KR101367228B1

KR101367228B1 - 이마티닙의 신규 합성 방법

Info

Publication number: KR101367228B1
Application number: KR1020100103311A
Authority: KR
Inventors: 후아싱 잔
Original assignee: 상하이 팔링 파마테크 씨오., 엘티디.; 정규능
Priority date: 2010-10-22
Filing date: 2010-10-22
Publication date: 2014-03-14
Also published as: KR20120047342A

Abstract

본 발명은 이마티닙을 합성하는 방법에 있어서 유기용제 중에서 다음 일반식(II)로 표시되는 4-((4-메틸 피페라진-1-일)메틸)벤조산 에스테르와 다음 구조식(I)로 표시되는 6-메틸-

-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)벤젠-1,3-디아민을 반응시켜 다음 구조식(III)으로 표시되는 화합물을 합성하는 방법이다.

상기 일반식(II)에서, R은 페닐, 페닐치환기, 벤질 또은 벤질치환기를 갖는 C₁~₁₀의 지방족알킬을 나타낸다. 본 발명은 온화한 반응조건에서 높은 수율로 친환경적으로 이마티닙을 합성하는 새로운 방법을 제시한다.

Description

이마티닙의 신규 합성 방법 {New method for Synthesiging Imatinib}

본 발명은 이마티닙(Imatinib)을 합성하는 새로운 방법에 관한 것이다.

노바티스가 7년에 걸쳐 개발한 신호형질도입 억제제(signal transduction inhibitor)인 이마티닙 메실레이트(Imatinib mesylate)는 전세계의 첫 인가된 암 신호형질도입 억제제이다. 이마티닙 메실레이트는 미국, 유럽 및 일본에서 희소질병용 의약품으로 인증받은 바 있으며 2001년 5월10일 미국식품의약청(FDA)에 의해 아세포(blast)발생기 또는 모세포기, 가속기 및 만성기에 있는 만성 골수성 백혈병 환자들을 위한 치료제로 인정받은 바 있다.

이마티닙의 화학명은

4-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-[4-(3-pyridinyl)-pyrimidin-2-ylamino]-benzamide]이며, 화학구조식은 아래와 같다.

이마티닙을 산업적으로 합성하는 방법에는 크게 두 가지 방법이 있다. 첫 번째 방법은 구아니딘(guanidine)을 형성시키기 위해 2-methyl-5-nitro-phenylamine을 사이안아마이드(cyanamide)와 반응시키고 3-dimethylamino-l-(3-pyridinyl)-2-propylene-1-ketone로 고리화(cyclization)를 실행시킨 후 니트로기를 아미노기로 환원시키고 p-chloromethyl-benzoyl chloride 및 N-methyl-piperazine을 순차적으로 응축하여 2-methyl-5-nitro-phenylamine을 출발 물질로 사용해 이마티닙을 제조하는 방법이다(WO 2004/108699 참조).

두 번째 방법은 p-chloromethyl-benzoyl chloride 및 N-methyl-piperazine을 순차적으로 응축시켜 니트로기를 아미노기로 환원시킨 다음, 구아니딘을 얻기 위해 사이안아마이드(cyanamide)와 반응시키고 이를 3-dimethyllamino-l-(3-pyridinyl)-2-propylene-I-ketone 중에서 결정화하여 얻는 4-methyl-3-nitro-phenylamine을 출발 물질로 사용해 이마티닙을 제조하는 방법이다(WO 03/066613 참조).

이 두 가지 방법의 주요한 차이는 연속적 피리미딘(pyrimidine) 고리화에 있다. 그러나, 두 방법 모두는 다음과 같은 단점들이 있다: 1) 구아니딘은 끓는점이 낮고 휘발성이 강한 사이안아마이드를 사용해 합성되기 때문에 수율이 낮아 불안정하다; 2) 피리미딘(pyrimidine) 고리의 합성은 수율이 낮고 생성 시간이 길며 원재료의 반응이 불완전하다.

