TWI419890B - 雜芳基-環己基-四氮雜苯并［ｅ］薁 - Google Patents

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Description

雜芳基-環己基-四氮雜苯并[e]薁
本發明係關於雜芳基-環己基-四氮雜苯并[e]薁，其充當V1a受體調節劑且尤其充當V1a受體拮抗劑；該等化合物之製造；含有該等化合物之醫藥組合物及該等化合物作為藥物之用途。
血管加壓素為主要由下視丘室旁核產生之9個胺基酸之肽。在周邊區域中，血管加壓素充當神經激素且刺激血管收縮、肝糖分解及抗利尿。
已知三種均屬於第I類G蛋白偶合受體之血管加壓素受體。V1a受體於腦、肝、血管平滑肌、肺、子宮及睪丸中表現，V1b或V3受體於腦及垂體腺中表現，V2受體於腎中表現，其在腎中調節水再吸收且介導血管加壓素之抗利尿作用(Robben等人，(2006). Am J Physiol Renal Physiol. 291,F257-70,「Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor and aquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus」)。對V2受體具有活性之化合物可因此對血液穩態造成副作用。
催產素受體與血管加壓素受體家族相關且介導神經激素催產素在腦及周邊區域中之作用。咸信催產素具有中樞抗焦慮作用(Neumann(2008). J Neuroendocrinol. 20,858-65,「Brain oxytocin: a key regulator of emotional and social behaviors in both females and males」)。因此，中樞催產素受體拮抗作用可產生視為不期望之副作用的促生焦慮作用(anxiogenic effect)。
在腦中，血管加壓素充當神經調節劑且在壓力期間在扁桃體中升高(Ebner等人，(2002). Eur J Neurosci. 15,384-8.,「Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats」)。已知壓力性生活事件可觸發嚴重抑鬱症及焦慮症(Kendler等人，(2003). Arch Gen Psychiatry. 60,789-96,「Life Event Dimensions of Loss,Humiliation,Entrapment,and Danger in the Prediction of Onsets of Major Depression and Generalized Anxiety」)，且該兩者具有極高共同罹病率，焦慮症通常在嚴重抑鬱症之前發生(Regier等人，(1998). Br J Psychiatry Suppl. 24-8,「Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders」)。V1a受體在腦中且尤其在如對調節焦慮起重要作用之扁桃體、側隔膜及海馬區之邊緣區域中廣泛表現。實際上，V1a基因剔除小鼠在十字迷宮、曠野及明暗箱中展示焦慮行為減少(Bielsky等人，(2004). Neuropsychopharmacology. 29,483-93,「Profound impairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior in vasopressin V1a receptor knockout mice」)。使用反義寡核苷酸注射於隔膜中下調V1a受體亦致使焦慮行為減少(Landgraf等人，(1995). Regul Pept. 59,229-39.,「V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding,social discrimination abilities,and anxiety-related behavior in rats」)。血管加壓素或V1a受體亦與其他神經心理病症有關聯：遺傳學研究最近發現人類V1a受體啟動子之序列多形現象與泛自閉症障礙有關(Yirmiya等人，(2006). 11,488-94,「Association between the arginine vasopressin 1a receptor(AVPR1a) gene and autism in a family-based study: mediation by socialization skills」)，鼻內投與血管加壓素展示影響人類男性之攻擊行為(Thompson等人，(2004). Psychoneuroendocrinology. 29,35-48,「The effects of vasopressin on human facial responses related to social communication」)，且發現精神分裂症患者(Raskind等人，(1987). Biol Psychiatry. 22,453-62,「Antipsychotic drugs and plasma vasopressin in normals and acute schizophrenic patients」)及強迫症患者(Altemus等人，(1992). Arch Gen Psychiatry. 49,9-20,「Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder」)中血管加壓素含量升高。
V1a受體亦藉由在孤束核中中樞調節血壓及心率而介導血管加壓素在腦中之心血管作用(Michelini及Morris(1999). Ann N Y Acad Sci. 897,198-211,「Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise 」)。在周邊區域中，V1a受體誘發血管平滑肌收縮且V1a受體之長期抑制改良心肌梗塞大鼠之血液動力學參數(Van Kerckhoven等人，(2002). Eur J Pharmacol. 449,135-41,「Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats」)。因此，預期具有改良之血腦障壁穿透性之V1a拮抗劑具有優勢。
血管加壓素V1a受體拮抗劑顯示在臨床中有效減輕痛經(Brouard等人，(2000). Bjog. 107,614-9,「Effect of SR49059,an orally active V1a vasopressin receptor antagonist,in the prevention of dysmenorrhea」)。V1a受體拮抗作用亦涉及治療女性性功能障礙(Aughton等人，(2008). Br J Pharmacol. doi:10.1038/bjp.2008.253,「Pharmacological profiling of neuropeptides on rabbit vaginal wall and vaginal artery smooth muscle in vitro」)。在最近研究中表明V1a受體拮抗劑對勃起困難及早洩均具有治療作用(Gupta等人，(2008). Br J Pharmacol. 155,118-26,「Oxytocin-induced contractions within rat and rabbit ejaculatory tissues are mediated by vasopressin V(1A) receptors and not oxytocin receptors」)。
本發明提供式I化合物，其適用於周邊及中樞作用於以下病狀：痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、血管加壓素分泌失當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、抑鬱症、強迫症、泛自閉症障礙、精神分裂症及攻擊行為。
詳言之，本發明係關於式I化合物
其中R1 、R2 及R3 係如本文所述。
本發明提供充當V1a受體調節劑且尤其充當V1a受體拮抗劑之化合物。本發明之另一目標為提供V1a受體之選擇性抑制劑，因為預期選擇性可使引起諸如上文所論述之不想要的與脫靶相關之副作用的可能性較低。
該等V1a拮抗劑適用作以下病狀之周邊作用型及中樞作用型治療劑：痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、血管加壓素分泌失當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、抑鬱症、強迫症、泛自閉症障礙、精神分裂症及攻擊行為。本發明之特定適應症為治療焦慮症、抑鬱症、強迫症、泛自閉症障礙、精神分裂症及攻擊行為。
V1a活性可如實驗部分中所述來偵測。
無論所討論之術語係單獨出現抑或組合出現，本說明書中所用之通用術語的以下定義均適用。
如本文中所用之術語「C1-6 烷基」，單獨或與其他基團組合時，表示直鏈或分支鏈(具有單個或多個分支)烴基，其中該烷基含有1至6個碳原子，例如甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基(第二丁基)、第三丁基及其類似基團。特定烷基為具有1至4個碳原子之基團。更特定烷基為甲基、乙基及異丙基。
術語「C1-6 烷氧基」，單獨或與其他基團組合時，表示基團-O-R'，其中R'為如上文所定義之C1-6 烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、第三丁氧基及其類似基團。特定烷氧基為具有1至4個碳原子之基團。最特定烷氧基為甲氧基。
術語「6員雜芳基環」，單獨或與其他基團組合時，係指具有6員單環且含有1、2或3個獨立地選自O、S及N之雜原子的單環芳族基團。特定6員單雜芳基環具有1或2個N。實例包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻嗪基、噁嗪基及其類似基團。特定6員單環為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及噠嗪基。特定「6員雜芳基環」經由碳原子連接至環己基部分。實例為吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基、噠嗪-2-基及噠嗪-3-基。
術語「環烷基」係指3至8員碳環，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。尤其為具有3、4、5或6員碳環之環烷基。特定環烷基為環丁基。
術語「雜環基」係指含有至少一個雜原子(諸如N、O或S)之3至7員雜環，N原子數目為0、1、2或3且O及S原子數目各為0、1或2。雜環基之實例包括吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡啶基、四氫哌喃基、氮雜環丁烷基、噻唑啶基、噁唑啶基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、氧氮雜環庚烷基及其類似基團。
術語「氰基」表示基團-CN。
術語「羥基」表示基團-OH。
術語「側氧基」表示基團=O。
術語「Boc」表示基團-C(O)OC(CH3 )3 。
術語「S(O)2 -C1-6 烷基」係指經由-S(O)2 -連接的如本文所定義之「C1-6 烷基」。
術語「C(O)-C1-6 烷基」係指經由-C(=O)-連接的如本文所定義之「C1-6 烷基」。
術語「C(O)O-C1-6 烷基」係指經由-C(=O)O-連接的如本文所定義之「C1-6 烷基」。
術語「鹵素」，單獨或與其他基團組合時，表示氯(Cl)、碘(I)、氟(F)及溴(Br)。特定鹵素為F及Cl。特定鹵素為Cl。
術語「鹵素-C1-6 烷基」，單獨或與其他基團組合時，係指經一或多個鹵素，尤其F取代之如上文所定義之C1-6 烷基(亦即氟-C1-6 烷基)，例如以下基團：CF3 、CHF2 、CH2 F、CH2 CF3 、CH2 CH2 CF3 、CF2 CHF2 及其類似基團。尤其為CF3 。
術語「羥基-C1-6 烷基」，單獨或與其他基團組合時，係指經一或多個羥基取代之如上文所定義之C1-6 烷基，例如以下基團：-CH2 OH、-CH2 CH2 OH及其類似基團。尤其為-CH2 CH2 OH。
術語「鹵素-C1-6 烷氧基」，單獨或與其他基團組合時，係指經一或多個如本文所定義之鹵素，尤其F取代之如上文所定義之C1-6 烷氧基(亦即氟-C1-6 烷氧基)，例如以下基團：CF3 -CH2 -O-。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指適於與人類及動物組織接觸使用而無不當毒性、刺激性、過敏反應及其類似情形之鹽。與無機酸及有機酸形成之合適鹽之實例為(但不限於)鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、硫酸、檸檬酸、甲酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、乙酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸及其類似酸。尤其為鹽酸及甲酸。特定「醫藥學上可接受之鹽」為單鹽酸鹽、二鹽酸鹽及甲酸鹽。
術語「醫藥學上可接受之載劑」及「醫藥學上可接受之助劑」係指諸如稀釋劑或賦形劑之與調配物之其他成份相容的載劑及助劑。
術語「醫藥組合物」涵蓋包含預定量或比例之指定成份的產物以及由指定量之指定成份組合直接或間接得到之任何產物。醫藥組合物尤其涵蓋包含一或多種活性成份及視情況選用之載劑(包含惰性成份)之產物，以及由任兩種或兩種以上成份組合、複合或聚集，或由一或多種成份解離，或由一或多種成份之其他類型之反應或相互作用直接或間接得到的任何產物。
術語「抑制劑」表示競爭、減少或阻止特定配位體與特定受體結合或減少或阻止抑制特定蛋白質功能之化合物。
術語「一半最大抑制濃度」(IC50 )表示獲得活體外生物過程50%抑制所需之特定化合物之濃度。IC50 值可對數轉換為pIC50 值(-log IC50 )，其中較大值指示按指數規律較大之效能。IC50 值並非一絕對值，而是取決於實驗條件，例如所用濃度。IC50 值可使用Cheng-Prusoff方程(Biochem. Pharmacol.(1973) 22:3099)轉換為絕對抑制常數(Ki)。術語「抑制常數」(Ki)表示特定抑制劑對受體之絕對結合親和力。其係使用競爭結合檢定來量測且等於若不存在競爭配位體(例如放射性配位體)，特定抑制劑將佔據50%受體時之濃度。Ki值可對數轉換為pKi值(-log Ki)，其中較大值指示按指數規律較大之效能。
當提及變數時，術語「如本文所定義」及「如本文所述」以引用方式併入變數之廣泛定義以及較佳、更佳及最佳定義(若存在)。
當提及化學反應時，術語「處理」、「接觸」及「反應」意謂在適當條件下添加或混合兩種或兩種以上試劑以產生指定及/或所需產物。應瞭解，產生指定及/或所需產物之反應可未必由最初所添加之兩種試劑之組合直接產生，亦即，可存在一或多種在混合物中產生之中間物，其最終使得指定及/或所需產物形成。
術語「芳族」表示如在文獻中，詳言之IUPAC-Compendium of Chemical Terminology，第2版，A. D. McNaught & A. Wilkinson(編)。Blackwell Scientific Publications,Oxford (1997)中所定義的芳族性之習知概念。
術語「醫藥學上可接收之賦形劑」表示不具有治療活性且無毒之任何成份，諸如用於調配醫藥產物之崩解劑、黏結劑、填充劑、溶劑、緩衝液、滲透劑、穩定劑、抗氧化劑、界面活性劑或潤滑劑。
「治療有效量」意謂有效預防、減輕或改善疾病症狀或延長所治療個體之生存的量。
下表列出本文獻中所用之縮寫。
本發明亦提供上述化合物之醫藥組合物、使用方法及製備方法。
儘管本發明已參考其特定實施例加以描述，但熟習此項技術者應瞭解，在不悖離本發明之真實精神及範疇的情況下可作出各種改變且可替代等效物。此外，可作出許多修改以使特定情況、材料、物質之組合物、方法、方法步驟適於本發明之客觀精神及範疇。所有此等修改皆意欲在隨附申請專利範圍之範疇內。可組合所有各別實施例。
式I化合物可含有不對稱碳原子。因此，本發明包括式I化合物之所有立體異構形式，包括各個別立體異構體及其混合物，亦即其個別光學異構體及其混合物。視分子上各種取代基之性質而定，可存在其他不對稱中心。此不對稱中心各自將獨立地產生兩種光學異構體，且意欲呈混合物形式及呈純化合物或部分純化化合物形式之所有可能光學異構體及非對映異構體均包括在本發明中。本發明意謂包含此等化合物之所有該等異構體形式。可如此項技術中已知，藉由適當修改本文所揭示之方法來達成此等非對映異構體之獨立合成或其層析分離。必要時，可藉由用含有不對稱中心之已知絕對構型之試劑衍生出的結晶產物或結晶中間物之X射線結晶學來測定此等非對映異構體之絕對立體化學。若需要，可分離化合物之外消旋混合物，以便分離個別對映異構體。可藉由此項技術中熟知之方法進行分離，諸如使化合物之外消旋混合物與對映異構性純化合物偶合，形成非對映異構體混合物，隨後藉由標準方法(諸如分步結晶法或層析法)分離該等個別非對映異構體。
此尤其適用於式I化合物之雜芳基頭基(HG)，亦即
其中至少碳原子1及4為不對稱碳原子，且R3 可進一步包含不對稱碳原子。應瞭解，本發明包括頭基之所有個別立體異構體及其混合物。
特定而言，此等頭基HG為
進一步瞭解，如本文所述之所有本發明之實施例可彼此組合。
詳言之，本發明係關於式I化合物
其中
R1 係選自由以下組成之群：
i)　H，
ii)　-C1-6 烷基，其未經取代或經1至5個單獨選自由OH、鹵素、氰基及C1-6 烷氧基組成之群之取代基取代，
iii)　-S(O)2 -C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基未經取代或經1至5個單獨選自由OH、鹵素、氰基及C1-6 烷氧基組成之群之取代基取代，
iv)　-C(O)-C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基未經取代或經1至5個單獨選自由OH、鹵素、氰基及C1-6 烷氧基組成之群之取代基取代，
v)　-C(O)O-C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基未經取代或經1至5個單獨選自由OH、鹵素、氰基及C1-6 烷氧基組成之群之取代基取代，
vi)　環烷基，其未經取代或經1至5個單獨選自由OH、鹵素、氰基、C1-6 烷基及C1-6 烷氧基組成之群之取代基取代；
vii) S(O)2 -(CH2 )q -NRi Rii ，其中
q為0或1，
Ri 及Rii 各單獨選自由H及C1-6 烷基組成之群，或Ri 及Rii 與其所連接之氮一起形成含有一或兩個單獨選自N、O及S之雜原子的3至7員雜環基，且該雜環基未經取代或經1至5個單獨選自由側氧基、鹵素、C1-6 烷基及C1-6 烷氧基組成之群之取代基取代，
viii)-(CH2 )r -NRiii Riv ，其中
r為1、2或3，
Riii 及Riv 各單獨選自由H及C1-6 烷基組成之群，或Riii 及Riv 與其所連接之氮一起形成含有一或兩個單獨選自N、O及S之雜原子的3至7員雜環基，且該雜環基未經取代或經1至5個單獨選自由側氧基、鹵素、C1-6 烷基及C1-6 烷氧基組成之群之取代基取代，及
ix) -C(O)(CH2 )s -NRv Rvi ，其中
s為1、2或3，
Rv 及Rvi 各單獨選自由H及C1-6 烷基組成之群，或Rv 及Rvi 與其所連接之氮一起形成含有一或兩個單獨選自N、O及S之雜原子的3至7員雜環基，且該雜環基未經取代或經1至5個單獨選自由側氧基、鹵素、C1-6 烷基及C1-6 烷氧基組成之群之取代基取代，
R2 為鹵素；且
R3 為6員雜芳基環，其未經取代或經1至5個單獨選自由OH、鹵素、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵素-C1-6 烷基、鹵素-C1-6 烷氧基及羥基-C1-6 烷基組成之群之取代基取代；
或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之某一實施例提供式Ia化合物，
其中R1 、R2 及R3 與本文所述相同。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R1 係選自由以下組成之群：
i)　H，
ii)　-C1-6 烷基，其未經取代或經1至2個單獨選自由鹵素及C1-6 烷氧基組成之群之取代基取代，
iii)　-S(O)2 -C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基未經取代，
iv)　-C(O)-C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基未經取代或經1至2個OH取代，
v)　-C(O)O-C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基未經取代，
vi)　未經取代之環烷基，
vii) S(O)2 -(CH2 )q -NRi Rii ，其中q為0，Ri 及Rii 各單獨選自由H及C1-6 烷基組成之群，
viii)-(CH2 )r -NRiii Riv ，其中r為2，
Riii 及Riv 各單獨選自由H及C1-6 烷基組成之群，及
ix)　-C(O)(CH2 )s -NRv Rvi ，其中s為1，
Rv 及Rvi 各單獨選自由H及C1-6 烷基組成之群。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R1 係選自由以下組成之群：
i)　H，
ii)　-C1-6 烷基，其未經取代或經1至2個單獨選自由鹵素及C1-6 烷氧基組成之群之取代基取代，及
iii)　未經取代之環烷基。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R1 係選自由以下組成之群：H、甲基、乙基、異丙基、2,2-二氟乙基、2-甲氧基-乙基及環丁基。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R1 係選自由以下組成之群：Boc、H、甲基、乙基、異丙基、環丁基、2,2-二氟乙基、2-甲氧基乙基、2-甲基胺基乙基、1-側氧基-乙基、1-側氧基-2-羥基-乙基、1-側氧基-2-二甲基胺基-乙基、甲磺醯基及N,N-二甲基磺醯胺基。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R1 為Boc。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R1 為H。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R1 為-C1-6 烷基。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R1 為甲基。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R1 為乙基。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R1 為異丙基。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R1 為環烷基。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R1 為環丁基。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R1 為經2個鹵素取代之-C1-6 烷基。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R1 為2,2-二氟乙基。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R1 為經C1-6 烷氧基取代之-C1-6 烷基。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R1 為2-甲氧基乙基。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R1 為-(CH2 )r -NRiii Riv ，其中r為2，且Riii 及Riv 各單獨選自由H及C1-6 烷基組成之群。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R1 為2-甲基胺基乙基。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R1 為-C(O)-C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基未經取代或經1至2個OH取代。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R1 為1-側氧基-乙基。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R1 為1-側氧基-2-羥基-乙基。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R1 為-C(O)(CH2 )s -NRv Rvi ，其中s為1，且Rv 及 Rvi 各單獨選自由H及C1-6 烷基組成之群。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R1 為1-側氧基-2-二甲基胺基-乙基。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R1 為S(O)2 -C1-6 烷基。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R1 為甲磺醯基。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R1 為S(O)2 -(CH2 )q -NRi Rii ，其中q為0，且Ri 及Rii 各單獨選自由H及C1-6 烷基組成之群。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R1 為N,N-二甲基磺醯胺基。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R2 為氯。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R2 為氟。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R3 係選自由以下組成之群：
i)　吡啶基，其未經取代或經1至2個單獨選自由鹵素、C1-6 烷基及C1-6 烷氧基組成之群之取代基取代，
ii)　吡嗪基，其未經取代或經1至2個C1-6 烷基取代，
iii)　未經取代之噠嗪基，及
iv)　嘧啶基，其未經取代或經1至2個C1-6 烷基取代。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R3 為
i)　吡啶基，其未經取代或經1至2個單獨選自由鹵素及C1-6 烷基組成之群之取代基取代，或
ii)　未經取代之吡嗪基。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R3 係選自由以下組成之群：吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、3-氯-吡啶-2-基、3,5-二氟-吡啶-2-基、6-氯-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、3-氟-吡啶-2-基及吡嗪-2-基。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R3 係選自由以下組成之群：吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、6-氯-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、3-氟-吡啶-2-基及吡嗪-2-基。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R3 為吡啶基，其未經取代或經1至2個單獨選自由鹵素、C1-6 烷基及C1-6 烷氧基組成之群之取代基取代。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R3 為吡啶-2-基。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R3 為6-甲基-吡啶-2-基。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R3 為6-乙基-吡啶-2-基。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R3 為6-異丙基-吡啶-2-基。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R3 為6-甲氧基-吡啶-2-基。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R3 為3-氯-吡啶-2-基。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R3 為6-氯-吡啶-2-基。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R3 為6-氟-吡啶-2-基。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R3 為5-氟-吡啶-2-基。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R3 為4-氯-吡啶-2-基。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R3 為3-氟-吡啶-2-基。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R3 為3,5-二氟-吡啶-2-基。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R3 為吡啶-3-基。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R3 為2-氯-吡啶-3-基。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R3 為吡嗪基，其未經取代或經1至2個C1-6 烷基取代。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R3 為吡嗪-2-基。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R3 為6-甲基-吡嗪-2-基。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R3 為3-甲基-吡嗪-2-基。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R3 為3,6-二甲基-吡嗪-2-基。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R3 為噠嗪基。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R3 為噠嗪-3-基。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R3 為嘧啶基，其未經取代或經1至2個C1-6 烷基取代。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R3 為嘧啶-2-基。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R3 為4,6-二甲基-嘧啶-2-基。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R3 為2-甲基-嘧啶-4-基。
