JP2000327665A - アルキルヒダントイン類 - Google Patents
アルキルヒダントイン類Info
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- JP2000327665A JP2000327665A JP11138608A JP13860899A JP2000327665A JP 2000327665 A JP2000327665 A JP 2000327665A JP 11138608 A JP11138608 A JP 11138608A JP 13860899 A JP13860899 A JP 13860899A JP 2000327665 A JP2000327665 A JP 2000327665A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 医薬化合物及び農薬化合物などの製造用原料
として有用な（Ｌ）−ＢＯＣ−Ｎ−メチル−４−クロロ
フェニルアラニン及びその類縁化合物を効率的に製造で
きるアルキルヒダントイン類を提供する。 【解決手段】 一般式（III）：Ｒ2−ＣＨ2−ＣＨ（Ｃ
ＯＯＨ）−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ 3）（式中、Ｒ1はＣ1-4アルキ
ル基を示し；Ｒ2は置換アリール基又はＣ1-4アルキル基
を示し；Ｒ3はアミノ保護基を示す）で表される化合物
の製造用中間体であって、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ1は
Ｃ1-4アルキル基を示し；Ｒ2は置換アリール基又はＣ
1-4アルキル基を示す）で表される化合物。 【化１】
として有用な（Ｌ）−ＢＯＣ−Ｎ−メチル−４−クロロ
フェニルアラニン及びその類縁化合物を効率的に製造で
きるアルキルヒダントイン類を提供する。 【解決手段】 一般式（III）：Ｒ2−ＣＨ2−ＣＨ（Ｃ
ＯＯＨ）−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ 3）（式中、Ｒ1はＣ1-4アルキ
ル基を示し；Ｒ2は置換アリール基又はＣ1-4アルキル基
を示し；Ｒ3はアミノ保護基を示す）で表される化合物
の製造用中間体であって、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ1は
Ｃ1-4アルキル基を示し；Ｒ2は置換アリール基又はＣ
1-4アルキル基を示す）で表される化合物。 【化１】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬や農薬の製造
用中間体として有用なアルキルヒダントイン類に関する
ものである。
用中間体として有用なアルキルヒダントイン類に関する
ものである。
【０００２】
【従来の技術】国際公開ＷＯ９８／２０８９１には、下
記の式で表される化合物が開示されている。この化合物
は、細胞の感受性の維持、又は感受性の亢進若しくは回
復のための医薬として有用であることが知られている。
記の式で表される化合物が開示されている。この化合物
は、細胞の感受性の維持、又は感受性の亢進若しくは回
復のための医薬として有用であることが知られている。
【化４】
【０００３】上記刊行物には、（Ｌ）−ＢＯＣ−Ｎ−メ
チル−４−クロロフェニルアラニン（ＢＯＣ：tert-ブ
トキシカルボニル）とＮ−ベンジル−（３−（ピリジン
−４−イル）−１−（２−（ピリジン−４−イル）エチ
ル）プロピル）アミンとを反応させた後、ＢＯＣ基を脱
保護し、さらに３，４，５−トリメトキシベンゾイル蟻
酸と反応させることにより目的物を合成したことが記載
されているが、（Ｌ）−ＢＯＣ−Ｎ−メチル−４−クロ
ロフェニルアラニンの製造方法に関しては具体的開示が
ない。
チル−４−クロロフェニルアラニン（ＢＯＣ：tert-ブ
トキシカルボニル）とＮ−ベンジル−（３−（ピリジン
−４−イル）−１−（２−（ピリジン−４−イル）エチ
ル）プロピル）アミンとを反応させた後、ＢＯＣ基を脱
保護し、さらに３，４，５−トリメトキシベンゾイル蟻
酸と反応させることにより目的物を合成したことが記載
されているが、（Ｌ）−ＢＯＣ−Ｎ−メチル−４−クロ
ロフェニルアラニンの製造方法に関しては具体的開示が
ない。
【０００４】上記（Ｌ）−ＢＯＣ−Ｎ−メチル−４−ク
ロロフェニルアラニンは、一般的には、例えば公知の方
法（Canadian Journal of Chemistry, 49, 1968, 197
1）に従ってフェニルアラニンのアミノ基に保護基を導
入した後、水素化ナトリウムの存在下でヨウ化アルキル
を反応させることにより製造することができる。もっと
も、この方法では、水素化ナトリウムとヨウ化アルキル
の使用量が多く、アルキル化の収率も低いことから実用
的な方法とは言えない。
ロロフェニルアラニンは、一般的には、例えば公知の方
法（Canadian Journal of Chemistry, 49, 1968, 197
1）に従ってフェニルアラニンのアミノ基に保護基を導
入した後、水素化ナトリウムの存在下でヨウ化アルキル
を反応させることにより製造することができる。もっと
も、この方法では、水素化ナトリウムとヨウ化アルキル
の使用量が多く、アルキル化の収率も低いことから実用
的な方法とは言えない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、医薬
化合物及び農薬化合物などの製造用原料として有用な
（Ｌ）−ＢＯＣ−Ｎ−メチル−４−クロロフェニルアラ
ニン及びその類縁化合物を効率的に製造することができ
る製造用中間体を提供することにある。また、本発明の
別の課題は、上記の製造用中間体を用いて、（Ｌ）−Ｂ
ＯＣ−Ｎ−メチル−４−クロロフェニルアラニン及びそ
の類縁化合物を効率的に製造する方法を提供することに
ある。
化合物及び農薬化合物などの製造用原料として有用な
（Ｌ）−ＢＯＣ−Ｎ−メチル−４−クロロフェニルアラ
ニン及びその類縁化合物を効率的に製造することができ
る製造用中間体を提供することにある。また、本発明の
別の課題は、上記の製造用中間体を用いて、（Ｌ）−Ｂ
ＯＣ−Ｎ−メチル−４−クロロフェニルアラニン及びそ
の類縁化合物を効率的に製造する方法を提供することに
ある。
【０００６】本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意
研究を行った結果、下記の式（Ｉ）及び式（II）で表さ
れる（置換ベンジル）−１−アルキルヒダントイン類
が、（Ｌ）−ＢＯＣ−Ｎ−メチル−４−クロロフェニル
アラニン及びその類縁化合物の製造用中間体として有用
であることを見出した。本発明は上記の知見を基にして
完成されたものである。
研究を行った結果、下記の式（Ｉ）及び式（II）で表さ
れる（置換ベンジル）−１−アルキルヒダントイン類
が、（Ｌ）−ＢＯＣ−Ｎ−メチル−４−クロロフェニル
アラニン及びその類縁化合物の製造用中間体として有用
であることを見出した。本発明は上記の知見を基にして
完成されたものである。
【０００７】すなわち、本発明は、下記の一般式（II
I）：Ｒ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−Ｎ（Ｒ1）
（Ｒ3）（式中、Ｒ1はＣ1-4アルキル基を示し；Ｒ2は置
換アリール基又はＣ1-4アルキル基を示し；Ｒ3はアミノ
保護基を示す）で表される化合物の製造用中間体であっ
て、下記の一般式（Ｉ）：
I）：Ｒ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−Ｎ（Ｒ1）
（Ｒ3）（式中、Ｒ1はＣ1-4アルキル基を示し；Ｒ2は置
