PT2560975E - Heteroaril-ciclohexil-tetra-azobenzo[e]azulenos como antagonistas do receptor v1a de vasopressina - Google Patents

Heteroaril-ciclohexil-tetra-azobenzo[e]azulenos como antagonistas do receptor v1a de vasopressina Download PDF

Info

Publication number
PT2560975E
PT2560975E PT117145649T PT11714564T PT2560975E PT 2560975 E PT2560975 E PT 2560975E PT 117145649 T PT117145649 T PT 117145649T PT 11714564 T PT11714564 T PT 11714564T PT 2560975 E PT2560975 E PT 2560975E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
chloro
trans
cyclohexyl
benzo
dihydro
Prior art date
Application number
PT117145649T
Other languages
English (en)
Inventor
Patrick Schnider
Cosimo Dolente
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of PT2560975E publication Critical patent/PT2560975E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Description

DESCRIÇÃO "HETEROARIL—CICLOHEXIL—TETRA—AZOBENZO[E]AZULENOS COMO ANTAGONISTAS DO RECEPTOR VIA DE VASOPRESSINA"
Estado da técnica anterior à invenção A vasopressina é um péptido com 9 aminoácidos produzido principalmente pelo núcleo paraventricular do hipotálamo. Na periferia a vasopressina actua como neurohormona e estimula a vasoconstricção, a glicogenólise e a antidiurese. São conhecidos três receptores de vasopressina, todos eles pertencentes à classe I de receptores acoplados a proteína G. 0 receptor Via está expresso no cérebro, no fígado, no músculo liso vascular, no pulmão, no útero e nos testículos, o receptor Vlb ou V3 está expresso no cérebro e na glândula pituitária, o receptor V2 está expresso no rim aonde regula a reabsorção da água e media os efeitos antidiuréticos da vasopressina (Robben, et al. (2006). Am. J. Physiol. Renal Physiol. 291, F257-70, "Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor and aquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus"). Os compostos com actividade no receptor V2 podem portanto provocar efeitos colaterais sobre a homeostase do sangue. 0 receptor de oxitocina está relacionado com a família dos receptores de Vasopressina e media os efeitos da neurohormona oxitocina no cérebro e na periferia. Crê-se que a oxitocina tenha efeitos ansiolíticos centrais (Neumann (2008) . J. Neuroendocrinol. 20, 858-65, "Brain oxytocin: a key regulator of emotional and social behaviors in both females and males") . O antagonismo central do receptor de oxitocina pode portanto levar a efeitos ansiogénicos, que são considerados efeitos colaterais indesejáveis.
No cérebro a vasopressina actua como um neuromodulador e está em teor elevado nas amígdalas durante os períodos de tensão (Ebner, et al. (2002). Eur. J. Neurosci. 15, 384-8, "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats") . Sabe-se que os acontecimentos envolvendo tensões na vida podem despoletar depressão maior e ansiedade (Kendler, et al. (2003) Arch. Gen. Psychiatry 60, 789-96, "Life Event Dimensions of Loss, Humiliation, Entrapment, and Danger in the Prediction of Onsets of Major Depression and Generalized Anxiety") e que ambas possuem uma comorbidez extremamente elevada, a ansiedade precedendo amiúde a depressão maior (Regier, et al. (1998), Br. J. Psychiatry Suppl. 24-8, "Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders"). 0 receptor Via está extensamente expresso no cérebro e em especial nas áreas límbicas tais como as amígdalas, o septo lateral e o hipocampo que desempenham um papel importante na regulação da ansiedade. De facto, murganhos sem receptor Via denotam uma diminuição do comportamento ansioso no labirinto em cruz, em campo aberto e na caixa luminosa-escura (Bielsky, et al. (2004). Neuropsychopharmacology. 29, 483-93, "Profound impairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior in vasopressin Via receptor knockout mice"). A regulação em baixa do receptor Via utilizando injecção de oligonucleótido de sentido reverso no septo também provoca uma diminuição do comportamento ansioso (Landgraf, et al. (1995). Regul. Pept. 59, 229-39., "VI vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats") . A vasopressina ou o receptor Via também estão implicados em outras patologias neuropsicológicas: estudos genéticos ligaram recentemente polimorfismo de sequências do promotor do receptor Via humano a patologias do espectro autístico (Yirmiya, et al. (2006), 11, 488-94, "Association between the arginine vasopressin la receptor (AVPRla) gene and autism in a family-based study: mediation by socialization skills"), demonstrou-se que a administração intranasal de vasopressina influencia a agressão em seres humanos do sexo masculino (Thompson, et al. (2004), Psychoneuroendocrinology. 29, 35-48, "The effects of vasopressin on human facial responses related to social communication"), e verificou-se que os teores em vasopressina eram elevados em doentes esquizofrénicos (Raskind, et al. (1987), Biol. Psychiatry 22, 453-62, "Antipsychotic drugs and plasma vasopressin in normals and acute schizophrenic patients") e em doentes com patologia obsessiva-compulsiva (Altemus, et al. (1992), Arch. Gen. Psychiatry 49, 9-20, "Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder"). 0 receptor Via também media os efeitos cardiovasculares da vasopressina no cérebro porque regula centralmente a tensão sanguínea e a pulsação cardíaca no núcleo do tracto solitário (Michelini e Morris (1999) . Ann. N. Y. Acad. Sei. 897, 198-211, "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise") . Na periferia ela induz a contracção dos músculos lisos vasculares e a inibição crónica do receptor Via melhora os parâmetros hemodinâmicos em ratos com enfarte do miocárdio (Van Kerckhoven, et al. (2002), Eur. J. Pharmacol. 449, 135-41, "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats"). Portanto, espera-se que haja vantagem por parte dos antagonistas de Via com melhor penetração através da barreira sangue-cérebro.
Demonstrou-se que um antagonista do receptor Via da vasopressina era eficaz na diminuição da dismenorreia na clínica (Brouard, et al. (2000) Bjog 107, 614-9, "Effect of SR49059, an orally active Via vasopressin receptor antagonist, in the prevention of dysmenorrhea"). 0 antagonismo do receptor Via também tem sido implicado no tratamento da disfunção sexual feminina (Aughton, et al. (2008). Br. J. Pharmacol. doi:10.1038/bjp.2008.253, "Pharmacological profiling of neuropeptides on rabbit vaginal wall and vaginal artery smooth muscle in vitro") . Num estudo recente sugeriu-se que antagonistas do receptor Via tinham um papel terapêutico tanto na disfunção eréctil coma na ejaculação prematura (Gupta, et al. (2008). Br. J. Pharmacol. 155, 118-26, "Oxytocin-induced contractions within rat and rabbit ejaculatory tissues are mediated by vasopressin V(1A) receptors and not oxytocin receptors").
Dominio da invenção A invenção presente diz respeito a heteroaril-ciclohexil-tetra-azabenzo[e]azulenos, que actuam como moduladores do receptor Via, e em especial como antagonistas do receptor Via, ao seu fabrico, às composições farmacêuticas que os contenham e aos heteroaril-ciclohexil-tetra-azabenzo[e]azulenos para utilização a titulo de medicamentos.
