TW201028156A - Capecitabine rapidly disintegrating tablets - Google Patents

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TW201028156A
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crospovidone
mannitol
capecitabine
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pharmaceutical composition
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TW098142783A
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English (en)
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Maria Oksana Bachynsky
Mohammad Rashed
Paul Anthony Samtak
Navnit Hargovindas Shah
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Hoffmann La Roche
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Description

201028156 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種新穎速崩醫藥劑型，其含有活性成分 5'-去氧-5-氟-N-[(戊氧基）-羰基]-胞嘧啶（卡培他濱 (capecitabine))。該新穎劑型適用於任何患者且尤其適用 於難以吞咽固體口服劑型之患者，其包括小兒及老年人 群。 【先前技術】 卡培他濱係具抗贅瘤活性之氟嘧啶胺基曱酸酯。其係經 口投與之5'-去氧-5-氟尿嘧啶（5'-DFUR)(—種抗贅瘤劑）之 全身性前藥。卡培他濱係由Roche Laboratories以Xeloda® 商品名於美國售出。卡培他濱之化學名稱係5'-去氧-5-氟-N-[(戊氧基）-羰基]-胞嘧啶且具有以下結構式：
卡培他濱係涵蓋於2005年4月1日申請之美國專利中，其 包括美國專利申請案第4,966,891及5,472,949號及USSN 60/667,509。製造卡培他濱之改良方法教示於2003年12月 22號申請之美國專利第5,453,497及5,476,932號及申請案 USSN 60/532,266中。上述專利及申請案之必須、任何及 所有範圍係以參考方式併入本文中。 在美國，目前卡培他濱係經批准用於治療結腸癌及乳 145042.doc 201028156 癌。彼等適應症中，目前經批准/建議之卡培他濱劑量係 以14天每天經口投與兩次125〇 mg/m2(相當於總日劑量為 25〇0 mg/m2)，然後，7天休息期，以3周為一循環且只 要有需要即可持續該循環。參見經批准之藥品說明書。通 常平均治療期為3至6個三周循環。目前經批准之單位劑型 係塗覆淺桃色薄膜之含150 mg卡培他濱之錠劑及塗覆桃色 薄膜之含500 mg卡培他濱之疑劑。 如大多數固體口服劑型一樣，目前市售卡培他濱錠劑難 以被小兒及老年人群及有吞咽障礙及堵塞之患者呑咽。 目前市場中之卡培他濱錠劑（Xel〇da@ R〇che)通常需約7_ 12 min才能於水中崩解（usp崩解測試），其取決於該錠劑 之大小。目前用於該等錠劑之慣用賦形劑，例如乳糖及與 羧甲纖維素#3 ’其本身不能克服該錠劑巾卡培他濱之内聚 ί生最終結果係市售㉟劑經表面溶麵慢慢崩解1因此在將 八技/、吞因旎力欠損患者之前，不太適合於水中快速分離 或崩解。 因此f要一種如：含快速分散基質之速崩鍵劑，及更 佳係速崩調味錠劑，以解決如上述鍵劑於口服投與之前於 火中冷餘緩’&之困難。此外，若該㈣彳使用如·乳糖之慣 、料或針對不耐乳糖之患者，使用替代填料（如：甘露 醇）而快速崩解時係有利的作用。 【發明内容】 本發明提供一種經口投與之5，_去氧·5_氟娜戍氧細 胞选疋（卡培他濱）之速崩醫藥劑型，其適合投與吞咽 145042.doc 201028156 固體口服劑型有困難之患者。該調配物呈現更好的加工性 質及終產品性能，如：改良壓製期間的粉末流動性、極佳 的壓縮/硬度形態、低脆性及無黏著問題。 【實施方式】