換アリール基又はＣ1-4アルキル基を示し；Ｒ3はアミノ
保護基を示す）で表される化合物の製造用中間体であっ
て、下記の一般式（Ｉ）：
【化５】 （式中、Ｒ1はＣ1-4アルキル基を示し；Ｒ2は置換アリ
ール基又はＣ1-4アルキル基を示す）で表される化合物
を提供するものである。Ｒ1は好ましくはメチル基であ
り、Ｒ2は好ましくは置換フェニル基、さらに好ましく
はｐ−クロロフェニル基であり、Ｒ3はＢＯＣ基であ
る。
ール基又はＣ1-4アルキル基を示す）で表される化合物
を提供するものである。Ｒ1は好ましくはメチル基であ
り、Ｒ2は好ましくは置換フェニル基、さらに好ましく
はｐ−クロロフェニル基であり、Ｒ3はＢＯＣ基であ
る。
【０００８】また、上記一般式（Ｉ）又は（III）で表
される化合物の製造用中間体であって、下記の一般式
（II）：
される化合物の製造用中間体であって、下記の一般式
（II）：
【化６】 （式中、Ｒ11はＣ1-4アルキル基を示し；Ｒ12は置換ア
リール基又はＣ1-4アルキル基を示し；波線は上記式(I
I)で表される化合物がＺ若しくはＥ配置のいずれかの異
性体又はそれらの混合物であることを示す）で表される
化合物が提供される。Ｒ11は好ましくはメチル基であ
り、Ｒ12は好ましくは置換フェニル基、さらに好ましく
はｐ−クロロフェニル基である。
リール基又はＣ1-4アルキル基を示し；波線は上記式(I
I)で表される化合物がＺ若しくはＥ配置のいずれかの異
性体又はそれらの混合物であることを示す）で表される
化合物が提供される。Ｒ11は好ましくはメチル基であ
り、Ｒ12は好ましくは置換フェニル基、さらに好ましく
はｐ−クロロフェニル基である。
【０００９】別の観点からは、上記一般式（Ｉ）で表さ
れる化合物を加水分解した後、アミノ基を保護する工程
を含む上記一般式（III）で表される化合物の製造方
法；及び上記一般式（II）で表される化合物を還元して
得られる上記一般式（Ｉ）で表される化合物を加水分解
した後、アミノ基を保護する工程を含む上記一般式（II
I）で表される化合物の製造方法が提供される。
れる化合物を加水分解した後、アミノ基を保護する工程
を含む上記一般式（III）で表される化合物の製造方
法；及び上記一般式（II）で表される化合物を還元して
得られる上記一般式（Ｉ）で表される化合物を加水分解
した後、アミノ基を保護する工程を含む上記一般式（II
I）で表される化合物の製造方法が提供される。
【００１０】さらに別の観点からは、下記の一般式（V
I）：
I）：
【化７】 （式中、Ｒ1はＣ1-4アルキル基を示し；Ｒ2は置換アリ
ール基又はＣ1-4アルキル基を示し、Ｒ31は置換若しく
は無置換のアラルキル基、置換若しくは無置換のヘテロ
アリールアルキル基、又はＣ1-4アルキル基を示し；Ｒ
32は水素原子、置換若しくは無置換のアラルキル基、又
は置換若しくは無置換のヘテロアリールアルキル基を示
し；Ｒ33は置換若しくは無置換のアリール基、置換若し
くは無置換のヘテロアリール基、置換若しくは無置換の
アラルキル基、又は置換若しくは無置換のヘテロアリー
ルアルキル基を示す）で表される化合物の製造方法であ
って、下記の工程： (1)上記一般式（Ｉ）で表される化合物を加水分解した
後、アミノ基を保護して上記一般式（III）で表される
化合物を製造する工程； (2)上記工程(1)で得られた一般式（III）で表される化
合物と下記の一般式（Ｖ）：Ｒ33−（ＣＨ2）2−ＣＨ
（Ｒ32）−ＮＨ−Ｒ31（式中、Ｒ31、Ｒ32、及びＲ 33は
上記と同義である）で表される化合物とを反応させる工
程； (3)上記工程(2)で得られた化合物を脱保護して、３，
４，５−トリメトキシベンゾイル蟻酸と反応させる工程
を含む方法が提供される。
ール基又はＣ1-4アルキル基を示し、Ｒ31は置換若しく
は無置換のアラルキル基、置換若しくは無置換のヘテロ
アリールアルキル基、又はＣ1-4アルキル基を示し；Ｒ
32は水素原子、置換若しくは無置換のアラルキル基、又
は置換若しくは無置換のヘテロアリールアルキル基を示
し；Ｒ33は置換若しくは無置換のアリール基、置換若し
くは無置換のヘテロアリール基、置換若しくは無置換の
アラルキル基、又は置換若しくは無置換のヘテロアリー
ルアルキル基を示す）で表される化合物の製造方法であ
って、下記の工程： (1)上記一般式（Ｉ）で表される化合物を加水分解した
後、アミノ基を保護して上記一般式（III）で表される
化合物を製造する工程； (2)上記工程(1)で得られた一般式（III）で表される化
合物と下記の一般式（Ｖ）：Ｒ33−（ＣＨ2）2−ＣＨ
（Ｒ32）−ＮＨ−Ｒ31（式中、Ｒ31、Ｒ32、及びＲ 33は
上記と同義である）で表される化合物とを反応させる工
程； (3)上記工程(2)で得られた化合物を脱保護して、３，
４，５−トリメトキシベンゾイル蟻酸と反応させる工程
を含む方法が提供される。
【００１１】上記の一般式（VI）で表される化合物の製
造方法において、工程(1)において用いられる一般式
（Ｉ）で表される化合物として、好ましくは上記一般式
（II）で表される化合物を還元して得られた一般式
（Ｉ）の化合物を用いることができる。Ｒ1は好ましく
はメチル基であり、Ｒ2は好ましくは置換フェニル基、
さらに好ましくはｐ−クロロフェニル基であり、Ｒ31は
好ましくはベンジル基であり、Ｒ 32は好ましくはピリジ
ルエチル基、より好ましくは２−（４−ピリジル）エチ
ル基であり、Ｒ33は好ましくはピリジル基、より好まし
くは４−ピリジル基である。なお、上記式（Ｉ）におい
てＲ1がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ2が置換フェニル
基、好ましくはｐ−クロロフェニル基である化合物、及
び上記式（II）においてＲ11がＣ1-4アルキル基であ
り、Ｒ2が置換フェニル基、好ましくはｐ−クロロフェ
ニル基である化合物は新規化合物であり、本発明によ
り、上記の新規化合物も提供される。
造方法において、工程(1)において用いられる一般式
（Ｉ）で表される化合物として、好ましくは上記一般式
（II）で表される化合物を還元して得られた一般式
（Ｉ）の化合物を用いることができる。Ｒ1は好ましく
はメチル基であり、Ｒ2は好ましくは置換フェニル基、
さらに好ましくはｐ−クロロフェニル基であり、Ｒ31は
好ましくはベンジル基であり、Ｒ 32は好ましくはピリジ
ルエチル基、より好ましくは２−（４−ピリジル）エチ
ル基であり、Ｒ33は好ましくはピリジル基、より好まし
くは４−ピリジル基である。なお、上記式（Ｉ）におい
てＲ1がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ2が置換フェニル
基、好ましくはｐ−クロロフェニル基である化合物、及
び上記式（II）においてＲ11がＣ1-4アルキル基であ
り、Ｒ2が置換フェニル基、好ましくはｐ−クロロフェ
ニル基である化合物は新規化合物であり、本発明によ
り、上記の新規化合物も提供される。
【００１２】
【発明の実施の形態】本明細書において用いられる用語
の意味は以下のとおりである。「アルキル基」又はアル
キル部分を含む置換基のアルキル部分（例えばアラルキ
ル基など）は直鎖又は分枝鎖のいずれでもよい。Ｃ1-4
アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ
−ブチル基、イソブチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基を
用いることができる。「アリール基」としては、単環式
又は縮合多環式の芳香族基を用いることができ、例え
ば、単環式又は２環式の芳香族基を用いることができ
る。アリール基の炭素数は、例えば６〜１２個、好まし
