EA021418B1 - ГЕТЕРОАРИЛ-ЦИКЛОГЕКСИЛ-ТЕТРААЗАБЕНЗО[e]АЗУЛЕНЫ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРА ВАЗОПРЕССИНА V1a - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к гетероарил-циклогексил-тетраазабензо[е]азуленам формулы Iв которой R, Rи Rопределены в настоящем описании. Предложены соединения по настоящему изобретению, действующие как модуляторы V1a рецептора и, в частности, как антагонисты V1a рецептора, а также их изготовление, содержащие их фармацевтические композиции и их применение в виде лекарственных препаратов. Действующие вещества по настоящему изобретению полезны как терапевтические средства, действующие на периферическом и центральном уровнях при состояниях дисменореи, мужской или женской половой дисфункции, гипертонии, хронической сердечной недостаточности, неадекватной секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, тревожности, депрессивных расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства, аутистических расстройств, шизофрении и агрессивного поведения.

Description

Предшествующий уровень техники

Вазопрессин представляет собой пептид, состоящий из 9 аминокислот, который главным образом синтезируется паравентрикулярным ядром гипоталамуса. В периферической нервной системе вазопрессин действует как нейрогормон и стимулирует вазоконстрикцию, гликогенолиз и антидиурез.

Известны три рецептора вазопрессина, относящиеся к I классу рецепторов, сопряженных с О-белком. Рецептор У1а экспрессируется в головном мозге, печени, гладкой мускулатуре сосудов, легких, матке и семенниках, рецептор У1Ь или У3 экспрессируется в головном мозге и питуитарной железе, а рецептор У2 экспрессируется в почках, где он регулирует реабсорбцию воды и опосредует антидиуретические эффекты вазопрессина (КоЬЬеп, е! а1. (2006). Ат. 1. ΡΗνδίοΙ. Кепа1. РЬу8ю1. 291, Р257-70, Се11 Ью1одюа1 а8рес18 οί 1Ие уа8орте88ш !уре-2 гесерЮг апб асщаропп 2 \\аЮг сЬаппе1 ίη перЬтодетс ФаЬе1е5 ίηδίρίάυδ). Поэтому соединения, обладающие активностью рецептора У2, могут оказывать побочное действие на гомеостаз крови.

Рецептор окситоцина относится к семейству рецепторов вазопрессина и опосредует эффекты нейрогормона окситоцина в головном мозге и в периферической нервной системе. Считают, что окситоцин оказывает анксиолитический эффект на центральную нервную систему (Иеитапи (2008). 1. №игоепбосгто1. 20, 858-65, Втат охуЮсш: а кеу гедп1аЮг οί етоЬопа1 апб 8оаа1 ЬеЬауют ίη Ьо1Ь Гета1е8 апб та1е8). Антагонизм рецептора окситоцина в центральной нервной системе может, таким образом, вызывать анксиогенные эффекты, что расценивается как нежелательное побочное действие.

В головном мозге вазопрессин действует как нейромодулятор, и его уровень в мозжечковых миндалинах повышается во время стресса (ЕЬпег, е! а1. (2002). Еиг. 1. №иго8ст 15, 384-8, Ротсеб Ештттд 1пддег8 уа8орге88т ге1еа8е \\Ыпп 1Ье атудба1а Ю тобп1а1е 81те88-соршд 81га1ед1е8 ш га18). Известно, что жизнь в условиях стресса может инициировать тяжелую депрессию и тревожность (Кепб1ег, е! а1. (2003). АгсЬ. Оеп Р8ус1иа1гу. 60, 789-96, ШГе Еуеп! Оипеп8юп8 οί Ьо88, НитШаЬоп, ЕШтартепр апб Иапдет ш 1Ье РтебюЬоп оГ Оп8е18 оГ Ма.)ог Оерге88юп апб ОепегаЬхеб Апхзе1у), причем эти расстройства обладают высокой коморбидностью, и тревожность часто предшествует тяжелой депрессии (Кед1ег, е! а1. (1998). Вг. 1. Р8ус1иа1гу 8ирр1. 24-8, Ртеуа1епсе оГ апх1е1у б18отбет8 апб 1Ье1г сошотЫбЬу \\ЬЬ тооб апб аббюЬуе б18отбет8). Рецептор У1а активно экспрессируется в головном мозге, особенно в лимбических зонах, таких как мозжечковые миндалины, латеральная перегородка и гипоталамус, которые играют важную роль в регуляции тревожности. Действительно, У1а-нокаутированные мыши демонстрируют снижение поведенческой тревожности в тестах приподнятый крестообразный лабиринт, открытое поле и темно-светлая камера (В1е18ку, е! а1. (2004). №игор8усЬорЬаттасо1оду. 29, 483-93, РгоГоипб траншей ш 8ос1а1 гесодтЬоп апб тебисЬоп ш ап.х1е1у-Ьке ЬеЬауют ш уа8орте88ш У1а гесерЮг кпоскои! иисе). Дезактивация рецептора У1а путем инъекции антисмыслового олигонуклеотида в перегородку также вызывает снижение поведенческой тревожности (ЬапбдтаГ, е! а1. (1995). Кеди1 Рер1. 59, 229-39, У1 уа8орте88ш гесерЮг апЙ8еп8е оЬдобеохупис1еоЬбе шЮ 8ерЮт гебисе8 уа8орте88ш Ьшбшд, 8оаа1 б18сптта0оп аЬПИе8„ апб апх1е1у-ге1а1еб ЬеЬауют ш га18). Вазопрессин или рецептор У1а имеют отношение также к другим нейрофизиологическим расстройствам: недавние генетические исследования выявили связь между полиморфизмом последовательности промотора человеческого рецептора У1а с аутистическими расстройствами (¥1тт1уа, е! а1. (2006). 11, 488-94, А88оааЬоп ЬеКуееп Не атдтпе уа8орте88ш 1а гесерЮг (АУРК1а) депе апб аиЬ8ш ш а ГатЛу-Ьа8еб 8Юбу: теб1аЬоп Ьу 8ос1аЬхаОоп 8кШ8), было показано, что интраназальное введение вазопрессина влияет на агрессивность у мужчин (ТЬотр8оп, е! а1. (2004). Р8усЬопеигоепбосгто1оду. 29, 35-48, ТЬе еПссЮ оГ уа8орге88ш оп Ьитап Гааа1 ге8роп8е8 ге1а1еб Ю 8ота1 соттитсаЬоп), а также было обнаружено, что уровень вазопрессина повышается у пациентов с шизофренией (К.а8кшб, е! а1. (1987). Вю1. Р8ус1иа1гу. 22, 453-62, АпЬр8усЬоЬс бгид8 апб р1а8та уа8орте88ш ш погта18 апб асйе 8сЬ|/орЬгеп1с раОепЮ) и у пациентов с обсессивно-компульсивным расстройством (АЪети8, е! а1. (1992). АгсЬ. Оеп Р8усЫаЬу. 49, 9-20, АЬпоттаЬЬе8 ш Не теди1аЬоп оГ уа8орте88ш апб согЬсойорш те1еа8шд ГасЮг 8естеЬоп ш оЬ8е881уе-сотри181уе б18отбет).

Кроме того, рецептор У1а опосредует эффекты вазопрессина на сердечно-сосудистую систему в головном мозге за счет регуляции центральной нервной системой кровяного давления и частоты сердечных сокращений в ядре одиночного пути (МюЬеЬш апб Мот8 (1999). Апп. ΝΥ Асаб. 8ск 897, 198-211, Епбодепои8 уа8орте88ш тоби1аЮ8 Не сатбюуа8си1ат ге8роп8е8 Ю ехегс18е). В периферической системе он индуцирует сокращение гладкой мускулатуры сосудов, и хроническое ингибирование рецептора У1а улучшает гемодинамические параметры у крыс с инфарктом миокарда (Уап КетскЬоуеп, е! а1. (2002). Еиг. 1. РЬагтасо1. 449, 135-41, СЬготс уа8орге88ш У(1А) Ьи! по! У(2) гесерЮг ап1адот8т ргеуепй Ьеаг! Гайите 1п сЬтошсаЬу тГагсЮб га18). Поэтому ожидается, что преимуществом будут обладать антагонисты У1а с улучшенной способностью проникать сквозь гематоэнцефалический барьер.

Было показано, что антагонист У1а рецептора вазопрессина эффективно улучшает клиническую картину дисменореи (Втоиатб, е! а1. (2000). В_)од. 107, 614-9, ЕГГес! оГ 8К49059, ап ога11у асЬуе У1а уа8орте88ш гесерЮг айадош8р ш !Ье ртеуепЬоп оГ б18тепоггЬеа). Кроме того, антагонизм У1а рецептора задействован при лечении женской половой дисфункции (АцдЫоп, е! а1. (2008). Вг. 1. РЬагтасо1. бок 10.1038/Ь)р.2008.253, РЬаттасо1одюа1 ртойЬпд оГ пеигорерЬбе8 оп таЬЬЬ уадша1 теа11 апб уадша1 айету 8шоо1Ь ти8с1е 1п уЬто). Недавние исследования антагонистов У1а рецептора говорят об их терапевтиче- 1 021418 ском действии как в отношении эректильной дисфункции, так и преждевременной эякуляции (Сир1а, е! а1. (2008). Вг. 1. Рйагшаео! 155, 118-26, Оху!осш-шбисеб сойгасбопк νίΐΐιίη га! аиб гаЬЬй е)аси1а1огу йккиек аге шеб1а!еб Ьу уакоргеккш У(1А) гесер1ог8 апб по! оху!осш гесер1ог8).

Область техники

Настоящее изобретение относится к гетероарил-циклогексил-тетраазабензо[е]азуленам, которые действуют как модуляторы У1а рецептора, в частности как антагонисты У1а рецептора, их получению, содержащим их фармацевтическим композициям, а также их применению в качестве лекарственных средств.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение предлагает соединение формулы I, полезное для оказания воздействия на периферическом и центральном уровне при состояниях дисменореи, мужской или женской половой дисфункции, гипертонии, хронической сердечной недостаточности, неадекватной секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, тревожности, депрессивных расстройств, обсессивнокомпульсивного расстройства, аутистических расстройств, шизофрении и агрессивного поведения.

В частности, настоящее изобретение относится к соединению формулы I

в которой К¹, К² и К³ раскрыты в описании.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение предлагает соединения, которые действуют как модуляторы У1а рецептора, в частности как антагонисты У1а рецептора. Дополнительная цель настоящего изобретения - предложить селективные ингибиторы У1а рецептора, поскольку ожидается, что селективность приведет к снижению способности вызывать нежелательные нецелевые связанные побочные эффекты, подобные тем, которые обсуждались ранее.

Такие У1а антагонисты полезны в качестве терапевтических средств, действующих на периферическом или центральном уровне, при состояниях дисменореи, мужской или женской половой дисфункции, гипертонии, хронической сердечной недостаточности, неадекватной секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, тревожности, депрессивных расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства, аутистических расстройств, шизофрении и агрессивного поведения. В частности, показаниями для лечения в отношении настоящего изобретения могут выступать: тревожность, депрессивные расстройства, обсессивно-компульсивные расстройства, аутистические расстройства, шизофрения и агрессивное поведение.

Активность У1а можно детектировать, как описано в экспериментальной части.

Следующие определения общих терминов, используемые в настоящем описании, применяются независимо от того, встречаются ли обсуждаемые термины по отдельности или в комбинации.

Используемый в данном тексте термин С1_-6алкил, по отдельности или в комбинации с другими группами, обозначает углеводородный радикал, линейный или разветвленный, с одним или несколькими разветвлениями, в котором указанная алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода, например метил (Ме), этил (Е!), пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 2-бутил (втор-бутил), трет-бутил и т.п. В частности, алкильные группы представляют собой группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. В частности, они представляют собой метил, этил и изопропил.

Термин С1_-6алкокси, по отдельности или в комбинации с другими группами, обозначает группу -О-К', в которой К' представляет собой С1_-6алкил, раскрытый ранее, например метокси-, этокси-, пропокси-, трет-бутокси- и т.п. В частности, алкоксигруппы представляют собой группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, в частности это метоксигруппа.

Термин 6-членное гетероарильное кольцо, по отдельности или в комбинации с другими группами, относится к моноциклической ароматической группе, содержащей единственное 6-членное кольцо и содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из О, 8 и N. В частности, единственное 6членное гетероарильное кольцо содержит 1 или 2 атома N. Примерами являются пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, тиазинил, оксазинил и т.п. В частности, единственные 6-членные кольца представляют собой пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил. Конкретные 6-членные гетероарильные кольца присоединены через атом углерода к циклогексильной группе. Примерами являются пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиразин-2-ил, пиридазин-2-ил и пиридазин-3-ил.

- 2 021418

Термин циклоалкил относится к углеродному кольцу, содержащему от 3 до 8 атомов, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклофенил или циклооктил. В частности, такими группами являются циклоалкильные группы, содержащие 3-, 4-, 5- или 6-членное углеродное кольцо. В частности, такой группой является циклобутил.

Термин гетероциклил относится к гетероциклическому кольцу, содержащему от 3 до 7 атомов, включающему по меньшей мере один гетероатом, например Ν, О или 8, причем число атомов N составляет 0, 1, 2 или 3, а число каждого из атомов О и 8 составляет 0, 1 или 2. Примерами гетероциклических групп являются пирролидинил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, тетрагидропиридинил, тетрагидропирил, азетидинил, тиазолидинил, оксазолидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, азепанил, диазепанил, оксазепанил и т.п.

Термин циано обозначает группу -СК

Термин гидрокси обозначает группу -ОН.

Термин оксо обозначает группу =О.

Термин Вос обозначает группу -С(О)ОС(СН₃)₃.

Термин ''8(О)₂-С_1-6алкил относится к С_1-6алкилу, раскрытому в настоящем описании, присоединенному через группу -8(О)₂-.

Термин С(О)-С_1-6алкил относится к С_1-6алкилу, раскрытому в настоящем описании, присоединенному через группу -С(=О)-.

Термин С(О)О-С_1-6алкил относится к С_1-6алкилу, раскрытому в настоящем описании, присоединенному через группу -С(=О)О-.

Термин галоген, по отдельности или в комбинации с другими группами, обозначает атом хлора (С1), йода (I), фтора (Р) и брома (Вг). В частности, галогенами являются атомы Р и С1. В конкретных случаях галогеном является атом С1.

Термин галоген-С_1-6алкил, по отдельности или в комбинации с другими группами, относится к С_1-6алкильной группе, раскрытой выше, замещенной одним или несколькими атомами галогена, в частности Р (т.е. фтор-С_1-6алкил), например к следующим группам: СР₃, СНР₂, СН₂Р, СН₂СР₃, СН₂СН₂СР₃, СР₂СНР₂ и т.п. В частности, такой группой является СР₃.

Термин гидрокси-С_1-6алкил, по отдельности или в комбинации с другими группами, относится к С_1-6алкильной группе, раскрытой выше, замещенной одной или несколькими гидроксигруппам и, например, к следующим группам: -СН₂ОН, -СН₂СН₂ОН и т.п. В частности, такой группой является -СН2СН2ОН.

Термин галоген-С_1-6алкокси, по отдельности или в комбинации с другими группами, относится к С_1-6алкокси группе, раскрытой выше, замещенной одним или несколькими атомами галогена, раскрытыми в данном описании, в частности атомом Р (т.е. фтор-С_1-6алкокси), например к следующей группе: СР3-СН2-О-.

Термин фармацевтически приемлемая соль относится к солям, которые подходят для применения в условиях контакта с тканями человека и животных без проявления нежелательной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п. Примерами подходящих солей неорганических и органических кислот являются, без ограничения, соли хлороводородной, азотной, серной, фосфорной, лимонной, муравьиной, фумаровой, малеиновой, молочной, яблочной, уксусной, янтарной, виноградной, метансульфоновой, п-толуолсульфоновой, трифторуксусной кислот и т.п. В частности, такими солями являются соли хлороводородной и муравьиной кислот. В частности, примерами фармацевтически приемлемых солей являются моногидрохлорид, дигидрохлорид и формиат.

Термины фармацевтически приемлемый носитель и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество относятся к носителям и вспомогательным веществам, таким как разбавители или наполнители, которые совместимы с другими ингредиентами лекарственной формы.

Термин фармацевтическая композиция охватывает продукт, включающий указанные компоненты в предварительно определенных количествах или соотношениях, равно как и любой продукт, который можно получить, прямо или косвенно, путем комбинирования указанных ингредиентов в указанных количествах. В частности, он охватывает продукт, включающий один или более активных ингредиентов и, возможно, носитель, включающий инертные ингредиенты, равно как и любой продукт, который можно получить, прямо или косвенно, за счет комбинирования, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов, или за счет диссоциации одного или более ингредиентов, или посредством иных типов реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов.

Термин ингибитор обозначает соединение, которое конкурирует за, снижает или предотвращает связывание конкретного лиганда с конкретным рецептором или которое снижает или предотвращает ингибирование функции конкретного белка.

Термин полумаксимальная ингибирующая концентрация (1С₅₀) обозначает концентрацию конкретного соединения, необходимую для достижения 50% ингибирования биологического процесса ίη νίίτο. Значения 1С₅₀ можно логарифмически преобразовать в значения р1С₅₀ (-1од1С₅₀), для которых более высокие значения соответствуют большей активности, по экспоненциальной зависимости. Величина 1С₅₀ не является абсолютной, но зависит от экспериментальных условий, т.е. используемых концентраций.

- 3 021418

Величину 1С₅₀ можно преобразовать в абсолютную константу ингибирования (Κί) по уравнению ЧенгаПрусоффа (ВюсЬет. РЬагтаео1. (1973) 22:3099). Термин константа ингибирования (Κί) обозначает абсолютную связывающую способность конкретного ингибитора с рецептором. Ее измеряют с помощью конкурентных методов анализа, и она численно равна концентрации, при которой конкретный ингибитор связал бы 50% рецепторов, при отсутствии конкурирующего лиганда (например, радиолиганда). Значения Κί можно логарифмически преобразовать в величины ρΚί (-1од Κί), для которых более высокие значения соответствуют большей активности, по экспоненциальной зависимости.

Термины как определено в данном описании и как раскрыто в данном описании, если они относятся к переменной величине, включают посредством ссылки широкое определение этой переменной величины, равно как и предпочтительные, более предпочтительные и самые предпочтительные определения, если таковые существуют.

Термины обработка, введение в контакт и введение в реакцию в тех случаях, когда они относятся к химической реакции, означают добавление или смешение двух или более реагентов в соответствующих условиях с получением указанного и/или целевого продукта. Следует понимать, что реакция, в ходе которой получают указанный и/или целевой продукт, не обязательно является прямым результатом сочетания двух изначально добавленных реагентов, т.е. возможно наличие одного или более промежуточных продуктов, которые образуются в смеси, что в конечном итоге приводит к образованию указанного и/или целевого продукта.

Термин ароматический отражает общепринятое понятие ароматичности в том смысле, как оно определено в литературе, в частности в ШРЛС - Сотреибшт о£ СНет1са1 Тегтшо1оду, 2'¹. Ά.Ό. МсЫаидЬ! & А. ХУПкиъоп (Ебк). В1аск\уе11 Заеибйс РиЫюабоик, Ох£огб (1997).

Термин фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество обозначает любой ингредиент, который не обладает терапевтической активностью и не является токсичным, например дезинтеграторы, связующие вещества, наполнители, растворители, буферы, вещества, регулирующие тоничность, стабилизаторы, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества или лубриканты, которые применяются при изготовлении лекарственных форм фармацевтических продуктов.

''Терапевтически эффективное количество обозначает такое количество, которое эффективно предотвращает, смягчает или улучшает симптомы заболевания или продлевает срок жизни субъекта, получающего лечение.

- 4 021418

В данном документе использованы следующие сокращения: (ВОС)₂О {СОС1)_г АсОН ди-трет-бутил пирокарбонат оксалил (ди)хлорид уксусная кислота

СН₂С1₂ дихлорметан ((СН₃)₃ССО)₂О триметилуксусный ангидрид

СиС1 хлорид меди (I) ϋΜΡ диметилформамид ϋΜΑΡ 4-(диметиламино)-пиридин ϋΜ3Ο диметилсульфоксид (брр()/РбС!₂ [1,1 ’-бис{дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладий(Н).

ΕϋΤΑ этилендиамин тетраацетат

Е1Ч₃ триэтиламин

ЕЮАс этилацетат

ЕЮН этанол _ндти 2-(7-аза-1 Н-бензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилурониум гексафторфосфат

2-{4-(2-гидрокси этил )-1-пиперазинил)-этан сульфоновая

ЧЕРЕЗ кислота

НР-пиридин пиридин гидрофторид

Н₂О вода

Н₂ЗО₄ серная кислота

НРЬС высокоэффективная жидкостная хроматография

КНР₂ бифторид калия

КэРО₄ фосфат калия

Реагент 2,4-бис-{4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4Лавессона дисульфид

МеОН метанол

М3 масс-спекгроскопия

Ча_гСО₃ карбонат натрия

ЧаЧО₂ нитрит натрия

ЧаОЕГ этоксид натрия

ЧаОН гидроксид натрия л-ВиОН н-бутанол

ΝΜΒ ядерно-магнитный резонанс

РбС1_г дихлорид палладия

Рб(ОАс)_г ацетат палладия

Р0(РРИ)з тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)

РОС1₃ оксихлорид фосфора

РЮ₂ оксид платины (РР1т)₃ трифенилфосфин

ΒΝΑ рибонуклеиновая кислота

ВТ комнатная температура

ВТ-РСВ полимеразная цепная реакция с обратной транскриптазой

ЗОС1₂ тионилхлорид /ВиОК трет-бутилоксид калия

ТНР тетрагидрофуран

Тпз трис(гидроксиметил)-аминометан

ΖπΒγ₂ бромид цинка

Настоящее изобретение предлагает также фармацевтические композиции, способы применения и способы получения указанных выше соединений.

- 5 021418

Поскольку настоящее изобретение описано со ссылкой на конкретные варианты его осуществления, специалистам в данной области техники следует понимать, что можно внести различные изменения и заменить эквиваленты, не выходя за пределы сущности и объема настоящего изобретения. Кроме того, можно провести различные модификации с целью приведения конкретной ситуации вещества, композиции веществ, способа, стадии или стадии способа в соответствие с объективной сущностью настоящего изобретения. Подразумевается, что все подобные модификации охвачены объемом и формулой изобретения, приложенной к настоящему описанию. Любые отдельные варианты осуществления можно комбинировать.

Соединение формулы I может содержать асимметрический атом углерода. Таким образом, настоящее изобретение включает все стереоизомерные формы соединения формулы I, включая каждый из индивидуальных стереоизомеров и их смеси, т.е. его индивидуальные оптические изомеры и их смеси. Могут присутствовать дополнительные асимметрические центры в зависимости от природы различных заместителей в молекуле. Каждый такой асимметрический центр будет независимо давать два оптических изомера и подразумевается, что все возможные оптические изомеры и диастереомеры в виде смесей и в виде чистых или частично очищенных соединений включены в объем настоящего изобретения. Подразумевается, что настоящее изобретение охватывает все подобные изомерные формы этих соединений. Независимые синтезы этих диастереомеров или их хроматографическое разделение можно осуществить способами, известными в данной области техники, путем соответствующей модификации методологии, раскрытой в настоящем описании. Их абсолютную стереохимию можно определить с помощью рентгеноструктурного анализа кристаллических продуктов или кристаллических интермедиатов, которые дериватизируют, если это необходимо, с помощью реагента, содержащего асимметрический центр с известной абсолютной конфигурацией. По желанию, рацемические смеси соединений можно разделить так, чтобы выделить индивидуальные энантиомеры. Разделение можно осуществлять способами, хорошо известными в данной области техники, например путем объединения рацемической смеси соединений с энантиомерно чистым соединением с образованием смеси диастереомеров, с последующим разделением индивидуальных диастереомеров стандартными способами, такими как дробная кристаллизация или хроматография.

Это относится, в частности, к соединениям с гетероарильной концевой группой (НС) формулы I, а именно

в которой, по меньшей мере, атомы углерода 1 и 4 представляют собой асимметрические атомы углерода и

Р³ может включать еще один асимметрический атом углерода.

Следует понимать, что настоящее изобретение включает все индивидуальные стереоизомеры концевых групп и их смеси.

В частности, такими концевыми НС-группами являются

Кроме того, следует понимать, что все варианты осуществления настоящего изобретения, раскрытые в данном описании, можно комбинировать друг с другом. Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединению формулы

в которой Р¹ выбирают из группы, включающей:

1) Н, ίί) -С_1-6алкил, незамещенный или содержащий от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из

- 6 021418 группы, состоящей из ОН-группы, галогена, цианогруппы и С^балкоксигруппы, ίίί) -8(О)₂-С_1-балкил, где С1_-балкил является незамещенным или содержит от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из ОН-группы, галогена, цианогруппы и С_{1 -б}алкоксигруппы, ίν) -С(О)-С_1-балкил, где С_1-балкил является незамещенным или содержит от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из ОН-группы, галогена, цианогруппы и С_{1 -б}алкоксигруппы,

ν) -С(О)О-С_1-балкил, где С_1-балкил является незамещенным или содержит от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из ОН-группы, галогена, цианогруппы и С_{1 -б}алкоксигруппы, νί) циклоалкил, незамещенный или содержащий от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из ОН-группы, галогена, цианогруппы, С_1-балкила и С_1-балкоксигруппы, νίί) 8(О)₂-(СН₂),_|^К'К. где с| равно 0 или 1, каждый из К¹ и К¹¹ независимо выбирают из группы, состоящей из Н и С_1-балкила, или

К¹ и К¹¹ образуют совместно с атомом азота, к которому они присоединены, 3-7-членный гетероцикл, содержащий один или два гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, причем гетероцикл является незамещенным или содержит от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксогруппы, галогена, С_1-балкила и С_1-балкоксигруппы;

νίίί) -(СН^^'Щ¹', где г равно 1, 2 или 3, каждый из К¹¹¹ и Κ^ιν независимо выбирают из группы, состоящей из Н и С_1-балкила, или

К¹¹¹ и К¹' образуют совместно с атомом азота, к которому они присоединены, 3-7-членный гетероцикл, содержащий один или два гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, причем гетероцикл является незамещенным или содержит от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксогруппы, галогена, С_1-балкила и С_1-балкоксигруппы; а также ίχ) -С(О)(СН₂)₈^'К где равно 1, 2 или 3, каждый из к' и к'¹ независимо выбирают из группы, состоящей из Н и С_1-балкила, или к' и К'¹ образуют совместно с атомом азота, к которому они присоединены, 3-7-членный гетероцикл, содержащий один или два гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, причем гетероцикл является незамещенным или содержит от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксогруппы, галогена, С_1-балкила и С_1-балкоксигруппы;

К² представляет собой галоген;

К³ представляет собой б-членное гетероарильное кольцо, незамещенное или содержащее от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из ОН-группы, галогена, цианогруппы, С_1-балкила, С_1-балкоксигруппы, галоген-С_1-б-алкила, галоген-С_1-балкоксигруппы и гидрокси-С_1-балкила, или к его фармацевтически приемлемой соли.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы 1а

где К¹, К² и К³ имеют значения, раскрытые в данном описании.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, где К¹ выбирают из группы, включающей:

ί) Н;

ίί) -С_1-балкил, незамещенный или содержащий от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена и С_1-балкоксигруппы;

ίίί) -8(О)₂-С_1-балкил, где С_1-балкил является незамещенным;

ίν) -С(О)-С_1-балкил, где С_1-балкил является незамещенным или содержит в качестве заместителя от 1 до 2 ОН-групп;

ν) -С(О)О-С_1-балкил, где С_1-балкил является незамещенным; νί) незамещенный циклоалкил; νίί) 8(О)₂-(С1 М.-ΝΚ К . где с.] равно 0, каждый К¹ из К¹¹ независимо выбирают из группы, состоящей из Н и С_1-балкила; νίίί) -(СН^^'Щ¹', где

- 7 021418 г равно 2, каждый из К¹¹¹ и К¹' независимо выбирают из группы, состоящей из Н и С_1-6алкила;

ΐχ) -С(О)(С11₂),-\К К, где равно 1, каждый из К' и К'¹ независимо выбирают из группы, состоящей из Н и С_1-6алкила.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К¹ выбирают из группы, включающей:

ί) Н;

ίί) -С_1-6алкил, незамещенный или содержащий от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена и С_1-6алкоксигруппы;

ίίί) незамещенный циклоалкил.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К¹ выбирают из группы, включающей Н, метил, этил, изопропил, 2,2-дифторэтил, 2-метоксиэтил и циклобутил.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К¹ выбирают из группы, включающей Вое, Н, метил, этил, изопропил, циклобутил, 2,2-дифторэтил, 2-метоксиэтил, 2-метиламиноэтил, 1-оксоэтил, 1-оксо-2-гидроксиэтил, 1-оксо-2-диметиламиноэтил, метилсульфонил и Ν,Ν-диметилсульфонамидил.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К¹ представляет собой Вое.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К¹ представляет собой Н.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К¹ представляет собой -С_1-6алкил.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К¹ представляет собой метил.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К¹ представляет собой этил.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К¹ представляет собой изопропил.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К¹ представляет собой циклоалкил.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К¹ представляет собой циклобутил.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К¹ представляет собой -С_1-6алкил, замещенный 2 атомами галогена.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К¹ представляет собой 2,2-дифторэтил.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К¹ представляет собой -С_1-6алкил, замещенный С_1-6алкоксигруппой.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К¹ представляет собой 2-метоксиэтил.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К¹ представляет собой -(СН₂)_Γ-NК¹¹¹К^1V, где г равно 2, а каждый из К¹¹¹ и К¹'' независимо выбирают из группы, включающей Н и С1-6алкил.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К¹ представляет собой 2-метиламиноэтил.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К¹ представляет собой -С(О)-С_1-6алкил, в котором С_1-6алкил является незамещенным или содержит в качестве заместителя от 1 до 2 ОН-групп.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К¹ представляет собой 1-оксоэтил.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К¹ представляет собой 1-оксо-2-гидроксиэтил.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К¹ представляет собой -С(О)(СН2)5-NК^νК^V1, где 5 равно 1, а каждый из К' и К'¹ независимо выбирают из группы, включающей Н и С1-6алкил.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К¹ представляет собой 1-оксо-2-диметиламиноэтил.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К¹ представляет собой §(О)₂-С_1-6алкил.