本發明提供種關於適合口服投與之經薄琪塗覆之速崩 卡培他濱醫藥劑型。較佳地，於37t_，該鍵劑在少於約 2·5分鐘，更佳少於約L5分鐘内於水中崩解（usp崩解測 試）’且具有約8-23 SCU之硬度。於室溫時，藉由手動攪 拌，該等錠劑在少於或等於約3分鐘内於水中崩解。在一 杈佳實施例中，基於最終單位劑型之總重量，該組合物包 含約10%至約50%，較佳約25%至約35%，及最佳3〇%之卡 培他濱及每單位劑型約1〇%至約5〇%，較佳約2〇%至約 40% ’及最佳30%之至少一種崩解劑。 本發明之另一較佳實施例係關於一種針對不耐受乳糖個 體之無乳糖錠劑組合物，其中該乳糖改用其他甘露醇代 替。 另外’可直接壓縮的多元醇，如甘露醇，及微晶纖維素 係維持錠劑強度，但不影響該錠劑崩解所必需。該組合物 中甘露醇佔約2%至約25%，較佳約4%至約20%及最佳6〇/〇 至約16°/〇 ’及該微晶纖維素佔每單位劑型之約4%至約 30°/。’更佳約8%至約25%及最佳12%至約22%。 較佳地，該組合物包含約50 mg至約1500 mg，較佳1〇〇 mg至約750 mg ’及更佳約125 mg至約500 mg的卡培他 濱。最佳地，以每單位劑型計，該組合物包含125 mg、 145042.doc 201028156 150 mg、175 mg、250 mg、350 mg 或 500 mg 卡培他濱。 有用的崩解劑包括，但不限於，粒度範圍在9〇。/〇小於i 5 μηι至90%小於4〇〇 μιη之交聚維酮；交聯羧甲纖維素鈉；經 基乙酸澱粉鈉；低取代羥丙基纖維素；或任何市售的崩解 劑’例如，Ludiflash®(BASF Fine Chemicals)[其係甘露醇 (90%)、交聚維酮（K〇llid〇n®CL-SF)(5%)及聚乙酸乙稀醋 (Kollicoat® SR 30D)(5%)之調配物]或以上崩解劑之任何組 合。 本發明之醫藥組合物可包括其他治療上惰性之無機或有 機載體及賦形劑。例如，該等組合物可包括香料，例如香 草醛、苦味掩蓋混合物、草莓香料或任何其他香料或香料 組合’通常將其添加至醫藥製劑中，以使其適合口服投 與。 該組合物亦包括甜味劑，例如糖精鈉、阿斯巴甜 (aspartame)、蔗糖素（sucralose)、安塞蜜 _K(acesulfame_ κ)、及蔗糖。 該組合物亦包括黏合劑，例如羥丙基甲基纖維素、羥丙 基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、預糊化殿粉或任何其他冷膨 脹玉米澱粉。 该組合物亦包括填料，如：無水乳糖或微晶纖維素。 該組合物亦包括顏料劑、塗覆劑、抗氧化劑、安定劑、 潤π劑（例如，硬脂酸鎂）、造粒助劑、流動助劑、及該等 其他忒劑及熟習此項技術者習知用於製造人類口服用醫藥 劑型之材料。 145042.doc 201028156 在一項實施例中，該單位劑型係錠劑，較佳係經薄膜塗 覆錠劑。該塗層可包含賦形劑，例如薄膜形成物（聚合 物）、增塑劑、不透明劑、顏料、著色劑，等。於相關技 術範圍内考量該等材料之選擇及用量。 薄膜塗層組合係選自：例如，羥丙基曱基纖維素、聚乙 烯醇、二氧化鈦、滑石、不含或含有增塑劑之氧化鐵色素 (例如，聚乙二醇）、聚山梨酯80、或三醋精（Triacetin)。 速崩劑，較佳如本發明之經薄膜塗覆之劑型可採用以下 ®流程圖顯示之方法製造。 ，組分/添加順序__________ _處理裝置_ 卡培他濱 無水乳糖 交聚維酮 高剪切製 粒機 乾混 高剪切製粒機 添加溶液及水 羥丙基甲基纖維素 混合機-混合 純淨水