Descrição resumida da invenção A invenção presente proporciona vides compostos com a fórmula I úteis para actuar perifericamente e centralmente nos estados de dismenorreia, disfunção sexual masculina ou feminina, hipertensão, insuficiência cardíaca crónica, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica, ansiedade, patologias depressivas, patologia obsessiva compulsiva, patologias do espectro autistico, esquizofrenia, e comportamento agressivo.
Em especial, a invenção presente diz respeito a compostos com a fórmula I
nos quais R1, R2 e R3 sejam tal como se descrevem neste documento.
Descrição pormenorizada da invenção A invenção presente proporciona compostos que actuam como moduladores do receptor Via, e em especial como antagonistas do receptor Via. É um objecto adicional da invenção proporcionar inibidores selectivos do receptor Via uma vez que se espera que a select ividade proporcione um pequeno potencial para provocar efeitos indesejáveis relacionados e não alvejados, tais como os descritos acima.
Estes antagonistas de Via são úteis como terapêuticos actuando perifericamente e centralmente nos estados de dismenorreia, disfunção sexual masculina ou feminina, hipertensão, insuficiência cardíaca crónica, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica, ansiedade, patologias depressivas, patologia obsessiva compulsiva, patologias do espectro do autismo, esquizofrenia, e comportamento agressivo. São indicações específicas no que toca à invenção presente o tratamento da ansiedade, das patologias depressivas, da patologia obsessiva compulsiva, das patologias do espectro do autismo, a esquizofrenia, e do comportamento agressivo.
Pode detectar-se a actividade de Via tal co o é descrito da secção experimental.
Aplicam-se as seguintes definições dos termos gerais utilizados na descrição presente independentemente de os termos em questão aparecerem por si sós ou em combinação.
Tal como se utilizam neste documento, os termos "alquilo Ci-6n, por si sós ou em combinação com outros grupos, significam grupos hidrocarboneto linear ou ramificado, com uma ou mais ramificações, em que o grupo alquilo contenha 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, metilo (Me) , etilo (Et), propilo, isopropilo (i-propilo), n-butilo, i-butilo {iso-butilo) , 2-butilo (sec-butilo) , t-butilo (terc-butilo) e outros semelhantes. São grupos alquilo específicos os grupos com 1 a 4 átomos de carbono. São mais específicos, metilo, etilo e isopropilo. 0 termo "alcoxilo Ci-6", por si só ou em combinação com outros grupos, denota um grupo -0-R' no qual R' é alquilo Ci-6 tal como se definiu acima, por exemplo metoxilo, etoxilo, propoxilo, terc-butoxilo e outros semelhantes. São grupos alcoxilo específicos os grupos com 1 a 4 átomos de carbono. 0 mais especifico é metoxilo. 0 termo "grupo heteroarilo com 6 membros", por si só ou em combinação com outros grupos, refere-se a um grupo aromático monociclico com um único anel de 6 membros, e contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados independentemente de entre 0, S e N. Os anéis heteroarilo específicos singelos com 6 membros podem ter 1 ou 2 N. Incluem-se nos exemplos piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tiazinilo, oxazinilo e outros semelhantes. São grupos específicos singelos com 6 membros os grupos piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo e piridazinilo. Os "grupos heteroarilo com 6 membros" específicos ligam-se através de um átomo de carbono à espécie ciclohexilo. São exemplos os grupos piridina-2-ilo, piridina-3-ilo, pirimidina-2-ilo, pirimidina-4-ilo, pirazina-2-ilo, piridazina-2-ilo e piridazina-3-ilo. 0 termo "cicloalquilo" refere-se a um anel carbonado com 3 a 8 membros, por exemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopheptilo ou ciclo-octilo. São específicos os grupos cicloalquilo com um anel de 3, 4, 5 ou 6 membros. É mais específico o ciclobutilo. 0 termo "heterociclilo" refere-se a um anel heterocíclico com 3 a 7 membros contendo pelo menos um heteroátomo, tal como N, 0 ou S, sendo o número de átomos de N de 0, 1, 2 ou 3 e o número de átomos de O e de S de 0, 1 ou 2 para cada um deles. Incluem-se nos exemplos de grupos heterociclilo os grupos pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirilo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo e outros semelhantes. O termo "ciano" denota o grupo -CN. O termo "hidroxilo" denota o grupo -OH. O termo "oxo" denota o grupo =0. O termo "Boc" denota o grupo -C(O)OC(CH3) 3. O termo "S (O) 2_alquilo Ci-6" refere-se a um grupo "alquilo Ci-6" tal como definido neste documento, ligado através de um -S(0)2-· O termo "C (O) -alquilo Ci-6" refere-se a um grupo "alquilo Ci-6" tal como definido neste documento, ligado por um -C (=0)-. 0 termo "C (0) O-alquilo Ci-6" refere-se a um grupo "alquilo Ci-6n, tal como definido neste documento, ligado através de um -C(=0)0-. 0 termo "halogéneo", por si só ou em combinação com outros grupos, denota cloro (Cl), iodo (I), fluoro (F) e bromo (Br) . São halogéneos específicos F e Cl. É mais específico Cl. 0 termo "halogenoalquilo Ci-6n, por si só ou em combinação com outros grupos, refere-se a um grupo alquilo Ci-6 tal como definido acima, substituído com um ou diversos halogéneos, em especial F (isto é, fluoroalquilo Ci_6) , por exemplo os seguintes grupos: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CF 2CHF 2, e outros semelhantes. É específico CF3. 0 termo "hidroxialquilo Ci-6n, por si só ou em combinação com outros grupos, refere-se a um grupo alquilo Ci-6 tal como definido acima, substituído com um ou diversos hidroxilos, por exemplo os seguintes grupos: -CH20H, -CH2CH2OH, e outros semelhantes. É específico o -CH2CH2OH. 0 termo "halogenoalcoxilo Ci-6n, por si só ou em combinação com outros grupos, refere-se a um grupo alcoxilo Ci-6 tal como definido acima, substituído com um ou diversos halogéneos tal como definidos neste documento, em especial F (isto é, fluoroalcoxilo Ci_6) , por exemplo o seguinte grupo: CF3-CH2-0-. 0 termo "sal aceitável do ponto de vista farmacêutico" refere-se a sais que são adequados para utilização em contacto com os tecidos de seres humanos e de animais sem toxicidade indevida, nem irritação, reacção alérgica, e outras semelhantes. São exemplos de sais adequados com ácidos inorgânicos e orgânicos, mas não se limitam a, ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido trifluoroacético e outros semelhantes. São específicos o ácido clorídrico e o ácido fórmico. São "sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico" específicos o monocloridrato, o dicloridrato e o formato.
