CN105793263A - 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(吡啶-2-基氧基)-环己基]-5,6-二氢-4h-2,3,5,10b-四氮杂-苯并[e]薁及其晶型的合成 - Google Patents

反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(吡啶-2-基氧基)-环己基]-5,6-二氢-4h-2,3,5,10b-四氮杂-苯并[e]薁及其晶型的合成 Download PDF

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Abstract

本发明提供制造取代的1[4(吡啶2基氧基)环己基]5,6二氢4H2,3,5,10b四氮杂苯并[e]薁的方法。还公开的是用作本发明的方法中的中间体的化合物。

Description

反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(吡啶-2-基氧基)-环己基]-5,6-二 氢-4H-2,3,5,10B-四氮杂-苯并[E]薁及其晶型的合成
发明领域
本发明提供制造取代的1-[4-(吡啶-2-基氧基)-环己基]-5,6-二氢-4H-2,3,5,10b-四氮杂-苯并[e]薁的方法。还公开的是在本发明的方法中用作中间体的化合物。
发明背景
自闭症谱系障碍(ASD)是临床上异质性病况，其特征为社会化和语言的缺陷。ASD包括宽范围的异常，包括真性无组织情感关系的能力，交互的社会互动、语言和非语言交流方面的行为异常，与刻板动作和重复游戏相关的周围环境的有限兴趣(Bourreau等人，2009)1。迄今研究表明，可能涉及遗传倾向性，但此外也已经考虑了环境因素(Bourgeron，2009)2。目前没有有效的对ASD的生物/药学治疗。
1-[4-(吡啶-2-基氧基)-环己基]-5,6-二氢-4H-2,3,5,10b-四氮杂-苯并[e]薁之前已经在现有技术中描述3。
此外WO2004074291和WO20050684664描述了三唑化合物和制造其的方法。
已经令人惊讶地发现，通过使用根据本发明的方法，8-氯-5-甲基-1-[4-(2-吡啶基氧基)环己基]-4,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂及其药用盐可以在温和反应条件下利用较少的方法步骤更经济地制备，具有突出的产率。此外，几乎可以在随后的反应步骤中使用粗制中间体产物，而不需要任何另外的纯化步骤。
此外，已经鉴定了多种形式并且惊讶地发现F型是最优选的一种。
定义
应用用于本说明书的通用术语的以下定义，不论考虑中的术语是否单独或与其他组组合出现。
术语“室温”(RT)是指18-30℃，尤其是20-25℃，更特别是20℃。
如本文所使用的“溶液”意为包括其中试剂或反应物以溶解形式(作为溶质)存在于溶剂中或以颗粒的、未溶解的形式存在的，或两种都有的液体。因此，在"溶液"中，理解为溶质可能不完全溶解于其中并且固体溶质可以以分散液或浆液形式存在。因此，特定试剂或反应物的"溶液"意为包括该试剂或反应物的浆液和分散液，以及溶液。在本文中"溶液"和"浆液"可以交替使用。
如本文所使用的“溶剂”意为包括完全溶解暴露于所述溶剂的试剂或反应物的液体，以及仅部分溶解试剂或反应物的或用作试剂或反应物的分散剂的液体。因此，当特定反应在"溶剂"中进行时，理解为存在的一些或所有试剂或反应物可以不是溶解的形式。
与2θ角值相关的术语“大约”是指±0.2的2θ角。
术语“晶型”或“型(form)”是指化合物的多晶型和溶剂化物。
术语"药用盐"是指适于用于与人和动物组织接触的盐。利用无机和有机酸的合适的盐的实例有，但是不限于：乙酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、硫酸(sulfuric acid)(硫酸(sulphuric acid))、酒石酸、三氟乙酸等。优选的是甲酸、三氟乙酸和盐酸。最优选的是盐酸。
术语“自闭症谱系”和“自闭症谱系障碍”概述了归类为综合性精神发育障碍(pervasive developmental disorders)的病况，其包括但不限于：自闭症、阿斯波哥尔综合征(Asperger syndrome)、待分类的综合性精神发育障碍(pervasive developmentaldisorder not otherwise specified,PDD-NOS)、童年期分裂症(childhooddisintegrative disorder)、雷特综合征(Rett syndrome)和脆性X综合征(Fragile X)，尤其是自闭症。这些病症典型特征为社会缺陷、沟通困难、刻板或重复行为和兴趣、和认知延迟。
本申请中使用的命名法基于IUPAC系统命名法，除非另外指示。
发明详述
详细地，本发明涉及合成式I的化合物的晶型的方法
本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物的晶型A，其由X射线粉末衍射图谱表征，所述X射线粉末衍射图谱具有以在大约以下的2θ角的值表示的特征峰：
本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物的晶型A，其特征为如图1中所示的X射线粉末衍射图谱。
本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物的晶型A，其特征为如图2中所示的红外谱。
本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物的晶型A，其特征为如图3中所示的拉曼光谱。
本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物的晶型B，其由X射线粉末衍射图谱表征，所述X射线粉末衍射图谱具有以在大约以下的2θ角的值表示的特征峰：
本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物的晶型B，其特征为如图4X中所示的射线粉末衍射图谱。
本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物的晶型B，其特征为如图5中所示的红外谱。
本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物的晶型B，其特征为如图6中所示的拉曼光谱。
本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物的晶型B，其特征为以下晶胞参数
本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物的晶型C，其由X射线粉末衍射图谱表征，所述X射线粉末衍射图谱具有以在大约以下的2θ角的值表示的特征峰：
本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物的晶型C，其特征为如图7中所示的X射线粉末衍射图谱。
本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物的晶型C，其特征为如图8中所示的红外谱。
本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物的晶型C，其特征为如图9中所示的拉曼光谱。
本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物的晶型C，其特征为以下晶胞参数
本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物的晶型D，其由X射线粉末衍射图谱表征，所述X射线粉末衍射图谱具有以在大约以下的2θ角的值表示的特征峰：
本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物的晶型D，其特征为如图10中所示的X射线粉末衍射图谱。
本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物的晶型D，其特征为如图11中所示的红外谱。
本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物的晶型D，其特征为如图12中所示的拉曼光谱。
本发明的某个实施方案涉及以下的晶型D
本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物的晶型E，其由X射线粉末衍射图谱表征，所述X射线粉末衍射图谱具有以在大约以下的2θ角的值表示的特征峰：
