ES2875411T3 - Síntesis de trans-8-cloro-5-metil-1-[4-(piridin-2-iloxi)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4h-2,3,5,10b-tetraaza­benzo[e]azuleno y formas cristalinas del mismo - Google Patents

Abstract

Un procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula I, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II o III con un compuesto de fórmula VI **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN

Síntesis de trans-8-cloro-5-metil-1-[4-(piridin-2-iloxi)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4h-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno y formas cristalinas del mismo

Campo de la invención

La presente invención describe procedimientos para fabricar 1-[4-(piridin-2-iloxi)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulenos sustituidos. También se divulgan compuestos útiles como intermedios en los procedimientos de la invención.

Antecedentes de la invención

Los trastornos del espectro autista (TEA) son una afección clínicamente heterogénea que se caracteriza por defectos en la socialización y el lenguaje. Los TEA incluyen una amplia gama de anomalías incluyendo una incapacidad genuina para organizar relaciones afectivas, anomalías conductuales en interacciones sociales recíprocas, comunicación verbal y no verbal, interés limitado por el entorno circundante asociado con movimientos estereotipados y juegos repetitivos (Bourreau et al, 2009)1. La investigación hasta la fecha indica que puede estar implicada una predisposición genética, pero también se deben tomar en consideración factores ambientales (Bourgeron, 2009)2. En la actualidad, no existe un tratamiento biológico/farmacéutico eficaz para el TEA.

1-[4-(piridin-2-iloxi)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulenos se han descrito previamente en la técnica3.

Además los documentos WO2004074291 y WO20050684664 describen compuestos de triazol y un procedimiento de fabricación de los mismos.

Sorprendentemente se ha descubierto que usando los procedimientos de acuerdo con la presente invención 8-cloro-5-metil-1-[4-(2-piridiloxi)ciclohexil]-4,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar más económicamente con menos etapas de procedimiento en condiciones de reacción moderadas con un rendimiento excelente. Además, los productos intermedios brutos se pueden usar principalmente en etapas de reacción posteriores sin necesidad de ninguna etapa de purificación adicional.

Definiciones

Las siguientes definiciones de los términos generales usados en la presente descripción se aplican independientemente de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación con otros grupos.

El término "temperatura ambiente" (TA) se refiere a 18-30 °C, en particular 20-25 °C, más particular a 20 °C.

"Solución", como se usa en el presente documento pretende englobar líquidos en los que un reactivo o reaccionante está presente en un disolvente en forma disuelta (como soluto) o está presente en forma particulada no disuelta, o ambas. Por tanto, en una "solución", se contempla que el soluto puede no estar completamente disuelto en el mismo y el soluto sólido puede estar presente en forma de dispersión o suspensión. En consecuencia, una "solución" de un reactivo o reaccionante particular pretende englobar suspensiones y dispersiones, así como soluciones, de dichos reactivos o reaccionantes. "Solución" y "suspensión" se pueden usar de manera intercambiable en el presente documento.

"Disolvente", como se usa en el presente documento, pretende englobar líquidos que disuelven completamente un reactivo o reaccionante expuesto al disolvente, así como líquidos que solo disuelven parcialmente el reactivo o reaccionante o que actúan como dispersantes para el reactivo o reaccionante. Por tanto, cuando se lleva a cabo una reacción particular en un "disolvente", se contempla que algunos o todos los reactivos o reaccionantes presentes pueden no estar en forma disuelta.

El término "aproximadamente" en relación con los valores de grados 2-teta se refiere a ±0,2 grados 2-teta.

Los términos "forma cristalina" o "forma" se refieren a formas polimórficas y solvatos de un compuesto.

El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que son adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales. Los ejemplos de sales adecuadas con ácidos inorgánicos y orgánicos son, pero no se limitan a, ácido acético, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido clorhídrico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido p-toluenosulfónico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido trifluoroacético y similares. Son preferentes ácido fórmico, ácido trifluoroacético y ácido clorhídrico. El más preferente es ácido clorhídrico.

Los términos "espectro autista" y "trastornos del espectro autista" resumen las afecciones clasificadas como trastornos generalizados del desarrollo, que incluyen pero no se limitan a autismo, síndrome de Asperger, trastorno generalizado del desarrollo no especificado de otro modo (TGD-NOS), trastorno desintegrativo de la infancia, síndrome de Rett y cromosoma X frágil, en particular, autismo. Estos trastornos se caracterizan típicamente por carencias sociales, dificultades en la comunicación, comportamientos e intereses estereotipados o repetitivos y retrasos cognitivos.

La nomenclatura usada en la presente solicitud se basa en la nomenclatura sistemática de la IUPAC, a menos que se indique de otro modo.

Descripción detallada de la invención

En detalle, la presente invención se refiere a un procedimiento para sintetizar una forma cristalina de un compuesto de fórmula I

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al trihidrato de un compuesto de fórmula I.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere a un procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula VI

La base libre de amidina II se puede hacer reaccionar térmicamente con el compuesto de fórmula VI para proporcionar el compuesto de fórmula I. La presencia de un ácido potencia la reactividad y la pureza del API bruto. Esto se logra convenientemente usando el bis-clorhidrato de amidina III como sustrato. III se puede aislar como intermedio cristalino lo que proporciona por tanto un buen punto de purificación en esa síntesis.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere a un procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula VI.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere a un procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula VI, con lo que se hacen reaccionar térmicamente, en particular a una temperatura de 95 °C ± 35 °C, más particular 85 °C ± 15 °C, lo más particular 80 °C ± 5 °C. Las temperaturas específicas son 75 °C, 76 °C, 77 °C, 78 °C, 79 °C, 80 °C, 81 °C, 82 °C, 83 °C, 84 °C y 85 °C.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere a un procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula VI en un disolvente orgánico como THF, dioxano, DMF, NMP, acetonitrilo y alcoholes, en particular un disolvente alcohólico como etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, más en particular isopropanol y n-propanol, incluso más en particular isopropanol. El compuesto I se puede aislar directamente como clorhidrato por filtración cuando la reacción se realiza en un disolvente adecuado como isopropanol. De forma alternativa, I como base libre se puede aislar por adición de una base acuosa como hidróxido de sodio acuoso, hidróxido de potasio acuoso, bicarbonato de sodio acuoso, bicarbonato de potasio acuoso, carbonato de sodio acuoso, carbonato de potasio acuoso, en particular, hidróxido de sodio acuoso, hidróxido de potasio acuoso, más particular hidróxido de sodio acuoso. El compuesto I se aísla a continuación como trihidrato (forma H) lo que da lugar a la forma A anhidra tras el secado.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere a un procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula VI, con lo que la base libre del producto I se aísla a pH > 8, en particular, a pH > 10, más en particular a pH > 12.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al aislamiento de la base libre del producto I a pH > 8, en particular, a pH > 10, más en particular a pH > 12 usando una mezcla de disolventes apropiada como una mezcla de alcohol/agua, en particular etanol/agua, isopropanol/agua, n-propanol/agua, más particular isopropanol/agua, sin el subproducto no deseado 4-(2-piridiloxi)-N'-[4-(2-piridiloxi)ciclohexanocarbonil]ciclohexanocarbohidracida (VI').

Un determinado modo de realización de la invención se refiere a un procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula VI, en el que 4-(2-piridiloxi)-N'-[4-(2-piridiloxi)ciclohexanocarbonil]ciclohexano-carbohidracida VI' es el subproducto.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al procedimiento como se describe anteriormente, que comprende además hacer reaccionar un compuesto de fórmula XI o una sal clorhidrato del mismo con un compuesto de fórmula III:

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al procedimiento como se describe anteriormente que comprende además hacer reaccionar un compuesto de fórmula X con un compuesto de fórmula XI por medio de las siguientes etapas:

El compuesto de fórmula XI se puede aislar como bis-clorhidrato. De forma alternativa, se puede preparar in situ y convertirse además directamente en el compuesto de fórmula III.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al procedimiento como se describe anteriormente que comprende además hacer reaccionar un compuesto de fórmula X con un compuesto de fórmula III por medio de las siguientes etapas:

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula I que comprende las siguientes etapas:

El aldehido de fórmula XXV se ha descrito en la técnica (Aubé et al.)5 se prepara por orto-litiación con sec-butillitio (s-BuLi) a -78 °C y a continuación se eleva la temperatura a -20 °C antes de inactivar con DMF. El producto se obtuvo con un rendimiento de un 54 % después de la cromatografía. La presente reacción se realiza a mayor temperatura (hasta -30 °C) y con n-butillitio (n-BuLi) para obtener un mayor rendimiento de > 80 % de rendimiento sin cromatografía y después de cristalización. El procedimiento descrito en el presente documento es mucho más eficaz y escalable.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula XXV a partir de un compuesto de fórmula X, con lo que la litiación tiene lugar en tetrahidrofurano (THF), 2-metil-tetrahidrofurano (2-Me-THF) o éter metil-terc-butílico (MTBE), en particular THF y MTBE, lo más particular MTBE.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula XXV a partir de un compuesto de fórmula X, por lo que la litiación tiene lugar a de -60 °C a -10 °C, en particular entre -40 °C y -20 °C, lo más particular a -30 ± 2 °C.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula XXV a partir de un compuesto de fórmula X, con lo que la litiación tiene lugar en presencia de un aditivo como (pero sin limitarse a) tetrametiletilendiamina (TMEDA) o pentametildietilentriamina (PMDTA), en particular TMEDA.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula XXV a partir de un compuesto de fórmula X, con lo que la litiación tiene lugar con n-butillitio, n-hexillitio o s-butillitio, en particular n-butillitio.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula XXV a partir de un compuesto de fórmula X, con lo que la litiación tiene lugar con n-BuLi, en presencia de tetrametiletilendiamina (TMEDA) en MTBE y a -30 ± 2 °C.