くは６〜１０個である。アリール基としては、フェニル
基、ナフチル基などが挙げられるが、好ましくはフェニ
ル基を用いることができる。アリール基は環上の任意の
位置で結合することができる。
の意味は以下のとおりである。「アルキル基」又はアル
キル部分を含む置換基のアルキル部分（例えばアラルキ
ル基など）は直鎖又は分枝鎖のいずれでもよい。Ｃ1-4
アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ
−ブチル基、イソブチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基を
用いることができる。「アリール基」としては、単環式
又は縮合多環式の芳香族基を用いることができ、例え
ば、単環式又は２環式の芳香族基を用いることができ
る。アリール基の炭素数は、例えば６〜１２個、好まし
くは６〜１０個である。アリール基としては、フェニル
基、ナフチル基などが挙げられるが、好ましくはフェニ
ル基を用いることができる。アリール基は環上の任意の
位置で結合することができる。
【００１３】ヘテロアリール基としては、窒素原子、酸
素原子、イオウ原子などのヘテロ原子を1個又は2個以上
含む単環式又は縮合多環式のヘテロアリール基を用いる
ことができる。例えば、単環式又は２環式のヘテロアリ
ール基を用いることができる。２個以上のヘテロ原子を
含む場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。
ヘテロアリール基は環上の任意の位置で結合することが
できる。ヘテロアリール基として、例えば、チエニル
基、フリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、イソキノ
リル基、キノリル基などを挙げることができるが、これ
らのうち、ピリジル基又はイミダゾリル基が好ましい。
より好ましいのはピリジル基であり、３−ピリジル基又
は４−ピリジル基が特に好ましい。
素原子、イオウ原子などのヘテロ原子を1個又は2個以上
含む単環式又は縮合多環式のヘテロアリール基を用いる
ことができる。例えば、単環式又は２環式のヘテロアリ
ール基を用いることができる。２個以上のヘテロ原子を
含む場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。
ヘテロアリール基は環上の任意の位置で結合することが
できる。ヘテロアリール基として、例えば、チエニル
基、フリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、イソキノ
リル基、キノリル基などを挙げることができるが、これ
らのうち、ピリジル基又はイミダゾリル基が好ましい。
より好ましいのはピリジル基であり、３−ピリジル基又
は４−ピリジル基が特に好ましい。
【００１４】アラルキル基としては、上記のアリール基
が１個又は２個以上、好ましくは１個結合したＣ1-4ア
ルキル基を用いることができ、好ましくはベンジル基、
フェネチル基などを用いることができる。Ｒ31として、
好ましくはベンジル基を用いることができ、Ｒ32として
はフェネチル基が好ましく、Ｒ33としてはベンジル基が
好ましい。ヘテロアリールアルキル基としては、上記の
ヘテロアリール基が１個又は２個以上、好ましくは１個
結合したＣ1-4アルキル基を用いることができ、好まし
くはピリジルメチル基、ピリジルエチル基、イミダゾリ
ルメチル基、イミダゾリルエチル基などを用いることが
できる。Ｒ31としては、ピリジルメチル基又はイミダゾ
リルメチル基が好ましく、Ｒ32としてはピリジルエチル
基又はイミダゾリルエチル基が好ましい。
が１個又は２個以上、好ましくは１個結合したＣ1-4ア
ルキル基を用いることができ、好ましくはベンジル基、
フェネチル基などを用いることができる。Ｒ31として、
好ましくはベンジル基を用いることができ、Ｒ32として
はフェネチル基が好ましく、Ｒ33としてはベンジル基が
好ましい。ヘテロアリールアルキル基としては、上記の
ヘテロアリール基が１個又は２個以上、好ましくは１個
結合したＣ1-4アルキル基を用いることができ、好まし
くはピリジルメチル基、ピリジルエチル基、イミダゾリ
ルメチル基、イミダゾリルエチル基などを用いることが
できる。Ｒ31としては、ピリジルメチル基又はイミダゾ
リルメチル基が好ましく、Ｒ32としてはピリジルエチル
基又はイミダゾリルエチル基が好ましい。
【００１５】本明細書において、ある官能基について
「置換又は無置換」という場合には、その官能基が１又
は２個以上の任意の置換基を有していてもよいことを意
味する。２個以上の置換基を有する場合には、それらは
同一でも異なっていてもよい。置換基の存在位置は限定
されず、置換可能な任意の部位に存在することができ
る。置換基の種類は特に限定されないが、例えば、アル
キル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、非
芳香族ヘテロ環基、ヘテロアリール基、ハロゲン原子、
ヒドロキシ基、オキソ基、アミノ基、アンモニウム基、
イミノ基、メルカプト基、チオキソ基、シアノ基、ニト
ロ基、カルボキシル基、リン酸基、スルホ基、ヒドラジ
ノ基、ウレイド基、イミド基、イソチオシアナート基、
イソシアナート基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ア
リールオキシ基、非芳香族ヘテロ環オキシ基、ヘテロア
リールオキシ基、アリールチオ基、非芳香族ヘテロ環チ
オ基、ヘテロアリールチオ基、アラルキル基、非芳香族
ヘテロ環アルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アラ
ルキルオキシ基、非芳香族ヘテロ環アルキルオキシ基、
ヘテロアリールアルキルオキシ基、アルコキシカルボニ
ル基、アリールオキシカルボニル基、非芳香族ヘテロ環
オキシカルボニル基、ヘテロアリールオキシカルボニル
基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、非
芳香族ヘテロ環カルボニル基、ヘテロアリールカルボニ
ル基、アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニ
ルオキシ基、非芳香族ヘテロ環カルボニルオキシ基、ヘ
テロアリールカルボニルオキシ基、アルキルカルボニル
アミノ基、スルホニル基、スルフィニル基、スルホニル
アミノ基、カルバモイル基、又はスルファモイル基など
を挙げることができる。
「置換又は無置換」という場合には、その官能基が１又
は２個以上の任意の置換基を有していてもよいことを意
味する。２個以上の置換基を有する場合には、それらは
同一でも異なっていてもよい。置換基の存在位置は限定
されず、置換可能な任意の部位に存在することができ
る。置換基の種類は特に限定されないが、例えば、アル
キル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、非
芳香族ヘテロ環基、ヘテロアリール基、ハロゲン原子、
ヒドロキシ基、オキソ基、アミノ基、アンモニウム基、
イミノ基、メルカプト基、チオキソ基、シアノ基、ニト
ロ基、カルボキシル基、リン酸基、スルホ基、ヒドラジ
ノ基、ウレイド基、イミド基、イソチオシアナート基、
イソシアナート基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ア
リールオキシ基、非芳香族ヘテロ環オキシ基、ヘテロア
リールオキシ基、アリールチオ基、非芳香族ヘテロ環チ
オ基、ヘテロアリールチオ基、アラルキル基、非芳香族