本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物的晶型E，其特征为如图13中所示的X射线粉末衍射图谱。
本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物的晶型E，其特征为如图14中所示的红外谱。
本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物的晶型E，其特征为如图15中所示的拉曼光谱。
本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物的晶型F，其由X射线粉末衍射图谱表征，所述X射线粉末衍射图谱具有以在大约以下的2θ角的值表示的特征峰：
本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物的晶型F，其特征为如图16中所示的X射线粉末衍射图谱。
本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物的晶型F，其特征为如图17中所示的红外谱。
本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物的晶型F，其特征为如图18中所示的拉曼光谱。
本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物的晶型F，其特征为以下晶胞参数
本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物的晶型G，其由X射线粉末衍射图谱表征，所述X射线粉末衍射图谱具有以在大约以下的2θ角的值表示的特征峰：
本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物的晶型G，其特征为如图19中所示的X射线粉末衍射图谱。
本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物的晶型G，其特征为如图20中所示的红外谱。
本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物的晶型G，其特征为如图21中所示的拉曼光谱。
本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物的晶型G，其特征为以下晶胞参数
本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物的晶型H，其由X射线粉末衍射图谱表征，所述X射线粉末衍射图谱具有以在大约以下的2θ角的值表示的特征峰：
本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物的晶型H，其特征为如图22中所示的X射线粉末衍射图谱。
本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物的晶型H，其特征为如图23中所示的拉曼光谱。
本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物的晶型H，其特征为以下晶胞参数：
本发明的某个实施方案涉及从A型转变为F型的方法。
本发明的某个实施方案涉及式I的化合物的三水合物。
本发明的某个实施方案涉及合成如本文所述的式I的化合物的方法，其包括将式II的化合物与式VI的化合物反应
可以通过加热(thermally)使脒游离碱II与式VI的化合物反应，提供式I的化合物。酸的存在增强反应性和粗制API的纯度。这方便地通过使用脒双-盐酸盐III作为底物来实现。可以分离III为晶体中间体，其因此在该合成中提供好的纯化点。
本发明的某个实施方案涉及合成如本文所述的式I的化合物的方法，其包括将式III的化合物与式VI的化合物反应。
本发明的某个实施方案涉及合成如本文所述的式I的化合物的方法，其包括将式III的化合物与式VI的化合物反应，其中它们尤其是在95℃±35℃的温度，更特别是85℃±15℃，最特别是80℃±5℃加热反应。具体温度是75℃、76℃、77℃、78℃、79℃、80℃、81℃、82℃、83℃、84℃和85℃。
本发明的某个实施方案涉及合成如本文所述的式I的化合物的方法，其包括将式III的化合物与式VI的化合物在有机溶剂如THF、二烷、DMF、NMP、乙腈和醇，尤其是醇溶剂如乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇，更具体为异丙醇和正丙醇，甚至更具体为异丙醇中反应。当反应在合适的溶剂如异丙醇中进行时，可以通过过滤直接分离化合物I为盐酸盐。备选地，可以通过加入碱水溶液如氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸氢钠水溶液、碳酸氢钾水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液，尤其是，氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液，更特别是氢氧化钠水溶液，分离作为游离碱的I。然后分离化合物I为三水合物(H型)，其在干燥后得到无水A型。
本发明的某个实施方案涉及合成如本文所述的式I的化合物的方法，其包括将式II的化合物与式VI的化合物反应，由此，在pH>8，尤其是，在pH>10，更具体在pH>12分离产物I的游离碱。
本发明的某个实施方案涉及在pH>8，尤其是，在pH>10，更具体在pH>12，使用适当的溶剂混合物如醇/水混合物，尤其是乙醇/水、异丙醇/水、正丙醇/水、更特别是异丙醇/水，分离产物I的游离碱，没有不希望有的副产物4-(2-吡啶基氧基)-N'-[4-(2-吡啶基氧基)环己烷羰基]环己烷-碳酰肼(VI’)。
本发明的某个实施方案涉及合成如本文所述的式I的化合物的方法，其包括将式II的化合物与式VI的化合物反应，其中4-(2-吡啶基氧基)-N'-[4-(2-吡啶基氧基)环己烷羰基]环己烷-碳酰肼VI’是副产物。
本发明的某个实施方案涉及如上所述的方法，其还包括将式XI的化合物或其盐酸盐反应，得到式III的化合物:
本发明的某个实施方案涉及如上所述的方法，其还包括通过以下步骤将式X的化合物反应得到式XI的化合物:
可以分离式XI的化合物为双-盐酸盐。备选地，其可以原位制备并直接进一步转变为式III的化合物。
本发明的某个实施方案涉及如上所述的方法，其还包括通过以下步骤将式X的化合物反应得到式III的化合物:
本发明的某个实施方案涉及合成式I的化合物的方法，其包括以下步骤:
已经在本领域中描述了式XXV的醛(Aubé等)5，其通过在-78℃用仲丁基锂(s-BuLi)邻位锂化，然后升高温度至-20℃，随后用DMF猝灭来制备。色谱后以54％产率获得产物。本反应在较高温度(高达-30℃)并且利用正丁基锂(n-BuLi)进行，以在没有色谱和之后的结晶的情况下获得>80％产率的较高产率。本文所描述的方法更加有效并可放大。
本发明的某个实施方案，涉及从式X的化合物合成式XXV的化合物的方法，其中，锂化在四氢呋喃(THF)，2-甲基-四氢呋喃(2-Me-THF)或甲基叔丁基醚(MBTE)，尤其是THF和MBTE，最特别是MTBE中发生。
本发明的某个实施方案涉及从式X的化合物合成式XXV的化合物的方法，其中锂化在-60℃至-10℃，尤其是在-40℃至-20℃之间，最特别是在-30±2℃发生。
本发明的某个实施方案涉及从式X的化合物合成式XXV的化合物的方法，其中锂化在添加剂如(但是不限于)四甲基乙二胺(TMEDA)或五甲基二亚乙基三胺(PMDTA)，尤其是TMEDA的存在下发生。
本发明的某个实施方案涉及从式X的化合物合成式XXV的化合物的方法，其中锂化利用正丁基锂、正己基锂或仲丁基锂，尤其是正丁基锂发生。
本发明的某个实施方案涉及从式X的化合物合成式XXV的化合物的方法，其中锂化利用n-BuLi，在MTBE中的四甲基乙二胺(TMEDA)的存在下，在-30±2℃发生。
可以分离式XXV的化合物为晶体中间体并随后在第二步转变为式IX的亚胺。结晶可以例如在乙醇或异丙醇中进行。
备选地，化合物XXV的粗提物可以通过与目标溶剂进行溶剂交换、接着亚胺形成并且分离式IX的化合物，而与亚胺形成步骤叠缩(telescoped)。
本发明的某个实施方案涉及如上所述的方法，其包括将式XXV的化合物反应得到式IX的化合物，其中亚胺形成在醇如甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇，尤其是乙醇或甲醇或其混合物中进行。
通过直接从反应混合物结晶分离式IX的亚胺为晶体中间体。可喜地发现，亚胺结晶提供在合成中非常高效的纯化点。
可以通过催化氢化还原式IX的亚胺，从而提供式VIII的中间体。