El compuesto de fórmula XXV se puede aislar como un intermedio cristalino y convertirse a continuación en una segunda etapa en la imina de fórmula IX. La cristalización se puede realizar por ejemplo en etanol o isopropanol.

De forma alternativa, el extracto bruto de compuesto XXV se puede condensar con la etapa de formación de imina realizando un intercambio de disolvente al disolvente objetivo seguido de formación de imina y aislamiento del compuesto de fórmula IX.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al procedimiento como se describe anteriormente que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXV con un compuesto de fórmula IX, con lo que la formación de imina se lleva a cabo en un alcohol como metanol, etanol, isopropanol o n-propanol, en particular etanol o metanol o mezcla de los mismos.

La imina de fórmula IX se aísla como un intermedio cristalino por cristalización directa de la mezcla de reacción. Se descubrió con satisfacción que la cristalización de imina proporciona un punto de purificación muy eficaz en la síntesis.

La imina de fórmula IX se puede reducir por hidrogenación catalítica para proporcionar el intermedio de fórmula VIII.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al procedimiento como se describe anteriormente que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX con un compuesto de fórmula VIII con lo que la reducción se realiza con hidrógeno en presencia de un catalizador como platino sobre carbón, en particular con hidrógeno y Pt/C en metanol.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al procedimiento como se describe anteriormente que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX con un compuesto de fórmula VIII con lo que la reducción se realiza con hidrógeno sobre Pt/C a una temperatura entre 15 °C y 50 °C, en particular entre 20 y 30 °C, lo más particular entre 20 y 25 °C.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al procedimiento como se describe anteriormente que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX con un compuesto de fórmula VIII con lo que la reducción se realiza con hidrógeno sobre Pt/C a una presión entre 1 y 10 bar, en particular a 5 bar.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al procedimiento como se describe anteriormente que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX con un compuesto de fórmula VIII con lo que la reducción se realiza con hidrógeno sobre Pt/C en metanol a una presión de 5 bar y a temperatura ambiente.

De forma alternativa, la imina de fórmula IX se puede reducir al intermedio de fórmula VIII por el uso de borohidruro de sodio.

Aunque la reducción se produce en un disolvente aprótico como THF en presencia de un ácido carboxílico (ácido acético, ácido caproico, ácido 2-etilhexanoico y ácido piválico, en particular ácido acético y ácido piválico), se pueden obtener mejores resultados en disolventes orgánicos próticos como metanol o etanol, en particular metanol.

Trabajar en un sistema de reacción homogéneo como mezclas de THF/metanol, y en presencia de metilamina como aditivo minimiza la formación de los siguientes 2 subproductos principales dímero 1 y dímero 2.

El sistema homogéneo maximiza la concentración de la imina de fórmula IX en solución, incrementando así la tasa de reducción productiva frente a la formación de dímeros. Debido a la solubilidad de moderada a baja del sustrato de imina en metanol, se usa un aditivo como por ejemplo THF para proporcionar una solución transparente antes de la dosificación del agente reductor.

La presencia de metilamina compite con el producto de fórmula VIII por la reacción con el sustrato de imina de fórmula IX, disminuyendo así la cantidad de productos secundarios dímero 1 y/o dímero 2.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al procedimiento como se describe anteriormente que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX con un compuesto de fórmula VIII con lo que la reducción se realiza con borohidruro de sodio en una mezcla de THF y metanol, en particular con suficiente metanol para asegurar la reactividad y suficiente THF para asegurar la solubilidad del sustrato de imina.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al procedimiento como se describe anteriormente que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX con un compuesto de fórmula VIII con lo que la reducción se realiza con borohidruro de sodio en metanol o una mezcla de THF y metanol, en particular una mezcla de THF y metanol, lo más particular en una mezcla 2:1 de metanol y THF.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al procedimiento como se describe anteriormente que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX con un compuesto de fórmula VIII con lo que la reducción con borohidruro de sodio se lleva a cabo en presencia de un ácido carboxílico como (pero sin limitarse a) ácido acético o ácido piválico, en particular ácido acético.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al procedimiento como se describe anteriormente que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX con un compuesto de fórmula VIII con lo que la reducción con borohidruro de sodio se lleva a cabo en presencia de metilamina. Un determinado modo de realización de la invención se refiere al procedimiento como se describe anteriormente que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX con un compuesto de fórmula VIII con lo que la reducción con borohidruro de sodio se lleva a cabo en una mezcla 2:1 de metanol/THF, en presencia de ácido acético y metilamina.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al procedimiento que comprende la reducción de la imina de fórmula IX al intermedio de fórmula VIII con lo que el dímero 1 y el dímero 2 se forman como subproductos en cantidades de <1 %. El intermedio de fórmula VIII se puede aislar por cristalización, por ejemplo, a partir de una mezcla de iPrOH y agua o como una sal, por ejemplo, su sal de ácido acético.

La extracción del producto bruto de fórmula VIII (de la reducción de borohidruro de sodio) en la fase acuosa a pH ácido (por ejemplo, pero sin limitarse a pH de 4-6), seguido de un lavado de las impurezas con un disolvente orgánico, seguido de una extracción del producto en un disolvente orgánico a pH de neutro a básico, da un producto de muy alta pureza. El extracto se puede introducir a continuación en la siguiente etapa (alquilación) sin la necesidad de las etapas de cristalización y secado.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al procedimiento como se describe anteriormente que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX con un compuesto de fórmula VIII con lo que la purificación del intermedio bruto de fórmula se realiza por un tratamiento extractivo, en particular una extracción ácida del producto en la fase acuosa, seguido de un lavado con un disolvente orgánico, seguido de la extracción del producto con un disolvente orgánico a pH de neutro a básico.

La alquilación de un compuesto de fórmula VIII para proporcionar un compuesto de fórmula VII se puede realizar con cloro-, bromo- o yodoacetonitrilo. La reactividad del cloroacetonitrilo se puede potenciar usando una fuente de bromuro o yoduro como por ejemplo yoduro o bromuro de potasio.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al procedimiento como se describe anteriormente que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula VIII con un compuesto de fórmula VII con lo que la alquilación se realiza con cloroacetonitrilo, en particular con cloroacetonitrilo en presencia de yoduro de potasio o bromuro de potasio, lo más particular con cloroacetonitrilo en presencia de yoduro de potasio.

Aunque la alquilación se puede realizar en disolventes apróticos polares como DMF, NMP, DMA o DMSO, son preferentes disolventes alternativos para un mejor procesamiento de la corriente residual. Los disolventes adecuados son THF, 2-Me-THF, acetona, tolueno, acetonitrilo o acetato de etilo. Por motivos cinéticos, se usan en particular acetonitrilo, acetona y acetato de etilo, más en particular acetato de etilo.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al procedimiento como se describe anteriormente que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula VIII con un compuesto de fórmula VII con lo que la alquilación se realiza con cloroacetonitrilo y yoduro de potasio, en acetona, acetonitrilo o acetato de etilo, en particular en acetato de etilo. El acetato de etilo ofrece la ventaja adicional de permitir un tratamiento extractivo directo sin ningún intercambio de disolvente antes de la extracción, o el uso de un disolvente de división de fases adicional.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al procedimiento como se describe anteriormente que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula VIII con un compuesto de fórmula VII con lo que la alquilación se realiza con cloroacetonitrilo en presencia de una base adecuada como hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de cesio o carbonato de cesio, en particular con hidrogenocarbonato de sodio o hidrogenocarbonato de potasio, lo más en particular con hidrogenocarbonato de sodio.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al procedimiento como se describe anteriormente que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula VIII con un compuesto de fórmula VII con lo que la alquilación se realiza con cloroacetonitrilo, en acetato de etilo a reflujo, en presencia de yoduro de potasio e hidrogenocarbonato de sodio como base.

El producto de fórmula VII se puede aislar por cristalización por ejemplo en mezclas de isopropanol o etanol/agua.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al procedimiento como se describe anteriormente que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII con un compuesto de fórmula III, con lo que la reacción tiene lugar en presencia de un exceso de HCl, en un alcohol como metanol, etanol, trifluoroetanol, isopropanol, en particular isopropanol o trifluoroetanol, más particular isopropanol, o una mezcla de alcohol/diclorometano, en particular trifluoroetanol/diclorometano (para el uso de trifluoroetanol como disolvente para la preparación de amidinas a partir de nitrilo, véase Caron et al.6).