- 8 021418

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К¹ представляет собой метилсульфонил.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К¹ представляет собой δ(0)2-(ΟΗ2)4-ΝΚ¹Κ¹¹, где с.] равно 0, а каждый из К¹ и К¹¹ независимо выбирают из группы, включающей Н и С1-6алкил.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К¹ представляет собой Ν,Ν-диметилсульфонамидил.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К² представляет собой атом хлора.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К² представляет собой атом фтора.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К³ выбирают из группы, включающей:

ί) пиридинил, незамещенный или содержащий от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, С_1-6алкила и С_1-6алкоксигруппы;

ίί) пиразинил, незамещенный или содержащий в качестве заместителя от 1 до С_1-6алкильных групп; ίίί) незамещенный пиридазинил;

ίν) пиримидинил, незамещенный или содержащий в качестве заместителя от 1 до 2 С_1-6алкильных групп.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К³ представляет собой:

ί) пиридинил, незамещенный или содержащий от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена и С1-6алкила; или ίί) незамещенный пиразинил.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К³ выбирают из группы, включающей пиридин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 3-хлорпиридин-2-ил, 3,5-дифторпиридин-2-ил, 6-хлорпиридин-2-ил, 5-фторпиридин-2-ил, 3-фторпиридин-2-ил и пиразин-2ил.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К³ выбирают из группы, включающей пиридин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 6-хлорпиридин-2-ил, 5-фторпиридин-2-ил, 3-фторпиридин-2-ил и пиразин-2-ил.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К³ представляет собой пиридинил, незамещенный или содержащий от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, С_1-6алкила и С_1-6алкоксигруппы.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К³ представляет собой пиридин-2-ил.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К³ представляет собой 6-метилпиридин-2-ил.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К³ представляет собой 6-этилпиридин-2-ил.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К³ представляет собой 6-изопропилпиридин-2-ил.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К³ представляет собой 6-метоксипиридин-2-ил.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К³ представляет собой 3-хлорпиридин-2-ил.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К³ представляет собой 6-хлорпиридин-2-ил.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К³ представляет собой 6-фторпиридин-2-ил.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К³ представляет собой 5-фторпиридин-2-ил.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К³ представляет собой 4-хлорпиридин-2-ил.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К³ представляет собой 3-фторпиридин-2-ил.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К³ представляет собой 3,5-дифторпиридин-2-ил.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К³ представляет собой пиридин-3-ил.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К³ представляет собой 2-хлорпиридин-3-ил.

- 9 021418

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К³ представляет собой пиразинил, незамещенный или содержащий в качестве заместителей от 1 до 2 С_1-6алкильных групп.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К³ представляет собой пиразин-2-ил.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К³ представляет собой 6-метилпиразин-2-ил.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К³ представляет собой метилпиразин-2-ил.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К³ представляет собой 3,6-диметилпиразин-2-ил.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К³ представляет собой пиридазинил.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К³ представляет собой пиридазин-3-ил.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К³ представляет собой пиримидинил, незамещенный или содержащий в качестве заместителей от 1 до 2 С_1-6алкильных групп.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К³ представляет собой пиримидин-2-ил.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К³ представляет собой 4,6-диметилпиримидин-2-ил.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К³ представляет собой 2-метилпиримидин-4-ил.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой К³ выбирают из группы, включающей пиридин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 6-этилпиридин-2-ил, 6-изопропилпиридин-2-ил, 6-метоксипиридин-2-ил, 6-хлорпиридин-2-ил, 6-фторпиридин-2-ил, 5-фторпиридин-2-ил, 4-хлорпиридин-2-ил, 3-фторпиридин-2-ил, пиридин-3-ил, 2-хлорпиридин-3-ил, 2-фторпиридин-3-ил, пиримидин-2-ил, 4,6-диметилпиримидин-2-ил, 2-метилпиримидин-4-ил, пиразин-2-ил, 6-метилпиразин-2-ил, 3-метилпиразин-2-ил, 3,6-диметилпиразин-2-ил и пиридазин-3-ил.

Примеры соединения по настоящему изобретению приведены в экспериментальной части и в табл. 1.

Таблица 1

Структуры соединений, выбранных в качестве примеров

- 10 021418

3	О ч С1хЙ	47	Ж)
4	ό 1 л°	48	ач М 4°
5	ό н	49	Л а<ч м н
6	ч	50	ач дЧ

- 11 021418

7	и % Ж 4°	51	ъ 4ХХ> Ύ ζ о
8	и ЖЗ н	52	£4' ж л н
9	л 0Ж	53	£4 ж
10	ч зСП 4’	54	44 Су, 1 Г=° 4°
11	X °4\н Ж>	55	£4 ж Ж1 н
12	δ ж ж	56	£4 ж Ж?

- 12 021418

- 13 021418

16	ά Ж 1 4°	60	сч„ ж>
17	Л н	61	ς4. „3ί
18	ά °Ъ	62	V, ..¾
19	ό Ж Ж 1 —4-о	63	А χ>

- 14 021418

- 15 021418

- 16 021418

- 17 021418

- 18 021418

- 19 021418

- 20 021418

Некоторые соединения по настоящему изобретению описаны в примерах. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к соединениям, выбранным из группы, включающей:

трет-бутиловый эфир транс-8-хлор-1-(4-пиридин-2-ил-циклогексил)-4Н,6/+

2,3,5,1 ОЬ-тетрааза-бекэо[е]азулен-5-карбоновой кислоты, трет-бутиловый эфир цис-8-хлор-1-(4-пиримидин-2-ил-циклогексил)-4/-/,6Я2,3,5,10Ь-тетрааэа-бекзо[е]азулен-5-карбоновой кислоты, трет-бутиловый эфир транс-8-хлор-1-(4-пиримидин-2-ил-циклогексил)-4Н,6/+ 2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты, транс-8-хлор-1-(4-пиримидин-2-ил-циклогексип)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетрааза-бензо[е]азулен, трамс-8-хлор-5-метил-1-(4-пиримидин-2-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетрааза-бензо[е]азулен,

-(щранс-8-хлор-1 -((1 В,45)-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-4/+ бенэо[е][1,2,4]триаэоло[4,3-а][1,4]диазепин-5(6/7)-ил)этанон, (транс-8-хлор-1 -{(1 П,43)-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-4Ибенэо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-5(6Н)-ил)-2-гидроксиэтанон,

-(транс -8-хлор-1 -{{1 В,43)-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-4Нбензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-5(6Н)-ил)-2-(диметиламино)этанон формиат,

2-(транс-8-хлор-1 -((1 А,43)-4-(3-фторлиридин-2-ил)циклогексил)-4Нбензо[е][1,2,4]триазоло{4,3-а][1,4]диазепин-5(6Н)-ил)-М-метилэтанамин, трет-бутиловый эфир трзнс-8-хпор-1 -[4-(3,5-дифтор-пирцдин-2-ил)-циклогексил]4Ц6Я-2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты, транс-8-хлор-1-[4-(3,5-дифтор-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4Н2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е] азу лен,

- 21 021418 транс-8-хлор-1-[4-(3,5-дифтор-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро44-2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(3-хлор-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-442,3,5,1 ОЬ-тетрааза-бензо[е]азулен, трет-бутиловый эфир транс-8-хлор-1-[4-(3-хлор-пиридин-2-ил)-циклогексил]-44,64 2,3,5,10Ь-тетрааэа-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты, транс-8-хлор-1-[4-(3-хлор-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5,6-дигидро-44-2,3,5,10Ьтетрааза-бензо[е]азулен, цис-8-хлор-1 -((18,4П)-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-5,6-дигидро-44бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, цис-8-хлор-1-((18,4В)-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-5-метил-5,6-дигидро-44бензо[е][ 1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4}диазепин, цис-8-хпор-1-(4-пиримидин-2-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-44-2,3,5,'10Ь-тетраазабензо[е] азулен, цис-8-хлор-5-метил-1 -(4-п иримидин-2-ил-циклогексил)-5,6-дигид ро-44-2,3,5,10Ьтетрааза-бензо[е]азулен, цис-трет-бутил 8-хлор-1-{(1 В,4В)-4-(3-фторлиридин-2-ил)цикпогексил)-44 бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-5(64)-карбоксилат, транс-8-хлор-1-((1В,4В)-4-(2-фторпиридин-3-ил)циклогексил)-5,6-дигидро-44бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, транс-8-хлор-1-((1В,4В)-4-(2-фторлиридин-3-ил)циклогексил)-5-метил-5,6-дигидро44-бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, трзнс-8-хлор-1-((1Н,48)-4-(2-хпорпиридин-3-ил)циклогексил)-5-метил-5,6-дигидро44-бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а]11,4]диазепин, транс-8-хлор-1 - ((1 И,43)-4-(2-хлорпиридин-3-ил) циклогексил)-5,6-дигидро-44бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, транс-8-хпор-1 -{(1 Н,48)-4-(2-метилпиримидин-4-ил)циклогексил)-5,6-дигидро-44бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, транс-8-хпор-1-((1В,48)-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-5-(2-метоксиэтил)5.6- дигидро-44бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, транс-8-хлор-1-((1В,48)-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-5-(метилсульфонил)5.6- дигидро-44-бензо[е][1,2,4)триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, трэнс-8-хлор-1-((1В,48)-4-{3-фторпиридин-2-ип)циклогексил)-5-иэопропил-5,6дигидро-44-бензо[е][1,2,41триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, транс-8-хлор-1-((1В,48)-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-М,М-диметил-44бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4)диазепин-5(6Н)-сульфонамид,

- 22 021418 трзнс-8-хлор-1-((1В,43)-4-(3-метилпиразин-2-ил)циклогексил)-5,6-дигидро-4Нбензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, транс-8-хлор-1-((1Н,43)-4-(4-хлорпиридин-2-ил)циклогексил)-5,6-дигидро-4Нбензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, транс-8-хлор-1-((1К,43)-4-(4-хлорпиридин-2-ил)цикпогексил)-5-метил-5,6-дигидро4/+бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, транс -8-хлор-1-({1 П,43)-4-(б-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-5,6-дигид ρο-4/ΐбензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, трэнс-8-хпор-1-((1Н,43)-4-(6-фторпиридин-2-ил)цикпогексил)-5-метил-5,6-дигидро4Н-бензо[е][ 1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, трет-бутиловый эфир транс-8-хлор-1-(4-пиразин-2-ил-циклогексил)-4Н,6Н2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты, трэнс-8-хлор-1-(4-пиразин-2-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4/+2,3,5,10Ь-тетраазабензо[е]аэулен, трэнс-8-хлор-1 -(4-пиридин-2-ил-циклогексил) -5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулен дигидрохлорид, трет-бутиловый эфир транс-8-хлор-1 -(4-пиридин-3-ил-циклогексил)-4Н,6/+

2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты, трэнс-8-хлор-1-(4-пиридин-3-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулен, трет-бутиловый эфир трэнс-8-хлор-1 -[4-(3,6-димеτил-πиρазин-2-ил)-циκποгеκсил]4Η, 6/+2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты, транс-8-хлор-1-[4-(3,6-диметил-пиразин-2-ил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4И2,3,5,1 ОЬ-тетрааза-бензо[е]азулен гидрохлорид, транс-8-хлор-1-[4-(3,6-диметил-пиразин-2-ил)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро4Н-2,3,5,10Ь-тетрааэа-бензо[ е]азулен, трет-бутиловый эфир трэнс-8-хлор-1 -[4-(3-фтор-пиридин-2-ил)-циклогексил]4ΗβΗ-2,3,5,1 ОЬ-тетрааэа-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты, трэнс-8-хпор-1 -[4-{3-фтор-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5,6-дигид ро-4/4-2,3,5,10Ьтетрааза-бензо[е]азулен, транс-8-хлор-1-[4-{3-фгор-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4Н2,3,5,1 ОЬ-тетрааза-бензо[е]азулен, трет-бутиловый эфир транс-8-хлор-1 -[4-{4,6-диметил-пиримидин-2-ил)циклогексил]-4Н,6Н-2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты, транс-8-хлор-1-(4-(4,6-диметил-пиримидин-2-ил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4Н·

2,3,5,1 ОЬ-тетрааза-бензо[е]азулен гидрохлорид,

- 23 021418 транс-8-хлор-1-[4-{4,6-диметил-пиримидин-2-ил)-циклогексил]-5-метил-5,6дигидро-4/+2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен, трет-бутиловый эфир транс-8-хлор-1 -[4-{5-фтор-пиридин-2-ил)-циклогексил14/4,6/+2,3,5,10Ь-тетрааза-бензоазулен-5-карбоновой кислоты, транс-8-хпор-1-[4-{5-фтор-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4/+2,3,5,10Ьтетрааза-бензоазулен дигидрохлорид, транс-8-хлор-1-[4-(5-фтор-пиридин-2-ип)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4Н 2,3,5,1ОЬ-тетрааза-бензоазулен, трет-бутиловый эфир трэнс-8-хлор-1-[4-(6-хлор-пиридин-2-ил)-циклогексил]-4/4,6/42,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты, трэнс-8-хлор-1 -[4-(6-хлор-лиридин-2-ил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4/+2,3,5,1ОЬтетрааза-бензо[е]азулен, трэнс-8-хлор-1-[4-(6-хлор-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4/+ 2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен, трет-бутиловый эфир трэнс-8-хлор-1 -[4-(6-этил-пиридин-2-ил)-циклогексил]-4/4,6/+ 2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты, транс-8-хлор-1-[4-(6-этил-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4/+2,3,5,10Ьтетрааза-бензо(е]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(6-этил-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4/+

2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен, трет-бутиловый эфир транс-8-χ лор-1 -[4-(6-изопропил-пиридин-2-ил)-циклогексил]4/4,6/+2,3,5,1 ОЬ-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты, трэнс-8-хлор-1-[4-(6-изопропил-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4/+

2,3,5,1 ОЬ-тетрааза-бензо[е]азулен гидрохлорид, транс -8-хлор-1-[4-(6-изопропил-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5- мет ил-5,6-дигид ро4/+2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен, трет-бутиловый эфир транс-8-хлор-1-[4-{6-метокси-пиридин-2-ил)-циклогексил]4/4,6/4-2,3,5,10Ь-тетрааза-бензоазулен-5-карбоновой кислоты, транс-8-хпор-1-[4-(6-метокси-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4/+2,3,5,10Ьтетрааза-бензоазулен, транс-8-хлор-1-[4-(6-метокси-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4/+

2,3,5,1 ОЬ-тетрааза-бензоазулен, трет-бутиловый эфир транс-8-хпор-1 -[4-(6-метил-пиразин-2-ил)-циклогексил]4/4,6/+2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]аэулен-5-карбоновой кислоты, транс-8-хлор-1 -[4-(6-метип-пираэин-2-ил) -циклогексил]-5,6-дигидро-4/+2,3,5,1ОЬтетрааза-бензо[е] азулен,

- 24 021418 трет-бутиловый эфир транс-8-хлор-1 -[4-(6-метил-пиридин-2-ил)-циклогексил]4Н,6Н-2,3,5, 1ОЬ-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты, транс-8-хлор-1 -[4-{6-метил-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4/-/-2,3,5,10Ьтетрааза-бензо[е]азулен, транс-8-хлор-5-(2,2-дифторэтил)-1-((1В,43)-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)5,6-дигидро-4/+бензо[е][1,2,4]триазоло(4,3-а][1,4]диазепин, транс-8-хлор-5-цикпобутил-1 -((1 Н,43)-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-5,6дигидро-4Н-бензо[е](1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4)диазепин, транс-8-хпор-5-зтил-1 -((1 И,48)-4-(3-фторпиридин-2-ил)цикпогексил)-5,6-дигидро4/+бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, транс-8-хлор-5-метил-1-((1 Н,43)-4-(2-метилпиримидин-4-ил)цикпогексил)-5,6дигидро-4ААбензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, транс-8-хлор-5-метил-1-((1 Α,43)-4-(3-меτилπиρазин-2-ил)ции^οгеκсил)-5,6дигидρο-4Η-бензο[е][1 ,2,4}триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, транс-8-хлор-5-метил-1 -(4-пиразин -2-ил-циклогекси л)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетрааза-бензо[е]азулен, транс-8- хлор-5-метил-1 -(4- пиридазин-3-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4/+2,3,5,10Ьтетрааза-бензо[е]азулен, транс-8-хлор-5-метил-1-(4-пиридин-2-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетрааза-бензо[е]азулен, транс-8-хлор-5-метип-1-(4-лиридин-3-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетрааза-бензо[е]азулен, транс-8-хлор-5-метил-1-[4-(6-метил-пиразин-2-ил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4Я2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен, транс-8-хлор-5-метил-1-[4-(6-метил-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4Н2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен, транс-8-фтор-1-((1К,48)-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-5,6-дигидро-4Нбензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, транс-8-фтор-1 -((1В ,48)-4-(3-фторпиридин-2-ил) ци клогексил)-5-метил-5,6-дигидро4Н-бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, транс-трет-бутил 8-хлор-1-((1 Р,4Р)-4-(2-фторпиридин-3-ил)циклогексил)-4/+ бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-5(6Н)-карбоксилат, транс-трет-бутил 8-хлор-1-((1 Р,43)-4-(2-хлорпиридин-3-ил)циклогексил)-4Нбензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-5(6И)-карбоксилат, транс-трет-бутил 8-хлор-1 -((1 Р,43)-4-(2-метилпиримидин-4-ил)циклогексил)-4Нбензо[е[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-5(6Н)-карбоксилат, транс-трет-бутил 8-хлор-1 -((1 П,45)-4-(3-метилпиразин-2-ил)циклогексип)-4/+ бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,41диазепин-5(6Н)-карбоксилат, транс-трет-бутил 8-хлор-1 -((1 А,43)-4-(4-хлорпиридин-2-ил)циклогексил)-4Нбензо[е)[ 1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-5(6Н)-карбоксилат, транс-трет-бутил 8-хлор-1-((1Р,45)-4-(6-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-4/+ бенэо[е][ 1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-5{6Щ-карбоксилат и транс-трет-бутил 8-фтор-1 -{(1 Р,48)-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-4Нбензо[е][ 1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-5(6Н)-карбоксилат, или их фармацевтически приемлемые соли.

- 25 021418

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к соединениям, выбранным из группы, включающей:

трет-бутиловый эфир трэнс-8-хпор-1-(4-лиридин-2-ил-циклогексил)-4Н,6Н2,3,5,1 ОЬ-тетрааза-бензо[е]аэулен-5-карбоновой кислоты, транс -8-хлор-1-(4-пиридин-2-ил-циклогексил)-5,6-дигид ро-4/+2,3,5,10Ь-теграазабензо[е]азулен, транс-8-хлор-5-метил-1 -(4-пиридин-2-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4/-/-2,3,5,10Ьтетрааза-бензо[е]азулен, трет-бутиловый эфир транс-8-хпор-1 -[4-{6-метил-пиридин-2-ил )-циклогвксил]4/4,6/+2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты, транс -8-хлор-1-[4-(6-метил-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5,6-дигид ро-4/+2,3,5,10Ьтетрааза-бензо[е] азулен, транс-8-хлор-5-метил-1-[4-{6-метил-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4/+

2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен, трет-бутиловый эфир транс-8-хлор-1-[4-(6-этил-пиридим-2-ил)-циклогексил]-4/4,6/+ 2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты, транс-8-хлор-1-[4-(6-этил-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5,6-дигцдро-4/+2,3,5,10Ьтетрааза-бензо[е]азулен, транс-8-хпор-1-[4-(6-этил-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигцдро-4/+

2,3,5,1 ОЬ-тетрааза-бензо[е]азулен, трет-бутиловый эфир транс-8-хлор-1-[4-(6-изопропил-пиридин-2-ил)-циклогексил]4/4,6/+2,3,5,10Ь-тетрааза-6ензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты, транс-8-хлор-1-[4-{6-изолропил-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5,6-дигид ро-4/+

2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен гидрохлорид, транс-8-хлор-1-[4-(6-изопропил-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро4/+2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен,

- 26 021418 трет-бутиловый эфир транс-8-хл ор-1 -[4-(6-метокси-пиридин-2-ип)-циклогексил]4+/,6++2,3,5,10Ь-тетрааза-бензоазулен-5-карбоновой кислоты, трэнс-8-хлор-1-[4-{6-метокси-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4++2,3,5,10Ьтетрааза-бензоазулен, трэнс-8-хлор-1-[4-{6-метокси-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4++

2,3,5,1 ОЬ-тетрааза-бензоазулен, трет-бутиловый эфир транс-8-хлор-1 -|4-(6-хлор-пиридин-2-ил)-циклогексил]-4Н,6Н2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты, транс-8-хлор-1 -[4-(6-хлор-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4++2,3,5,1ОЬтетрааза-бензо[е]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(6-хлор-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4++

2,3,5,1 ОЬ-тетрааза-бензо[е]азулен, транс-трет-бутил 8-хлор-1 -(-4-(6-фторпиридин-2-и л Циклогексил )-4++ бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-5(6+/)-карбоксилат, транс-8-хлор-1-{-4-(6-фторпирцдин-2-ил)циклогексил)-5,6-дигидро-4++ бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, транс-8-хлор-1-(-4-{6-фторпирцдин-2-ил)циклогексил)-5-метил-5,6-дигцдро-4++ бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, трет-бутиловый эфир транс-8-хлор-1-[4-{5-фтор-пиридин-2-ил)-цикпогексил]4+/,6++2,3,5,10Ь-тетрааза-бензоазулен-5-карбоновой кислоты, транс-8-хлор-1 -[4-(5-фтор-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4++2,3,5,10Ьтетрааза-бензоазулен , транс-8-хлор-1-[4-(5-фтор-лиридин-2-ил)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4++

2,3,5,1 ОЬ-тетрааза-бензоазулен, транс-трет-бутил 8-хлор-1 -(-4-(4-хлорпиридин-2-ил)циклогексил)-4++ бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-5{6+/)-карбоксипат, транс-8- хпор-1-(-4-{4-хлорпиридин-2-илЦиклогексил)-5,6-дигидро-4++ бенэо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, транс-8-хлор-1-(-4-(4-хлорпиридин-2-ил)циклогексил)-5-метил-5,6-дигидро-4++ бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а]|1,4]диазепин, трет-бутиловый эфир транс-8-хлор-1 -[4-(3-фтор-пиридин-2- ил)-циклогексил]4+/,6++2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты, транс-8-хлор-1-[4-(3-фтор-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4++2,3,5,10Ьтетрааза-бензо[е]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(3-фтор-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4++ 2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен,

- 27 021418 транс-8-хлор-5-этил-1-(-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-5,6-дигидро-4/+ бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, транс-8-хпор-1-(-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-5-изопропил-5,6-дигид ро-4Нбензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, транс-8-хлор-5-циклобутил-1-(-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-5,6-дигцдро4Н-бензо[е][1,2,41триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, транс-8-хлор-5-(2,2-дифторэтил)-1-(-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-5,6дигидро-4Н-бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, транс-8-хлор-1-(-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-5-(2-метоксиэтил)-5,6дигидро-4Н-бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, 2-{транс-8-хлор-1-(-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-4Нбензо[е][1,2,4)триазоло[4,3-а] [1.4] диазепин-5(6Н)-ил)-М-метилэтанамин,

-(транс-8-хлор-1 -(-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-4/+ бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а] [1.4] диаэепин-5(6Н)-ил)этанон,

1-{транс-8-хлор-1-(-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-4Нбензо[е][ 1,2,4]триазоло[4,3-а] [1.4] диазепин-5(6Я)-и л)-2-гидроксиэтанон,

-(транс-8-хлор-1 -(-4-{3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-4/+ бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а} [1.4] диазепин-5(6Н)-ил)-2-(диметиламино)этанон, транс-8-хлор-1 -<-4-{3-фторп иридин-2-ил )цикпогексил )-5-(метил сульфонил )-5,6дигидро-4Н-бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, транс-8-хпор-1-{-4-(3-фторлиридин-2-ил)циклогексил)-14,М-диметил-4++ бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4)диазепин-5(6Н)-сульфонамид, транс-трет-бутип 8-фтор-1 -(-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил )-4++ бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-5(6+/)-карбоксилат, транс-8-фтор-1 -(-4-(3-фторп иридин-2-ил)циклогексил)-5,6-дигцдро-4++ бензо(е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, транс-8-фтор-1-(-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-5-метил-5,6-дигидро-4/+ бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, цис-трет-бутил 8-хлор-1 -{4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-4/+ бекзо[е][ 1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-5(6/+)-карбоксилат, цис-8-хлор-1-(4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-5,6-дигидро-4++ бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин,