本发明的某个实施方案涉及如上所述的方法，其包括将式IX的化合物反应得到式VIII的化合物，其中还原利用氢在催化剂如披铂碳的存在下，尤其是利用氢和Pt/C在甲醇中进行。
本发明的某个实施方案涉及如上所述的方法，其包括将式IX的化合物反应得到式VIII的化合物，其中还原利用氢，经Pt/C，在15℃至50℃之间，尤其是20至30℃之间，最特别是20至25℃之间的温度进行。
本发明的某个实施方案涉及如上所述的方法，其包括将式IX的化合物反应得到式VIII的化合物，其中还原利用氢，经Pt/C，在1至10巴之间，尤其是5巴的压力下进行。
本发明的某个实施方案涉及如上所述的方法，其包括将式IX的化合物反应得到式VIII的化合物，其中还原利用氢，经Pt/C，在甲醇中，在5巴的压力下并且在室温进行。
备选地，式IX的亚胺可以通过使用硼氢化钠还原为式VIII的中间体。
尽管还原的确在疏质子溶剂如THF中，在羧酸(乙酸、己酸、2-乙基-己酸和特戊酸，尤其是乙酸和特戊酸)的存在下进行，但是在质子有机溶剂如甲醇或乙醇，尤其是甲醇中可以获得更好的结果。
在均相反应体系如THF/甲醇混合物中，并且在作为添加剂的甲胺的存在下工作，最小化以下2种主要副产物二聚体1和二聚体2的形成。
均相体系最大化溶液中式IX的亚胺的浓度，因此增加产生的还原相对于二聚体形成的比例。由于亚胺底物在甲醇中的低至中等的溶解度，添加剂如例如THF用于提供澄清溶液，然后加入还原剂。
甲胺的存在与式VIII的产物竞争与式IX的亚胺底物反应，因此降低副产物二聚体1和/或二聚体2的量。
本发明的某个实施方案涉及如上所述的方法，其包括将式IX的化合物反应得到式VIII的化合物，其中还原利用硼氢化钠在THF和甲醇的混合物中进行，尤其是利用足够的甲醇以保证反应性并且利用足够的THF以保证亚胺底物的可溶性。
本发明的某个实施方案涉及如上所述的方法，其包括将式IX的化合物反应得到式VIII的化合物，其中还原利用硼氢化钠在甲醇或THF和甲醇的混合物，尤其是THF和甲醇的混合物，最特别是在甲醇和THF的2:1混合物中进行。
本发明的某个实施方案涉及如上所述的方法，其包括将式IX的化合物反应得到式VIII的化合物，其中利用硼氢化钠还原在羧酸如(但是不限于)乙酸或特戊酸，尤其是乙酸的存在下进行。
本发明的某个实施方案涉及如上所述的方法，其包括将式IX的化合物反应得到式VIII的化合物，其中利用硼氢化钠还原在甲胺的存在下进行。本发明的某个实施方案涉及如上所述的方法，其包括将式IX的化合物反应得到式VIII的化合物，其中利用硼氢化钠还原在2:1甲醇/THF混合物中，在乙酸和甲胺的存在下进行。
本发明的某个实施方案涉及这样的方法，所述方法包括将式IX的亚胺还原为式VIII的中间体，由此二聚体1和二聚体2作为副产物以<1％的量形成。式VIII的中间体可以通过例如从iPrOH和水的混合物或作为盐，例如其乙酸盐结晶来分离。
在水相中在酸性pH(例如但是不限于4-6的pH)萃取式VIII(来自硼氢化钠还原)的粗产物，接着用有机溶剂洗去杂质，接着用有机溶剂在中性至碱性pH萃取产物，产生非常高纯度的产物。然后可以将萃取物引入下一步(烷基化)而不需要结晶和干燥步骤。
本发明的某个实施方案涉及如上所述的方法，其包括将式IX的化合物反应得到式VIII的化合物，由此式的粗制中间体的纯化通过萃取后处理进行，尤其是在水相中酸萃取产物，接着用有机溶剂洗涤，接着用有机溶剂在中性至碱性pH萃取产物。
式VIII的化合物的烷基化提供式VII的化合物可以利用氯-、溴-或碘-乙腈进行。氯乙腈的反应性可以通过使用溴离子或碘离子来源如例如碘化钾或溴化钾增强。
本发明的某个实施方案涉及如上所述的方法，其包括将式VIII的化合物反应得到式VII的化合物，由此烷基化利用氯乙腈，尤其是在碘化钾或溴化钾的存在下利用氯乙腈，最特别是在碘化钾的存在下利用氯乙腈进行。
尽管烷基化可以在极性疏质子溶剂如DMF、NMP、DMA或DMSO中进行，但是备选溶剂优选用于更好的废弃流处理。合适的溶剂是THF、2-Me-THF、丙酮、甲苯、乙腈或乙酸乙酯。由于动力学原因，尤其是使用乙腈、丙酮和乙酸乙酯，更具体是乙酸乙酯。
本发明的某个实施方案涉及如上所述的方法，其包括将式VIII的化合物反应得到式VII的化合物，由此烷基化利用氯乙腈和碘化钾，在丙酮、乙腈或乙酸乙酯，尤其是在乙酸乙酯中进行。乙酸乙酯提供允许在萃取前没有任何溶剂交换的情况下直接的萃取后处理，或使用其他分相溶剂的其他优势。
本发明的某个实施方案涉及如上所述的方法，其包括将式VIII的化合物反应得到式VII的化合物，由此烷基化利用氯乙腈在合适的碱如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢铯或碳酸铯的存在下，尤其是利用碳酸氢钠或碳酸氢钾，最特别是利用碳酸氢钠进行。
本发明的某个实施方案涉及如上所述的方法，其包括将式VIII的化合物反应得到式VII的化合物，其中烷基化利用氯乙腈，在回流的乙酸乙酯中，在作为碱的碘化钾和碳酸氢钠的存在下进行。
式VII的产物可以通过例如在异丙醇或乙醇/水混合物中结晶来分离。
本发明的某个实施方案涉及如上所述的方法，其包括将式VII的化合物反应得到式III的化合物，其中反应在过量HCl的存在下，在醇如甲醇、乙醇、三氟乙醇、异丙醇，尤其是异丙醇或三氟乙醇，更特别是异丙醇，或醇/二氯甲烷混合物，尤其是三氟乙醇/二氯甲烷中进行(用于使用三氟乙醇作为溶剂，用于从腈制备脒，参见Caron等6)。
本发明的某个实施方案涉及如上所述的方法，其包括将式VII的化合物反应得到式III的化合物，由此将式VII的化合物转变为式XI的化合物.2HCl，不分离它而是原位进一步转变为式III的化合物。
本发明的某个实施方案涉及如上所述的方法，其包括将式VII的化合物反应得到式III的化合物，由此形成2-[(2-氨基-5-氯-苯基)甲基-甲基-氨基]乙酸烷基酯，相应亚胺酯或原酸酯副产物，来自使用的醇的RO片段。
与使用线性醇如乙醇相比，通过使用较不亲核的醇如异丙醇或三氟乙醇降低这些副产物(III’，III”，III”’)的量。异丙醇代表三氟乙醇的较绿色和较便宜的替代方案。
本发明的某个实施方案涉及如上所述的方法，其包括将式VII的化合物反应得到式III的化合物，由此反应在过量HCl的存在下，在异丙醇中发生。
本发明的某个实施方案涉及如上所述的方法，其包括将式VII的化合物反应得到式III的化合物，由此将原材料加至溶液，之后对式XI的化合物(作为盐酸盐)的Boc脱保护以受控的方式发生，允许控制CO2废气。
本发明的某个实施方案涉及合成式I的化合物的方法，其还包括通过以下步骤反应将式X的化合物反应得到式XI的化合物:
本发明的某个实施方案涉及合成式I的化合物的方法，其包括以下步骤:
本发明的某个实施方案涉及合成式I的化合物的方法，其还包括将式XV的化合物通过以下步骤反应得到式XI的化合物:
也可以分离式XII的化合物为盐酸盐。
式XV的化合物向式XII的化合物的转化从WO2005/684667改编而来。
本发明的某个实施方案涉及合成式I的化合物的方法，其包括以下步骤:
本发明的某个实施方案涉及合成式I的化合物的方法，其还包括将式XVI的化合物通过以下步骤反应得到式XI的化合物:
本发明的某个实施方案涉及合成式I的化合物的方法，其包括以下步骤:
本发明的某个实施方案涉及式I的化合物的合成，其包括通过以下步骤将式XXVI的化合物反应得到式XI的化合物
在本领域中已经由Venkov等8描述了式XII的化合物作为中间体，其不经分离直接用于随后的反应。
本发明的某个实施方案涉及如上所述的方法，其包括将式XXVI的化合物反应得到式XII的化合物，由此从反应混合物中分离式XII的化合物。
本发明的某个实施方案涉及如上所述的方法，其包括将式XXVI的化合物反应得到式XI的化合物，由此还原性胺化和烷基化步骤一锅进行。
本发明的某个实施方案涉及中间体XI。
本发明的某个实施方案涉及合成式I的化合物的方法，其包括以下步骤:
本发明的某个实施方案涉及合成如本文所述的式I的化合物的方法，其包括以下步骤:
本发明的某个实施方案涉及合成如本文所述的式I的化合物的方法，其包括通过用4-羟基环己烷甲酸的芳族亲核取代2-卤代吡啶将式XXIII的化合物反应得到式VI的化合物。
本发明的某个实施方案涉及合成如本文所述的式I的化合物的方法，其包括将式XXIV的化合物反应得到式XXIII的化合物，其中碱是叔戊基醇化钠(tAmONa)，叔戊基醇化钾(tAmOK)，叔丁醇钠(tBuONa)，叔丁醇钾(tBuOK)，尤其是可以使用tAmONa。
本发明的某个实施方案涉及合成如本文所述的式I的化合物的方法，其包括将式XXIV的化合物反应得到式XXIII的化合物，其中溶剂是N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)或二甲基乙酰胺(DMA)，尤其是NMP。