研磨粒子 Ludiflash 交聚維酮 甘露酵 微晶纖維素 天冬甜素 糖精鈉 香草醛SN580523號 苦味掩蓋混合物，草莓香料915.010號 硬脂酸鎂 —— 研磨 濕法-研磨 I 流體床乾燥機乾燥 歐巴代(Opadry)純水 混合機 研磨 濕法-研磨 1 箱式混合機(BinBlender) 混合 1 箱式混合機 I 旋轉式壓片機壓縮 “ 1 塗覆機 薄膜塗覆 145042.doc 201028156 現將使用下列具體實例說明本發明，其表示根據本發明 之較佳實施例。熟習此項技術者應瞭解，本發明之常規實 驗及操作可進行變化及修飾。因此，本發明並無意藉由以 下實例限制本發明，而是由附錄之申請專利範圍及其等效 物定義本發明。 實例 實例1-6 調配組合物： 實例 #1 #2 #3 #4 #5 #6 成分 mg/鍵 mg/健 mg/贫 mg/錢 mg/鍵 mg/疑 卡培他濱 125.00 150.00 175.00 250.00 350.00 500.00 無水乳糖 35.72 42.90 50.06 71.49 100.12 142.88 羥丙基曱基纖維素 3.57 4.28 5.00 7.14 10.00 14.28 交聚維酮 37.50 45.00 52.50 75.00 105.00 150.00 Ludiflash 89.30 107.16 125.00 178.60 250.00 357.20 甘露醇 23.21 27.85 32.50 46.43 65.00 92.84 微晶纖維素 46.82 56.18 65.54 93.63 131.08 187.28 硬脂酸鎂 8.22 9.86 11.50 16.43 23.00 32.88 阿斯巴甜 15.54 18.64 21.75 31.07 43.50 62.16 糖精鈉 3.22 3.86 4.50 6.43 9.00 12.88 香草醛 7.86 9.43 11.00 15.71 22.00 31.44 苦味掩蓋混合物 1.47 1.76 2.06 2.94 4.12 5.88 草莓香料 #915.010 2.97 3.56 4.15 5.93 8.30 11.88 純淨水1 q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. 藥核重 400.40 mg 480.48 mg 560.56 mg 800.80 mg 1121.12 mg 1601.60 mg 歐巴代(Opadry)粉紅 薄膜塗層 8.00 9.61 11.00 16.00 22.00 32.03 純淨水1 44.53 53.44 62.34 89.05 124.67 178.10 錠劑總量 408.40 mg 490.09 mg 571.56 mg 816.80 mg 1143J2 mg 1633.63 mg 1於加工期間去除 145042.doc 201028156 製造過程： ι_使卡培他濱與無水乳糖及一份交聚維_混合 2. 使羥丙基T基纖維素溶解於純淨水中 3. 由來自步驟1之混合物與來自+棘9 +由丨 丹不目步驟2之製粒液體製得顆 粒 4. 濕法磨製來自步驟3之顆粒 5. 乾燥並磨製來自步驟4之顆粒 參 6.由來自步驟5之粒子與Lu砸a祕、其餘交聚維酮、甘 露醇、微晶纖維素、阿斯巴甜、糖精鈉、香草醛、苦味掩 蓋混合物、及草每香料混合 7. _分硬脂酸#，並添加i來自纟驟6之混合物並混 合。 8·使來自步驟7之製錠混合物壓製成藥核 9·在純淨水中分散薄膜塗層混合物’製備薄膜塗層之懸 浮液 β ι〇.用來自步驟9之薄膜塗層懸浮液，在來自步驟8之藥 核上塗覆薄膜 實例7-12 以下組合物代表基於每錠重量（mg)計之較佳調方。以甘 露醇代替乳糖 145042.doc 201028156 —實屙 _ 成分_ 卡培他濱 #7 mg/疑 125.00 #8 mg/鍵 150.00 #9 mg/疑 #10 mg/旋 #11 mg/錠 #12 mg/錠 175.00 250.00 350.00 500.00 甘露醇 58.93 70.75 82.56 117.92 165.12 235.72 羥丙基甲基纖維 素 3.57 4.28 5.00 7.14 10.00 14.28 交聚維酮 37.50 45.00 52.50 75.00 105.00 150.00 Ludiflash 89.30 107.16 125.00 