ヘテロ環アルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アラ
ルキルオキシ基、非芳香族ヘテロ環アルキルオキシ基、
ヘテロアリールアルキルオキシ基、アルコキシカルボニ
ル基、アリールオキシカルボニル基、非芳香族ヘテロ環
オキシカルボニル基、ヘテロアリールオキシカルボニル
基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、非
芳香族ヘテロ環カルボニル基、ヘテロアリールカルボニ
ル基、アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニ
ルオキシ基、非芳香族ヘテロ環カルボニルオキシ基、ヘ
テロアリールカルボニルオキシ基、アルキルカルボニル
アミノ基、スルホニル基、スルフィニル基、スルホニル
アミノ基、カルバモイル基、又はスルファモイル基など
を挙げることができる。
【００１６】さらに、上記に例示した置換基は、さらに
１又は２個以上の他の置換基で置換されていてもよい。
このような例として、例えば、ヒドロキシアルキル基、
ハロゲン化アルキル基、モノ若しくはジアルキルアミノ
基、ハロゲン化アルキルカルボニル基、ハロゲン化アリ
ール基、ヒドロキシアリール基、モノ又はジアルキルカ
ルバモイル基などを挙げることができる。もっとも、上
記に説明した置換基は例示のためのものであり、これら
に限定されることはない。
１又は２個以上の他の置換基で置換されていてもよい。
このような例として、例えば、ヒドロキシアルキル基、
ハロゲン化アルキル基、モノ若しくはジアルキルアミノ
基、ハロゲン化アルキルカルボニル基、ハロゲン化アリ
ール基、ヒドロキシアリール基、モノ又はジアルキルカ
ルバモイル基などを挙げることができる。もっとも、上
記に説明した置換基は例示のためのものであり、これら
に限定されることはない。
【００１７】上記一般式で表される化合物において、好
ましい置換基は以下のとおりである。Ｒ1又はＲ11して
は、好ましくはメチル基を用いることができる。Ｒ2又
はＲ12しては、フェニル基、ｐ−クロロフェニル基、又
はイソプロピル基などを用いることができ、より好まし
くはｐ−クロロフェニル基を用いることができる。Ｒ31
としては、ベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｐ−フ
ルオロベンジル基、４−ピリジルメチル基、１Ｈ−イミ
ダゾリル−１−イルメチル基、メチル基などを用いるこ
とができる。Ｒ32としては、水素原子、フェネチル基、
３−フェニルプロピル基、３−（３−ピリジル）プロピ
ル基、３−（４−ピリジル）プロピル基、２−（３−ピ
リジル）エチル基、２−（４−ピリジル）エチル基など
を用いることができる。Ｒ33としては、フェニル基、ピ
リジル基、ベンジル基、３−ピリジルメチル基、４−ピ
リジルメチル基、１Ｈ−イミダゾリル−１−イル基など
を用いることができる。なお、Ｒ3が示すアミノ保護基
としては、種々の保護基が採用できるが（例えば、Prot
ective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, J
ohn Wiley & Sons, Inc., 1981などを参照）、例えばｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（ＢＯＣ基）などが好ま
しい。
ましい置換基は以下のとおりである。Ｒ1又はＲ11して
は、好ましくはメチル基を用いることができる。Ｒ2又
はＲ12しては、フェニル基、ｐ−クロロフェニル基、又
はイソプロピル基などを用いることができ、より好まし
くはｐ−クロロフェニル基を用いることができる。Ｒ31
としては、ベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｐ−フ
ルオロベンジル基、４−ピリジルメチル基、１Ｈ−イミ
ダゾリル−１−イルメチル基、メチル基などを用いるこ
とができる。Ｒ32としては、水素原子、フェネチル基、
３−フェニルプロピル基、３−（３−ピリジル）プロピ
ル基、３−（４−ピリジル）プロピル基、２−（３−ピ
リジル）エチル基、２−（４−ピリジル）エチル基など
を用いることができる。Ｒ33としては、フェニル基、ピ
リジル基、ベンジル基、３−ピリジルメチル基、４−ピ
リジルメチル基、１Ｈ−イミダゾリル−１−イル基など
を用いることができる。なお、Ｒ3が示すアミノ保護基
としては、種々の保護基が採用できるが（例えば、Prot
ective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, J
ohn Wiley & Sons, Inc., 1981などを参照）、例えばｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（ＢＯＣ基）などが好ま
しい。
【００１８】上記式（Ｉ）においてＲ1がＣ1-4アルキル
基であり、Ｒ2が置換フェニル基、好ましくはｐ−クロ
ロフェニル基である化合物、及び上記式（II）において
Ｒ11がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ2が置換フェニル基、
好ましくはｐ−クロロフェニル基である化合物は新規化
合物である。これらの化合物の異性体（例えば、光学異
性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体）、異性体の任
意の混合物、ラセミ体も本発明の範囲に包含される。さ
らに、これらの化合物の水和物又は溶媒和物も本発明の
範囲に包含される。
基であり、Ｒ2が置換フェニル基、好ましくはｐ−クロ
ロフェニル基である化合物、及び上記式（II）において
Ｒ11がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ2が置換フェニル基、
好ましくはｐ−クロロフェニル基である化合物は新規化
合物である。これらの化合物の異性体（例えば、光学異
性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体）、異性体の任
意の混合物、ラセミ体も本発明の範囲に包含される。さ
らに、これらの化合物の水和物又は溶媒和物も本発明の
範囲に包含される。
【００１９】本発明の方法には、 （Ａ）上記一般式（Ｉ）で表される化合物を加水分解し
た後、アミノ基を保護する工程を含む上記一般式（II
I）で表される化合物の製造方法； （Ｂ）上記一般式（II）で表される化合物を還元して得
られる上記一般式（Ｉ）で表される化合物を加水分解し
た後、アミノ基を保護する工程を含む上記一般式（II
I）で表される化合物の製造方法； （Ｃ）上記一般式（VI）で表される化合物の製造方法で
あって、下記の工程： (1)上記一般式（Ｉ）で表される化合物を加水分解した
後、アミノ基を保護して上記一般式（III）で表される
化合物を製造する工程； (2)上記工程(1)で得られた一般式（III）で表される化
合物と下記の一般式（Ｖ）：Ｒ33−（ＣＨ2）2−ＣＨ
（Ｒ32）−ＮＨ−Ｒ31（式中、Ｒ31、Ｒ32、及びＲ 33は
上記と同義である）で表される化合物とを反応させる工
程；及び (3)上記工程(2)で得られた化合物を脱保護して、３，
４，５−トリメトキシベンゾイル蟻酸と反応させる工程
を含む方法；並びに （Ｄ）上記の一般式（VI）で表される化合物の製造方法
において、工程(1)において用いられる一般式（Ｉ）で
表される化合物として、上記一般式（II）で表される化
合物を還元して得られた一般式（Ｉ）の化合物を用いる
方法が包含される。
た後、アミノ基を保護する工程を含む上記一般式（II