이마티닙을 합성하는 또 다른 방법은 중국특허번호 CN1630648A에도 개시되어 있다. 이 방법에서는 2-bromo-4-methyl-phenylamine를 원료로 사용하며, N-(4-methyl-3-bromo-phenyl)-4-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-benzamide를 얻기 위해 trimethylaluminum을 사용해 4-(4-methyl-piperazin-l-ylmethyl)-benzoic acid methyl ester에 대한 아미노분해 반응을 실행해 이마티닙을 얻으며, 최종적으로 귀금속 팔라듐 촉매를 사용해 그것을 pyrimithamine으로 반응시킨다. 이 방법의 단점은 1) 여기에 사용된 trimethylaluminium이 가연성 화학물질이며 물과 격렬하게 반응하는 것이라는 것과 2) 최종 생성물에 제하기 어려운 10% 정도의 이성질체들이 포함되는 것이다.

이마티닙을 합성하는 또 다른 방법은 중국특허번호 CN101016293A에 개시되어 있다. 이 방법에서는 N-(4-methyl-3-3-amino-phenyl)-4-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-benzamide를 원료로 사용하며, 2-halogeno-4-methyl-(3-pyridin-3-yl)-pyrimidine과 반응한다. 옥시염화인과 같은 2-halogeno-4-methyl-(3-pyridin-3-yl)-pyrimidine을 합성하는데 사용되는 할로겐화된 시약들은 매우 독성이 높으며, 환경에 매우 심각한 영향을 미친다.

본 발명의 과제는 온화한 반응 조건에서 독성이 낮은 원료물질들을 사용함으로써 친환경적인 방법으로 높은 수율의 이마티닙 합성 방법을 제공하는 데 있다.

본 발명에서의 이마티닙 합성은 염기(base)와 유기용제 중에서 다음 일반식(II)로 표시되는 4-((4-메틸 피페라진-1-일)메틸)벤조산 에스테르와 다음 구조식(I)로 표시되는 6-메틸-

-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)벤젠-1,3-디아민을 반응시켜 다음 구조식(III)으로 표시되는 화합물을 합성한다.

상기 일반식에서, R은 페닐, 페닐치환기, 벤질 또는 벤질치환기를 갖는 C₁~₁₀의 지방족알킬을 나타낸다.

본 발명에서, C₁~₁₀의 지방족알킬은 p-methoxy-phenyl이며, benzyl치환기는 p-methoxy-benzyl이며, 염기(base)는 유기염기 또는 무기염기일 수 있다. 유기염기는 소디움 알코올레이트, 칼륨알코올레이트, 부틸 리튬, 이소부틸 리튬, 터시알 부틸 리튬(tert-butyl lithium), 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화세슘 및 탄산칼륨 중에서 하나 혹은 그 이상을 선택한다. 여기서 소디움 알코올레이트는 sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium propoxide, sodium butoxide, sodium tert-butoxide 및 sodium benzoxide 중에서 하나 혹은 그 이상을 선택한다. 칼륨 알코올레이트는 potassium methoxide, potassium ethoxide, potassium propoxide, potassium butoxide, potassium tert-butoxide 및 potassium benzoxide 중에서 하나 혹은 그 이상을 선택한다. 염기농도는 0.1-10M이 선호되며, 1-2M이며 더욱 좋다.

본 발명에서 유기용제는 tetrahydrofuran, 에테르, 디클로로메탄, 1, 2-디클로로에탄, 아세토니트릴, C₁~₄인 알코올, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 디메틸 포름아미드(dimethyl formamide), dimethyl sulfoxide 및 디메틸벤젠 중에서 하나 혹은 그 이상을 선택한다.

일반식(II)으로 표시되는 화합물에 대한 구조식(I)으로 표시되는 화합물의 반응몰 비율은 1:1에서 1:10이 바람직하며, 1:1.5에서 1:4가 되면 더욱 좋다.