178.60 250.00 357.20 微晶纖維素 46.82 56.18 65.54 93.63 131.08 187.28 硬脂酸鎂 8.22 9.86 11.50 16.43 23.00 32.88 阿斯巴甜 15.54 18.64 21.75 31.07 43.50 62.16 糖精鈉 3.22 3.86 4.50 6.43 9.00 12.88 香草醛 7.86 9.43 11.00 15.71 22.00 31.44 苦味掩蓋混合物 1.47 1.76 2.06 2.94 4.12 5.88 草莓香料 #915.010 2.97 3.56 4.15 5.93 8.30 11.88 純淨水1 q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. 藥核重 400.40 mg 480.48 mg 560.56 mg 800.80 mg 1121.12 mg 1601.60 mg 歐巴代粉紅薄膜 塗層 8.00 9.61 11.00 16.00 22.00 32.03 純淨水1 44.53 53.44 62.34 89.05 124.67 178.10 錠劑重量 408.40 mg 490.09 mg 571.56 mg 816.80 mg 1143.12 mg 1633.63 mg 1在加工期間去除 過程：類似實例1-6之過程，但步驟1中以甘露醇代替無水 乳糖。 實例13 :劑型崩解態樣 以下係比較本發明速崩錠劑及市售之低及高錠劑強度之 錄:劑之崩解時間。 使用無葉輪之USP崩解裝置及37°C水獲得崩解時間。實 驗測試方法及觀測之總崩解時間係根據USP崩解測試方法 進行（USP29，一 般章節，物理測試<709>(USP29, General Chapters, Physical Tests, <709〉，其揭示内容已以引用方 145042.doc 10· 201028156 式併入本文中）。 針對本測試目的，崩解並 — 个蒽知早位或甚至其活性成分 元全溶解。殘留在測試裝 式衮置’币網上之任何單位殘質（除了 未/谷解之塗層或膠囊殼碎月外 纤乃外）呈不具有明顯堅固中心之 軟物質之狀態係定義為完全崩解。 USP崩解裝置
該裝置由以下部份組成：籃框架組件；高度138至160 mm及具有用於流體沉浸之”至⑴咖内徑之麵‘低 型燒杯’·用於將流體加熱至35與39度之間之恒溫裝置；及 以每分鐘29至32次循環之值定頻率並經過至知匪至不 超過57 mm之距離來升高及降低於沉浸液體中之籃框架之 裝置。容器中之流體體積係使得：在上行衝程之最高點 時，金屬絲網仍在流體表面下方至少丨5 mm處且在下行 衝程時，金屬絲網下降至距該容器底部至少25 111111處。但 任何時候，籃框架組件頂部都不應被浸沒。上行衝程所需 時間係與下行衝程所需時間相等，且衝程方向之變化係平 滑轉變，而不是突然逆轉之運動，籃框架組件沿其轴線垂 直移動。不存在明顯的水平運動或軸線自垂直方向之移 動。 籃框架組件-籃框架組件係由以下組成：6個末端敞開之 透明管，其長度各為77.5±2.5 mm，且内徑各為20.7至23 mm且壁厚各為ι·〇至2.8 mm ;該等管係藉由2個平板保持 在垂直位置，各88至92 mm直徑及5至8.5 mm厚；含6孔， 各22至26 mm直徑，距平板中心等距且彼此均等間隔。連 145042.doc 201028156 接至底板之下表面係不鏽鋼金屬絲篩網，其具有1.8-至 2.2- mm孔徑及0.57至0.66 mm之金屬絲直徑之平織網。該 裝置之部件係經組合及藉由穿過該兩平板之三個螺栓緊密 固定。配置合適工具，以懸掛使用其轴線點上升及降低裝 置之籃框架組件。 籃框架組件的設計可能稍有差別，但需維持玻璃試管及 篩孔尺寸之規格。 葉輪-不使用葉輪 程序 未塗覆或經塗覆之錠劑-分別將1個劑量單元置於該框架 之六個管的各者中。使用維持在37±2度下之作為沉浸流體 之水或指定介質操作該裝置。於專論中指定之限制時間結 束時，自流體中提升籃框架，並觀察錠劑，觀看是否所有 錠劑均完全崩解。若有1或2個錠劑未完全崩解，則再使用 1 2個錠劑重複測試。若總共1 8個錠劑中至少有1 6個錠劑崩 解時，則滿足要求條件。 