本發明之某一實施例提供式I化合物，其中R3 係選自由以下組成之群：吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、6-乙基-吡啶-2-基、6-異丙基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-氯-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、4-氯-吡啶-2-基、3-氟-吡啶-2-基、吡啶-3-基、2-氯-吡啶-3-基、2-氟-吡啶-3-基、嘧啶-2-基、4,6-二甲基-嘧啶-2-基、2-甲基-嘧啶-4-基、吡嗪-2-基、6-甲基-吡嗪-2-基、3-甲基-吡嗪-2-基、3,6-二甲基-吡嗪-2-基及噠嗪-3-基。
本發明化合物之實例展示於實驗部分及下表中。
本發明之特定化合物展示於實例中。本發明之某一實施例係關於選自由以下組成之群之化合物：反式 -8-氯-1-(4-吡啶-2-基-環己基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，順式 -8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-環己基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-環己基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-5-甲基-1-(4-嘧啶-2-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，1-(反式 -8-氯-1-((1R,4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-基)乙酮，1-(反式 -8-氯-1-((1R,4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-基)-2-羥基乙酮，1-(反式 -8-氯-1-((1R,4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-基)-2-(二甲基胺基)乙酮甲酸酯，2-(反式 -8-氯-1-((1R,4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-基)-N-甲基乙胺，反式 -8-氯-1-[4-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-[4-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，順式 -8-氯-1-((1S,4R)-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，順式 -8-氯-1-((1S,4R)-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，順式 -8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，順式 -8-氯-5-甲基-1-(4-嘧啶-2-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，順式 -8-氯-1-((1R,4R)-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-((1R,4R)-4-(2-氟吡啶-3-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-((1R,4R)-4-(2-氟吡啶-3-基)環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-((1R,4S)-4-(2-氯吡啶-3-基)環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -苯并[e][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-((1R,4S)-4-(2-氯吡啶-3-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-((1R,4S)-4-(2-甲基嘧啶-4-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-((1R,4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5-(2-甲氧乙基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-((1R,4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5-(甲磺醯基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-((1R,4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5-異丙基-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-((1R,4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-N,N-二甲基-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H)-磺醯胺，反式 -8-氯-1-((1R,4S)-4-(3-甲基吡嗪-2-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯,反式 -8-氯-1-((1R,4S)-4-(4-氯吡啶-2-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-((1R,4S)-4-(4-氯吡啶-2-基)環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-((1R,4S)-4-(6-氟吡啶-2-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-((1R,4S)-4-(6-氟吡啶-2-基)環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-(4-吡嗪-2-基-環己基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-(4-吡嗪-2-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-(4-吡啶-2-基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁二鹽酸鹽，反式 -8-氯-1-(4-吡啶-3-基-環己基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-(4-吡啶-3-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(3,6-二甲基-吡嗪-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-[4-(3,6-二甲基-吡嗪-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁鹽酸鹽，反式 -8-氯-1-[4-(3,6-二甲基-吡嗪-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-[4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁鹽酸鹽，反式 -8-氯-1-[4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁,反式 -8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁二鹽酸鹽，反式 -8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁，反式 -8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(6-異丙基-吡啶-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-[4-(6-異丙基-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁鹽酸鹽，反式 -8-氯-1-[4-(6-異丙基-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁，反式 -8-氯-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁，反式 -8-氯-1-[4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-[4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-5-(2,2-二氟乙基)-1-((1R,4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-5-環丁基-1-((1R,4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-5-乙基-1-((1R,4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-5-甲基-1-((1R,4S)-4-(2-甲基嘧啶-4-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-5-甲基-1-((1R,4S)-4-(3-甲基吡嗪-2-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-5-甲基-1-(4-吡嗪-2-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-5-甲基-1-(4-噠嗪-3-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-5-甲基-1-(4-吡啶-2-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-5-甲基-1-(4-吡啶-3-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-5-甲基-1-[4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-5-甲基-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氟-1-((1R,4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氟-1-((1R,4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-((1R,4R)-4-(2-氟吡啶-3-基)環己基)-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-((1R,4S)-4-(2-氯吡啶-3-基)環己基)-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-((1R,4S)-4-(2-甲基嘧啶-4-基)環己基)-4H -苯并[e [1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-((1R,4S)-4-(3-甲基吡嗪-2-基)環己基)-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-((1R,4S)-4-(4-氯吡啶-2-基)環己基)-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-((1R,4S)-4-(6-氟吡啶-2-基)環己基)-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-甲酸第三丁酯,及反式 -8-氟-1-((1R,4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-甲酸第三丁酯，或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之某一實施例係關於選自由以下組成之群之化合物：反式 -8-氯-1-(4-吡啶-2-基-環己基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-(4-吡啶-2-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-5-甲基-1-(4-吡啶-2-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-5-甲基-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(6-異丙基-吡啶-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-[4-(6-異丙基-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁鹽酸鹽，反式 -8-氯-1-[4-(6-異丙基-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁，反式 -8-氯-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁，反式 -8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-(-4-(6-氟吡啶-2-基)環己基)-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-(-4-(6-氟吡啶-2-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-(-4-(6-氟吡啶-2-基)環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁，反式 -8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁，反式 -8-氯-1-(-4-(4-氯吡啶-2-基)環己基)-4H -苯并[e][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-(-4-(4-氯吡啶-2-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-(-4-(4-氯吡啶-2-基)環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-5-乙基-1-(-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-(-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5-異丙基-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-5-環丁基-1-(-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-5-(2,2-二氟乙基)-1-(-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-(-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5-(2-甲氧乙基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，2-(反式 -8-氯-1-(-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-基)-N-甲基乙胺，1-(反式 -8-氯-1-(-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-基)乙酮，1-(反式 -8-氯-1-(-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-基)-2-羥基乙酮，1-(反式 -8-氯-1-(-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-基)-2-(二甲基胺基)乙酮，反式 -8-氯-1-(-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5-(甲磺醯基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-(-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-N,N-二甲基-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-磺醯胺，反式 -8-氟-1-(-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-4H -苯并[e][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-甲酸第三丁酯，反式 -8-氟-1-(-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氟-1-(-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，順式 -8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-甲酸第三丁酯，順式 -8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯,順式 -8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-(4-吡啶-3-基-環己基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-(4-吡啶-3-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-5-甲基-1-(4-吡啶-3-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-(-4-(2-氯吡啶-3-基)環己基)-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-(-4-(2-氯吡啶-3-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-(-4-(2-氯吡啶-3-基)環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-(4-(2-氟吡啶-3-基)環己基)-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-(4-(2-氟吡啶-3-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-(4-(2-氟吡啶-3-基)環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-環己基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，順式 -8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-環己基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-5-甲基-1-(4-嘧啶-2-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，順式 -8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，順式 -8-氯-5-甲基-1-(4-嘧啶-2-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-[4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-(-4-(2-甲基嘧啶-4-基)環己基)-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-(-4-(2-甲基嘧啶-4-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-5-甲基-1-(-4-(2-甲基嘧啶-4-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-(4-吡嗪-2-基-環己基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-(4-吡嗪-2-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-5-甲基-1-(4-吡嗪-2-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-[4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-5-甲基-1-[4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-(-4-(3-甲基吡嗪-2-基)環己基)-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-(-4-(3-甲基吡嗪-2-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-5-甲基-1-(-4-(3-甲基吡嗪-2-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-[4-(3,6-二甲基-吡嗪-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-[4-(3,6-二甲基-吡嗪-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(3,6-二甲基-吡嗪-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，及反式 -8-氯-5-甲基-1-(4-噠嗪-3-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之某一實施例係關於選自由以下組成之群之化合物：反式 -8-氯-1-(4-吡啶-2-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁二鹽酸鹽，反式 -8-氯-5-甲基-1-(4-吡啶-2-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-5-甲基-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁二鹽酸鹽，反式 -8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁，反式 -8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-5-乙基-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5-異丙基-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-5-環丁基-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-5-(2,2-二氟乙基)-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5-(2-甲氧乙基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-5-甲基-1-(4-吡嗪-2-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，及反式 -8-氯-1-[4-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁。
本發明之某一實施例係關於選自由以下組成之群之化合物：反式 -8-氯-1-(4-吡啶-2-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁二鹽酸鹽，反式 -8-氯-5-甲基-1-(4-吡啶-2-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-5-甲基-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁二鹽酸鹽，反式 -8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁，反式 -8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-5-乙基-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5-異丙基-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-5-環丁基-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-5-(2,2-二氟乙基)-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5-(2-甲氧乙基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，及反式 -8-氯-5-甲基-1-(4-吡嗪-2-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁。
本發明之某一實施例為如任何實施例中所述之化合物，其可由本文所述之方法獲得。
本發明之某一實施例為如任何實施例中所述之化合物，其無論何時皆可由本文所述之方法獲得。
本發明之某一實施例為如任何實施例中所述之化合物，其係用作治療活性物質。
本發明之某一實施例為如任何實施例中所述之化合物，其係用於預防或治療痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、血管加壓素分泌失當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、抑鬱症、強迫症、泛自閉症障礙、精神分裂症及攻擊行為。
本發明之某一實施例為包含如任何實施例中所述之化合物之醫藥組合物。