- 28 021418 цос-8-хлор-1-(4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-5-метил-5,6-дигидро-4Нбензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, трет-бутиловый эфир транс-8-хлор-1-{4-пиридин-3-ил-циклогексил)-4Н,6К2,3,5,10Ь-тетрааэа-бенэо[е]азулен-5-карбоновой кислоты, транс-8-хлор-1 -(4-пиридин-3-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулен, трэнс-8-хлор-5-метил-1-(4-пиридин-3-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетрааза-бензо[е]азулен, транс-трет-бутил 8-хлор-1 -{-4-(2-хпорпиридин-3-ил)циклогексил)-4Нбензо[е][1,2,4]триаэоло[4,3-а1[1,4]диазепин-5(6А/)-карбоксилат, транс-8-хлор-1-(-4-(2-хлорпиридин-3-ил)циклогексил)-5,6-дигидро-4Нбензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, трэнс-8-хлор-1-(-4-(2-хлорпиридин-3-ил)циклогексил)-5-метил-5,6-дигидро-4/+ бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, трэнс-трет-бутил 8-хлор-1 -{4-(2-фторпиридин-3-ил)циклогексил)-4Нбензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-5{6Н)-карбоксилат, трэнс-8-хлор-1-(4(2-фторпиридин-3-ил)циклогексил)-5,6-дигидро-4Нбензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, транс-8-хпор-1-(4-{2-фторпиридин-3-ил)циклогексип)-5-метил-5,6-дигидро-4Нбензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, трет-бутиловый эфир транс-8-хлор-1-(4-пиримидин-2-ил-циклогексил)-4Н,6Н2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты, трет-бутиловый эфир цос-8-хлор-1-(4-пиримидин-2-ил-циклогексил)-4Н,6/+ 2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты, транс-8-хлор-Т(4-пиримидин-2-ил-циклогексил)-5,6-дигид ро-4Н-2,3,5,1 ОЬтетрааза-бензо[е]азулен, транс-8-хлор-5-метил-1-(4-пиримидин-2-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетрааза-бензо[е]азулен, цис-8-хлор-1-(4-пиримидин-2-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулен, цос-8-хлор-5-метал-1 -(4-пиримидин-2-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетрааза-бензо[е]азулен, трет-бутиловый эфир транс-8-хлор-1-[4-(4,6-диметил-пиримидин-2-ил)циклогексил]-4Н,6Н-2,3,5,10Ь-тетрааза-бекзо[е]азулен-5-карбоновой кислоты, транс-8-хлор-1-[4-{4,6-диметил-пиримидин-2-ил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4/+

2,3,5,1 ОЬ-тетрааза-бензо[е]азулен,

- 29 021418 транс -8-хлор-1-[4-(4,6-диметил-пиримидин-2-ил)-циклогексил]-5-метил-5,6дигидро-4 Н-2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулек, транс -трет-бутил 8-хлор-1 -(-4-(2-метилпиримидин-4-ил)циклогексил)-4/+ бензо[е][ 1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-5(6Н)-карбоксилат, транс-8-хлор-Г(-4-(2-метилпиримидин-4-ил)циклогексил)-5,6-дигидро-4/+ бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диаэепин, транс-8-хлор-5-метил-1-(-4-(2-метилпиримидин-4-ил)циклогексил)-5,6-дигид ро-4/+ бензо[е](1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, трет-бутиловый эфир трэнс-8-хлор-1 -{4-пиразик-2-ил-цикпогексил)-4/4,6/+

2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты, трзнс-8-хлор-1-(4-пиразин-2-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4/+2,3,5,10Ь-тетраазабензо[е]аэулек, транс-8-хлор-5-метил-1 -(4-пиразин-2-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетрааза-бензо[е]азулен, трет-бутиловый эфир транс-8-хлор-1 -[4-(6-метил-пиразин-2-ил)-циклогексил]4//,6/+2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты, транс-8-хлор-1 -[4-(6-метил-пиразин-2-ил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4/+2,3,5,1ОЬтетрааза-бензо[е]азулен, транс-8-хпор-5-метип-1-[4-(6-метил-пиразин-2-ил)-цикпогексил]-5,6-дигидро-4/+ 2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е1азулен, транс-трет-бутил 8-хлор-1 -(-4-(3-метилпиразин-2-ил)циклогексил)-4/+ бензо[еЦ1,2,4]триазоло[4,3-аЦ1,41диазепин-5{6//)-карбоксипат, транс-8-хлор-1-(-4-(3-метилпиразин-2-ил)циклогексил)-5,6-дигидро-4/+ бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, транс-8-хлор-5-метил-1-{-4-{3-метилпиразин-2-ил)циклогексил)-5,6-дигцдро-4/+ бензо[е][ 1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, трет-бутиловый эфир транс-8-хлор-1 -[4-(3,6-диметил-пиразин-2-ил)-циклогексил]4//,6/+2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е1азулен-5-карбоновой кислоты, трзнс-8-хлор-1-[4-(3,6-диметил-пиразин-2-ил)-цикпогексил]-5,6-дигидро-4/+

2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(3,6-диметил-пиразин-2-ил)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро4/+2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен и транс-8-хпор-5-метил-1-(4-пирцдазин-3-ил-цикпогексил)-5,6-дигидро-4/+2,3,5,100тетрааза-бензо[е]азулен, или их фармацевтически приемлемые соли.

- 30 021418

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к соединениям, выбранным из группы, включающей:

транс-8-хлор-1 -(4-пирцдин-2-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4/+2,3,5,1ОЬ-тетраазабензо[е]азулен 2 НС1, транс-8-хлор-5-метил-1-(4-пиридин-2-ил-циклогексил)-5,6-дигид ро-4/7-2,3,5,10Ьтетрааэа-бензо[е]азулен, траяс-8-хлор-5-метил-1-[4-(6-метил-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4Н2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен, транс-8-хлор-1 -[4-(6-хлор-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетрааэа-бензо[е]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(6-хлор-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4Н2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен, транс-8-хлор-1 -[4-(5-фтор-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,1ОЬтетрааза-бензоазулен д «гидрохлорид, транс-8-хлор-1-[4-(5-фтор-пирцдин-2-ил)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4Н2,3,5,1 ОЬ-тетрааза-бензоазулен, транс-8-хлор-1 -[4-(3-фтор-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,1ОЬтетрааза-бензо[е]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(3-фтор-пиридин-2-ил)-цикпогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4Н2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен, транс-8-хлор-5-этил-1-(4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-5,6-дигидро-4Нбензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, трэнс-8-хлор-1-{4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-5-изопропил-5,6-дигидро-4Нбензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4}циазепин, трэнс-8-хлор-5-циклобутил-1 -(4-(3-фторпирцдин-2-ил) циклогексил)-5,6-дигидро4/+бенэо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, транс-8-хлор-5-(2,2-дифторэтил)-1-(4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-5,6дигидро-4/+бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, транс-8-хлор-1-(4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-5-(2-метоксиэтил)-5,6дигидро-4Н-бензо[е]|1,2,4)триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, транс-8-хлор-5-метил-1-(4-пиразин-2-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4/+2,3,5,10Ьтетрааза-бензо[е]азулен, транс-8-хлор-1-[4-{3-хлор-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигид ро-4Н2,3,5,1 ОЬ-тетрааза-бензо[е]азулен и транс -8-хлор-1 -(4-(3,5- дифтор-пирцдин-2-ил)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигид ро4Н-2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]аэулен.

- 31 021418

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к соединениям, выбранным из группы, включающей:

транс-8-хлор-1-(4-пиридин-2-ил-циклогексил)-5,6-дигид ро-4Н-2,3,5,1 ОЬ-тетраазабензо[е]азулен · 2 НС1, транс-8-хлор-5-метил-1-(4-пиридин-2-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4/+2,3,5,10Ьтетрааза-бензо[е] азулен, транс-8-хлор-5-метил-1-[4-(6-метил-лиридин-2-ил)-циклогексил]-5,6-дигид ро-4Н2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е1азулен, транс -8-хлор-1-[4-(6-хлор-пирцдин-2-ил)-циклогексил]-5,6-дигид ро-4/+2,3,5,1 ОЬтетрааза-бензо[е]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(6-хлор-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигид ро-4Н2,3,5,10Ь-тетрааза-бенэо[е]азулен, трана8-хлор-1-[4-(5-фтор-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетрааза-бензоазулен дигидрохлорид, транс-8-хлор-1-[4-(5-фтор-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4М2,3,5,1 ОЬ-тетрааза-бензоазулен, транс-8-хлор-1-[4-(3-фтор-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5,6-дигид рО-4Н-2,3,5,10Ьтетрааза-бензо[е]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(3-фтор-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигид ро-4/+

2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен, транс-8-хлор-5-этил-1-(4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-5,6-дигидро-4/+ бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, транс-8-хлор-1-(4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-5-изопропил-5,6-дигидро-4/7бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, транс-8-хлор-5-циклобутил-1-{4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-5,6-дигидро4Н-бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, транс-8-хлор-5-(2,2-дифторэтил)-1-(4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-5,6дигидро-4Я-бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, трэнс-8-хлор-1-(4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-5-(2-метоксиэтил)-5,6дигидро-4Н-бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин и транс-8-хлор-5-метил-1 -{4-пиразин-2-ил-циклогексил)-5,6-д игидро-4Н-2,3,5,1 ОЬтетрааза-бензо[е]азулен.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение, описанное любым из вариантов осуществления, которое можно получить способом, раскрытым в данном описании.

Одним из вариантов осуществления настоящего изобретения является соединение, описанное любым из вариантов осуществления, во всех случаях, когда оно получено способом, раскрытым в данном описании.

Одним из вариантов осуществления настоящего изобретения является соединение, описанное любым из вариантов осуществления, предназначенное для применения в качестве терапевтически активного вещества.

Одним из вариантов осуществления настоящего изобретения является соединение, описанное любым из вариантов осуществления, предназначенное для применения с целью профилактики или лечения дисменореи, мужской или женской половой дисфункции, гипертонии, хронической сердечной недостаточности, неадекватной секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, тревожности, депрессивных расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства, аутистических расстройств, шизофрении и агрессивного поведения.

Одним из вариантов осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая соединение, описанное любым из вариантов осуществления.

Одним из вариантов осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая соединение, описанное любым из вариантов осуществления, которое полезно для профилактики или лечения дисменореи, мужской или женской половой дисфункции, гипертонии, хронической сердечной недостаточности, неадекватной секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, тревожности, депрессивных расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства, аутисти- 32 021418 ческих расстройств, шизофрении и агрессивного поведения.

Одним из вариантов осуществления настоящего изобретения является применение соединения, описанного любым из вариантов осуществления, для изготовления лекарственного препарата.

Одним из вариантов осуществления настоящего изобретения является применение соединения, описанного любым из вариантов осуществления, для изготовления лекарственного препарата, который полезен для профилактики или лечения дисменореи, мужской или женской половой дисфункции, гипертонии, хронической сердечной недостаточности, неадекватной секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, тревожности, депрессивных расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства, аутистических расстройств, шизофрении и агрессивного поведения.

Одним из вариантов осуществления настоящего изобретения является применение соединения, описанного любым из вариантов осуществления, для профилактики или лечения дисменореи, мужской или женской половой дисфункции, гипертонии, хронической сердечной недостаточности, неадекватной секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, тревожности, депрессивных расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства, аутистических расстройств, шизофрении и агрессивного поведения.

Одним из вариантов осуществления настоящего изобретения является способ терапевтического и/или профилактического лечения дисменореи, мужской или женской половой дисфункции, гипертонии, хронической сердечной недостаточности, неадекватной секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, тревожности, депрессивных расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства, аутистических расстройств, шизофрении и агрессивного поведения, включающий введение соединения по любому из вариантов осуществления человеку или животному.

В одном из вариантов осуществления соединение формулы I по настоящему изобретению можно получить согласно способу, включающему стадию реакции соединения формулы II

с соединением формулы III

с получением соединения формулы I, в которой К¹, К² и К³ такие, как раскрыто в настоящем описании выше для формулы I.

Эти способы описаны более подробно с помощью нижеследующих общих схем и методов Л-О.

Схема 1. Общая схема А.

Соединение формулы I можно получить путем термической конденсации гидразида формулы II и тиолактама формулы III. Синтез соединений формулы II показан в общих схемах Ό-О, приведенных ниже. Соединение формулы III можно получить по методикам, отображенным в общей схеме С, как описано далее. Общая схема А представлена далее в общей процедуре VIII.

- 33 021418

1) В’А”(=О), растворитель

2) восстанавливающий агент или

А¹ 1_(д, основание, растворитель или

А”С(=О)ОН, связующий реагент, растворитель

Схема 2. Общая схема В.

В?

χα.

А’ = Н, Са-алкил, возможно, замещенный

А” - СЬ-апкил, возможно, замещенный, или же А’ и А” вместе образуют циклоалкил, возможно, замещенный, и а+Ь </=51

Соединение формулы I с К¹, отличным от Н, можно получить из соединения формулы К2 (соединение формулы I, в которой К¹ представляет собой Н) способами, известными в данной области техники, например путем обработки соединения формулы К2 неорганическим основанием, таким как карбонат, или органическим основанием, таким как четвертичный амин, и электрофильным реагентом К¹-ЬО (в котором ЬО представляет собой уходящую группу, например галоген или сульфонил), который либо коммерчески доступен, либо легко может быть получен с помощью способов и исходных веществ, хорошо известных в данной области техники. Как вариант, соединение формулы I можно получить с помощью восстановительного алкилирования путем последовательной обработки соединения формулы 1-2 кетоном или альдегидом и подходящим восстанавливающим агентом, например производным борогидрида, таким как борогидрид натрия, цианоборогидрид натрия или триацетоксиборогидрид натрия. Как вариант, соединение формулы I, в которой К¹ представляет собой ацильную группу, можно получить путем конденсации амина формулы К2 с карбоновой кислотой. Для проведения конденсации с получением амида можно применять стандартные реагенты и протоколы, известные в данной области техники. Соединение формулы К2 можно получить расщеплением заместителя К¹ в соединении формулы I, применяя способы, известные в данной области техники. Соединение формулы К2 обычно получают в виде соли или свободного основания после обработки водно-основным раствором в ходе реакции соединения формулы Σ-1 (соединение формулы I, в которой К¹ представляет собой трет-бутоксикарбонил) с кислотой в подходящем растворителе, например с метансульфоновой кислотой в дихлорметане или тетрагидрофуране или с хлороводородной кислотой в метаноле. Общая схема В представлена далее в общих процедурах XI и XII.

Схема 3. Общая схема С.

Тиолактам формулы Ш-1 (соединение формулы III, в которой К¹ представляет собой третбутоксикарбонил) можно получить следующим образом: превращение 2-нитробензилового спирта формулы в бензилхлорид формулы Ь можно осуществить с помощью хлорирующего агента, например тионилхлорида в присутствии органического четвертичного аммониевого основания. Алкилирование соединение формулы Ь с помощью глицилэтилового эфира гидрохлорида в присутствии органического четвертичного аммониевого основания и Ν-защиты полученного соединение формулы с, с помощью дитрет-бутил-дикарбоната и каталитического количества 4-Ц^диметиламинопиридина дает соединение формулы б. Нитрогруппу можно селективно восстановить гидрированием над палладием или платиной на активированном угле, предварительно обработанными галогенидом цинка, например бромидом цин- 34 021418 ка, с образованием анилинового промежуточного продукта формулы е. Циклизацию до тиолактама формулы £ проводят путем обработки соединения формулы е подходящим основанием, например третбутоксидом калия, в тетрагидрофуране. Тиолактам формулы Ш-1 получают путем обработки соединения формулы £ реагентом Лавессона или пентасульфидом фосфора при повышенной температуре.

Схема 4. Общая схема Ό.

Промежуточные эфиры 4-гетероарил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты формулы V можно получить в условиях реакции Сузуки из эфира 4-трифторметансульфонилоксициклогекс-3-енкарбоновой кислоты формулы IV и гетероарилбороновой кислоты, эфира гетероарилбороновой кислоты или гетероарилтрифторборатной соли в подходящем органическом растворителе, таком как 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран или толуол, в присутствии каталитического количества смеси 1:2 ацетата палладия(П) и трифенилфосфина, или смеси 1: 1 ацетата палладия(П) и лиганда-бисфосфина, или тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0), и в присутствии основания, такого как фосфатная или карбонатная соль щелочного металла, которую используют в чистом виде или в форме водного раствора, при температуре реакции между комнатной температурой и температурой флегмы. Как вариант, промежуточные эфиры 4-гетероарил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты формулы V можно получить в условиях реакции Негиши из эфира 4-трифторметансульфонилоксициклогекс-3-енкарбоновой кислоты формулы IV и гетероарилгалогенида цинка в подходящем органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран и Рб(РРН)₃, при температуре реакции между комнатной температурой и температурой флегмы. Как вариант, соединение формулы V можно получить в ходе конденсации трифторборатной соли калия формулы VII с гетероарилгалогенидом К³-Х в присутствии основания, такого как карбонат калия, и подходящего палладиевого катализатора, например (1,3-диизопропилимидазол-2-илиден)(3-хлорпиридил)палладий(П) хлорид в подходящем растворителе, например в спирте, с обратным холодильником. Трифторборатную калиевую соль формулы VII можно получить путем обработки эфира (К8)-4-(4,4,5,5тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты формулы VI гидродифторидом

- 35 021418 калия в смеси ацетона и воды при комнатной температуре. Соединение формулы VI можно получить путем конденсации соединения формулы IV с бис-(пинаколато)дибороном в присутствии подходящего основания, например ацетата калия, и подходящего палладиевого катализатора, например смеси 1:1 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцена и аддукта дихлор(1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен)палладия(П) с дихлорметаном, в подходящем растворителе, например в 1,4-диоксане, при 90°С. Соединение формулы V можно получить иначе в условиях реакции Сузуки из соединения формулы VI и гетероарилгалогенида К³-Х в подходящем органическом растворителе, таком как 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран или толуол, в присутствии каталитического количества смеси 1:2 ацетата палладия(П) и трифенилфосфина, или смеси 1: 1 ацетата палладия(П) и лиганда-бисфосфина, или тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), и в присутствии основания, такого как фосфатная или карбонатная соль щелочного металла, которую используют в чистом виде или в форме водного раствора, при температуре реакции между комнатной температурой и температурой флегмы. Общая схема Ό представлена далее в общих способах Т-Ш.

Схема 5. Общая схема Е.

Промежуточные эфиры 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты формулы VIII обычно получают в виде смеси цис- и транс-изомеров путем восстановления промежуточного эфира 4-гетероарилциклогекс-3-енилкарбоновой кислоты формулы V в атмосфере газообразного водорода (1 бар) в подходящем растворителе, таком как этилацетат или спирт, в присутствии каталитического количества палладия или платины на активированном угле либо оксида платиныОУ) при комнатной температуре. Соединения формулы V и VIII, в которых остаток К³ содержит в качестве заместителя один или более галогенидных заместителей, отличных от фтора, могут подвергаться частичному или полному дегалогенированию в этих условиях реакции. Кислоты, которые образуются вследствие реакции дегалогенирования, можно нейтрализовать добавлением к реакционной смеси основания, например триалкиламина. Предварительная обработка палладиевого или платинового катализатора галогенидом цинка может в некоторых случаях предотвратить или уменьшить дегалогенирование соединения формулы V и VIII, в которых К³ содержит в качестве заместителя один или более галогенидных заместителей, отличных от фтора. цис/транс-Смеси промежуточного эфира 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты формулы VIII можно в некоторых случаях разделять обычными способами, например с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, или высокоэффективной жидкостной хроматографии, или кристаллизации до чистого промежуточного эфира цис-4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты формулы УШ-а и чистого промежуточного эфира транс-4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты формулы ΥΠ^, которые можно омылять до чистой промежуточной цис-4-гетероарил-циклогексан карбоновой кислоты формулы !Х-а и чистой промежуточной транс-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты формулы ГХ-Ь при стандартных условиях, например при перемешивании в смеси водного раствора гидроксида натрия и эфирного растворителя, такого как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при комнатной температуре. Как вариант, промежуточную транс-4-гетероарил-циклогексанкарбоновую кислоту формулы !Х-Ь можно получить путем эпимеризации цис-изомера цис/транс-смесей промежуточного эфира 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты формулы VIII с помощью подходящего основания, например алкоксида щелочного металла, такого как метилат или этилат натрия или калия, в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол или толуол, с обратным холодильником, с последующим омылением неочищенной реакционной смеси, которая может состоять из смеси промежуточной транс-4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты формулы !Х-Ь и промежуточного эфира

- 36 021418 транс-4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты формулы νΙΙΙ-Ь, при стандартных условиях, например при перемешивании в смеси водного раствора гидроксида натрия и эфирного растворителя, такого как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при комнатной температуре. В случае если реакцию эпимеризации проводят в спирте в качестве растворителя, неочищенную реакционную смесь можно также подкислять добавлением концентрированной серной кислоты и нагревать до температуры флегмы с получением промежуточного эфира транс-4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты формулы νΙΙΙ-Ь. Общая схема Е описана далее более подробно в общих способах ΐν-νΐΐ.

Схема 6. Общая схема Р.

Соединение формулы νΐΙΙ-1 (соединение формулы VIII, в которой К³ представляет собой 2-хлорпиридин-3-ильную группу) можно получить из соединения формулы νΙΙΙ-2 (соединение формулы νΙΙΙ, в которой К³ представляет собой 2-аминопиридин-3-ильную группу) путем последовательной обработки смесью концентрированной хлороводородной кислоты и нитрита натрия и хлоридом меди(Ц Соединение формулы νΙΙΙ-2 можно превратить в соединение формулы νΙΙΙ-3 (соединение формулы νΙΙΙ, в которой К³ представляет собой 2-фторпиридин-3-ильную группу), а соединение формулы νΙΙΙ-4 (соединение формулы νΙΙΙ, в которой К³ представляет собой 6-аминопиридин-2-ильную группу) можно превратить в соединение формулы νΙΙΙ-5 (соединение формулы νΙΙΙ, в которой К³ представляет собой 6-фторпиридин-2-ильную группу) путем обработки с помощью 70% НР-пиридина и нитрита натрия. Соединение формулы νΙΙΙ-7 (соединение формулы νΙΙΙ, в которой К³ представляет собой 6-хлорпиридин-2ильную группу) можно синтезировать из соединения формулы νΙΙΙ-6 (соединение формулы νΙΙΙ, в котогруппу) путем обработки с помощью рой К³ представляет собой 6-метоксипиридин-2-ильную оксихлорида фосфора в Ν,Ν-диметилформамиде при 120°С.

- 37 021418

Схема 7. Общая схема О.

Промежуточный эфир 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты формулы VIII можно превратить в гидразид формулы II нагреванием с гидратом гидразина. Как вариант, эфир формулы VIII можно гидролизовать до карбоновой кислоты формулы IX, используя двухфазную смесь водного раствора гидроксида натрия или калия и эфирного растворителя, такого как диоксан, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир. Гидразид формулы II можно получить путем активирования промежуточной кислоты формулы IX, например, с помощью этилхлорформиата, тионилхлорида, оксалилхлорида или пептидсвязывающего реагента и последующей конденсации с гидразином. Общая схема О представлена далее в общих способах νΠ-ΕΧ

Соответствующие фармацевтически приемлемые соли с кислотами можно получить стандартными способами, известными специалисту в данной области техники, например путем растворения соединения формулы I в подходящем растворителе, таком как, например, диоксан или ТНР, и добавления нужного количества соответствующей кислоты. Эти продукты обычно можно выделить с помощью фильтрации или хроматографии. Переведение соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль с помощью основания можно осуществлять путем обработки этого соединения соответствующим основанием. Один из возможных методов получения такой соли заключается, например, в добавлении 1/п эквивалентов основной соли, такой как, например, М(ОН)_п, в которой М представляет собой катион металла или аммония, а п - число гидроксидных анионов, к раствору соединения в подходящем растворителе (таком как этанол, смесь этанол-вода, смесь тетрагидрофуран-вода) и удалении растворителя путем выпаривания или лиофилизации.

В случае если в примерах не описано получение соединения формулы I, это соединение, а также все промежуточные продукты можно получить аналогичными способами или способом, изложенными в данном описании. Исходные вещества коммерчески доступны или их можно получить способами, известными в данной области техники или аналогичными им.

Следует понимать, что соединение формулы I по настоящему изобретению можно дериватизировать по функциональным группам с получением производных, которые способны превращаться ίη νίνο обратно в исходное соединение.

Фармакологические тесты.

Соединения по настоящему изобретению проявляют νΐα-активность. Они являются селективными ингибиторами рецептора νΐα и поэтому, скорее всего, обладают низкой способностью вызывать нежелательные нецелевые сопутствующие побочные эффекты. Активность νΐα можно детектировать способом, описанным ниже.

Человеческий νΐα рецептор клонировали с помощью КТ-РСК из тотальной человеческой печеночной РНК. Кодирующую последовательность субклонировали в вектор экспрессии после секвенирования с целью подтверждения идентичности амплифицированной последовательности. Для того чтобы продемонстрировать сродство соединений по настоящему изобретению к человеческому νΐα рецептору, проводили исследования с помощью методов связывания. Клеточные мембраны получали из клеток НЕК 293, транзиентно трансфицированных с помощью вектора экспрессии и культивированных в 20 л биореакторе согласно следующей методике.

г клеток ресуспендировали в 30 мл свежеприготовленного охлажденного до 0°С лизирующего буфера (50 мМ НЕРЕЗ, 1 мМ ЕЭТА. 10 мМ дихлорид магния, доведенный до рН 7,4 + полная смесь ингибиторов протеаз (КосЬе ΌίαβηοδΙίοδ)). Гомогенизровали с помощью Ро1у1гоп 1 мин и разрушали клетки ультразвуком на льду в течение 2x2 мин при интенсивности 80% (ХФгаЮ 5оНс11ог). Препарат центрифугировали 20 мин при 500хд при 4°С, осадок отбрасывали и супернатант центрифугировали 1 ч при 43000хд при 4°С (19000 об/мин). Осадок ресуспендировали в 12,5 мл лизирующего буфера + 12,5 мл сахарозы 20% и гомогенизировали с помощью Ро1у1гоп в течение 1-2 мин. Концентрацию белка определяли по методу Бредфорда и аликвоты хранили при -80°С до использования. Для исследования по методу связывания 60 мг гранул из силиката иттрия ЗРА (НаЪегкЬаш®) смешивали с аликвотой мембраны в связывающем буфере (50 мМ Тгб, 120 мМ хлорид натрия, 5 мМ хлорид калия, 2 мМ дихлорид кальция, 10 мМ дихлорид магния) в течение 15 мин при перемешивании. Затем добавляли 50 мкл смеси гранулы/мембрана в каждую лунку 96-луночного планшета, а затем - 50 мкл 4 нМ ЗН-вазопрессина (Ашебсап Кабю1аЪе1еб СбешюаН). Для определения общего связывания добавляли 100 мкл связывающего буфера в соответствующие лунки, для определения неспецифического связывания - 100 мкл 8,4 мМ холодного вазопрессина, а для тестирования соединений - 100 мкл серийных разведений каждого соединения в 2% диметилсульфоксиде. Планшет инкубировали 1 ч при комнатной температуре центрифугировали 1 мин при 1000хд и проводили считывание с помощью Раскагб Тор-СоиШ. Величину неспецифического связывания вычитали из каждой лунки и нормализировали данные относительно максимального специфического связывания, которое принимали за 100%. Для расчета Κ'₅₀ строили кривую с помощью нелинейной регрессионной модели (ХИТН) и рассчитывали Κί по уравнению Ченга-Прусоффа.