結果 表1 :於37°C時，水中崩解時間（USP崩解裝置） 卡培他濱-使用Ludiflash之速崩錠 125 mg-實例1 69秒(1.15分鐘） 500 mg-實例6 80秒(1.33分鐘） 125 mg-實例7 70秒(1.2分鐘） 500 mg-實例 12 140秒(2.3分鐘) 145042.doc -12- 201028156 市售Xe丨oda®錠劑 (購自 Roche Laboratories) 150 mg 390秒(6·5 分鐘） 500 mg 695 秒(11.6 分鐘） 表1顯示，本發明之卡培他濱速崩劑於水中之崩解時間 分別比目前依其低及高劑量強度出售之錠劑商品縮短5至9 倍（某些例子中甚至縮短8至13倍）。 實例14 :硬度測試 φ 過程：將一粒錠劑置於硬度測試儀中，並打開START按 紐。觀察鍵劑並記錄鍵劑破裂時Strong Cobb Units(SCU) 讀數。再使用4粒錠劑重複測試。在實驗記錄本上記錄各 別結果，及5個讀數之平均值。 計算：5個讀數（N)之總和/5錠=SCU/錠 由實例1調配物形成之錠劑得到平均值8 SCU。 由實例6調配物形成之錠劑得到平均值23 SCU。
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Claims (1)

  1. 201028156 七、申請專利範圍： 1. 一種經薄膜塗覆之醫藥組合物，其包含卡培他濱 (capecitabine)及至少一種由甘露醇（9〇%)、交聚維酮及 聚乙酸乙烯酯（5%)之調配物組成之崩解劑，該組合物之 特徵為：於usp崩解裝置中及”它下，其在少於25分鐘 内崩解於水中，且具有約8至23 SCU之硬度。 2_如請求項1之組合物，其中卡培他濱佔該藥核組合物總 重量之約10%至約50%。 ® 3.如請求項2之組合物，其包含約50 mg至約1500 mg之卡 培他濱》 4. 如請求項3之組合物，其包含約1〇〇 至約75〇 之卡 培他濱。 5. 如請求項3之組合物’其包含125nig、175mg、25〇 mg、 350 mg或500 mg之卡培他濱。 6. 如凊求項1之醫藥組合物，其中除甘露醇（9〇%)、交聚維 參 酮（5%)及聚乙酸乙烯酯（5%)之調配物外，另一種崩解劑 係選自由以下所組成之群：粒度範圍在9〇%小於15 ^爪至 90%小於4〇〇 μηι内之交聚維酮、交聯羧甲纖維素鈉、羥 基乙酸殿粉鈉及經低取代之羥丙基纖維素或該等崩解劑 之任何組合。 7·如請求項6之組合物，其中該崩解劑係佔每單位劑型之 約10%至約50%。 8.如請求項6之組合物，其中該崩解劑係佔每單位劑型之 約20%至約40%。 145042 201028156 9. 如請求項6之組合物，其中該崩解劑係佔每單位劑型之 約 30〇/〇。 10. 如請求項1之醫藥組合物，其另外包含可直接壓縮之多 元醇。 11. 如請求項10之組合物，其中該醇係甘露醇且佔每單位劑 型之約2%至約25%。 12·如請求項丨丨之組合物，其中該甘露醇佔每單位劑型之約 4°/〇至約 20%。 13·如請求項丨丨之組合物，其中該甘露醇佔每單位劑型之約 6%至約16%。 14·如請求項丨之醫藥組合物，其每單位劑型包含約4%至約 30%之微晶纖維素。 15.如請求項14之組合物，其每單位劑型包含約8%至約25% 之微晶纖維素。 16·如請求項14之組合物，其每單位劑型包含約12%至約 22%之微晶纖維素。 17. 如請求項1之組合物，其中該醫藥組合物在少於25分鐘 内崩解。 18. 如請求項丨之組合物，其包含選自由以下組成之群之黏 合劑：羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯„比咯 唆酮、預糊化澱粉及冷膨脹玉米澱粉。 19_如請求項17或18之組合物，其中卡培他濱佔每單位劑型 之約50 mg至約1500 mg。 20.如請求項19之組合物，其中卡培他濱佔每單位劑型之約 145042 201028156 100 mg至約 750 mg。 21.如請求項19之組合物，其中每單位劑型包含丨25 mg、 150 mg、175 mg、250 mg、350 mg 或 500 mg 之卡培他 濱。 22. —種醫藥組合物，其於USP崩解裝置中及37<3(：下，在少 於2.5分鐘内崩解於水中，且其包含卡培他濱；至少一種