반응온도는 0-100℃가 바람직하며, 25-50℃이면 더욱 좋다. 반응은 원료의 환원이 탐지되지 않을 때까지 계속된다. 구조식(I)에 나타난 화합물의 합성방법은 WO 2004/108699에 설명되어 있다.

n-(2-methyl-5-nitro-phenyl)-guanidine은 2-methyl-5-nitro-phenylamine과 사이안아미드(cynamide)의 반응으로 형성된다. pyrimidine 화합물은 3-dimethylamino-l-pyridin-3-yl-propenone과 반응한 n-(2-methyl-5-nitro-henyl)-guanidine과 반응시켜 얻고, 구조식(I)으로 표시되는 화합물은 니트로 기를 환원시켜 얻는다.

구조식(II)로 표시되는 화합물을 합성하는 방법은 "합성화합물 2003,3597" (syn.comm.2003.3597)에 설명되어 있으며, 다음과 같은 방법으로 합성한다. 우선 P-halomethyl-benzonitrile 혹은 p-hydroxymethyl-benzonitrile 술폰산 에스테르를 methylpiperazine과 반응시키고, 그 다음 해당 에스테르 즉 구조식(II)로 표시되는 화합물을 형성하기 위해 이 산을 해당 알코올과 반응시킨다.

위 화학구조에서, R은 페닐, 페닐치환기, 벤질 또은 대체 벤질치환기를 갖는 C₁~₁₀의 지방족알킬을 나타내며, X는 Cl, Br, I, OM들 혹은 OT들을 나타낸다.

본 발명에 사용된 원재료들 혹은 시약들은 별도로 지정된 경우 외에는 시중에서 구할 수 있다.

본 발명의 방법은 에스텔의 아미놀리시스(aminolysis)반응이 완전하게 이루어질 수 있어 수율이 높으며, 아미놀리시스반응의 분산물이 알콜에서 친환경적이고 온화한 반응조건에서 반응이 진행될 수 있으므로 상업적 생산에 적합하다는 효과를 갖는다.

아래에 적용예들이 제시되어 있지만 본 발명품은 이 적용예들에 제한되지는 않는다. 아래 적용예들에서, 실험은 정상조건 혹은 제조자가 권장하는 조건으로 수행한다.

[ 실시예 1]

500ml의 건조시킨 사구(四口) 플라스크 안에 250ml의 tetrahydrofuran, 27.7g의 6-메틸-

-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)벤젠-1,3-디아민 및 25g의 4-(4-methyl-piperazin-1-methyl)-benzoic acid methyl ester를 넣었다. 혼합물이 용해되도록 저은 후, 10g sodium methoxide를 넣었다. 그 후 반응이 완료될 때까지 하룻밤 동안 환류 및 반응되도록 혼합물을 70℃로 가열하고, tetrahydrofuran을 제거하기 위해 농축시켰다. 잔류고체를 물로 씻고 건조시켜 45g의 이마티닙을 얻었는데, 수율이 91%였다.

데이터 값들은 다음과 같다:

1H NMR (500M, DMSO) δ:10.2 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.99(s,1H), 8.72(d,J=4.0Hz,1H), 8.57(s,1H), 8.53(s,1H), 8.11(s,1H), 8.00(s,1H), 7.58-7.51(m,4H), 7.44(d,J=4.3Hz,1H), 7.22(d,J=8.1Hz, 1H), 3.70(s,2H), 3.50-3.25(m,2H), 3.20-2.90(m,4H), 2.81(s,3H), 2.40(s, 3H), 2.24(s, 3H), 13C NMR (125M, DMSO) δ:164.9, 161.3, 161.1, 159.4, 150.8, 147.7, 137.7, 137.1, 134.9, 134.3, 132.3, 129.9, 129.1, 127.7, 127.6, 123.9, 117.2, 116.8, 107.5, 59.9, 52.1, 48.9, 42.2, 17.5

MS(M++1):494.3

[ 실시예 2]