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al procedimiento como se describe anteriormente que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII con un compuesto de fórmula III, con lo que el compuesto de fórmula VII se convierte en el compuesto de fórmula XI. 2 HCl que no se aísla pero se convierte además in situ en el compuesto de fórmula III.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al procedimiento como se describe anteriormente que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII con un compuesto de fórmula III, con lo que se forman un 2-[(2-amino-5-cloro-fenil)metil-metil-amino]acetato de alquilo, los correspondientes subproductos de imidato u otoéster, proviniendo el fragmento RO del alcohol que se usa.

En comparación con el uso de alcoholes lineales como etanol, la cantidad de estos subproductos (III', III", III'") se disminuye usando menos alcoholes nucleófilos como isopropanol o trifluoroetanol. Isopropanol representa una alternativa más ecológica y barata a trifluoroetanol.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al procedimiento como se describe anteriormente que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII con un compuesto de fórmula III, con lo que la reacción tiene lugar en presencia de HCl en exceso, en isopropanol.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al procedimiento como se describe anteriormente que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII con un compuesto de fórmula III, con lo que el material de partida se dosifica sobre la solución tras de lo que se produce la desprotección con Boc de un compuesto de fórmula XI (como sal clorhidrato) de manera controlada permitiendo el control del gas descargado CO2.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula I que comprende además hacer reaccionar un compuesto de fórmula X con un compuesto de fórmula XI por medio de las siguientes etapas:

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula I que comprende las siguientes etapas:

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula I que comprende además hacer reaccionar un compuesto de fórmula XV con un compuesto de fórmula XI por medio de las siguientes etapas:

El compuesto de fórmula XII también se puede aislar como sal clorhidrato.

La transformación del compuesto de fórmula XV en el compuesto de fórmula XII se adaptó del documento WO2005/684667

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula I que comprende las siguientes etapas:

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula I que comprende además hacer reaccionar un compuesto de fórmula XVI con un compuesto de fórmula XI por medio de las siguientes etapas:

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula I que comprende las siguientes etapas:

Un determinado modo de realización de la invención se refiere a la síntesis de un compuesto de fórmula I que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXVI con un compuesto de fórmula XI por medio de las siguientes etapas

El compuesto de fórmula XII se ha descrito en la técnica por Venkov et al.8 como un intermedio que no se aisló y se usó directamente en una reacción posterior.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al procedimiento como se describe anteriormente que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXVI con un compuesto de fórmula XII, con lo que el compuesto de fórmula XII se aísla de la mezcla de reacción.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al procedimiento como se describe anteriormente que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXVI con un compuesto de fórmula XI, con lo que la etapa de aminación reductora y la de alquilación se realizan en un solo recipiente.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al intermedio XI.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula I que comprende las siguientes etapas:

Un determinado modo de realización de la invención se refiere a un procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, que comprende las siguientes etapas:

Un determinado modo de realización de la invención se refiere a un procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXIII con un compuesto de fórmula VI por sustitución nucleófila aromática de una 2-halopiridina con ácido 4-hidroxiciclohexanocarboxílico.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere a un procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXIV con un compuesto de fórmula XXIII, con lo que se pueden usar bases como son ferc-amilalcoholato de sodio (tAmONa), ferc-amilalcoholato de potasio (tAmOK), ferc-butóxido de sodio (tBuONa), ferc-butóxido de potasio (tBuOK), en particular tAmONa.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere a un procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXIV con un compuesto de fórmula XXIII, con lo que el disolvente es N-metil-2-pirrolidona (NMP) o dimetilacetamida (DMA), en particular NMP.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere a un procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXIV con un compuesto de fórmula XXIII, con lo que la reacción se realiza a 80-120 °C, en particular a 88­ 92 °C.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere a un procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXIV con un compuesto de fórmula XXIII, con lo que las 2-halopiridinas se seleccionan de 2—fluoropiridina y 2-cloropiridina, en particular 2-cloropiridina.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere a un procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXIV con un compuesto de fórmula XXIII, con lo que el compuesto de fórmula XXIV se hace reaccionar con 2-cloropiridina, en NMP, en presencia de ferc-amilóxido de sodio a 85-95 °C.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere a un procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXIII con un compuesto de fórmula VI, con lo que XXIII se activa por reacción con un cloroformiato de alquilo adecuado como cloroformiato de isobutilo, etilo o metilo, en particular cloroformiato de isobutilo.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere a un procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXIII con un compuesto de fórmula VI, con lo que XXIII se activa con un cloroformiato de alquilo adecuado en presencia de una base adecuada como trietilamina, base de Hünig, piridina, colidina o N-metilmorfolina, en particular N-metilmorfolina.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere a un procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXIII con un compuesto de fórmula VI, con lo que XXIII se activa con carbonildiimidazol (CDI) para dar el correspondiente intermedio acilimidazol que se hace reaccionar además con hidracina.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere a un procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXIII con un compuesto de fórmula VI, con lo que la reacción tiene lugar en un disolvente adecuado como DMF, NMP, THF, 2-MetF, en particular THF.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere a un procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXIII con un compuesto de fórmula VI, con lo que la activación con CDI se realiza a de 10 °C a 50 °C, en particular entre 20 °C y 30 °C, más particular a 25 °C.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere a un procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXIII con un compuesto de fórmula VI, con lo que el intermedio de acilimidazol se hace reaccionar a continuación con hidracina, en particular se usa hidracina en exceso, lo más particular al menos 2 veces el exceso de CDI usado en la etapa de activación.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere a un procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXIII con un compuesto de fórmula VI, con lo que el orden de adición implica la adición del ácido activado a hidracina.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere a un procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXIII con un compuesto de fórmula VI, con lo que la mezcla de reacción de acilimidazol se puede desgasificar después de la activación y antes de la reacción con hidracina para retirar el CO² solubilizado.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere a un procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXIII con un compuesto de fórmula VI, con lo que se forma 4-(2-piridiloxi)-N'-[4-(2-piridiloxi)ciclohexanocarbonil]ciclohexano-carbohidracida (VI') como subproducto.

Un determinado modo de realización de la divulgación se refiere a un procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula I, que comprende las siguientes etapas:

Determinados precursores de oxadiazol se han descrito en la técnica9.

Un determinado modo de realización de la divulgación se refiere a un procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, que comprende las siguientes etapas:

Un determinado modo de realización de la divulgación se refiere al procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula I que comprende las siguientes etapas:

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula I, con lo que un compuesto de fórmula INT, un tautómero o una sal del mismo, se forma como intermedio:

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto intermedio INT, un tautómero o una sal del mismo. Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto intermedio INT. Un determinado modo de realización de la invención se refiere al procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula I, con lo que un compuesto de fórmula III se forma como intermedio.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto intermedio II, un tautómero o una sal del mismo:

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto intermedio II.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto intermedio III.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere a un procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula VI.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula I que comprende las siguientes etapas:

Los datos de FTIR se han recogido como suspensión espesa de nujol de modo que los picos adicionales debidos al agente dispersante de vaselina líquida son visibles en los espectros IR.

Figura 1: patrón XRPD de la forma A.

Figura 2: espectro IR de la forma A.

Figura 3: espectro Raman de la forma A.

Figura 4: patrón XRPD de la forma B.

Figura 5: espectro IR de la forma B.

Figura 6: espectro Raman de la forma B.

Figura 7: patrón XRPD de la forma C.

Figura 8: espectro IR de la forma C.

Figura 9: espectro Raman de la forma C.

Figura 10: patrón XRPD de la forma D.

Figura 11: espectro IR de la forma D.

Figura 12: espectro Raman de la forma D.

Figura 13: patrón XRPD de la forma E.

Figura 14: espectro IR de la forma E.

Figura 15: espectro Raman de la forma E.

Figura 16: patrón XRPD de la forma F.

Figura 17: espectro IR de la forma F.

Figura 18: espectro Raman de la forma F.

Figura 19: patrón XRPD de la forma G.

Figura 20: espectro IR de la forma G.

Figura 21: espectro Raman de la forma G.

Figura 22: patrón XRPD de la forma H.

Figura 23: espectro Raman de la forma H.

Parte experimental

Los siguientes experimentos se proporcionan para ilustración de la invención. No se deben considerar limitantes del alcance de la invención, sino simplemente como representativos de la misma.

Forma A de I

Se disolvieron 100 mg de I en un vial cerrado, a 22 °C, en 5,0 ml de una mezcla de etanol/agua 1:1 (v/v). Después de la disolución, se filtró la solución con una unidad de filtro de 0,45 pm. Posteriormente, se dejó que la solución transparente se evaporara a 22 °C durante 10 días. Después de la evaporación completa, se secó el producto (50 °C/<20 mbar durante >24 h) y se analizó.

Forma B de I

Se disolvieron 100 mg de I en un vial cerrado, a 22 °C, en 3,0 ml de acetato de etilo. Después de la disolución, se filtró la solución con una unidad de filtro de 0,45 pm. Posteriormente, se dejó que la solución transparente se evaporara a 22 °C durante 10 días. El experimento dio lugar a cristales individuales de la forma B adecuados para el análisis de estructura cristalina individual. Después de la evaporación completa, se secó el producto (50 °C/<20 mbar durante >24 h) y se analizó.