Os termos "veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico" e "substância auxiliar aceitável do ponto de vista farmacêutico" referem veículos e substâncias auxiliares tais como diluentes ou excipientes que sejam compatíveis com os outros ingredientes da formulação. 0 termo "composição farmacêutica" inclui um produto que inclua determinados ingredientes em quantidades ou proporções previamente determinadas, bem como qualquer produto que seja originado, directa ou indirectamente, por combinação dos referidos ingredientes nas quantidades especificadas. Em especial inclui um produto contendo um ou mais ingredientes activos, e um veiculo opcional contendo ingredientes inertes, bem como qualquer produto que resulte, directa ou indirectamente, da combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes, ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reacções ou interacções de um ou mais dos ingredientes. 0 termo "inibidor" denota um composto que compita com, diminua ou evite a ligação de um determinado ligando a um determinado receptor ou que diminua ou evite a inibição da função de uma determinada proteína. 0 termo "concentração inibidora a 50 % do máximo" (IC50) denota a concentração de um determinado composto que é necessária para se obter uma inibição de um processo biológico a 50 % in vitro. Os valores de IC50 podem ser logaritmicamente transformados em valores de pIC50 (-log IC50) , e sob esta forma valores mais elevados indicam potências exponencialmente maiores. O valor de IC50 não é um valor absoluto mas depende da condições experimentais, por exemplo das concentrações que se empregaram. O valor de IC50 pode ser transformado numa constante de inibição absoluta (Kx) utilizando a equação de Cheng-Prusoff (Biochem. Pharmacol. (1973) 22: 3099) . O termo "constante de inibição" (Kx) denota a afinidade de ligação absoluta de um determinado inibidor a um receptor. A sua medição é feita utilizando ensaios de ligação em competição, e é igual à concentração em que o inibidor específico ocuparia 50 % dos receptores se não estivesse presente nenhum ligando em competição (por exemplo um radioligando). Os valores de Kx podem ser transformados logaritmicamente em valores de pKi (-log Kj.), de que valores maiores indicam potências exponencialmente maiores. O termo "tal como se definiu neste documento" e o termo "tal como se descreve neste documento", quando se referem a uma variável, incorporam por referência a definição lata da variável bem como as suas definições preferidas, mais preferidas, e mais preferidas de todas, quando existirem.
Os termos "tratando", "levando ao contacto" e "fazendo reagir", quando se referem a uma reacção química, significam adicionar ou misturar dois ou mais reagentes em condições apropriadas para produzir o produto indicado e/ou pretendido. Deve entender-se que a reacção de que resulta o produto indicado e/ou pretendido pode não resultar necessariamente e directamente da combinação dos dois reagentes que são inicialmente adicionados, isto é, podem existir um ou mais intermediários que são produzidos na mistura e que em última análise levam à formação do produto indicado e/ou pretendido. O termo "aromático" denota a ideia convencional de aromaticidade tal como é definida na literatura, em especial em IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2a, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific
Publications, Oxford (1997). 0 termo "excipiente aceitável do ponto de vista farmacêutico" denota qualquer ingrediente que não tenha nenhuma actividade terapêutica e que seja não tóxico, tal como desintegrantes, aglomerantes, cargas, solventes, tampões, agentes de tonicidade, estabilizadores, antioxidantes, tensioactivos ou lubrificantes utilizados na formulação de produtos farmacêuticos. "Quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico" significa uma quantidade de produto que seja eficaz para evitar, aliviar ou melhorar sintomas de doença ou para prolongar a sobrevivência do sujeito que está a ser tratado. A tabela que se segue lista as abreviaturas utilizadas no documento presente.
Tabela 1: abreviaturas (BOC)2 pirocarbonato de di-terc-butilo (C0C1)2 (di)cloreto de oxalilo
AcOH ácido acético CH2CI2 diclorometano ( (CH3)3CCO) 20 anidrido trimetilacético CuCl cloreto de cobre (I) DMF dimetilformamida D MAP 4-(dimetilamino)-piridina DMSO sulfóxido de dimetilo [1,1'- (dppf)/PdCl2 Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) · EDTA tetra-acetato de etilenodiamina
EtN3 trietilamina
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol hexafluorofosfato de 2-(7-aza-lH- HATU benzotriazole-l-il)-1,1,3,3- tetrametilurónio ácido 2-(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil)-
HEPES etanossulfónico HF-piridina fluoridrato de piridina H20 água H2SO4 ácido sulfúrico HPLC cromatografia liquida de elevado desempenho KHF2 bifluoreto de potássio K3PO4 fosfato de potássio reagente de 2,4-dissulfureto de 2,4-bis-(4-
Lawesson metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano MeOH metanol MS espectroscopia de massa
Na2C03 carbonato de sódio
NaN02 nitrito de sódio
NaOEt etóxido de sódio
NaOH hidróxido de sódio n-BuOH n-butanol RMN ressonância magnética nuclear
PdCÍ2 dicloreto de paládio
Pd(OAc)2 acetato de paládio
Pd(PPh)3 tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) POCI3 oxicloreto de fósforo
PtC>2 óxido de platina (PPh)3 trifenilfosfina ARN ácido ribonucleico TA temperatura ambiente reacção de transcrição reversa em cadeia
RT-PCR por polimerase S0C12 cloreto de tionilo t-BuOK terc-butóxido de potássio THF tetrahidrofurano
Tris Tris(hidroximetil)-aminometano
ZnBr2 brometo de zinco A invenção também proporciona composições farmacêuticas, um composto para utilização a titulo de substância com actividade terapêutica, e métodos de preparar os compostos mencionados acima.
Embora a invenção presente tenha sido descrita em referência às suas concretizações especificas, os especialistas da técnica devem entender que se podem fazer diversas alterações, substituindo-se equivalentes, sem qualquer afastamento em relação verdadeiro espirito e ao âmbito da invenção. Além disto, podem fazer-se muitas modificações para adaptar uma situação especifica, um material determinado, uma composição de materiais, processos, um ou mais passos do processo, ao espirito e ao âmbito objectivo da invenção presente. Entende-se que todas estas modificações estão compreendidas no âmbito das reivindicações apensas a este documento. Podem combinar-se todas as diversas concretizações.
Os compostos com a fórmula I podem conter átomos de carbono assimétricos. Deste modo, a invenção presente inclui todas as formas estereoisoméricas dos compostos com a fórmula I, incluindo todos os estereoisómeros individuais e as suas misturas, isto é, os isómeros ópticos individuais e as suas misturas. Podem estar presentes centros de assimetria adicionais dependendo da natureza dos diversos substituintes na molécula. Cada um destes centros assimétricos originará independentemente dois isómeros ópticos e pretende-se que todos os isómeros e diastereómeros possíveis em misturas ou outras ou como compostos parcialmente purificados estejam incluídos adentro desta invenção. A invenção presente pretende incluir todas estas formas isoméricas destes compostos. As sínteses independentes destes diastereómeros ou as suas separações cromatográficas podem ser conseguidas tal como se conhece na técnica, ou por uma modificação adequada da metodologia descrita neste documento. A sua estereoquímica absoluta pode ser determinada por cristalografia de raios-X de produtos cristalinos ou de intermediários cristalinos deles derivados, caso seja necessário, com um reagente contendo um centro assimétrico cuja configuração absoluta seja conhecida. Caso tal se pretenda, podem separar-se misturas racémicas dos compostos de modo a isolarem-se os enantiómeros individuais. Pode levar-se a cabo a separação por métodos bem conhecidos na técnica, tais como o acoplamento de uma mistura racémica de compostos com um composto enantiomericamente puro para formar uma mistura diastereomérica, seguindo-se a separação dos diastereómeros individuais por métodos padrão, tais como a cristalização fraccionada ou a cromatografia.