本發明之某一實施例為包含如任何實施例中所述之化合物之醫藥組合物，其中該醫藥組合物適用於預防或治療痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、血管加壓素分泌失當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、抑鬱症、強迫症、泛自閉症障礙、精神分裂症及攻擊行為。
本發明之某一實施例為如任何實施例中所述之化合物用於製備藥物之用途。
本發明之某一實施例為如任何實施例中所述之化合物用於製備藥物之用途，其中該藥物適用於預防或治療痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、血管加壓素分泌失當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、抑鬱症、強迫症、泛自閉症障礙、精神分裂症及攻擊行為。
本發明之某一實施例為如任何實施例中所述之化合物之用途，其係用於預防或治療痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、血管加壓素分泌失當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、抑鬱症、強迫症、泛自閉症障礙、精神分裂症及攻擊行為。
本發明之某一實施例為治療性及/或預防性治療痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、血管加壓素分泌失當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、抑鬱症、強迫症、泛自閉症障礙、精神分裂症及攻擊行為之方法，該方法包含向人類或動物投與如任何實施例中所定義之化合物。
在某一實施例中，本發明之式I化合物可根據包含使式II化合物
與式III化合物
反應以獲得式I化合物之步驟的方法來製備，其中R1 、R2 及R3 係如上文關於式I所定義。
使用以下一般流程及程序A至G更詳細描述該等方法。
流程1：一般流程A
式I化合物可藉由熱縮合式II之醯肼與式III之硫代內醯胺來製備。式II化合物之合成概述於下文一般流程D-G中。式III化合物可根據如下文所述之一般流程C中所述之程序來製備。在下文中用一般程序X進一步說明一般流程A。
流程2：一般流程B
式I化合物(R1 不為H)可由式I-2化合物(式I化合物，其中R1 為H)根據此項技術中已知之方法，例如藉由用諸如碳酸鹽之無機鹼或諸如三級胺之有機鹼及親電子反應物R1 -LG(其中LG為離去基，諸如鹵素或磺醯基)處理式I-2化合物來製備，該親電子反應物R1 -LG可購得或易於根據此項技術中所熟知之方法及起始物質來製備。或者，式I化合物可經由還原性烷基化作用，藉由用酮或醛及合適還原劑(諸如硼氫化物衍生物，諸如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉)連續處理式I-2化合物來獲得。或者，式I化合物(其中R1 為醯基)可藉由使式I-2之胺與羧酸偶合來製造。此項技術中已知之普通試劑及方案可用以實現醯胺偶合。式I-2化合物可藉由使用此項技術中已知之方法裂解式I化合物之取代基R1 而獲得。在藉由用於合適溶劑中之酸，諸如於二氯甲烷或四氫呋喃中之甲烷磺酸或於甲醇中之鹽酸處理式I-1化合物(式I化合物，其中R1 為第三丁氧羰基)之鹼性水性處理後，方便地獲得呈鹽或游離鹼形式之式I-2化合物。在下文中用一般程序XI及XII進一步說明一般流程B。
流程3：一般流程C
式III-1之硫代內醯胺(式III化合物，其中R1 為第三丁氧羰基)可如下獲得：式a之2-硝基苄醇轉化為式b之苄基氯可在有機三級胺鹼之存在下，由諸如亞硫醯氯之氯化劑來實現。在有機三級胺鹼之存在下，用甘胺酸乙酯鹽酸鹽使式b化合物烷基化，且使用二碳酸二-第三丁酯及催化量之4-N,N-二甲基胺基吡啶保護所得式c化合物之N端，得到式d化合物。可藉由經已用鹵化鋅(諸如溴化鋅)預處理之鈀/木炭或鉑/木炭氫化而選擇性還原硝基，得到式e之苯胺中間物。式f之內醯胺之環化作用係藉由用於四氫呋喃中之合適鹼(例如第三丁醇鉀)處理式e化合物來達成。式III-1之硫代內醯胺係藉由在高溫下用勞森氏試劑或五硫化磷處理式f化合物而獲得。
流程4：一般流程D
式V之4-雜芳基-環己-3-烯甲酸酯中間物可在室溫與回流溫度之間的反應溫度下，在鈴木反應(Suzuki reaction)條件下，在催化量之乙酸鈀(II)與三苯膦之1:2混合物，或乙酸鈀(II)與雙膦配位體之1:1混合物，或肆(三苯基膦)鈀(0)存在下且在鹼(諸如鹼金屬磷酸鹽或鹼金屬碳酸鹽，其以無溶劑形式或以水溶液形式使用)存在下，由在合適有機溶劑(諸如1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃或甲苯)中之式IV之4-三氟甲烷磺醯基氧基-環己-3-烯甲酸酯及雜芳基酸、雜芳基酸酯或雜芳基三氟硼酸鹽來製備。或者，式V之4-雜芳基-環己-3-烯甲酸酯中間物可在室溫與回流溫度之間的反應溫度下，在根岸反應(Negishi reaction)條件下，由在合適有機溶劑(諸如四氫呋喃及Pd(PPh)3 )中之式IV之4-三氟甲烷磺醯基氧基-環己-3-烯甲酸酯及雜芳基鹵化鋅來製備。或者，式V化合物可藉由在回流溫度下，在鹼(諸如碳酸鉀)及合適鈀催化劑(諸如(1,3-二異丙基咪唑-2-亞基)(3-氯吡啶基)氯化鈀(II))存在下，使式VII之三氟硼酸鉀鹽與雜芳基鹵化物R3 -X於合適溶劑(諸如醇)中偶合來製備。式VII之三氟硼酸鉀鹽可藉由在室溫下，用於丙酮與水之混合物中之二氟化氫鉀處理式VI之(RS)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-環己-3-烯甲酸酯來製備。式VI化合物可藉由在90℃下，在合適鹼(諸如乙酸鉀)及合適鈀催化劑(諸如1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵與二氯(1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵)鈀(II)二氯甲烷加成物之1:1混合物)存在下，使式IV化合物與雙(頻哪醇根基)二硼於合適溶劑(諸如1,4-二噁烷)中偶合來獲得。或者，式V化合物可在室溫與回流溫度之間的反應溫度下，在鈴木反應條件下，在催化量之乙酸鈀(II)與三苯膦之1:2混合物，或乙酸鈀(II)與雙膦配位體之1:1混合物，或肆(三苯基膦)鈀(0)存在下且在鹼(諸如鹼金屬磷酸鹽或鹼金屬碳酸鹽，其以無溶劑形式或以水溶液形式使用)存在下，由在合適有機溶劑(諸如1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃或甲苯)中之式IV化合物及雜芳基鹵化物R3 -X來製備。在下文中用一般程序I至III進一步說明一般流程D。
流程5：一般流程E
式VIII之4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物通常藉由在室溫及氫氣氛圍(1巴)下，在催化量之鈀/木炭或鉑/木炭或氧化鉑(IV)存在下，於合適溶劑(諸如乙酸乙酯或醇)中還原式V之4-雜芳基-環己-3-烯甲酸酯中間物而以順式及反式異構體之混合物形式來獲得。式V及VIII化合物(其殘基R3 經一或多個除氟以外之鹵素取代基取代)可在該等反應條件下部分或完全脫鹵。由脫鹵反應所形成之酸可藉由添加諸如三烷基胺之鹼至反應混合物而中和。用鹵化鋅預處理鈀或鉑催化劑在一些情況下可預防或減少殘基R3 經一或多個除氟以外之鹵素取代基取代之式V及VIII化合物脫鹵。式VIII之4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物的順式/反式混合物在一些情況下可藉由諸如矽膠管柱或高效層析或結晶之常用方法分離為純的式VIII-a之順式-4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物及式VIII-b之反式-4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物，其可在標準條件下，諸如在室溫下於氫氧化鈉水溶液與醚溶劑(諸如1,4-二噁烷、四氫呋喃或乙醚)之混合物中攪拌而皂化為純的式IX-a之順式-4-雜芳基-環己烷甲酸中間物及式IX-b之反式-4-雜芳基-環己烷甲酸中間物。或者，式IX-b之反式-4-雜芳基-環己烷甲酸中間物可藉由在回流溫度下，使用合適鹼(例如鹼金屬醇鹽，諸如甲醇鈉或甲醇鉀或乙醇鈉或乙醇鉀)於合適溶劑(諸如甲醇、乙醇或甲苯)中進行式VIII之4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物之順式/反式混合物的順式異構體之差向異構作用，隨後在標準條件下，諸如在室溫下於氫氧化鈉水溶液與醚溶劑(諸如1,4-二噁烷、四氫呋喃或乙醚)之混合物中攪拌，皂化可由式IX-b之反式-4-雜芳基-環己烷甲酸中間物及式VIII-b之反式-4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物之混合物組成的粗反應混合物來獲得。若在作為溶劑之醇中進行差向異構反應，則粗反應混合物或可藉由添加濃硫酸而酸化且加熱至回流溫度以獲得式VIII-b之反式-4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物。在下文中用一般程序IV至VII進一步說明一般流程E。
流程6：一般流程F
式VIII-1化合物(式VIII化合物，其中R3 為2-氯-吡啶-3-基)可藉由用濃鹽酸與亞硝酸鈉及氯化銅(I)之混合物連續處理式VIII-2化合物(式VIII化合物，其中R3 為2-胺基-吡啶-3-基)來製備。式VIII-2化合物可藉由用70% HF-吡啶及亞硝酸鈉處理而轉化為式VIII-3化合物(式VIII化合物，其中R3 為2-氟-吡啶-3-基)且式VIII-4化合物(式VIII化合物，其中R3 為6-胺基-吡啶-2-基)可藉由用70% HF-吡啶及亞硝酸鈉處理而轉化為式VIII-5化合物(式VIII化合物，其中R3 為6-氟-吡啶-2-基)。式VIII-7化合物(式VIII化合物，其中R3 為6-氯-吡啶-2-基)可藉由在120℃下用於N,N-二甲基甲醯胺中之氧氯化磷處理式VIII-6化合物(式VIII化合物，其中R3 為6-甲氧基-吡啶-2-基)來合成。
流程6：一般流程G
式VIII之4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物可藉由與水合肼一起加熱轉化為式II之醯肼。或者，式VIII之酯可使用氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液與醚溶劑(諸如二噁烷、四氫呋喃或乙醚)之兩相混合物水解為式IX之甲酸。式II之醯肼可藉由例如用氯甲酸乙酯、亞硫醯氯、乙二醯氯或肽偶合劑活化式IX之酸中間物且隨後與肼偶合來獲得。在下文中用一般程序VII至IX進一步說明一般流程G。
與酸形成之相應醫藥學上可接受之鹽可由熟習此項技術者已知之標準方法獲得，例如藉由將式I化合物溶解於適合溶劑(諸如二噁烷或THF)中且添加適量相應酸來獲得。通常可藉由過濾或層析分離產物。可藉由用鹼處理式I化合物使該化合物轉化為與該鹼形成之醫藥學上可接受之鹽。一種形成該鹽之可能方法為例如藉由將1/n當量之鹼式鹽(諸如M(OH)n ，其中M為金屬或銨陽離子且n為氫氧根陰離子數)添加至化合物於適合溶劑(例如乙醇、乙醇-水混合物、四氫呋喃-水混合物)中之溶液中，且藉由蒸發或冷凍乾燥移除溶劑。
鑒於式I化合物以及所有中間產物之製備未在實例中描述，其可根據類似方法或根據本文所述之方法製備。起始物質為市售的，此項技術中已知的或可藉由此項技術中已知之方法或與其類似地製備。
應理解，本發明之式I化合物可在官能基處衍生，以提供能夠在活體內轉化回母體化合物之衍生物。
藥理學測試
本發明化合物展現V1a活性。其為V1a受體之選擇性抑制劑，且因此，引起不想要的與脫靶相關之副作用的可能性很可能較低。V1a活性可如下所述進行偵測。
藉由RT-PCR自整個人類肝臟RNA選殖人類V1a受體。測序以確認擴增序列之一致性之後，編碼序列在表現載體中經次選殖。為證明本發明化合物對人類V1a受體之親和力，進行結合研究。細胞膜由經表現載體瞬時轉染且按以下方案於20公升醱酵槽中生長之HEK293細胞製備。
將50 g細胞再懸浮於30 ml新鮮製備之冰冷溶解緩衝液(50 mM HEPES、1 mM EDTA、10 mM二氯化鎂(調節至pH=7.4)+蛋白酶抑制劑之完全混合液(Roche Diagnostics))中。用Polytron均質化1分鐘且在冰上以80%強度超音波處理2×2分鐘(振動超音波處理器)。將製備物在4℃下以500 g離心20分鐘，棄去離心塊且將上清液在4℃下以43'000 g離心1小時(19'000 rpm)。使離心塊再懸浮於12.5 ml溶解緩衝液+12.5 ml 20%蔗糖中且使用Polytron均質化1-2分鐘。藉由布萊德福法(Bradford method)測定蛋白質濃度且將等分試樣儲存在-80℃下直至使用。在結合研究中，在攪拌下將60 mg矽酸釔SPA珠粒(Habersham)與膜等分試樣一起在結合緩衝液(50 mM Tris，120 mM氯化鈉，5 mM氯化鉀，2 mM二氯化鈣，10mM二氯化鎂)中混合15分鐘。隨後向96孔板之各孔中添加50 μl珠粒/膜混合物，接著添加50 μl 4 nM 3H-血管加壓素(American Radiolabeled Chemicals)。對於總結合量測，向各別孔中添加100 μl結合緩衝液，對於非特異性結合，添加100 μl 8.4 mM冷血管加壓素，且對於化合物測試，添加100 μl各化合物於2%二甲亞碸中之連續稀釋液。將板在室溫下培育1小時，以1000 g離心1分鐘且經由Packard Top-Count計數。每孔減去非特異性結合計數且使數據相對於設為100%之最大特異性結合來校正。為計算IC50 ，使用非線性回歸模型(XLfit)擬合曲線且使用Cheng-Prussoff方程計算Ki。
以下代表性數據顯示本發明化合物針對人類V1a受體之拮抗活性。
醫藥組合物
式I化合物以及其醫藥學上可接受之鹽可例如以醫藥製劑之形式用作藥物。該等醫藥製劑可經口投與，例如以錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠膠囊及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液之形式。然而，亦可例如以栓劑形式經直腸投藥，或例如以注射溶液形式非經腸投藥。
式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽可與醫藥惰性無機或有機賦形劑一起加工以製造錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等可用作此等例如用於錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊之賦形劑。用於軟明膠膠囊之合適賦形劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體多元醇及液體多元醇等。
用於製造溶液及糖漿之合適賦形劑為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。用於注射溶液之合適賦形劑為例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。用於栓劑之合適賦形劑為例如天然油或硬化油、蠟、脂肪、半液體多元醇或液體多元醇等。
此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他有治療價值之物質。
劑量可在較寬限制範圍內變化，且當然在各特殊情況下應適應於個體需求。通常，在經口投藥之情況下，每人約10 mg至1000 mg式I化合物之日劑量應為適當的，但在必要時，亦可超過以上上限。
本發明組合物之實例為(但不限於)：
實例A
以常用方式製造具有以下組成之錠劑：
製造程序
1.混合成份1、2、3及4且用純水造粒。
2.在50℃下乾燥該等顆粒。
3.使該等顆粒通過適合之研磨設備。
4.添加成份5且混合3分鐘；在合適壓力機上壓製。
實例B-1
製造具有以下組成之膠囊：
製造程序
1.於合適混合器中混合成份1、2及3歷時30分鐘。
2.添加成份4及5且混合3分鐘。
3.裝填至合適膠囊中。
首先在混合器中混合式I化合物、乳糖及玉米澱粉，且隨後在粉碎機中混合。使混合物返回至混合器，向其中添加滑石(及硬脂酸鎂)且充分混合。用機器將混合物裝入適合的膠囊(例如硬明膠膠囊)中。
實例B-2
製造具有以下組成之軟明膠膠囊：
製造程序
將式I化合物溶解於其他成份之熱熔融物中，且將混合物填充於適當尺寸之軟明膠膠囊中。根據常用程序處理經填充之軟明膠膠囊。
實例C
製造具有以下組成之栓劑：
製造程序
使栓劑基質在玻璃或鋼容器中熔融，充分混合且冷卻至45℃。隨即向其中添加細粉狀式I化合物且攪拌直至其已完全分散。將混合物倒入合適尺寸之栓劑模中，使其冷卻；隨後將栓劑自模中移出且個別分裝於蠟紙或金屬箔中。
實例D
製造具有以下組成之注射溶液：
製造程序
將式I化合物溶解於聚乙二醇400與注射用水(部分)之混合物中。由乙酸將pH值調至5.0。藉由添加剩餘量之水將體積調整至1.0 ml。過濾溶液，使用適當多餘物填入小瓶中且滅菌。
實例E
製造具有以下組成之藥囊：
製造程序
混合式I化合物與乳糖、微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉，且用聚乙烯吡咯啶酮於水中之混合物造粒。使顆粒與硬脂酸鎂及調味添加劑混合且填充於藥囊中。
實例
提供以下實例來說明本發明。不應認為該等實例限制本發明之範疇，而其僅為本發明之代表。
式IV之中間物
(RS)-4-三氟甲烷磺醯基氧基-環己-3-烯甲酸乙酯
在-78℃下，向4-環己酮甲酸乙酯(25.0 g，147 mmol)於四氫呋喃(580 mL)中之溶液中添加1 M雙(三甲基矽烷基)胺基鋰於四氫呋喃(154 ml，154 mmol)中之溶液。攪拌1小時後添加N-苯基-雙(三氟甲烷磺醯亞胺)(55.1 g，154 mmol)於四氫呋喃(80 mL)中之溶液。在完成添加後30分鐘移除冷卻浴，且在室溫下攪拌反應混合物12小時。用1 M硫酸氫鈉水溶液(154 ml，154 mmol)淬滅混合物。藉由旋轉蒸發(40℃水浴)移除溶劑。使殘餘物分配於第三丁基甲醚(500 mL)與0.5 M氫氧化鈉水溶液(400 ml)之間。用兩份400 ml 0.5 M氫氧化鈉水溶液、一份200 ml飽和氯化銨溶液及一份100 ml鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(41.8 g，94.2%)，其不經進一步純化即用於以下步驟。MS m/e: 273([M-C2 H5 ]- )。
式(VI)之中間物
(RS)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-環己-3-烯甲酸乙酯
用氬氣淨化(RS)-4-三氟甲烷磺醯基氧基-環己-3-烯甲酸乙酯(3.0 g，9.92 mmol)、乙酸鉀(2.92 g，29.8 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(3.78 g，14.9 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)中之混合物。添加1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵(0.17 g，0.30 mmol)及二氯(1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵)鈀(II)二氯甲烷加成物(0.22 g，0.30 mmol)，接著在90℃下攪拌18小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯(200 mL)與水(150 mL)之間。分離各層。用一份鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮至乾。使用正庚烷/乙酸乙酯作為溶離劑進行急驟層析，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(1.95g ，70%)。MS m/e: 281([M+H]+ )。
式(VII)之中間物
(RS)-(4-(乙氧羰基)環己-1-烯基)三氟硼酸鉀
向(RS)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-環己-3-烯甲酸乙酯(0.37 g，1.32 mmol)於丙酮(9 ml)及水(3 ml)中之溶液中添加二氟化氫鉀(0.41 g，5.28 mmol)。在室溫下攪拌4小時，隨後蒸發溶劑混合物。於溫乙腈(20 mL)中濕磨殘餘物。藉由過濾移除固體。濃縮濾液至乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.35 g，定量)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
式(V)之4-雜芳基-環己-3-烯甲酸酯中間物
一般程序(I)：
在回流溫度下，攪拌(RS)-4-三氟甲烷磺醯基氧基-環己-3-烯甲酸乙酯(1當量)、雜芳基鹵化鋅(1-1.2當量)及肆(三苯膦)鈀(0.05當量)於無水四氫呋喃(0.3 M)中之混合物14-20小時。在冷卻至室溫後，使反應混合物分配於諸如第三丁基甲醚或乙酸乙酯之有機溶劑與水之間。分離各層。用兩份或三份有機溶劑萃取水層。經無水硫酸鈉乾燥所合併之有機層且濃縮至乾。藉由急驟層析純化，得到式(V)之4-雜芳基-環己-3-烯甲酸酯中間物。
一般程序(II)：
用氬氣淨化(RS)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-環己-3-烯甲酸乙酯(1當量)及雜芳基鹵化物(1.3當量)於1,2-二甲氧基乙烷與2 M碳酸鈉溶液水溶液(0.3 M)之4:1混合物中之混合物。在連續添加三苯膦(0.1當量)及乙酸鈀(II)(0.05當量)之後，在80℃下攪拌混合物20小時。在冷卻至室溫後，使反應混合物分配於諸如第三丁基甲醚或乙酸乙酯之有機溶劑與水之間。分離各層。用兩份或三份有機溶劑萃取水層。經無水硫酸鈉乾燥所合併之有機層且濃縮至乾。藉由急驟層析純化，得到式(V)之4-雜芳基-環己-3-烯甲酸酯中間物。
一般程序(III)：
向(RS)-(4-(乙氧羰基)環己-1-烯基)三氟硼酸鉀(1當量)、雜芳基鹵化物(1.2當量)及碳酸鉀(3當量)於醇(諸如乙醇或甲醇)(0.2 M)中之混合物中添加(1,3-二異丙基咪唑-2-亞基)(3-氯吡啶)氯化鈀(II)(0.02當量)。在回流溫度下攪拌混合物1-20小時。在冷卻至室溫後，蒸發溶劑。於諸如第三丁基甲醚或乙酸乙酯之有機溶劑中濕磨殘餘物。藉由過濾移除沈澱。濃縮濾液至乾。藉由急驟層析純化，得到式(V)之4-雜芳基-環己-3-烯甲酸酯中間物。
4-雜芳基-環己-3-烯甲酸酯1
(RS)-4-吡啶-2-基-環己-3-烯甲酸乙酯
根據一般程序(I)，由2-吡啶基溴化鋅以63%之產率獲得呈無色油狀之標題化合物。MS m/e: 232([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己-3-烯甲酸酯2
(RS)-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-環己-3-烯甲酸乙酯
根據一般程序(I)，由2-甲基-6-吡啶基溴化鋅以56%之產率獲得呈無色液體狀之標題化合物。MS m/e: 246([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己-3-烯甲酸酯3
(RS)-4-(6-乙基-吡啶-2-基)-環己-3-烯甲酸乙酯
根據一般程序(I)，由2-乙基-6-吡啶基氯化鋅以35%之產率獲得呈黃色油狀之標題化合物。MS m/e: 260([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己-3-烯甲酸酯4
(RS)-4-(6-異丙基-吡啶-2-基)-環己-3-烯甲酸乙酯
根據一般程序(I)，由2-異丙基-6-吡啶基氯化鋅以55%之產率獲得呈黃色液體狀之標題化合物。MS m/e: 274([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己-3-烯甲酸酯5
(RS)-4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-環己-3-烯甲酸乙酯
根據一般程序(III)，由2-溴-6-甲氧基吡啶以86%之產率獲得呈淡黃色液體狀之標題化合物。MS m/e: 262([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己-3-烯甲酸酯6
(RS)-4-(6-胺基-吡啶-2-基)-環己-3-烯甲酸乙酯
根據一般程序(III)，由2-溴-6-胺基吡啶以86%之產率獲得呈淡黃色液體狀之標題化合物。MS m/e: 247([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己-3-烯甲酸酯7
(RS)-4-(5-氟-吡啶-2-基)-環己-3-烯甲酸乙酯
根據一般程序(III)，由2-溴-5-氟吡啶以86%之產率獲得呈無色油狀之標題化合物。MS m/e: 250([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己-3-烯甲酸酯8
(RS)-4-(4-胺基-吡啶-2-基)-環己-3-烯甲酸乙酯
根據一般程序(III)，由2-氯-4-胺基吡啶以40%之產率獲得呈淡黃色油狀之標題化合物。MS m/e: 247([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己-3-烯甲酸酯9
(RS)-4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己-3-烯甲酸乙酯
根據一般程序(III)，由2-溴-3-氟吡啶以89%之產率獲得呈無色油狀之標題化合物。MS m/e: 250([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己-3-烯甲酸酯10
(RS)-4-吡啶-3-基-環己-3-烯甲酸乙酯
根據一般程序(III)，由3-溴吡啶以82%之產率獲得呈無色油狀之標題化合物。MS m/e: 232([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己-3-烯甲酸酯11
(RS)-4-(2-胺基-吡啶-3-基)-環己-3-烯甲酸乙酯
根據一般程序(III)，由2-胺基-3-溴吡啶以60%之產率獲得呈無色油狀之標題化合物。MS m/e: 247([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己-3-烯甲酸酯12
(RS)-4-嘧啶-2-基-環己-3-烯甲酸乙酯
根據一般程序(II)，由3-溴嘧啶以47%之產率獲得呈淡黃色油狀之標題化合物。MS m/e: 233([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己-3-烯甲酸酯13
(RS)-4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-環己-3-烯甲酸乙酯
根據一般程序(III)，由2-氯-4,6-二甲基-嘧啶以65%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 261([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己-3-烯甲酸酯14
(RS)-4-(2-甲基-嘧啶-4-基)-環己-3-烯甲酸乙酯
根據一般程序(III)，由4-氯-2-甲基嘧啶以52%之產率獲得呈無色油狀之標題化合物。MS m/e: 247([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己-3-烯甲酸酯15
(RS)-4-(3-氯-吡嗪-2-基)-環己-3-烯甲酸乙酯
根據一般程序(III)，由2,3-二氯吡嗪以52%之產率獲得呈無色油狀之標題化合物。MS m/e: 267([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己-3-烯甲酸酯16
(RS)-4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-環己-3-烯甲酸乙酯
根據一般程序(III)，由2-氯-6-甲基吡嗪以73%之產率獲得呈黃色油狀之標題化合物。MS m/e: 247([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己-3-烯甲酸酯17
(RS)-4-(3-甲基-吡嗪-2-基)-環己-3-烯甲酸乙酯
根據一般程序(III)，由2-氯-3-甲基吡嗪以41%之產率獲得呈淡黃色油狀之標題化合物。MS m/e: 247([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己-3-烯甲酸酯18
(RS)-4-(3,6-二甲基-吡嗪-2-基)-環己-3-烯甲酸乙酯
根據一般程序(III)，由2-氯-3,6-二甲基吡嗪以76%之產率獲得呈黃色油狀之標題化合物。MS m/e: 261([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己-3-烯甲酸酯19
(RS)-4-(6-氯-噠嗪-3-基)-環己-3-烯甲酸乙酯
根據一般程序(III)，由3,6-二氯噠嗪以64%之產率獲得呈淺棕色固體狀之標題化合物。MS m/e: 267([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己-3-烯甲酸酯20
(RS)-4-(3-胺基-吡啶-2-基)-環己-3-烯甲酸乙酯
根據一般程序(III)，由3-胺基-2-氯吡啶以65%之產率獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS m/e: 247([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己-3-烯甲酸酯21
