CN104072498B - （R）‑N‑[5‑(2‑甲氧基‑2‑苯基乙酰基)‑1,4,5,6‑四氢吡咯并[3,4‑c]吡唑‑3‑基]‑4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)苯甲酰胺的合成方法 - Google Patents

（R）‑N‑[5‑(2‑甲氧基‑2‑苯基乙酰基)‑1,4,5,6‑四氢吡咯并[3,4‑c]吡唑‑3‑基]‑4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)苯甲酰胺的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及PHA739358（Danusertib）即（R）‑N‑[5‑(2‑甲氧基‑2‑苯基乙酰基)‑1,4,5,6‑四氢吡咯并[3,4‑c]吡唑‑3‑基]‑4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)苯甲酰胺的制备，共设计了四条反应路线，以简单易得的甘氨酸为原料，经加成、酯化、氨基保护、环合等反应制得（R）‑N‑[5‑(2‑甲氧基‑2‑苯基乙酰基)‑1,4,5,6‑四氢吡咯并[3,4‑c]吡唑‑3‑基]‑4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)苯甲酰胺，路线1、2、4收率可达25%以上，路线3收率可达20%以上。本发明具有反应步骤短、后处理操作简便、耗时短、收率高、总成本低的优点。为抗肿瘤药物PHA739358的制备提供了新方法。

Description

（R）-N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并 [3,4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺的合成 方法
技术领域
本发明涉及药物技术领域，涉及（R）-N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺（PHA739358）的合成方法。
背景技术
2000-2004年，Nerviano Medical Sciences旨在建立靶向激酶抑制剂化学库，通过组合化学方法，设计结构新颖并且与ATP具有氢键结合作用的激酶抑制，通过筛选最终发现了PHA739358。PHA739358在2004年首次作为Aurora 激酶抑制剂进入临床试验，目前处于固体和血液瘤的各种I 期和II期的研究中。临床上，PHA739358作为蛋白激酶抑制剂（美国专利US2007191386A102,US2010022553A1，国际专利WO2008052931A1,WO2010009985A2,中国专利CN1820009A，CN101410108，CN102105147）用于肿瘤的治疗，治疗过程中，PHA739358对于BCR-ABL抑制的T315I ABL突变体也显示出显著的抑制能力，因此，可用于治疗对伊马替尼耐药的慢性髓性白血病。
在PHA739358的合成中，目前，没有文献报道其全合成，专利WO2005005427A1报道的以通式（17）为原料，进行制备PHA739358，由于已知文献的合成路线中没有PHA739358的全合成，且已有的合成路线存在合成路线长，耗时长，成本高，收率低等缺陷。因此有必要开发一种新的制备方法，使其具有原料易得、反应步骤短、后处理操作简便、耗时短、收率高、总成本低的优点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种（R）-N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺的新的合成方法。
本发明是以简单易得的甘氨酸为原料，经加成、酯化、氨基保护、环合等反应制得（R）-N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，路线一、二、四收率可达25%以上，路线三收率可达20%以上。本发明具有反应步骤短、后处理操作简便、耗时短、收率高、总成本低的优点。
本发明路线中PHA739358采用的合成路线主要有以下4种：
路线1是以甘氨酸为原料，经酯化、加成、酰化、环合，得（R）-1-(2-甲氧基-2-苯乙酰基)-4-氧代吡咯烷-3-腈，再经两次酰化、脱乙氧甲酰基保护得（R）-N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。
路线1：
式（2）所示的甘氨酸乙酯盐酸盐的制备方法，包括在有机溶剂体系下，式（1）所示的甘氨酸与酰化试剂如氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷等在醇溶液中10-80℃条件下进行反应；或者用酸催化方法在醇溶液中10-80℃条件下进行反应，所用酸包括硫酸、盐酸、对甲苯磺酸、磷酸、三氟乙酸等；二者所述的醇溶液均为C1-C4的一元醇溶液。
式（3）所示的氰乙基甘氨酸乙酯的制备方法，包括在有机溶剂体系下，式（2）所示的甘氨酸乙酯盐酸盐与丙烯腈在碱的存在下30-100℃进行反应，所述的通式（2）与丙烯腈的比例为1：1-5，所述的通式（2）与碱的比例为1：1-5，所用碱选自无机碱或有机碱，如NaOH、KOH、Na2CO3 、K2CO3 、NaHCO3 、KHCO3 、三乙胺、吡啶、DIEA等。
式（6）所示的（R）-1-(2-甲氧基-2-苯乙酰基)-4-氧代吡咯烷-3-腈的制备方法，包括在有机溶剂体系下，式（5）所示的(R)-N -（2-甲氧基-2-苯乙酰基)-氰乙基甘氨酸乙酯在强碱的存在下30-100℃进行反应，所用碱选自NaOH、KOH、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂等，所述的式（5）与碱的比例为1：1-15。
式（7）所示的（R）-1 -（3 -氨基吡咯并[3,4-c]吡唑-5（1H, 4H, 6H）- 基）-2 -甲氧基-2 -苯基乙酮的制备方法，包括在有机溶剂体系下，式（6）所示的（R）-1-(2-甲氧基-2-苯乙酰基)-4-氧代吡咯烷-3-腈在碱或中性条件下与盐酸肼在30-100℃条件下进行反应，所述的式（6）与碱的比例为1：1-10，所用碱选自无机碱或有机碱，如NaOH、KOH、Na2CO3 、K2CO3 、NaHCO3 、KHCO3 、三乙胺、吡啶、DIEA等。