I）で表される化合物の製造方法； （Ｂ）上記一般式（II）で表される化合物を還元して得
られる上記一般式（Ｉ）で表される化合物を加水分解し
た後、アミノ基を保護する工程を含む上記一般式（II
I）で表される化合物の製造方法； （Ｃ）上記一般式（VI）で表される化合物の製造方法で
あって、下記の工程： (1)上記一般式（Ｉ）で表される化合物を加水分解した
後、アミノ基を保護して上記一般式（III）で表される
化合物を製造する工程； (2)上記工程(1)で得られた一般式（III）で表される化
合物と下記の一般式（Ｖ）：Ｒ33−（ＣＨ2）2−ＣＨ
（Ｒ32）−ＮＨ−Ｒ31（式中、Ｒ31、Ｒ32、及びＲ 33は
上記と同義である）で表される化合物とを反応させる工
程；及び (3)上記工程(2)で得られた化合物を脱保護して、３，
４，５−トリメトキシベンゾイル蟻酸と反応させる工程
を含む方法；並びに （Ｄ）上記の一般式（VI）で表される化合物の製造方法
において、工程(1)において用いられる一般式（Ｉ）で
表される化合物として、上記一般式（II）で表される化
合物を還元して得られた一般式（Ｉ）の化合物を用いる
方法が包含される。
【００２０】式（II）で表される化合物から式（Ｖ）で
表される化合物の製造方法として、Ｒ 2が置換又は無置
換のフェニル基であり、Ｒ3がＢＯＣ基である場合の製
造方法を以下のスキームに示す。Ｘは水素原子又はベン
ゼン環上の１個又は２個以上の置換基を示し、好ましく
はｐ−クロロフェニル基を示す。Ｒ1、Ｒ31、Ｒ32、及
びＲ33は上記定義と同義である。以下、このスキームに
基づいて本発明の方法を説明するが、本発明の方法は下
記のスキームに示された特定の製造方法に限定されるこ
とはない。また、反応条件や反応試薬は当業者に適宜選
択可能であり、また、下記に述べる方法には適宜の改変
や修飾が可能であることを理解すべきである。
表される化合物の製造方法として、Ｒ 2が置換又は無置
換のフェニル基であり、Ｒ3がＢＯＣ基である場合の製
造方法を以下のスキームに示す。Ｘは水素原子又はベン
ゼン環上の１個又は２個以上の置換基を示し、好ましく
はｐ−クロロフェニル基を示す。Ｒ1、Ｒ31、Ｒ32、及
びＲ33は上記定義と同義である。以下、このスキームに
基づいて本発明の方法を説明するが、本発明の方法は下
記のスキームに示された特定の製造方法に限定されるこ
とはない。また、反応条件や反応試薬は当業者に適宜選
択可能であり、また、下記に述べる方法には適宜の改変
や修飾が可能であることを理解すべきである。
【００２１】
【化８】
【００２２】置換又は無置換のベンズアルデヒドとアル
キルヒダントインを縮合させることにより、５−（置換
ベンザル）−１−アルキルヒダントイン（IIa）を製造
することができる。この反応は、一般的には溶媒中で塩
基の存在下に行うことができる。反応に使用する溶媒と
しては、例えば、酢酸、無水酢酸、又はこれらの混合物
を好適に用いることができる。溶媒の使用量は特に限定
されないが、アルキルヒダントインに対して２〜１００
容量倍、好ましくは３〜５０容量倍である。また、これ
らの溶媒に補助溶媒を添加してもよい。補助溶媒として
は、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムア
ミド、アセトニトリルなどを用いることができる。補助
溶媒を用いる場合の使用量は、例えば、アルキルヒダン
トインに対して１〜５０容量倍、好ましくは５〜３０容
量倍である。
キルヒダントインを縮合させることにより、５−（置換
ベンザル）−１−アルキルヒダントイン（IIa）を製造
することができる。この反応は、一般的には溶媒中で塩
基の存在下に行うことができる。反応に使用する溶媒と
しては、例えば、酢酸、無水酢酸、又はこれらの混合物
を好適に用いることができる。溶媒の使用量は特に限定
されないが、アルキルヒダントインに対して２〜１００
容量倍、好ましくは３〜５０容量倍である。また、これ
らの溶媒に補助溶媒を添加してもよい。補助溶媒として
は、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムア
ミド、アセトニトリルなどを用いることができる。補助
溶媒を用いる場合の使用量は、例えば、アルキルヒダン
トインに対して１〜５０容量倍、好ましくは５〜３０容
量倍である。
【００２３】反応に用いる塩基としては、例えば、酢酸
塩（酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウムなど）、リン酸
塩（リン酸アンモニウム、リン酸水素ジアンモニウム、
リン酸２水素アンモニウムなど）、１級ないし３級アミ
ン（メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジ
エチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、
ピペリジン、モルホリンなど）を使用することができ
る。好ましくは、酢酸アンモニウム、リン酸アンモニウ
ム、リン酸水素ジアンモニウム、リン酸２水素アンモニ
ウム、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、
ジエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン
を用いることができる。塩基の量は、例えば、アルキル
ヒダントインに対して０．５〜３倍モル、好ましくは
０．８〜２倍モルである。これらの塩基の２種類以上を
組み合わせて用いてもよい。
塩（酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウムなど）、リン酸
塩（リン酸アンモニウム、リン酸水素ジアンモニウム、
リン酸２水素アンモニウムなど）、１級ないし３級アミ
ン（メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジ
エチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、
ピペリジン、モルホリンなど）を使用することができ
る。好ましくは、酢酸アンモニウム、リン酸アンモニウ
ム、リン酸水素ジアンモニウム、リン酸２水素アンモニ
ウム、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、
ジエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン
を用いることができる。塩基の量は、例えば、アルキル
ヒダントインに対して０．５〜３倍モル、好ましくは
０．８〜２倍モルである。これらの塩基の２種類以上を
組み合わせて用いてもよい。
【００２４】アルキルヒダントインに対するベンズアル
デヒドの量は特に限定されないが、例えば等量ないし過
剰量、好ましくは１〜２倍モル、より好ましくは１〜
１．５倍モル程度である。反応は、一般的には室温〜溶
媒の還流温度までの任意の温度で行うことができるが、
好ましくは溶媒の還流温度付近で行うことができる。原
料として用いるアルキルヒダントインは、Ｒ1−ＮＨ−
ＣＨ2−ＣＯＯＨ（Ｒ1はＣ1 -4アルキル基を示す）で表
される化合物とＫＣＮＯとを反応させることにより容易
に製造することができる。
デヒドの量は特に限定されないが、例えば等量ないし過
剰量、好ましくは１〜２倍モル、より好ましくは１〜
１．５倍モル程度である。反応は、一般的には室温〜溶
媒の還流温度までの任意の温度で行うことができるが、
好ましくは溶媒の還流温度付近で行うことができる。原
料として用いるアルキルヒダントインは、Ｒ1−ＮＨ−
ＣＨ2−ＣＯＯＨ（Ｒ1はＣ1 -4アルキル基を示す）で表