(RS)-4-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-環己-3-烯甲酸乙酯
根據一般程序(III)，由2-溴-3,5-二氟吡啶以61%之產率獲得呈無色油狀之標題化合物。MS m/e: 268([M+H]+ )。
式(VIII)之4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物
一般程序(IV)： 氧化鉑(IV)催化之氫化
用氬氣淨化式V之4-雜芳基-環己-3-烯甲酸酯中間物於乙酸乙酯(0.1 M)中之溶液。添加氧化鉑(IV)(0.3當量)，接著用氫氣填充燒瓶。在室溫及氫氣氛圍(1巴)下攪拌反應混合物1-16小時。藉由經Decalite過濾移除催化劑。濃縮濾液至乾，得到式VIII之粗物質4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物之順式/反式 混合物，其通常可不經進一步純化即用於下一步驟。
一般程序(V) ：鈀/木炭催化之氫化
用氬氣淨化式V之4-雜芳基-環己-3-烯甲酸酯中間物及視情況選用之鹼(諸如三乙胺)(1當量)於有機溶劑(諸如乙酸乙酯或甲苯)(0.1 M)中之溶液。添加10%鈀/活性炭(0.05當量)，隨後用氫氣填充燒瓶。在室溫及氫氣氛圍(1巴)下，攪拌反應混合物20-72小時。藉由經Decalite過濾移除催化劑。用一份水洗滌濾液。用一或兩份乙酸乙酯萃取水層。經無水硫酸鈉乾燥所合併之有機層且濃縮至乾，得到式VIII之粗物質4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物之順式/反式 混合物，其通常可不經進一步純化即用於下一步驟。
一般程序(VI) ：差向異構作用
在回流下加熱式VIII之順式/反式 -4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物及乙醇鈉(3-6當量)於乙醇中之混合物20-72小時。在該等反應條件下，所得式VIII-b之反式 -4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物可部分皂化為式IX-b之反式 -4-雜芳基-環己烷甲酸中間物。該式IX-b之反式 -4-雜芳基-環己烷甲酸中間物可藉由連續冷卻混合物至0-5℃，添加濃硫酸(7-9當量)且在回流下加熱混合物1-2小時而再轉化為式VIII-b之反式 -4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物。在冷卻至室溫後，使反應混合物分配於有機溶劑(諸如乙酸乙酯或第三丁基甲醚)與2 M碳酸鈉水溶液之間。分離各層。用兩份或三份有機溶劑萃取水層。經無水硫酸鈉乾燥所合併之有機層且濃縮至乾。藉由急驟層析純化，得到式VIII-b之反式 -4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物。
4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物1
順式 / 反式 -4-吡啶-2-基-環己烷甲酸乙酯
根據一般程序(IV)，由(RS)-4-吡啶-2-基-環己-3-烯甲酸乙酯以定量產率獲得呈無色油狀之標題化合物。MS m/e: 234([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物2
反式 -4-吡啶-2-基-環己烷甲酸乙酯
根據一般程序(VI)，由順式 /反式 -4-吡啶-2-基-環己烷甲酸乙酯以86%之產率獲得呈淺棕色油狀之標題化合物。MS m/e: 234([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物3
順式/反式 -4-(6-甲基-吡啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯
根據一般程序(IV)，由((RS)-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-環己-3-烯甲酸乙酯以98%之產率獲得呈無色液體狀之標題化合物。MS m/e: 248([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物4
反式 -4-(6-甲基-吡啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯
根據一般程序(VI)，由順式/反式 -4-(6-甲基-吡啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯以定量產率獲得呈淡黃色液體狀之標題化合物。MS m/e: 248([M+H]+ )
4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物5
順式/反式 -4-(6-乙基-吡啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯
根據一般程序(IV)，由((RS)-4-(6-乙基-吡啶-2-基)-環己-3-烯甲酸乙酯以97%之產率獲得呈無色液體狀之標題化合物。MS m/e: 262([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物6
反式 -4-(6-乙基-吡啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯
根據一般程序(VI)，由順式 /反式 -4-(6-乙基-吡啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯以59%之產率獲得呈無色油狀之標題化合物。MS m/e: 262([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物7
順式 / 反式 -4-(6-異丙基-吡啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯(2:1)
根據一般程序(IV)，由((RS)-4-(6-異丙基-吡啶-2-基)-環己-3-烯甲酸乙酯以97%之產率獲得呈無色液體狀之標題化合物。MS m/e: 276([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物8
反式 -4-(6-異丙基-吡啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯
根據一般程序(VI)，由順式/反式 -4-(6-異丙基-吡啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯以61%之產率獲得呈黃色油狀之標題化合物。MS m/e: 276([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物9
順式/反式 -4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯
根據一般程序(V)，由(RS)-4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-環己-3-烯甲酸乙酯以95%之產率獲得呈無色液體狀之標題化合物。MS m/e: 264([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物10
反式 -4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯
根據一般程序(VI)，由順式/反式 -4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯以定量產率獲得呈淺棕色油狀之標題化合物。MS m/e: 264([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物11
反式 -4-(6-氯-吡啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯
在室溫下，向反式-4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯(0.55 g，2.1 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(21 ml)中之溶液中添加氧氯化磷(0.96 ml，10 mmol)。在90℃下攪拌2小時，隨後在120℃下攪拌24小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物倒於碎冰上，攪拌10分鐘且用三份100 ml乙酸乙酯萃取。用兩份50 ml水及一份50 ml鹽水洗滌所合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮至乾。藉由急驟層析純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(0.20 g，36%)。MS m/e: 268([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物12
順式/反式 -4-(6-胺基-吡啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯(2:1)
根據一般程序(V)，由(RS)-4-(6-胺基-吡啶-2-基)-環己-3-烯甲酸乙酯以95%之產率獲得呈無色液體狀之標題化合物。MS m/e: 249([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物13
反式 -4-(6-胺基-吡啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯
根據一般程序(VI)，由順式/反式 -4-(6-胺基-吡啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯以74%之產率獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS m/e: 248([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物14
反式 -4-(6-氟-吡啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯
批次1：在0-5℃下，向反式 -4-(6-胺基-吡啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯(0.050 g，0.20 mmol)於70%於吡啶中之氟化氫(0.47 ml，18 mmol)中之溶液中添加固體亞硝酸鈉(0.015 g，0.22 mmol)。在20分鐘後移除冷卻浴且在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。使反應混合物分配於冰水混合物(50 ml)與第三丁基甲醚(50 ml)之間。收集有機層。用兩份50 ml第三丁基甲醚萃取水層。用一份30 ml 2 M氫氧化鈉水溶液及一份30 ml鹽水洗滌所合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮至乾，得到粗物質標題化合物(0.08 g)。
批次2：在0-5℃下，向反式-4-(6-胺基-吡啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯(0.25 g，1.0 mmol)於70%於吡啶中之氟化氫(2.4 ml，92 mmol)中之溶液中添加固體亞硝酸鈉(0.076 g，1.1 mmol)。在20分鐘後移除冷卻浴且在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。使反應混合物分配於冰水混合物(100 ml)與第三丁基甲醚(100 ml)之間。收集有機層。用兩份100 ml第三丁基甲醚萃取水層。用一份30 ml 2 M氫氧化鈉水溶液、一份30 ml鹽水洗滌所合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮至乾，得到粗物質標題化合物(0.145 g)。合併該等批次且藉由使用正庚烷/乙酸乙酯作為溶離劑之急驟層析純化，得到呈無色油狀之標題化合物(0.16 g，51%)。MS m/e: 252([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物15
順式 / 反式 -4-(5-氟-吡啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯
根據一般程序(V)，由(RS)-4-(5-氟-吡啶-2-基)-環己-3-烯甲酸乙酯以97%之產率獲得呈無色液體狀之標題化合物。MS m/e: 252([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物16
反式 -4-(5-氟-吡啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯
根據一般程序(VI)，由順式 /反式 -4-(5-氟-吡啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯以定量產率獲得呈黃色液體狀之標題化合物。MS m/e: 252([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物17
順式/反式 -4-(4-胺基-吡啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯(3:1)
根據一般程序(V)，由(RS)-4-(4-胺基-吡啶-2-基)-環己-3-烯甲酸乙酯以91%之產率獲得呈淡黃色油狀之標題化合物。MS m/e: 249([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物18
順式/反式 -4-(4-胺基-吡啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯(1:9)
根據一般程序(VI)，由順式/反式 -4-(4-胺基-吡啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯(3:1)以92%之產率獲得呈黃色油狀之標題化合物。MS m/e: 249([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物19
順式/反式 -4-(4-氯-吡啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯(1:6)
在0-5℃下，向順式/反式 -4-(4-胺基-吡啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯(1:9)(0.638 g，2.57 mmol)於濃鹽酸(11.0 ml，128 mmol)中之溶液中添加小份亞硝酸鈉(4.43 g，64.2 mmol)。使反應混合物溫至室溫。整份添加氯化銅(I)(10.7 g，108 mmol)。攪拌2小時，接著在0-5℃下，用32%氫氧化鈉溶液(9.52 ml，103 mmol)淬滅。使反應混合物分配於二氯甲烷(50 ml)與水(20 ml)之間。分離各層。用兩份100 ml二氯甲烷萃取水層。用一份25 ml水洗滌所合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。使用正庚烷/乙酸乙酯作為溶離劑進行急驟層析，得到呈無色油狀之標題化合物(0.186 g，27%)。
4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物20
順式/反式 -4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯
根據一般程序(V)，由(RS)-4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己-3-烯甲酸乙酯以97%之產率獲得呈無色液體狀之標題化合物。MS m/e: 252([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物21
反式 -4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯
根據一般程序(VI)，由順式/反式 -4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯以定量產率獲得呈無色油狀之標題化合物。MS m/e: 252([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物22
順式/反式 -4-吡啶-3-基-環己烷甲酸乙酯(7:3)
根據一般程序(V)，由(RS)-4-吡啶-3-基-環己-3-烯甲酸乙酯以89%之產率獲得呈無色油狀之標題化合物。MS m/e: 234([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物23
反式 -4-吡啶-3-基-環己烷甲酸乙酯
根據一般程序(VI)，由順式/反式 -4-吡啶-3-基-環己烷甲酸乙酯以定量產率獲得呈淺棕色非晶形固體狀之標題化合物。MS m/e: 234([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物24
順式/反式 -4-(2-胺基-吡啶-3-基)-環己烷甲酸乙酯
根據一般程序(V)，由(RS)-4-(2-胺基-吡啶-3-基)-環己-3-烯甲酸乙酯以定量產率獲得呈無色油狀之標題化合物。MS m/e: 249([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物25
反式 -4-(2-胺基-吡啶-3-基)-環己烷甲酸乙酯
根據一般程序(VI)，由順式/反式 -4-(2-胺基-吡啶-3-基)-環己烷甲酸乙酯以82%之產率獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS m/e: 249([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物26
反式 -4-(2-氯-吡啶-3-基)-環己烷甲酸乙酯
在0-5℃下，向反式-4-(2-胺基-吡啶-3-基)-環己烷甲酸乙酯(0.21 g，0.86 mmol)於濃鹽酸(3.7 ml，43 mmol)中之溶液中添加固體亞硝酸鈉(1.49 g，21.5 mmol)。移除冷卻浴且在室溫下添加氯化銅(I)(3.58 g，36.2 mmol)。在攪拌2小時後，使混合物分配於水(50 ml)與乙酸乙酯(50 ml)之間。收集有機層。用兩份50 ml乙酸乙酯萃取水層。經無水硫酸鈉乾燥所合併之有機層且濃縮至乾。使用正庚烷/乙酸乙酯作為溶離劑進行急驟層析，得到呈黃色油狀之標題化合物(0.093 g，44%)。MS m/e: 268([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物27
反式 -4-(2-氟-吡啶-3-基)-環己烷甲酸乙酯
在0-5℃下，向反式 -4-(2-胺基-吡啶-3-基)-環己烷甲酸乙酯(0.25 g，1.0 mmol)於70%於吡啶中之氟化氫(2.4 ml，92 mmol)中之溶液中添加固體亞硝酸鈉(0.076 g，1.1 mmol)。30分鐘後移除冷卻浴且在室溫下攪拌反應混合物2小時。使反應混合物分配於冰水混合物(50 ml)與第三丁基甲醚(50 ml)之間。收集有機層。用一份100 ml第三丁基甲醚萃取水層。經無水硫酸鈉乾燥所合併之有機層且濃縮至乾。使用正庚烷/乙酸乙酯作為溶離劑進行急驟層析，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(0.11 g，44%)。MS m/e: 252([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物28
順式/反式 -4-嘧啶-2-基-環己烷甲酸乙酯(7:3)
根據一般程序(V)，由(RS)-4-嘧啶-2-基-環己-3-烯甲酸乙酯以78%之產率獲得呈淺棕色油狀之標題化合物。MS m/e: 235([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物29
順式/反式 -4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯(4:1)
根據一般程序(V)，由(RS)-4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-環己-3-烯甲酸乙酯以97%之產率獲得呈黃色油狀之標題化合物。MS m/e: 263([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物30
反式 -4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯
根據一般程序(VI)，由順式/反式 -4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯以71%之產率獲得呈黃色油狀之標題化合物。MS m/e: 263([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物31
順式 / 反式 -4-(2-甲基-嘧啶-4-基)-環己烷甲酸乙酯(2:1)
根據一般程序(V)，由(RS)-4-(2-甲基-嘧啶-4-基)-環己-3-烯甲酸乙酯以98%之產率獲得呈無色液體狀之標題化合物。MS m/e: 249([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物32
反式 -4-(2-甲基-嘧啶-4-基)-環己烷甲酸乙酯
根據一般程序(VI)，由順式 /反式 -4-(2-甲基-嘧啶-4-基)-環己烷甲酸乙酯以定量產率獲得呈棕色油狀之標題化合物。MS m/e: 249([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物33
順式 / 反式 -4-吡嗪-2-基-環己烷甲酸乙酯
根據一般程序(V)，由(RS)-4-(3-氯-吡嗪-2-基)-環己-3-烯甲酸乙酯及三乙胺(1當量)作為添加劑，以72%之產率獲得呈無色液體狀之標題化合物。MS m/e: 235([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物34
反式 -4-吡嗪-2-基-環己烷甲酸乙酯
根據一般程序(VI)，由順式/反式 -4-吡嗪-2-基-環己烷甲酸乙酯以定量產率獲得呈黃色油狀之標題化合物。MS m/e: 235([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物35
順式/反式 -4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-環己烷甲酸乙酯
根據一般程序(V)，由(RS)-4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-環己-3-烯甲酸乙酯以定量產率獲得呈淡黃色油狀之標題化合物。MS m/e: 249([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物36
反式 -4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-環己烷甲酸乙酯
根據一般程序(VI)，由順式 /反式 -4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-環己烷甲酸乙酯以66%之產率獲得呈黃色油狀之標題化合物。MS m/e: 249([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物37
順式 / 反式 -4-(3-甲基-吡嗪-2-基)-環己烷甲酸乙酯(2:1)
根據一般程序(V)，由(RS)-4-(3-甲基-吡嗪-2-基)-環己-3-烯甲酸乙酯以88%之產率獲得呈黃色油狀之標題化合物。MS m/e: 249([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物38
反式 -4-(3-甲基-吡嗪-2-基)-環己烷甲酸乙酯
根據一般程序(VI)，由順式/反式 -4-(3-甲基-吡嗪-2-基)-環己烷甲酸乙酯以56%之產率獲得呈黃色油狀之標題化合物。MS m/e: 249([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物39
順式/反式 -4-(3,6-二甲基-吡嗪-2-基)-環己烷甲酸乙酯(2:1)
根據一般程序(V)，由(RS)-4-(3,6-二甲基-吡嗪-2-基)-環己-3-烯甲酸乙酯以90%之產率獲得呈黃色液體狀之標題化合物。MS m/e: 263([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物40
反式 -4-(3,6-二甲基-吡嗪-2-基)-環己烷甲酸乙酯
根據一般程序(VI)，由順式/反式 -4-(3,6-二甲基-吡嗪-2-基)-環己烷甲酸乙酯以89%之產率獲得呈黃色油狀之標題化合物。MS m/e: 263([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物41
順式/反式 -4-噠嗪-3-基-環己烷甲酸乙酯
根據一般程序(V)，由(RS)-4-(6-氯-噠嗪-3-基)-環己-3-烯甲酸乙酯及三乙胺(1當量)作為添加劑，以90%之產率獲得呈黃色液體狀之標題化合物。MS m/e: 235([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物42
順式/反式 -4-(3-胺基-吡啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯(3:1)
根據一般程序(V)，由(RS)-4-(3-胺基-吡啶-2-基)-環己-3-烯甲酸乙酯以定量產率獲得呈淡黃色黏性油狀之標題化合物。MS m/e: 249([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物43
順式/反式 -4-(3-胺基-吡啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯(1:11)
根據一般程序(VI)，由順式/反式 -4-(3-胺基-吡啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯以46%之產率獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 249([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物44
順式/反式 -4-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯(2:1)
根據一般程序(V)，由(RS)-4-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-環己-3-烯甲酸乙酯以99%之產率獲得呈淡黃色油狀之標題化合物。MS m/e: 270([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物45
反式 -4-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯(1:9)
根據一般程序(VI)，由順式 /反式 -4-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯(2:1)以25%之產率獲得呈淡黃色油狀之標題化合物。MS m/e: 270([M+H]+ )。
式(IX)之4-雜芳基-環己烷甲酸中間物
一般程序(VII)： 皂化
在室溫下攪拌式VII之4-雜芳基-環己烷甲酸酯於1,4-二噁烷(0.1 M)及2 M氫氧化鈉水溶液(10當量)中之溶液20小時。使反應混合物分配於有機溶劑(諸如乙酸乙酯或第三丁基甲醚)與水之間。用一份或兩份0.5 M氫氧化鈉水溶液萃取有機層。藉由添加2 M氯化氫水溶液酸化水層且用兩份或三份有機溶劑萃取。經無水硫酸鈉乾燥所合併之有機萃取物且濃縮至乾，得到式IX之4-雜芳基-環己烷甲酸，其通常可不經進一步純化即用於下一步驟。
4-雜芳基-環己烷甲酸1
反式 -4-(6-氯-吡啶-2-基)-環己烷甲酸
根據一般程序(VII)，由反式 -4-(6-氯-吡啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯以98%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 238([M-H]- )。
4-雜芳基-環己烷甲酸2
反式 -4-(6-氟-吡啶-2-基)-環己烷甲酸
根據一般程序(VII)，由反式 -4-(6-氯-吡啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯以定量產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 222([M-H]- )。
4-雜芳基-環己烷甲酸3
順式/反式 -4-(4-氯-吡啶-2-基)-環己烷甲酸
根據一般程序(VII)，由順式 /反式 -4-(4-氯-吡啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯(1:6)以78%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 238([M-H]- )。