Приведенные репрезентативные данные (табл. 3) наглядно представляют антагонистическую активность по отношению к человеческому ν1;·ι рецептору для соединений по настоящему изобретению.

- 38 021418

Таблица 3 ρΚί человеческого У1а для выбранных примеров

Фармацевтические композиции.

Соединение формулы I, а также их фармацевтически приемлемые соли можно применять в качестве лекарственных средств, например в форме фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты можно вводить орально, например в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Тем не менее, введение можно осуществлять также ректально, например в форме суппозиториев, или парентерально, например в форме растворов для инъекций.

Соединение формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно процессировать совместно с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими вспомогательными веществами для изготовления таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул. В качестве таких вспомогательных веществ можно применять лактозу, кукурузный крахмал или их производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.д., например, для таблеток, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящими вспомогательными веществами для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полужидкие и жидкие полиолы и т.д.

Подходящими вспомогательными веществами для изготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертированный сахар, глюкоза и т.д. Подходящими вспомогательными веществами в случае растворов для инъекций являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д. Подходящими вспомогательными веществами для суппозиториев являются, например, натуральные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и

т.д.

Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для варьирования осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они могут также содержать и другие терапевтически полезные вещества.

Дозировку можно варьировать в широких пределах и, разумеется, ее выбирают в соответствии с индивидуальными требованиями в каждом конкретном случае. В целом, в случае орального введения подходит суточная дозировка примерно от 10 до 1000 мг соединения формулы I на человека, однако указанный верхний предел можно превышать в случае необходимости.

- 39 021418

Примерами композиций по настоящему изобретению являются, без ограничения, следующие. Пример А. Изготовление таблеток.

Таблетки нижеследующего состава изготавливают обычным способом.

Таблица 4

Возможный состав таблетки

ингредиент	мг/таб летку
5	25	100	500
1. соединение формулы I	5	25	100	500
2. лактоза	45	105	30	150
3. кукурузный крахмал	15	е	6	60
4. микрокристаллическая целлюлоза	34	30	30	450
5. стеарат магния	1	1	1	1
всего	100	167	167	831

Способ изготовления.

1. Смешать ингредиенты 1, 2, 3 и 4 и гранулировать с помощью очищенной воды.

2. Высушить гранулы при 50°С.

3. Пропустить гранулы через подходящее устройство для помола.

4. Добавить ингредиент 5 и смешать в течение нескольких минут; спрессовать с помощью подходящего пресса.

Пример В-1. Изготовление капсул.

Таблица 5

Возможный ингредиентный состав капсулы

ингредиент	мг/капсулу
5	10	25	100	500
1. соединение формулы I	5	10	25	100	500
2. лактоза	159	155	123	148	-
3. кукурузный крахмал	25	30	35	40	70
4. тальк	10	5	15	10	25
5. стеарат магния	1	-	2	2	5
всего	200	200	200	300	600

Способ изготовления.

1. Смешать ингредиенты 1, 2 и 3 в подходящем смесителе в течение 30 мин.

2. Добавить ингредиенты 4 и 5 и смешивать в течение 3 мин.

3. Внести в подходящую капсулу.

Соединение формулы Ι, лактозу и кукурузный крахмал сначала смешивают в смесителе, а затем в измельчителе. Эту смесь возвращают в смеситель, добавляют к ней тальк (и стеарат магния) и тщательно смешивают. С помощью устройства наполняют смесью подходящие капсулы, например твердые желатиновые капсулы.

Пример В-2. Изготовление мягких желатиновых капсул.

Таблица 6

Возможный ингредиентный состав мягких желатиновых капсул

ингредиент	мг/капсулу
соединение формулы 1	5
желтый воск	8
гидрогенизированное соевое масло	8
частично гидрогенизированные растительные масла	34
соевое масло	110
всего	165

- 40 021418

Таблица 7

Возможный состав мягких желатиновых капсул

ингредиент	мг/капсулу
желатин	75
глицерин 85 %	32
карион 83	8 (сухое вещество)
диоксид титана	0.4
желтый оксид железа	1.1
всего	116.5

Способ изготовления.

Соединение формулы I растворяют в теплом расплаве других ингредиентов и наполняют смесью мягкие желатиновые капсулы подходящего размера. Заполненные мягкие желатиновые капсулы обрабатывают обычными способами.

Пример С. Изготовление суппозиториев.

Таблица 8

Возможный состав суппозитория

ингредиент	мг/суппозиг.
соединение формулы I	15
масса суппозитория	1285
всего	1300

Способ изготовления.

Массу суппозитория расплавляют в стеклянном или стальном сосуде, тщательно вымешивают и охлаждают до 45°С. Затем к ней добавляют тонкоизмельченное соединение формулы I и перемешивают до полного растворения. Смесь заливают в форму для суппозиториев подходящего размера, оставляют для охлаждения; затем суппозитории извлекают из формы и индивидуально упаковывают в парафинированную бумагу или металлическую фольгу.

Пример Ό. Изготовление растворов для инъекции.

Таблица 9

Возможный состав раствора для инъекций

ингредиент	мг/раствор для инъекции
соединение формулы I	3
полиэтиленгликоль 400	150
уксусная кислота	η.δ. дорНб.О
вода в случае растворов для инъекций	аб 1.0 мл

Способ изготовления.

Соединение формулы I растворяют в смеси полиэтиленгликоля 400 и воды для инъекций (частично). Доводят рН до 5,0 с помощью уксусной кислоты. Объем доводят до 1,0 мл добавлением оставшегося количества воды. Раствор фильтруют, разливают во флаконы в подходящем избыточном объеме и стерилизуют.

Пример Е. Изготовление саше.

Таблица 10

Возможный состав саше

ингредиент	мг/саше
соединение формулы I	50
лактоза, тонокиэмельченный порошок	1015
микрокристаллическая целлюлоза (АУЮЕЬ РН 102)	1400
натрий карбоксиметил-целлюпоза	14
поливинилирролидон К 30	10
стеарат магния	10
вкусовые добавки	1
всего	2500

- 41 021418

Способ изготовления.

Соединение формулы I смешивают с лактозой, микрокристаллической целлюлозой и натрийкарбоксиметил-целлюлозой и гранулируют со смесью поливинипирролидона в воде. Гранулят смешивают со стеаратом магния и вкусовыми добавками и помещают в саше.

Примеры

Нижеследующие примеры приведены в качестве наглядного представления настоящего изобретения. Их следует считать не ограничением объема настоящего изобретения, а лишь его иллюстрацией.

Промежуточное соединение формулы IV.

Этиловый эфир (К8)-4-трифторметансульфонилокси-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты

К раствору этил-4-циклогексанонекарбоксилата (25,0 г, 147 ммоль) в тетрагидрофуране (580 мл) добавляли 1 М раствор бис-(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (154 мл, 154 ммоль) при -78°С. После перемешивания в течение 1 ч добавляли раствор Ν-фенил-бис(трифторметансульфонамида) (55,1 г, 154 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл). Охлаждающую ванну убирали через 30 мин после окончания добавления и реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Смесь гасили с помощью 1 М водного раствора гидросульфата натрия (154 мл, 154 ммоль). Растворитель удаляли путем ротационного выпаривания (водяная баня при 40°С). Остаток делили между слоями трет-бутил-метилового эфира (500 мл) и 0,5 М водного раствора гидроксида натрия (400 мл). Органический слой промывали двумя порциями по 400 мл 0,5 М водного раствора гидроксида натрия, одной порцией 200 мл насыщенного раствора хлорида аммония и одной порцией 100 мл солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с образованием указанного в заголовке соединения (41,8 г, 94,2%) в виде желтого масла, которое использовали в последующих стадиях без дополнительной очистки.

М8 т/е: 273 ([М-С2Н5]^-).

Промежуточное соединение формулы (VI).

Этиловый эфир (К8)-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты

Смесь этилового эфира (К8)-4-трифторметансульфонилокси-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты (3,0 г, 9,92 ммоль), ацетата калия (2,92 г, 29,8 ммоль) и бис-(пинаколато)диборона (3,78 г, 14,9 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) продували с помощью аргона. Добавляли 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (0,17 г, 0,30 ммоль) и аддукт дихлор(1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен)палладия(П) дихлорметана (0,22 г, 0,30 ммоль) и перемешивании при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь делили между слоями этилацетата (200 мл) и воды (150 мл). Слои разделяли. Органический слой промывали одной порцией солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха. С помощью флэш-хроматографии с использованием н-гептана/этилацетата в качестве элюента получали указанное в заголовке соединение (1,95 г, 70%) в виде светло-желтого масла.

М8 т/е: 281 ([М+Н]+).

Промежуточное соединение формулы (VII).

(К8)-(4-(Этоксикарбонил)циклогекс-1-енил)трифторборат калия

К раствору этилового эфира (К8)-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3енкарбоновой кислоты (0,37 г, 1,32 ммоль) в ацетоне (9 мл) и воде (3 мл) добавляли гидродифторид калия (0,41 г, 5,28 ммоль), перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре с последующим выпариванием смеси растворителей. Остаток растирали в теплом ацетонитриле (20 мл). Твердые вещества удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали досуха с образованием указанного в заголовке соединения (0,35 г, количественно) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Промежуточный эфир4-гетероарил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты формулы (V).

Общий способ (I).

Смесь этилового эфира (К8)-4-трифторметансульфонилокси-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты (1 экв.), гетероарил-цинкгалогенида (1-1,2 экв.) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия (0,05 экв.) в сухом тетрагидрофуране (0,3 М) перемешивают с обратным холодильником в течение 14-20 ч. После ох- 42 021418 лаждения до комнатной температуры реакционную смесь делят между слоями органического растворителя, такого как трет-бутил-метиловый эфир или этилацетат, и воды. Слои разделяют. Водный слой экстрагируют двумя или тремя порциями органического растворителя. Объединенные органические слои высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют досуха. В результате очистки с помощью флэш-хроматографии получают промежуточный эфир 4-гетероарил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты формулы (V).

Общий способ (II).

Смесь этилового эфира (К8)-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3енкарбоновой кислоты (1 экв.) и гетероарил-галогенида (1,3 экв.) в смеси 4:1 1,2-диметоксиэтана и 2 М водного раствора карбоната натрия (0,3 М) продувают с помощью аргона. Последовательно добавляют трифенилфосфин (0,1 экв.) и палладий(11) ацетат (0,05 экв.), после чего смесь перемешивают при 80°С в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь делят между слоями органического растворителя, такого как трет-бутил-метиловым эфиром или этилацетат, и воды. Слои разделяют. Водный слой экстрагируют двумя или тремя порциями органического растворителя. Объединенные органические слои высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют досуха. В результате очистки с помощью флэш-хроматографии получают промежуточный эфир 4-гетероарилциклогекс-3-енкарбоновой кислоты формулы (V).

Общий способ (III).

К смеси (К8)-(4-(этоксикарбонил)циклогекс-1-енил)трифторбората калия (1 экв.), гетероарилгалогенида (1,2 экв.) и карбоната калия (3 экв.) в спирте, таком как этанол или метанол (0,2 М), добавляют (1,3-диизопропилимидазол-2-илиден)(3-хлорпиридил)палладий(П) хлорид (0,02 экв.). Смесь перемешивают с обратным холодильником в течение 1-20 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривают. Остаток растирают в органическом растворителе, таком как трет-бутил-метиловым эфир или этилацетат. Осадок удаляют фильтрацией. Фильтрат концентрируют досуха. В результате очистки с помощью флэш-хроматографии получают промежуточный эфир 4-гетероарил-циклогекс-3енкарбоновой кислоты формулы (V).

Эфир 4-гетероарил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты 1.

Этиловый эфир (К8)-4-пиридин-2-илциклогекс-3-енкарбоновой кислоты .Ν ‘0

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, выход 63%, из 2-пиридилбромида цинка по общему способу (I).

М8 т/е: 232 ([М+Н]+).

Эфир 4-гетероарил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты 2.

Этиловый эфир (К8)-4-(6-метилпиридин-2-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты

О

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветной жидкости, выход 56%, из 2-метил-6пиридилбромида цинка по общему способу (I).

М8 т/е: 246 ([М+Н]+).

Эфир 4-гетероарил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты 3.

Этиловый эфир (К8)-4-(6-этилпиридин-2-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты

О

- 43 021418

Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла, выход 35%, из 2-этил-6пиридилцинк-хлорида по общему способу (Ι).

М8 т/е: 260 ([М+Н]+).

Эфир 4-гетероарил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты 4.

Этиловый эфир (К8)-4-(6-изопропилпиридин-2ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде желтой жидкости, выход 55%, из 2-изопропил6-пиридилцинк-хлорида по общему способу (Ι).

М8 т/е: 274 ([М+Н]+).

Эфир 4-гетероарил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты 5.

Этиловый эфир (К8)-4-(6-метоксипиридин-2-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой жидкости, выход 86%, из 2-бром-6-метоксипиридина по общему способу (ΙΙΙ).

М8 т/е: 262 ([М+Н]+).

Эфир 4-гетероарил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты 6.

Этиловый эфир (К8)-4-(6-аминопиридин-2-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой жидкости, выход 86%, из 2-бром-6-аминопиридина по общему способу (ΙΙΙ).

М8 т/е: 247 ([М+Н]+).

Эфир 4-гетероарил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты 7.

Этиловый эфир (К8)-4-(5-фторпиридин-2-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, выход 86%, из 2-бром-5-фторпиридина по общему способу (ΙΙΙ).

М8 т/е: 250 ([М+Н]+).

Эфир 4-гетероарил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты 8.

- 44 021418

Этиловый эфир (К8)-4-(4-аминопиридин-2-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты

в виде светло-желтого масла, выход 40%, из

Указанное в заголовке соединение получали 2-хлор-4-аминопиридина по общему способу (III).

Μδ т/е: 247 ([М+Н]+).

Эфир 4-гетероарил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты 9.

Этиловый эфир (К§)-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали 2-бром-3-фторпиридина по общему способу (III).

Μδ т/е: 250 ([М+Н]+).

Эфир 4-гетероарил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты 10.

Этиловый эфир (К8)-4-пиридин-3-ил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты в виде бесцветного масла, выход 89%, из

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, выход 82%, из 3-бромпиридина по общему способу (III).

Μδ т/е: 232 ([М+Н]+).

Эфир 4-гетероарил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты 11.

Этиловый эфир (КБ)-4-(2-аминопиридин-3-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали 2-амино-3-бромпиридина по общему способу (III).

Μδ т/е: 247 ([М+Н]+).

Эфир 4-гетероарил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты 12.

Этиловый эфир (КБ)-4-пиримидин-2-ил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты в виде бесцветного масла, выход 60%, из

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого масла, выход 47%, из 3бромпиримидина по общему способу (II).

Μδ т/е: 233 ([М+Н]+).

Эфир 4-гетероарил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты 13.

- 45 021418

Этиловый эфир (КЗ)-4-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 65%, из 2-хлор-4,6-диметилпиримидина по общему способу (III).

МЗ т/е: 261 ([М+Н]+).

Эфир 4-гетероарил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты 14.

Этиловый эфир (КЗ)-4-(2-метилпиримидин-4-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, выход 52%, из 4-хлор-2-метилпиримидина по общему способу (III).

МЗ т/е: 247 ([М+Н]+).

Эфир 4-гетероарил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты 15.

Этиловый эфир (КЗ)-4-(3-хлорпиразин-2-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, выход 52%, из 2,3-дихлорпиразина по общему способу (III).

МЗ т/е: 267 ([М+Н]+).

Эфир 4-гетероарил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты 16.

Этиловый эфир (КЗ)-4-(6-метилпиразин-2-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты

в виде желтого масла, выход 73%, из

Указанное в заголовке соединение получали 2-хлор-6-метилпиразина по общему способу (III).

МЗ т/е: 247 ([М+Н]+).

Эфир 4-гетероарил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты 17.

Этиловый эфир (КЗ)-4-(3-метилпиразин-2-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты

в виде светло-желтого масла, выход 41%, из

Указанное в заголовке соединение получали 2-хлор-3-метилпиразина по общему способу (III).

МЗ т/е: 247 ([М+Н]+).

Эфир 4-гетероарил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты 18.

- 46 021418

Этиловый эфир (К8)-4-(3,6-диметилпиразин-2-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла, выход 76%, из 2-хлор-3,6-диметилпиразина по общему способу (III).

М8 т/е: 261 ([М+Н]+).

Эфир 4-гетероарил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты 19.

Этиловый эфир (К8)-4-(6-хлорпиридазин-3-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-коричневого твердого вещества, выход 64%, из 3,6-дихлорпиридазина по общему способу (III).

М8 т/е: 267 ([М+Н]+).

Эфир 4-гетероарил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты 20.

Этиловый эфир (К8)-4-(3-аминопиридин-2-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, выход 65%, из 3-амино-2-хлорпиридина по общему способу (III).

М8 т/е: 247 ([М+Н]+).

Эфир 4-гетероарил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты 21.

Этиловый эфир (К8)-4-(3,5-дифторпиридин-2-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты

Р

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, выход 61%, из 2-бром-3,5-дифторпиридина по общему способу (III).

М8 т/е: 268 ([М+Н]+).

Промежуточный эфир 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты формулы (VIII).

Общий способ (IV). Гидрогенирование, катализируемое оксидом платины (IV).

Раствор промежуточного эфира 4-гетероарил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты формулы V в этилацетате (0,1 М) продувают с помощью аргона. После добавления оксида платины (IV) (0,3 экв.) колбу наполняют водородом. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода (1 бар) в течение 1-16 ч. Катализатор удаляют фильтрацией через ЭесаШе®. Фильтрат концентрируют досуха с образованием цис/транс-смеси неочищенного промежуточного эфира 4-гетероарилциклогексанкарбоновой кислоты формулы VIII, который обычно можно использовать на следующей стадии без дополнительной очистки.

- 47 021418

Общий способ (V). Гидрогенирование, катализируемое палладием на активированном угле.

Раствор промежуточного эфира 4-гетероарил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты формулы V и, возможно, основания, например триэтиламина (1 экв.), в органическом растворителе, таком как этилацетат или толуол (0,1 М), продувают с помощью аргона. После добавления 10% палладия на активированном угле (0,05 экв.) колбу заполняют водородом. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода (1 бар) в течение 20-72 ч. Катализатор удаляют фильтрацией через ИесаШе®. Фильтрат промывают одной порцией воды. Водный слой экстрагируют одной или двумя порциями этилацетата. Объединенные органические слои высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют досуха с образованием цис/транс-смеси неочищенного промежуточного эфира 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты формулы VIII, который обычно можно использовать на следующей стадии без дополнительной очистки.

Общий способ (VI). Эпимеризация.

Смесь промежуточного эфира цис/транс-4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты формулы VIII и этилата натрия (3-6 экв.) в этаноле нагревают с обратным холодильником в течение 20-72 ч. В этих условиях реакции может произойти частичное омыление получаемого промежуточного эфира транс-4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты формулы УШ-Ъ до транс-4-гетероарилциклогексанкарбоновой кислоты формулы К-Ъ. Такую промежуточную транс-4-гетероарилциклогексанкарбоновую кислоту формулы К-Ъ можно превратить в промежуточный эфир транс-4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты формулы ЩИ-К путем последовательного охлаждения смеси до 0-5°С, добавления концентрированной серной кислоты (7-9 экв.) и нагревания смеси с обратным холодильником в течение 1-2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь делят между слоями органического растворителя, такого как этилацетат или трет-бутил-метиловый эфир, и 2 М водного раствора карбоната натрия. Слои разделяют. Водный слой экстрагируют двумя или тремя порциями органического растворителя. Объединенные органические слои высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют досуха. В результате очистки с помощью флэшхроматографии получают промежуточный эфир транс-4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты формулы ЩИ-К

Промежуточный эфир 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты 1.

Этиловый эфир цис/транс-4-пиридин-2-ил-циклогексанкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, выход количественный, из этилового эфира (К8)-4-пиридин-2-ил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты по общему способу (IV).

М8 т/е: 234 ([М+Н]+).

Промежуточный эфир 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты 2.

Этиловый эфир транс-4-пиридин-2-ил-циклогексанкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-коричневого масла, выход 86%, из этилового эфира цис/транс-4-пиридин-2-ил-циклогексанкарбоновой кислоты по общему способу (VI).

М8 т/е: 234 ([М+Н]+).

Промежуточный эфир 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты 3.

Этиловый эфир цис/транс-4-(6-метилпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты

- 48 021418

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветной жидкости, выход 98%, из этилового эфира ((К§)-4-(6-метилпиридин-2-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты по общему способу (IV).

Μδ т/е: 248 ([М+Н]+).

Промежуточный эфир 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты 4.

Этиловый эфир транс-4-(6-метилпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой жидкости, выход количественный, из этилового эфира цис/транс-4-(6-метилпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты по общему способу (VI).

Μδ т/е: 248 ([М+Н]+).

Промежуточный эфир 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты 5.

Этиловый эфир цис/транс-4-(6-этилпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветной жидкости, выход 97%, из этилового эфира ((КБ)-4-(6-этилпиридин-2-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты по общему способу (IV).

Μδ т/е: 262 ([М+Н]+).

Промежуточный эфир 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты 6.

Этиловый эфир транс-4-(6-этилпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, выход 59%, из этилового эфира цис/транс-4-(6-этилпиридин-2-ил)диклогексанкарбоновой кислоты по общему способу (VI).

Μδ т/е: 262 ([М+Н]+).

Промежуточный эфир 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты 7.

Этиловый эфир цис/транс-4-(6-изопропилпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты (2:1).

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветной жидкости, выход 97%, из этилового эфира ((КБ)-4-(6-изопропилпиридин-2-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты по общему способу (IV).

Μδ т/е: 276 ([М+Н]+).

Промежуточный эфир 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты 8.

Этиловый эфир транс-4-(6-изопропилпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты

- 49 021418

Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла, выход 61%, из этилового эфира цис/транс-4-(6-изопропилпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты по общему способу (VI).

М8 т/е: 276 ([М+Н]+).

Промежуточный эфир 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты 9.

Этиловый эфир цис/транс-4-(6-метоксипиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветной жидкости, выход 95%, из этилового эфира (К8)-4-(6-метоксипиридин-2-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты по общему способу (V).

М8 т/е: 264 ([М+Н]+).

Промежуточный эфир 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты 10.

Этиловый эфир транс-4-(6-метоксипиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-коричневого масла, выход количественный, из этилового эфира цис/транс-4-(6-метоксипиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты по общему способу (VI).

М8 т/е: 264 ([М+Н]+).

Промежуточный эфир 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты 11.

Этиловый эфир транс-4-(6-хлорпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты

К раствору этилового эфира транс-4-(6-метоксипиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты (0,55 г, 2,1 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (21 мл) добавляли оксихлорид фосфора (0,96 мл, 10 ммоль) при комнатной температуре, перемешивали в течение 2 ч при 90°С, а затем перемешивали в течение 24 ч при 120°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали на дробленый лед, перемешивали в течение 10 мин и экстрагировали тремя порциями по 100 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали двумя порциями по 50 мл воды и одной порцией 50 мл солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха. В результате очистки с помощью флэш-хроматографии получали указанное в заголовке соединение (0,20 г, 36%) в виде светло-желтого масла.

М8 т/е: 268 ([М+Н]+).

Промежуточный эфир 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты 12.

Этиловый эфир цис/транс-4-(6-аминопиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты (2:1).

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветной жидкости, выход 95%, из этилового эфира (К8)-4-(6-аминопиридин-2-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты по общему способу (V).

М8 т/е: 249 ([М+Н]+).

- 50 021418

Промежуточный эфир 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты 13. Этиловый эфир транс-4-(6-аминопиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, выход 74%, из этилового эфира цис/транс-4-(6-аминопиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты по общему способу (νΙ).

М8 т/е: 248 ([М+Н]+).

Промежуточный эфир 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты 14.

Этиловый эфир транс-4-(6-фторпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты

Партия 1. К раствору этилового эфира транс-4-(6-аминопиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты (0,050 г, 0,20 ммоль) в 70% растворе фтороводорода в пиридине (0,47 мл, 18 ммоль) добавляли твердый нитрит натрия (0,015 г, 0,22 ммоль) при 0-5°С. Охлаждающую ванну удаляли через 20 мин и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь делили между слоями водно-ледяной смеси (50 мл) и трет-бутил-метилового эфира (50 мл). Органический слой собирали. Водный слой экстрагировали двумя порциями по 50 мл трет-бутил-метилового эфира. Объединенные органические слои промывали одной порцией 30 мл 2 М водного раствора гидроксида натрия и одной порцией 30 мл солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха с образованием неочищенного соединения, указанного в заголовке (0,08 г).

Партия 2. К раствору этилового эфира транс-4-(6-аминопиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты (0,25 г, 1,0 ммоль) в 70% растворе фтороводорода в пиридине (2,4 мл, 92 ммоль) добавляли твердый нитрит натрия (0,076 г, 1,1 ммоль) при 0-5°С. Охлаждающую ванну удаляли через 20 мин и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь делили между слоями водно-ледяной смеси (100 мл) и трет-бутил-метилового эфира (100 мл). Органический слой собирали. Водный слой экстрагировали двумя порциями по 100 мл трет-бутил-метилового эфира. Объединенные органические слои промывали одной порцией 30 мл 2 М водного раствора гидроксида натрия, одной порцией 30 мл солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха с образованием неочищенного соединения, указанного в заголовке (0,145 г). Партии объединяли и очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием н-гептана/этилацетата в качестве элюента с образованием указанного в заголовке соединения (0,16 г, 51%) в виде бесцветного масла.

М8 т/е: 252 ([М+Н]+).

Промежуточный эфир 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты 15.

Этиловый эфир цис/транс-4-(5-фторпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветной жидкости, выход 97%, из этилового эфира (К8)-4-(5-фторпиридин-2-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты по общему способу (ν).

М8 т/е: 252 ([М+Н]+).

- 51 021418

Промежуточный эфир 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты 16. Этиловый эфир транс-4-(5-фторпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде желтой жидкости, выход количественный, из этилового эфира цис/транс-4-(5-фторпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты по общему способу (VI).

Μδ т/е: 252 ([М+Н]+).

Промежуточный эфир 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты 17.

Этиловый эфир цис/транс-4-(4-аминопиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты (3:1)

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого масла, выход 91%, из этилового эфира (КБ)-4-(4-аминопиридин-2-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты по общему способу (V).

Μδ т/е: 249 ([М+Н]+).

Промежуточный эфир 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты 18.

Этиловый эфир цис/транс-4-(4-аминопиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты (1:9)

Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла, выход 92%, из этилового эфира цис/транс-(4-аминопиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты (3:1) по общему способу (VI).