式（8）所示的（R）-3 -氨基-5-(2-甲氧基-2 - 苯基乙酰基）-5,6 -二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1（4H）-羧酸乙酯的制备方法，包括在有机溶剂体系下，式（7）所示的（R）-1 -（3 -氨基吡咯并[3,4-c]吡唑-5（1H, 4H, 6H）- 基）-2 -甲氧基-2 - 苯基乙酮在碱条件下与氯甲酸乙酯在0-50℃条件下进行反应，所述的式（7）与氯甲酸乙酯的比例为1：1-10，其中氯甲酸乙酯也可以被氯甲酸甲酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸异丙酯、氯苄、苯甲酰氯等其它N的保护基替换；所述的式（7）与碱的比例为1：1-10，所用碱选自无机碱或有机碱，如NaOH、KOH、Na2CO3 、K2CO3 、NaHCO3 、KHCO3 、三乙胺、吡啶、DIEA等。
式（11）所示的（R）-N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺的制备方法，包括在有机溶剂体系下，式（10）所示的(R)-5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基) 苯甲酰胺)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)- 羧酸乙酯与碱在10-60℃条件下进行反应，所用碱包括选于无机碱或有机碱，如NaOH、KOH、Na2CO3 、K2CO3 、NaHCO3 、KHCO3、三乙胺、吡啶、DIEA等。
路线2是以甘氨酸为原料，经酯化、加成、氨基保护、2次环合，得5-叔丁氧羰基-吡咯并[3,4-c]吡唑-1,5(4H,6H)- 羧酸乙酯，再经酰化、脱Boc保护，生成的化合物与（R）-（-）-α-甲氧基苯乙酸酰化、脱保护得（R）-N -[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。
路线2：
式（2）所示的甘氨酸乙酯盐酸盐的制备方法同路线1。
式（3）所示的氰乙基甘氨酸乙酯的制备方法同路线1。
式（11）所示的（R）-N -[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺的制备方法同路线1。
式（13）所示的N-叔丁氧羰基-氰乙基甘氨酸乙酯的制备方法，包括在有机溶剂体系下，式（3）所示的氰乙基甘氨酸乙酯与Boc2O在碱存在下10-60℃进行反应，所述的式（3）与Boc2O的比例为1：1-10，所述的式（3）与碱的比例为1：1-10，所用碱选自无机碱或有机碱，如NaOH、KOH、Na2CO3 、K2CO3 、NaHCO3 、KHCO3 、三乙胺、吡啶、DIEA等。
式（14）所示的1-叔丁氧羰基-4-氧代吡咯烷-3-腈的制备方法，包括在有机溶剂体系下，式（13）所示的N-叔丁氧羰基-氰乙基甘氨酸乙酯在强碱的存在下30-100℃进行反应，所用碱包括选NaOH、KOH、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂等，所述的通式（13）与碱的比例为1：1-15。
式（17）所示的5 - 叔丁氧羰基-3 - 氨基吡咯并[3,4-c]吡唑-1, 5（4H, 6H）羧酸乙酯的制备方法，包括在有机溶剂体系下，式（14）所示的1-叔丁氧羰基-4-氧代吡咯烷-3-腈在碱性或中性条件下与肼基甲酸乙酯盐酸盐在30-100℃条件下进行反应，所述的通式（14）与肼基甲酸乙酯盐酸盐的比例为1：1-10；所述的式（14）与碱的比例为1：1-10，所用碱包括选于无机碱或有机碱，如NaOH、KOH、Na2CO3 、K2CO3 、NaHCO3 、KHCO3 、三乙胺、吡啶、DIEA等。
式（19）所示的3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺] - 5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡唑-1-羧酸乙酯的制备方法，包括在有机溶剂中，在酸的存在下，使通式（18）的BOC保护脱去，所述的通式（18）与酸的比例为1：1-15，所述的酸选于无机酸和有机酸，如盐酸、磷酸、硫酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸，或者选用EA-HCl、EtOH-HCl、Et2O-HCl等。
路线3是以甘氨酸为原料，经加成、酯化、氨基保护、2次环合，得5-叔丁氧羰基-吡咯并[3,4-c]吡唑-1,5(4H,6H)- 羧酸乙酯，再经酰化、脱Boc保护，生成的化合物与（R）-（-）-α-甲氧基苯乙酸酰化、脱保护得（R）-N -[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。
路线3：
式（3）所示的氰乙基甘氨酸乙酯的制备方法同路线1和2。
式（11）所示的（R）-N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺的制备方法同路线1和2。
式（12）所示的氰乙基甘氨酸的制备方法，包括在有机溶剂体系下，通式（1）所示的甘氨酸与丙烯腈在碱的存在下30-100℃进行反应，所述的通式（1）与丙烯腈的比例为1：1-5，所述的通式（1）与碱的比例为1：1-5，所用碱包括选于无机碱或有机碱，如NaOH、KOH、Na2CO3 、K2CO3 、NaHCO3 、KHCO3 、三乙胺、吡啶、DIEA等。
式（13）所示的N-叔丁氧羰基-氰乙基甘氨酸乙酯的制备方法同路线2。
式（15）所示的1-叔丁氧羰基-4-羟基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-腈的制备方法同路线2中式（14）的制备。
式（16）所示的5-叔丁氧羰基-3 - 氨基-5（1H）-4,6 - 二氢吡咯并[3,4-c〕吡唑的制备方法，包括在有机溶剂体系下，式（14）所示的N-叔丁氧羰基-4-氧代吡咯烷-3-腈在碱性或中性条件下与盐酸肼在30-100℃条件下进行反应，所述的式（14）与盐酸肼的比例为1：1-10；所述的式（14）与碱的比例为1：1-10，所用碱包括选于无机碱或有机碱，如NaOH、KOH、Na2CO3 、K2CO3 、NaHCO3 、KHCO3 、三乙胺、吡啶、DIEA等。