本发明的某个实施方案涉及合成如本文所述的式I的化合物的方法，其包括将式XXIV的化合物反应得到式XXIII的化合物，其中反应在80-120℃，尤其是在88-92℃进行。
本发明的某个实施方案涉及合成如本文所述的式I的化合物的方法，其包括将式XXIV的化合物反应得到式XXIII的化合物，其中2-卤代吡啶选自2-氟吡啶和2-氯吡啶，尤其是2-氯吡啶。
本发明的某个实施方案涉及合成如本文所述的式I的化合物的方法，其包括将式XXIV的化合物反应得到式XXIII的化合物，其中将式XXIV的化合物与2-氯吡啶，在NMP中，在叔戊基氧化钠的存在下，在85-95℃反应。
本发明的某个实施方案涉及合成如本文所述的式I的化合物的方法，其包括将式XXIII的化合物反应得到式VI的化合物，其中XXIII通过与合适的氯甲酸烷基酯如氯甲酸异丁酯、氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯，尤其是氯甲酸异丁酯反应活化。
本发明的某个实施方案涉及合成如本文所述的式I的化合物的方法，其包括将式XXIII的化合物反应得到式VI的化合物，其中XXIII通过与合适的氯甲酸烷基酯，在合适的碱如三乙胺、Hünig’s碱、吡啶、可力丁或N-甲基吗啉，尤其是N-甲基吗啉的存在下活化。
本发明的某个实施方案涉及合成如本文所述的式I的化合物的方法，其包括将式XXIII的化合物反应得到式VI的化合物，其中XXIII利用羰二咪唑(CDI)活化，得到相应酰基咪唑中间体，其进一步与肼反应。
本发明的某个实施方案涉及合成如本文所述的式I的化合物的方法，其包括将式XXIII的化合物反应得到式VI的化合物，其中反应在合适的溶剂如DMF、NMP、THF、2-MeTHF，尤其是THF中发生。
本发明的某个实施方案涉及合成如本文所述的式I的化合物的方法，其包括将式XXIII的化合物反应得到式VI的化合物，其中利用CDI活化在10℃至50℃，尤其是20℃至30℃之间，更特别是在25℃进行。
本发明的某个实施方案涉及合成如本文所述的式I的化合物的方法，其包括将式XXIII的化合物反应得到式VI的化合物，其中然后将酰基咪唑中间体与肼反应，尤其是使用过量的肼，最特别是至少2倍过量于用于活化步骤的CDI。
本发明的某个实施方案涉及合成如本文所述的式I的化合物的方法，其包括将式XXIII的化合物反应得到式VI的化合物，其中添加的顺序包括将活化的酸加至肼。
本发明的某个实施方案涉及合成如本文所述的式I的化合物的方法，其包括将式XXIII的化合物反应得到式VI的化合物，其中酰基咪唑反应混合物可以在活化之后和在与肼反应之前脱气以移除溶解的CO2。
本发明的某个实施方案涉及合成如本文所述的式I的化合物的方法，其包括将式XXIII的化合物反应得到式VI的化合物，其中形成4-(2-吡啶基氧基)-N'-[4-(2-吡啶基氧基)环己烷羰基]环己烷-碳酰肼(VI’)为副产物。
本发明的某个实施方案涉及合成式I的化合物的方法，其包括以下步骤：
某些二唑前体已经在现有技术9中描述。
本发明的某个实施方案涉及合成如本文所述的式I的化合物的方法，其包括以下步骤:
本发明的某个实施方案涉及合成式I的化合物的方法，其包括以下步骤:
本发明的某个实施方案涉及合成式I的化合物的方法，其中形成式INT的化合物，其互变异构体或盐，为中间体:
本发明的某个实施方案涉及中间体化合物INT，其互变异构体或盐。本发明的某个实施方案涉及中间体化合物INT。
本发明的某个实施方案涉及合成式I的化合物的方法，其中形成式III的化合物为中间体。
本发明的某个实施方案涉及中间体化合物II，其互变异构体或盐:
II:游离碱，III:.2HCl。
本发明的某个实施方案涉及中间体化合物II，或其盐。
本发明的某个实施方案涉及中间体化合物III。
本发明的某个实施方案涉及合成式VI的化合物的方法。
本发明的某个实施方案涉及合成式I的化合物的方法，其包括以下步骤:
本发明的某个实施方案涉及通过如本文所述的方法制备的式I的化合物或药用盐。
本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其用作药物。
本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其用于治疗性和/或预防性治疗血管升压素的不适当分泌、焦虑症、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症、攻击行为和相移睡眠障碍(phase shift sleepdisorders)，尤其是时差。
附图简述
作为石蜡糊(Nujol mull)收集FTIR数据，从而在IR光谱中可见由矿物油分散剂导致的附加峰。
图1:A型的XRPD图。
图2:A型的IR光谱。
图3:A型的拉曼光谱。
图4:B型的XRPD图。
图5:B型的IR光谱。
图6:B型的拉曼光谱。
图7:C型的XRPD图。
图8:C型的IR光谱。
图9:C型的拉曼光谱。
图10:D型的XRPD图。
图11:D型的IR光谱。
图12:D型的拉曼光谱。
图13:E型的XRPD图。
图14:E型的IR光谱。
图15:E型的拉曼光谱。
图16:F型的XRPD图。
图17:F型的IR光谱。
图18:F型的拉曼光谱。
图19:G型的XRPD图。
图20:G型的IR光谱。
图21:G型的拉曼光谱。
图22:H型的XRPD图。
图23:H型的拉曼光谱。
实验部分
提供以下实验用于说明本发明。它们不应该被认为限制本发明的范围，但仅作为其代表。
I的A型
在22℃在封闭的瓶中将100mg的I溶解在5.0mL乙醇/水1:1(v/v)的混合物中。溶解后，将该溶液用0.45μm过滤装置过滤。接着，将澄清溶液在22℃蒸发10天。完成蒸发后，将产物干燥(50℃/<20毫巴达>24h)并分析。
I的B型
在22℃在封闭的瓶中将100mg的I溶解在3.0mL的乙酸乙酯中。溶解后，将该溶液用0.45μm过滤装置过滤。接着，让澄清溶液在22℃蒸发10天。该实验得到适于单晶结构分析的B型的单晶。完成蒸发后，将产物干燥(50℃/<20毫巴达>24h)并分析。
I的C型
在22℃在封闭的瓶中将100mg的I溶解在1.4mL水饱和的丁醇(约20％v/v)的混合物中。溶解后，将该溶液用0.45μm过滤装置过滤。接着，让澄清溶液在22℃蒸发1个月。该实验得到适于单晶结构分析的C型的单晶。完成蒸发后。将产物干燥(50℃/<20毫巴达>24h)并分析。
I的D型(对二甲苯半-溶剂化物)
在22℃在封闭的瓶中将100mg的I悬浮在0.35mL的对二甲苯中并且将其在60℃搅拌。在60℃平衡14天后，将浆液过滤并且将产物干燥(50℃/<20毫巴达>24h)并分析。蒸发滤液(在22℃3天)得到适于单晶结构分析的D型的单晶。
I的E型(乙酸半-溶剂化物)
在22℃在封闭的瓶中将100mg的I溶解在0.4mL的乙酸中。溶解后，将该溶液用0.45μm过滤装置过滤。接着，将澄清溶液在22℃蒸发达14天。该实验得到油性残余，其在用spattel刮下后转变为粉末。将产物干燥(50℃/<20毫巴达>24h)并分析。
I的F型
在22℃在封闭的瓶中将100mg的B型悬浮在0.3mL的异丙醇中，并且将其在22℃搅拌。1天的搅拌后，加入10mg的API/C型并且将浆液仍然在22℃搅拌。在22℃平衡14天后，将浆液过滤并将产物干燥(50℃/<20毫巴达>24h)并分析。
I的G型(丁腈溶剂化物)
在22℃在封闭的瓶中将100mg的I溶解在1.5mL丁腈中。在溶解后，在搅拌下溶液立即开始沉淀。仍然在搅拌下让浆液在22℃部分地蒸发10天。部分地蒸发(约50％)后，将浆液过滤并将产物干燥(50℃/<20毫巴达>24h)并分析。滤液的蒸发(在22℃2周)得到适于单晶结构分析的单晶型G。
I的H型(三水合物)
在65℃在封闭的瓶中将100mg的I溶解在1.9mL的乙醇/水1:1(v/v)的混合物中。在8h内不搅拌将澄清溶液从65℃线性冷却至-20℃。该实验得到适于单晶结构分析的H型的单晶。通过利用移液管去除母液来分离产物并在湿阶段分析。
N-(4-氯-2-甲酰基-苯基)氨基甲酸叔丁酯XXV
将4-氯苯基氨基甲酸叔丁酯(40g，175mmol，Eq:1.00)溶解在THF(248g，280mL)中。将该溶液冷却至-30℃。逐滴加入N,N,N',N'-四甲基乙二胺(44.5g，57.8mL，379mmol，Eq:2.17)。5min后，经60min在-30℃至-20℃逐滴加入己烷中的正丁基锂2.5M(210mL，524mmol，Eq:3.00)。在-30°5h后，经35min加入DMF(38.4g，40.5mL，524mmol，Eq:3.00)。在-30℃1h后，加入冷的(0-5℃)甲基叔丁基醚(MTBE)(207g，280mL)(0℃)。在-30°至0℃经30min加入25％氯化氢水溶液(HCl)(178g，149mL，1.22mol，Eq:7.0)。分离水相并用MTBE(74.0g，100mL)萃取。按次序用10％氯化钠(NaCl)水溶液(100mL)、5％碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液(100mL)和半饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤有机相。合并有机相，经硫酸镁(MgSO4)干燥并在减压(40℃/低至10毫巴)下浓缩，得到45.2g的粗产物。在80℃将粗产物溶解在2-丙醇(157g，200mL)中。将澄清溶液缓慢冷却至0℃，在此期间，产物开始结晶。将悬浮液在0℃搅拌1h并过滤。将滤饼用冷的(0-5℃)2-丙醇(15.7g，20mL)洗涤，在50℃/10毫巴干燥，得到38.8g的标题化合物。