される化合物とＫＣＮＯとを反応させることにより容易
に製造することができる。
【００２５】式（IIa）で表される化合物を還元するこ
とにより、５−（置換ベンジル）−１−アルキルヒダン
トイン（Ia）を製造することができる。還元は、一般的
には接触還元により行うことができる。触媒としては、
例えば、パラジウム触媒（パラジウムカーボン、パラジ
ウムアルミナ、水酸化パラジウムカーボン、酢酸パラジ
ウムなど）、プラチナ触媒（プラチナカーボン、プラチ
ナカーボンサルファイドなど）、ロジウム触媒（ロジウ
ムカーボン、ロジウムアルミナ、ロジウムトリフェニル
ホスフィン錯体など）、ルテニウム触媒（ルテニウムカ
ーボンなど）、ニッケル触媒（ラネーニッケルなど）な
どを用いることができるが、好ましくは、パラジウム触
媒、ロジウム触媒、又はプラチナ触媒を用いることがで
きる。
とにより、５−（置換ベンジル）−１−アルキルヒダン
トイン（Ia）を製造することができる。還元は、一般的
には接触還元により行うことができる。触媒としては、
例えば、パラジウム触媒（パラジウムカーボン、パラジ
ウムアルミナ、水酸化パラジウムカーボン、酢酸パラジ
ウムなど）、プラチナ触媒（プラチナカーボン、プラチ
ナカーボンサルファイドなど）、ロジウム触媒（ロジウ
ムカーボン、ロジウムアルミナ、ロジウムトリフェニル
ホスフィン錯体など）、ルテニウム触媒（ルテニウムカ
ーボンなど）、ニッケル触媒（ラネーニッケルなど）な
どを用いることができるが、好ましくは、パラジウム触
媒、ロジウム触媒、又はプラチナ触媒を用いることがで
きる。
【００２６】触媒の量は特に限定されないが、化合物
（IIa）に対して金属換算で１〜５０モル％、好ましく
は１〜２０モル％である。溶媒としては、例えば、蟻
酸、酢酸、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テト
ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどを用いるこ
とができ、好ましくは酢酸、テトラヒドロフラン、酢酸
エチル、ジメチルホルムアミドを用いることができる。
これらの溶媒を２種以上混合して用いてもよい。反応温
度は室温から溶媒の沸点までの温度を任意に選択するこ
とができる。反応圧力は、常圧から２ＭＰａ、好ましく
は常圧から１ＭＰａである。
（IIa）に対して金属換算で１〜５０モル％、好ましく
は１〜２０モル％である。溶媒としては、例えば、蟻
酸、酢酸、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テト
ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどを用いるこ
とができ、好ましくは酢酸、テトラヒドロフラン、酢酸
エチル、ジメチルホルムアミドを用いることができる。
これらの溶媒を２種以上混合して用いてもよい。反応温
度は室温から溶媒の沸点までの温度を任意に選択するこ
とができる。反応圧力は、常圧から２ＭＰａ、好ましく
は常圧から１ＭＰａである。
【００２７】化合物（Ia）を加水分解して化合物（Ia-
1）とした後、保護基としてＢＯＣ基を導入することに
より化合物（IIIa）を製造することができる。加水分解
は、通常、アルカリ条件下に行うことができる。アルカ
リとしては一般的なアルカリを用いることができるが、
例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リ
チウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムなどを用い
ることができ、好ましくは水酸化カルシウム又は水酸化
バリウムなどを用いることができる。アルカリの使用量
としては、化合物（Ia）に対して等モル〜２０倍モル、
好ましくは等モル〜１０倍モル程度である。
1）とした後、保護基としてＢＯＣ基を導入することに
より化合物（IIIa）を製造することができる。加水分解
は、通常、アルカリ条件下に行うことができる。アルカ
リとしては一般的なアルカリを用いることができるが、
例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リ
チウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムなどを用い
ることができ、好ましくは水酸化カルシウム又は水酸化
バリウムなどを用いることができる。アルカリの使用量
としては、化合物（Ia）に対して等モル〜２０倍モル、
好ましくは等モル〜１０倍モル程度である。
【００２８】加水分解反応は水中で行うことができる
が、補助溶媒を用いて行うこともできる。補助溶媒とし
ては、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド、アセトニトリル、メタノールなどを用いること
ができる。補助溶媒を使用する場合には、化合物（Ia）
に対して１〜５０容量倍、好ましくは５〜３０容量倍程
度を用いることができ、２種以上の補助溶媒を組み合わ
せて用いてもよい。反応は、通常、室温から溶媒の還流
温度までの範囲の任意の温度で行うことができ、好まし
くは溶媒の還流温度で行うことができる。反応を加圧下
に行うこともできるが、加圧下に行う場合には２ＭＰ
ａ、好ましくは１ＭＰａ程度の圧力が好適である。
が、補助溶媒を用いて行うこともできる。補助溶媒とし
ては、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド、アセトニトリル、メタノールなどを用いること
ができる。補助溶媒を使用する場合には、化合物（Ia）
に対して１〜５０容量倍、好ましくは５〜３０容量倍程
度を用いることができ、２種以上の補助溶媒を組み合わ
せて用いてもよい。反応は、通常、室温から溶媒の還流
温度までの範囲の任意の温度で行うことができ、好まし
くは溶媒の還流温度で行うことができる。反応を加圧下
に行うこともできるが、加圧下に行う場合には２ＭＰ
ａ、好ましくは１ＭＰａ程度の圧力が好適である。
【００２９】化合物（Ia-1）に対するＢＯＣ基の導入方
法としては、例えば、Protective Groups in Organic S
ynthesis, T.W.Greene, John Wiley & Sons, Inc., 198
1などに具体的に説明されている方法を採用すればよ
い。ＢＯＣ基の導入のための試薬としては、種々の試薬
を利用できるが、例えば、ジｔｅｒｔ−ブチルジカーバ
メイトなどを用いることができる。反応を行うためのｐ
Ｈとしては、通常、アルカリ条件を選択することができ
る。ｐＨ制御に用いる脱酸剤としては、例えば、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニアなどを用いる
ことができるが、有機アミン、例えばトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミンなどを用いてもよい。
法としては、例えば、Protective Groups in Organic S
ynthesis, T.W.Greene, John Wiley & Sons, Inc., 198
1などに具体的に説明されている方法を採用すればよ
い。ＢＯＣ基の導入のための試薬としては、種々の試薬
を利用できるが、例えば、ジｔｅｒｔ−ブチルジカーバ
メイトなどを用いることができる。反応を行うためのｐ
Ｈとしては、通常、アルカリ条件を選択することができ
る。ｐＨ制御に用いる脱酸剤としては、例えば、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニアなどを用いる