式（17）所示的5 -叔丁氧羰基-3 - 氨基吡咯并[3,4-c]吡唑-1, 5（4H, 6H）羧酸乙酯的制备方法，包括在有机溶剂体系下，式（16）所示的5-叔丁氧羰基-3 - 氨基-5（1H）-4,6 - 二氢吡咯并[3,4-c〕吡唑在碱条件下与氯甲酸乙酯在0-50℃条件下进行反应，所述的式（16）与氯甲酸乙酯的比例为1：1-10，其中氯甲酸乙酯也可以被氯甲酸甲酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸异丙酯、氯苄、苯甲酰氯等其它N的保护基替换；所述的式（16）与碱的比例为1：1-10，所用碱包括选于无机碱或有机碱，如NaOH、KOH、Na2CO3 、K2CO3 、NaHCO3 、KHCO3 、三乙胺、吡啶、DIEA等。
式（19）所示的3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺] - 5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡唑-1-羧酸乙酯的制备方法同路线2。
路线4是以甘氨酸为原料，经酯化、加成、氨基保护、2次环合，得5-叔丁氧羰基-吡咯并[3,4-c]吡唑-1,5(4H,6H)- 羧酸乙酯，再经酰化、脱boc保护，生成的化合物与（R）-（-）-α-甲氧基苯乙酸酰化、脱保护得3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺] - 5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡唑-1-羧酸乙酯。
路线4：
式（2）所示的甘氨酸乙酯盐酸盐的制备方法同路线1和2。
式（3）所示的氰乙基甘氨酸乙酯的制备方法同路线1、2和3。
式（11）所示的（R）-N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺的制备方法同路线1、2和3。
式（13）所示的N-叔丁氧羰基-氰乙基甘氨酸乙酯的制备方法同路线2和3。
式（14）所示的1-叔丁氧羰基-4-氧代吡咯烷-3-腈的制备方法同路线2。
式（16）所示的5-叔丁氧羰基-3 - 氨基-5（1H）-4,6 - 二氢吡咯并[3,4-c〕吡唑的制备方法同路线3。
式（17）所示的5-叔丁氧羰基-3 - 氨基吡咯并[3,4-c]吡唑-1, 5（4H, 6H）羧酸乙酯的制备方法同路线3。
式（19）所示的3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺] - 5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡唑-1-羧酸乙酯的制备方法同路线2和3。
本发明中：路线1是未选择N-Boc保护，而是直接与（R）-（-）-α-甲氧基苯乙酸酰化，再经两次环合，两次酰化，脱保护得（R）-N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；路线2是将吡唑环环合和氯甲酸乙酯酰化和为一步进行，选择用肼基甲酸乙酯试剂，既能环合成吡唑环，同时N上已有了乙氧甲酰基保护，再经酰化、脱Boc保护，生成的化合物与（R）-（-）-α-甲氧基苯乙酸酰化、脱保护得（R）-N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；路线3与路线4的区别是通式3的制备和通式14的制备，路线3以甘氨酸为原料，经加成、酯化、氨基保护、环合，得通式15，路线四以甘氨酸为原料，经酯化、加成、氨基保护、环合，得通式14，其中路线1和路线2制备通式3时同路线4，得到的通式14和15在再经环合、酰化、脱Boc保护，生成的化合物与（R）-（-）-α-甲氧基苯乙酸酰化、脱保护得（R）-N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。
本发明反应中的酰化反应的特点为：1.酰氯法 所使用的酰化试剂为氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷、三光气等，原料与所用的酰化试剂比例为1:1-15，反应温度为10-80℃，缚酸剂为无机碱或有机碱，如NaOH、KOH、Na2CO3 、K2CO3 、NaHCO3 、KHCO3 、三乙胺、吡啶等，反应溶剂为卤代烷，醇类，腈类，乙酸乙酯，丙酮，THF，DMF等。2.活性酯法 所用的缩合剂为DCC、EDC、HOBT、HOAT、DIC、DMAP、CDI、BOP-Cl等，原料与所用的缩合剂比例为1:1-15，反应温度为10-80℃，缚酸剂为无机碱或有机碱，如NaOH、KOH、Na2CO3 、K2CO3 、三乙胺、吡啶等，反应溶剂为卤代烷，醇类，腈类，乙酸乙酯，丙酮，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺等。
本发明对PHA739358的合成方法进行研究，共设计了四条反应路线，每条反应路线均操作简单，利于实现工业化，为抗肿瘤药物PHA739358的制备提供了新方法，其中，得到的终产品PHA739358为单一构型R型，产品纯度99%（HPLC），路线一、二、四收率可达25%以上，路线三收率可达20%以上。
具体实施方式
（R）-N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺的合成
实施例1
（1）将250 mL无水乙醇加入500 mL三颈瓶中，之后在冰浴下滴入SOCl2 36.2 mL（0.5 mol），控制反应温度0-5℃，反应液此时呈无色，反应体系升温，SOCl2加毕，反应移置室温25℃，此时反应体系呈现白色浑浊，室温反应2-3h，然后一次性加入18.8 g（0.25 mol）甘氨酸，室温25℃反应10-12h。反应后处理，抽滤，得到通式（2）为乳白色固体33.4g。
（2）将33.4 g甘氨酸乙酯盐酸盐（0.24 mol）溶于120 mL无水甲醇中，之后冰浴下分次加入NaOH 9.6 g（0.24 mol），控制反应温度10℃以下，加毕后室温搅拌30min，测PH（PH=7-8），室温25℃滴加丙烯腈15.9 mL（0.24 mol），滴加结束后搅拌30min，加热回流3h，得通式（3）。反应不经处理，将通式（3）直接进行下一步反应。
（3）8.0 g NaOH固体，加入50mL水，加热至70-80℃，得澄清NaOH溶液，加入扁桃酸，加热至70-80℃，然后降至45-50℃，缓慢滴加硫酸二甲酯，45-50℃反应2h。后处理，降至室温，调PH =2-3，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得白色固体，部分呈液态状，无水乙醚固化，得白色固体。
将（R）-（-）-α-甲氧基苯乙酸40 .0 g（0.24mol）溶于150 mL二氯甲烷中，反应物悬浮未溶解，滴加1mLDMF作为催化剂，冰盐浴下滴加经二氯甲烷稀释过的草酰氯17 mL（0.24mol），控制滴速，滴加结束后室温搅拌30min，然后加热回流5-6h。后处理，减压浓缩，二氯甲烷洗涤3次，直至无酸味。