Μδ т/е: 249 ([М+Н]+).

Промежуточный эфир 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты 19.

Этиловый эфир цис/транс-4-(4-хлорпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты (1:6)

К раствору этилового эфира цис/транс-4-(4-аминопиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты (1:9) (0,638 г, 2,57 ммоль) в концентрированной хлороводородной кислоте (11,0 мл, 128 ммоль) добавляли небольшими порциями нитрит натрия (4,43 г, 64,2 ммоль) при 0-5°С. Реакционную смесь оставили нагреться до комнатной температуры. Добавляли хлорид меди (I) (10,7 г, 108 ммоль) одной порцией, перемешивали в течение 2 ч, после чего гасили 32% раствором гидроксида натрия (9,52 мл, 103 ммоль) при 0-5°С. Реакционную смесь делили между слоями дихлорметана (50 мл) и воды (20 мл). Слои разделяли. Водный слой экстрагировали двумя порциями по 100 мл дихлорметана. Объединенные органические слои промывали одной порцией 25 мл воды, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. С помощью флэш-хроматографии с использованием н-гептана/этилацетата в качестве элюента получали указанное в заголовке соединение (0,186 г, 27%) в виде бесцветного масла.

- 52 021418

Промежуточный эфир 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты 20.

Этиловый эфир цис/транс-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветной жидкости, выход 97%, из этилового эфира (КЗ)-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты по общему способу (V).

МЗ т/е: 252 ([М+Н]+).

Промежуточный эфир 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты 21.

Этиловый эфир транс-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, выход количественный, из этилового эфира цис/транс-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты по общему способу (VI).

МЗ т/е: 252 ([М+Н]+).

Промежуточный эфир 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты 22.

Этиловый эфир цис/транс-4-пиридин-3-ил-циклогексанкарбоновой кислоты (7:3)

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, выход 89%, из этилового эфира (КЗ)-4-пиридин-3-ил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты по общему способу (V).

МЗ т/е: 234 ([М+Н]+).

Промежуточный эфир 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты 23.

Этиловый эфир транс-4-пиридин-3-ил-циклогексанкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде аморфного светло-коричневого твердого вещества, выход количественный, из цис/транс-4-пиридин-3-ил-циклогексанкарбоновой кислоты этиловый эфир по общему способу (VI).

МЗ т/е: 234 ([М+Н]+).

Промежуточный эфир 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты 24.

Этиловый эфир цис/транс-4-(2-аминопиридин-3-ил)циклогексанкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, выход количественный, из этилового эфира (КЗ)-4-(2-аминопиридин-3-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты по общему

- 53 021418 способу (V).

Μδ т/е: 249 ([М+Н]+).

Промежуточный эфир 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты 25. Этиловый эфир транс-4-(2-аминопиридин-3-ил)циклогексанкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, выход 82%, из этилового эфира цис/транс-4-(2-аминопиридин-3-ил)циклогексанкарбоновой кислоты по общему способу (VI).

Μδ т/е: 249 ([М+Н]+).

Промежуточный эфир 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты 26.

Этиловый эфир транс-4-(2-хлорпиридин-3-ил)циклогексанкарбоновой кислоты

К раствору этилового эфира транс-4-(2-аминопиридин-3-ил)циклогексанкарбоновой кислоты (0,21 г, 0,86 ммоль) в концентрированной хлороводородной кислоте (3,7 мл, 43 ммоль) добавляли твердый нитрит натрия (1,49 г, 21,5 ммоль) при 0-5°С. Охлаждающую ванну удаляли и добавляли хлорид меди (I) (3,58 г, 36,2 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 ч смесь делили между слоями воды (50 мл) и этилацетата (50 мл). Органический слой собирали. Водный слой экстрагировали двумя порциями по 50 мл этилацетата. Объединенные органические спои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха. С помощью флэш-хроматографии с использованием н-гептана/этилацетата в качестве элюента получали указанное в заголовке соединение (0,093 г, 44%) в виде желтого масла.

Μδ т/е: 268 ([М+Н]+).

Промежуточный эфир 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты 27.

Этиловый эфир транс-4-(2-фторпиридин-3-ил)циклогексанкарбоновой кислоты

К раствору этилового эфира транс-4-(2-аминопиридин-3-ил)циклогексанкарбоновой кислоты (0,25 г, 1,0 ммоль) в 70% растворе фтороводорода в пиридине (2,4 мл, 92 ммоль) добавляли твердый нитрит натрия (0,076 г, 1,1 ммоль) при 0-5°С. Охлаждающую ванну удаляли через 30 мин и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь делили между слоями водно-ледяной смеси (50 мл) и трет-бутил-метилового эфира (50 мл). Органический слой собирали. Водный слой экстрагировали одной порцией 100 мл трет-бутил-метилового эфира. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха. С помощью флэш-хроматографии с использованием н-гептана/этилацетата в качестве элюента получали указанное в заголовке соединение (0,11 г, 44%) в виде светло-желтого масла.

Μδ т/е: 252 ([М+Н]+).

Промежуточный эфир 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты 28.

Этиловый эфир цис/транс-4-пиримидин-2-ил-циклогексанкарбоновой кислоты (7:3)

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-коричневого масла, выход 78%, из этилового эфира (К5)-4-пиримидин-2-ил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты по общему способу (V).

- 54 021418

Μδ т/е: 235 ([М+Н]+).

Промежуточный эфир 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты 29.

Этиловый эфир цис/транс-4-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты (4:1)

Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла, выход 97%, из этилового эфира (КБ)-4-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты по общему способу (V).

Μδ т/е: 263 ([М+Н]+).

Промежуточный эфир 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты 30.

Этиловый эфир транс-4-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты

4^4

Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла, выход 71%, из этилового эфира цис/транс-4-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты по общему способу (VI).

Μδ т/е: 263 ([М+Н]+).

Промежуточный эфир 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты 31.

Этиловый эфир цис/транс-4-(2-метилпиримидин-4-ил)циклогексанкарбоновой кислоты (2:1)

Ж

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветной жидкости, выход 98%, из этилового эфира (КБ)-4-(2-метил-лиримидин-4-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты по общему способу (V).

Μδ т/е: 249 ([М+Н]+).

Промежуточный эфир 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты 32.

Этиловый эфир транс-4-(2-метилпиримидин-4-ил)циклогексанкарбоновой кислоты σ

Указанное в заголовке соединение получали в виде коричневого масла, выход количественный, из этилового эфира цис/транс-4-(2-метилпиримидин-4-ил)циклогексанкарбоновой кислоты по общему способу (VI).

Μδ т/е: 249 ([М+Н]+).

Промежуточный эфир 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты 33.

Этиловый эфир цис/транс-4-пиразин-2-ил-циклогексанкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветной жидкости, выход 72%, из этилового эфира (К5)-4-(3-хлорпиразин-2-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты и триэтиламина (1 экв.) в качестве добавки по общему способу (V).

Μδ т/е: 235 ([М+Н]+).

- 55 021418

Промежуточный эфир 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты 34.

Этиловый эфир транс-4-пиразин-2-ил-циклогексанкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла, выход количественный, из этилового эфира цис/транс-4-пиразин-2-ил-циклогексанкарбоновой кислоты по общему способу (VI).

Μδ т/е: 235 ([М+Н]+).

Промежуточный эфир 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты 35.

Этиловый эфир цис/транс-4-(6-метилпиразин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого масла, выход количественный, из этилового эфира (КБ)-4-(6-метилпиразин-2-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты по общему способу (V).

Μδ т/е: 249 ([М+Н]+).

Промежуточный эфир 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты 36.

Этиловый эфир транс-4-(6-метилпиразин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла, выход 66%, из этилового эфира цис/транс-4-(6-метилпиразин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты по общему способу (VI).

Μδ т/е: 249 ([М+Н]+).

Промежуточный эфир 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты 37.

Этиловый эфир цис/транс-4-(3-метилпиразин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты (2:1).

Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла, выход 88%, из этилового эфира (КБ)-4-(3-метилпиразин-2-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты по общему способу (V).

Μδ т/е: 249 ([М+Н]+).

Промежуточный эфир 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты 38.

Этиловый эфир транс-4-(3-метилпиразин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты

⁰

Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла, выход 56%, из этилового эфира цис/транс-4-(3-метилпиразин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты по общему способу (VI).

Μδ т/е: 249 ([М+Н]+).

- 56 021418

Промежуточный эфир 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты 39.

Этиловый эфир цис/транс-4-(3,6-диметилпиразин-2-ил) циклогексанкарбоновой кислоты (2:1).

Указанное в заголовке соединение получали в виде желтой жидкости, выход 90%, из этилового эфира (К8)-4-(3,6-диметилпиразин-2-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты по общему способу (V).

М8 т/е: 263 ([М+Н]+).

Промежуточный эфир 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты 40.

Этиловый эфир транс-4-(3,6-диметилпиразин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла, выход 89%, из этилового эфира цис/транс-4-(3,6-диметилпиразин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты по общему способу (VI).

М8 т/е: 263 ([М+Н]+).

Промежуточный эфир 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты 41.

Этиловый эфир цис/транс-4-пиридазин-3-ил-циклогексанкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде желтой жидкости, выход 90%, из этилового эфира (К8)-4-(6-хлорпиридазин-3-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты и триэтиламина (1 экв.) в качестве добавки по общему способу (V).

М8 т/е: 235 ([М+Н]+).

Промежуточный эфир 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты 42.

Этиловый эфир цис/транс-4-(3-аминопиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты (3:1)

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого вязкого масла, выход количественный, из этилового эфира (К8)-4-(3-аминопиридин-2-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты по общему способу (V).

М8 т/е: 249 ([М+Н]+).

Промежуточный эфир 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты 43.

Этиловый эфир цис/транс-4-(3-аминопиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты (1:11)

Указанное в заголовке соединение получали в виде грязно-белого твердого вещества, выход 46%, из этилового эфира цис/транс-4-(3-аминопиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты (3:1) по общему способу (VI).

М8 т/е: 249 ([М+Н]+).

- 57 021418

Промежуточный эфир 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты 44.

Этиловый эфир цис/транс-4-(3,5-дифторпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты (2:1)

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого масла, выход 99%, из этилового эфира (К8)-4-(3,5-дифторпиридин-2-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты по общему способу (V).

Μδ т/е: 270 ([М+Н]+).

Промежуточный эфир 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты 45.

Этиловый эфир транс-4-(3,5-дифторпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты (1:9)

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого масла, выход 25%, из этилового эфира цис/транс-(3,5-дифторпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты (2:1) по общему способу (VI).

Μδ т/е: 270 ([М+Н]+).

Промежуточная 4-гетероарил-циклогексанкарбоновая кислота формулы (IX).

Общий способ (VII). Омыление.

Раствор эфира 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты формулы VII в 1,4-диоксане (0,1 М) и 2 М водного раствора гидроксида натрия (10 экв.) перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь делят между слоями органического растворителя, такого как этилацетат или трет-бутил-метиловый эфир, и воды. Органический слой экстрагируют одной или двумя порциями 0,5 М водного раствора гидроксида натрия. Водный слой подкисляют добавлением 2 М водного раствора хлороводорода и экстрагируют двумя или тремя порциями органического растворителя. Объединенные органические экстракты высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют досуха с образованием 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты формулы IX, которую обычно можно использовать на следующей стадии без дополнительной очистки.

4-Гетероарил-циклогексанкарбоновая кислота 1. транс-4-(6-Хлорпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 98%, из этилового эфира транс-(6-хлорпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты по общему способу (VII).

Μδ т/е: 238 ([М-Н]^-).

4-Гетероарил-циклогексанкарбоновая кислота 2. транс-4-(6-Фторпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновая кислота

но о

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход количественный, из этилового эфира транс-4-(6-фторпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты по общему способу (VII).

Μδ т/е: 222 ([М-Н]^-).

- 58 021418

4-Гетероарил-циклогексанкарбоновая кислота 3.

цис/транс-4-(4-Хлорпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 78%, из этилового эфира цис/транс-4-(4-хлорпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты (1:6) по общему способу (VII).

М8 т/е: 238 ([М-Н]^-).

4-Гетероарил-циклогексанкарбоновая кислота 4. транс-4-(2-Хлорпиридин-3 -ил)циклогексанкарбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 97%, из этилового эфира транс-4-(2-хлорпиридин-3-ил)циклогексанкарбоновой кислоты по общему способу (VII).

М8 т/е: 238 ([М-Н]^-).

4-Гетероарил-циклогексанкарбоновая кислота 5. транс-4-(2-Фторпиридин-3 -ил)циклогексанкарбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получали в виде грязно-белого твердого вещества, выход 97%, из этилового эфира транс-4-(2-фторпиридин-3-ил)циклогексанкарбоновой кислоты по общему способу (VII).

М8 т/е: 222 ([М-Н]^-).

4-Гетероарил-циклогексанкарбоновая кислота 6. цис/транс-4-Пиримидин-2-ил-циклогексанкарбоновая кислота (2:1)

Ν^Ν

НО О

Указанное в заголовке соединение получали в виде грязно-белого твердого вещества, выход 70%, из этилового эфира цис/транс-4-пиримидин-2-ил-циклогексанкарбоновой кислоты по общему способу (VII).

М8 т/е: 205 ([М-Н]^-).

4-Гетероарил-циклогексанкарбоновая кислота 7. цис/транс-4-Пиридазин-3-ил-циклогексанкарбоновая кислота (3:2)

Указанное в заголовке соединение получали в виде коричневого твердого вещества, выход количественный, из этилового эфира цис/транс-4-пиридазин-3-ил-циклогексанкарбоновой кислоты по общему способу (VII).

М8 т/е: 205 ([М-Н]^-).

- 59 021418

4-Гетероарил-циклогексанкарбоновая кислота 8.

транс-4-(3 -Хлорпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновая кислота

К раствору этилового эфира цис/транс-4-(3-аминопиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты (1:11) (0,570 г, 2,30 ммоль) в концентрированной хлороводородной кислоте (37%; 20 мл) добавляли нитрит натрия (0,292 г, 4,23 ммоль) небольшими порциями при 0-5°С, перемешивали в течение 20 мин, после чего добавляли хлорид меди (I) (0,493 г, 4,83 ммоль) одной порцией. Через 10 мин реакционную смесь нагревали до 65°С (температура масляной бани). Температуру поддерживали при 65°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0-5°С и доводили до рН 4 добавлением водного раствора гидроксида натрия (32%; 20 мл). Зеленый водный слой экстрагировали тремя порциями по 75 мл этилацетата. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на §ί0₂ с использованием н-гептан/этилацетата в качестве элюента, с образованием указанного в заголовке соединения (0,424 г, 77%) в виде грязно-белого твердого вещества.

М§ т/е: 240 ([М+Н]+).

4-Гетероарил-циклогексанкарбоновая кислота 9. транс-4-(3,5-Дифторпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновая кислота

Р

Указанное в заголовке соединение получали в виде грязно-белого твердого вещества, выход количественный, из этилового эфира цис/транс-4-(3,5-дифторпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты (1:9) по общему способу (VII).

М§ т/е: 240 ([М-Н]^-).

Промежуточный гидразид формулы (II).

Общий способ (VIII). Получение гидразида из кислоты.

К раствору промежуточной 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты формулы (IX) (1 экв.) и триэтиламина (1,05 экв.) в тетрагидрофуране (0,2 М) добавляют этил хлорформиат (1,05 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Соли аммония удаляют фильтрацией. Фильтрат добавляют к холодному раствору гидрата гидразина (2 экв.) в метаноле (0,2 М). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2-16 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток распределяют между слоями органического растворителя, таком как этилацетат или дихлорметан и вода. Органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют двумя или тремя порциями органического растворителя. Объединенные органические слои высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с образованием промежуточного гидразида формулы (II), который обычно используют в следующей стадии без дополнительной очистки.

Общий способ (IX). Получение гидразида из эфира.

Смесь промежуточного эфира 4-гетероарил-циклогексанкарбоновой кислоты формулы (VIII) (1 экв.) и гидрата гидразина (2-6 экв.) в н-бутаноле (0,2-1 М) нагревают с обратным холодильником в течение 16-72 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь делят между слоями органического растворителя, такого как этилацетат или дихлорметан, и воды. Слои разделяют, и водный слой экстрагируют двумя порциями органического растворителя. Объединенные органические слои высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с образованием промежуточного гидразида формулы (II), который обычно используют в следующей стадии без дополнительной очистки.

Гидразид 1. Гидразид транс-4-пиридин-2-ил-циклогексанкарбоновой кислоты

νη₂

- 60 021418

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 84%, из этилового эфира транс-4-пиридин-2-ил-циклогексанкарбоновой кислоты по общему способу (IX).

М8 т/е: 220 ([М+Н]+).

Гидразид 2. Гидразид транс-4-(6-метилпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты

ΗΝ Ο νη₂

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 44%, из этилового эфира транс-4-(6-метилпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты по общему способу (IX).

М8 т/е: 234 ([М+Н]+).

Гидразид 3. Гидразид транс-4-(6-этилпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты

Ш)1 о νη₂

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 66%, из этилового эфира транс-4-(6-этилпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты по общему способу (IX).

М8 т/е: 248 ([М+Н]+).

Гидразид 4. Гидразид транс-4-(6-изопропилпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты

ΗΝ Ο νη₂

Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества, выход 98%, из этилового эфира транс-4-(6-изопропилпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты по общему способу (IX).

М8 т/е: 262 ([М+Н]+).

Гидразид 5. Гидразид транс-4-(6-метоксипиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты

ΙΙΝ Ο νη₂

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 81%, из этилового эфира транс-4-(6-метоксипиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты по общему способу (IX).

М8 т/е: 250 ([М+Н]+).

Гидразид 6. Гидразид транс-4-(6-хлорпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты

ГУ^а

ΗΝΌ νη₂

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 84%, из транс4-(6-хлорпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты по общему способу (νΙΙΙ).

М8 т/е: 254 ([М+Н]+).

- 61 021418

Гидразид 7. Гидразид транс-4-(6-фторпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде грязно-белого твердого вещества, выход 92%, из транс-4-(6-фторпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты по общему способу (VIII).

МЗ т/е: 238 ([М+Н]+).

Гидразид 8. Гидразид транс-4-(5-фторпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 69%, из этилового эфира транс-4-(5-фторпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты по общему способу (IX).

МЗ т/е: 238 ([М+Н]+).

Гидразид 9. Гидразид цис/транс-4-(4-хлорпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты ,С1

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 74%, из цис/транс-4-(4-хлорпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты по общему способу (VIII).

МЗ т/е: 254 ([М+Н]+).

Гидразид 10. Гидразид транс-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход количественный, из этилового эфира транс-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты по общему способу (IX).

МЗ т/е: 238 ([М+Н]+).

Гидразид 11. Гидразид цис/транс-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты (7,8:1)

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 91%, из этилового эфира цис/транс-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты по общему способу (IX).

МЗ т/е: 238 ([М+Н]+).

- 62 021418

Гидразид 12. Гидразид транс-4-пиридин-3-ил-циклогексанкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, выход 53%, из этилового эфира транс-4-пиридин-3-ил-циклогексанкарбоновой кислоты по общему способу (IX).

М8 т/е: 220 ([М+Н]+).

Гидразид 13. Гидразид транс-4-(2-хлорпиридин-3-ил)циклогексанкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 97%, из транс4-(2-хлорпиридин-3-ил)циклогексанкарбоновой кислоты по общему способу (VIII).

М8 т/е: 254 ([М+Н]+).

Гидразид 14. Гидразид транс-4-(2-фторпиридин-3-ил)циклогексанкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 82%, из транс4-(2-фторпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты по общему способу (VIII).

М8 т/е: 238 ([М+Н]+).

Гидразид 15. Гидразид цис/транс-4-пиримидин-2-ил-циклогексанкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 81%, из цис/транс-пиримидин-2-ил-циклогексанкарбоновой кислоты по общему способу (VIII).

М8 т/е: 221 ([М+Н]+).

Гидразид 16. Гидразид транс-4-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 87%, из этилового эфира транс-4-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты по общему способу (IX).

М8 т/е: 249 ([М+Н]+).

Гидразид 17. Гидразид транс-4-(2-метилпиримидин-4-ил)циклогексанкарбоновой кислоты а

Указанное в заголовке соединение получали в виде грязно-белого твердого вещества, выход 58%,

- 63 021418 из этилового эфира транс-4-(2-метилпиримидин-4-ил)циклогексанкарбоновой кислоты по общему способу (IX).

М8 т/е: 235 ([М+Н]+).

Гидразид 18. Гидразид транс-4-(пиразин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества, выход количественный, из этилового эфира транс-4-(пиразин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты по общему способу (IX).

Гидразид 19. Гидразид транс-4-(6-метилпиразин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 82%, из этилового эфира транс-4-(6-метилпиразин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты по общему способу (IX).

М8 т/е: 235 ([М+Н]+).

Гидразид 20. Гидразид транс-4-(3-метилпиразин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты о

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 73%, из этилового эфира транс-4-(3-метилпиразин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты по общему способу (IX).

М8 т/е: 235 ([М+Н]+).

Гидразид 21. Гидразид транс-4-(3,6-диметилпиразин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 90%, из этилового эфира транс-4-(3,6-диметилпиразин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты по общему способу (IX).

М8 т/е: 249 ([М+Н]+).

Гидразид 22. Гидразид цис/транс-4-пиридазин-3-ил-циклогексанкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход количественный, из цис/транс-пиридазин-3-ил-циклогексанкарбоновой кислоты по общему способу (VIII).

М8 т/е: 221 ([М+Н]+).

- 64 021418

Гидразид 23. Гидразид транс-4-(3-хлорпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты

Ο^ΝΗ νη₂

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 97%, из транс4-(3-хлорпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты по общему способу (VIII).

Μδ т/е: 254 ([М+Н]+).

Гидразид 24. Гидразид транс-4-(3,5-дифторпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты

Р

νη₂

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 67%, из транс4-(3,5-дифторпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты по общему способу (VIII).

Μδ т/е: 256 ([М+Н]+).

Промежуточный тиолактам формулы III.

трет-Бутиловый эфир 7-хлор-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты.

a) 4-Хлор-2-хлорметил-1-нитробензол.

К раствору 5-хлор-2-нитробензилового спирта (80 г, 0,42 моль) и триэтиламина (64 мл, 0,46 моль) в дихлорметане (840 мл) добавляли по каплям тионилхлорид (34 мл, 0,46 моль) в течение 30 мин, при этом внутреннюю температуру поддерживали ниже 32°С путем охлаждения с помощью водяной бани. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Растворитель выпаривали и остаток растирали в теплом трет-бутил-метиловом эфире (970 мл). Соли аммония удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали в вакууме с образованием указанного в заголовке соединения (85 г, 99%) в виде коричневого масла, которое использовали в следующей стадии без очистки.

Μδ т/е: 205 (М+).

b) Этиловый эфир (5-хлор-2-нитробензиламино)уксусной кислоты.

Смесь 4-хлор-2-хлорметил-1-нитробензола (85 г, 0,41 моль), глицилэтилового эфира гидрохлорида (70 г, 0,50 моль) и триэтиламина (121,4 мл, 0,8665 моль) в этаноле (1000 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 8 ч. Растворитель выпаривали и остаток растирали в теплом трет-бутил-метиловом эфире. Соли аммония удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали в вакууме с образованием указанного в заголовке соединения (111 г, 99%) в виде аморфного коричневого твердого вещества, которое использовали в следующей стадии без очистки.

Μδ т/е: 273 (М+Н+).

c) Этиловый эфир [трет-бутоксикарбонил-(5-хлор-2-нитробензил)амино]уксусной кислоты.

Раствор этилового эфира (5-хлор-2-нитробензиламино)уксусной кислоты (110 г, 0,403 моль), дитрет-бутил-дикарбоната (180 г, 0,807 моль) и 4-Ы,М-диметиламинопиридина (2,51 г, 0,0202 моль) в дихлорметане (1200 мл) перемешивали в течение 2 ч при 0°С и затем 16 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали и неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии со смесью циклогексана/этилацетата в качестве элюента с образованием указанного в заголовке соединения (76,4 г, 51%) в виде светло-желтого вязкого масла.

Μδ т/е: 373 (М+Н+).

б) Этиловый эфир [(2-амино-5-хлорбензил)-трет-бутоксикарбониламино]уксусной кислоты.

К раствору этилового эфира [трет-бутоксикарбонил-(5-хлор-2-нитробензил)амино]уксусной кислоты (69,0 г, 0,186 моль) в этилацетате (1200 мл) добавляли бромид цинка (8,5 г, 0,037 моль). Через 15 мин реакционную смесь продували аргоном. После добавления палладиевого катализатора (10% на активированном угле, 7,9 г, 0,0074 моль) смесь гидрогенизировали при атмосферном давлении в течение приблизительно 48 ч, до тех пор, пока не было израсходовано около 13 л газообразного водорода. Катализатор удаляли фильтрацией и фильтрат промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем солевым раствором, по две порции каждого раствора. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с образованием указанного в заголовке соединения (60,6 г, 95,5%) в виде желтого воскообразного твердого вещества.

Μδ т/е: 343 (М+Н+).

- 65 021418

е) трет-Бутиловый эфир 7-хлор-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидробензо[1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты.

К раствору этилового эфира [(2-амино-5-хлорбензил)-трет-бутоксикарбониламино]уксусной кислоты (60 г, 0,18 моль) в тетрагидрофуране (600 мл) добавляли трет-бутоксид калия (22 г, 0,19 моль) небольшими порциями при 5°С, охлаждая с помощью водно-ледяной бани. По окончании внесения охлаждающую ванну убирали и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре с последующим добавлением воды (400 мл), насыщенного водного раствора хлорида аммония (280 мл) и этилацетата (800 мл). Через 10 мин преципитат собирали с помощью фильтрации. Слои жидкости отделяли от фильтрата, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток объединяли с преципитатом, который предварительно был собран с помощью фильтрации, и кристаллизовали из горячего этилацетата с образованием указанного в заголовке соединения (46 г, 88%) в виде белого твердого вещества.

Μδ т/е: 295 (М-Н+).

ί) трет-Бутиловый эфир 7-хлор-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты.

Смесь трет-бутилового эфира 7-хлор-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидробензо[1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты (41,1 г, 0,139 моль) и 2,4-бис-(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфида (31,5 г, 0,0763 моль) в тетрагидрофуране (1100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривали и остаток растирали в трет-бутил-метиловом эфире. Преципитат удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали досуха. Остаток кристаллизовали из горячего этанола с образованием указанного в заголовке соединения (37,5 г, 86,4%) в виде светло-желтого твердого вещества.

Μδ т/е: 311 (М-Н+).

трет-Бутиловый эфир 7-фтор-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества с выходом, сравнимым с описанными выше способами или синтезом трет-бутилового эфира 7-хлор-2-тиоксо-1,2,3,5тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты, при использовании 5-фтор-2-нитробензилового спирта вместо 5-хлор-2-нитробензилового спирта на стадии а).

Μδ т/е: 297 (М-Н+).