Forma C de I

Se disolvieron 100 mg de I en un vial cerrado, a 22 °C, en 1,4 ml de una mezcla de butanol saturado con agua (aprox. 20 % v/v). Después de la disolución, se filtró la solución con una unidad de filtro de 0,45 pm. Posteriormente, se dejó que la solución transparente se evaporara a 22 °C durante 1 mes. El experimento dio lugar a cristales individuales de la forma C adecuados para el análisis de estructura cristalina individual. Después de la evaporación completa, se secó el producto (50 °C/<20 mbar durante >24 h) y se analizó.

Forma D (hemisolvato de p-xileno) de I

Se suspendieron 100 mg de I en un vial cerrado, a 22 °C, en 0,35 ml de p-xileno y se dejó que se agitara a 60 °C. Después de 14 días de equilibrado a 60 °C, se filtró la suspensión y se secó el producto (50 °C/<20 mbar durante >24 h) y se analizó. La evaporación del filtrado (3 días a 22 °C) dio lugar a cristales individuales de la forma D adecuados para el análisis de estructura cristalina individual.

Forma E (hemisolvato de ácido acético) de I

Se disolvieron 100 mg de I en un vial cerrado, a 22 °C, en 0,4 ml de ácido acético. Después de la disolución, se filtró la solución con una unidad de filtro de 0,45 pm. Posteriormente, se dejó que la solución transparente se evaporara a 22 °C durante 14 días. El experimento dio lugar a un residuo oleoso que se transformó en un polvo después de raspar con una espátula. Se secó el producto (50 °C/<20 mbar durante >24 h) y se analizó.

Forma F de I

Se suspendieron 100 mg de la forma B en un vial cerrado, a 22 °C, en 0,3 ml de isopropanol y se dejó que se agitara a 22 °C. Después de 1 día de agitación, se añadieron 10 mg de API/forma C y todavía se agitó la suspensión a 22 °C. Después de 14 días de equilibrado a 22 °C, se filtró la suspensión y se secó el producto (50 °C/<20 mbar durante >24 h) y se analizó.

Forma G (solvato de butironitrilo) de I

Se disolvieron 100 mg de I en un vial cerrado, a 22 °C, en 1,5 ml de butironitrilo. De inmediato después de la disolución, la solución, en agitación, comenzó a precipitar. Se dejó que la suspensión, todavía en agitación, se evaporara parcialmente a 22 °C durante 10 días. Después de la evaporación parcial (aprox. 50 %), se filtró la suspensión y se secó el producto (50 °C/<20 mbar durante >24 h) y se analizó. La evaporación del filtrado (2 semanas a 22 °C) dio lugar a cristales individuales de la forma G adecuados para el análisis de estructura cristalina individual.

Forma H (trihidrato) de I

Se disolvieron 100 mg de I en 1,9 ml de una mezcla de etanol/agua 1:1 (v/v) a 65 °C en un vial cerrado. Se enfrió linealmente la solución transparente de 65 °C a -20 °C en 8 h sin agitación. El experimento dio lugar a cristales individuales de la forma H adecuados para el análisis de estructura cristalina individual. Se aisló el producto retirando el licor madre con una pipeta y se analizó en fase húmeda.

N-(4-cloro-2-formil-fenil)carbamato de tere-butilo XXV

Se disolvió 4-clorofenilcarbamato de tere-butilo (40 g, 175 mmol, eq: 1,00) en THF (248 g, 280 ml). Se enfrió la solución hasta -30 °C. Se añadió N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (44,5 g, 57,8 ml, 379 mmol, eq: 2,17) gota a gota. Después de 5 min, se añadió n-butillitio 2,5 M en hexanos (210 ml, 524 mmol, eq: 3,00) gota a gota durante 60 min a de -30 °C a -20 °C. Después de 5 h a -30°, se añadió DMF (38,4 g, 40,5 ml, 524 mmol, eq: 3,00) durante 35 min. Después de 1 h a -30 °C, se añadió (0 °C) éter metil-t-butílico (MTBE) frío (0-5 °C) (207 g, 280 ml). Se añadió cloruro de hidrógeno (HCl) acuoso al 25 % (178 g, 149 ml, 1,22 mol, eq: 7,0) durante 30 min a de -30° a 0 °C. Se separó la fase acuosa y se extrajo con MTBE (74,0 g, 100 ml). Se lavaron las fases orgánicas secuencialmente con cloruro de sodio (NaCl) acuoso al 10 % (100 ml), hidrogenocarbonato de sodio (NaHCO3) acuoso al 5 % (100 ml) NaCl acuoso semisaturado (100 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se secó sobre sulfato de magnesio (MgSO4) y se concentró a presión reducida (40 °C/ hasta 10 mbar) para dar 45,2 g de producto bruto. Se disolvió el producto bruto en 2-propanol (157 g, 200 ml) a 80 °C. Se enfrió la solución transparente lentamente hasta 0 °C durante lo que se comenzó a cristalizar el producto. Se agitó la suspensión 1 h a 0 °C y se filtró. Se lavó la torta de filtro con 2-propanol frío (0-5 °C) (15,7 g, 20 ml) se secó a 50 °C/10 mbar para dar 38,8 g de compuesto del título.

N-[4-cloro-2-[(E)-metiliminometil]fenil]carbamato de tere-butilo IX

Procedimiento con MTBE

Se disolvió N-Boc-4-cloroanilina (121 g, 531 mmol, eq: 1,00) en MTBE (648 g, 875 ml). Se enfrió la solución hasta -25 °C. Se añadió TMEDA (72 g, 92,9 ml, 620 mmol, eq: 1,17). Se añadió n-butillitio (BuLi) 2,5 M en hexanos (398 g, 572 ml, 1,43 mol, eq: 2,69) durante 70 min, manteniendo la temperatura por debajo de -20 °C. Después de 2,5 h, se añadió dimetilformamida (DMF) (113 g, 120 ml, 1,55 mol, eq: 2,91) durante 30-45 min, manteniendo la temperatura entre -30 °C y -20 °C. Después de 1 h, se añadió HCl acuoso al 25 % (526 g, 470 ml, 3,61 mol, eq: 6,79) a una tasa en la que se mantiene la temperatura interna entre -30 °C y 0 °C. Se calentó la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente (TA) durante 30 min. Se separó la fase acuosa y se extrajo con MTBE (333 g, 450 ml). Se combinaron las fases orgánicas y se lavó secuencialmente con NaCl acuoso saturado (600 ml), NaHCO3 acuoso al 10 % (600 ml) y NaCl acuoso (600 ml). Se concentró la fase orgánica hasta aprox. 550 ml y se intercambió el disolvente de MTBE a etanol (EtOH) a volumen constante (Tj máx 55 °C). Se diluyó la suspensión de aldehído bruto con EtOH (250 ml). Se añadió metilamina al 33 % en EtOH (150 g, 1,59 mol, eq: 3) y se agitó la mezcla de reacción durante > 2 h a 25 °C (hasta que queda < 2 % de aldehído, IPC). Si se requiere, se siembra la mezcla de reacción a 20 °C. Se enfrió la suspensión resultante durante 1 h a -10 °C. Después de 3 h a -10 °C, se filtró la suspensión. Se lavó la torta de filtro con EtOH frío (aprox. -10 °C) y se secó a 60 °C/5 mbar para dar 109 g de compuesto del título como cristales amarillo claro.

Procedimiento con THF

De forma alternativa, se disolvió 4-clorofenilcarbamato de tere-butilo (120 g, 511 mmol, eq: 1,00) en tetrahidrofurano (THF) (745 g, 840 ml). Se enfrió la solución hasta -30 °C. Se añadió N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (129 g, 168 ml, 1,1 mol, eq: 2,15). Se añadió N-butillitio 2,5 M en hexanos (613 ml, 1,53 mol, eq: 3,00) durante 60 min entre -30 °C y -20 °C. Después de 5 h a -30 °C, se añadió DMF (112 g, 118 ml, 1,53 mol, eq: 3,00) durante 45 min entre -30° y -20 °C. Se añadió HCl al 25 % (522 g, 435 ml, 3,58 mol, eq: 7,0) durante 30 min a de -30 °C a 0 °C (pH 4-5). Se separó la fase acuosa y se extrajo con una mezcla de THF (106 g, 120 ml) y hexanos (79,1 g, 120 ml). Se lavaron fases orgánicas secuencialmente con NaCl acuoso semisaturado (240 ml), NaHCO3 acuoso al 5 % (240 ml) y NaCl acuoso semisaturado (240 ml). Se combinaron las fases orgánicas y se concentró hasta aprox. 300 ml y se dividió en dos.

Se diluyó la parte 1 con THF (887 g, 1 l) y se azeotropó a 45 °C/400 mbar. Se intercambió el disolvente de la solución a metanol para dar 285 g de una suspensión amarilla (agua residual: 0,14 %). Se añadieron metilamina 9,8 M en metanol (36,5 ml, 358 mmol, eq: 1,4 con relación al contenido en aldehído teórico). Se obtuvo una solución amarillo claro. Después de 15 min la imina comenzó a cristalizar (en caso de no observar cristalización espontánea, se realiza la siembra). Después de 2 h a 20-25 °C se agitó la suspensión durante 1 h a 40 °C, se enfrió hasta -10 °C durante 1 h y se filtró. Se lavó la torta de filtro con metanol frío (-10 °C) (47,5 g, 60 ml) y se secó a 40 °C a presión reducida para dar 57 g del compuesto del título como un polvo amarillo claro.