将通式（3）所示的氰基甲酸乙酯37.5 g (0.24 mol)溶于150 mL THF中，搅拌下加入33 mL DIEA，冰盐浴下分次加入制得的酰氯，有白烟产生，加毕，冰盐浴下搅拌2h，然后室温反应24h，TLC监测，后处理，减压浓缩，乙酸乙酯萃取，饱和NaHCO3洗涤，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，得通式（5）橘黄色固体50.2 g。
（4）将4.6 g Na片（0.2 mol）分次加入240 mL无水乙醇中，室温25℃反应4-5h，直至Na全部溶解。将通式（5）50.2 g（0.2 mol）缓慢滴加入制备的醇钠乙醇溶液中，滴加结束后搅拌30min加热回流2-3 h，TLC监测反应。后处理，减压浓缩，用水溶解残余物，二氯甲烷洗涤水层2次，水层用稀盐酸调PH=4，有白色固体析出，静置，抽滤，得通式（6）白色固体42.8g。
（5）将通式（6）42.8 g （0.17 mol）加入250 mL无水乙醇中，分次加入盐酸肼17.3g（0.17 mol），60℃反应4-5h， TLC监测反应。后处理，热过滤，减压浓缩滤液，得通式（7）白色固体38.4g。
（6）将通式（7）38.4 g（0.14 mol）加入200 mL THF中，搅拌下加入DIEA 23.3 mL（0.14 mol），冰盐浴下，滴加用THF稀释的氯甲酸乙酯13.4 mL（0.14 mol），控制温度0℃以下，反应5-6 h，TLC监测。后处理，减压浓缩，二氯甲烷萃取，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，得通式（8）为淡黄色固体，40.3 g。
（7）将通式（9）所示的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸26.4 g（0.12mol）溶于150 mL二氯甲烷中，反应物悬浮未溶解，滴加1mLDMF作为催化剂，冰盐浴下滴加二氯甲烷稀释过的草酰氯10.2 mL（0.12 mol），控制滴速，滴加结束后室温搅拌30min，然后加热回流5-6h。后处理，减压浓缩，二氯甲烷洗涤3次，直至无酸味。
将通式（8）40.3g (0.12 mol)溶于250 mL THF中，搅拌下加入19.4 mL (0.12mol)DIEA，冰盐浴下分次加入制得的酰氯，有白烟产生，加毕，冰盐浴下搅拌2h，然后室温反应24h，TLC监测，后处理，减压浓缩，二氯甲烷萃取，饱和NaHCO3洗涤，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，得到通式（10）为橘黄色固体51.2g。
（8）通式（10）51.2 g（0.09 mol）溶于无水甲醇，加入三乙胺13.1mL (0.09 mol)，室温25℃搅拌6h。后处理，减压蒸除甲醇，乙酸乙酯萃取，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，得式（11）白色固体35.7 g，收率为30 %。
M.p 289℃;EI-MS [M+H]+ 475;1H -NMR (DMSO-d6 300MHz)：δ ppm 2.21 (s,3H); 2.43 (m, 7H); 4.20-4.90 (m, 4H); 5.09(s,1H)；6.80-8.00(m,9H);10.6(br,1H);12.09(br,1H).
实施例2
操作（1）、（2）同实施例1
（3）8.0 g NaOH固体，加入50mL水，加热至70-80℃，得澄清NaOH溶液，加入扁桃酸，加热至70-80℃，然后降至45-50℃，缓慢滴加硫酸二甲酯，45-50℃反应2h。后处理，降至室温，调PH =2-3，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得白色固体，部分呈液态状，无水乙醚固化，得白色固体。
将（R）-（-）-α-甲氧基苯乙酸40 .0 g（0.24mol）溶于100 mL二氯甲烷中，反应物溶解后，加入CDI 38.9 g（0.24mol），加毕，室温搅拌30min，将通式（3）所示的氰基甲酸乙酯37.5 g (0.24 mol)溶于20 mL 二氯甲烷中，缓慢滴加到反应液中，滴加结束后，15-55℃反应5-6h。TLC监测，后处理，减压浓缩，乙酸乙酯萃取，饱和NaHCO3洗涤，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，得通式（5）淡黄色固体52. 2 g。
操作（4）、（5）、（6）同实施例1
（7）将通式（9）所示的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸28.6 g（0.13mol）溶于100 mL二氯甲烷中，反应物悬浮未溶解，加入CDI 21.1 g（0.13 mol），加毕，室温搅拌30min，将通式（8）41.9 g (0.13 mol)溶于20 mL 二氯甲烷中，缓慢滴加到反应液中，15-55℃反应7-8h。TLC监测，后处理，减压浓缩，二氯甲烷萃取，饱和NaHCO3洗涤，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，得到通式（10）为橘黄色固体53.2g。
操作（8）同实施例1，得式（11）白色固体36.5 g，收率为31%。
式（11）结构经过确证，谱图相同。
实施例3
操作（1）、（2）、（3）同实施例1
（4）将叔丁基醇钾22.5g（0.2 mol）加入200 mL无水乙醇中，待全部溶解，将通式（5）50.2 g（0.2 mol）缓慢滴加入，滴加结束后搅拌30min加热回流2-3 h，TLC监测反应。后处理，减压浓缩，用水溶解残余物，二氯甲烷洗涤水层2次，水层用稀盐酸调PH=4，有白色固体析出，静置，抽滤，得通式（6）白色固体40.2 g。
操作（5）同实施例1
（6）将通式（7）36.1 g（0.13 mol）加入200 mL THF中，搅拌下加入DIEA 21.6 mL（0.13 mol），冰盐浴下，滴加用THF稀释的氯甲酸甲酯10.7 mL（0.13 mol），控制温度0℃以下，反应5-6 h，TLC监测。后处理，减压浓缩，二氯甲烷萃取，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，得通式（8）为淡黄色固体，37.8 g。
操作（7）同实施例1
