로오스, 52.50 ㎎ 의 크로스포비돈, 125.00 ㎎ 의 만니톨 (90 %), 크로스포비돈 (5 %) 및 폴리비닐 아세테이트 (5 %) 의 제형, 32.50 ㎎ 의 만니톨, 65.54 ㎎ 의 미세결정질 셀룰로오스, 11.50 ㎎ 의 마그네슘 스테아레이트, 21.75 ㎎ 의 아스파탐, 4.50 ㎎ 의 사카린 나트륨, 11.00 ㎎ 의 바닐린, 2.06 ㎎ 의 쓴 맛 차단 배합물 및 4.15 ㎎ 의 딸기향을 포함하는 필름 코팅된 약학적 조성물.
26. 제 1 항에 있어서, USP 분해 기기에서 1.5 분 미만 이내에 37℃ 수중 분해되는, 250 ㎎ 의 카페시타빈, 71.49 ㎎ 의 무수 락토오스, 7.14 ㎎ 의 히프로멜로오스, 75.00 ㎎ 의 크로스포비돈, 178.60 ㎎ 의 만니톨 (90 %), 크로스포비돈 (5 %) 및 폴리비닐 아세테이트 (5 %) 의 제형, 46.43 ㎎ 의 만니톨, 93.63 ㎎ 의 미세결정질 셀룰로오스, 16.43 ㎎ 의 마그네슘 스테아레이트, 31.07 ㎎ 의 아스파탐, 6.43 ㎎ 의 사카린 나트륨, 15.71 ㎎ 의 바닐린, 2.94 ㎎ 의 쓴 맛 차단 배합물 및 5.93 ㎎ 의 딸기향을 포함하는 필름 코팅된 약학적 조성물.
27. 제 1 항에 있어서, USP 분해 기기에서 1.5 분 미만 이내에 37℃ 수중 분해되는, 350 ㎎ 의 카페시타빈, 100.12 ㎎ 의 무수 락토오스, 10.00 ㎎ 의 히프로멜로오스, 105.00 ㎎ 의 크로스포비돈, 250.00 ㎎ 의 만니톨 (90 %), 크로스포비돈 (5 %) 및 폴리비닐 아세테이트 (5 %) 의 제형, 65.00 ㎎ 의 만니톨, 131.08 ㎎ 의 미세결정질 셀룰로오스, 23.00 ㎎ 의 마그네슘 스테아레이트, 43.50 ㎎ 의 아스파탐, 9.00 ㎎ 의 사카린 나트륨, 22.00 ㎎ 의 바닐린, 4.12 ㎎ 의 쓴 맛 차단 배합물 및 8.30 ㎎ 의 딸기향을 포함하는 필름 코팅된 약학적 조성물.
28. 제 1 항에 있어서, USP 분해 기기에서 1.5 분 미만 이내에 37℃ 수중 분해되는, 500 ㎎ 의 카페시타빈, 142.88 ㎎ 의 무수 락토오스, 14.28 ㎎ 의 히프로멜로오스, 150.00 ㎎ 의 크로스포비돈, 357.20 ㎎ 의 만니톨 (90 %), 크로스포비돈 (5 %) 및 폴리비닐 아세테이트 (5 %) 의 제형, 92.84 ㎎ 의 만니톨, 187.28 ㎎ 의 미세결정질 셀룰로오스, 32.88 ㎎ 의 마그네슘 스테아레이트, 62.16 ㎎ 의 아스파탐, 12.88 ㎎ 의 사카린 나트륨, 31.44 ㎎ 의 바닐린, 5.88 ㎎ 의 쓴 맛 차단 배합물 및 11.88 ㎎ 의 딸기향을 포함하는 필름 코팅된 약학적 조성물.
29. 제 1 항에 있어서, USP 분해 기기에서 1.5 분 미만 이내에 37℃ 수중 분해되는, 125.00 ㎎ 의 카페시타빈, 3.57 ㎎ 의 히프로멜로오스, 37.50 ㎎ 의 크로스포비돈, 89.30 ㎎ 의 만니톨 (90 %), 크로스포비돈 (5 %) 및 폴리비닐 아세테이트 (5 %) 의 제형, 58.93 ㎎ 의 만니톨, 46.82 ㎎ 의 미세결정질 셀룰로오스, 8.22 ㎎ 의 마그네슘 스테아레이트, 15.54 ㎎ 의 아스파탐, 3.22 ㎎ 의 사카린 나트륨, 7.86 ㎎ 의 바닐린, 1.47 ㎎ 의 쓴 맛 차단 배합물 및 2.97 ㎎ 의 딸기향을 포함하는 필름 코팅된 약학적 조성물.