Se azeotropó la parte 2 y se intercambió el disolvente a etanol a 45 °C/200 mbar para dar 281 g de una suspensión amarilla (agua: < 0,1 %). Se añadieron metilamina 9,8 M en metanol (36,5 ml, 358 mmol, eq: 1,4 con respecto al contenido en aldehído teórico) a TA. Después de 4 h a TA y 1 h a -10 °C, se filtró la suspensión. Se lavó la torta de filtro con etanol frío (-10 °C) (47,4 g, 60 ml) y se secó a 40 °C a presión reducida para dar 51,5 g del compuesto del título como un polvo amarillo.

N-[4-cloro-2-[(E)-metiliminometil]fenil]carbamato de tere-butilo IX

Se suspendió 4-cloro-2-formilfenilcarbamato de tere-butilo (38 g, 149 mmol, eq: 1,00) en metanol (195 g, 247 ml). Se añadió solución de metilamina 9,8 M en metanol (21,2 ml, 208 mmol, eq: 1,40) durante 30 min a TA. Se agitó la mezcla de reacción 1 h y se enfrió la solución resultante hasta -10 °C (a aprox. 0 °C el producto comenzó a cristalizar espontáneamente). Después de 2 h a -10 °C, se filtró la suspensión. Se lavó la torta de filtro con metanol frío (-10 °C) (15,0 g, 19,0 ml) y se secó a presión reducida (10 mbar/50 °C para dar) 36,4 g del compuesto del título como un polvo cristalino blanco.

N-[4-cloro-2-(metiliminometil]fenil]carbamato de tere-butilo VIII

Se disolvió N-[4-cloro-2-[(E)-metiliminometil]fenil]carbamato de ferc-butilo (50 g, 184 mmol, eq: 1,00) en una mezcla de metanol (253 g, 320 ml) y THF (142 g, 160 ml). Se enfrió la solución hasta TA. Se añadió metilamina al 40 % en metanol (MeOH) (14,4 g, 185 mmol, eq: 1,01) seguido de ácido acético (AcOH) (22,0 g, 21,0 ml, 365 mmol, eq: 1,98). Se añadió VenPure 20-20 (borohidruro de sodio (NaBH4) al 20 %/hidróxido de sodio (NaOH) al 20 % en agua, 35 g, 28,8 ml, 185 mmol, eq: 1,00) a 0 °C durante 45-60 min. Después de 30 min, se añadió acetona (21,4 g, 27,0 ml, 366 mmol, eq: 1,99) durante 30 min a 0 °C. Después de > 0,5 h a 0 °C, se añadió la mezcla de reacción a una mezcla que consistía en Na²CO³ acuoso al 5 % (500 ml), NaCl acuoso semisaturado (125 ml) y MTBE (370 g, 500 ml). Se separó la fase orgánica y se lavó con NaCl acuoso al 10 % (210 g, 200 ml). Se extrajo la fase orgánica dos veces con una mezcla que consistía en 9 ml de ácido fórmico en 0,5 l de agua. Se combinaron las fases acuosas y se lavó dos veces con MTBE (370 g, 500 ml). Se desecharon las fases orgánicas. Se añadió MTBE (0,5 l) y se ajustó el pH hasta 12-13 por adición de NaOH acuoso al 32 % (41,9 g, 31 ml, 335 mmol, eq: 1,82). Se separó la fase acuosa y se extrajo con MTBE (250 ml). Se combinaron las fases orgánicas y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (209 g, 200 ml) y NaCl acuoso al 10 % (210 g, 200 ml) (pH: 7-8). Se concentró la solución de producto bruto hasta aprox. la mitad del volumen (KFT < 0,5 % de agua). Se filtró la mezcla de producto bruto para retirar sales. Se concentró la solución a presión reducida para dar 51 g de producto bruto (> 99,5 %a por cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC), contiene aprox. un 8 % de MTBE residual). Se intercambia el disolvente del producto bruto a acetato de etilo (AcOEt) y se introduce en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Se puede cristalizar el producto a partir de isopropanol (iPrOH)/agua:

Se disolvió 1,0 g de N-[4-cloro-2-(metilaminometil)fenil]carbamato de ferc-butilo a 40 °C en 2-propanol (3,92 g, 5 ml). Se enfrió la solución transparente hasta TA y se añadió agua (3,00 g, 3 ml). Se sembró la solución (bruta, el producto seco cristalizó lentamente tras reposar proporcionando los primeros cristales de siembra) y la cristalización comenzó lentamente. Después de 30 min, se añadió agua (7,00 g, 7 ml) gota a gota durante 10 min. Se agitó la suspensión blanca 1 h a TA y se filtró. Se lavó la torta de filtro con agua y se secó a 40 °C/5 mbar para dar 1 g de producto como cristales blancos.

De forma alternativa, se suspendió N-[4-cloro-2-[(E)-metiliminometil]fenil]carbamato de ferc-butilo (2 g, 7,29 mmol, eq.: 1) en metanol (20 ml). Se añadió Pt/C 5 % (185 mg), se presurizó la mezcla con hidrógeno (5 bar) y se agitó a Ta. Después de la finalización de la reacción, se filtró el catalizador y se concentró la solución a presión reducida para dar 1,85 g de N-[4-cloro-2-(metilaminometil)-fenil]carbamato de ferc-butilo bruto. Se puede cristalizar el compuesto del título como se describe anteriormente.

N-[4-cloro-2-[[cianometil(metil)amino]metil]fenil]carbamato de tere-butilo VII

Se disolvió N-[4-cloro-2-(metilaminometil)fenil]carbamato de ferc-butilo (49,9 g, 184 mmol, eq: 1,00) en AcOEt (226 g, 250 ml). Se añadieron hidrogenocarbonato de sodio (16,6 g, 198 mmol, eq: 1,07) y yoduro de potasio (KI) (6 g, 36,0 mmol, eq: 0,196) en una porción. Se añadió 2-cloroacetonitrilo (15,4 g, 13,0 ml, 200 mmol, eq: 1,09) en una porción y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 15 h (< 2 % de material de partida). Se enfrió la mezcla de reacción hasta TA. Se añadió NaCl acuoso al 10 % (262 g, 250 ml). Se separó la fase orgánica y se lavó con NaHCO³ acuoso semisaturado (261 g, 250 ml). Se agitó la fase orgánica durante la noche conjuntamente con tiosulfato de sodio acuoso al 10 % (291 g, 250 ml, 184 mmol, eq: 1,00) y cloruro de tetrabutilamonio (1 g, 3,6 mmol, eq: 0,02). Se separó la fase orgánica y se lavó con NaCl acuoso al 10 % (262 g, 250 ml). Se concentró la fase orgánica hasta aprox. la mitad del volumen y se filtró. Se ajustó el volumen hasta aprox. 200 ml con EtOH y se intercambió el disolvente de la solución a EtOH a volumen constante. Se enfrió la solución hasta aprox. 28­ 30 °C y se sembró. Después de 30 min, se enfrió la suspensión hasta TA y se añadió agua (40 ml) gota a gota. Se agitó la suspensión durante la noche a TA y 2 h a 0-5 °C. Se filtró la suspensión. Se lavó la torta de filtro con EtOH/agua 1:1 (100 ml) y se secó a 60 °C/5 mbar para dar 46,8 g de compuesto del título como cristales blancos.

N-[4-cloro-2-[[cianometil(metil)amino]metil]fenil]carbamato de tere-butilo VI

Se disolvió 4-cloro-2-((metilamino)metil)fenilcarbamato de tere-butilo (9,0 g, 31,6 mmol, eq: 1,00) en acetato de etilo (40,6 g, 45,0 ml). Se añadió bicarbonato de sodio (3,18 g, 37,9 mmol, eq: 1,2) seguido de yoduro de potasio (1,06 g, 6,34 mmol, eq: 0,201). Se añadió 2-cloroacetonitrilo (2,92 g, 2,46 ml, 37,9 mmol, eq: 1,2), se calentó la suspensión hasta 78 °C (baño de aceite a 80 °C) y se agitó durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta TA, y se añadió agua (22,5 g, 22,5 ml). Se separó la fase orgánica y se lavó con NaHCO3 acuoso semisaturado (22,5 ml), una solución de tiosulfato de sodio acuoso al 10 % (22,5 ml) y agua (22,5 g, 22,5 ml). Se concentró la fase orgánica a presión reducida (45 °C/180 mbar, aprox. 50 ml) hasta aprox. la mitad del volumen. Se intercambió el disolvente del producto bruto a 2-propanol (volumen final de aprox. 30 ml). Se sembró la solución de 2-propanol y se agitó durante 1 h a TA, a continuación se enfrió la suspensión blanca hasta 0°-2 °C, se agitó durante otra hora y se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado. Se lavaron los cristales con 2-propanol frío (7,84 g, 10 ml) y se secó hasta peso constante (5 mbar/ 50 °C) para dar 8,8 g del compuesto del título como un polvo cristalino blanco.