（8）通式（10）51.2 g（0.09 mol）溶于无水甲醇，加入NaHCO3 7.6 g (0.09 mol)，室温25℃搅拌6h。后处理，减压蒸除甲醇，乙酸乙酯萃取，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，得式（11）白色固体33.5 g，收率为28 %。
式（11）结构经过确证，谱图相同。
实施例4
（1）将250 mL无水乙醇加入500 mL三颈瓶中，之后在冰浴下滴入SOCl2 36.2 mL（0.5 mol），控制反应温度0-5℃，反应液此时呈无色，反应体系升温，SOCl2加毕，反应移置室温25℃，此时反应体系呈现白色浑浊，室温反应2-3h，然后一次性加入18.8 g（0.25 mol）甘氨酸，室温25℃反应10-12h。反应后处理，抽滤，得到通式（2）为乳白色固体33.4g。
（2）将33.4 g甘氨酸乙酯盐酸盐（0.24 mol）溶于120 mL无水甲醇中，之后冰浴下分次加入NaOH 9.6 g（0.24 mol），控制反应温度10℃以下，加毕后室温搅拌30min，测PH（PH=7-8），室温25℃滴加丙烯腈15.9 mL（0.24 mol），滴加结束后搅拌30min，加热回流3h，得通式（3）。反应不经处理，将通式（3）直接进行下一步反应。
（3）将52.3 g Boc2O（0.24 mol）室温25℃滴加入通式3反应液中，40-50℃反应1-2h。后处理，抽滤，浓缩滤液，残余物用乙酸乙酯溶解，分别用水和饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，得到通式（13）淡黄色液体49.2 g。
（4）将4.4 g Na片（0.19 mol）分次加入200 mL无水乙醇中，室温25℃反应4-5h，直至Na全部溶解。将通式（13）49.2g（0.19 mol）缓慢滴加入制备的醇钠乙醇溶液中，滴加结束后搅拌30min加热回流2-3 h，TLC监测反应。后处理，减压浓缩，用水溶解残余物，二氯甲烷洗涤水层2次，水层用稀盐酸调PH=4，有白色固体析出，静置，抽滤，得通式（14）白色固体33.1 g。
（5）将通式（14）33.1 g（0.16 mol）加入200mL无水乙醇中，分批加入肼基甲酸乙酯盐酸盐22.4g（0.16 mol），60℃反应4-5h，TLC监测反应。后处理，热过滤，减压浓缩滤液，得到通式（17）白色固体40.3 g。
（6）将通式（9）所示的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸30.8 g（0.14 mol）溶于150 mL二氯甲烷中，反应物悬浮未溶解，滴加1mL DMF作为催化剂，冰盐浴下滴加二氯甲烷稀释过的草酰氯11.8 mL（0.14 mol），控制滴速，滴加结束后室温搅拌30min，然后加热回流5-6h。后处理，减压浓缩，二氯甲烷洗涤3次，直至无酸味。
将通式（17）40.3 g (0.14 mol)溶于250 mL THF中，搅拌下加入23.1 mL DIEA，冰盐浴下分次加入制得的酰氯，有白烟产生，加毕，冰盐浴下搅拌2h，然后室温反应24h，TLC监测，后处理，减压浓缩，二氯甲烷萃取，饱和NaHCO3洗涤，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，得通式（18）为橘黄色固体61.4 g。
（7）将通式（18）61.4 g用二氯甲烷溶解，浓盐酸用二氧六环稀释至浓度为4N，缓慢滴入反应液中，有浑浊产生，并逐渐增多，室温搅拌24h，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，得通式（19）乳白色固体39.2 g。
（8）将（R）-（-）-α-甲氧基苯乙酸16.6 g（0.1 mol）溶于150 mL二氯甲烷中，反应物悬浮未溶解，滴加1mLDMF作为催化剂，冰盐浴下滴加二氯甲烷稀释过的草酰氯8.5 mL（0.1mol），控制滴速，滴加结束后室温搅拌30min，然后加热回流5-6h。后处理，减压浓缩，二氯甲烷洗涤3次，直至无酸味。
将通式（19）39.2 g (0.1 mol) 溶于250 mL THF中，搅拌下加入16.5 mL DIEA，冰盐浴下分次加入制得的酰氯，有白烟产生，加毕，冰盐浴下搅拌2h，然后室温反应24h，TLC监测，后处理，减压浓缩，乙酸乙酯萃取，饱和NaHCO3洗涤，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，得到通式（10）橘黄色固体46.4 g。
（9）通式（10）46.4 g（0.08 mol）溶于无水甲醇，加入三乙胺11.2mL (0.08 mol)，室温25℃搅拌6h。后处理，减压蒸除甲醇，乙酸乙酯萃取，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，得式（11）白色固体30.3 g，收率为26 %。
式（11）结构经过确证，谱图相同。
实施例5
（1）将250 mL无水乙醇加入500 mL三颈瓶中，之后在冰浴下滴入C2Cl2O2 4.8 mL（0.5 mol），控制反应温度0-5℃，反应液此时呈无色，反应体系升温，C2Cl2O2加毕，反应移置室温25℃，此时反应体系呈现白色浑浊，室温反应2-3h，然后一次性加入18.8 g（0.25 mol）甘氨酸，室温25℃反应10-12h。反应后处理，抽滤，得到通式（2）为乳白色固体34.0g。
操作（2）、（3）同实施例4
（4）将4.6 g Na片（0.2mol）分次加入200 mL无水甲醇中，室温25℃反应4-5h，直至Na全部溶解，蒸出甲醇，得到甲醇钠白色固体。再将甲醇钠溶于200 mL无水乙醇中，将通式（13）50.1g（0.2 mol）缓慢滴加入制备的甲醇钠乙醇溶液中，滴加结束后搅拌30min加热回流2-3 h，TLC监测反应。后处理，减压浓缩，用水溶解残余物，二氯甲烷洗涤水层2次，水层用稀盐酸调PH=4，有白色固体析出，静置，抽滤，得通式（14）白色固体33.2 g。
操作（5）、（6）同实施例4
（7）将通式（18）61.6 g加入三氟乙酸/二氯甲烷 为1：2的溶液中，室温搅拌24h，后处理，减压浓缩，用水溶解残余物，水层用碱调PH=4-5，有白色固体析出，静置，抽滤，得通式（19）乳白色固体40.2 g。
操作（8）、（9）同实施例4
得式（11）白色固体32.3 g，收率为27 %。
式（11）结构经过确证，谱图相同。
实施例6
操作（1）同实施例4