Общий способ (X). Конденсация гидразида и тиолактама до триазола

Смесь гидразида формулы II (1-1,5 экв.) и тиолактама формулы III (1 экв.) в н-бутаноле (0,1-0,2 М) нагревают с обратным холодильником в течение 16-72 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривают и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии с образованием соединения формулы I. Если используют тиолактам формулы Ш-1 (соединение формулы III, в которой К¹ представляет собой трет-бутоксикарбонил), то Ν-трет-бутоксикарбонильная группа получаемого триазолового продукта формулы Б1 может претерпевать термическое частичное или полное расщепление, при этом получают вторичный амин формулы Б2 в качестве дополнительного или единственного продукта.

Общий способ (ΧΣ-а). Расщепление Ν-трет-бутоксикарбонильной (Ν-Вос) группы.

Раствор Ν-Вос производного формулы Б1 (1 экв.) в 1,25 М метанольном или 1,5 М этанольном растворе хлороводорода (10-20 экв. НС1) нагревают при 50°С в течение 15-60 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрируют в вакууме с образованием вторичного амина формулы П2 в виде гидрохлоридной соли. Как вариант, свободное основание можно получить делением гидрохлоридной соли между слоями 1 М водного раствора гидроксида натрия и органического растворителя, такого как этилацетат или дихлорметан. Слои разделяют и водный слой экстрагируют двумя порциями органического растворителя. Объединенные органические слои высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с образованием свободного основания формулы Б2.

Общий способ (ΧΣ-Ь). Расщепление Ν-трет-бутоксикарбонильной группы (Ν-Вос).

Раствор Ν-Вос производного общей формулы Ы (1 экв.) и трифторуксусной кислоты (10-20 экв.) в дихлорметане перемешивают при комнатной температуре в течение 6-24 ч. Реакционную смесь делят между слоями 1 М водного раствора гидроксида натрия и органического растворителя, такого как этилацетат или дихлорметан. Слои разделяют, и водный слой экстрагируют двумя порциями органического растворителя. Объединенные органические слои высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с образованием свободного основания формулы Б2.

Общий способ (XII). Восстановительное Ν-алкилирование.

Смесь соединения формулы Б2 в виде свободного основания или в виде гидрохлоридной соли (1 экв., 0,1-0,2 М), триэтиламина (1 экв., если используют гидрохлоридную соль соединения формулы ^2) и альдегида или кетона (8 экв.) в метаноле нагревают с обратным холодильником в течение 2-6 ч. После охлаждения до 0°С добавляют цианоборогидрид натрия (2-3 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 3-16 ч при комнатной температуре и гасят с помощью 1 М водного раствора гидроксида натрия. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. С помощью флэш-хроматографии получают Ν-алкильное соединение формулы I.

- 66 021418

Общий способ (XIII). Восстановительное Ν-метилирование.

Смесь соединения формулы Ь2 в виде свободного основания (1 экв., 0,1-02 М), ацетата натрия (1,1 экв.), уксусной кислоты (1,1 экв.) и водного раствора формальдегида (36%, 1,4 экв.) в дихлорметане перемешивают в течение 0,5-2 ч. После охлаждения до 0°С добавляют триацетоксиборогидрид натрия (1,6 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 2-16 ч при комнатной температуре и гасят 1 М водным раствором гидроксида натрия. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. С помощью флэш-хроматографии получают Ν-метильное соединение формулы Ь3.

Пример 1. трет-Бутиловый эфир транс-8-хлор-1-(4-пиридин-2-ил-циклогексил)-4Н,6Н-2,3,5,10Ътетраазабензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 72% по общему способу (X).

Гидразид: гидразид транс-4-пиридин-2-ил-циклогексанкарбоновой кислоты.

Тиолактам: трет-бутиловый эфир 7-хлор-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-4карбоновой кислоты.

МЗ т/е: 480 ([М+Н]+).

Пример 2. транс-8-Хлор-1-(4-пиридин-2-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ътетраазабензо[е]азулен дигидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход количественный, из трет-бутилового эфира транс-8-хлор-1-(4-пиридин-2-ил-циклогексил)-4Н,6Н-2,3,5,10Ътетраазабензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты по общему способу (XI-;·!).

МЗ т/е: 380 ([М+Н]+).

Пример 3. транс-8-Хлор-5-метил-1-(4-пиридин-2-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ътетраазабензо[е]азулен.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 46%, из транс8-хлор-1-(4-пиридин-2-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ъ-тетраазабензо[е]азулена дигидрохлорида и параформальдегида по общему способу (XII).

МЗ т/е: 394 ([М+Н]+).

Пример 4. трет-Бутиловый эфир транс-8-хлор-1-[4-(6-метилпиридин-2-ил)циклогексил]-4Н,6Н2,3,5,10Ъ-тетраазабензо [е] азулен-5 -карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в виде грязно-белого твердого вещества, выход 77% по общему способу (X).

Гидразид: гидразид транс-4-(6-метилпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты.

Тиолактам: трет-бутиловый эфир 7-хлор-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-4карбоновой кислоты.

МЗ т/е: 494 ([М+Н]+).

Пример 5. транс-8-Хлор-1-[4-(6-метилпиридин-2-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ътетраазабензо[е]азулен.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход количественный, из трет-бутилового эфира транс-8-хлор-1-[4-(6-метилпиридин-2-ил)циклогексил]-4Н,6Н-2,3,5,10Ътетраазабензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты по общему способу (XI-;·!).

МЗ т/е: 394 ([М+Н]+).

Пример 6. транс-8-Хлор-1-[4-(6-метилпиридин-2-ил)циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4Н2,3,5,10Ъ-тетраазабензо [е] азулен.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 59%, из транс8-хлор-1-[4-(6-метилпиридин-2-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ъ-тетраазабензо[е]азулена и параформальдегида по общему способу (XII).

МЗ т/е: 408 ([М+Н]+).

Пример. 7 трет-Бутиловый эфир транс-8-хлор-1-[4-(6-этилпиридин-2-ил)циклогексил]-4Н,6Н2,3,5,10Ъ-тетраазабензо [е] азулен-5 -карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 48% по общему способу (X).

Гидразид: гидразид транс-4-(6-этилпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты.

Тиолактам: трет-бутиловый эфир 7-хлор-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-4карбоновой кислоты.

МЗ т/е: 508 ([М+Н]+).

Пример 8. транс-8-Хлор-1-[4-(6-этилпиридин-2-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ътетраазабензо[е]азулен.

Указанное в заголовке соединение получали в виде грязно-белого твердого вещества, выход 83%, из трет-бутилового эфира транс-8-хлор-1-[4-(6-этилпиридин-2-ил)циклогексилъ]-4Н,6Н-2,3,5,10Ътетраазабензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты по общему способу (XI-а).

МЗ т/е: 408 ([М+Н]+).

- 67 021418

Пример 9. транс-8-Хлор-1-[4-(6-этилпиридин-2-ил)циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетраазабензо[е]азулен.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 67%, из транс8-хлор-1-[4-(6-этилпиридин-2-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулена и параформальдегида по общему способу (XII).

Μδ т/е: 422 ([М+Н]+).

Пример 10. трет-Бутиловый эфир транс-8-хлор-1-[4-(6-изопропилпиридин-2-ил)циклогексил]4Н,6Н-2,3,5,1 ОЬ-тетраазабензо [е] азулен-5 -карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, выход 55% по общему способу (X).

Гидразид: гидразид транс-4-(6-изопропилпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты.

Тиолактам: трет-бутиловый эфир 7-хлор-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-4карбоновой кислоты.

Μδ т/е: 522 ([М+Н]+).

Пример 11. Гидрохлорид транс-8-хлор-1-[4-(6-изопропилпиридин-2-ил)циклогексил]-5,6-дигидро4Н-2,3,5,1 ОЬ-тетраазабензо [е] азулен.

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, выход количественный, из трет-бутилового эфира транс-8-хлор-1-[4-(6-изопропилпиридин-2-ил)циклогексил]4Н,6Н-2,3,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты по общему способу (ХЪа).

Μδ т/е: 422 ([Μ+НЦ).

Пример 12.

транс-8-Хлор-1-[4-(6-изопропилпиридин-2-ил)циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетраазабензо[е]азулен.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 50%, из транс8-хлор-1-[4-(6-изопропилпиридин-2-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулена гидрохлорида и параформальдегида по общему способу (XII).

Μδ т/е: 436 ([М+Н]+).

Пример 13. трет-Бутиловый эфир транс-8-хлор-1-[4-(6-метоксипиридин-2-ил)циклогексил]-4Н,6Н2,3,5,10Ь-тетраазабензоазулен-5-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 40% по общему способу (X).

Гидразид: гидразид транс-4-(6-метоксипиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты.

Тиолактам: трет-бутиловый эфир 7-хлор-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-4карбоновой кислоты.

Μδ т/е: 510(^+^+).

Пример 14. транс-8-Хлор-1-[4-(6-метоксипиридин-2-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетраазабензо[е]азулен.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 53%, из третбутилового эфира транс-8-хлор-1-[4-(6-метоксипиридин-2-ил)циклогексил]-4Н,6Н-2,3,5,10Ьтетраазабензоазулен-5-карбоновой кислоты по общему способу (XI-;·!).

Μδ т/е: 410 ([М+Н]+).

Пример 15. транс-8-Хлор-1-[4-(6-метоксипиридин-2-ил)циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4Н2,3,5,10Ь-тетраазабензо [е] азулен.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 48%, из транс8-хлор-1-[4-(6-метоксипиридин-2-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулена и параформальдегида по общему способу (XII).

Μδ т/е: 424 ([М+Н]⁺).

Пример 16. трет-Бутиловый эфир транс-8-хлор-1-[4-(6-хлорпиридин-2-ил)циклогексил]-4Н,6Н2,3,5,10Ь-тетраазабензоазулен-5-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 66% по общему способу (X).

Гидразид: гидразид транс-4-(6-хлорпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты.

Тиолактам: трет-бутиловый эфир 7-хлор-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-4карбоновой кислоты.

Μδ т/е: 514,5 ([М+Н]+).

Пример 17. транс-8-Хлор-1-[4-(6-хлорпиридин-2-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетраазабензо[е]азулен.

Указанное в заголовке соединение получали в виде грязно-белого твердого вещества, выход количественный, из трет-бутилового эфира транс-8-хлор-1-[4-(6-хлорпиридин-2-ил)циклогексил]-4Н,6Н2,3,5,10Ь-тетраазабензоазулен-5-карбоновой кислоты по общему способу ^-Ь).

Μδ т/е: 414 ([М+Н]+).

- 68 021418

Пример 18. транс-8-Хлор-1-[4-(6-хлорпиридин-2-ил)циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4Н2,3,5,10Ь-тетраазабензо [е] азулен.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 41%, из транс8-хлор-1-[4-(6-хлорпиридин-2-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулена и параформальдегида по общему способу (XII).

Μδ т/е: 428 ([М+Н]+).

Пример 19. трет-Бутиловый эфир транс-8-хлор-1-[4-(6-фторпиридин-2-ил)циклогексил]-4Н,6Н2,3,5,10Ь-тетраазабензоазулен-5-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в виде грязно-белого твердого вещества, выход 69% по общему способу (X).

Гидразид: гидразид транс-4-(6-фторпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты.

Тиолактам: трет-бутиловый эфир 7-хлор-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-4карбоновой кислоты.

Μδ т/е: 498 ([М+Н]+).

Пример 20. транс-8-Хлор-1-[4-(6-фторпиридин-2-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетраазабензо[е]азулен.

Указанное в заголовке соединение получали в виде грязно-белого твердого вещества, выход количественный, из трет-бутилового эфира транс-8-хлор-1-[4-(6-фторпиридин-2-ил)циклогексил]-4Н,6Н2,3,5,10Ь-тетраазабензоазулен-5-карбоновой кислоты по общему способу (Х^Ь).

Μδ т/е: 398 ([М+Н]+).

Пример 21. транс-8-Хлор-1-[4-(6-фторпиридин-2-ил)циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4Н2,3,5,10Ь-тетраазабензо [е] азулен.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 63%, из транс8-хлор-1-[4-(6-фторпиридин-2-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулена и параформальдегида по общему способу (XII).

Μδ т/е: 412 ([М+Н]+).

Пример 22. трет-Бутиловый эфир транс-8-хлор-1-[4-(5-фторпиридин-2-ил)циклогексил]-4Н,6Н2,3,5,10Ь-тетраазабензо [е] азулен-5 -карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, выход 57% по общему способу (X).

Гидразид: гидразид транс-4-(5-фторпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты.

Тиолактам: трет-бутиловый эфир 7-хлор-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-4карбоновой кислоты.

Μδ т/е: 498 ([М+Н]+).

Пример 23. транс-8-Хлор-1-[4-(5-фторпиридин-2-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетраазабензо[е]азулена дигидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получали в виде грязно-белого твердого вещества, выход количественный, из трет-бутилового эфира транс-8-хлор-1-[4-(5-фторпиридин-2-ил)циклогексил]-4Н,6Н2,3,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты по общему способу (Μ-η).

Μδ т/е: 398 ([М+Н]+).

Пример 24. транс-8-Хлор-1-[4-(5-фторпиридин-2-ил)циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4Н2,3,5,10Ь-тетраазабензо [е] азулен.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 91%, из транс8-хлор-1-[4-(5-фторпиридин-2-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулена дигидрохлорида и параформальдегида по общему способу (XII).

Μδ т/е: 412 ([М+Н]+).

Пример 25 трет-Бутиловый эфир транс-8-хлор-1-[4-(4-хлорпиридин-2-ил)циклогексил]-4Н,6Н2,3,5,10Ь-тетраазабензо [е] азулен-5 -карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 5% по общему способу (X).

Гидразид: гидразид цис/транс-4-(4-хлорпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты.

Тиолактам: трет-бутиловый эфир 7-хлор-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-4карбоновой кислоты.

Μδ т/е: 514 ([Μ+НЦ).

Пример 26. транс-8-Хлор-1-[4-(4-хлорпиридин-2-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетраазабензо[е]азулен.

Указанное в заголовке соединение получали в виде грязно-белого твердого вещества, выход 87%, из трет-бутилового эфира транс-8-хлор-1-[4-(4-хлорпиридин-2-ил)циклогексил]-4Н,6Н-2,3,5,10Ьтетраазабензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты по общему способу (XI-Ь).

Μδ т/е: 414 ([М+Н]+).

- 69 021418

Пример 27. транс-8-Хлор-1-[4-(4-хлорпиридин-2-ил)циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4Н2,3,5,10Ь-тетраазабензо [е] азулен.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 35%, из транс8-хлор-1-[4-(4-хлорпиридин-2-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулена и параформальдегида по общему способу (XII).

Μδ т/е: 428 ([М+Н]+).

Пример 28. трет-Бутиловый эфир транс-8-хлор-1-[4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил]-4Н,6Н2,3,5,10Ь-тетраазабензо [е] азулен-5 -карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-коричневого твердого вещества, выход 64% по общему способу (X).

Гидразид: гидразид транс-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты.

Тиолактам: трет-бутиловый эфир 7-хлор-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-4карбоновой кислоты.

Μδ т/е: 498 ([М+Н]+).

Пример 29. транс-8-Хлор-1-[4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетраазабензо[е]азулен.

Указанное в заголовке соединение получали в виде грязно-белого твердого вещества, выход 99%, из трет-бутилового эфира транс-8-хлор-1-[4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил]-4Н,6Н-2,3,5,10Ьтетраазабензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты по общему способу (XI-Ь).

Μδ т/е: 398 ([М+Н]+).

Пример 30. транс-8-Хлор-1-[4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4Н2,3,5,10Ь-тетраазабензо [е] азулен.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 46%, из транс8-хлор-1-[4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулена и параформальдегида по общему способу (XII).

Μδ т/е: 412 ([М+Н]+).

Пример 31. транс-8-Хлор-5-этил-1-[4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетраазабензо[е]азулен.

Указанное в заголовке соединение получали в виде грязно-белого твердого вещества, выход 18%, из транс-8-хлор-1-[4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетраазабензо[е]азулена и ацетальдегида по общему способу (XII).

Μδ т/е: 426 ([М+Н]+).

Пример 32. транс-8-Хлор-5-изопропил-1-[4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н2,3,5,10Ь -тетраазабензо [е] азулен.

Раствор транс-8-хлор-1-[4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетраазабензо[е]азулена (50,0 мг, 0,126 ммоль), ацетона (0,019 мл, 0,251 ммоль) и уксусной кислоты (0,014 мл, 0,25 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (1,3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, после чего добавляли триацетоксиборогидрид натрия (58,6 мг, 0,276 ммоль). Далее перемешивали еще 20 ч, после чего смесь гасили с помощью метанола (1 мл) и Ν-этилдиизопропиламина (0,044 мл, 0,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и концентрировали в вакууме. С помощью препаративной КР-НРЬС с использованием водного раствора (0,05% муравьиной кислоты)/метанола в качестве элюента получали указанное в заголовке соединение (40 мг, 72%) в виде белого твердого вещества.

Μδ т/е: 440 ([М+Н]+).

Пример 33. транс-8-Хлор-5-циклобутил-1-[4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н2,3,5,10Ь -тетраазабензо [е] азулен.

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, выход 36%, из транс-8-хлор-1-[4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетраазабензо[е]азулена и циклобутанона по общему способу (XII).

Μδ т/е: 452 ([М+Н]+).

Пример 34.

транс-8-Хлор-5-(2,2-дифтор-этил)-1-[4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н2,3,5,10Ь-тетраазабензо [е] азулен.

Смесь транс-8-хлор-1-[4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетраазабензо[е]азулена (50,0 мг, 0,126 ммоль), карбоната цезия (81,9 мг, 0,251 ммоль) и 2,2-дифторэтилтрифторметансульфоната (53,8 мг, 0,251 ммоль) в ацетонитриле (0,6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь делили между слоями водно-солевой смеси (1:1) (2 мл) и этилацетата (5 мл). Слои разделяли. Водный слой экстрагировали двумя порциями по 5 мл этилацетата. Объединенные органические слои концентрировали в вакууме. С помощью препаративной КР-НРЬС с использованием водного раствора (0,05% муравьиной кислоты)/метанола в качестве элюента получали указанное в заголовке соединение (24 мг, 37%) в виде грязно-белого твердого вещества.

Μδ т/е: 462 ([М+Н]+).

- 70 021418

Пример 35. транс-8-Хлор-1-[4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил]-5-(2-метоксиэтил)-5,6-дигидро4Н-2,3,5,10Ь-тетраазабензо [е] азулен.

Смесь транс-8-хлор-1-[4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетраазабензо[е]азулена (50,0 мг, 0,126 ммоль), карбоната цезия (81,9 мг, 0,251 ммоль) и 2-бромэтилметилового эфира (0,024 мл, 0,25 ммоль) в ацетонитриле (0,6 мл) нагревали при 70°С в течение 20 ч. Реакционную смесь делили между слоями водно-солевой смеси (1:1) (2 мл) и этилацетата (5 мл). Слои разделяли. Водный слой экстрагировали двумя порциями по 5 мл этилацетата. Объединенные органические слои концентрировали в вакууме. С помощью препаративной РР-НРЬС с использованием водного раствора (0,05% муравьиной кислоты)/метанола в качестве элюента получали указанное в заголовке соединение (13 мг, 23%) в виде светло-желтого твердого вещества.

Μδ т/е: 456 ([М+Н]+).

Пример 36. транс-(2-{8-Хлор-1-[4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил]-4Н,6Н-2,3,5,10Ьтетраазабензо[е]азулен-5-ил}этил)метиламин.

Смесь транс-8-хлор-1-[4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетраазабензо[е]азулена (50,0 мг, 0,126 ммоль), карбоната цезия (246 мг, 0,754 ммоль) и 2-метиламиноэтил-хлорида гидрохлорида (65,4 мг, 0,503 ммоль) в ацетонитриле (1,3 мл) нагревали при 70°С в течение 20 ч. Добавляли еще порции карбоната цезия (246 мг, 0,754 ммоль) и 2-метиламиноэтилхлорида гидрохлорида (65,4 мг, 0,503 ммоль), после чего смесь нагревали при 70°С еще в течение 20 ч. Реакционную смесь делили между слоями 1 М водного раствора гидроксида натрия (2 мл) и этилацетата (5 мл). Слои разделяли. Водный слой экстрагировали двумя 5 мл порциями этилацетата. Объединенные органические слои концентрировали в вакууме. С помощью препаративной РР-НРЬС с использованием водного раствора (0,05% муравьиной кислоты)/метанола в качестве элюента получали указанное в заголовке соединение в виде формиатной соли. Соль делили между слоями этилацетата (15 мл) и 1 М водного раствора гидроксида натрия (10 мл). Слои разделяли. Водный слой экстрагировали двумя порциями по 15 мл этилацетата. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с образованием указанного в заголовке соединения (14 мг, 25%) в виде грязно-белого твердого вещества.

Μδ т/е: 455 ([М+Н]+).

Пример 37. транс-1-{8-Хлор-1-[4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил]-4Н,6Н-2,3,5,10Ьтетраазабензо[е]азулен-5-ил}этанон.

К раствору транс-8-хлор-1-[4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетраазабензо[е]азулена (50,0 мг, 0,126 ммоль) и триэтиламина (0,035 мл, 0,25 ммоль) в дихлорметане (0,6 мл) добавляли ацетилхлорид (0,18 мл, 0,251 ммоль) при комнатной температуре, перемешивали в течение 20 ч, после чего делили между слоями водно-солевой смеси (1:1) (2 мл) и этилацетата (5 мл). Слои разделяли. Водный слой экстрагировали двумя порциями по 5 мл этилацетата. Объединенные органические слои концентрировали в вакууме. С помощью препаративной РР-НРЬС с использованием водного раствора (0,05% муравьиной кислоты)/метанола в качестве элюента, получали указанное в заголовке соединение (7 мг, 12%) в виде грязно-белого твердого вещества.

Μδ т/е: 440 ([М+Н]+).

Пример 38. транс-1-{8-Хлор-1-[4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил]-4Н,6Н-2,3,5,10Ьтетраазабензо [е] азулен-5 -ил}-2-гидроксиэтанон.

Раствор гликолевой кислоты (11,5 мг, 0,151 ммоль) и НАТИ (57,3 мг, 0,151 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Последовательно добавляли транс-8-хлор-1-[4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетраазабензо[е]азулен (50,0 мг, 0,126 ммоль) и Ν-этилдиизопропиламин (0,053 мл, 0,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. С помощью препаративной РР-НРЬС с использованием водного раствора (0,05% муравьиной кислоты)/метанол в качестве элюента получали указанное в заголовке соединение (41 мг, 71%) в виде белого твердого вещества.

Μδ т/е: 456 ([М+Н]+).

Пример 39. транс-1-{8-Хлор-1-[4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил]-4Н,6Н-2,3,5,10Ьтетраазабензо[е]азулен-5-ил}-2-диметиламиноэтанон формиат.

Раствор Ν,Ν-диметилглицина (11,5 мг, 0,151 ммоль) и НАТИ (57,3 мг, 0,151 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1,0 мл) перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре. Последовательно добавляли транс-8-хлор-1-[4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетраазабензо[е]азулен (50,0 мг, 0,126 ммоль) и Ν-этилдиизопропиламин (0,053 мл, 0,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. С помощью препаративной РР-НРЬС с использованием водного раствора (0,05% муравьиной кислоты)/метанол в качестве элюента получали указанное в заголовке соединение (51 мг, 77%) в виде белого твердого вещества.

Μδ т/е: 483 ([М+Н]+).

- 71 021418

Пример 40. транс-8-хлор-1-[4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил]-5-метансульфонил-5,6-дигидро4Н-2,3,5,10Ъ-тетраазабензо [е] азулен.

К раствору транс-8-хлор-1-[4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ътетраазабензо[е]азулена (50,0 мг, 0,126 ммоль) и триэтиламина (0,035 мл, 0,25 ммоль) в дихлорметане (0,6 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,20 мл, 0,25 ммоль) при комнатной температуре, перемешивали в течение 20 ч, после чего делили между солями водно-солевой смеси (1:1) (2 мл) и этилацетата (5 мл). Слои разделяли. Водный слой экстрагировали двумя порциями по 5 мл этилацетата. Объединенные органические слои концентрировали в вакууме. С помощью препаративной КР-НРЬС с использованием водного раствора (0,05% муравьиной кислоты)/метанола в качестве элюента получали указанное в заголовке соединение (46 мг, 77%) в виде белого твердого вещества.

М8 т/е: 476 ([М+Н]+).

Пример 41. Диметиламид транс-8-хлор-1-[4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил]-4Н,6Н-2,3,5,10Ътетраазабензо[е]азулен-5-сульфоновой кислоты.

К раствору транс-8-хлор-1-[4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ътетраазабензо[е]азулена (50,0 мг, 0,126 ммоль) и триэтиламина (0,035 мл, 0,251 ммоль) в дихлорметане (0,6 мл) добавляли диметил-сульфамоил-хлорид (0,27 мл, 0,251 ммоль) при комнатной температуре, перемешивали в течение 20 ч, после чего смесь гасили с помощью метанола (0,5 мл). Смесь концентрировали в вакууме. С помощью препаративной КР-НРЬС с использованием водного раствора (0,05% муравьиной кислоты)/метанол в качестве элюента получали указанное в заголовке соединение (39 мг, 61%) в виде белого твердого вещества.

М8 т/е: 505 ([М+Н]+).

Пример 42. трет-Бутиловый эфир транс-8-фтор-1-[4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил]-4Н,6Н2,3,5,10Ъ-тетраазабензо [е] азулен-5 -карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 60% по общему способу (X).

Гидразид: гидразид транс-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты.

Тиолактам: трет-бутиловый эфир 7-фтор-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-4карбоновой кислоты.

М8 т/е: 482 ([М+Н]+).

Пример 43. транс-8-фтор-1-[4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ътетраазабензо[е]азулен.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 76%, из третбутилового эфира транс-8-фтор-1-[4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил]-4Н,6Н-2,3,5,10Ътетраазабензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты по общему способу (XI-Ъ).

М8 т/е: 398 ([М+Н]+).

Пример 44. транс-8-Фтор-1-[4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4Н2,3,5,10Ъ-тетраазабензо [е] азулен.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 46%, из транс8-фтор-1-[4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ъ-тетраазабензо[е]азулена и параформальдегида по общему способу (XII).

М8 т/е: 396 ([М+Н]+).

Пример 45. трет-Бутиловый эфир цис-8-хлор-1-[4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил]-4Н,6Н2,3,5,10Ъ-тетраазабензо [е] азулен-5 -карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в виде грязно-белого твердого вещества, выход 51% по общему способу (X).

Гидразид: гидразид цис/транс-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты (7,8:1).

Тиолактам: трет-бутиловый эфир 7-хлор-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-4карбоновой кислоты.

М8 т/е: 498 ([М+Н]+).

Пример 46. цис-8-Хлор-1-[4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ътетраазабензо[е]азулен.

Указанное в заголовке соединение получали в виде грязно-белого твердого вещества, выход 78%, из трет-бутилового эфира цис-8-хлор-1-[4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил]-4Н,6Н-2,3,5,10Ътетраазабензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты по общему способу (XI-Ъ).

М8 т/е: 398 ([М+Н]+).

Пример 47. цис-8-Хлор-1-[4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ътетраазабензо[е]азулен.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 88%, из цис-8хлор-1-[4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ъ-тетраазабензо[е]азулена и параформальдегида по общему способу (XII).