N-[4-氯-2-[(E)-甲基亚氨基甲基]苯基]氨基甲酸叔丁酯IX
MTBE方法
将N-Boc-4-氯苯胺(121g，531mmol，Eq:1.00)溶解在MTBE(648g，875mL)中。将该溶液冷却至-25℃。加入TMEDA(72g，92.9mL，620mmol，Eq:1.17)。经70min加入己烷中的2.5M正丁基锂(BuLi)(398g，572mL，1.43mol，Eq:2.69)，保持温度低于-20℃。2.5h后，经30-45min加入二甲基甲酰胺(DMF)(113g，120mL，1.55mol，Eq:2.91)，将温度保持在-30℃至-20℃之间。1h后，以内部温度保持在-30℃至0℃之间的速率加入25％HCl水溶液(526g，470mL，3.61mol，Eq:6.79)。将反应混合物经30min加温至室温(RT)。分离水相并用MTBE(333g，450mL)萃取。合并有机相并按顺序用饱和NaCl水溶液(600mL)，10％NaHCO3水溶液(600mL)和NaCl水溶液(600mL)洗涤。将有机相浓缩至大约550mL并且将MTBE溶剂交换为等容的乙醇(EtOH)(最大Tj 55℃)。将粗制醛悬浮液用EtOH(250mL)稀释。加入EtOH(150g，1.59mol，Eq:3)中的33％甲胺并且将反应混合物在25℃搅拌>2h(直到残留<2％醛，IPC)。如果需要，在20℃引晶(seeded)反应混合物。将得到的悬浮液经1h冷却至-10℃。在-10℃3h后，将悬浮液过滤。将滤饼用冷的(约-10℃)EtOH洗涤并且在60℃/5毫巴干燥，得到109g的标题化合物，为浅黄色结晶。
THF方法
备选地，将4-氯苯基氨基甲酸叔丁酯(120g，511mmol，Eq:1.00)溶解在四氢呋喃(THF)(745g，840mL)中。将该溶液冷却至-30℃。加入N,N,N',N'-四甲基乙二胺(129g，168mL，1.1mol，Eq:2.15)。在-30℃至-20℃之间经60min加入己烷中的正丁基锂2.5M(613mL，1.53mol，Eq:3.00)。在-30℃5h后，在-30°至-20℃之间经45min加入DMF(112g，118mL，1.53mol，Eq:3.00)。在-30℃至0℃(pH 4-5)经30min加入25％HCl(522g，435mL，3.58mol，Eq:7.0)。分离水相并用THF(106g，120mL)和己烷(79.1g，120mL)的混合物萃取。将有机相顺序用半饱和NaCl水溶液(240mL)，5％NaHCO3水溶液(240mL)和半饱和NaCl水溶液(240mL)洗涤。合并有机相并浓缩至约300mL并分为两部分。
将部分1用THF(887g，1L)稀释并在45℃/400毫巴共沸。将该溶液溶剂交换为甲醇，得到285g黄色悬浮液(残余水:0.14％)。加入甲醇中9.8M甲胺(36.5mL，358mmol，相对于理论醛含量Eq:1.4)。获得澄清黄色溶液。15min后，亚胺开始结晶(一旦观察不到自发结晶，进行引晶(seeding))。在20-25℃2h后，将悬浮液在40℃搅拌1h，冷却至-10℃达1h并且过滤。将滤饼用冷的(-10℃)甲醇(47.5g，60mL)洗涤并在40℃在减压下干燥，得到57g的标题化合物，为浅黄色粉末。
在45℃/200毫巴将部分2共沸并溶剂交换为乙醇，得到281g的黄色悬浮液(水:<0.1％)。在室温加入甲醇中的9.8M甲胺(36.5mL，358mmol，相对理论醛含量Eq:1.4)。在室温4h和在-10℃1h后，将悬浮液过滤。将滤饼用冷的(-10℃)乙醇(47.4g，60mL)洗涤并在40℃在减压下干燥，得到51.5g的标题化合物，为黄色粉末。
N-[4-氯-2-[(E)-甲基亚氨基甲基]苯基]氨基甲酸叔丁酯IX
将4-氯-2-甲酰基苯基氨基甲酸叔丁酯(38g，149mmol，Eq:1.00)悬浮在甲醇(195g，247mL)中。在室温经30min加入甲醇中的9.8M甲胺溶液(21.2mL，208mmol，Eq:1.40)。将反应混合物搅拌1h并将得到的溶液冷却至-10℃(在约0℃，产物开始自发结晶)。在-10℃2h后，将悬浮液过滤。将滤饼用冷的(-10℃)甲醇(15.0g，19.0mL)洗涤并在减压(10毫巴/50℃)下干燥，得到36.4g的标题化合物，为白色晶体粉末。
N-[4-氯-2-(甲基氨基甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯VIII
将N-[4-氯-2-[(E)-甲基亚氨基甲基]苯基]氨基甲酸叔丁酯(50g，184mmol，Eq:1.00)溶解在甲醇(253g，320mL)和THF(142g，160mL)的混合物中。将该溶液冷却至室温。加入甲醇(MeOH)(14.4g，185mmol，Eq:1.01)中的40％甲胺，接着加入乙酸(AcOH)(22.0g，21.0mL，365mmol，Eq:1.98)。在0℃加入Venpure 20-20(硼氢化钠(NaBH4)20％/氢氧化钠(NaOH)20％于水中，35g，28.8mL，185mmol，Eq:1.00)达45-60min。30min后，在0℃经30min加入丙酮(21.4g，27.0mL，366mmol，Eq:1.99)。在0℃>0.5h后，将反应混合物加至由5％Na2CO3水溶液(500mL)，半饱和NaCl水溶液(125mL)和MTBE(370g，500mL)组成的混合物中。分离有机相并用10％NaCl水溶液(210g，200mL)洗涤。将有机相用由0.5L水中的9mL甲酸组成的混合物萃取两次。合并水相并用MTBE(370g，500mL)洗涤两次。弃去有机相。加入MTBE(0.5L)并通过加入32％NaOH水溶液(41.9g，31mL，335mmol，Eq:1.82)将pH调节至12-13。分离水相并用MTBE(250mL)萃取。合并有机相并用饱和NaHCO3水溶液(209g，200mL)和10％NaCl水溶液(210g，200mL)(pH:7-8)洗涤。将粗产物溶液浓缩至约一半体积(KFT<0.5％水)。将粗产物混合物过滤以去除盐。将该溶液在减压下浓缩，得到51g的粗产物(通过高效液相色谱(HPLC)>99.5a％，含有约8％残余MTBE)。将粗产物溶液溶剂交换为乙酸乙酯(AcOEt)并在不进一步纯化的情况下引入下一步。
产物可以从异丙醇(iPrOH)/水中结晶:
在40℃将1.0g N-[4-氯-2-(甲基氨基甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯溶解在2-丙醇(3.92g，5mL)中。将澄清溶液冷却至室温并加入水(3.00g，3mL)。将该溶液引晶(粗制、干燥产物在静置时确实缓慢结晶，提供第一籽晶)并且结晶缓慢开始。30min后，经10min逐滴加入水(7.00g，7mL)。将白色悬浮液在室温搅拌1h并过滤。将滤饼用水洗涤并在40℃/5毫巴干燥，得到1g产物，为白色结晶。
备选地，将N-[4-氯-2-[(E)-甲基亚氨基甲基]苯基]氨基甲酸叔丁酯(2g，7.29mmol，Eq.:1)悬浮在甲醇(20mL)中。加入Pt/C 5％(185mg)，将混合物用氢(5巴)加压，并在室温搅拌。反应完成后，将催化剂过滤并将该溶液在减压下浓缩，得到1.85g的粗制N-[4-氯-2-(甲基氨基甲基)-苯基]氨基甲酸叔丁酯。标题化合物可以如上所述结晶。
N-[4-氯-2-[[氰基甲基(甲基)氨基]甲基]苯基]氨基甲酸叔丁酯VII