（2）将33.4 g甘氨酸乙酯盐酸盐（0.24 mol）溶于120 mL无水甲醇中，之后冰浴下分次加入NaOH 9.6 g（0.24 mol），控制反应温度10℃以下，加毕后室温搅拌30min，测PH（PH=7-8），室温25℃滴加丙烯腈79.5 mL（1.2 mol），滴加结束后搅拌30min，加热回流3h，得通式（3）。反应不经处理，将通式（3）直接进行下一步反应。
操作（3）、（4）、（5）、（6）同实施例4
（7）将通式（18）61.4 g用二氯甲烷溶解，磷酸用二氧六环稀释至浓度为4N，缓慢滴入反应液中，有浑浊产生，并逐渐增多，室温搅拌24h，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，得通式（19）乳白色固体38.2 g。
操作（8）同实施例4
（9）通式（10）39.3 g（0.07 mol）溶于无水甲醇，加入三乙胺97 mL (0.7 mol)，室温25℃搅拌6h。后处理，减压蒸除甲醇，二氯甲烷萃取，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，得式（11）白色固体27.3 g，收率为23 %。
式（11）结构经过确证，谱图相同。
实施例7
（1）将18.8 g甘氨酸（0.25 mol）溶于120 mL水中，之后冰浴下分次加入NaOH10.0g（0.25 mol），控制反应温度10℃以下，滴加丙烯腈16 mL（0.25 mol）加毕后静置24h。后处理，加等摩尔的浓盐酸，5倍量的乙醇，静置抽滤，得通式（12）白色晶体30.7g。
（2）将通式（12）30.7 g（0.24 mol）溶于200 mL乙醇中，滴加5-15滴浓硫酸，加热回流5h，后处理，减压浓缩，乙酸乙酯萃取，饱和NaHCO3洗涤，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，得通式（3）淡黄色液体30g。
（3）将41.9 g Boc2O（0.19 mol）室温25℃滴加入通式（3）（实施例16）反应液中，40-50℃反应1-2h。后处理，抽滤，浓缩滤液，残余物用乙酸乙酯溶解，分别用水和饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，得通式（13）淡黄色液体38.9 g。
（4）将叔丁醇钾17.1g（0.15mol）分次加入200 mL无水乙醇中，室温25℃反应1h 。将通式（13）38.9g（0.15mol）缓慢滴加入反应溶液中，低加结束后搅拌30min加热回流2-3h，TLC监测反应。后处理，减压浓缩，用水溶解残余物，二氯甲烷洗涤水层2次，水层用稀盐酸调PH=4，有白色固体析出，静置，抽滤，得通式（15）白色固体26.5 g。
（5）将通式（15）26.5 g（0.13 mol）加入200mL无水乙醇中，分批次加入盐酸肼13.1g（0.13 mol），60℃反应4-5h， TLC监测反应。后处理，热过滤，减压浓缩滤液，得通式（16）白色固体24.8 g。
（6）将通式（16）24.8 g（0.11 mol）加入200 mL THF中，搅拌下加入DIEA 18.3 mL（0.11 mol），冰盐浴下，滴加用THF稀释的氯甲酸乙酯10.5 mL（0.11 mol），控制温度0℃以下，反应5-6 h，TLC监测。后处理，减压浓缩，二氯甲烷萃取，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，得通式（17）淡黄色固体，30.0 g。
（7）将通式（9）所示的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸22.0 g（0.10 mol）溶于150 mL二氯甲烷中，反应物悬浮未溶解，滴加1mL DMF作为催化剂，冰盐浴下滴加二氯甲烷稀释过的草酰氯9.5 mL（0.10 mol），控制滴速，滴加结束后室温搅拌30min，然后加热回流5-6h。后处理，减压浓缩，二氯甲烷洗涤3次，直至无酸味。
将通式（17）30.0 g (0.10 mol)溶于250 mL THF中，搅拌下加入16.7 mL DIEA，冰盐浴下分次加入制得的酰氯，有白烟产生，加毕，冰盐浴下搅拌2h，然后室温反应24h，TLC监测，后处理，减压浓缩，二氯甲烷萃取，饱和NaHCO3洗涤，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，得通式（18）为橘黄色固体45.7 g。
（8）将通式（18）45.7 g用二氯甲烷溶解，浓盐酸用二氧六环稀释至浓度为4N，缓慢滴入反应液中，有浑浊产生，并逐渐增多，室温搅拌24h，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，得通式（19）乳白色固体31.8 g。
（9）将（R）-（-）-α-甲氧基苯乙酸13.2 g（0.08 mol）溶于150 mL二氯甲烷中，反应物悬浮未溶解，滴加1mLDMF作为催化剂，冰盐浴下滴加二氯甲烷稀释过的草酰氯7.6 mL（0.08mol），控制滴速，滴加结束后室温搅拌30min，然后加热回流5-6h。后处理，减压浓缩，二氯甲烷洗涤3次，直至无酸味。
将通式（19）31.8 g (0.08 mol) 溶于250 mL THF中，搅拌下加入13.1 mL DIEA，冰盐浴下分次加入制得的酰氯，有白烟产生，加毕，冰盐浴下搅拌2h，然后室温反应24h，TLC监测，后处理，减压浓缩，乙酸乙酯萃取，饱和NaHCO3洗涤，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，得到通式（10）橘黄色固体37.0 g。
（10）通式（10）37.0 g（0.07 mol）溶于无水甲醇，加入三乙胺9.7mL (0.07 mol)，室温25℃搅拌6h。后处理，减压蒸除甲醇，乙酸乙酯萃取，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，得式（11）白色固体27.3 g，收率为23 %。
式（11）结构经过确证，谱图相同。
实施例8
（1）将18.8 g甘氨酸（0.25 mol）溶于120 mL水中，之后冰浴下分次加入NaHCO3 21.0g（0.25 mol），控制反应温度10℃以下，滴加丙烯腈16 mL（0.25 mol）加毕后静置24h。后处理，加等摩尔的浓盐酸，5倍量的乙醇，静置抽滤，得通式（12）白色晶体30.0g。
（2）将通式（12）30.0 g（0.24 mol）溶于200 mL乙醇中，滴加5-15滴对甲苯磺酸，加热回流5h，后处理，减压浓缩，乙酸乙酯萃取，饱和NaHCO3洗涤，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，得通式（3）淡黄色液体30g。