4-雜芳基-環己烷甲酸4
反式 -4-(2-氯-吡啶-3-基)-環己烷甲酸
根據一般程序(VII)，由反式 -4-(2-氯-吡啶-3-基)-環己烷甲酸乙酯以97%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 238([M-H]- )。
4-雜芳基-環己烷甲酸5
反式 -4-(2-氟-吡啶-3-基)-環己烷甲酸
根據一般程序(VII)，由反式 -4-(2-氟-吡啶-3-基)-環己烷甲酸乙酯以97%之產率獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 222([M-H]- )。
4-雜芳基-環己烷甲酸6
順式/反式 -4-嘧啶-2-基-環己烷甲酸(2:1)
根據一般程序(VII)，由順式/反式 -4-嘧啶-2-基-環己烷甲酸乙酯以70%之產率獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 205([M-H]- )。
4-雜芳基-環己烷甲酸7
順式/反式 -4-噠嗪-3-基-環己烷甲酸(3:2)
根據一般程序(VII)，由順式/反式 -4-噠嗪-2-基-環己烷甲酸乙酯以定量產率獲得呈棕色固體狀之標題化合物。MS m/e: 205([M-H]- )。
4-雜芳基-環己烷甲酸8
反式 -4-(3-氯-吡啶-2-基)-環己烷甲酸
在0-5℃下，向順式/反式 -4-(3-胺基-吡啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯(1:11)(0.570 g，2.30 mmol)於濃鹽酸(37%；20 ml)中之溶液中添加小份亞硝酸鈉(0.292 g，4.23 mmol)。攪拌20分鐘，接著整份添加氯化銅(I)(0.493 g，4.83 mmol)。10分鐘後，加熱反應混合物至65℃(油浴溫度)。將溫度維持在65℃下20小時。冷卻反應混合物至0-5℃且藉由添加氫氧化鈉水溶液(32%；20 ml)調至pH 4。用三份75 ml乙酸乙酯萃取綠色水層。經無水硫酸鈉乾燥所合併之有機層且真空濃縮。藉由使用正庚烷/乙酸乙酯作為溶離劑經SiO2 進行急驟層析純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.424 g，77%)。MS m/e: 240([M+H]+ )。
4-雜芳基-環己烷甲酸9
反式 -4-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-環己烷甲酸
根據一般程序(VII)，由順式/反式 -4-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯(1:9)以定量產率獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 240([M-H]- )。
式(II)之醯肼中間物
一般程序(VIII) ：由酸形成醯肼
在0℃下，向式(IX)之4-雜芳基-環己烷甲酸中間物(1當量)及三乙胺(1.05當量)於四氫呋喃(0.2 M)中之溶液中添加氯甲酸乙酯(1.05當量)。在0℃下攪拌反應混合物1小時。藉由過濾移除銨鹽。將濾液添加至水合肼(2當量)於甲醇(0.2 M)中之冷溶液中。在室溫下攪拌反應混合物2-16小時。減壓蒸發溶劑，且使殘餘物分配於有機溶劑(諸如乙酸乙酯或二氯甲烷)與水之間。分離有機層。用兩份或三份有機溶劑萃取水層。經無水硫酸鈉乾燥所合併之有機層且真空濃縮，得到式(II)之醯肼中間物，其通常不經進一步純化即用於下一步驟。
一般程序(IX) ：由酯形成醯肼
在回流下加熱式(VIII)之4-雜芳基-環己烷甲酸酯中間物(1當量)及水合肼(2-6當量)於正丁醇(0.2-1 M)中之混合物16-72小時。在冷卻至室溫後，使反應混合物分配於有機溶劑(諸如乙酸乙酯或二氯甲烷)與水之間。分離各層且用兩份有機溶劑萃取水層。經無水硫酸鈉乾燥所合併之有機層且真空濃縮，得到式(II)之醯肼中間物，其通常不經進一步純化即用於下一步驟。
醯肼1
反式 -4-吡啶-2-基-環己烷甲酸醯肼
根據一般程序(IX)，由反式 -4-吡啶-2-基-環己烷甲酸乙酯以84%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 220([M+H]+ )。
醯肼2
反式 -4-(6-甲基-吡啶-2-基)-環己烷甲酸醯肼
根據一般程序(IX)，由反式-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯以44%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 234([M+H]+ )。
醯肼3
反式 -4-(6-乙基-吡啶-2-基)-環己烷甲酸醯肼
根據一般程序(IX)，由反式 -4-(6-乙基-吡啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯以66%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 248([M+H]+ )。
醯肼4
反式 -4-(6-異丙基-吡啶-2-基)-環己烷甲酸醯肼
根據一般程序(IX)，由反式 -4-(6-異丙基-吡啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯以98%之產率獲得呈黃色固體狀之標題化合物。MS m/e: 262([M+H]+ )。
醯肼5
反式 -4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-環己烷甲酸醯肼
根據一般程序(IX)，由反式 -4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯以81%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 250([M+H]+ )。
醯肼6
反式 -4-(6-氯-吡啶-2-基)-環己烷甲酸醯肼
根據一般程序(VIII)，由反式 -4-(6-氯-吡啶-2-基)-環己烷甲酸以84%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 254([M+H]+ )。
醯肼7
反式 -4-(6-氟-吡啶-2-基)-環己烷甲酸醯肼
根據一般程序(VIII)，由反式 -4-(6-氟-吡啶-2-基)-環己烷甲酸以92%之產率獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 238([M+H]+ )。
醯肼8
反式 -4-(5-氟-吡啶-2-基)-環己烷甲酸醯肼
根據一般程序(IX)，由反式 -4-(5-氟-吡啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯以69%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 238([M+H]+ )。
醯肼9
順式/反式 -4-(4-氯-吡啶-2-基)-環己烷甲酸醯肼
根據一般程序(VIII)，由順式/反式 -4-(4-氯-吡啶-2-基)-環己烷甲酸以74%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 254([M+H]+ )。
醯肼10
反式 -4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己烷甲酸醯肼
根據一般程序(IX)，由反式 -4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯以定量產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 238([M+H]+ )。
醯肼11
順式/反式 -4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己烷甲酸醯肼(7.8:1)
根據一般程序(IX)，由順式/反式 -4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯以91%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 238([M+H]+ )。
醯肼12
反式 -4-吡啶-3-基-環己烷甲酸醯肼
根據一般程序(IX)，由反式 -4-吡啶-3-基-環己烷甲酸乙酯以53%之產率獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS m/e: 220([M+H]+ )。
醯肼13
反式 -4-(2-氯-吡啶-3-基)-環己烷甲酸醯肼
根據一般程序(VIII)，由反式 -4-(2-氯-吡啶-3-基)-環己烷甲酸以97%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 254([M+H]+ )。
醯肼14
反式 -4-(2-氟-吡啶-3-基)-環己烷甲酸醯肼
根據一般程序(VIII)，由反式 -4-(2-氟-吡啶-2-基)-環己烷甲酸以82%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 238([M+H]+ )。
醯肼15
順式 / 反式 -4-嘧啶-2-基-環己烷甲酸醯肼
根據一般程序(VIII)，由順式 /反式 -4-嘧啶-2-基-環己烷甲酸以81%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 221([M+H]+ )。
醯肼16
反式 -4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-環己烷甲酸醯肼
根據一般程序(IX)，由反式 -4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-環己烷甲酸乙酯以87%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 249([M+H]+ )。
醯肼17
反式 -4-(2-甲基-嘧啶-4-基)-環己烷甲酸醯肼
根據一般程序(IX)，由反式 -4-(2-甲基-嘧啶-4-基)-環己烷甲酸乙酯以58%之產率獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 235([M+H]+ )。
醯肼18
反式 -4-(吡嗪-2-基)-環己烷甲酸醯肼
根據一般程序(IX)，由反式 -4-(吡嗪-2-基)-環己烷甲酸乙酯以定量產率獲得呈黃色固體狀之標題化合物。
醯肼19
反式 -4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-環己烷甲酸醯肼
根據一般程序(IX)，由反式-4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-環己烷甲酸乙酯以82%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 235([M+H]+ )。
醯肼20
反式 -4-(3-甲基-吡嗪-2-基)-環己烷甲酸醯肼
根據一般程序(IX)，由反式 -4-(3-甲基-吡嗪-2-基)-環己烷甲酸乙酯以73%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 235([M+H]+ )。
醯肼21
反式 -4-(3,6-二甲基-吡嗪-2-基)-環己烷甲酸醯肼
根據一般程序(IX)，由反式-4-(3,6-二甲基-吡嗪-2-基)-環己烷甲酸乙酯以90%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 249([M+H]+ )。
醯肼22
順式/反式 -4-噠嗪-3-基-環己烷甲酸醯肼
根據一般程序(VIII)，由順式/反式 -4-噠嗪-3-基-環己烷甲酸以定量產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 221([M+H]+ )。
醯肼23
反式 -4-(3-氯-吡啶-2-基)-環己烷甲酸醯肼
根據一般程序(VIII)，由反式 -4-(3-氯-吡啶-2-基)-環己烷甲酸以97%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 254([M+H]+ )。
醯肼24
反式 -4-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-環己烷甲酸醯肼
根據一般程序(VIII)，由反式 -4-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-環己烷甲酸以67%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 256([M+H]+ )。
式III之硫代內醯胺中間物
7-氯-2-硫酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[ e ][1,4]二氮呯-4-甲酸第 三丁酯
a) 4-氯-2-氯甲基-1-硝基-苯
在30分鐘之時間內，向5-氯-2-硝基苄醇(80 g，0.42 mol)及三乙胺(64 ml，0.46 mol)於二氯甲烷(840 ml)中之溶液中逐滴添加亞硫醯氯(34 ml，0.46 mol)，同時藉由用水浴冷卻將內部溫度保持在低於32℃。攪拌反應混合物3小時。蒸發溶劑且於溫的第三丁基甲醚(970 ml)中濕磨殘餘物。藉由過濾移除銨鹽且真空濃縮濾液，得到呈棕色油狀之標題化合物(85 g，99%)，其不經純化即用於下一步驟中。MS m/e: 205(M+ )。
b)(5-氯-2-硝基-苄基胺基)-乙酸乙酯
在回流下加熱4-氯-2-氯甲基-1-硝基-苯(85 g，0.41 mol)、甘胺酸乙酯鹽酸鹽(70 g，0.50 mol)及三乙胺(121.4 ml，0.8665 mol)於乙醇(1000 ml)中之混合物8小時。蒸發溶劑且於溫的第三丁基甲醚中濕磨殘餘物。藉由過濾移除銨鹽且真空濃縮濾液，得到呈非晶形棕色固體狀之標題化合物(111 g，99%)，其不經純化即用於下一步驟中。MS m/e: 273(M+H+ )。
c)[第三丁氧羰基-(5-氯-2-硝基-苄基)-胺基]-乙酸乙酯
在0℃下攪拌(5-氯-2-硝基-苄基胺基)-乙酸乙酯(110 g，0.403 mol)、二碳酸二-第三丁酯(180 g，0.807 mol)及4-N,N-二甲基胺基吡啶(2.51 g，0.0202 mol)於二氯甲烷(1200 ml)中之溶液2小時，且在室溫下再攪拌16小時。蒸發溶劑且藉由急驟層析以環己烷/乙酸乙酯混合物作為溶離劑純化粗產物，得到呈淡黃色黏性油狀之標題化合物(76.4 g，51%)。MS m/e: 373(M+H+ )。
d)[(2-胺基-5-氯-苄基)-第三丁氧羰基-胺基]-乙酸乙酯
向[第三丁氧羰基-(5-氯-2-硝基-苄基)-胺基]-乙酸乙酯(69.0 g，0.186 mol)於乙酸乙酯(1200 ml)中之溶液中添加溴化鋅(8.5 g，0.037 mol)。15分鐘後，用氬氣淨化反應混合物。在添加鈀催化劑(10%於活性炭上，7.9 g，0.0074 mol)後，在環境壓力下，在約48小時之時間內使混合物氫化，直至已消耗約131氫氣。藉由過濾移除催化劑，且用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水各兩份洗滌濾液。經無水硫酸鈉乾燥有機層且真空濃縮，得到呈黃色蠟樣固體狀之標題化合物(60.6 g，95.5%)。MS m/e: 343(M+H+ )。
e) 7-氯-2-側氧基-1,2,3,5-四氫-苯并[1,4]二氮呯-4-甲酸第三丁酯
在5℃下，在冰水浴上冷卻下，分數小份向[(2-胺基-5-氯-苄基)-第三丁氧羰基-胺基]-乙酸乙酯(60 g，0.18 mol)於四氫呋喃(600 ml)中之溶液中添加第三丁醇鉀(22 g，0.19 mol)。完成添加後，移除冷卻浴且在室溫下攪拌反應混合物3小時，接著添加水(400 ml)、飽和氯化銨水溶液(280 ml)及乙酸乙酯(800 ml)。10分鐘後，藉由過濾收集沈澱。自濾液分離各層，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。合併殘餘物與預先藉由過濾收集之沈澱，且自熱乙酸乙酯中結晶，得到呈白色固體狀之標題化合物(46 g，88%)。MS m/e: 295(M-H+ )。
f) 7-氯-2-硫酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮呯-4-甲酸 第三丁酯
在回流下加熱7-氯-2-側氧基-1,2,3,5-四氫-苯并[1,4]二氮呯-4-甲酸第三丁酯(41.1 g，0.139 mol)及2,4-雙-(4-甲氧苯基)-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環丁烷-2,4-二硫化物(31.5 g，0.0763 mol)於四氫呋喃(1100 ml)中之混合物3小時。蒸發溶劑且於第三丁基甲醚中濕磨殘餘物。藉由過濾移除沈澱且濃縮濾液至乾。自熱乙醇中結晶殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(37.5 g，86.4%)。MS m/e: 311(M-H+ )。
7-氟-2-硫酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮呯-4-甲酸第三丁酯
根據以上關於7-氯-2-硫酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮呯-4-甲酸第三丁酯之合成所述之程序，使用5-氟-2-硝基苄醇代替步驟a)中之5-氯-2-硝基苄醇，以可比產率獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS m/e: 297(M-H+ )。
一般程序(X)：將醯肼及硫代內醯胺縮合為三唑
在回流下加熱式II之醯肼(1-1.5當量)及式III之硫代內醯胺(1當量)於正丁醇(0.1-0.2 M)中之混合物16-72小時。在冷卻至室溫後，蒸發溶劑且藉由急驟層析純化殘餘物，得到式I化合物。當使用式III-1之硫代內醯胺(式III化合物，其中R1 為第三丁氧羰基)時，可部分或完全熱裂解所得式I-1之三唑產物的N-第三丁氧羰基，且另外或作為唯一產物獲得式I-2之二級胺。
一般程序(XI-a)：裂解N-第三丁氧羰基(N-BOC)
在50℃下加熱式I-1之N-BOC衍生物(1當量)於1.25M氯化氫甲醇或1.5 M氯化氫乙醇溶液(10-20當量HCl)中之溶液15-60分鐘。在冷卻至室溫後，真空濃縮反應混合物，得到呈鹽酸鹽形式之式I-2之二級胺。可視情況藉由將鹽酸鹽分配於1 M氫氧化鈉水溶液與有機溶劑(例如乙酸乙酯或二氯甲烷)之間獲得游離鹼。分離各層且用兩份有機溶劑萃取水層。經無水硫酸鈉乾燥所合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到式I-2化合物之游離鹼。
一般程序(XI-b)：裂解N-第三丁氧羰基(N-BOC)
在室溫下攪拌通式I-1之N-BOC衍生物(1當量)及三氟乙酸(10-20當量)於二氯甲烷中之溶液6-24小時。將反應混合物分配於1 M氫氧化鈉水溶液與有機溶劑(諸如乙酸乙酯或二氯甲烷)之間。分離各層且用兩份有機溶劑萃取水層。經無水硫酸鈉乾燥所合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到式I-2化合物之游離鹼。
一般程序(XII)：還原性N-烷基化
在回流下加熱呈游離鹼形式或呈鹽酸鹽形式之式I-2化合物(1當量，0.1-0.2 M)、三乙胺(1當量，當使用式I-2化合物之鹽酸鹽時)及醛或酮(8當量)於甲醇中之混合物2-6小時。冷卻至0℃後，添加氰基硼氫化鈉(2-3當量)。在室溫下攪拌反應混合物3-16小時，且用1 M氫氧化鈉水溶液淬滅。用乙酸乙酯萃取水層。經無水硫酸鈉乾燥所合併之有機層且真空濃縮。進行急驟層析，得到式I之N-烷基化合物。
一般程序(XIII)：還原性N-甲基化
攪拌呈游離鹼形式之式I-2化合物(1當量，0.1-0.2 M)、乙酸鈉(1.1當量)、乙酸(1.1當量)及甲醛水溶液(36%，1.4當量)於二氯甲烷中之混合物0.5-2小時。冷卻至0℃後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.6當量)。在室溫下攪拌反應混合物2-16小時且用1 M氫氧化鈉水溶液淬滅。用乙酸乙酯萃取水層。經無水硫酸鈉乾燥所合併之有機層且真空濃縮。進行急驟層析，得到式I-3之N-甲基化合物。
實例1
反式 -8-氯-1-(4-吡啶-2-基-環己基)-4 H ,6 H -2,3,5,10b-四氮 雜-苯并[ e ]薁-5-甲酸第三丁酯
根據一般程序(X)，以72%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。醯肼：反式 -4-吡啶-2-基-環己烷甲酸醯肼。硫代內醯胺：7-氯-2-硫酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e ][1,4]二氮呯-4-甲酸第三丁酯。MS m/e: 480([M+H]+ )。
實例2
反式 -8-氯-1-(4-吡啶-2-基-環己基)-5,6-二氫-4 H -2,3,5,10b- 四氮雜-苯并[ e ]薁二鹽酸鹽
根據一般程序(XI-a)，由反式 -8-氯-1-(4-吡啶-2-基-環己基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯以定量產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 380([M+H]+ )。
實例3
反式 -8-氯-5-甲基-1-(4-吡啶-2-基-環己基)-5,6-二氫-4 H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
根據一般程序(XII)，由反式 -8-氯-1-(4-吡啶-2-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁二鹽酸鹽及三聚甲醛以46%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 394([M+H]+ )。
實例4
反式 -8-氯-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-環己基]-4 H ,6 H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁-5-甲酸第三丁酯
根據一般程序(X)，以77%之產率獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。醯肼：反式 -4-(6-甲基-吡啶-2-基)-環己烷甲酸醯肼。硫代內醯胺：7-氯-2-硫酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e ][1,4]二氮呯-4-甲酸第三丁酯。MS m/e: 494([M+H]+ )。
實例5
反式 -8-氯-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4 H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
根據一般程序(XI-a)，由反式 -8-氯-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯以定量產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 394([M+H]+ )。
實例6
反式 -8-氯-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二 氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
根據一般程序(XII)，由反式- 8-氯-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁及三聚甲醛以59%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 408([M+H]+ )。
實例7
反式 -8-氯-1-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-環己基]-4 H ,6 H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁-5-甲酸第三丁酯
根據一般程序(X)，以48%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。醯肼：反式 -4-(6-乙基-吡啶-2-基)-環己烷甲酸醯肼。硫代內醯胺：7-氯-2-硫酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e ][1,4]二氮呯-4-甲酸第三丁酯。MS m/e: 508([M+H]+ )。
實例8
反式 -8-氯-1-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4 H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
根據一般程序(XI-a)，由反式 -8-氯-1-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯以83%之產率獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 408([M+H]+ )。
實例9
反式 -8-氯-1-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二 氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
根據一般程序(XII)，由反式 -8-氯-1-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁及三聚甲醛以67%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 422([M+H]+ )。
實例10
反式 -8-氯-1-[4-(6-異丙基-吡啶-2-基)-環己基]-4 H ,6 H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁-5-甲酸第三丁酯
根據一般程序(X)，以55%之產率獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物。醯肼：反式 -4-(6-異丙基-吡啶-2-基)-環己烷甲酸醯肼。硫代內醯胺：7-氯-2-硫酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e ][1,4]二氮呯-4-甲酸第三丁酯。MS m/e: 522([M+H]+ )。
實例11
反式 -8-氯-1-[4-(6-異丙基-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫- 4 H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁鹽酸鹽
根據一般程序(XI-a)，由反式 -8-氯-1-[4-(6-異丙基-吡啶-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯以定量產率獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS m/e: 422([M+H]+ )。
實例12
反式 -8-氯-1-[4-(6-異丙基-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6- 二氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
根據一般程序(XII)，由反式 -8-氯-1-[4-(6-異丙基-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁鹽酸鹽及三聚甲醛以50%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 436([M+H]+ )。
實例13
反式 -8-氯-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-環己基]-4H,6H- 2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁-5-甲酸第三丁酯
根據一般程序(X)，以40%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。醯肼：反式 -4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-環己烷甲酸醯肼。硫代內醯胺：7-氯-2-硫酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e ][1,4]二氮呯-4-甲酸第三丁酯。MS m/e: 510([M+H]+ )。
實例14
反式 -8-氯-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫- 4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁
根據一般程序(XI-a)，由反式 -8-氯-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁-5-甲酸第三丁酯以53%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 410([M+H]+ )。