Isto aplica-se em especial ao gruo encabeçado por heteroarilo (HG) dos compostos com a fórmula I, nomeadamente
em que pelo menos os átomos de carbono 1 e 4 sejam átomos de carbono assimétricos e R3 pode além disto conter átomos de carbono assimétricos. Deve entender-se que a invenção presente inclui todos os estereoisómeros individuais dos grupos encabeçantes e as suas misturas. F.m psnpr.ial . nrnnns Pnnabeçantes HG São
Além disto entende-se que todas as concretizações da invenção tal como descritas neste documento podem ser combinadas umas com as outras.
Em pormenor, a invenção presente diz respeito a compostos com a fórmula I
em que R1 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por 1 H, ii) -alquilo Ci-6, não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por OH, halogéneo, ciano e alcoxilo Ci-6, iii) -S (0) 2-alquilo Ci-6, em que o alquilo Ci-6 seja não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por OH, halogéneo, ciano e alcoxilo Ci_6, iv) -C (0) -alquilo Ci_6, em que o alquilo Ci_6 seja não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por OH, halogéneo, ciano e alcoxilo Ci-6, v) -C (0) 0-alquilo Ci-6, em que o alquilo Ci-6 seja não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por OH, halogéneo, ciano e alcoxilo Ci_6; vi) cicloalquilo, não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por OH, halogéneo, ciano e alcoxilo Ci-6, ; vii) S (0) 2~ (CH2) q-NR1R11, em que q seja 0 ou 1, R1 e R11 sejam individualmente seleccionados de entre o conjunto constituído por H e alquilo Ci-6, ou R1 e R11 formem em conjunto com o azoto a que ambos se ligam um heterociclilo com 3 a 7 membros contendo um ou dois heteroátomos seleccionados individualmente de entre N, 0 e S, e em que o heterociclilo não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por oxo, halogéneo, alquilo Ci-6 e alcoxilo Ci-6, viii) - (CH2) r-NR111Rlv, em que r seja 1, 2 ou 3, R111 e R1V sejam seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por H e alquilo Ci_6, ou R111 e Rlv formem em conjunto com o azoto a que ambos se ligam um heterociclilo com 3 a t membros contendo um ou dois heteroátomo seleccionados individualmente de entre N, 0 e S, heterociclilo este que seja não substituído ou seja substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por oxo, halogéneo, alquilo Ci-6 e alcoxilo Ci-6, e ix) —C (0) (CH2) S-NRVRV1, em que s seja 1, 2 ou 3,
Rv e RV1 sejam seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por H e alquilo Ci-6, ou Rv e RV1 formem em conjunto com o azoto ao qual ambos se ligam um heterociclilo com 3 a 7 membros contendo um ou dois heteroátomos seleccionados individualmente de entre N, 0 e S, heterociclilo este que seja não substituído ou seja substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por oxo, halogéneo, alquilo Ci-6 e alcoxilo Ci~e‘, R2 seja halogéneo; e R3 seja um anel heteroarilo com 6 membros, não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por OH, halogéneo, ciano, alquilo Ci-6, alcoxilo Ci-6, halogenoalquilo Ci-6, halogenoalcoxilo Ci-6 e hidroxialquilo Ci-6; ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula Ia,
em que R1, R2 e R3 são os mesmos que se descrevem neste documento.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R1 é seleccionado de entre o conjunto constituído por i) H, ii) -alquilo Ci-6, não substituído ou substituído com 1 a 2 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por halogéneo e alcoxilo
Cl-6 f iii) -S (0) 2-alquilo Ci-6, em que o alquilo Ci-6 seja não substituído, iv) -C (0) -alquilo Ci-6, em que o alquilo Ci-6 seja não substituído ou seja substituído com 1 a 2 OH, v) -C (0) 0-alquilo Ci_6, em que o alquilo Ci_6 seja não substituído; vi) cicloalquilo não substituído, vii) S (0) 2~ (CH2) q-NR1R11, em que q seja 0, R1 e R11 sejam seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por H e alquilo Ci-6, viii) - (CH2) r_NR111Rlv, em que r seja 2, R111 e R1V sejam seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por H e alquilo Ci-6, e ix) -C (0) (CH2) S-NRVRV1, em que s seja 1,
Rv e RV1 sejam seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por H e alquilo Ci-6.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R1 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por i) H, ii) -alquilo Ci-6, não substituído ou substituído com 1 a 2 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por halogéneo e alcoxilo Cl-6r Θ iii) cicloalquilo não substituído.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R1 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por H, metilo, etilo, isopropilo, 2,2-difluoroetilo, 2-metoxi-etilo e ciclobutilo.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R1 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por Boc, H, metilo, etilo, isopropilo, ciclobutilo, 2,2-difluoroetilo, 2-metoxictilo, 2-metilaminoetilo, 1-oxo-etilo, l-oxo-2- hidroxi-etilo, l-oxo-2-dimetilamino-etilo, metilsulfonilo e N,N-dimetisulfonamidilo.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a formula I, em que R1 seja Boc.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a formula I, em que R1 seja H.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a formula I, em que R1 seja - alquilo Ci-6·
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a formula I, em que R1 seja metilo.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R1 seja etilo.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R1 seja isopropilo.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R1 seja cicloalquilo.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R1 seja ciclobutilo.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R1 seja -alquilo Ci-6, substituído com 2 halogéneos.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R1 seja 2,2-difluoroetilo.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R1 seja -alquilo Ci-6, substituído com alcoxilo Ci-6.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R1 seja 2- metoxietilo.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R1 seja - (CH2) r“NR111Rlv, em que r seja 2, e R111 e R1V sejam seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por H e alquilo Ci_6. metilaminoetilo.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R1 seja 2-
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R1 seja
-C (0)-alquilo Ci-6, em que o alquilo Ci-6 seja não substituído ou substituído com 1 a 2 OH
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R1 seja 1- oxo-etilo.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R1 seja 1- oxo-2-hidroxi-etilo.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R1 seja -C (0) (CH2) S-NRVRV1, em que s seja 1, e Rv e RV1 sejam seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por H e alquilo Ci-6.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R1 seja 1- oxo-2-dimetilamino-etilo.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R1 seja -S (0) 2-alquilo Ci_6.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R1 seja metilsulfonilo.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R1 seja S (0) 2~ (CH2) q-NR1R11, em que q seja 0, e R1 e R11 sejam seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por H e alquilo Ci-6.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R1 seja N,N-dimetilsulfonamidilo.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R2 seja cloro.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R2 seja fluoro.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R3 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por 1 piridinilo, não substituído ou substituído 2 com 1 a 2 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por halogéneo, alquilo Ci-6 e alcoxilo Ci-6, ii) pirazinilo, não substituído ou substituído com 1 a 2 alquilo Ci-6, iii) piridazinilo não substituído, e iv) pirimidinilo, não substituído ou substituído com 1 a 2 alquilo Ci-6·
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R3 seja i) piridinilo, não substituído ou substituído com 1 a 2 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por halogéneo e alquilo Ci-6, ou ii) pirazinilo não substituído.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R3 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por piridin-2-ilo, 6-metil-piridin-2-ilo, 3-cloro-piridin-2-ilo, 3,5-difluoro-piridin-2-ilo, 6-cloro-piridin-2-ilo, 5-fluoro- piridin-2-ilo, 3-fluoro-piridin-2-ilo e pirazin-2-ilo.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R3 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por piridin-2-ilo, 6-metil-piridin-2-ilo, 6-cloro-piridin-2-ilo, 5-fluoro-piridin-2-ilo, 3-fluoro-piridin-2-ilo e pirazin-2-ilo.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R3 seja piridinilo, não substituído ou substituído com 1 a 2 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por halogéneo, alquilo Ci-6 e alcoxilo Cl-6 ·
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R3 seja piridin-2-ilo.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R3 seja 6-metil-piridin-2-ilo.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R3 seja 6-etil-piridin-2-ilo.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R3 seja 6- isopropil-piridin-2-ilo.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R3 seja 6- metoxi-piridin-2-ilo.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R3 seja 3-cloro-piridin-2-ilo.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R3 seja 6-cloro-piridin-2-ilo.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R3 seja 6-fluoro-piridin-2-ilo.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R3 seja 5-fluoro-piridin-2-ilo.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R3 seja 4-cloro-piridin-2-ilo.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R3 seja 3- fluoro-piridin-2-ilo.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R3 seja 3,5- difluoro-piridin-2-ilo.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R3 seja piridin-3-ilo.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R3 seja 2-cloro-piridin-3-ilo.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R3 seja pirazinilo, não substituído ou substituído com 1 a 2 alquilo Ci-6.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R3 seja pirazin-2-ilo.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R3 seja 6-metil-pirazin-2-ilo.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R3 seja -metil-pirazin-2-ilo.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R3 seja 3,6- dimetil-pirazin-2-ilo.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R3 seja piridazinilo.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R3 seja piridazin-3-ilo.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R3 seja pirimidinilo, não substituído ou substituído com 1 a 2 alquilo Ci-6.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R3 seja pirimidin-2-ilo.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R3 seja 4,6-dimetil-pirimidin-2-ilo.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R3 seja 2- metil-pirimidin-4-ilo.