操作（3）、（4）、（5）、（6）同实施例7
（7）将通式（9）所示的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸22.0 g（0.10 mol）溶于150 mL二氯甲烷中，反应物悬浮未溶解，滴加1mL DMF作为催化剂，冰盐浴下滴加二氯甲烷稀释过的氯化亚砜7.3 mL（0.10 mol），控制滴速，滴加结束后室温搅拌30min，然后加热回流5-6h。后处理，减压浓缩，二氯甲烷洗涤3次，直至无酸味。
将通式（17）30.0 g (0.10 mol)溶于250 mL THF中，搅拌下加入16.7 mL DIEA，冰盐浴下分次加入制得的酰氯，有白烟产生，加毕，冰盐浴下搅拌2h，然后室温反应24h，TLC监测，后处理，减压浓缩，二氯甲烷萃取，饱和NaHCO3洗涤，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，得通式（18）为橘黄色固体45.7 g。
操作（8）同实施例7
（9）将（R）-（-）-α-甲氧基苯乙酸13.2 g（0.08 mol）溶于150 mL二氯甲烷中，反应物悬浮未溶解，滴加1mLDMF作为催化剂，冰盐浴下滴加二氯甲烷稀释过的氯化亚砜5.8 mL（0.08mol），控制滴速，滴加结束后室温搅拌30min，然后加热回流5-6h。后处理，减压浓缩，二氯甲烷洗涤3次，直至无酸味。
将通式（19）31.8 g (0.08 mol) 溶于250 mL THF中，搅拌下加入13.1 mL DIEA，冰盐浴下分次加入制得的酰氯，有白烟产生，加毕，冰盐浴下搅拌2h，然后室温反应24h，TLC监测，后处理，减压浓缩，乙酸乙酯萃取，饱和NaHCO3洗涤，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，得到通式（10）橘黄色固体36.5 g。
操作（10）同实施例7，得式（11）白色固体26.1g，收率为22 %。
式（11）结构经过确证，谱图相同。
实施例9
操作（1）、（2）、（3）同实施例7
（4）将叔丁醇钾171g（1.5mol）分次加入200 mL无水乙醇中，室温25℃反应1h 。将通式（13）38.9g（0.15mol）缓慢滴加入反应溶液中，低加结束后搅拌30min加热回流2-3 h，TLC监测反应。后处理，减压浓缩，用水溶解残余物，二氯甲烷洗涤水层2次，水层用稀盐酸调PH=4，有白色固体析出，静置，抽滤，得通式（15）白色固体27.5 g。
（5）将通式（15）26.5 g（0.13 mol）加入200mL无水乙醇中，分批次加入盐酸肼131g（1.3 mol），60℃反应4-5h， TLC监测反应。后处理，热过滤，减压浓缩滤液，得通式（16）白色固体25.8 g。
（6）将通式（16）24.8 g（0.11 mol）加入200 mL THF中，搅拌下加入DIEA 183 mL（1.1 mol），冰盐浴下，滴加用THF稀释的氯甲酸乙酯105 mL（1.1 mol），控制温度0℃以下，反应5-6 h，TLC监测。后处理，减压浓缩，二氯甲烷萃取，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，得通式（17）淡黄色固体30.5 g。
操作（7）、（8）、（9）同实施例7
（10）通式（10）38.0 g（0.07 mol）溶于无水甲醇，加入三乙胺97mL (0.7 mol)，室温25℃搅拌6h。后处理，减压蒸除甲醇，乙酸乙酯萃取，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，得式（11）白色固体28.3 g，收率为24 %。
式（11）结构经过确证，谱图相同。
实施例10
（1）将250 mL无水乙醇加入500 mL三颈瓶中，之后在冰浴下滴入SOCl2 36.2 mL（0.5 mol），控制反应温度0-5℃，反应液此时呈无色，反应体系升温，SOCl2加毕，反应移置室温25℃，此时反应体系呈现白色浑浊，室温反应2-3h，然后一次性加入18.8 g（0.25 mol）甘氨酸，室温25℃反应10-12h。反应后处理，抽滤，得到通式（2）为乳白色固体33.4g。
（2）将33.4 g甘氨酸乙酯盐酸盐（0.24 mol）溶于120 mL无水甲醇中，之后冰浴下分次加入NaOH 9.6 g（0.24 mol），控制反应温度10℃以下，加毕后室温搅拌30min，测PH（PH=7-8），室温25℃滴加丙烯腈15.9 mL（0.24 mol），滴加结束后搅拌30min，加热回流3h，得通式（3）。反应不经处理，将通式（3）直接进行下一步反应。
（3）将52.3 g Boc2O（0.24 mol）室温25℃滴加入通式3反应液中，40-50℃反应1-2h。后处理，抽滤，浓缩滤液，残余物用乙酸乙酯溶解，分别用水和饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，得到通式（13）淡黄色液体49.2 g。
（4）将4.4 g Na片（0.19 mol）分次加入200 mL无水乙醇中，室温25℃反应4-5h，直至Na全部溶解。将通式（13）49.2g（0.19 mol）缓慢滴加入制备的醇钠乙醇溶液中，滴加结束后搅拌30min加热回流2-3 h，TLC监测反应。后处理，减压浓缩，用水溶解残余物，二氯甲烷洗涤水层2次，水层用稀盐酸调PH=4，有白色固体析出，静置，抽滤，得通式（14）白色固体33.6 g。
（5）将通式（14）33.6g（0.16 mol）加入200mL无水乙醇中，分批次加入盐酸肼16.6g（0.16 mol），60℃反应4-5h， TLC监测反应。后处理，热过滤，减压浓缩滤液，得到通式（16）白色固体31.4g。
（6）将通式（16）31.4 g（0.14 mol）加入200 mL THF中，搅拌下加入DIEA 23.1 mL（0.14 mol），冰盐浴下，滴加用THF稀释的氯甲酸乙酯13.3 mL（0.14 mol），控制温度0℃以下，反应5-6 h，TLC监测。后处理，减压浓缩，二氯甲烷萃取，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，得通式（17）淡黄色固体，40.3g。
（7）将通式（9）所示的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸30.8 g（0.14 mol）溶于150 mL二氯甲烷中，反应物悬浮未溶解，滴加1mL DMF作为催化剂，冰盐浴下滴加二氯甲烷稀释过的草酰氯11.8 mL（0.14 mol），控制滴速，滴加结束后室温搅拌30min，然后加热回流5-6h。后处理，减压浓缩，二氯甲烷洗涤3次，直至无酸味。