ことができるが、有機アミン、例えばトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミンなどを用いてもよい。
【００３０】溶媒としては、例えば、メタノール、アセ
トニトリル、ジオキサン、酢酸エチル、テトラヒドロフ
ラン、塩化メチレンなどを用いることができるが、含水
系で反応を行ってもよい。溶媒の使用量としては、例え
ば、化合物（Ia-1）に対して１〜５０容量倍、好ましく
は５〜３０容量倍であり、水を使用する場合には、化合
物（Ia-1）に対して１〜５０容量倍、好ましくは５〜３
０容量倍程度である。反応は、室温から溶媒の還流温度
までの範囲の温度で行うことができる。化合物（IIIa）
から化合物（Va）の製造は、例えば、国際公開ＷＯ９８
／２０８９１の実施例３〜実施例６に記載された反応条
件に準じて行うことができる。
トニトリル、ジオキサン、酢酸エチル、テトラヒドロフ
ラン、塩化メチレンなどを用いることができるが、含水
系で反応を行ってもよい。溶媒の使用量としては、例え
ば、化合物（Ia-1）に対して１〜５０容量倍、好ましく
は５〜３０容量倍であり、水を使用する場合には、化合
物（Ia-1）に対して１〜５０容量倍、好ましくは５〜３
０容量倍程度である。反応は、室温から溶媒の還流温度
までの範囲の温度で行うことができる。化合物（IIIa）
から化合物（Va）の製造は、例えば、国際公開ＷＯ９８
／２０８９１の実施例３〜実施例６に記載された反応条
件に準じて行うことができる。
【００３１】
【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定される
ことはない。 例１ 酢酸５０ｍＬにメチルヒダントイン１０．０ｇ、ｐ−ク
ロロベンズアルデヒド１４．８ｇ（メチルヒダントイン
に対して１．１倍モル）、酢酸アンモニウム１０．１ｇ
（メチルヒダントインに対して１．５倍モル）を添加
し、窒素気流下で反応混合物を６時間加熱還流した。反
応混合物を冷却した後、水を加えて析出した固体を濾取
した。得られた結晶をヘキサン−酢酸エチルから再結晶
し、乾燥して５−ｐ−クロロベンザル−１−メチルヒダ
ントイン１７．９ｇ（収率：８６％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ（ｐｐｍ） ２．２
０（ｓ，３Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），６．５０
（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ）
説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定される
ことはない。 例１ 酢酸５０ｍＬにメチルヒダントイン１０．０ｇ、ｐ−ク
ロロベンズアルデヒド１４．８ｇ（メチルヒダントイン
に対して１．１倍モル）、酢酸アンモニウム１０．１ｇ
（メチルヒダントインに対して１．５倍モル）を添加
し、窒素気流下で反応混合物を６時間加熱還流した。反
応混合物を冷却した後、水を加えて析出した固体を濾取
した。得られた結晶をヘキサン−酢酸エチルから再結晶
し、乾燥して５−ｐ−クロロベンザル−１−メチルヒダ
ントイン１７．９ｇ（収率：８６％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ（ｐｐｍ） ２．２
０（ｓ，３Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），６．５０
（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ）
【００３２】例２ 例１で得られた５−ｐ−クロロベンザル−１−メチルヒ
ダントイン１３．０ｇに酢酸２００ｍＬ、５％ロジウム
アルミナ３．９ｇ（５−ｐ−クロロベンザル−１−メチ
ルヒダントインに対してロジウム換算で３モル％）を加
え、常温、常圧で気相部分を水素置換して接触還元を行
った。１１時間攪拌した後、触媒を濾去し、母液を減圧
濃縮した。得られた結晶をヘキサン−酢酸エチルから再
結晶して、５−ｐ−クロロベンジル−１−メチルヒダン
トイン９．２ｇ（収率：７０％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ（ｐｐｍ） ２．０
０（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｄｄ，１Ｈ），２．３０
（ｄｄ，１Ｈ），３．５０（ｔ，１Ｈ），６．４０
（ｄ，２Ｈ），６．５０（ｄ，２Ｈ），９．７０（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）
ダントイン１３．０ｇに酢酸２００ｍＬ、５％ロジウム
アルミナ３．９ｇ（５−ｐ−クロロベンザル−１−メチ
ルヒダントインに対してロジウム換算で３モル％）を加
え、常温、常圧で気相部分を水素置換して接触還元を行
った。１１時間攪拌した後、触媒を濾去し、母液を減圧
濃縮した。得られた結晶をヘキサン−酢酸エチルから再
結晶して、５−ｐ−クロロベンジル−１−メチルヒダン
トイン９．２ｇ（収率：７０％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ（ｐｐｍ） ２．０
０（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｄｄ，１Ｈ），２．３０
（ｄｄ，１Ｈ），３．５０（ｔ，１Ｈ），６．４０
（ｄ，２Ｈ），６．５０（ｄ，２Ｈ），９．７０（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）
【００３３】例３ 例２で得られた５−ｐ−クロロベンジル−１−メチルヒ
ダントインを常法に従い加水分解した後にＢＯＣ基を導
入した。得られた（Ｌ）−ＢＯＣ−Ｎ−メチル−４−ク
ロロフェニルアラニンを国際公開ＷＯ９８／２０８９１
の実施例５に記載された方法に準じて、Ｎ−ベンジル−
Ｎ−［３−（ピリジン−４−イル）−１−（２−（ピリ
ジン−４−イル）−エチル）プロピル］アミンと反応
し、同国際公開の実施例５に記載された方法に準じて、
得られた（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（４−
クロロフェニル）−Ｎ−（３−（ピリジン−４−イル）
−１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）プロピ
ル）プロピオンアミドをトリフルオロ酢酸で処理し、得
られた脱保護体をさらに同国際公報の実施例６に記載さ
れた方法に準じて３，４，５−トリメトキシベンゾイル
蟻酸と反応して、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−（４−ク
ロロフェニル）−２−（メチル−（２−オキソ−２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）アセチル）アミ
ノ）−Ｎ−（３−（ピリジン−４−イル）−１−（２−
（ピリジン−４−イル）エチル）プロピル）プロピオン
アミド（同国際公開の表１に記載された化合物９）を得
た。
ダントインを常法に従い加水分解した後にＢＯＣ基を導
入した。得られた（Ｌ）−ＢＯＣ−Ｎ−メチル−４−ク
ロロフェニルアラニンを国際公開ＷＯ９８／２０８９１
の実施例５に記載された方法に準じて、Ｎ−ベンジル−
Ｎ−［３−（ピリジン−４−イル）−１−（２−（ピリ
ジン−４−イル）−エチル）プロピル］アミンと反応
し、同国際公開の実施例５に記載された方法に準じて、