将N-[4-氯-2-(甲基氨基甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(49.9g，184mmol，Eq:1.00)溶解在AcOEt(226g，250mL)中。以一份加入碳酸氢钠(16.6g，198mmol，Eq:1.07)和碘化钾(KI)(6g，36.0mmol，Eq:0.196)。以一份加入2-氯乙腈(15.4g，13.0mL，200mmol，Eq:1.09)并且将反应混合物在回流下加热15h(<2％原材料)。将反应混合物冷却至室温。加入10％NaCl水溶液(262g，250mL)。分离有机相并用半饱和NaHCO3水溶液(261g，250mL)洗涤。将有机相与10％硫代硫酸钠水溶液(291g，250mL，184mmol，Eq:1.00)和四丁基氯化铵(1g，3.6mmol，Eq:0.02)搅拌过夜。分离有机相并用10％NaCl水溶液(262g，250mL)洗涤。将有机相浓缩至约一半体积并过滤。用EtOH将体积调节至约200mL并将该溶液等容溶剂交换为EtOH。将该溶液冷却至约28-30℃并引晶。30min后，将悬浮液冷却至室温并逐滴加入水(40mL)。将悬浮液在室温搅拌过夜并在0-5℃搅拌2h。将悬浮液过滤。将滤饼用EtOH/水1:1(100mL)洗涤并在60℃/5毫巴干燥，得到46.8g的标题化合物，为白色结晶。
N-[4-氯-2-[[氰基甲基(甲基)氨基]甲基]苯基]氨基甲酸叔丁酯VI
将4-氯-2-((甲基氨基)甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯(9.0g，31.6mmol，Eq:1.00)溶解在乙酸乙酯(40.6g，45.0mL)中。加入碳酸氢钠(3.18g，37.9mmol，Eq:1.2)，然后加入碘化钾(1.06g，6.34mmol，Eq:0.201)。加入2-氯乙腈(2.92g，2.46mL，37.9mmol，Eq:1.2)，将悬浮液加热至高达78℃(油浴80℃)并且搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并加入水(22.5g，22.5mL)。分离有机相并用半饱和NaHCO3水溶液(22.5mL)，10％硫代硫酸钠水溶液(22.5mL)和水(22.5g，22.5mL)洗涤。将有机相在减压(45℃/180毫巴，约50mL)下浓缩至约一半体积。将粗产物溶液溶剂交换为2-丙醇(终体积约30mL)。将2-丙醇-溶液引晶并在室温搅拌1h，然后将悬浮液冷却至0°-2℃，搅拌另外一小时并经玻璃烧结漏斗过滤。将结晶用冷的2-丙醇(7.84g，10mL)洗涤并且干燥直到恒定重量(5毫巴/50℃)，得到8.8g的标题化合物，为白色晶体粉末。
7-氯-4-甲基-3,5-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-胺二盐酸盐III
在20-25℃将2-丙醇(312g，400mL)加载入反应器。经45min逐滴加入乙酰氯(AcCl)(255g，231mL，3.22mol，Eq:9.97)。15min后，经45-60min加入N-[4-氯-2-[[氰基甲基(甲基)氨基]甲基]苯基]氨基甲酸叔丁酯在2-丙醇(468g，600mL)中的温热(45-55℃)溶液，保持温度在20-40℃之间，在此期间，多数Boc-脱保护发生，并且环化步骤开始。在40℃2h后，在35-40℃逐滴加入AcCl(127g，115mL，1.6mol，Eq:4.97)。在40℃4h后，在35-40℃加入AcCl(127g，115mL，1.6mol，Eq:4.97)。将悬浮液在40℃搅拌过夜。将反应混合物在Tj＝60℃，在减压下浓缩至约400mL的体积。利用进一步的2-丙醇(936g，1.2 1)将悬浮液等容溶剂交换并且在室温搅拌>1h。将悬浮液过滤并将滤饼用2-丙醇(195g，250mL)洗涤。将结晶在60℃/10毫巴干燥，得到85.8g的产物，为白色结晶(通过HPLC，为99.2a％纯度)。
8-氯-5-甲基-1-[4-(2-吡啶基氧基)环己基]-4,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂I，A型
将7-氯-4-甲基-3,5-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-胺二盐酸盐(92.3g，326mmol，Eq:1.00)和4-(2-吡啶基氧基)环己烷碳酰肼(76.8g，326mmol，Eq:1.00)加载入反应器中，接着加载2-丙醇(504g，646mL)。将悬浮液在回流下在80-83℃加热18h(直到脒和中间体完全转变)。将反应混合物冷却至室温，同时加入水(775g，775mL)。将几乎澄清的溶液过滤。将滤液用水(24.9g，24.9mL)洗涤，得到1.5L的粗产物溶液(pH 4)。
将滤液(1.5L)分为2部分:1L于反应器B中(理论上217mmol)并且0.5L于反应器A中(理论上109mmol)。
最佳分离化合物I为游离碱。然而，还可能分离出其盐酸盐：在脒和中间体的完全转变后，将反应混合物冷却至0-5℃。将得到的悬浮液在0-5℃搅拌1h并且过滤。用冷的异丙醇洗涤滤饼并且在减压50℃/10毫巴下干燥，得到I.HCl。
反应器A，pH9-10结晶.-1.7当量NaOH
经15min加入8％NaOH水溶液(约95g，对应于约1.7当量)，将温度维持在20-25℃之间(加入79g时自发结晶，在加入的最后pH为10)。加入I，A型的籽晶(75mg)(如果不自发结晶)。将浅黄色悬浮液在室温搅拌1.5h并在30min内冷却至0-5℃。在0-5℃搅拌5h后，将悬浮液过滤。将滤饼(H型)用冷的(0-5℃)2-丙醇/水1:2(123mL)，和水(42.0g，42mL)洗涤，并在60℃在减压下干燥，得到38.4g的标题化合物，为白色晶体粉末(通过粉末X-射线分析为晶型A，通过HPLC为99.3a％纯度，0.4a％式VI’的化合物)。
反应器B，pH≥12结晶:
通过经30min加入222g的约8％NaOH水溶液(约2当量)将pH设为≥12，将温度维持在20-25℃(加入201g后，pH 10-11，加入130g后自发结晶)。加入I，A型的籽晶(75mg)(如果不自发结晶)。将黄色悬浮液在室温搅拌2h，然后冷却至0-5℃达30min。在0-5℃搅拌5h后，将悬浮液过滤。将滤饼(H型)用冷的(0-5℃)2-丙醇/水1:2(246mL)，和水(83.0g，83mL)洗涤，并在60℃在减压下干燥，得到74.6g的标题化合物，为白色晶体粉末(通过HPLC，99.7a％纯度，未检测到式VI’的化合物，通过粉末X-射线分析为A型)。
8-氯-5-甲基-1-[4-(2-吡啶基氧基)环己基]-4,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂I，F型
将8-氯-5-甲基-1-[4-(2-吡啶基氧基)环己基]-4,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂(38.1g，92.8mmol，Eq:1.00)悬浮在乙酸甲酯(698g，750mL)中，将悬浮液加热至55℃。将得到的浑浊溶液过滤并在30min内冷却至43-45℃。将该溶液用0.75g式I，F型的化合物引晶并经2h冷却至室温。将悬浮液搅拌过夜并且将约550mL乙酸甲酯(MeOAc)用正庚烷(374g，550mL)等容交换(Tj最大45℃/400-450毫巴)，得到约45-55％m/mMeOAc含量。将悬浮液冷却至0℃并在0℃搅拌>4h。将悬浮液过滤。将滤饼用正庚烷(102g，150mL)洗涤并在60℃在减压下干燥，得到36g的标题化合物，为晶型F(通过粉末X射线分析)。
8-氯-5-甲基-1-[4-(2-吡啶基氧基)环己基]-4,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂I，F型
在55℃将8-氯-5-甲基-1-[4-(2-吡啶基氧基)环己基]-4,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂(13.6g)溶解在2-丙醇(213g，272mL)中。将热的溶液过滤。将该溶液浓缩至约130-140mL。在55℃加入正庚烷(93.0g，136mL)达15min。将澄清溶液冷却至约45℃并且用300mg的晶体I，F型引晶。在20h将混合物冷却至0℃。将得到的悬浮液过滤。将滤饼用冷的(0℃)2-丙醇/正庚烷1:1(54.4mL)洗涤并干燥，得到11.7g的标题化合物，为晶型F(通过粉末X射线分析)。
反式-4-(2-吡啶基氧基)环己烷甲酸XXIII
将叔戊基氧化钠(tAmONa)(444g，3.83mol，Eq:2.26)加载入反应器中，接着加入N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(2.06kg，2L)，并且在Tj＝90℃加热。在80-85℃经15min加入反式-4-羟基环己烷甲酸(244g，1.69mol，Eq:1.00)在NMP(515g，500mL)中的溶液。在80-85℃经5min加入2-氯吡啶(239g，2.11mol，Eq:1.24)。>60h后，将反应混合物冷却至50℃并在50℃加入水(8.00kg，8L)。将反应混合物冷却至室温。用25％HCl水溶液(280g，250mL)将pH调节至约5。将悬浮液冷却至0-5℃，搅拌>2h并过滤。将滤饼用水(8.00kg，8L)洗涤并在50℃在减压下干燥，得到245g的标题化合物(通过气相色谱法(GC)，>99a％纯度)。