М8 т/е: 412 ([М+Н]+).

- 72 021418

Пример 48. трет-Бутиловый эфир транс-8-хлор-1-(4-пиридин-3-ил-циклогексил)-4Н,6Н-2,3,5,10Ътетраазабензо [е] азулен-5 -карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, выход 81% по общему способу (X).

Гидразид: гидразид транс-4-пиридин-3-ил-циклогексанкарбоновой кислоты.

Тиолактам: трет-бутиловый эфир 7-хлор-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-4карбоновой кислоты.

М8 т/е: 480 ([М+Н]+).

Пример 49. транс-8-Хлор-1-(4-пиридин-3-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ътетраазабензо[е]азулен.

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, выход 94%, из трет-бутилового эфира транс-8-хлор-1-(4-пиридин-3-ил-циклогексил)-4Н,6Н-2,3,5,10Ътетраазабензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты по общему способу (Х1-а).

М8 т/е: 380 ([М+Н]+).

Пример 50. транс-8-Хлор-5-метил-1-(4-пиридин-3-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ътетраазабензо[е]азулен.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 88%, из транс8-хлор-1-(4-пиридин-3-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ъ-тетраазабензо[е]азулена и параформальдегида по общему способу (XII).

М8 т/е: 394 ([М+Н]+).

Пример 51. трет-Бутиловый эфир транс-8-хлор-1-[4-(2-хлорпиридин-3-ил)циклогексил]-4Н,6Н2,3,5,10Ъ-тетраазабензо [е] азулен-5 -карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, выход 84% по общему способу (X).

Гидразид: гидразид транс-4-(2-хлорпиридин-3-ил)циклогексанкарбоновой кислоты.

Тиолактам: трет-бутиловый эфир 7-хлор-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-4карбоновой кислоты.

М8 т/е: 514 ([М+Н]+).

Пример 52.

транс-8-Хлор-1-[4-(2-хлорпиридин-3-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ътетраазабензо[е]азулен.

Указанное в заголовке соединение получали в виде грязно-белого твердого вещества, выход 98%, из трет-бутилового эфира транс-8-хлор-1-[4-(2-хлорпиридин-3-ил)циклогексил]-4Н,6Н-2,3,5,10Ътетраазабензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты по общему способу (XI-Ъ).

М8 т/е: 414 ([М+Н]+).

Пример 53. транс-8-Хлор-1-[4-(2-хлорпиридин-3-ил)циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4Н2,3,5,10Ъ-тетраазабензо [е] азулен.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 50%, из транс8-хлор-1-[4-(2-хлорпиридин-3-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ъ-тетраазабензо[е]азулена и параформальдегида по общему способу (XII).

М8 т/е: 428 ([М+Н]+).

Пример 54. трет-Бутиловый эфир транс-8-хлор-1-[4-(2-фторпиридин-3-ил)циклогексил]-4Н,6Н2,3,5,10Ъ-тетраазабензо [е] азулен-5 -карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества, выход 65% по общему способу (X).

Гидразид: гидразид транс-4-(2-фторпиридин-3-ил)циклогексанкарбоновой кислоты.

Тиолактам: трет-бутиловый эфир 7-хлор-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-4карбоновой кислоты.

М8 т/е: 498 ([М+Н]+).

Пример 55. транс-8-Хлор-1-[4-(2-фторпиридин-3-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ътетраазабензо[е]азулен.

Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества, выход количественный, из трет-бутилового эфира транс-8-хлор-1-[4-(2-фторпиридин-3-ил)циклогексил]-4Н,6Н2,3,5,10Ъ-тетраазабензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты по общему способу (XI-Ъ).

М8 т/е: 398 ([М+Н]+).

Пример 56. транс-8-Хлор-1-[4-(2-фторпиридин-3-ил)циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4Н2,3,5,10Ъ-тетраазабензо [е] азулен.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 53%, из транс8-хлор-1-[4-(2-фторпиридин-3-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ъ-тетраазабензо[е]азулена и параформальдегида по общему способу (XII).

М8 т/е: 412 ([М+Н]+).

- 73 021418

Пример 57.

трет-Бутиловый эфир транс-8-хлор-1-(4-пиримидин-2-ил-циклогексил)-4Н,бН-2,3,5,10Ьтетраазабензо [е] азулен-5 -карбоновой кислоты.

Пример 58. трет-Бутиловый эфир цис-8-хлор-1-(4-пиримидин-2-ил-циклогексил)-4Н,бН-2,3,5,10Ьтетраазабензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты.

трет-Бутиловый эфир транс-8-хлор-1-(4-пиримидин-2-ил-циклогексил)-4Н,бН-2,3,5,10Ьтетраазабензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты и трет-бутиловый эфир цис-8-хлор-1-(4-пиримидин-2-илциклогексил)-4Н,бН-2,3,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты получали по общему способу (X) путем хроматографического разделения.

Гидразид: гидразид цис/транс-4-пиримидин-2-ил-циклогексанкарбоновой кислоты.

Тиолактам: трет-бутиловый эфир 7-хлор-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-4карбоновой кислоты.

трет-Бутиловый эфир транс-8-хлор-1-(4-пиримидин-2-ил-циклогексил)-4Н,бН-2,3,5,10Ьтетраазабензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты получали в виде белого твердого вещества, выход 19%.

М8 т/е: 481 ([М+Н]+).

трет-Бутиловый эфир цис-8-хлор-1-(4-пиримидин-2-ил-циклогексил)-4Н,бН-2,3,5,10Ьтетраазабензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты получали в виде белого твердого вещества, выход 3б%.

М8 т/е: 481 ([М+Н]+).

Пример 59. транс-8-Хлор-1-(4-пиримидин-2-ил-циклогексил)-5,б-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетраазабензо[е]азулен.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход количественный, из трет-бутилового эфира транс-8-хлор-1-(4-пиримидин-2-ил-циклогексил)-4Н,бН-2,3,5,10Ьтетраазабензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты по общему способу (XI-а).

М8 т/е: 381 ([М+Н]+).

Пример б0. транс-8-Хлор-5-метил-1-(4-пиримидин-2-ил-циклогексил)-5,б-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетраазабензо[е]азулен.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 77%, из транс8-хлор-1-(4-пиримидин-2-ил-циклогексил)-5,б-дигидро-4Н-2,3,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулена и параформальдегида по общему способу (XII).

М8 т/е: 395 ([М+Н]+).

Пример б1. цис-8-Хлор-1-(4-пиримидин-2-ил-циклогексил)-5,б-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетраазабензо[е]азулен.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 95%, из третбутилового эфира цис-8-хлор-1-(4-пиримидин-2-ил-циклогексил)-4Н,бН-2,3,5,10Ьтетраазабензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты по общему способу (Х^а).

М8 т/е: 381 ([М+Н]+).

Пример б2. цис-8-Хлор-5-метил-1-(4-пиримидин-2-ил-циклогексил)-5,б-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетраазабензо[е]азулен.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 21%, из цис-8хлор-1-(4-пиримидин-2-ил-циклогексил)-5,б-дигидро-4Н-2,3,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулена и параформальдегида по общему способу (XII).

М8 т/е: 395 ([М+Н]+).

Пример б3. трет-Бутиловый эфир транс-8-хлор-1-[4-(4,б-диметилпиримидин-2-ил)циклогексил]4Н,бН-2,3,5,10Ь-тетраазабензо [е] азулен-5 -карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 70% по общему способу (X).

Гидразид: гидразид транс-4-(4,б-диметилпиримидин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты.

Тиолактам: трет-бутиловый эфир 7-хлор-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-4карбоновой кислоты.

М8 т/е: 509 ([М+Н]+).

Пример б4.Гидрохлорид транс-8-хлор-1-[4-(4,б-диметилпиримидин-2-ил)циклогексил]-5,б-дигидро4Н-2,3,5,10Ь-тетраазабензо [е] азулена.

Указанное в заголовке соединение получали в виде грязно-белого твердого вещества, выход количественный, из трет-бутилового эфира транс-8-хлор-1-[4-(4,б-диметилпиримидин-2-ил)циклогексил]4Н,бН-2,3,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты по общему способу ^Га).

М8 т/е: 409 ([М+Н]+).

Пример б5. транс-8-Хлор-1-[4-(4,б-диметилпиримидин-2-ил)циклогексил]-5-метил-5,б-дигидро-4Н2,3,5,10Ь-тетраазабензо [е] азулен.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход б2%, из транс8-хлор-1-[4-(4,б-диметилпиримидин-2-ил)циклогексил]-5,б-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетраазабензо[е]азулена гидрохлорида и параформальдегида по общему способу (XII).

М8 т/е: 423 ([М+Н]+).

- 74 021418

Пример 66. трет-Бутиловый эфир транс-8-хлор-1-[4-(2-метилпиримидин-4-ил)циклогексил]-4Н,6Н2,3,5,10Ь-тетраазабензо [е] азулен-5 -карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 61% по общему способу (X).

Гидразид: гидразид транс-4-(2-метилпиримидин-4-ил)циклогексанкарбоновой кислоты.

Тиолактам: трет-бутиловый эфир 7-хлор-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-4карбоновой кислоты.

М8 т/е: 495 ([М+Н]+).

Пример 67. транс-8-Хлор-1-[4-(2-метилпиримидин-4-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетраазабензо[е]азулен.

Указанное в заголовке соединение получали в виде грязно-белого твердого вещества, выход количественный, из трет-бутилового эфира транс-8-хлор-1-[4-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)циклогексил]4Н,6Н-2,3,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты по общему способу (Х^а).

М8 т/е: 395 ([М+Н]+).

Пример 68. транс-8-Хлор-5-метил-1-[4-(2-метилпиримидин-4-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н2,3,5,10Ь-тетраазабензо [е] азулен.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 83%, из транс8-хлор-1-[4-(2-метилпиримидин-4-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,2,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулена и параформальдегида по общему способу (XII).

М8 т/е: 409 ([М+Н]+).

Пример 69. трет-Бутиловый эфир транс-8-хлор-1-(4-пиразин-2-ил-циклогексил)-4Н,6Н-2,3,5,10Ьтетраазабензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-коричневого твердого вещества, выход 41% по общему способу (X).

Гидразид: гидразид транс-4-(пиразин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты.

Тиолактам: трет-бутиловый эфир 7-хлор-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-4карбоновой кислоты.

М8 т/е: 481 ([М+Н]+).

Пример 70. транс-8-Хлор-1-(4-пиразин-2-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетраазабензо[е]азулен.

Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества, выход 83%, из третбутилового эфира транс-8-хлор-1-(4-пиразин-2-ил-циклогексил)-4Н,6Н-2,3,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулен5-карбоновой кислоты по общему способу (Х^а).

М8 т/е: 381 ([М+Н]+).

Пример 71. транс-8-Хлор-5-метил-1-(4-пиразин-2-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетраазабензо[е]азулен.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 59%, из транс8-хлор-1-(4-пиразин-2-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулена и параформальдегида по общему способу (XII).

М8 т/е: 395 ([М+Н]+).

Пример 72. трет-Бутиловый эфир транс-8-хлор-1-[4-(6-метилпиразин-2-ил)циклогексил]-4Н,6Н2,3,5,10Ь-тетраазабензо [е] азулен-5 -карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 73% по общему способу (X).

Гидразид: гидразид транс-4-(6-метилпиразин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты.

Тиолактам: трет-бутиловый эфир 7-хлор-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-4карбоновой кислоты.

М8 т/е: 495 ([М+Н]+).

Пример 73. транс-8-Хлор-1-[4-(6-метилпиразин-2-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетраазабензо[е]азулен.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход количественный, из трет-бутилового эфира транс-8-хлор-1-[4-(6-метилпиразин-2-ил)циклогексил]-4Н,6Н-2,3,5,10Ьтетраазабензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты по общему способу (XI-;·!).

М8 т/е: 395 ([М+Н]+).

Пример 74. транс-8-Хлор-5-метил-1-[4-(6-метилпиразин-2-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н2,3,5,10Ь-тетраазабензо [е] азулен.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 76%, из траис8-хлор-1-[4-(6-метилпиразин-2-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулена и параформальдегида по общему способу (XII).

М8 т/е: 409 ([М+Н]+).

- 75 021418

Пример 75. трет-Бутиловый эфир транс-8-хлор-1-[4-(3-метилпиразин-2-ил)циклогексил]-4Н,6Н2,3,5,10Ь-тетраазабензо [е] азулен-5 -карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, выход 50% по общему способу (X).

Гидразид: гидразид транс-4-(3-метилпиразин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты.

Тиолактам: трет-бутиловый эфир 7-хлор-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-4карбоновой кислоты.

М8 т/е: 495 ([М+Н]+).

Пример 76. транс-8-Хлор-1-[4-(3-метилпиразин-2-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетраазабензо[е]азулен.

Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества, выход количественный, из трет-бутилового эфира транс-8-хлор-1-[4-(3-метилпиразин-2-ил)циклогексил]-4Н,6Н2,3,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты по общему способу (ΧΣ-а).

М8 т/е: 395 ([М+Н]+).

Пример 77. транс-8-Хлор-5-метил-1-[4-(3-метилпиразин-2-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н2,3,5,10Ь-тетраазабензо [е] азулен.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 59%, из транс8-хлор-1-[4-(3-метилпиразин-2-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулена и параформальдегида по общему способу (XII).

М8 т/е: 409 ([М+Н]+).

Пример 78. трет-Бутиловый эфир транс-8-хлор-1-[4-(3,6-диметилпиразин-2-ил)циклогексил]-4Н,6Н2,3,5,10Ь-тетраазабензо [е] азулен-5 -карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, выход 72% по общему способу (X).

Гидразид: гидразид транс-4-(3,6-Диметилпиразин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты.

Тиолактам: трет-бутиловый эфир 7-хлор-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-4карбоновой кислоты.

М8 т/е: 509 ([М+Н]+).

Пример 79.

транс-8-Хлор-1-[4-(3,6-диметилпиразин-2-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетраазабензо[е]азулена гидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, выход количественный, из трет-бутилового эфира транс-8-хлор-1-[4-(3,6-диметилпиразин-2-ил)циклогексил]-4Н,6Н2,3,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты по общему способу (ΧΣ-а).

М8 т/е: 409 ([М+Н]+).

Пример 80. транс-8-Хлор-1-[4-(3,6-диметилпиразин-2-ил)циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4Н2,3,5,10Ь-тетраазабензо [е] азулен.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 24%, из транс8-хлор-1-[4-(3,6-диметилпиразин-2-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулена гидрохлорида и параформальдегида по общему способу (XII).

М8 т/е: 423 ([М+Н]+).

Пример 81. транс-8-Хлор-5-метил-1-(4-пиридазин-3-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетраазабензо[е]азулен.

a) трет-Бутиловый эфир цис/транс-8-хлор-1-(4-пиридазин-3-ил-циклогексил)-4Н,6Н-2,3,5,10Ьтетраазабензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в виде грязно-белого твердого вещества, выход 59% по общему способу (X).

Гидразид: гидразид цис/транс-4-пиридазин-3-ил-циклогексанкарбоновой кислоты.

Тиолактам: трет-бутиловый эфир 7-хлор-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-4карбоновой кислоты.

М8 т/е: 481 ([М+Н]+).

b) цис/транс-8-Хлор-1-(4-пиридазин-3-ил-ииклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетраазабензо[е]азулен гидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, выход количественный, из трет-бутилового эфира цис/транс-8-хлор-1-(4-пиридазин-3-ил-циклогексил)-4Н,6Н2,3,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты по общему способу ^-а).

М8 т/е: 381 ([М+Н]+).

c) транс-8-Хлор-5-метил-1-(4-пиридазин-3-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетраазабензо[е]азулен.

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, выход 15%, из цис/транс-8-хлор-1-(4-пиридазин-3-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулена гидрохлорида и параформальдегида по общему способу (XII).

- 76 021418

М§ т/е: 395 ([М+Н]+).

Пример 82. трет-Бутиловый эфир транс-8-хлор-1-[4-(3-хлорпиридин-2-ил)циклогексил]-4Н,6Н2,3,5,10Ь-тетраазабензо [е] азулен-5 -карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 70% по общему способу (X).

Гидразид: гидразид транс-4-(3-хлорпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты.

Тиолактам: трет-бутиловый эфир 7-хлор-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-4карбоновой кислоты.

М§ т/е: 514 ([М+Н]+).

Пример 83. транс-8-Хлор-1-[4-(3-хлорпиридин-2-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетраазабензо[е]азулен.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 99%, из третбутилового эфира транс-8-хлор-1-[4-(3-хлорпиридин-2-ил)циклогексил]-4Н,6Н-2,3,5,10Ьтетраазабензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты по общему способу (XI-Ь).

М§ т/е: 414 ([М+Н]+).

Пример 84. транс-8-Хлор-1-[4-(3-хлорпиридин-2-ил)циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4Н2,3,5,10Ь-тетраазабензо [е] азулен.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 83%, из транс8-хлор-1-[4-(3-хлорпиридин-2-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулена по общему способу (XIII).

М§ т/е: 428 ([М+Н]+).

Пример 85. трет-Бутиловый эфир транс-8-хлор-1-[4-(3,5-дифторпиридин-2-ил)циклогексил]-4Н,6Н2,3,5,10Ь-тетраазабензо [е] азулен-5 -карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 76% по общему способу (X).

Гидразид: гидразид транс-4-(3,5-дифторпиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты.

Тиолактам: трет-бутиловый эфир 7-хлор-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-4карбоновой кислоты.

М§ т/е: 516 ([М+Н]+).

Пример 86. транс-8-Хлор-1-[4-(3,5-дифторпиридин-2-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетраазабензо[е]азулен.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход количественный, из трет-бутилового эфира транс-8-хлор-1-[4-(3,5-дифторпиридин-2-ил)циклогексил]-4Н,6Н2,3,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты по общему способу (XI-Ь).

М§ т/е: 416 ([М+Н]+).

Пример 87. транс-8-Хлор-1-[4-(3,5-дифторпиридин-2-ил)циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4Н2,3,5,10Ь-тетраазабензо [е] азулен.

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, выход 72%, из транс8-хлор-1-[4-(3,5-дифторпиридин-2-ил)циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулена по общему способу (XIII).

М§ т/е: 430 ([М+Н]+).

- 77 021418

Claims (20)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы I в которой К¹ выбирают из группы, включающей:

   1) Н, ίί) -С1_-6алкил, незамещенный или содержащий от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из ОН-группы, галогена, цианогруппы и С1_-6алкоксигруппы, ίίί) -8(О)₂-С_1-6алкил, где С_1-6алкил является незамещенным, ίν) -С(О)-С1_-6алкил, где С1_-6алкил является незамещенным или содержит от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из ОН-группы, галогена, цианогруппы и С1 _-6алкоксигруппы,

   ν) -С(О)О-С1_-6алкил, где С_1-6алкил является незамещенным, νί) С_3-8циклоалкил, незамещенный, νίί) 8(О)2-(СН2)_ч-МК‘К^п, где с| равно 0 или 1,

   К¹ и К¹¹ независимо выбраны из группы, состоящей из Н и С1_-6алкила, νίίί) (СН2)г-МК^1ПК^1Х, где г равно 1, 2 или 3, каждый из К¹¹¹ и К¹’' независимо выбирают из группы, состоящей из Н и С1_-6алкила, и

   IX) -С(О)(С11_;)_к-\К К где к равно 1, 2 или 3, каждый из К’ и К’'¹ независимо выбирают из группы, состоящей из Н и С1_-6алкила;

   К² представляет собой галоген;

   К³ представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома Ν, незамещенное или содержащее от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, С1_-6алкила и С1_-6алкоксигруппы, или его фармацевтически приемлемая соль.
2. 2. Соединение по п.1, в котором К¹ выбирают из группы, включающей: ί) Н, ίί) -С1_-6алкил, незамещенный или содержащий от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена и С_1-6алкоксигруппы, ίίί) -8(О)₂-С1_-6алкил, где С_1-6алкил является незамещенным, ίν) -С(О)-С1_-6алкил, где С1_-6алкил является незамещенным или содержит в качестве заместителя от 1 до 2 ОН-группы,

   ν) -С(О)О-С1_-6алкил, где С_1-6алкил является незамещенным, νί) незамещенный С_3-8циклоалкил, νίί) 8(О)2-(СН2)_ч^¹К¹¹, где с.] равно 0,

   К¹ и К¹¹ независимо выбирают из группы, состоящей из Н и С1_-6алкила, и νίίί) -(^Γ-ΝΕ¹¹¹^'', где г равно 2, каждый из К¹¹¹ и К¹’ независимо выбирают из группы, состоящей из Н и С1_-6алкила, и ίχ) -С(О)(СН₂)_к-МК’К’¹, где к равно 1, каждый из К’ и К’¹ независимо выбирают из группы, состоящей из Н и С1_-6алкила.
3. 3. Соединение по любому из пп.1, 2, в котором К¹ выбирают из группы, включающей:

   1) Н, ίί) -С1_-6алкил, незамещенный или содержащий от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена и С1-6алкоксигруппы, и ίίί) незамещенный С_3-8циклоалкил.
4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, в котором К¹ выбирают из группы, состоящей из Н, метила, этила, изопропила, 2,2-дифторэтила, 2-метоксиэтила и циклобутила.
5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором К² представляет собой атом хлора.
6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором К³ выбирают из группы, включающей:

   ί) пиридинил, незамещенный или содержащий от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из

   - 78 021418 группы, состоящей из галогена, С1_-6алкила и С1_-6алкоксигруппы, ίί) пиразинил, незамещенный или содержащий в качестве заместителя от 1 до 2 С1_-6алкильных групп, ίίί) незамещенный пиридазинил, ίν) пиримидинил, незамещенный или содержащий в качестве заместителя от 1 до 2 С1_-6алкильных групп.
7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, в котором К³ представляет собой:

   ί) пиридинил, незамещенный или содержащий от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена и С1-6алкила, или ίί) незамещенный пиразинил.
8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, в котором К³ выбирают из группы, включающей пиридин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 3-хлорпиридин-2-ил, 3,5-дифторпиридин-2-ил, 6-хлорпиридин-2-ил,

   5- фторпиридин-2-ил, 3-фторпиридин-2-ил и пиразин-2-ил.
9. 9. Соединение по любому из пп.1-8, в котором К³ выбирают из группы, включающей пиридин-2-ил,

   6- метилпиридин-2-ил, 6-хлорпиридин-2-ил, 5-фторпиридин-2-ил, 3-фторпиридин-2-ил и пиразин-2-ил.
10. 10. Соединение по любому из пп.1-9, выбранное из группы, включающей:

    трет-бутиловый эфир траяс-8-хлор-1-(4-пиридин-2-ил-циклогексил)-4/7,6Н2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е1аэулен-5-карбоновой кислоты, трет-бутиловый эфир цос-8-хлор-1-(4-пиримидин-2-ил-циклогексил)-4Н,6Н2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты, трет-бутиловый эфир транс-8-хлор-1-(4-пиримидин-2-ил-циклогексил)-4Н,6Н2,3,5,1 ОЬ-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты, транс-8-хлор-1-(4-пиримидин-2-ил-циклогексил)-5,в-ди падрО-4Н-2,3,5,10Ьтетрааза-бензо[е]азулен, транс-8-хлор-5-метил-1-(4-пиримидин-2-ил-циклогексил)-5,6-дигцдро-4Н-2,3,5,10Ьтетрааза-бензо[е]азулен,

    1-(транс-8-хлор-1-((1К,43)-4-{3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-4Нбензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-5(6Н)-ил)этанон, 1-(л1ранс-8-хлор-1-((1К,45)-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-4НбензоГеЯ 1,2,41триазоло[4,3-аЯ 1,41диазепин-5(6Н)-ил)-2-гидроксиэтанон,

    - 79 021418

    1- (транс-8-хлор-1-((1Р,45)-4-(3-фторпиридин-2-ил)цикпогексил)-4//бензо[е][1,2,4]триаэоло[4,3-а][1,4]диазепин-5(6//)-ил)-2-(диметиламино)этанон формиат,

    2- (л)ранс-3-хлор-1-((1Р,45)-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-4Нбензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазелин-5(6//)-ил)-М-метилэтанамин, трет-бутиловый эфир транс-8-хгюр-1 -[4-(3,5-дифтор-пиридин-2- ил)-циклогексил]4//,6//-2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты, транс-8-хлор-1-[4-(3,5-дифтор-пиридин-2-ил)-циклогексил1-5,6-дигидро-4Н2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(3,5-дифтор-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро4//-2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е[азулен, транс-8-хлор-1-[4-(3-хлор-пирцдин-2-ил)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигцдро-4//2,3,5,10Ь-тетрааэа-бензо[е]азулен, трет-бутиловый эфир транс-8-хлор-1 -[4-(3-хлор-пирцдин-2-ил)-циклогексил]-4//,6//2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты, тра нс-8-хлор-1-[4-(3-хлор-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5,6-дигид ро-4 //-2,3,5,10Ьтетрааза-бензо[е!азулен, цис-8-хлор-1-((15,4Р)-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-5,6-дигидро-4//бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, цмс-3-хлор-1-((1$,4Р)-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-5-метил-5,6-дигидро-4/7бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, цос-8-хлор-1-(4-пиримидин-2-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулен, цис-8-хлор-5-метил-1-(4-пиримидин-2-ил-цикпогексип)-5,6-дигидро-4//-2,3,5,10Ьтетрааза-бензо[е]азулен, цис-трет-бутил 8-хлор-1-((1 Р,4Р)-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-4//бензо[е][1,2,4]триаэоло{4,3-а][1,4]диазепин-5(6//)-карбоксилат, транс-8-хлор-1-(( 1Р ,4Р)-4-(2-фторпирцдин-3-ил)циклогексил)-5,6-дигидро-4//бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, траяс-8-хлор-1 -((1Р ,4Р)-4-(2-фторпиридин-3-ил)циклогексил)-5-метил-5,6-дигидро4Н-бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а1[1,4]диазепин,

    Л7рэнс-8-хлор-1-((1Р,45)-4-(2-хлорпиридин-3-ил)циклогексил)-5-метил-5,6-дигидро4//-бензо[е][1,2,4]триаэоло[4,3-а][1,4]диазепин, транс-8-хпор-1 -((1Р ,45)-4-(2-хлорпиридин-3-ил)циклогексил)-5,6-дигидро-4//бензо[е][1,2,4]триазоло(4,3-а][1,4]диаэепин,