實例15
反式 -8-氯-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6- 二氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
根據一般程序(XII)，由反式 -8-氯-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁及三聚甲醛以48%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 424([M+H]+ )。
實例16
反式 -8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-環己基]-4 H ,6 H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁-5-甲酸第三丁酯
根據一般程序(X)，以66%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。醯肼：反式 -4-(6-氯-吡啶-2-基)-環己烷甲酸醯肼。硫代內醯胺：7-氯-2-硫酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e ][1,4]二氮呯-4-甲酸第三丁酯。MS m/e: 514.5([M+H]+ )。
實例17
反式 -8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4 H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
根據一般程序(XI-b)，由反式 -8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁-5-甲酸第三丁酯以定量產率獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 414([M+H]+ )。
實例18
反式 -8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二 氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
根據一般程序(XII)，由反式 -8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁及三聚甲醛以41%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 428([M+H]+ )。
實例19
反式 -8-氯-1-[4-(6-氟-吡啶-2-基)-環己基]-4 H ,6 H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁-5-甲酸第三丁酯
根據一般程序(X)，以69%之產率獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。醯肼：反式 -4-(6-氟-吡啶-2-基)-環己烷甲酸醯肼。硫代內醯胺：7-氯-2-硫酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e ][1,4]二氮呯-4-甲酸第三丁酯。MS m/e: 498([M+H]+ )。
實例20
反式 -8-氯-1-[4-(6-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4 H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
根據一般程序(XI-b)，由反式 -8-氯-1-[4-(6-氟-吡啶-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁-5-甲酸第三丁酯以定量產率獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 398([M+H]+ )。
實例21
反式 -8-氯-1-[4-(6-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二 氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
根據一般程序(XII)，由反式 -8-氯-1-[4-(6-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁及三聚甲醛以63%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MSm/e: 412([M+H]+ )。
實例22
反式 -8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-環己基]-4 H ,6 H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁-5-甲酸第三丁酯
根據一般程序(X)，以57%之產率獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物。醯肼：反式 -4-(5-氟-吡啶-2-基)-環己烷甲酸醯肼。硫代內醯胺：7-氯-2-硫酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e ][1,4]二氮呯-4-甲酸第三丁酯。MS m/e: 498([M+H]+ )。
實例23
反式 -8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4 H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁二鹽酸鹽
根據一般程序(XI-a)，由反式 -8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯以定量產率獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 398([M+H]+ )。
實例24
反式 -8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二 氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
根據一般程序(XII)，由反式 -8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁二鹽酸鹽及三聚甲醛以91%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 412([M+H]+ )
實例25
反式 -8-氯-1-[4-(4-氯-吡啶-2-基)-環己基]-4 H ,6 H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁-5-甲酸第三丁酯
根據一般程序(X)，以5%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。醯肼：順式 /反式 -4-(4-氯-吡啶-2-基)-環己烷甲酸醯肼。硫代內醯胺：7-氯-2-硫酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e ][1,4]二氮呯-4-甲酸第三丁酯。MS m/e: 514([M+H]+ )。
實例26
反式 -8-氯-1-[4-(4-氯-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4 H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
根據一般程序(XI-b)，由反式 -8-氯-1-[4-(4-氯-吡啶-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯以87%之產率獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 414([M+H]+ )。
實例27
反式 -8-氯-1-[4-(4-氯-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二 氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
根據一般程序(XII)，由反式 -8-氯-1-[4-(4-氯-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁及三聚甲醛以35%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 428([M+H]+ )。
實例28
反式 -8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-4 H ,6 H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁-5-甲酸第三丁酯
根據一般程序(X)，以64%之產率獲得呈淺棕色固體狀之標題化合物。醯肼：反式 -4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己烷甲酸醯肼。硫代內醯胺：7-氯-2-硫酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e ][1,4]二氮呯-4-甲酸第三丁酯。MS m/e: 498([M+H]+ )。
實例29
反式 -8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4 H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
根據一般程序(XI-b)，由反式 -8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯以99%之產率獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 398([M+H]+ )。
實例30
反式 -8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二 氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
根據一般程序(XII)，由反式 -8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁及三聚甲醛以46%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 412([M+H]+ )。
實例31
反式 -8-氯-5-乙基-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二 氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
根據一般程序(XII)，由反式 -8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁及乙醛以18%之產率獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 426([M+H]+ )。
實例32
反式 -8-氯-5-異丙基-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二 氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
在室溫下攪拌反式 -8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁(50.0 mg，0.126 mmol)、丙酮(0.019 ml，0.251 mmol)及乙酸(0.014 ml，0.25 mmol)於1,2-二氯乙烷(1.3 ml)中之溶液5小時後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(58.6 mg，0.276 mmol)。再攪拌20小時，接著用甲醇(1 ml)及N-乙基二異丙胺(0.044 ml，0.25 mmol)淬滅。攪拌反應混合物30分鐘且真空濃縮。使用水(0.05%甲酸)/甲醇作為溶離劑進行製備型RP-HPLC，得到呈白色固體狀之標題化合物(40 mg，72%)。MS m/e: 440([M+H]+ )。
實例33
反式 -8-氯-5-環丁基-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二 氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ] 薁
根據一般程序(XII)，由反式 -8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁及環丁酮以36%之產率獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物。MSm/e: 452([M+H]+ )。
實例34
反式 -8-氯-5-(2,2-二氟-乙基)-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己 基]-5,6-二氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
在室溫下攪拌反式 -8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁(50.0 mg，0.126 mmol)、碳酸銫(81.9 mg，0.251 mmol)及三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(53.8 mg，0.251 mmol)於乙腈(0.6 ml)中之混合物20小時。將反應混合物分配於水-鹽水混合物(1:1)(2 ml)與乙酸乙酯(5 ml)之間。分離各層。用兩份5 ml乙酸乙酯萃取水層。真空濃縮所合併之有機層。使用水(0.05%甲酸)/甲醇作為溶離劑進行製備型RP-HPLC，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(24 mg，37%)。MS m/e: 462([M+H]+ )。
實例35
反式 -8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5-(2-甲氧基-乙 基 )-5,6-二氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
在70℃下加熱反式 -8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁(50.0 mg，0.126 mmol)、碳酸銫(81.9 mg，0.251 mmol)及2-溴乙基甲基醚(0.024 ml，0.25 mmol)於乙腈(0.6 ml)中之混合物20小時。將反應混合物分配於水-鹽水混合物(1:1)(2 ml)與乙酸乙酯(5 ml)之間。分離各層。用兩份5 ml乙酸乙酯萃取水層。真空濃縮所合併之有機層。使用水(0.05%甲酸)/甲醇作為溶離劑進行製備型RP-HPLC，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(13 mg，23%)。MS m/e: 456([M+H]+ )。
實例36
反式 -(2-{8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-4 H ,6 H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁-5-基}-乙基)-甲基-胺
在70℃下加熱反式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁(50.0 mg，0.126 mmol)、碳酸銫(246 mg，0.754 mmol)及2-甲基胺基乙基氯鹽酸鹽(65.4 mg，0.503 mmol)於乙腈(1.3 ml)中之混合物20小時。再添加一份碳酸銫(246 mg，0.754 mmol)及2-甲基胺基乙基氯鹽酸鹽(65.4 mg，0.503 mmol)後，在70℃下再加熱混合物20小時。將反應混合物分配於1 M氫氧化鈉水溶液(2 ml)與乙酸乙酯(5 ml)之間。分離各層。用兩份5 ml乙酸乙酯萃取水層。真空濃縮所合併之有機層。使用水(0.05%甲酸)/甲醇作為溶離劑進行製備型RP-HPLC，得到呈甲酸鹽形式之標題化合物。將該鹽分配於乙酸乙酯(15 ml)與1 M氫氧化鈉水溶液(10 ml)之間。分離各層。用兩份15 ml乙酸乙酯萃取水層。經無水硫酸鈉乾燥所合併之有機層且真空濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(14 mg，25%)。MS m/e: 455([M+H]+ )。
實例37
反式 -1-{8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-4 H ,6 H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ] 薁-5-基}-乙酮
在室溫下，向反式 -8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁(50.0 mg，0.126mmol)及三乙胺(0.035 ml，0.25 mmol)於二氯甲烷(0.6 ml)中之溶液中添加乙醯氯(0.18 ml，0.251 mmol)。攪拌20小時，接著將其分配於水-鹽水混合物(1:1)(2 ml)與乙酸乙酯(5 ml)之間。分離各層。用兩份5 ml乙酸乙酯萃取水層。真空濃縮所合併之有機層。使用水(0.05%甲酸)/甲醇作為溶離劑進行製備型RP-HPLC，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(7 mg，12%)。MS m/e: 440([M+H]+ )。
實例38
反式 -1-{8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-4 H ,6 H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁-5-基}-2-羥基-乙酮
在室溫下攪拌乙醇酸(11.5 mg，0.151 mmol)及HATU(57.3 mg，0.151 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.0 ml)中之溶液5分鐘。連續添加反式 -8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁(50.0 mg，0.126 mmol)及N-乙基二異丙胺(0.053 m1，0.30 mmol)。攪拌反應混合物1小時。使用水(0.05%甲酸)/甲醇作為溶離劑進行製備型RP-HPLC，得到呈白色固體狀之標題化合物(41 mg，71%)。MS m/e: 456([M+H]+ )。
實例39
反式 -1-{8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-4 H ,6 H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁-5-基}-2-二甲基胺基-乙酮甲酸鹽
在室溫下攪拌N,N-二甲基甘胺酸(11.5 mg，0.151 mmol)及HATU(57.3 mg，0.151 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.0 ml)中之溶液5分鐘。連續添加反式 -8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e ]薁(50.0 mg，0.126 mmol)及N-乙基二異丙胺(0.053 ml，0.30 mmol)。攪拌反 應混合物1小時。使用水(0.05%甲酸)/甲醇作為溶離劑進行製備型RP-HPLC，得到呈白色固體狀之標題化合物(51 mg，77%)。MS m/e:483([M+H]+ )。
實例40
反式 -8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲磺醯基-5,6- 二氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
在室溫下，向反式 -8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁(50.0 mg，0.126 mmol)及三乙胺(0.035 ml，0.25 mmol)於二氯甲烷(0.6 ml)中之溶液中添加甲烷磺醯氯(0.20 ml，0.25 mmol)。攪拌20小時，接著將其分配於水-鹽水混合物(1:1)(2 ml)與乙酸乙酯(5 ml)之間。分離各層。用兩份5 ml乙酸乙酯萃取水層。真空濃縮所合併之有機層。使用水(0.05%甲酸)/甲醇作為溶離劑進行製備型RP-HPLC，得到呈白色固體狀之標題化合物(46 mg，77%)。MS m/e: 476([M+H]+ )。
實例41
反式 -8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-4 H ,6 H - 2,3,5, 10b-四氮雜-苯并[ e ]薁-5-磺酸二甲基醯胺
在室溫下，向反式 -8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁(50.0 mg，0.126 mmol)及三乙胺(0.035 ml，0.251 mmol)於二氯甲烷(0.6 ml)中之溶液中添加二甲基胺磺醯氯(0.27 ml，0.251 mmol)。攪拌20小時，接著用甲醇(0.5 ml)淬滅。真空濃縮混合物。使用水(0.05%甲酸)/甲醇作為溶離劑進行製備型RP-HPLC，得到呈白色固體狀之標題化合物(39 mg，61%)。MS m/e: 505([M+H]+ )。
實例42
反式 -8-氟-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-4 H ,6 H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁-5-甲酸第三丁酯
根據一般程序(X)，以60%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。醯肼：反式 -4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己烷甲酸醯肼。硫代內醯胺：7-氟-2-硫酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e ][1,4]二氮呯-4-甲酸第三丁酯。MS m/e: 482([M+H]+ )。
實例43
反式 -8-氟-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4 H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
根據一般程序(XI-b)，由反式 -8-氟-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯以76%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 398([M+H]+ )。
實例44
反式 -8-氟-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二 氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
根據一般程序(XII)，由反式 -8-氟-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁及三聚甲醛以46%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 396([M+H]+ )。
實例45
順式 -8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-4 H ,6 H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁-5-甲酸第三丁酯
根據一般程序(X)，以51%之產率獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。醯肼：順式 /反式 -4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己烷甲酸醯肼(7.8:1)。硫代內醯胺：7-氯-2-硫酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e ][1,4]二氮呯-4-甲酸第三丁酯。MS m/e: 498([M+H]+ )。
實例46
順式 -8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4 H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
根據一般程序(XI-b)，由順式 -8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯以78%之產率獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 398([M+H]+ )。
實例47
順式 -8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二 氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
根據一般程序(XII)，由順式 -8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁及三聚甲醛以88%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 412([M+H]+ )。
實例48
反式 -8-氯-1-(4-吡啶-3-基-環己基)-4 H ,6 H -2,3,5,10b-四氮 雜-苯并[ e ]薁-5-甲酸第三丁酯
根據一般程序(X)，以81%之產率獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物。醯肼：反式 -4-吡啶-3-基-環己烷甲酸醯肼。硫代內醯胺：7-氯-2-硫酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e ][1,4]二氮呯-4-甲酸第三丁酯。MS m/e: 480([M+H]+ )
實例49
反式 -8-氯-1-(4-吡啶-3-基-環己基)-5,6-二氫-4 H -2,3,5,10b- 四氮雜-苯并[ e ]薁
根據一般程序(XI-a)，由反式 -8-氯-1-(4-吡啶-3-基-環己基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯以94%之產率獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS m/e: 380([M+H]+ )。
實例50
反式 -8-氯-5-甲基-1-(4-吡啶-3-基-環己基)-5,6-二氫-4 H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
根據一般程序(XII)，由反式 -8-氯-1-(4-吡啶-3-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁及三聚甲醛以88%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 394([M+H]+ )。
實例51
反式 -8-氯-1-[4-(2-氯-吡啶-3-基)-環己基]-4 H ,6 H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁-5-甲酸第三丁酯
根據一般程序(X)，以84%之產率獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物。醯肼：反式 -4-(2-氯-吡啶-3-基)-環己烷甲酸醯肼。硫代內醯胺：7-氯-2-硫酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮呯-4-甲酸第三丁酯。MS m/e: 514([M+H]+ )。
實例52
反式 -8-氯-1-[4-(2-氯-吡啶-3-基)-環己基]-5,6-二氫-4 H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
根據一般程序(XI-b)，由反式 -8-氯-1-[4-(2-氯-吡啶-3-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯以98%之產率獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 414([M+H]+ )。
實例53
反式 -8-氯-1-[4-(2-氯-吡啶-3-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二 氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