反式-4-(2-吡啶基氧基)环己烷碳酰肼VI
在20℃将1,1'-羰二咪唑(CDI)(215g，1.32mol，Eq:1.21)悬浮在THF(1.07kg，1.2L)中。经70min加入反式-4-(2-吡啶基氧基)环己烷甲酸(243g，1.1mol，Eq:1.00)在THF(1.07kg，1.2L，Eq:-)中的溶液。16h后，将反应混合物脱气(真空/N2循环)。在减压下在Tr<30℃将约100mL的溶剂蒸馏出。在15-25℃将得到的活化的酸溶液加入至一水合肼(75.2g，73mL，1.5mol，Eq:1.4)在THF(1.07kg，1.3L)/水(1.2kg，1.3L)中的溶液。>2h后，在20-25℃搅拌，将3.2L的溶剂在Tj 50-55℃/300-200毫巴蒸馏，同时连续加入3.5L的水。将得到的悬浮液在室温搅拌过夜并过滤。将滤饼用水(750g，0.75L)洗涤并在50℃在减压下干燥，得到223g的标题化合物(通过HPLC，98.9a％，0.4％的式VI’的化合物)。
1-(5-氯-2-硝基-苯基)-N-甲基-亚甲胺XIV
将5-氯-2-硝基苯甲醛(45g，243mmol，Eq:1.00)用MeOH(141g，180mL，360mmol，Eq:1.48)中2M甲胺处理。将反应混合物在室温搅拌5h并在减压下浓缩，得到48.06g的标题化合物。在不进一步纯化的情况下将粗产物直接引入下一步。
1-(5-氯-2-硝基-苯基)-N-甲基-甲胺XIII
将(E)-N-(5-氯-2-硝基亚苄基)亚甲胺(47.5g，239mmol，Eq:1.00)溶解在甲醇(447g，565mL)中。将该溶液冷却至0℃并且经25min分部分加入硼氢化钠(7.64g，194mmol，Eq:0.811)。将反应混合物在室温搅拌过夜(约98％转变)。进一步加入硼氢化钠(1.77g，44.9mmol，Eq:0.19)并将反应混合物搅拌3h。将溶剂交换为二氯甲烷(DCM)(终体积约400mL)并且用饱和NaHCO3水溶液(200mL)洗涤。分离水相并且用DCM(318g，240mL)萃取两次。将有机相顺序用半饱和NaHCO3水溶液(200mL)洗涤两次。合并有机相，经硫酸镁(MgSO4)干燥并在减压下浓缩，得到47.1g的标题化合物。
4-氯-2-(甲基氨基甲基)苯胺XII
将1-(5-氯-2-硝基-苯基)-N-甲基-甲胺(23g，109mmol，Eq.:1)溶解在甲醇(690mL)中，加入46％Raney-镍(6.91g，55mmol，0.5当量)并且将混合物在氢气氛(1巴)下在室温搅拌。反应完成后，将悬浮液过滤并将滤液在减压下浓缩，得到19g的粗制标题化合物。
1-(5-氯-2-硝基-苯基)-N-甲基-甲胺盐酸盐XIII.HCl
将甲醇(90.0mL，882mmol，Eq:12.1)中的40％甲胺加载入反应器中并且在室温经50min逐滴加入4-氯-2-(氯甲基)-1-硝基苯(15g，72.8mmol，Eq:1.00)在MeOH(94.8g，120mL)中的溶液。将浅黄色溶液在室温搅拌5.5h(直到反应完成)。将反应混合物在减压下浓缩，得到21.5g的黄色固体，将其置于AcOEt(108g，120mL)中。将得到的悬浮液过滤。将滤饼(甲胺盐酸盐)用AcOEt(135g，150mL)洗涤三次。将滤液蒸发，得到14.6g的黄色油状物。将粗制1-(5-氯-2-硝基-苯基)-N-甲基-甲胺溶解在AcOEt(108g，120mL)中。缓慢加入AcOEt(33.6mL，147mmol，Eq:2.02)中的4.4M氯化氢(HCl)。将得到的浅黄色悬浮液在室温搅拌过夜。将悬浮液过滤。将滤饼用AcOEt洗涤两次并在10毫巴，50℃干燥，得到15.6g的标题化合物，为浅黄色粉末。
4-氯-2-(甲基氨基甲基)苯胺盐酸盐XII.HCl
将1-(5-氯-2-硝基-苯基)-N-甲基-甲胺盐酸盐(50g，208mmol，Eq.:1)溶解在甲醇(790mL)中，加入46％Raney-镍(13g,104mmol，0.5当量)并将混合物在氢气氛(1巴)下在室温搅拌。反应完成后，将悬浮液过滤并将滤液在减压下浓缩，得到43g的粗制标题化合物。
可以将粗产物结晶:
将粗产物(22.5g)溶解在甲醇(400mL)中。加入水(3.7mL)和活性炭(2.5g)。将悬浮液加热至50℃，然后冷却至室温并过滤。将滤液在减压下浓缩至约一半体积。加入异丙醇(200mL)并在减压下将该溶液浓缩至约220g，在此期间结晶开始，得到稠的悬浮液。加入异丙醇(50mL)。将悬浮液在室温搅拌2h并过滤。将滤饼用异丙醇(30mL)洗涤并在50℃/10毫巴干燥，得到15g的标题化合物，为灰白色粉末。
2-[(2-氨基-5-氯-苯基)甲基-甲基-氨基]乙腈XI
将4-氯-2-((甲基氨基)甲基)苯胺盐酸盐(10g，48.3mmol，Eq:1.00)悬浮在乙腈(78.0g，100mL)中。加入碳酸氢钠(8.92g，106mmol，Eq:2.2)并且将悬浮液加热至85℃。加入2-氯乙腈(3.91g，3.28mL，50.7mmol，Eq:1.05)并且将反应混合物搅拌24h。将反应混合物冷却至室温并加入水(150g，150mL)。加入甲苯(173g，200mL)并且通过旋转蒸发仪移除大多数乙腈。分离水相并用甲苯(86.7g，100mL)萃取。将有机相用半饱和NaHCO3水溶液(100mL)和半饱和NaCl水溶液洗涤。合并有机相，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到9.95g的标题化合物，为淡黄色固体。备选地，还可以使用游离碱XII作为原材料进行烷基化。
反式-N'-(2-氯乙酰基)-4-(2-吡啶基氧基)环己烷碳酰肼XXI
将反式-4-(2-吡啶基氧基)环己烷碳酰肼(4g，17.0mmol，Eq:1.00)悬浮在DCM(66.2g，50.0mL)中。加入2,4,6-三甲基吡啶(对称-可力丁)(2.29g，2.5mL，18.7mmol，Eq:1.1)。将悬浮液冷却至0℃并且在0-5℃经30min逐滴加入2-氯乙酰基氯(2.04g，1.43mL，17.9mmol，Eq:1.05)。在0-5℃1h后，过滤悬浮液。将滤饼用冷的二氯甲烷(40mL)洗涤并在减压下在40℃干燥，得到5.1g的标题化合物。
反式-2-(氯甲基)-5-[4-(2-吡啶基氧基)环己基]-1,3,4-二唑XX
将N'-(2-氯乙酰基)-4-(2-吡啶基氧基)环己烷碳酰肼(44g，141mmol，Eq:1.00)悬浮在乙腈(257g，330mL，Eq:-)中。将悬浮液冷却至0℃并且经30min加入三氟甲磺酸酐(48.8g，28.7mL，169mmol，Eq:1.2)。将反应在室温搅拌直到>95％转变(>15h)。将得到的溶液冷却至0℃并且加入碳酸氢钠(27.0g，322mmol，Eq:2.28)在水(440g，440mL)中的溶液，接着加入二氯甲烷(437g，330mL)。将水相用二氯甲烷(662g，500mL)萃取两次。将有机相顺序用半饱和NaCl水溶液(500mL)洗涤。合并有机相，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到44.0g粗制标题化合物。
结晶:将粗产物(39.0g)从异丙醇结晶，得到19.08g的标题化合物。
反式-4-氯-2-[[甲基-[[5-[4-(2-吡啶基氧基)环己基]-1,3,4-二唑-2-基]甲基]氨基]甲基]苯胺XIX
将反式-2-(氯甲基)-5-[4-(2-吡啶基氧基)环己基]-1,3,4-二唑(6.7g，21.9mmol，Eq:1.00)，4-氯-2-((甲基氨基)甲基)苯胺(4.33g，24.1mmol，Eq:1.1)，碳酸氢钠(2.21g，26.3mmol，Eq:1.2)和乙腈(54.8g，70.3mL)加载入反应器并在回流下加热4h。加入额外的4-氯-2-((甲基氨基)甲基)苯胺(393mg，2.19mmol，Eq:0.1)并且将反应混合物在回流下搅拌20h。将反应混合物冷却至室温。加入水(20.0g，20.0mL)和二氯甲烷(79.5g，60.0mL)。分离水相并用二氯甲烷(26.5g，20.0mL)萃取。将有机相顺序用饱和氯化铵(NH4Cl)水溶液(25.0mL)，10％NaCl水溶液(25.0mL)和饱和NaCl水溶液(25.0mL)洗涤。合并有机相，经MgSO4干燥并过滤。将滤液经25g的硅胶(SiO2)过滤并且在减压下浓缩，得到5.3g的标题化合物。
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(2-吡啶基氧基)环己基]-4,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂I