    由甘露醇（90%)、交聚維酮（5%)及聚乙酸乙烯酯（5〇/〇)之 調配物組成之崩解劑；黏合劑，·至少一種填料；潤滑 劑；至少一種甜味劑及至少一種香料。 23.如請求項1之經薄膜塗覆之醫藥組合物，其於usp崩解裝 置中及37C下，在少於1‘5分鐘内崩解於水中，且其包含 125 mg卡培他濱；35.72 mg無水乳糖；3.57 mg羥丙基曱 基纖維素；37.50 mg交聚維89.30 mg之甘露醇 (90%)、交聚維酮（5%)及聚乙酸乙烯醋（5%)之調配物； 23.21 mg甘露醇；46.82 mg微晶纖維素；8 22叫硬脂酸
    鎂；15.54 mg阿斯巴甜；3.22 mg糖精鈉 7.86 mg香草 醛；1.47 mg苦味掩蓋混合物及2.97 mg草莓香料。 24.如請求項1之經薄膜塗覆之醫藥組合物，其於usp崩解裝 置中及37°C下’在少於1.5分鐘内崩解於水中，且其包 含 4.28 mg羥丙 150 mg卡培他濱；42.90 mg無水乳糖 1〇7，16 mg之甘露 基曱基纖維素；45.00 mg交聚維酮 醇（90%)、交聚維酮（5%)及聚乙酸乙烯醋（5%)之調配 物；27.85 mg甘露醇；56.18 mg微晶纖維素；9別^硬 脂酸鎂；18_64 mg阿斯巴甜；3.86 mg糖精納；9 43 m Hi g 145042 201028156 香草醛；1.76 mg苦味掩蓋混合物及3·56 mg草莓香料。 25. 如請求項1之經薄膜塗覆之醫藥組合物，其於USP崩解裝 置中及37°C下，在少於1.5分鐘内崩解於水中，且其包 含：175 mg卡培他濱；50.06 mg無水乳糖；5.00 mg羥丙 基甲基纖維素；52.50 mg交聚維酮；125.00 mg之甘露醇 (90%) '交聚維酮（5%)及聚乙酸乙烯酯（5%)之調配物； 32.50 mg甘露醇；65.54 mg微晶纖維素；11.50 mg硬脂酸 鎂；21.75 mg阿斯巴甜；4.50 mg糖精鈉；11.00 mg香草 酸·； 2.06 mg苦味掩蓋混合物及4.15 mg草莓香料。 26. 如請求項1之經薄膜塗覆之醫藥組合物，其於USP崩解裝 置中及於37°C下，在少於1.5分鐘内崩解於水中，且其包 含：250 mg卡培他濱；71.49 mg無水乳糖；7.14 mg羥丙 基曱基纖維素；75_00 mg交聚維酮；178.60 mg之甘露醇 (90%) '交聚維酮（5%)及聚乙酸乙烯酯（5%)之調配物； 46.43 mg甘露醇；93.63 mg微晶纖維素；16.43 mg硬脂 酸鎂；31_07 mg阿斯巴甜；6.43 mg糖精鈉；15.71 mg香 草醛；2.94 mg苦味掩蓋混合物及5.93 mg草莓香料。 27. 如請求項1之經薄膜塗覆之醫藥組合物，其於USP崩解裝 置中及於3 7°C下，在少於1.5分鐘内崩解於水中，且其包 含350 mg卡培他濱；100.12 mg無水乳糖；10.00 mg經丙 基曱基纖維素；105.00 mg交聚維酮；250.00 mg之甘露 醇（90%)、交聚維酮（5%)及聚乙酸乙烯酯（5%)之調配 物；65.00 mg甘露醇；131.08 mg微晶纖維素；23.00 mg 硬脂酸鎂；43.50 mg阿斯巴甜；9.00 mg糖精鈉；22.00 145042 201028156 mg香草酸·; 4.12 mg苦味掩蓋混合物及8.30 mg草莓香 料。 28. 如請求項1之經薄膜塗覆之醫藥組合物，其於USP崩解裝 置中及於37°C下，在少於1.5分鐘内崩解於水中，且其包 含500 mg卡培他濱；142.88 mg無水乳糖；14.28 mg經丙 基曱基纖維素；150.00 mg交聚維酮；357.20 mg之甘露 醇（90%)、交聚維酮（5%)及聚乙酸乙烯酯（5%)之調配 物；92.84 mg甘露醇；187.28 mg微晶纖維素；32.88 mg 參 硬脂酸鎂；62.16 mg阿斯巴甜；12.88 mg糖精鈉；31.44 mg香草酸；5.88 mg苦味掩蓋混合物及11.88 mg草莓香 料。 