得られた（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（４−
クロロフェニル）−Ｎ−（３−（ピリジン−４−イル）
−１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）プロピ
ル）プロピオンアミドをトリフルオロ酢酸で処理し、得
られた脱保護体をさらに同国際公報の実施例６に記載さ
れた方法に準じて３，４，５−トリメトキシベンゾイル
蟻酸と反応して、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−（４−ク
ロロフェニル）−２−（メチル−（２−オキソ−２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）アセチル）アミ
ノ）−Ｎ−（３−（ピリジン−４−イル）−１−（２−
（ピリジン−４−イル）エチル）プロピル）プロピオン
アミド（同国際公開の表１に記載された化合物９）を得
た。
【００３４】
【発明の効果】本発明のアルキルヒダントイン類は、医
薬化合物や農薬化合物の製造用中間体として有用であ
る。また、上記アルキルヒダントイン類を用いた本発明
の方法により、医薬化合物及び農薬化合物などの製造用
原料として有用な（Ｌ）−ＢＯＣ−Ｎ−メチル−４−ク
ロロフェニルアラニン及びその類縁化合物を効率的に製
造することができる。
薬化合物や農薬化合物の製造用中間体として有用であ
る。また、上記アルキルヒダントイン類を用いた本発明
の方法により、医薬化合物及び農薬化合物などの製造用
原料として有用な（Ｌ）−ＢＯＣ−Ｎ−メチル−４−ク
ロロフェニルアラニン及びその類縁化合物を効率的に製
造することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 山岸 正博 神奈川県横浜市青葉区鴨志田町1000番地 三菱化学株式会社横浜総合研究所内 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA01 CA01 DA06 DA25 DA27 DA28 DB01 DB02 DB07 DB10 EA01 FA15 FA32 FA37 4H006 AA02 AC46 AC52 AC53 BD70 BE60 BJ50 BR10 BR30 BS10 BU32 BU40 BV22
Claims (8)
- 【請求項１】 下記の一般式（III）：Ｒ2−ＣＨ2−Ｃ
Ｈ（ＣＯＯＨ）−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ3）（式中、Ｒ1はＣ1-4
アルキル基を示し；Ｒ2は置換アリール基又はＣ1- 4アル
キル基を示し；Ｒ3はアミノ保護基を示す）で表される
化合物の製造用中間体であって、下記の一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1はＣ1-4アルキル基を示し；Ｒ2は置換アリ
ール基又はＣ1-4アルキル基を示す）で表される化合
物。 - 【請求項２】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）又は一般
式（III）で表される化合物の製造用中間体であって、
下記の一般式（II）： 【化２】 （式中、Ｒ11はＣ1-4アルキル基を示し；Ｒ12は置換ア
リール基又はＣ1-4アルキル基を示し；波線は上記式(I
I)で表される化合物がＺ若しくはＥ配置のいずれかの異
性体又はそれらの混合物であることを示す）で表される
化合物。 - 【請求項３】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表され
る化合物を加水分解した後、アミノ基を保護する工程を
含む請求項１に記載の一般式（III）で表される化合物
の製造方法。 - 【請求項４】 請求項２に記載の一般式（II）で表され
る化合物を還元して得られる請求項１に記載の一般式
（Ｉ）で表される化合物を加水分解した後、アミノ基を
保護する工程を含む請求項１に記載の一般式（III）で
表される化合物の製造方法。 - 【請求項５】 下記の一般式（VI）： 【化３】 （式中、Ｒ1はＣ1-4アルキル基を示し；Ｒ2は置換アリ
ール基又はＣ1-4アルキル基を示し、Ｒ31は置換若しく
は無置換のアラルキル基、置換若しくは無置換のヘテロ
アリールアルキル基、又はＣ1-4アルキル基を示し；Ｒ
32は水素原子、置換若しくは無置換のアラルキル基、又
は置換若しくは無置換のヘテロアリールアルキル基を示
し；Ｒ33は置換若しくは無置換のアリール基、置換若し
くは無置換のヘテロアリール基、置換若しくは無置換の
アラルキル基、又は置換若しくは無置換のヘテロアリー
ルアルキル基を示す）で表される化合物の製造方法であ
って、下記の工程： (1)請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物を
加水分解した後、アミノ基を保護して請求項１に記載の
一般式（III）で表される化合物を製造する工程； (2)上記工程(1)で得られた一般式（III）で表される化
合物と下記の一般式（Ｖ）：Ｒ33−（ＣＨ2）2−ＣＨ
（Ｒ32）−ＮＨ−Ｒ31（式中、Ｒ31、Ｒ32、及びＲ 33は
上記と同義である）で表される化合物とを反応させる工
程； (3)上記工程(2)で得られた化合物を脱保護して、３，
４，５−トリメトキシベンゾイル蟻酸と反応させる工程
を含む方法。 - 【請求項６】 工程(1)の前に、請求項２に記載の一般
式（II）で表される化合物を還元し一般式（Ｉ）の化合
物を製造する工程を含む請求項５に記載の方法。 - 【請求項７】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）におい
て、Ｒ1がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ2が置換フェニル
基である化合物。 - 【請求項８】 請求項２に記載の一般式（II）におい
て、Ｒ11がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ2が置換フェニル
基である化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11138608A JP2000327665A (ja) | 1999-05-19 | 1999-05-19 | アルキルヒダントイン類 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11138608A JP2000327665A (ja) | 1999-05-19 | 1999-05-19 | アルキルヒダントイン類 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000327665A true JP2000327665A (ja) | 2000-11-28 |
Family
ID=15226068
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11138608A Pending JP2000327665A (ja) | 1999-05-19 | 1999-05-19 | アルキルヒダントイン類 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000327665A (ja) |
-
1999
- 1999-05-19 JP JP11138608A patent/JP2000327665A/ja active Pending
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