Diclorhidrato de 7-cloro-4-metil-3,5-dihidro-1,4-benzodiacepin-2-amina III

Se cargó 2-propanol (312 g, 400 ml) en el reactor a 20-25 °C. Se añadió cloruro de acetilo (AcCl) (255 g, 231 ml, 3,22 mol, eq: 9,97) gota a gota durante 45 min. Después de 15 min se añadió una solución caliente (45-55 °C) de N-[4-cloro-2-[[cianometil(metil)amino]metil]fenil]carbamato de tere-butilo en 2-propanol (468 g, 600 ml) durante 45­ 60 min manteniendo la temperatura entre 20-40 °C durante lo que se produce la mayoría de la desprotección de Boc y comenzó la etapa de ciclación. Después de 2 h a 40 °C, se añadió AcCl (127 g, 115 ml, 1,6 mol, eq: 4,97) gota a gota a 35-40 °C. Después de 4 h a 40 °C, se añadió AcCl (127 g, 115 ml, 1,6 mol, eq: 4,97) a 35-40 °C. Se agitó la suspensión durante la noche a 40 °C. Se concentró la mezcla de reacción a Tj=60 °C, a presión reducida hasta un volumen de aprox. 400 ml. Se intercambió el disolvente de la suspensión a volumen constante con 2-propanol adicional (936 g, 1,21) y se agitó > 1 h a TA. Se filtró la suspensión y se lavó la torta de filtro con 2propanol (195 g, 250 ml). Se secaron los cristales a 60 °C/10 mbar para dar 85,8 g de producto como cristales blancos (99,2 %a de pureza por HPLC).

8-cloro-5-metil-1-[4-(2-piridiloxi)ciclohexil]-4,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina I, forma A

Se cargaron diclorhidrato de 7-cloro-4-metil-3,5-dihidro-1,4-benzodiacepin-2-amina (92,3 g, 326 mmol, eq: 1,00) y 4-(2-piridiloxi)ciclohexanocarbohidracida (76,8 g, 326 mmol, eq: 1,00) en el reactor seguido de 2-propanol (504 g, 646 ml). Se calentó la suspensión a reflujo durante 18 h a 80-83 °C (hasta la conversión completa de la amidina y el intermedio). Se enfrió la mezcla de reacción hasta TA mientras se añadió agua (775 g, 775 ml). Se filtró la solución casi transparente. Se lavó el filtro con agua (24,9 g, 24,9 ml) para dar 1,5 l de solución de producto bruto (pH 4).

Se dividió el filtrado (1,5 l) en 2 porciones: 1 l en el reactor B (217 mmol en teoría) y 0,5 l en el reactor A (109 mmol en teoría).

El compuesto I se aísla mejor como base libre. Sin embargo, también se puede aislar su clorhidrato: después de la conversión completa de la amidina y el intermedio, se enfría la mezcla de reacción hasta 0-5 °C. Se agita la suspensión resultante durante 1 h a 0-5 °C y se filtra. Se lava la torta de filtro con isopropanol frío y se seca a presión reducida 50 °C/10 mbar para dar I.HCl.

Reactor A, cristalización a pH 9-10.-1,7 equiv de NaOH

Se añadió NaOH acuoso al 8 % (aprox. 95 g, corresponde a aprox. 1,7 equiv.) durante 15 min, manteniendo la temperatura entre 20-25 °C (crist. espontánea a adición de 79 g, pH 10 al final de la adición). Se añadieron cristales de siembra de I, forma A (75 mg) (en caso de que la cristalización no sea espontánea). Se agitó la suspensión amarillo claro durante 1,5 h a TA y se enfrió hasta 0-5 °C en 30 min. Después de 5 h de agitación a 0-5 °C, se filtró la suspensión. Se lavó la torta de filtro (forma H) con 2-propanol frío (0-5 °C)/agua 1:2 (123 ml), y agua (42,0 g, 42 ml), y se secó a 60 °C a presión reducida para dar 38,4 g del compuesto del título como un polvo cristalino blanco (forma cristalina A por análisis de rayos X en polvo, 99,3 %a de pureza por HPLC, 0,4 %a de compuesto de fórmula VI').

Reactor B, cristalización a pH >12:

Se fijó el pH a > 12 por adición de 222 g de NaOH acuoso aprox. al 8 % (aprox. 2 equiv.) durante 30 min manteniendo la temperatura entre 20-25 °C (pH 10-11 después de añadir 201 g, crist. espontánea después de la adición de 130 g). Se añadieron cristales de siembra de I, forma A (75 mg) (en caso de que la cristalización no sea espontánea). Se agitó la suspensión amarilla durante 2 h a TA a continuación se enfrió hasta 0-5 °C durante 30 min. Después de 5 h de agitación a 0-5 °C, se filtró la suspensión. Se lavó la torta de filtro (forma H) con 2-propanol frío (0-5 °C)/agua 1:2 (246 ml), y agua (83,0 g, 83 ml), y se secó a 60 °C a presión reducida para dar 74,6 g del compuesto del título como polvo cristalino blanco (99,7 %a de pureza por HPLC, no se detectó el compuesto de fórmula VI', forma A por análisis de rayos X en polvo).

8-cloro-5-metil-1-[4-(2-piridiloxi)ciclohexil]-4,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina I, forma F

Se suspendió 8-cloro-5-metil-1-[4-(2-piridiloxi)ciclohexil]-4,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina (38,1 g, 92,8 mmol, eq: 1,00) en acetato de metilo (698 g, 750 ml), se calentó la suspensión hasta 55 °C. Se filtró la solución turbia resultante y se enfrió hasta 43-45 °C en 30 min. Se sembró la solución con 0,75 g de compuesto con fórmula I, forma F y se enfrió durante 2 h hasta TA. Se agitó la suspensión durante la noche y se intercambiaron aprox. 550 ml de acetato de metilo (MeOAc) a volumen constante (Tj máx 45 °C/400-450 mbar) con n-heptano (374 g, 550 ml) dirigiendo el contenido en MeOAc de aprox. un 45-55 % m/m. Se enfrió la suspensión hasta 0 °C y se agitó a 0 °C durante > 4 h. Se filtró la suspensión. Se lavó la torta de filtro con n-heptano (102 g, 150 ml) y se secó a 60 °C a presión reducida para dar 36 g del compuesto del título como la forma cristalina F (por análisis de rayos X en polvo).

8-cloro-5-metil-1-[4-(2-piridiloxi)ciclohexil]-4,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina I, forma F

Se disolvió 8-cloro-5-metil-1-[4-(2-piridiloxi)ciclohexil]-4,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina (13,6 g) en 2-propanol (213 g, 272 ml) a 55 °C. Se filtró la solución caliente. Se concentró la solución hasta aprox. 130­ 140 ml. Se añadió n-heptano (93,0 g, 136 ml) a 55 °C durante 15 min. Se enfrió la solución transparente hasta aprox. 45 °C y se sembró con 300 mg de la forma cristalina I, F. Se enfrió la mezcla en 20 h hasta 0 °C. Se filtró la suspensión resultante. Se lavó la torta de filtro con 2-propanol frío (0 °C)/n-heptano 1:1 (54,4 ml) y se secó para dar 11,7 g del compuesto del título como la forma cristalina F (por análisis de rayos X en polvo).

Ácido trans-4-(2-piridiloxi)ciclohexanocarboxílico XXIII

Se cargó terc-amilóxido de sodio (tAmONa) (444 g, 3,83 mol, eq: 2,26) en el reactor seguido de N-metil-2-pirrolidona (NMP) (2,06 kg, 2 l) y se calentó a Tj=90 °C. Se añadió una solución de ácido trans-4-hidroxiciclohexanocarboxílico (244 g, 1,69 mol, eq: 1,00) en NMP (515 g, 500 ml) durante 15 min a 80-85 °C. Se añadió 2-cloropiridina (239 g, 2,11 mol, eq: 1,24) durante 5 min a 80-85 °C. Después de > 60 h, se enfrió la mezcla de reacción hasta 50 °C y agua (8,00 kg, 8 l) a 50 °C. Se enfrió la mezcla de reacción hasta TA. Se ajustó el pH hasta aprox. 5 con HCl acuoso al 25 % (280 g, 250 ml). Se enfrió la suspensión hasta 0-5 °C, se agitó durante > 2 h y se filtró. Se lavó la torta de filtro con agua (8,00 kg, 8 l) y se secó a 50 °C a presión reducida para dar 245 g del compuesto del título (>99 %a de pureza por cromatografía de gases (CG)).