将反式-4-氯-2-[[甲基-[[5-[4-(2-吡啶基氧基)环己基]-1,3,4-二唑-2-基]甲基]氨基]甲基]苯胺(5g，10.1mmol，Eq:1.00)溶解在四氢呋喃(44.4g，50mL)中。加入三氟乙酸(2.02g，1.36mL，17.4mmol，Eq:1.72)并将反应混合物加热至60℃达2.5h。将反应冷却至室温，加入饱和NaHCO3水溶液(25mL)(pH＝8)并将混合物搅拌15min(形成黄色悬浮液)。加入水(25.0g，25mL)和AcOEt(36.1g，40mL)。30min搅拌后，分离水相并用AcOEt(18.0g，20mL)萃取。将有机相用饱和的NaCl水溶液(17mL)(pH～7)洗涤两次。合并有机相，经MgSO4干燥，在减压下过滤并浓缩，得到5.03g的粗制标题化合物。将粗产物置于异丙醇(20mL)中并蒸发，再次溶解在异丙醇(20mL)中并蒸发。将残留物溶解在异丙醇(11.8g，15mL)中并用I，F型引晶。结晶开始并将悬浮液在室温搅拌18h。将悬浮液过滤。将滤饼用异丙醇(7.84g，10mL)洗涤两次并在减压下干燥，得到3.11g的标题化合物(通过X-射线粉末衍射，为F型)。
4-氯-2-(甲基氨基甲基)苯胺二盐酸盐XII.2HCl
将4-氯-2-((甲基氨基)甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯(1.0g，3.69mmol，Eq:1.00)溶解在AcOEt(4.5g，5.00mL)中。加入AcOEt中的4M HCl(4.62mL，18.5mmol，Eq:5.00)。将得到的悬浮液在40℃加热过夜。将悬浮液冷却至室温，搅拌1h并且过滤。在50℃将滤饼用AcOEt(20mL)洗涤并在减压下干燥，得到0.9g的标题化合物。
2-[(2-氨基-5-氯-苯基)甲基-甲基-氨基]乙腈
将来自之前步骤的4-氯-2-((甲基氨基)甲基)苯胺二盐酸盐(0.8g，3.28mmol，Eq:1.00)悬浮在乙腈(6.24g，8.00mL)中。加入碳酸氢钠(883mg，10.5mmol，Eq:3.2)。将白色悬浮液加热至85℃。加入2-氯乙腈(266mg，223μl，3.45mmol，Eq:1.05)并且在85℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，加入水(12.0g，12.0mL)并且将混合物搅拌10min。加入甲苯(13.9g，16.0mL)并且在减压下移除大多数乙腈。分离水相并用甲苯(6.94g，8.00mL)萃取。将有机相用半饱和NaHCO3水溶液(8.00mL)和半饱和NaCl水溶液(8.00mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到840mg的标题化合物。在回流下将粗产物溶解在MTBE(5mL)中。将无色溶液缓慢冷却至室温。将得到的悬浮液过滤。将滤饼用正庚烷(20mL)洗涤并且在减压下干燥，得到410mg的标题化合物，为白色粉末。
4-氯-2-(甲基氨基甲基)苯胺XII
在室温将2-氨基-5-氯苯甲醛(500mg，3.12mmol，Eq:1.00)溶解在乙醇(5.93g，7.50mL)中。加入41％甲胺水溶液(472mg，527μl，6.23mmol，Eq:2.00)并将黄色溶液在室温搅拌1h。加入NaBH4(118mg，3.12mmol，Eq:1.00)并且在室温将悬浮液搅拌18h。加入乙酸乙酯(18.0g，20mL)和半饱和NaCl水溶液(20mL)。分离有机相，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥，得到550mg的标题化合物。
7-氯-4-甲基-3,5-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-胺II
将7-氯-4-甲基-4,5-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-亚胺二盐酸盐(1.75g，6.19mmol，Eq:1.00)悬浮在AcOEt(50mL)中。加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)并且将混合物在室温搅拌30min。分离水相并用AcOEt(20mL)萃取两次。合并有机相，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到930mg的标题化合物。
7-氯-4-甲基-3,5-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-胺二盐酸盐III
将2-((2-氨基-5-氯苄基)(甲基)氨基)乙腈(11.1g，51.4mmol，Eq:1.00)用三氟乙醇(138g，100mL)溶解。加入二烷中的4M HCl(38.5mL，154mmol，Eq:3.0)。将反应混合物在40℃搅拌6h直到完成，然后在减压下浓缩，得到17.95g的标题化合物(含有约9％二烷和11％残余三氟乙醇)。
备选地，可以在与如在前实施例中所述的用于直接转化式VII的化合物得到式III的化合物的条件类似的条件下，将式XI的化合物反应得到式III的化合物。
N-[4-氯-2-(甲基氨基甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯乙酸盐VIII.AcOH
在室温将4-氯-2-((甲基氨基)甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯(1.0g，3.1mmol，Eq:1.00)溶解在MTBE(8.21g，12mL)中。逐滴加入乙酸(206mg，196μl，3.41mmol，Eq:1.1)，在此期间产物开始结晶。在室温2h后，将悬浮液过滤。将滤饼用MTBE洗涤并且在减压(10毫巴/50℃)下干燥，得到0.58g的标题化合物。
1Genes,Brain and Behavior(基因，脑和行为)(2011)10:228–2352Curr.Opin.Neurobiol.19,231-234(2009)
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4WO2004074291和WO2005068466
5Aubé等人,J.Org.Chem.,Vol.65,No.3,2000
6Caron,L.Wei,J.Douville,A.Ghosh,J.Org.Chem.2010,75,945–9477WO2005/68466
8Venkov等人,Synthesis,1990,253
9WO2004074291,WO2005068466和WO2006021882

Claims (17)

1.式I的化合物的晶型
2.根据权利要求1所述的式I的化合物的晶型A，其由X射线粉末衍射图谱表征，所述X射线粉末衍射图谱具有以在大约以下的2θ角的值表示的特征峰：
3.根据权利要求1-2中任一项所述的晶型A，其由如图1中所示的X射线粉末衍射图谱表征。
4.根据权利要求1所述的式I的化合物的晶型F，其由X射线粉末衍射图谱表征，所述X射线粉末衍射图谱具有以在大约以下的2θ角的值表示的特征峰：
5.根据权利要求1或4中任一项所述的晶型F，其由如图16中所示的X射线粉末衍射图谱表征。
6.一种合成根据权利要求1所述的式I的化合物的方法，其包括将式II的化合物与式VI的化合物反应
7.根据权利要求6所述的方法，其还包括将式XI的化合物反应得到式III的化合物:
8.根据权利要求6-7中任一项所述的方法，其还包括将式X的化合物通过以下步骤反应得到式XI的化合物或其药用盐:
9.根据权利要求6-7中任一项所述的方法，其还包括将式XV的化合物通过以下步骤反应得到式XI的化合物或其药用盐:
10.根据权利要求6-7中任一项所述的方法，其还包括将式XXVI的化合物通过以下步骤反应得到式XI的化合物或其药用盐
11.一种合成式I的化合物的方法，其包括将式XII的化合物与式XX的化合物反应的步骤
12.一种合成根据权利要求11所述的式I的化合物的方法，其还包括以下步骤:
13.根据权利要求6-7中任一项所述的方法，其中作为中间体形成式INT的化合物:
14.中间体化合物II或其盐III:
游离碱，III:.2HCl。
15.通过根据权利要求6-13中任一项所述的方法制备的式I的化合物或药用盐。
16.根据权利要求1所述的式I的化合物的晶型H，其由X射线粉末衍射图谱表征，所述X射线粉末衍射图谱具有以在大约以下的2θ角的值表示的特征峰：
17.如上所述的发明。
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