29. 如請求項1之經薄膜塗覆之醫藥組合物，其於USP崩解裝 置中及於3 7°C下，在少於1.5分鐘内崩解於水中，且其包 含125.00 mg卡培他濱；3.57 mg羥丙基甲基纖維素； 37_50 mg交聚維酮；89.30 mg之甘露醇（90%)、交聚維酮 φ (5%)及聚乙酸乙稀酯（5%)之調配物；58.93 mg甘露醇； 46.82 mg微晶纖維素；8·22 mg硬脂酸鎂；15.54 mg阿斯 巴甜；3.22 mg糖精鈉；7_86 mg香草醛；1_47 mg苦味掩 • 蓋混合物及2.97 mg草莓香料。 ， 30.如請求項1之經薄膜塗覆之醫藥組合物，其於USP崩解裝 置中及於37°C下，在少於2.5分鐘内崩解於水中，且其包 含150.00 mg卡培他濱；4.28 mg羥丙基甲基纖維素； 45.00 mg交聚維酮；107.16 mg之甘露醇（90%)、交聚維 酮（5%)及聚乙酸乙烯酯（5%)之調配物；70.75 mg甘露 145042 201028156 醇；56.18 mg微晶纖維素；9.86 mg硬脂酸鎂；18 64 mg 阿斯巴甜；3.86 mg糖精納；9.43 mg香草駿；工76 苦 味掩蓋混合物及3.56 mg草莓香料。 31·如請求項1之經薄膜塗覆之醫藥組合物，其於usp崩解裝 置中及於37t下，在少於2.5分鐘内崩解於水中，且其包 含175.〇〇 mg卡培他濱；5.00 mg羥丙基甲基纖維素； 52.50 mg交聚維酮；i25.00 mg之甘露醇（90%)、交聚維 酮（5%)及聚乙酸乙烯酯（5%)之調配物；82.56 mg甘露 醇；65.54 mg微晶纖維素；11.50 mg硬脂酸鎂；21.75 mg 阿斯巴甜；4.5 0 mg糖精鈉；11.00 mg香草醛；2.06 mg苦 味掩蓋混合物及4.15 mg草莓香料。 32. 如請求項1之經薄膜塗覆之醫藥組合物，其於usp崩解裝 置中及於3 7°C下’在少於2.5分鐘内崩解於水中，且其包 含250.〇〇 mg卡培他濱；7.14 mg羥丙基甲基纖維素； 75.00 mg交聚維酮；178.60 mg之甘露醇（90%)、交聚維 酮（5%)及聚乙酸乙烯酯（5%)之調配物；117.92 mg甘露 醇：93.63 mg微晶纖維素；16.43 mg硬脂酸鎂；31.07 mg阿斯巴甜；6.43 mg糖精鈉；15.71 mg香草醛；2.94 mg苦味掩蓋混合物及5.93 mg草莓香料。 33. 如請求項1之經薄膜塗覆之醫藥組合物，其於uSP崩解裝 置中及於3 7°C下’在少於2.5分鐘内崩解於水中，且其包 含350.00 mg卡培他濱；10.00 mg羥丙基曱基纖維素； 105.00 mg交聚維酮；250.00 mg之甘露酵（90%)、交聚維 酮（5%)及聚乙酸乙烯酯（5%)之調配物；M5.12 mg甘露 145042 201028156 醇；131,08 mg微晶纖維素；23.00 mg硬脂酸鎂；43.50 mg阿斯巴甜；9.00 mg糖精鈉；22.00 mg香草醛；4.12 mg苦味掩蓋混合物及8.30 mg草莓香料。 34.如請求項1之經薄膜塗覆之醫藥組合物，其於USP崩解裝 置中及於37°C下，在少於2.5分鐘内崩解於水中，且其包 含500.00 mg卡培他濱；14.28 mg羥丙基曱基纖維素； 150.00 mg交聚維酮；357.20 mg之甘露醇（90%)、交聚維 酮（5%)及聚乙酸乙烯酯（5%)之調配物；235.72 mg甘露 醇；187.28 mg微晶纖維素；32.88 mg硬脂酸鎂；62.16 mg阿斯巴甜；12.88 mg糖精鈉；31.44 mg香草醛；5.88 mg苦味掩蓋混合物及11.88 mg草莓香料。 145042 201028156 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    145042.doc 201028156 發明專利說 中文說明書替換頁(99年7月） (本說明書格式、順序及粗體字’請勿任意更動’※記號部分請勿填窝） ※申請案號·· 09814278& $IpC 分類：A61K ※申請曰：义又/