Trans-4-(2-piridiloxi)ciclohexanocarbohidracida VI

Se suspendió 1,1 '-carbonildiimidazol (CDI) (215 g, 1,32 mol, eq: 1,21) en THF (1,07 kg, 1,2 l) a 20 °C. Se añadió una solución de ácido trans-4-(2-piridiloxi)ciclohexanocarboxílico (243 g, 1,1 mol, eq: 1,00) en THF (1,07 kg, 1,2 l, eq: -) durante 70 min. Después de 16 h, se desgasificó la mezcla de reacción (ciclos de vacío/N2). Se separaron por destilación aproximadamente 100 ml de disolvente a presión reducida a Tr < 30 °C. Se añadió la solución de ácido activado resultante a 15-25 °C a una solución de monohidrato de hidracina (75,2 g, 73 ml, 1,5 mol, eq: 1,4) en THF (1,07 kg, 1,3 l)/agua (1,2 kg, 1,3 l). Después de > 2 h de agitación a 20-25 °C, se destilaron 3,2 l de disolvente a Tj 50-55 °C/300 - 200 mbar mientras se añadía continuamente 3,5 l de agua. Se agitó la suspensión resultante durante la noche a TA y se filtró. Se lavó la torta de filtro con agua (750 g, 0,75 l) y se secó a 50 °C a presión reducida para dar 223 g del compuesto del título (98,9 %a por HPLC, 0,4 % del compuesto de fórmula VI').

1-(5-cloro-2-nitro-fenil)-N-metil-metanimina XIV

Se trató 5-cloro-2-nitrobenzaldehído (45 g, 243 mmol, eq: 1,00) con metilamina 2 M en MeOH (141 g, 180 ml, 360 mmol, eq: 1,48). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 5 h y se concentró a presión reducida para dar 48,06 g del compuesto del título. Se introdujo el producto bruto directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

1-(5-cloro-2-nitro-fenil)-N-metil-metanamina XIII

Se disolvió (E)-N-(5-cloro-2-nitrobenciliden)metanimina (47,5 g, 239 mmol, eq: 1,00) en metanol (447 g, 565 ml). Se enfrió la solución hasta 0 °C y se añadió borohidruro de sodio (7,64 g, 194 mmol, eq: 0,811) en porciones durante 25 min. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a TA (conversión de aprox. un 98 %). Se añadió borohidruro de sodio adicional (1,77 g, 44,9 mmol, eq: 0,19) y se agitó la mezcla de reacción durante 3 h. Se intercambió el disolvente a diclorometano (DCM) (volumen final de aprox. 400 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (200 ml). Se separó la fase acuosa y se extrajo dos veces con DCM (318 g, 240 ml). Se lavaron las fases orgánicas secuencialmente dos veces con NaHCO3 acuoso semisaturado (200 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se secó sobre sulfato de magnesio (MgSO4) y se concentró a presión reducida para dar 47,1 g del compuesto del título.

4-cloro-2-(metilaminometil)anilina XII

Se disolvió 1-(5-cloro-2-nitro-fenil)-N-metil-metanamina (23 g, 109 mmol, eq.: 1) en metanol (690 ml), se añadió níquel Raney al 46 % (6,91 g, 55 mmol, 0,5 equiv.) y se agitó la mezcla en una atmósfera de hidrógeno (1 bar) a TA. Después de la finalización de la reacción, se filtró la suspensión y se concentró el filtrado a presión reducida para dar 19 g del compuesto del título bruto.

Clorhidrato de 1-(5-cloro-2-nitro-fenil)-N-metil-metanamina XIII.HCl

Se cargó metilamina al 40 % en metanol (90,0 ml, 882 mmol, eq: 12,1) en el reactor y se añadió una solución de 4-cloro-2-(clorometil)-1-nitrobenceno (15 g, 72,8 mmol, eq: 1,00) en MeOH (94,8 g, 120 ml) gota a gota durante 50 min a TA. Se agitó la solución amarillo claro a TA durante 5,5 h (hasta la finalización de la reacción). Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida para dar 21,5 g de un sólido amarillo que se tomó en AcOEt (108 g, 120 ml). Se filtró la suspensión resultante. Se lavó la torta de filtro (clorhidrato de metilamina) tres veces con AcOEt (135 g, 150 ml). Se evaporó el filtrado para dar 14,6 g de un aceite amarillo. Se disolvió la 1-(5-cloro-2-nitro-fenil)-N-metil-metanamina bruta en AcOEt (108 g, 120 ml). Se añadió cloruro de hidrógeno 4,4 M (HCl) en AcOEt (33,6 ml, 147 mmol, eq: 2,02) lentamente. Se agitó la suspensión amarillo pálido resultante durante la noche a TA. Se filtró la suspensión. Se lavó la torta de filtro dos veces con AcOEt y se secó a 10 mbar, 50 °C para dar 15,6 g del compuesto del título como un polvo amarillo claro.

Clorhidrato de 4-cloro-2-(metilaminometil)anilina XII.HCl

Se disolvió clorhidrato de 1-(5-cloro-2-nitro-fenil)-N-metil-metanamina (50 g, 208 mmol, eq.: 1) en metanol (790 ml), se añadió níquel Raney al 46 % (13 g, 104 mmol, 0,5 equiv.) y se agitó la mezcla en una atmósfera de hidrógeno (1 bar) a TA. Después de la finalización de la reacción, se filtró la suspensión y se concentró el filtrado a presión reducida para dar 43 g del compuesto del título bruto.

Se puede cristalizar el producto bruto:

Se disolvió el producto bruto (22,5 g) en metanol (400 ml). Se añadieron agua (3,7 ml) y carbón activado (2,5 g). Se calentó la suspensión hasta 50 °C, a continuación se enfrió hasta TA y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida hasta aprox. la mitad del volumen. Se añadió isopropanol (200 ml) y se concentró la solución a presión reducida hasta aprox. 220 g durante lo que comenzó la cristalización dando lugar a una suspensión espesa. Se añadió isopropanol (50 ml). Se agitó la suspensión 2 h a TA y se filtró. Se lavó la torta de filtro con isopropanol (30 ml) y se secó a 50 °C/10 mbar para dar 15 g del compuesto del título como un polvo blanquecino.

2-[(2-amino-5-cloro-fenil)metil-metil-amino]acetonitrilo XI

Se suspendió clorhidrato de 4-cloro-2-((metilamino)metil)anilina (10 g, 48,3 mmol, eq: 1,00) en acetonitrilo (78,0 g, 100 ml). Se añadió hidrogenocarbonato de sodio (8,92 g, 106 mmol, eq: 2,2) y se calentó la suspensión hasta 85 °C. Se añadió 2-cloroacetonitrilo (3,91 g, 3,28 ml, 50,7 mmol, eq: 1,05) y se agitó la mezcla de reacción durante 24 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta TA y se añadió agua (150 g, 150 ml). Se añadió tolueno (173 g, 200 ml) y se retiró la mayoría del acetonitrilo en el rotavapor. Se separó la fase acuosa y se extrajo con tolueno (86,7 g, 100 ml). Se lavaron las fases orgánicas con NaHCO3 acuoso semisaturado (100 ml) y NaCl acuoso semisaturado. Se combinaron las fases orgánicas, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 9,95 g del compuesto del título como un sólido amarillo claro. De forma alternativa, también se puede realizar la alquilación usando la base libre XII como material de partida.

Trans-N'-(2-cloroacetil)-4-(2-piridiloxi)ciclohexanocarbohidracida XXI (ejemplo de referencia)

Se suspendió trans-4-(2-piridiloxi)ciclohexanocarbohidracida (4 g, 17,0 mmol, eq: 1,00) en DCM (66,2 g, 50,0 ml). Se añadió 2,4,6-trimetilpiridina (colidina sim.) (2,29 g, 2,5 ml, 18,7 mmol, eq: 1,1). Se enfrió la suspensión hasta 0 °C y se añadió cloruro de 2-cloroacetilo (2,04 g, 1,43 ml, 17,9 mmol, eq: 1,05) gota a gota durante 30 min a 0­ 5 °C. Después de 1 h a 0-5 °C, se filtró la suspensión. Se lavó la torta de filtro con diclorometano frío (40 ml) y se secó a presión reducida a 40 °C para dar 5,1 g del compuesto del título.

Trans-2-(clorometil)-5-[4-(2-piridiloxi)ciclohexil]-1,3,4-oxadiazol XX (ejemplo de referencia)

XXI XX

Se suspendió N'-(2-cloroacetil)-4-(2-piridiloxi)ciclohexanocarbohidracida (44 g, 141 mmol, eq: 1,00) en acetonitrilo (257 g, 330 ml, eq: -). Se enfrió la suspensión hasta 0 °C y se añadió anhídrido tríflico (48,8 g, 28,7 ml, 169 mmol, eq: 1,2) durante 30 min. Se agitó la reacción a TA hasta una conversión > 95 % (> 15 h). Se enfrió la solución resultante hasta 0 °C y se añadió una solución de hidrogenocarbonato de sodio (27,0 g, 322 mmol, eq: 2,28) en agua (440 g, 440 ml) seguido de diclorometano (437 g, 330 ml). Se extrajo la fase acuosa dos veces con diclorometano (662 g, 500 ml). Se lavaron las fases orgánicas secuencialmente con NaCl acuoso semisaturado (500 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 44,0 g del compuesto del título bruto.

Cristalización: se cristalizó el producto bruto (39,0 g) a partir de isopropanol para dar 19,08 g del compuesto del título.