5,000ml의 건조시킨 사구 플라스크 안에 3L의 dichloromethane, 277g의 6-메틸-

-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)벤젠-1,3-디아민 및 270g의 4-(4-methyl-piperazin-1-methyl)-benzoic acid methyl ester를 넣었다. 혼합물이 용해되도록 저은 후, 100g sodium methoxide를 넣었다. 그 후 반응이 완료될 때까지 하룻밤 동안 환류 및 반응되도록 혼합물을 40℃로 가열하고, 톨루엔을 제거하기 위해 농축시켰다. 잔류고체를 물로 씻고 건조시켜 455g의 이마티닙을 얻었는데, 수율이 92%였다. 데이터 값들은 실시예 1과 같다.

[ 실시예 3]

5L의 건조시킨 사구 플라스크 안에 3L의 톨루엔, 277g의 6-메틸-

-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)벤젠-1,3-디아민 및 450g의 4-(4-methyl-piperazin-1-methyl)-benzoic acid benzyl ester를 넣었다. 혼합물이 용해되도록 저은 후, 100g sodium methoxide를 넣었다. 그 후 반응이 완료될 때까지 하룻밤 동안 환류 및 반응시키도록 혼합물을 50℃로 가열하고, 톨루엔을 제거하기 위해 농축시켰다. 잔류고체를 물로 씻고 건조시켜 445g의 이마티닙을 얻었는데, 수율이 90.0%였다. 데이터 값들은 실시예 1과 같다.

[ 실시예 4]

50L의 반응기에 3L의 톨루엔, 2.77kg의 6-메틸-

-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)벤젠-1,3-디아민 및 3.50kg의 4-(4-methyl-piperazin-1-methyl)-benzoic acid benzyl ester를 넣었다. 혼합물이 용해되도록 저은 후, 3kg potassium butoxide를 넣었다. 그 후 반응이 완료될 때까지 하룻밤 동안 반응하도록 혼합물을 50℃로 가열하고, 고체를 분리하기 위해 물에 넣었다. 잔류고체를 원심 분리하고 건조시켜 445g의 이마티닙을 얻었는데, 수율이 90.0%였다. 데이터 값들은 실시예 1과 같다.

[ 실시예 5]

5L의 건조시킨 사구 플라스크에 3L의 아세토니트릴, 277g의 6-메틸-

-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)벤젠-1,3-디아민 및 450g의 4-(4-methyl-piperazin-1-methyl)-benzoic acid 4-methoxy-benzyl ester를 넣었다. 혼합물이 용해되도록 저은 후, 400mL(2.5M) 부틸 리튬을 넣었다. 그 후 반응이 완료될 때까지 하룻밤 동안 반응하도록 혼합물을 20℃로 가열하고, 아세토니트릴을 제거하기 위해 농축했다. 얻어진 고체를 물로 씻고 건조시켜, 445g의 이마티닙을 얻었는데, 수율이 90.0%였다. 데이터 값들은 실시예 1과 같다.

[ 실시예 6]

5L 플라스크에 3L의 프로파놀, 277g의 6-메틸-

-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)벤젠-1,3-디아민 및 2.25kg의 4-(4-methyl-piperazin-1-methyl)-benzoic acid 4-methoxy-phenyl ester를 넣었다. 혼합물이 용해되도록 저은 후, 1.5kg의 cesium hydroxide를 넣었다. 그 후 반응이 완료될 때까지 하룻밤 동안 반응되도록 혼합물을 80℃로 가열하고, 프로파놀을 제거하기 위해 농축했다. 얻어진 고체를 물로 씻고 건조시켜, 450g의 이마티닙을 얻었는데, 수율이 90.5%였다. 데이터 값들은 실시예 1과 같다.

[ 실시예 7]

5L의 플라스크에 3L의 에틸 아세테이트, 277g의 6-메틸-

-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)벤젠-1,3-디아민 및 450g의 4-(4-methyl-piperazin-1-methyl)-benzoic acid p-toly ester를 넣었다. 혼합물이 용해되도록 저은 후, 138g의 potassium carbonate를 넣었다. 그 후 반응이 완료될 때까지 하룻밤 동안 반응하도록 혼합물을 50℃로 가열하고, 에틸 아세테이트를 제거하기 위해 농축했다. 얻어진 고체를 물로 씻고 건조시켜, 445g의 이마티닙을 얻었는데, 수율이 90.0%였다. 데이터 값들은 실시예 1과 같다.