    一、發明名稱：（中文/英文) 卡培他濱(CAPECITABINE)速崩錠劑 CAPECITABINE RAPIDLY DISINTEGRATING TABLETS 二、 中文發明摘要： 本發明提供一種經薄膜塗覆之醫藥組合物，其包含5·_去 氧-5-氟-Ν-[(戊氧基）_幾基]•胞鳴唆（卡培他濱 (capecitabine))及至少一種選自包括以下之群之崩解劑： 交聚維酮（粒度<15-400 μ)、交聯羧曱纖維素鈉、羥基乙酸 澱粉鈉、經低取代之羥丙基纖維素、Ludiflash®或此等之 任意組合，並與其他醫藥上可接受的賦形劑一同形成速崩 錠劑。 三、 英文發明摘要： There is provided a film coated pharmaceutical composition comprising 5'-deoxy-5-fluoro-N-[(pentyloxy)-carbonyl]-cytidine (capecitabine) and at least one disintegrant selected from the group comprising of crospovidone (particle size <15-400 μ), croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, low-substituted hydroxypropylcellulose, Ludiflash ® or any combination of these, together with other pharmaceutically acceptable excipients to form a rapidly disintegrating tablet. 145042-990707.doc 201028156 發明專利說 中文說明書替換頁(99年7月） (本說明書格式、順序及粗體字’請勿任意更動’※記號部分請勿填窝） ※申請案號·· 09814278& $IpC 分類：A61K ※申請曰：义又/
    一、發明名稱：（中文/英文) 卡培他濱(CAPECITABINE)速崩錠劑 CAPECITABINE RAPIDLY DISINTEGRATING TABLETS 二、 中文發明摘要： 本發明提供一種經薄膜塗覆之醫藥組合物，其包含5·_去 氧-5-氟-Ν-[(戊氧基）_幾基]•胞鳴唆（卡培他濱 (capecitabine))及至少一種選自包括以下之群之崩解劑： 交聚維酮（粒度<15-400 μ)、交聯羧曱纖維素鈉、羥基乙酸 澱粉鈉、經低取代之羥丙基纖維素、Ludiflash®或此等之 任意組合，並與其他醫藥上可接受的賦形劑一同形成速崩 錠劑。 三、 英文發明摘要： There is provided a film coated pharmaceutical composition comprising 5'-deoxy-5-fluoro-N-[(pentyloxy)-carbonyl]-cytidine (capecitabine) and at least one disintegrant selected from the group comprising of crospovidone (particle size <15-400 μ), croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, low-substituted hydroxypropylcellulose, Ludiflash ® or any combination of these, together with other pharmaceutically acceptable excipients to form a rapidly disintegrating tablet. 145042-990707.doc 201028156 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    145042-990707.doc
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