Trans-4-cloro-2-[[metil-[[5-[4-(2-piridiloxi)ciclohexil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil]amino]metil]anilina XIX (ejemplo de referencia)

Se cargaron trans-2-(clorometil)-5-[4-(2-piridiloxi)ciclohexil]-1,3,4-oxadiazol (6,7 g, 21,9 mmol, eq: 1,00), 4-cloro-2-((metilamino)metil)anilina (4,33 g, 24,1 mmol, eq: 1,1), hidrogenocarbonato de sodio (2,21 g, 26,3 mmol, eq: 1,2) y acetonitrilo (54,8 g, 70,3 ml) en el reactor y se calentó a reflujo durante 4 h. Se añadió 4-cloro-2-((metilamino)metil)anilina adicional (393 mg, 2,19 mmol, eq: 0,1) y se agitó la mezcla de reacción durante 20 h a reflujo. Se enfrió la mezcla de reacción hasta TA. Se añadieron agua (20,0 g, 20,0 ml) y diclorometano (79,5 g, 60,0 ml). Se separó la fase acuosa y se extrajo con diclorometano (26,5 g, 20,0 ml). Se lavaron las fases orgánicas secuencialmente con cloruro de amonio acuoso saturado (NH4Cl) (25,0 ml), NaCl acuoso al 10 % (25,0 ml) y NaCl acuoso saturado (25,0 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se secó sobre MgSO4 y se filtró. Se filtró el filtrado sobre 25 g de gel de sílice (SO ²) y se concentró a presión reducida para dar 5,3 g del compuesto del título.

Trans-8-cloro-5-metil-1-[4-(2-piridiloxi)ciclohexil]-4,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina] I (ejemplo de referencia)

Se disolvió trans-4-cloro-2-[[metil-[[5-[4-(2-piridiloxi)ciclohexil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil]amino]metil]anilina (5 g, 10,1 mmol, eq: 1,00) en tetrahidrofurano (44,4 g, 50 ml). Se añadió ácido trifluoroacético (2,02 g, 1,36 ml, 17,4 mmol, eq: 1,72) y se calentó la mezcla de reacción hasta 60 °C durante 2,5 h. Se enfrió la reacción hasta TA, se añadió NaHCO³ acuoso saturado (25 ml) (pH=8) y se agitó la mezcla durante 15 min (formación de una suspensión amarilla). Se añadieron agua (25,0 g, 25 ml) y AcOEt (36,1 g, 40 ml). Después de 30 min de agitación, se separó la fase acuosa y se extrajo con AcOEt (18,0 g, 20 ml). Se lavaron las fases orgánicas dos veces con NaCl acuoso saturado (17 ml) (pH ~7). Se combinaron las fases orgánicas, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 5,03 g del compuesto del título bruto. Se tomó el producto bruto en isopropanol (20 ml) y se evaporó, se redisolvió de nuevo en isopropanol (20 ml) y se evaporó. Se disolvió el residuo en isopropanol (11,8 g, 15 ml) y se sembró con I, forma F. La cristalización comenzó y se agitó la suspensión durante 18 h a TA. Se filtró la suspensión. Se lavó la torta de filtro dos veces con isopropanol (7,84 g, 10 ml) y se secó a presión reducida para dar 3,11 g del compuesto del título (forma F por difracción en polvo de rayos X).

Diclorhidrato de 4-cloro-2-(metilaminometil)anilina XII.2HCI

Se disolvió 4-cloro-2-((metilamino)metil)fenilcarbamato de ferc-butilo (1,0 g, 3,69 mmol, eq: 1,00) en AcOEt (4,5 g, 5,00 ml). Se añadió HCl 4 M en AcOEt (4,62 ml, 18,5 mmol, eq: 5,00). Se calentó la suspensión resultante durante la noche a 40 °C. Se enfrió la suspensión hasta TA, se secó durante 1 h y se filtró. Se lavó la torta de filtro con AcOEt (20 ml) y se secó a presión reducida a 50 °C para dar 0,9 g del compuesto del título.

2-[(2-amino-5-cloro-fenil)metil-metil-amino]acetonitrilo

Se suspendió diclorhidrato de 4-cloro-2-((metilamino)metil)anilina de la etapa previa (0,8 g, 3,28 mmol, eq: 1,00) en acetonitrilo (6,24 g, 8,00 ml). Se añadió hidrogenocarbonato de sodio (883 mg, 10,5 mmol, eq: 3,2). Se calentó la suspensión blanca hasta 85 °C.

Se añadió 2-cloroacetonitrilo (266 mg, 223 pl, 3,45 mmol, eq: 1,05) y se agitó durante la noche a 85 °C. Se enfrió la mezcla de reacción hasta TA, se añadió agua (12,0 g, 12,0 ml) y se agitó la mezcla durante 10 min. Se añadió tolueno (13,9 g, 16,0 ml) y se retiró la mayoría del acetonitrilo a presión reducida. Se separó la fase acuosa y se extrajo con tolueno (6,94 g, 8,00 ml). Se lavaron las fases orgánicas con NaHCO3 acuoso semisaturado (8,00 ml) y NaCl semisaturado (8,00 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 840 mg del compuesto del título. Se disolvió el producto bruto en MTBE (5 ml) a reflujo. Se enfrió la solución incolora lentamente hasta TA. Se filtró la suspensión blanca resultante. Se lavó la torta de filtro con n-heptano (20 ml) y se secó a presión reducida para dar 410 mg del compuesto del título como un polvo blanco.

4-cloro-2-(metilaminometil)anilina XII

Se disolvió 2-amino-5-clorobenzaldehído (500 mg, 3,12 mmol, eq: 1,00) a TA en etanol (5,93 g, 7,50 ml). Se añadió solución de metilamina acuosa al 41 % (472 mg, 527 pl, 6,23 mmol, eq: 2,00) y se agitó la solución amarilla durante 1 h a TA. Se añadió NaBH4 (118 mg, 3,12 mmol, eq: 1,00) y se agitó la suspensión durante 18 h a TA. Se añadieron acetato de etilo (18,0 g, 20 ml) y NaCI acuoso semisaturado (20 ml). Se separó la fase orgánica, se secó sobre MgSÜ4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 550 mg del compuesto del título.

7-cloro-4-metil-3,5-dihidro-1,4-benzodiacepin-2-amina II

Se suspendió diclorhidrato de 7-cloro-4-metil-4,5-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diacepin-2(3H)-imina (1,75 g, 6,19 mmol, eq: 1,00) en AcOEt (50 ml). Se añadió hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (30 ml) y se agitó la mezcla durante 30 min a TA. Se separó la fase acuosa y se extrajo dos veces con AcOEt (20 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 930 mg del compuesto del título.

Diclorhidrato de 7-cloro-4-metil-3,5-dihidro-1,4-benzodiacepin-2-amina III

Se disolvió 2-((2-amino-5-clorobencil)(metil)amino)acetonitrilo (11,1 g, 51,4 mmol, eq: 1,00) con trifluoroetanol (138 g, 100 ml). Se añadió HCl 4 M en dioxano (38,5 ml, 154 mmol, eq: 3,0). Se agitó la mezcla de reacción 6 h a 40 °C hasta la finalización, a continuación se concentró a presión reducida para dar 17,95 g del compuesto del título (contiene aprox. dioxano al 9 % y trifluoroetanol residual al 11 %).

De forma alternativa, se puede hacer reaccionar el compuesto de fórmula XI con el compuesto de fórmula III en condiciones similares a las usadas para la transformación directa del compuesto de fórmula VII en el compuesto de fórmula III como se describe en un ejemplo previo.

Sal de ácido acético de N-[4-cloro-2-(metilaminometil)fenil]carbamato de tere-butilo VIII.AcOH

Se disolvió 4-cloro-2-((metilamino)metil)fenilcarbamato de tere-butilo (1,0 g, 3,1 mmol, eq: 1,00) en MTBE (8,21 g, 12 ml) a TA. Se añadió ácido acético (206 mg, 196 pl, 3,41 mmol, eq: 1,1) gota a gota durante lo que el producto comenzó a cristalizar. Después de 2 h a TA, se filtró la suspensión. Se lavó la torta de filtro con MTBE y se secó a presión reducida (10 mbar/50 °C) para dar 0,58 g del compuesto del título 1 Genes, Brain and Behavior (2011) 10: 228-235

2 Curr. Opin. Neurobiol. 19, 231-234 (2009)

3 Documento WO2010060836

4 Documentos WO2004074291 y WO2005068466

5 Aubé et al, J. Org. Chem., vol. 65, n.° 3, 2000

6 Caron, L. Wei, J. Douville, A. Ghosh, J. Org. Chem. 2010, 75, 945-947 7 Documento WO2005/68466

8 Venkov et al, Synthesis, 1990, 253

9 Documentos WO2004074291, WO2005068466 y WO2006021882

Claims (7)

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula I, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II o III con un compuesto de fórmula VI

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además hacer reaccionar un compuesto de fórmula XI con un compuesto de fórmula III:

3. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 que comprende además hacer reaccionar un compuesto de fórmula X con un compuesto de fórmula XI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo por medio de las siguientes etapas:

4. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 que comprende además hacer reaccionar un compuesto de fórmula XV con un compuesto de fórmula XI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo por medio de las siguientes etapas:

5. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 que comprende además hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXVI con un compuesto de fórmula XI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo por medio de las siguientes etapas

6. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, con lo que un compuesto de fórmula INT se forma como intermedio:

7. Compuesto intermedio II o una sal del mismo III:

II: base libre, III: .2HCI.