30. 제 1 항에 있어서, USP 분해 기기에서 2.5 분 미만 이내에 37℃ 수중 분해되는, 150.00 ㎎ 의 카페시타빈, 4.28 ㎎ 의 히프로멜로오스, 45.00 ㎎ 의 크로스포비돈, 107.16 ㎎ 의 만니톨 (90 %), 크로스포비돈 (5 %) 및 폴리비닐 아세테이트 (5 %) 의 제형, 70.75 ㎎ 의 만니톨, 56.18 ㎎ 의 미세결정질 셀룰로오스, 9.86 ㎎ 의 마그네슘 스테아레이트, 18.64 ㎎ 의 아스파탐, 3.86 ㎎ 의 사카린 나트륨, 9.43 ㎎ 의 바닐린, 1.76 ㎎ 의 쓴 맛 차단 배합물 및 3.56 ㎎ 의 딸기향을 포함하는 필름 코팅된 약학적 조성물.
31. 제 1 항에 있어서, USP 분해 기기에서 2.5 분 미만 이내에 37℃ 수중 분해되는, 175.00 ㎎ 의 카페시타빈, 5.00 ㎎ 의 히프로멜로오스, 52.50 ㎎ 의 크로스포비돈, 125.00 ㎎ 의 만니톨 (90 %), 크로스포비돈 (5 %) 및 폴리비닐 아세테이트 (5 %) 의 제형, 82.56 ㎎ 의 만니톨, 65.54 ㎎ 의 미세결정질 셀룰로오스, 11.50 ㎎ 의 마그네슘 스테아레이트, 21.75 ㎎ 의 아스파탐, 4.50 ㎎ 의 사카린 나트륨, 11.00 ㎎ 의 바닐린, 2.06 ㎎ 의 쓴 맛 차단 배합물 및 4.15 ㎎ 의 딸기향을 포함하는 필름 코팅된 약학적 조성물.
32. 제 1 항에 있어서, USP 분해 기기에서 2.5 분 미만 이내에 37℃ 수중 분해되는, 250.00 ㎎ 의 카페시타빈, 7.14 ㎎ 의 히프로멜로오스, 75.00 ㎎ 의 크로스포비돈, 178.60 ㎎ 의 만니톨 (90 %), 크로스포비돈 (5 %) 및 폴리비닐 아세테이트 (5 %) 의 제형, 117.92 ㎎ 의 만니톨, 93.63 ㎎ 의 미세결정질 셀룰로오스, 16.43 ㎎ 의 마그네슘 스테아레이트, 31.07 ㎎ 의 아스파탐, 6.43 ㎎ 의 사카린 나트륨, 15.71 ㎎ 의 바닐린, 2.94 ㎎ 의 쓴 맛 차단 배합물 및 5.93 ㎎ 의 딸기향을 포함하는 필름 코팅된 약학적 조성물.
33. 제 1 항에 있어서, USP 분해 기기에서 2.5 분 미만 이내에 37℃ 수중 분해되는, 350.00 ㎎ 의 카페시타빈, 10.00 ㎎ 의 히프로멜로오스, 105.00 ㎎ 의 크로스포비돈, 250.00 ㎎ 의 만니톨 (90 %), 크로스포비돈 (5 %) 및 폴리비닐 아세테이트 (5 %) 의 제형, 165.12 ㎎ 의 만니톨, 131.08 ㎎ 의 미세결정질 셀룰로오스, 23.00 ㎎ 의 마그네슘 스테아레이트, 43.50 ㎎ 의 아스파탐, 9.00 ㎎ 의 사카린 나트륨, 22.00 ㎎ 의 바닐린, 4.12 ㎎ 의 쓴 맛 차단 배합물 및 8.30 ㎎ 의 딸기향을 포함하는 필름 코팅된 약학적 조성물.
34. 제 1 항에 있어서, USP 분해 기기에서 2.5 분 미만 이내에 37℃ 수중 분해되는, 500.00 ㎎ 의 카페시타빈, 14.28 ㎎ 의 히프로멜로오스, 150.00 ㎎ 의 크로스포비돈, 357.20 ㎎ 의 만니톨 (90 %), 크로스포비돈 (5 %) 및 폴리비닐 아세테이트 (5 %) 의 제형, 235.72 ㎎ 의 만니톨, 187.28 ㎎ 의 미세결정질 셀룰로오스, 32.88 ㎎ 의 마그네슘 스테아레이트, 62.16 ㎎ 의 아스파탐, 12.88 ㎎ 의 사카린 나트륨, 31.44 ㎎ 의 바닐린, 5.88 ㎎ 의 쓴 맛 차단 배합물 및 11.88 ㎎ 의 딸기향을 포함하는 필름 코팅된 약학적 조성물.
35. 실질적으로 본원에 기술된 바와 같은 신규 조성물, 방법, 공정 및 용도.