[ 실시예 8]

5L의 건조시킨 사구 플라스크에 3L의 디메틸 설폭시드, 277g의 6-메틸-

-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)벤젠-1,3-디아민 및 450g의 4-(4-methyl-piperazin-1-methyl)-benzoic acid p-toly ester를 넣었다. 혼합물이 용해되도록 저은 후, 800g의 sodium hydroxide를 넣었다. 그 후 반응이 완료될 때까지 하룻밤 동안 반응하도록 혼합물을 70℃로 가열하고, 디메틸 설폭시드를 제거하기 위해 농축했다. 얻어진 고체를 물로 씻고 건조시켜, 445g의 이마티닙을 얻었는데, 수율이 90.0%였다. 데이터 값들은 실시예 1과 같다.

[ 실시예 9]

5L의 플라스크에 3L의 에테르, 277g의 6-메틸-

-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)벤젠-1,3-디아민 및 1.5kg의 4-(4-methyl-piperazin-1-methyl)-benzoic acid benzyl ester를 넣었다. 혼합물이 용해되도록 저은 후, 1kg(1mol)의 sodium benzoxide를 넣었다. 그 후 반응이 완료될 때까지 하룻밤 동안 반응하도록 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 에테르를 제거하기 위해 농축했다. 얻어진 고체를 물로 씻고 건조시켜, 445g의 이마티닙을 얻었는데, 수율이 90.0%였다. 데이터 값들은 실시예 1과 같다.

Claims

이마티닙을 합성하는 방법에 있어서
다음 구조식(I)으로 표시되는 6-메틸-
-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)벤젠-1,3-디아민과 다음 일반식(II)로 표시되는 4-((4-메틸 피페라진-1-일)메틸)벤조산 에스테르를 염기와 유기용제 중에서 반응시켜 다음 구조식(III)으로 표시되는 4-[(4-메틸페페라진-1-일)메틸]-N-(4-메틸-3-{[4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일]아미노} 페닐)벤즈아미드인 이마티닙(Imatinib)을 합성하는 방법

상기 일반식(II)에서 R은 p-메톡시-페닐 또는 p-메톡시-벤질 중 선택된 1종의 치환기를 가지는 C₁~₁₀의 지방족 알킬이다.
삭제
제1항에 있어서, 일반식(II)로 표시되는 화합물에 대하여 구조식(I)로 표시되는 화합물을 반응시키는 1:1~1:5의 몰 비율로 반응시키는 이마티닙을 합성하는 방법
제1항에 있어서, 염기가 소디움 알코올레이트, 칼륨 알코올레이트, 부틸 리튬, 이소-부틸 리튬, 터시알 부틸 리튬(tert-butyl Litium), 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화세슘 및 탄산칼륨 중에서 선택되는 이마티닙을 합성하는 방법
제1항에 있어서, 염기의 농도가 0.1~10 몰인 이마티닙을 합성하는 방법
제1항에 있어서, 유기용제가 tetrahydrofuran, 에테르, 디클로로메탄, 1, 2-디크로로에탄, 아세토니트릴, C₁~₄ 알코올, 톨루엔, 에틸, 아세트산염, 디메틸 포름아미드, 디메틸 설폭시드 및 디메틸벤젠 중에서 하나 또는 하나 이상에서 선택되는 이마티닙을 합성하는 방법
제1항에 있어서, 반응온도가 0~80℃인 이마티닙을 합성하는 방법
제1항에 있어서, 구조식(I)로 표시되는 화합물과 일반식(II)로 표시되는 화합물이 검출되지 않을 때까지 반응을 진행시키는 이마티닙을 합성하는 방법