Uma determinada concretização da invenção proporciona compostos com a fórmula I, em que R3 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por piridin-2-ilo, 6-metil-piridin-2-ilo, 6-etil-piridin-2-ilo, 6-isopropil-piridin-2-ilo, 6-metoxi-piridin-2-ilo, 6-cloro-piridin-2-ilo, 6-fluoro-piridin-2-ilo, 5-fluoro-piridin-2-ilo, 4-cloro-piridin-2-ilo, 3-fluoro-piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, 2-cloropiridin-3-ilo, 2-fluoro-piridin-3-ilo, pirimidin-2-ilo, 4,6-dimetil-pirimidin-2-ilo, 2-metil-pirimidin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 6-metil-pirazin-2-ilo, 3-metil-pirazin-2-ilo, 3,6-dimetil-pirazin-2-ilo e piridazin-3-ilo. São apresentados exemplos do composto consoante a invenção na parte experimental e na tabela adiante.
Mostram-se nos exemplos compostos específicos da invenção. Uma determinada concretização da invenção diz respeito a compostos seleccionados de entre o conjunto constituído por Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-(4-piridin-2-il-ciclohexil)-4Η, 6H-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, Éster terc-butílico do ácido cis-8-cloro-l-(4-pirimidin-2-il-ciclohexil)-4Η, 6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-(4-pirimidin-2-il-ciclohexil)-4Η, 6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-l-(4-pirimidin-2-il-ciclohexil)-5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-azabenzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-5-meti1-1-(4-pirimidin-2-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 1 Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, 1- (trans-8-Cloro-l-((IR,4S)-4-(3-fluoropiridin- 2- il)ciclohexil)-4H- benzo[e] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1,4]diazepin-5(6H)-il)etanona, 1- (trans-8-Cloro-l-((IR,4S)-4-(3-fluoropiridin- 2- il)ciclohexil)-4H- benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin-5(6H)-il)-2-hidroxietanona,
Formato de 1-(trans-8-cloro-l-((IR,4S)-4-(3-fluoropiridin-2-il)ciclohexil)-4H-benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin-5(6H)-il)-2-(dimetilamino)etanona, 2-(trans-8-cloro-l-((IR,4S)-4-(3-fluoropiridin-2-il)ciclohexil)-4H- benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1,4]diazepin-5 (6H) -il)-N-metiletanamina, Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(3,5-difluoro-piridin-2-il)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-azabenzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-l-[4-(3,5-difluoro-piridin-2-il) -iclohexil] -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-azabenzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(3,5-difluoro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, tjrans-8-Cloro-l- [4- (3-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4- (3-cloro-piridin-2-il)-ciclohexil]-4H, 6H-2,3,5,1Ob-tetra-azabenzo[e]azuleno-5-carboxilico, trans-8-Cloro-l-[4-(3-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-azabenzo[e]azuleno, cis-8-Cloro-l-((IS,4R)-4-(3-fluoropiridin-2- il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí- benzo[e][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina, cis-8-Cloro-l-((IS,4R)-4-(3-fluoropiridin-2- il) ciclohexil) -5-metil-5, 6-dihidro-4íí- benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, cis-8-Cloro-l-(4-pirimidin-2-il-ciclohexil)- 5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra- azabenzo[e]azuleno, cis-8-Cloro-5-meti1-1-(4-pirimidin-2-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4íí-2,3,5, 10b-tetra-azabenzo[e]azuleno, cis-8-Cloro-l-((IR,4R)-4-(3-fluoropiridin-2-il) ciclohexil) -4fí-benzo [e] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1,4] diazepina-5(6H)-carboxilato de terc-butilo, t-zrans-8-Cloro-l- ( (IR, 4R) -4- (2-fluoropiridin-3- il)ciclohexil)-5,6-dihidro-4H- benzo[e][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina, t-zrans-8-Cloro-l- ( (IR, 4R) -4- (2-fluoropiridin-3- il)ciclohexil)-5-metil-5,6-dihidro-4H- benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1,4]diazepina, trans-8-Cloro-1-((IR,4S)-4-(2-cloropiridin-3- il) ciclohexil) -5-metil-5, 6-dihidro-4fí- benzo[e][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina, trans-8-Cloro-l-((IR,4S)-4-(2-cloropiridin-3- il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí- benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, trans-8-Cloro-1-((IR,4S)-4-(2-metilpirimidin-4- il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí- benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, trans-8-Cloro-1-((IR,4S)-4-(3-fluoropiridin-2- il) ciclohexil) -5- (2-metoxietil) -5, 6-dihidro-4fí- benzo[e][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina, trans-8-Cloro-1-((IR,4S)-4-(3-fluoropiridin-2- il)ciclohexil)-5-(metilsulfonil)-5,6-dihidro- 4H-benzo[e][1,2,4]triazolo[4,3- a][1,4]diazepina, trans-8-Cloro-1-((IR,4S)-4-(3-fluoropiridin-2-il) ciclohexil) -5-isopropil-5, 6-dihidro-4fí-benzo[e][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina, trans-8-Cloro-l-((IR,4S)-4-(3-fluoropiridin-2-il)ciclohexil)-N,N-dimetÍ1-4H-benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina-5(6H)-sulfonamida, t-zrans-8-Cloro-l- ( (IR, 4S) -4- (3-metilpirazin-2-il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí-benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, trans-8-Cloro-1-((IR,4S)-4-(4-cloropiridin-2-il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4/í-benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, trans-8-Cloro-1-((IR,4S)-4-(4-cloropiridin-2-il) ciclohexil) -5-metil-5, 6-dihidro-4fí-benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, trans-8-Cloro-l-((IR,4S)-4-(6-fluoropiridin-2-il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí-benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, trans-8-Cloro-1-((IR,4S)-4-(6-fluoropiridin-2-il) ciclohexil) -5-metil-5, 6-dihidro-4fí-benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-(4-pirazin-2-il-ciclohexil)-4Η,6H-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxilico, trans-8-Cloro-1-(4-pirazin-2-il-ciclohexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-azabenzo[e]azuleno,
Dicloridrato de trans-8-cloro-l-(4-piridin-2-il-ciclohexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-azabenzo[e]azuleno, Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-(4-piridin-3-il-ciclohexil)-4Η, 6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-l-(4-piridin-3-il-ciclohexil)-5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-azabenzo[e]azuleno, Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(3,6-dimetil-pirazin-2-il)-ciclohexil]-4H, 6H-2,3,5,1Ob-tetra-azabenzo[e]azuleno-5-carboxílico,