    - 80 021418 транс-δ- хлор-1-((1 К, 43)-4-(2-метилпиримидин-4-ил)циклогексил)-5,6-дигид ро-4Нбензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, транс-8-хлор-1-((1К,45)-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-5-(2-метоксиэтип)5,6-дигид ро-4Н-бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, транс-8-хлор-1-((1К,45)-4-(3-фторпиридин-2-ил)цикпогексил)-5-(метилсульфокил)5,6-дигид ро-4Н-6ензо[е][1,2,41триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, транс-8-хлор-1-((1К,43)-4-(3-фторпиридин-2-ил)цикпогексил)-5-изопропил-5,6дигидро-4Н-бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепик, транс-8-хлор-1-({1К,43)-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-М,М-диметил-4Нбензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепик-5(6Н)-сульфонамид, транс-8-хлор-1-({1К,45)-4-(3-метиппиразин-2-ил)циклогексил)-5,6-дитдро-4Нбензо[е][1,2 4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепик, транс-8-хлор-1-((1Р,45)-4-(4-хлорпиридин-2-ил)циклогексил)-5,6-дигидро-4Нбензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, транс-8-хлор-1-((1К,45)-4-(4-хлорпиридин-2-ил)циклогексил)-5-метил-5,6-дигидро4Н-бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, транс-8-хлор-1-((1Р,43)-4-(6-фторпирцдин-2-ил)циклогексил)-5,6-дигидро-4Нбекзо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, транс-8-хлор-1-((1К,43)-4-(6-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-5-метил-5,6-дигидро4Н-бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, трет-бутиповый эфир транс-8-хлор-1-{4-пиразин-2-ил-циклогексил)-4Н,6Н2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты, транс-8-хлор-1-(4-пиразин-2-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулен, транс-8-хлор-1-(4-пиридин-2-ил-циклогексил)-5,6-дигидрО-4Н-2,3,5,10р-тетраазабензо[е]азулен дигидрохлорид, трет-бутиловый эфир /лранс-8-хлор-1-(4-пиридин-3-ил-цикпогексил)-4Н,6Н2,3,5,10Ь-тетрааза-бекэо[е]азулен-5-карбоновой кислоты, транс-8-хлор-1-(4-пиридин-3-ип-циклогексил)-5,6-дигцдро-4Н-2,3,5,10Ь-тетраазабензо[е]азупек, трет-бутиловый эфир транс-8-хлор- 1-[4-(3,6-диметил-пираэин-2-ил)-циклогексил]4/7_|6Н-2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен-5-кэрбоновой кислоты, транс-3-хлор-1-[4-(3,6-диметил-пиразин-2-ил)-цикпогексил]-5,6-дигидро-4Н2,3,5,1 ОЬ-тетрааза-бензо[е]аэулен гидрохлорид, транс-8-хлор-1-[4-(3,6-диметил-пиразин-2-ил)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро4Н-2.3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен,

    - 81 021418 трет-бутиловый эфир транс-8-хлор-1-[4-(3-фтор-пиридин-2-ил)-циклогексил]44.64- 2,3,5,10Ь-тетрааэа-бензо[е1азулен-5-карбоновой кислоты, транс-8-хлор-1-[4-(3-фтор-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5,6-дигидро-44-2,3,5,10Ьтетрааза-бензо[е]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(3-фгор-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигцдро-442,3,5.10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен, трет-бутиловый эфир транс-8-хлор-1-[4-(4,6-диметил-пиримидин-2-ил)циклогексил]-44,64-2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты, транс-8-хлор-1-[4-(4,6-диметил-пиримидин-2-ил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4Н2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен гидрохлорид, тра нс-8-хлор-1-[4-(4,6-диметип-пиримидин-2-ил)-цикпогексил]-5-метип-5,6дигидро-44-2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен, трет-бутиловый эфир транс-8-хлор-1-[4-(5-фтор-пиридин-2-ил)-циклогексил144.64- 2,3,5,10Ь-тетрааза-бензоазулен-5-карбоновой кислоты, транс-б-хлор-1-[4-(5-фтор-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5,6-дигидро-44-2,3,5,10Ьтетрааза-бензоазулен дигидрохлорид, транс-8-хлор-1-[4-(5-фгор-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5-метип-5,6-дигидро-442,3,5,1 ОЬ-тетрааза-бензоазулен, трет-бутиловый эфир траяс-8-хлор-1-[4-(6-хлор-пирИдин-2-ИЛ)-циклогексил]-44,642,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты, тра нс-8-хлор-1-[4-(6-хлор-пиридин-2-ил)-циклогексил}-5,6-дигидро-44-2,3,5,10Ьтетрааза-бензо[е]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(6-хлор-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-442,3,5,10Ь-тетрааэа-бенэо[е]азулен, трет-бутиловый эфир транс-8-хлор-1-[4-(6-этол-пиридин-2-ил)-циклогексил]-44,6Н2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты, транс-8-хлор-1-[4-(6-этил-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5,6-дигидро-44-2,3,5,10Ьтетра аза-бензо[е]азулен, траяс-8-хлор-1-[4-(6-этил-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-44· 2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен, трет-бутиловый эфир траяс-8-хлор-Т[4-(6-изопропил-пиридин-2-ил)-циклогексил]44.64- 2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты, транс-8-хпор-1-[4-(6-изопропил-пиридин-2-ип)-циклогексил]-5,6-дигидро-442,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен гидрохлорид, транс-8-хлор-1-[4-(6-изопропип-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро44-2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен,

    - 82 021418 трет-бутиловый эфир траяо-8-хлор-1-[4-(6-метокси-пиридин-2-ил)-циклогексил]4Н,6Н-2,3,5,10Ь-тетрааза-бензоазулен-5-карбоновой кислоты, транс-8-хлор-1-[4-(6-метокси-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетра аза-бензоазулен, транс-8-хлор-1-Е4-(6-метокси-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигцдро-4Н2,3,5, ЮЬ-тетрааэа-бензоазулен, трет-бутиловый эфир транс-8-хлор-1-[4-(6-метил-пиразин-2-ил)-цикпогексил]4Н,6Н-2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]аэулен-5-карбоновой кислоты, транс-8-хлор-1-14-(6-метип-пиразин-2-ил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,1 ОЬтетрааза-бензо[е]азулен, трет-бутиловый эфир транс-8-хпор-1-[4-(6-метип-пиридин-2-ил)-циклогексил]4Н,6Н-2,3,5,10Ь-тетрааза-бенэо[е]азулен-5-карбоновой кислоты, л7ранс-8-хлор-1-[4-(6-метил-пирииин-2-ип)-циклогексил1-5,6-дигидро-4//-2,3₁5,10Ьтетра аза-бензо[е]азулен, транс-8-хлор-5-(2,2-дифторэтил)-1-((1Р,45)-4-(3-фторпирцдин-2-ил)циклогексил)5,6-дигидро-4Н-бензо[е][1,2,4}триазоло[4,3-а][1,4]циазепин, транс-8-хлор-5-циклобутил-1-((1Р,43)-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-5,6дигидро-4Н-бензо[е][1,2,4]триазоло[4₁3-а][1₁4]диазепин₁ транс-8-хлор-5-этил-1-((1К,43)-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-5,6-дигидро4Н-бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а]{1,4]диазепин, транс-8-хлор-5-метил-1-((1П,43)-4-(2-метилпиримидин-4-ил)циклогексил)-5,6дигидро-4Н-бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, транс-8-хлор-5-метип-1-((1П,43)-4-{3-метилпиразин-2-ил)цикпогексил)-5,6дигидро-4Н-бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, транс-8-хлор-5-метил-1-(4-пиразин-2-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетрааза-бензо[е]азулен, транс-8- хлор- 5-метил-1-(4-пиридазин-3-ил-циклогексил)-5,6-дигцдро-4Н-2,3,5,10Ьтетрааза-бензо[е]азулен, транс-8-хлор-5-метил-1-(4-пирцдин-2-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетрааза-бензо(е]азулен, транс-8-хлор-5-метил-1-(4-пирцдин-3-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетрааза-бензо[е]азулен, транс-8- хлор- 5-метил-1-[4-(6-метил-пиразин-2-ил)-циклогексил]-5,б-дигцд ро-4/72,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен, транс-8-хлор-5-метил-1-[4-(6-метил-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4/72,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен, транс-8-фтор-1-((1К,43)-4-(3-фторпиридин-2-ип)циклогексил)-5,6-дигидро-4Нбензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, тра нс-8-фтор-1-((1 К,48)-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-5-метил-5,6-дигидро4Н-бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а]П,4]диазепин, транс-трет-бутил 8-хлор-1-((1ГС,4К)-4-(2-фторпиридин-3-ил)циклогексил)-4Нбенэо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-5(6Н)-карбоксилат, транс-трет-бутил 8-хлор-1-((1К,48)-4-(2-хлорпиридин-3-ил)циклогексил)-4Нбензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-5(6Н)-карбоксилат, транс-трет-бутил 3-хлор-1-((1К,48)-4-(2-метилпиримидин-4-ил)циклогексил)-4Ябензо[е[1,2₁4]триазоло[4₁3-а][1,4]диазепин-5(6Н)-карбоксилат₁ транс-трет-бутил 8-хпор-1-((1 К,48)-4-(3-метилпиразин-2-ил)циклогексил)-4Нбензо[©][1,2,4]триазоло[4,3-а]£1,4]диазепин-5(6Н)-карбоксипат, транс-трет-бутил 8-хлор-1-((1 К,48)-4-(4-хлорпиридин-2-ип)циклогексил)-4Нбензо[е][1,2,4]триаэоло[4,3-а][1,4]диазепин-5{6Н)-карбоксилат, транс-трет-бутил 8-хпор-1-((1К,45)-4-(6-фторпиридин-2-ил)цикпогексил)-4Нбензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-5(6Н)-карбоксилат, и транс-трет-бутил 8-фтор-1-((1К,43)-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-4Нбензо£е][1,2,4]триззоло[4,3-а][1,4]диазепин-5{6Н)-карбоксилат, или его фармацевтически приемлемая соль.

    - 83 021418
11. 11. Соединение по любому из пп.1-10, выбранное из группы, включающей:

    трет-бутиловый эфир транс-8-хлор-1-(4-ПИридин-2-ил-цикпогекСил)-4Н,6+/2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты, транс-8-хлор-1-(4-пиридин-2-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4/7-2,3,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулен, транс-8-хлор-5-метил-1-(4-пиридин-2-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4+/-2,3,5,10Ьтетрааза-бензо(е]азулен, трет-бутиловый эфир Л7ранс-8-хлор-1-[4-(6-метип-пиридин-2-ил)-цикпогексил]4+/,6+/-2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азупен-5-карбоновой кислоты, л1ранс-8-хлор-1-[4-(6-метил-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4+/-2,3,5,10Ьтетрааза-бензо[е]азулен, транс-8-хлор-5-метил-1-[4-(6-метил-лиридин-2-ил)-циклогексил]-5,6-дигид ρο-4+ί2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулек, трет-бутиловый эфиртранс-8-хлор-1-[4-(6-этил-пиридин-2-ил)-циклогексил]-4+/,6+/2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты, транс-8-хпор-1-[4-{6-этил-пиридин-2-ил)-цикпогексип]-5,6-дигидро-4+/-2,3,5,10Ьтетрааза-бензо(е]азулен, тра нс-8-хлор-1-[4-(6- этил-пиридин- 2-ил)-циклогексил1-5-метил-5, θ-дигид ро-4+/2,3,5,1ОЬ-тетрааэа-бенэо[е]аэулен, трет-бутиловый эфир транс-8-хлор-1-[4-(6-изопропил-пиридин-2-ил)-циклогексил]4+/6+/-2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты, трзнс-8-хлор-1-[4-(6-изопропил-пиридин-2-ип)-циклогексил]-5,6-дигидро-4+/2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен гидрохлорид, транс-8-хлор-1-[4-(6-изопропил-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигцдро4+/-2,3,5,1ОЬ-тетрааза-бенэо[е]азулен, трет-бутиловый эфир транс-8-хпор-1-[4-(6-метокси-пиридин-2-ип)-цикпогексил]4+/,6+/-2,3,5,10Ь-тетрааза-бензоазулен-5-карбоновой кислоты, тра нс-8-хлор-1-[4-(6- метокси-пи ридин-2-ил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4++2,3,5,10Ьтетрааза-бензоазулен, трэнс-8-хлор-1-[4-(6-метокси-пиридин-2-ил)-цикпогексил]-5-метил-5,6-дигцдро-4+/2,3,5,1 ОЬ-тетрааза-бензоазулен, трет-бутиловый эфир транс-8-хлор-1-14-(6-хлор-пиридин-2-ил)-цикпогексил]-4+/6++ 2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты, тра нс-8-хлор-1-[4-(6-хлор-пиридин-2-ил)-циклогексил1-5,6-дигид ро-4 +/-2,3,5,10Ьтетрааза-бензо[е]азулен, трэнс-8-хлор-1-[4-(6-хлор-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4+/2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен, трэнс-трет-бутил 8-хлор-1-(-4-(6-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-4Нбензо[е][1,2,4)триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-5(6+/)-карбоксилат, трэнс-8-хлор-1-(-4-(6-фторпиридин-2-ил)цикпогексил)-5,6-дигидро-4+/бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, тра нс-в-хлор-1-(-4-(6-фторпиридин-2-ил)цикпогексил)-5-метил-5,6-дигид ро-4Нбензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, трет-бутиловый эфир транс-8-хлор-1-[4-(5-фтор-пиридин-2-ил)-циклогексил]4+/,6+/-2,3,5,10Ь-тетрааза-бензоазулен-5-карбоновой кислоты, транс-8-хлор-1-[4-(5-фтор-пиридин-2-ил)-циклогексип]-5,6-дигидро-4+/-2₁3,5,10Ьтетрааза-бензоазулен, трэнс-8-хлор-1-[4-(5-фтор-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4Н2,3,5,10Ь-тетрааза-бензоазулен, транс-трет-бутил 8-хлор-1-(-4-(4-хлорпиридин-2-ил)циклогексил)-4+/бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-5(6+/)-карбоксилат, трзнс-8-хлор-1 -(-4-(4-хлорпиридин-2-ил)циклогексил)-5,6-дигидро-4+7бензо[е][1,2,4}триазоло[4,3-а][1,4]диазепин,

    - 84 021418 транс-8- хлор-1-(-4-(4-хпорпиридин-2-ип)циклогексил)-5-метип-5,6-дигидро-4 Нбензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, трет-бутиловый эфир траяс-8-хлор-1-[4-(3-фтор-пиридин-2-ил)-циклогексил]4Н,6Н-2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты, транс-8-хлор-1-[4-(3-фтор-пиридин-2-ил)-циклогехсил]-5,6-дип1дро-4Н-2,3,5,10Ьтетрааза-бензо[е]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(3-фтор-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4Н2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен, отраяс-8-хлор-5-этил-1-(-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-5,6-дигидро-4Нбензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, тра нс-8-хлор-1-(-4-(3-фторпиридин-2-ил)цикпогексил)- 5- изопропил-5,6-дигид ро-4Нбензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, транс-8-хлор-5-цикпобутил-1-(-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-5,6-дигидро4Н-бензо[е][1,2,41гриазоло[4,3-а][1,4]диазепин, транс-8-хлор-5-(2,2-дифторэтил)-1-(-4-(3-фторпиридин-2-ил)цикпогексил)-5,6дигцдро-4Н-бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, траис-8-хлор-1-(-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-5-(2-метоксиэтил}-5,6дигцдро-4Н-бекзо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин,

    2-(трзнс-8-хлор-1-(-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-4Н-бензо[е][1,2₁4}триазоло[4,3а] [1,4]диазепин-5(6Н)-ип)-М-метилэтанамин, 1-(транс-8-хлор-Т{-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-4Нбензо[е11Д4]триазоло[4,3-а] [1,41диазепин-5(6Н)-ил) этанон,

    1-(транс-8-хлор-1-(-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-4Нбензо[е][1,2,4}триазоло[4,3-а] [1.4] диазепин-5(6Н)-ил)-2-гидроксиэтанон,

    1-(транс-8-хлор-1-(-4-(3-фторпиридин-2-ил)цикпогексил)-4Нбензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а] [1.4] диазепин-5(6Н)-ил)-2-(диметиламино)этанон, транс-8-хлор-1-(-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-5-(метипсульфонил)-5,6дигидро-4Н-бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, транс-8-хпор-1 -(-4-(3-фторпиридин-2-ип)циклогексил)-М, М-диметил-4Нбензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диаэепин-5(6Н)-сульфонамид, трэнс-трет-бутил 8-фтор-1-(-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-4Нбензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-5(6Н)-карбоксилат,

    - 85 021418 транс-8-фтор-1-(-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-5,6-дигцдро-4Нбензо[еЦ1,2,4]триазоло[4,3-аЗ[1,4]диазепин, транс-8-фтор-1-(-4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-5-метил-5,6-дигидро-4Нбензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, цис-трет-бутил 8-хлор-1-(4-(3-фторпирцдин-2-ил)циклогексил)-4Нбензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-5(6Н)-карбоксилат, цис-8-хлор-1-(4-(3-фторпиридик-2-ил)циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-бензо[е] [1,2,4]триазоло[4,3-а][1,41диазепин, ццс-&-хлор-1-(4-(3-фторлиридин-2-ил)циклогексил)-5-метил-5,6-дигидро-4Нбензо[е][1,2,4]триазоло[4_|3-а][1,4]диазепин, трет-бутиловый эфир транс-8-хлор-1-(4-пиридин-3-ил-циклогексил)-4Я,6Н2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты, транс-8-хлор-1-(4-пиридин-3-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ь-тетраазабенэо[е]азулен, транс-8-хлор-5-метил-1-(4-пиридин-3-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетрааза-бензо[е]азулен, транс-трет-бутил 8- хлор-1 -(-4-(2-хлорпиридин-3-ил)циклогексил)-4Нбензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-5(6Н)-карбоксилат, транс-8-хлор-1-(-4-(2-хлорпиридин-3-ил)циклогексил)-5,6-дигидро-4Нбензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, транс-8-хлор-1-(-4-(2-хпорпиридин-3-ил)циклогексил)-5-метил-5,6-дигид ро-4Нбензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, транс-трет-бутил 8-хлор-1-(4-(2-фторпиридин-3-ил)циклогексил)-4Нбензо[е][1,2,4}триазоло[4,3-а][1,4]д иазепин-5(6Н)-карбоксипат, транс-8-хлор-1-(4-(2-фторпиридин-3-ил)циклогексил)-5,6-дигид ро-4Нбенэо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, транс-8-хлор-1-(4-(2-фторпиридин-3-ил)цикпогексил)-5-метил-5,6-дигцдро-4Нбензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, трет-бутиловый эфир транс-8-хлор-1-(4-пиримцдин-2-ил-циклогексил)-4Н,6Н2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты, трет-бутиловый эфир цсс-8-хлор-1-(4-пиримидин-2-ил-циклогексил)-4Н,6Н2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты, трэнс-8-хлор-1 -(4-пиримид ин-2-ил-циклогексил|-5,6-дигид ро-4Н-2,3,5,10Ьтетрааза-бензо[е]азулен, трэнс-8-хлор-5-метил-1-(4-пиримидин-2-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетра аэа-бензо[е]азулен.

    - 86 021418 рос-8-хлор-1-(4-пиримидин-2-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ь-тетраазабензо[е]азупен, рос-8-хлор-5-метт-1-(4-пиримидин-2-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,106тетрааза-бензо[е]азулен, трет-бутиловый эфир транс-8-хлор-1-[4-(4,6-диметил-пиримидин-2-ил)циклогексил]-4Н,6Н-2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты, транс-8-хлор-1-[4-(4,6-диметил-пиримидин-2-ил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4/72,3,5,10Ь-тетрааэа-бензо[е]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(4,6-диметил-пиримцдин-2-ил)-циклогексил]-5-метил-5,6дигидро-4Н-2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо1е]азулен, транс-трет-бутил 8-хлор-1-(-4-(2-метилпиримидин-4-ил)циклогексил)-4Нбензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-5(6Н)-карбоксилат, транс-8-хлор-1-(-4-(2-метилпиримидин-4-ил)циклогексил)-5,6-дигидро-4Ябекзо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, транс-8-хлор-5-метил-1-(-4-(2-метилпиримидин-4-ил)циклогексил)-5,6-дигцдро-4Нбензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, трет-бутиловый эфир трэяс-8-хлор-1-(4-пираэин-2-ил-цикпогексил)-4Н,6Н2,3,5,10Ь-тетрааза-бенэо[е]азулен-5-карбоновой кислоты, транс-8-хлор-1-(4-пиразин-2-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулен, транс-8-хлор-5-метил-1-(4-пиразин-2-ил-циклотексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетрааза-бензо[е]азулен, трет-бутиловый эфир трэнс-8-хлор-1-[4-(6-метил-пиразин-2-ил)-циклогексил]4Н,6/7-2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбон овой кислоты, транс-8-хлор-1-[4-(6-метил-пиразин-2-ил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетрааза-бензо[е]азулен, трэис-8-хлор-5-метил-1-[4-(6-метил-пиразин-2-ил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4Н2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен, транс-трет-бутил 8-хлор-1-(-4-(3-метилпиразин-2-ил)циклогексил)-4Нбенэо[е] [ 1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-5(6Н)-карбоксипат, транс-8-хлор-1-(-4-(3-метиппиразин-2-ил)циклогексил)-5,6-дигидро-4Нбензо[е] [ 1,2,4}гриазоло[4,3-а][1,4]диазепин, траяс-8-хлор-5-метил-1-(-4-(3-метилпиразин-2-ил)циклогексил}-5,6-дигидро-4Нбензо[е] [ 1,2,4}триазоло[4,3-а][1,41диазепин, трет-бутиловый эфир транс-8-хлор-1-[4-(3,6-диметил-пиразин-2-ил)-циклогексил]4Н.6К-2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты, транс-8-хлор-1-[4-(3,6-диметил-пиразин-2-ил)-циклогексил]-5,6-дитидро-4Н2,3,5,10Ь-тетрааза-бенэо[е]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(3,6-диметил-пиразин-2-ил)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро4Н-2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен, и трзнс-8-хлор-5-метил-1-(4-пиридазин-3-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетрааза-бензо[е]азулен, или его фармацевтически приемлемая соль.
12. 12. Соединение по любому из пп.1-11, выбранное из группы, включающей:

    - 87 021418 транс-8-хлор-1-(4-лиридин-2-ип-циклогексил)-5,6-дигидро-4/4-2,3,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулен 2 НС!

    транс-8-хлор-5-метип-1-(4-пиридин-2-ил-цикпогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетрааза-бензо[е]азулен, транс-8-хлор-5-метил-1-[4-(6-метил-пиридин-2-ип)-цикпогексил]-5,6-дигидро-4Н2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(6-хлор-лиридин-2-ил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетрааза-бензо[е]азулен, транс-5-хлор-1-[4-(6-хлор-пиридин-2-ил)-циклОгексил]-5-метил-5,6-дигидро-4Н2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(5-фтор-пиридин-2-ил)-цикпогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетрааза-бензоазулен дигидрохлорид, тра нс-3-хлор-1-[4-(5-фтор-пиридин-2-ип)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигид ρο-4/У2,3,5,1ОЬ-тетрааза-бензоазулен, траяс-8-хпор-1-[4-(3-фтор-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетрааза-бензо[е]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(3-фтор-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4Н2,3,5,10Ь-тетрааэа-бензо[е)азулен, л?ранс-8-хпор-5-этил-1-(4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-5,6-дигид ро-4Нбензо[е][1,2,4)гриазоло[4,3-а][1,4]диаэепин, транс-8-хлор-1-(4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-5-изопропил-5,6-дигидро-4Нбензо[е][1,2,4)триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, я?ранс-8-хлор-5-циклобутил-1-(4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-5,6-дигидро4Н-бенэо[е][1,2,4)триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, транс-8-хлор-5-(2,2-дифторэтил)-1-(4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-5,6дигидро-4Н-бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,41диазепин, траис-8-хлор-1-(4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-5-(2-метоксиэтил)-5,6дигидро-4Н-бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, л7ранс-8-хлор-5-метил-1-(4-пиразин-2-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетрааза-бензо[е]азулен, трзнс-8-хлор-1-[4-(3-хлор-пиридин-2-ил)-цикпогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4Н2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен, и транс-8-хлор-1-[4-(3,5-дифтор-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро4Н-2.3.5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен,
13. 13. Соединение по любому из пп.1-12, выбранное из группы, включающей:

    - 88 021418 трэнс-8-хлор-1-(4-пиридин-2-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулен 2 НС1, транс-8-хлор-5-метил-1-(4-пиридин-2-ил-циклогексил)-5_>6-дигидро-4Н-2₁3,5,10Ьтетрааза-бензо[е]азулен, транс-8-хлор-5-метил-1-[4-(6-метил-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4Н2,3,5,10Ь-тетрааза-бенэо[е]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(6-хлор-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетрааза-бензо[е)азулен, транс-8-хлор-1 -[4-(6-хлор-пирцдин-2-ил)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4Я2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен, транс-8- хлор-1-[4-(5-фтор-пиридин-2-ил)-цикпогексил]-5,6-дигидро-4 /7-2,3,5,106тетрааза-бензоазулен дигидрохлорид, транс-8-хпор-1 -[4-(5-фтор- пиридин-2-ил)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигцдро-4Н2,3,5,1 ОЬ-тетрааза-бензоазулен, транс-5- хлор-1-[4-(3-фтор-пиридин-2-ил)-циклОгексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетрааза-бензо[е]азулен, транс-8-хлор-1 -[4-(3-фтор-пиридин-2-ил)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4Н2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулен, транс-8->слор-5-этил-1-(4-(3-фторпиридин-2-ип)цикпогексил)-5,6-дигидро-4Нбензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, транс-8-хлор-1-(4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-5-изопропил-5,6-дигидро-4Нбензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, транс-8-хлор-5-цикпобутил-1-(4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-5,6-дигидро4Н-бензо[е][1,2,4)триазоло[4,3-а1[1,4]диазепин, транс-8-хлор-5-(2,2-дифторэтил)-1-(4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-5,6дигидро-4Н-бензо[е][1_|2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, л?ранс-8-хлор-1-(4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогексил)-5-(2-метоксиэтил)-5,6дигидро-4Н-бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, и транс-8-хлор-5-метил-1-(4-пиразин-2-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ьтетрааза-бензо[е]азулен.
14. 14. Способ получения соединения формулы I по любому из пп.1-13, включающий стадию реакции соединения формулы II с соединением формулы III с получением соединения формулы I, в которой Р¹, Р² и Р³ такие, как определено в п.1.
15. 15. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-13 в качестве антагониста рецептора

    У1а.
16. 16. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-13 для профилактики или лечения дисменореи, мужской или женской половой дисфункции, гипертонии, хронической сердечной недостаточности, неадекватной секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, тревожности, депрессивных расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства, аутистических расстройств, шизофрении и агрессивного поведения.
17. 17. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонизмом в отношении рецептора У1а, включающая соединение формулы I по любому из пп.1-13.
18. 18. Фармацевтическая композиция по п.17, которая полезна для профилактики или лечения дисменореи, мужской или женской половой дисфункции, гипертонии, хронической сердечной недостаточности, неадекватной секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, тревожности, депрессивных расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства, аутистических расстройств, шизофрении и агрессивного поведения.
19. 19. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-13 для изготовления лекарственного препарата для профилактики или лечения дисменореи, мужской или женской половой дисфункции, гипертонии, хронической сердечной недостаточности, неадекватной секреции вазопрессина, цирроза пече- 89 021418 ни, нефротического синдрома, тревожности, депрессивных расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства, аутистических расстройств, шизофрении и агрессивного поведения.
20. 20. Способ терапевтического и/или профилактического лечения дисменореи, мужской или женской половой дисфункции, гипертонии, хронической сердечной недостаточности, неадекватной секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, тревожности, депрессивных расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства, аутистических расстройств, шизофрении и агрессивного поведения, включающий введение соединения по любому из пп.1-13 человеку или животному.