根據一般程序(XII)，由反式 -8-氯-1-[4-(2-氯-吡啶-3-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁及三聚甲醛以50%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 428([M+H]+ )。
實例54
反式 -8-氯-1-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-環己基]-4 H ,6 H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁-5-甲酸第三丁酯
根據一般程序(X)，以65%之產率獲得呈黃色固體狀之標題化合物。醯肼：反式 -4-(2-氟-吡啶-3-基)-環己烷甲酸醯肼。硫代內醯胺：7-氯-2-硫酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e ][1,4]二氮呯-4-甲酸第三丁酯。MS m/e: 498([M+H]+ )。
實例55
反式 -8-氯-1-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-環己基]-5,6-二氫-4 H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
根據一般程序(XI-b)，由反式 -8-氯-1-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯以定量產率獲得呈黃色固體狀之標題化合物。MS m/e: 398([M+H]+ )。
實例56
反式 -8-氯-1-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二 氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁
根據一般程序(XII)，由反式 -8-氯-1-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁及三聚甲醛以53%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MSm/e: 412([M+H]+ )。
實例57
反式 -8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-環己基)-4 H ,6 H -2,3,5,10b-四氮 雜-苯并[ e ]薁-5-甲酸第三丁酯
及
實例58
順式 -8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-環己基)-4 H ,6 H -2,3,5,10b-四氮 雜-苯并[ e ]薁-5-甲酸第三丁酯
根據一般程序(X)，在層析分離後獲得反式 -8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-環己基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯及順式 -8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-環己基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯。醯肼：順式/反式 -4-嘧啶-2-基-環己烷甲酸醯肼。硫代內醯胺：7-氯-2-硫酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮呯-4-甲酸第三丁酯。
以19%之產率獲得呈白色固體狀之反式 -8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-環己基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯。MS m/e: 481([M+H]+ )。
以36%之產率獲得呈白色固體狀之順式 -8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-環己基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯。MS m/e: 481([M+H]+ )。
實例59
反式 -8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-環己基)-5,6-二氫-4 H -2,3,5,10b- 四氮雜-苯并[ e ]薁
根據一般程序(XI-a)，由反式-8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-環己基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯以定量產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 381([M+H]+ )。
實例60
反式 -8-氯-5-甲基-1-(4-嘧啶-2-基-環己基)-5,6-二氫-4 H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
根據一般程序(XII)，由反式 -8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁及三聚甲醛以77%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 395([M+H]+ )。
實例61
順式 -8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-環己基)-5,6-二氫-4 H -2,3,5,10b- 四氮雜-苯并[ e ]薁
根據一般程序(XI-a)，由順式 -8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-環己基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯以95%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 381([M+H]+ )。
實例62
順式 -8-氯-5-甲基-1-(4-嘧啶-2-基-環己基)-5,6-二氫-4 H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
根據一般程序(XII)，由順式 -8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁及三聚甲醛以21%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 395([M+H]+ )。
實例63
反式 -8-氯-1-[4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-環己基]-4 H ,6 H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁-5-甲酸第三丁酯
根據一般程序(X)，以70%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。醯肼：反式 -4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-環己烷甲酸醯肼。硫代內醯胺：7-氯-2-硫酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e ][1,4]二氮呯-4-甲酸第三丁酯。MS m/e: 509([M+H]+ )。
實例64
反式 -8-氯-1-[4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫- 4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁鹽酸鹽
根據一般程序(XI-a)，由反式 -8-氯-1-[4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯以定量產率獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 409([M+H]+ )。
實例65
反式 -8-氯-1-[4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-環己基]-5-甲基- 5,6-二氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
根據一般程序(XII)，由反式 -8-氯-1-[4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁鹽酸鹽及三聚甲醛以62%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 423([M+H]+ )。
實例66
反式 -8-氯-1-[4-(2-甲基-嘧啶-4-基)-環己基]-4 H ,6 H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁-5-甲酸第三丁酯
根據一般程序(X)，以61%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。醯肼：反式 -4-(2-甲基-嘧啶-4-基)-環己烷甲酸醯肼。硫代內醯胺：7-氯-2-硫酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e ][1,4]二氮呯-4-甲酸第三丁酯。MS m/e: 495([M+H]+ )。
實例67
反式 -8-氯-1-[4-(2-甲基-嘧啶-4-基)-環己基]-5,6-二氫-4 H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ] 薁
根據一般程序(XI-a)，由反式 -8-氯-1-[4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯以啶量產率獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 395([M+H]+ )。
實例68
反式 -8-氯-5-甲基-1-[4-(2-甲基-嘧啶-4-基)-環己基]-5,6-二 氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
根據一般程序(XII)，由反式 -8-氯-1-[4-(2-甲基-嘧啶-4-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁及三聚甲醛以83%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 409([M+H]+ )。
實例69
反式 -8-氯-1-(4-吡嗪-2-基-環己基)-4 H ,6 H -2,3,5,10b-四氮 雜-苯并[ e ]薁-5-甲酸第三丁酯
根據一般程序(X)，以41%之產率獲得呈淺棕色固體狀之標題化合物。醯肼：反式 -4-(吡嗪-2-基)-環己烷甲酸醯肼。硫代內醯胺：7-氯-2-硫酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e ][1,4]二氮呯-4-甲酸第三丁酯。MS m/e: 481([M+H]+ )。
實例70
反式 -8-氯-1-(4-吡嗪-2-基-環己基)-5,6-二氫-4 H -2,3,5,10b- 四氮雜-苯并[ e ]薁
根據一般程序(XI-a)，由反式 -8-氯-1-(4-吡嗪-2-基-環己基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯以83%之產率獲得呈黃色固體狀之標題化合物。MS m/e: 381([M+H]+ )。
實例71
反式 -8-氯-5-甲基-1-(4-吡嗪-2-基-環己基)-5,6-二氫-4 H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
根據一般程序(XII)，由反式 -8-氯-1-(4-吡嗪-2-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁及三聚甲醛以59%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 395([M+H]+ )。
實例72
反式 -8-氯-1-[4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-環己基]-4 H ,6 H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁-5-甲酸第三丁酯
根據一般程序(X)，以73%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。醯肼：反式 -4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-環己烷甲酸醯肼。硫代內醯胺：7-氯-2-硫酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e ][1,4]二氮呯-4-甲酸第三丁酯。MS m/e: 495([M+H]+ )。
實例73
反式 -8-氯-1-[4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4 H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
根據一般程序(XI-a)，由反式 -8-氯-1-[4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯以定量產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 395([M+H]+ )。
實例74
反式 -8-氯-5-甲基-1-[4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-環己基]-5,6-二 氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
根據一般程序(XII)，由反式 -8-氯-1-[4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁及三聚甲醛以76%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 409([M+H]+ )。
實例75
反式 -8-氯-1-[4-(3-甲基-吡嗪-2-基)-環己基1-4 H ,6 H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁-5-甲酸第三丁酯
根據一般程序(X)，以50%之產率獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物。醯肼：反式 -4-(3-甲基-吡嗪-2-基)-環己烷甲酸醯肼。硫代內醯胺：7-氯-2-硫酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e ][1,4]二氮呯-4-甲酸第三丁酯。MS m/e: 495([M+H]+ )
實例76
反式 -8-氯-1-[4-(3-甲基-吡嗪-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4 H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
根據一般程序(XI-a)，由反式 -8-氯-1-[4-(3-甲基-吡嗪-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯以定量產率獲得呈黃色固體狀之標題化合物。MS m/e: 395([M+H]+ )。
實例77
反式 -8-氯-5-甲基-1-[4-(3-甲基-吡嗪-2-基)-環己基]-5,6-二 氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
根據一般程序(XII)，由反式 -8-氯-1-[4-(3-甲基-吡嗪-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁及三聚甲醛以59%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 409([M+H]+ )。
實例78
反式 -8-氯-1-[4-(3,6-二甲基-吡嗪-2-基)-環己基]-4 H ,6 H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁-5-甲酸第三丁酯
根據一般程序(X)，以72%之產率獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物。醯肼：反式 -4-(3,6-二甲基-吡嗪-2-基)-環己烷甲酸醯肼。硫代內醯胺：7-氯-2-硫酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e ][1,4]二氮呯-4-甲酸第三丁酯。MS m/e: 509([M+H]+ )
實 例79
反式 -8-氯-1-[4-(3,6-二甲基-吡嗪-2-基)-環己基]-5,6-二氫- 4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁鹽酸鹽
根據一般程序(XI-a)，由反式 -8-氯-1-[4-(3,6-二甲基-吡嗪-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯以定量產率獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS m/e: 409([M+H]+ )。
實例80
反式 -8-氯-1-[4-(3,6-二甲基-吡嗪-2-基)-環己基]-5-甲基- 5,6-二氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
根據一般程序(XII)，由反式 -8-氯-1-[4-(3,6-二甲基-吡嗪-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁鹽酸鹽及三聚甲醛以24%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 423([M+H]+ )。
實例81
反式 -8-氯-5-甲基-1-(4-噠嗪-3-基-環己基)-5,6-二氫-4 H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
a) 順式/反式 -8-氯-1-(4-噠嗪-3-基-環己基)-4 H ,6 H -2,3, 5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁-5-甲酸第三丁酯
根據一般程序(X)，以59%之產率獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。醯肼：順式/反式 -4-噠嗪-3-基-環己烷甲酸醯肼。硫代內醯胺：7-氯-2-硫酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e ][1,4]二氮呯-4-甲酸第三丁酯。MS m/e: 481([M+H]+ )。
b) 順式/反式 -8-氯-1-(4-噠嗪-3-基-環己基)-5,6-二氫-4 H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁鹽酸鹽
根據一般程序(XI-a)，由順式/反式-8-氯-1-(4-噠嗪-3-基-環己基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯以定量產率獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS m/e: 381([M+H]+ )。
c) 反式 -8-氯-5-甲基-1-(4-噠嗪-3-基-環己基)-5,6-二氫-4 H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
根據一般程序(XII)，由順式/反式 -8-氯-1-(4-噠嗪-3-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁鹽酸鹽及三聚甲醛以15%之產率獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS m/e: 395([M+H]+ )。
實例82
反式 -8-氯-1-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-環己基]-4H,6H- 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-甲酸第三丁酯
根據一般程序(X)，以70%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。醯肼：反式 -4-(3-氯-吡啶-2-基)-環己烷甲酸醯肼。硫代內醯胺：7-氯-2-硫酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e ][1,4]二氮呯-4-甲酸第三丁酯。MS m/e: 514([M+H]+ )。
實例83
反式 -8-氯-1-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H- 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁
根據一般程序(XI-b)，由反式 -8-氯-1-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-環己基]-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-甲酸第三丁酯以99%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 414([M+H]+ )。
實例84
反式 -8-氯-1-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二 氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁
根據一般程序(XIII)，由反式 -8-氯-1-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁以83%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 428([M+H]+ )。
實例85
反式 -8-氯-1-[4-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-環己基]-4H,6H- 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-甲酸第三丁酯
根據一般程序(X)，以76%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。醯肼：反式 -4-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-環己烷甲酸醯肼。硫代內醯胺：7-氯-2-硫酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e ][1,4]二氮呯-4-甲酸第三丁酯。MS m/e: 516([M+H]+ )。
實例86
反式 -8-氯-1-[4-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫- 4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁
根據一般程序(XI-b)，由反式 -8-氯-1-[4-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-環己基]-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-甲酸第三丁酯以定量產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 416([M+H]+ )。
實例87
反式 -8-氯-1-[4-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6- 二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁
根據一般程序(XIII)，由反式 -8-氯-1-[4-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁以72%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 430([M+H]+ )。

Claims (20)

  1. 一種式I化合物， 其中R1 係選自由以下組成之群：i)H，ii)-C1-6 烷基，其未經取代或經1至5個單獨選自由OH、鹵素、氰基及C1-6 烷氧基組成之群之取代基取代，iii)-S(O)2 -C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基未經取代或經1至5個單獨選自由OH、鹵素、氰基及C1-6 烷氧基組成之群之取代基取代，iv)-C(O)-C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基未經取代或經1至5個單獨選自由OH、鹵素、氰基及C1-6 烷氧基組成之群之取代基取代，v)-C(O)O-C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基未經取代或經1至5個單獨選自由OH、鹵素、氰基及C1-6 烷氧基組成之群之取代基取代，vi)環烷基，其未經取代或經1至5個單獨選自由OH、鹵素、氰基、C1-6 烷基及C1-6 烷氧基組成之 群之取代基取代；vii)S(O)2 -(CH2 )q -NRi Rii ，其中q為0或1，Ri 及Rii 各單獨選自由H及C1-6 烷基組成之群，或Ri 及Rii 與其所連接之氮一起形成含有一或兩個單獨選自N、O及S之雜原子的3至7員雜環基，且該雜環基未經取代或經1至5個單獨選自由側氧基、鹵素、C1-6 烷基及C1-6 烷氧基組成之群之取代基取代，viii)-(CH2 )r -NRiii Riv ，其中r為1、2或3，Riii 及Riv 各單獨選自由H及C1-6 烷基組成之群，或Riii 及Riv 與其所連接之氮一起形成含有一或兩個單獨選自N、O及S之雜原子的3至7員雜環基，且該雜環基未經取代或經1至5個單獨選自由側氧基、鹵素、C1-6 烷基及C1-6 烷氧基組成之群之取代基取代，及ix)-C(O)(CH2 )s -NRv Rvi ，其中s為1、2或3，Rv 及Rvi 各單獨選自由H及C1-6 烷基組成之群，或Rv 及Rvi 與其所連接之氮一起形成含有一或兩個單獨選自N、O及S之雜原子的3至7員雜環基，且該雜環基未經取代或經1至5個單獨選自由側氧基、鹵素、C1-6 烷基及C1-6 烷氧基組成之群之取代基取 代，R2 為鹵素；且R3 為6員雜芳基環，其未經取代或經1至5個單獨選自由鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵素-C1-6 烷基、鹵素-C1-6 烷氧基及羥基-C1-6 烷基組成之群之取代基取代；或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1 係選自由以下組成之群：i)H，ii)-C1-6 烷基，其未經取代或經1至2個單獨選自由鹵素及C1-6 烷氧基組成之群之取代基取代，iii)-S(O)2 -C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基未經取代，iv)-C(O)-C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基未經取代或經1至2個OH取代，v)-C(O)O-C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基未經取代，vi)未經取代之環烷基，vii)S(O)2 -(CH2 )q -NRi Rii ，其中q為0，Ri 及Rii 各單獨選自由H及C1-6 烷基組成之群，及viii)-(CH2 )r -NRiii Riv ，其中r為2，Riii 及Riv 各單獨選自由H及C1-6 烷基組成之群，及ix)-C(O)(CH2 )s -NRv Rvi ，其中s為1，Rv 及Rvi 各單獨選自由H及C1-6 烷基組成之群。
  3. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R1 係選自由以下組成之群：i)H， ii)-C1-6 烷基，其未經取代或經1至2個單獨選自由鹵素及C1-6 烷氧基組成之群之取代基取代，及iii)未經取代之環烷基。
  4. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R1 係選自由H、甲基、乙基、異丙基、2,2-二氟乙基、2-甲氧基-乙基及環丁基組成之群。
  5. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R2 為氯。
  6. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R3 係選自由以下組成之群：i)吡啶基，其未經取代或經1至2個單獨選自由鹵素、C1-6 烷基及C1-6 烷氧基組成之群之取代基取代，ii)吡嗪基，其未經取代或經1至2個C1-6 烷基取代，iii)未經取代之噠嗪基，及iv)嘧啶基，其未經取代或經1至2個C1-6 烷基取代。