Cloridrato de trans-Q-cloro-1-[4-(3, 6-dimetil-pirazin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5,1Ob-tetra-azabenzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(3,6-dimetil-pirazin-2-il)-ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4- (3-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexil]-4H, 6H-2,3,5,10b-tetra-azabenzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-1-[4-(3-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexil] -5, 6-dihidro-4íí-2,3,5, 10b-tetra-azabenzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(3-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4/í-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butílico do ácido trans-8-Cloro-l-[4-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-ciclohexil]- 4Η, 6Η-2,3,5,1Ob-tetra-azabenzo[e]azuleno-5- carboxilico,
Cloridrato de trans-Q-cloro-1-[4-(4, 6-dimetil-pirimidin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4/í-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, t-zrans-8-Cloro-l- [4-(4, 6-dimetil-pirimidin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4fí-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butllico do ácido trans-8-cloro-l-[4- (5-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexil]-4H, 6H-2,3,5,10b-tetra-azabenzoazuleno-5-carboxilico, Dicloridrato de trans-Q-cloro-1-[4-(5-fluoro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5,10b-tetra-azabenzoazuleno, trans-8-Cloro-1-[4-(5-lluoro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzoazuleno, Éster terc-butllico do ácido trans-8-cloro-l-[4- ( 6-cloro-piridin-2-il)-ciclohexil]-4H, 6H-2,3,5,1Ob-tetra-azabenzo[e]azuleno-5-carboxilico, trans-8-Cloro-1-[4-(6-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4il-2,3,5, 10b-tetra-azabenzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(6-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4il-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butllico do ácido trans-8-cloro-l-[4- ( 6-etil-piridin-2-il)-ciclohexil]-4H, 6H- 2,3,5,1Ob-tetra-azabenzo[e]azuleno-5- carboxilico, trans-8-Cloro-l-[4-(6-etil-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4/í-2,3,5, 1 Ob-tetra-azabenzo [e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(6-etil-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butllico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(6-isopropil-piridin-2-il)-ciclohexil]-AH, 6H-2,3,5,1Ob-tetra-azabenzo[e]azuleno-5-carboxilico,
Cloridrato de trans-Q-cloro-1-[4-(6-isopropil-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4/í-2,3,5,1Ob-tetra-azabenzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(6-isopropil-piridin-2-il)-ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butllico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(6-metoxi-piridin-2-il)-ciclohexil]-AH, 6H-2,3,5,10b-tetra-azabenzoazuleno-5-carboxilico, trans-8-Cloro-l-[4-(6-metoxi-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-az abenzoazuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(6-metoxi-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzoazuleno, Éster terc-butllico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(6-metil-pirazin-2-il)-ciclohexil]-AH, 6H- 2,3,5,1Ob-tetra-azabenzo[e]azuleno-5- carboxilico, trans-8-Cloro-l-[4-(6-metil-pirazin-2-il)-ciclohexil] -5, 6-dihidro-4i3-2,3,5, 1 Ob-tetra-azabenzo [e]azuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(6-metil-piridin-2-il)-ciclohexil]-4H, 6H-2,3,5,1Ob-tetra-azabenzo[e]azuleno-5-carboxilico, trans-8-Cloro-l-[4-(6-metil-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-azabenzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-5-(2,2-difluoroetil)-l-((IR,4S)-4- (3-fluoropiridin-2-il)ciclohexil)-5, 6-dihidro-4fí-benzo [e] [l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina, trans-8-Cloro-5-ciclobutil-1-((IR,4S)-4-(3-fluoropiridin-2-il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí-benzo[e][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina, trans-8-Cloro-5-etil-l-((IR,4S)-4-(3-fluoropiridin-2-il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4íí-benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, trans-8-Cloro-5-metil-l-((IR,4S)-4-(2-metilpirimidin-4-il)ciclohexil)-5,6-dihidro-4H-benzo[e][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina, trans-8-Cloro-5-metil-l-((IR, 4S) -4-(3-metilpirazin-2-il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí-benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, trans-8-Cloro-5-meti1-1-(4-pirazin-2-il- ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra- azabenzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-5-meti1-1-(4-piridazin-3-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 1 Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-5-meti1-1-(4-piridin-2-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-azabenzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-5-meti1-1-(4-piridin-3-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-azabenzo[e]azuleno, tjrans-8-Cloro-5-metil-1- [4- ( 6-metil-pirazin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4/í-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, tjrans-8-Cloro-5-metil-1- [4- ( 6-metil-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Fluoro-l-((IR,4S)-4-(3-fluoropiridin-2- il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4il- benzo[e] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, tjrans-8-Fluoro-l- ( (IR, 4S) -4- (3-fluoropiridin-2- il) ciclohexil) -5-metil-5, 6-dihidro-4il- benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, trans-8-Cloro-l-((IR,4R)-4-(2-fluoropiridin-3- il) ciclohexil) -4il-benzo [e] [l,2,4]triazolo[4,3- a] [ 1,4] diazepina-5(6H)-carboxilato de terc- butilo, trans-8-Cloro-l-((IR,4S)-4-(2-cloropiridin-3-il) ciclohexil) -4fí-benzo [e] [l,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1,4] diazepina-5(6H)-carboxilato de terc-butilo, t-zrans-8-Cloro-l- ( (IR, 4S) -4- (2-metilpirimidin-4-il) ciclohexil) -4fí-benzo [e[l, 2,4]triazolo [4,3-a][,4]diazepina-5(6H)-carboxilato de terc-butilo, trans-8-Cloro-l-((IR,4S)-4-(3-metilpirazin-2-il) ciclohexil) -4fí-benzo [e] [l,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1,4] diazepina-5(6H)-carboxilato de terc-butilo, t-zrans-8-Cloro-l- ( (IR, 4S) -4- (4-cloropiridin-2-il)ciclohexil)-AH--benzo[e] [l,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1,4]diazepina-5(6H)-carboxilato de terc-butilo, tjrans-8-Cloro-l- ( (IR, 4S) -4- ( 6-f luoropiridin-2-il) ciclohexil) -4fí-benzo [e] [l,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1,4] diazepina-5(6H)-carboxilato de terc-butil, e tjrans-8-Fluoro-l- ( (IR, 4S) -4- (3-fluoropiridin-2-il) ciclohexil) -4íí-benzo [e] [l,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1,4] diazepina-5(6H)-carboxilato de terc-butilo, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico .
Uma determinada concretização da invenção diz respeito a compostos seleccionados de entre o conjunto constituído por Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-(4-piridin-2-il-ciclohexil)-4Η, 6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-Q-Cloro-1-(4-piridin-2-il-ciclohexil)-5, 6-dihidro-4/í-2,3,5, lOb-tetra-azabenzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-5-meti1-1-(4-piridin-2-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-azabenzo[e]azuleno, Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(6-metil-piridin-2-il)-ciclohexil]-4H, 6H-2,3,5,1Ob-tetra-azabenzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-1-[4-(6-metil-piridin-2-il)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-azabenzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-5-metil-l-[4-(6-metil-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(6-etil-piridin-2-il)-ciclohexil]-4H, 6H-2,3,5,1Ob-tetra-azabenzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-l-[4-(6-etil-piridin-2-il) - ciclohexil] -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra- azabenzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(6-etil-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butllico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(6-isopropil-piridin-2-il)-ciclohexil]-4Η, 6H-2,3,5,1Ob-tetra-azabenzo[e]azuleno-5-carboxilico, cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(6-isopropil-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5,1Ob-tetra-azabenzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(6-isopropil-piridin-2-il)-ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butllico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(6-metoxi-piridin-2-il)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-azabenzoazuleno-5-carboxilico, trans-8-Cloro-1-[4-(6-metoxi-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4íí-2,3,5, 10b-tetra-az abenzoazuleno, trans-8-Cloro-1-[4-(6-metoxi-piridin-2-il) -ciclohexil]-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno, Éster terc-butllico do ácido trans-8-cloro-l-[4- ( 6-cloro-piridin-2-il)-ciclohexil]-4H, 6H-2,3,5,1Ob-tetra-azabenzo[e]azuleno-5-carboxilico, trans-8-Cloro-l-[4-(6-cloro-piridin-2-il) - ciclohexil] -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra- azabenzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(6-cloro-piridin-2-il) - ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b- tetra-aza-benzo[e]azuleno, t-zrans-8-cloro-l- (-4- ( 6-fluoropiridin-2- il) ciclohexil) -4fí-benzo [e] [1,2,4]triazolo[4,3- a] [ 1,4] diazepina-5(6H)-carboxilato de terc- butilo, t-zrans-8-Cloro-l- (-4- ( 6-fluoropiridin-2-il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí-benzo[e] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, trans-8-Cloro-l-(-4-( 6-fluoropiridin-2-il) ciclohexil) -5-metil-5, 6-dihidro-4fí-benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(5-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-azabenzoazuleno-5-carboxilico, trans-8-Cloro-1-[4-(5-fluoro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4íí-2,3,5, 10b-tetra-az abenzoazuleno, trans-8-Cloro-1-[4-(5-fluoro-piridin-2-il) -ciclohexil]-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno, trans-8-Cloro-l-(-4-(4-cloropiridin-2-il) ciclohexil) -4íí-benzo [e] [l,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1,4] diazepina-5(6H)-carboxilato de terc-butilo, trans-8-cloro-l-(-4-(4-cloropiridin-2-il)ciclohexil)-5,6-dihidro- 4fíbenzo[e] [ 1,2,4 ] triazolo [ 4,3-a] [ 1,4 ] diazepina, trans-8-Cloro-l-(-4-(4-cloropiridin-2-il) ciclohexil) -5-metil-5, 6-dihidro-4fí-benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(3-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-azabenzo[e]azuleno-5-carboxilico, trans-8-Cloro-l-[4-(3-fluoro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-azabenzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(3-fluoro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-5-etil-l-(-4-(3-fluoropiridin-2-il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí-benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, trans-8-Cloro-1-(-4-(3-fluoropiridin-2-il) ciclohexil) -5-isopropil-5, 6-dihidro-4íí-benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, trans-8-Cloro-5~ciclohutil-1-(-4-(3-fluoropiridin-2-il)ciclohexil)-5,6-dihidro-4H-benzo[e][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina, trans-8-Cloro-5-(2,2-difluoroetil)-1-(-4-(3-fluoropiridin-2-il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí-benzo[e] [ 1,2,4] triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, trans-8-Cloro-l-(-4-(3-fluoropiridin-2- il) ciclohexil) -5- (2-metoxietil) -5, 6-dihidro-4fí- benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, 2-(trans-8-Cloro-l-(-4-(3-fluoropiridin-2-il) ciclohexil) -4fí-benzo [e] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4] diazepin-5 (6fí)-il) -N-met iletanamina, 1-(trans-8-cloro-l-(-4-(3-fluoropiridin-2-il) ciclohexil) -4fí-benzo [e] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-5(6H)-il)etanona, 1-(trans-8-cloro-l-(-4-(3-fluoropiridin-2-il) ciclohexil) -4fí-benzo [e] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-5(6H)-il)-2-hidroxietanona, 1-(trans-8-Cloro-l-(-4-(3-fluoropiridin-2-il) ciclohexil) -4/í-benzo [e] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-5(6H)-il)-2-(dimetilamino)etanona, tjrans-8-Cloro-l- (-4- (3-fluoropiridin-2-il)ciclohexil)-5-(metilsulfonil)-5,6-dihidro-4H-benzo[e][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina, trans-8-Cloro-l-(-4-(3-fluoropiridin-2- il)ciclohexil)-N,N-dimetÍ1-4H- benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina- 5 (6H) -sulfonamida, trans-8-Fluoro-l-(-4-(3-fluoropiridin-2-il) ciclohexil) -4fí-benzo [e] [l,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1,4] diazepina-5(6H)-carboxilato de terc-butilo, trans-8-Fluoro-l-(-4-(3-fluoropiridin-2- il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4.fi-benzo [e] [1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepina, trans-8-Fluoro-l-(-4-(3-fluoropiridin-2- il) ciclohexil) -5-metil-5, 6-dihidro-4fí- benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, cis-8-Cloro-l-(4-(3-fluoropiridin-2- il) ciclohexil) -4fí-benzo [e] [1,2,4]triazolo[4,3- a] [ 1,4] diazepina-5(6H)-carboxilato de terc- butilo, cis-8-Cloro-l-(4-(3-fluoropiridin-2-il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí-benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, cis-8-Cloro-l-(4-(3-fluoropiridin-2-il) ciclohexil) -5-metil-5, 6-dihidro-4ii-benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-(4-piridin-3-il-ciclohexil)-4Η, 6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxilico, trans-8-Cloro-1-(4-piridin-3-il-ciclohexil)-5, 6-dihidro-4ii-2,3,5, 10b-tetra-azabenzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-5-meti1-1-(4-piridin-3-il-ciclohexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-azabenzo[e]azuleno, trans-8-cloro-1-(-4-(2-cloropiridin-3-il) ciclohexil) -4ii-benzo [e] [l,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1,4] diazepina-5(6H)-carboxilato de terc-butilo, trans-8-Cloro-l-(-4-(2-cloropiridin-3- il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí- benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, trans-8-Cloro-l-(-4-(2-cloropiridin-3- il) ciclohexil) -5-metil-5, 6-dihidro-4fí- benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, trans-8-Cloro-1-(4-(2-fluoropiridin-3- il) ciclohexil) -4fí-benzo [e] [1,2,4]triazolo[4,3- a] [ 1,4] diazepina-5(6H)-carboxilato de terc- butilo, trans-8-Cloro-l-(4-(2-fluoropiridin-3-il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí-benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, trans-8-Cloro-l-(4-(2-fluoropiridin-3-il) ciclohexil) -5-metil-5, 