将通式（17）40.3 g (0.14 mol)溶于250 mL THF中，搅拌下加入23.1 mL DIEA，冰盐浴下分次加入制得的酰氯，有白烟产生，加毕，冰盐浴下搅拌2h，然后室温反应24h，TLC监测，后处理，减压浓缩，二氯甲烷萃取，饱和NaHCO3洗涤，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，得通式（18）为橘黄色固体61.4 g。
（8）将通式（18）61.4 g用二氯甲烷溶解，浓盐酸用二氧六环稀释至浓度为4N，缓慢滴入反应液中，有浑浊产生，并逐渐增多，室温搅拌24h，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，得通式（19）乳白色固体39.2 g。
（9）将（R）-（-）-α-甲氧基苯乙酸16.6 g（0.1 mol）溶于150 mL二氯甲烷中，反应物悬浮未溶解，滴加1mLDMF作为催化剂，冰盐浴下滴加二氯甲烷稀释过的草酰氯8.5 mL（0.1mol），控制滴速，滴加结束后室温搅拌30min，然后加热回流5-6h。后处理，减压浓缩，二氯甲烷洗涤3次，直至无酸味。
将通式（19）39.2 g (0.1 mol) 溶于250 mL THF中，搅拌下加入16.5 mL DIEA，冰盐浴下分次加入制得的酰氯，有白烟产生，加毕，冰盐浴下搅拌2h，然后室温反应24h，TLC监测，后处理，减压浓缩，乙酸乙酯萃取，饱和NaHCO3洗涤，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，得到通式（10）橘黄色固体46.4 g。
（10）通式（10）46.4 g（0.08 mol）溶于无水甲醇，加入三乙胺11.2mL (0.08 mol)，室温25℃搅拌6h。后处理，减压蒸除甲醇，乙酸乙酯萃取，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，得式（11）白色固体30.3 g，收率为26 %。
式（11）结构经过确证，谱图相同。

Claims (4)

1.(R)-N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺的合成方法，
其特征在于，以甘氨酸为原料，经酯化、加成、酰化、环合，得(R)-1-(2-甲氧基-2-苯乙酰基)-4-氧代吡咯烷-3-腈，再经两次酰化、脱乙氧甲酰基保护得(R)-N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；各反应路线为：
其中，化合物6通过如下方法制备：在有机溶剂体系下，(R)-N-2-甲氧基-2-苯乙酰基)-氰乙基甘氨酸乙酯(5)在强碱的存在下30-100℃进行反应得(R)-1-(2-甲氧基-2-苯乙酰基)-4-氧代吡咯烷-3-腈(6)，所用碱选自NaOH、KOH、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾或正丁基锂，所述的式(5)与碱的比例为1：1-15；
化合物7通过如下方法制备：在有机溶剂体系下，(R)-1-(2-甲氧基-2-苯乙酰基)-4-氧代吡咯烷-3-腈(6)在碱或中性条件下与盐酸肼在30-100℃条件下进行反应得(R)-1-(3-氨基吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-甲氧基-2-苯基乙酮(7)，所述的式(6)与碱的比例为1：1-10，所用碱为无机碱或有机碱，选自NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、三乙胺、吡啶或DIEA；
化合物8的通过如下方法制备：在有机溶剂体系下，(R)-1-(3-氨基吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-甲氧基-2-苯基乙酮(7)在碱条件下与氯甲酸乙酯在0-50℃条件下进行反应得(R)-3-氨基-5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-羧酸乙酯(8)，所述的式(7)与氯甲酸乙酯的比例为1：1-10，其中氯甲酸乙酯也可以被氯甲酸甲酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸异丙酯、氯苄、苯甲酰氯替换；所述的式(7)与碱的比例为1：1-10，所用碱为无机碱或有机碱，选自NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、三乙胺、吡啶或DIEA。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：在有机溶剂体系下，甘氨酸(1)与酰化试剂在醇溶液中10-80℃条件下进行反应，或者用酸催化方法在醇溶液中10-80℃条件下进行反应得甘氨酸乙酯盐酸盐(2)；所述的酰化试剂选自氯化亚砜、草酰氯或三氯氧磷，所述的酸选自硫酸、盐酸、对甲苯磺酸、磷酸或三氟乙酸，所述的醇溶液为C1-C4的一元醇溶液
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在有机溶剂体系下，甘氨酸乙酯盐酸盐(2)与丙烯腈在碱的存在下30-100℃进行反应得氰乙基甘氨酸乙酯(3)，甘氨酸乙酯盐酸盐(2)与丙烯腈的比例为1：1-5，甘氨酸乙酯盐酸盐(2)与碱的比例为1：1-5，所用碱为无机碱或有机碱，选自NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、三乙胺、吡啶或DIEA
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在有机溶剂体系下，(R)-5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-羧酸乙酯(10)与碱在10-60℃条件下进行反应得(R)-N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(11)，所用碱为无机碱或有机碱，选自NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、三乙胺、吡啶或DIEA
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