  7. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R3 為i)吡啶基，其未經取代或經1至2個單獨選自由鹵素及C1-6 烷基組成之群之取代基取代，或ii)未經取代之吡嗪基。
  8. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R3 係選自由以下組成之群：吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、3-氯-吡啶-2-基、3,5-二氟-吡啶-2-基、6-氯-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、3-氟-吡啶-2-基及吡嗪-2-基。
  9. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R3 係選自由以下 組成之群：吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、6-氯-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、3-氟-吡啶-2-基及吡嗪-2-基。
  10. 如請求項1至2中任一項之化合物，其係選自由以下組成之群：反式 -8-氯-1-(4-吡啶-2-基-環己基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，順式 -8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-環己基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-環己基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-5-甲基-1-(4-嘧啶-2-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，1-(反式 -8-氯-1-((1R,4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-基)乙酮，1-(反式 -8-氯-1-((1R,4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-基)-2-羥基乙酮，1-(反式 -8-氯-1-((1R,4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-基)-2-(二甲基胺基)乙酮甲酸鹽，2-(反式 -8-氯-1-((1R,4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)- 4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-基)-N-甲基乙胺，反式 -8-氯-1-[4-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-[4-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，順式 -8-氯-1-((1S,4R)-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，順式 -8-氯-1-((1S,4R)-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，順式 -8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，順式 -8-氯-5-甲基-1-(4-嘧啶-2-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，順式 -8-氯-1-((1R,4R)-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-4H - 苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-((1R,4R)-4-(2-氟吡啶-3-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-((1R,4R)-4-(2-氟吡啶-3-基)環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-((1R,4S)-4-(2-氯吡啶-3-基)環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -苯并[e][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-((1R,4S)-4-(2-氯吡啶-3-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-((1R,4S)-4-(2-甲基嘧啶-4-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-((1R,4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5-(2-甲氧乙基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-((1R,4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5-(甲磺醯基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-((1R,4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5-異丙基-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-((1R,4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-N,N- 二甲基-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H)-磺醯胺，反式 -8-氯-1-((1R,4S)-4-(3-甲基吡嗪-2-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-((1R,4S)-4-(4-氯吡啶-2-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-((1R,4S)-4-(4-氯吡啶-2-基)環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-((1R,4S)-4-(6-氟吡啶-2-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-((1R,4S)-4-(6-氟吡啶-2-基)環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-(4-吡嗪-2-基-環己基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-(4-吡嗪-2-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-(4-吡啶-2-基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁二鹽酸鹽，反式 -8-氯-1-(4-吡啶-3-基-環己基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-(4-吡啶-3-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(3,6-二甲基-吡嗪-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-[4-(3,6-二甲基-吡嗪-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁鹽酸鹽，反式 -8-氯-1-[4-(3,6-二甲基-吡嗪-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-[4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁鹽酸鹽，反式 -8-氯-1-[4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁二鹽酸鹽，反式 -8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁，反式 -8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(6-異丙基-吡啶-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-[4-(6-異丙基-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁鹽酸鹽，反式 -8-氯-1-[4-(6-異丙基-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁，反式 -8-氯-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁，反式 -8-氯-1-[4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-[4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-5-(2,2-二氟乙基)-1-((1R,4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-5-環丁基-1-((1R,4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-5-乙基-1-((1R,4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-5-甲基-1-((1R,4S)-4-(2-甲基嘧啶-4-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-5-甲基-1-((1R,4S)-4-(3-甲基吡嗪-2-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-5-甲基-1-(4-吡嗪-2-基-環己基)-5,6-二氫- 4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-5-甲基-1-(4-噠嗪-3-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-5-甲基-1-(4-吡啶-2-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-5-甲基-1-(4-吡啶-3-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-5-甲基-1-[4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-5-甲基-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氟-1-((1R,4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氟-1-((1R,4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-((1R,4R)-4-(2-氟吡啶-3-基)環己基)-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-((1R,4S)-4-(2-氯吡啶-3-基)環己基)-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-((1R,4S)-4-(2-甲基嘧啶-4-基)環己基)-4H -苯并[e [1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-甲酸第三 丁酯，反式 -8-氯-1-((1R,4S)-4-(3-甲基吡嗪-2-基)環己基)-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-((1R,4S)-4-(4-氯吡啶-2-基)環己基)-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-((1R,4S)-4-(6-氟吡啶-2-基)環己基)-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-甲酸第三丁酯，及反式 -8-氟-1-((1R,4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-甲酸第三丁酯，或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項1至2中任一項之化合物，其係選自由以下組成之群：反式 -8-氯-1-(4-吡啶-2-基-環己基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-(4-吡啶-2-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-5-甲基-1-(4-吡啶-2-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-5-甲基-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(6-異丙基-吡啶-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-[4-(6-異丙基-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁鹽酸鹽，反式 -8-氯-1-[4-(6-異丙基-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁，反式 -8-氯-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁，反式 -8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-(-4-(6-氟吡啶-2-基)環己基)-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-(-4-(6-氟吡啶-2-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-(-4-(6-氟吡啶-2-基)環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁，反式 -8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁，反式 -8-氯-1-(-4-(4-氯吡啶-2-基)環己基)-4H -苯并[e][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-(-4-(4-氯吡啶-2-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-(-4-(4-氯吡啶-2-基)環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-5-乙基-1-(-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-(-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5-異丙基-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-5-環丁基-1-(-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-5-(2,2-二氟乙基)-1-(-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-(-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5-(2-甲氧乙基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，2-(反式 -8-氯-1-(-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-基)-N-甲基乙胺，1-(反式 -8-氯-1-(-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-基)乙酮，1-(反式 -8-氯-1-(-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-4H -苯并 [e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-基)-2-羥基乙酮，1-(反式 -8-氯-1-(-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-基)-2-(二甲基胺基)乙酮，反式 -8-氯-1-(-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5-(甲磺醯基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-(-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-N,N-二甲基-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-磺醯胺，反式 -8-氟-1-(-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-4H -苯并[e][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-甲酸第三丁酯，反式 -8-氟-1-(-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氟-1-(-4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，順式 -8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-甲酸第三丁酯，順式 -8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，順式 -8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5-甲基-5,6-二 氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-(4-吡啶-3-基-環己基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-(4-吡啶-3-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-5-甲基-1-(4-吡啶-3-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-(-4-(2-氯吡啶-3-基)環己基)-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-(-4-(2-氯吡啶-3-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-(-4-(2-氯吡啶-3-基)環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-(4-(2-氟吡啶-3-基)環己基)-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-(4-(2-氟吡啶-3-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-(4-(2-氟吡啶-3-基)環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-環己基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，順式 -8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-環己基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四 氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-5-甲基-1-(4-嘧啶-2-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，順式 -8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，順式 -8-氯-5-甲基-1-(4-嘧啶-2-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-[4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-(-4-(2-甲基嘧啶-4-基)環己基)-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-(-4-(2-甲基嘧啶-4-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-5-甲基-1-(-4-(2-甲基嘧啶-4-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-(4-吡嗪-2-基-環己基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-(4-吡嗪-2-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-5-甲基-1-(4-吡嗪-2-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-[4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-5-甲基-1-[4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-(-4-(3-甲基吡嗪-2-基)環己基)-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-(-4-(3-甲基吡嗪-2-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-5-甲基-1-(-4-(3-甲基吡嗪-2-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-[4-(3,6-二甲基-吡嗪-2-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，反式 -8-氯-1-[4-(3,6-二甲基-吡嗪-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(3,6-二甲基-吡嗪-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，及反式 -8-氯-5-甲基-1-(4-噠嗪-3-基-環己基)-5,6-二氫- 4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 如請求項1至2中任一項之化合物，其係選自由以下組成之群：反式 -8-氯-1-(4-吡啶-2-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁二鹽酸鹽，反式 -8-氯-5-甲基-1-(4-吡啶-2-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-5-甲基-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁二鹽酸鹽，反式 -8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁，反式 -8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-5-乙基-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5-異丙基-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-5-環丁基-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-5-(2,2-二氟乙基)-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5-(2-甲氧乙基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-5-甲基-1-(4-吡嗪-2-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，及反式 -8-氯-1-[4-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁。
  13. 如請求項1至2中任一項之化合物，其係選自由以下組成之群：反式 -8-氯-1-(4-吡啶-2-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁二鹽酸鹽，反式 -8-氯-5-甲基-1-(4-吡啶-2-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-5-甲基-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁二鹽酸鹽，反式 -8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁，反式 -8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-5-乙基-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5-異丙基-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-5-環丁基-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-5-(2,2-二氟乙基)-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，反式 -8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)環己基)-5-(2-甲氧乙基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，及反式 -8-氯-5-甲基-1-(4-吡嗪-2-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁。
  14. 一種製備如請求項1至13中任一項之式I化合物的方法，其包含使式II化合物 與式III化合物 反應以獲得式I化合物之步驟，其中R1 、R2 及R3 係如請求項1中所定義。
  15. 一種式I化合物，其無論何時皆可由如請求項14之方法獲得。
  16. 如請求項1至2中任一項之式I化合物，其係用作治療活性物質。
  17. 如請求項1至2中任一項之式I化合物，其係用於預防或治療痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、血管加壓素分泌失當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、抑鬱症、強迫症、泛自閉症障礙、精神分裂症及攻擊行為。
  18. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至13中任一項之式I化合物。
  19. 如請求項18之醫藥組合物，其中該醫藥組合物適用於預防或治療痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、血管加壓素分泌失當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、抑鬱症、強迫症、泛自閉症障礙、精神分裂症及攻擊行為。
  20. 一種如請求項1至13中任一項之式I化合物的用途，其係用於製備供預防或治療痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、血管加壓素分泌失當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、抑鬱症、強迫症、泛自閉症障礙、精神分裂症及攻擊行為用之藥物。
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