6-dihidro-4fí-benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-(4-pirimidin-2-il-ciclohexil)-4Η,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxilico, Éster terc-butilico do ácido cis-8-cloro-l-(4-pirimidin-2-il-ciclohexil)-4Η, 6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxilico, trans-8-Cloro-1-(4-pirimidin-2-il-ciclohexil) -5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-azabenzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-5-meti1-1-(4-pirimidin-2-il- ciclohexil) -5, 6-dihidro-4íí-2,3,5, 10b-tetra- azabenzo[e]azuleno, cis-8-Cloro-l-(4-pirimidin-2-il-ciclohexil)- 5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra- azabenzo[e]azuleno, cis-8-Cloro-5-meti1-1-(4-pirimidin-2-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-azabenzo[e]azuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-ciclohexil]-4Η, 6H-2,3,5,1Ob-tetra-azabenzo[e]azuleno-5-carboxilico, trans-8-Cloro-l-[4-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-cloro-1-(-4-(2-metilpirimidin-4- il) ciclohexil) -4íí-benzo [e] [l,2,4]triazolo[4,3- a] [ 1,4] diazepina-5(6H)-carboxilato de terc- butilo, tjrans-8-Cloro-l- (-4- (2-metilpirimidin-4-il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí-benzo [e] [1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepina, trans-8-Cloro-5-metil-l-(-4-(2-metilpirimidin-4-il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4/í-benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-(4-pirazin-2-il-ciclohexil)-4Η,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-l-(4-pirazin-2-il-ciclohexil)- 5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra- azabenzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-5-meti1-1-(4-pirazin-2-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-azabenzo[e]azuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(6-metil-pirazin-2-il)-ciclohexil]-4H, 6H-2,3,5,lOb-tetra-azabenzo[e]azuleno-5-carboxilico, trans-8-Cloro-l-[4-(6-metil-pirazin-2-il)-ciclohexil] -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-azabenzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-5-metil-1-[4-(6-metil-pirazin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, t-zrans-8-Cloro-l- (-4- (3-metilpirazin-2-il) ciclohexil) -4fí-benzo [e] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1,4] diazepina-5(6H)-carboxilato de terc-butilo, tjrans-8-Cloro-l- (-4- (3-metilpirazin-2-il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí-benzo[e] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, trans-8-Cloro-5-metil-l-(-4-(3-metilpirazin-2-il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4/í-benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(3,6-dimetil-pirazin-2-il)-ciclohexil]- 4Η, 6Η-2,3,5,1Ob-tetra-azabenzo[e]azuleno-5-carboxilico, trans-8-Cloro-l-[4-(3,6-dimetil-pirazin-2-il)-ciclohexil] -5, 6-dihidro-4i3-2,3,5, 1 Ob-tetra-azabenzo [e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(3,6-dimetil-pirazin-2-il)-ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, e trans-8-Cloro-5-meti1-1-(4-piridazin-3-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-azabenzo[e]azuleno, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico .
Uma determinada concretização da invenção diz respeito a compostos seleccionados de entre o conjunto constituído por trans-8-Cloro-l-(4-piridin-2-il-ciclohexil)- 5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra- azabenzo[e]azuleno · 2 HC1, trans-8-Cloro-5-meti1-1-(4-piridin-2-il- ciclohexil)-5,6-dihidro-4fí-2,3,5,1Ob-tetra- azabenzo [e]azuleno, trans-8-Cloro-5-metil-l-[4-(6-metil-piridin-2- il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4íí-2,3,5, 10b-tetra- aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(6-cloro-piridin-2-il) - ciclohexil] -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra- azabenzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(6-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, t-zrans-8-Cloro-l- [4- (5-fluoro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-azabenzoazuleno dihidrocloride, t-zrans-8-Cloro-l- [4- (5-fluoro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzoazuleno, t-zrans-8-Cloro-l- [4- (3-fluoro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4/í-2,3,5, 10b-tetra-azabenzo[e]azuleno, tjrans-8-Cloro-l- [4- (3-fluoro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4íí-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-5-etil-1-(4-(3-fluoropiridin-2-il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4íí-benzo[e] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, tjrans-8-Cloro-l- (4- (3-fluoropiridin-2-il) ciclohexil) -5-isopropil-5, 6-dihidro-4íí-benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, trans-8-Cloro-5-ciclobutil-1-(4-(3-fluoropiridin-2-il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4íí-benzol[e][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina, trans-8-Cloro-5-(2,2-difluoroetil)-1-(4-(3-fluoropiridin-2-il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí-benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, trans-8-Cloro-l-(4-(3-fluoropiridin-2-il) ciclohexil) -5- (2-metoxietil) -5, 6-dihidro-4fí-benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, trans-8-Cloro-5-meti1-1-(4-pirazin-2-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 1 Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(3-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, e trans-8-Cloro-1-[4-(3,5-difluoro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4/í-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno.
Uma determinada concretização da invenção diz respeito a compostos seleccionados de entre o conjunto constituído por trans-8-Cloro-1-(4-piridin-2-il-ciclohexil)- 5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra- azabenzo[e]azuleno · 2 HC1, trans-8-Cloro-5-meti1-1-(4-piridin-2-il- ciclohexil)-5,6-dihidro-4fí-2,3,5,lOb-tetra- azabenzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-5-metil-l-[4-(6-metil-piridin-2- il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4íí-2,3,5, 10b-tetra- aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(6-cloro-piridin-2-il) - ciclohexil] -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra- azabenzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(6-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, t-zrans-8-Cloro-l- [4- (5-fluoro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-azabenzoazuleno dihidrocloride, t-zrans-8-Cloro-l- [4- (5-fluoro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzoazuleno, t-zrans-8-Cloro-l- [4- (3-fluoro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4/í-2,3,5, 10b-tetra-azabenzo[e]azuleno, tjrans-8-Cloro-l- [4- (3-fluoro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4íí-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-5-etil-1-(4-(3-fluoropiridin-2-il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4íí-benzo[e] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, tjrans-8-Cloro-l- (4- (3-fluoropiridin-2-il) ciclohexil) -5-isopropil-5, 6-dihidro-4íí-benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, trans-8-Cloro-5-ciclobutil-1-(4-(3-fluoropiridin-2-il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4íí-benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, trans-8-Cloro-5-(2,2-difluoroetil)-1-(4-(3-fluoropiridin-2-il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí-benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, trans-8-Cloro-l-(4-(3-fluoropiridin-2-il) ciclohexil) -5- (2-metoxietil) -5, 6-dihidro-4fí-benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, e trans-8-Cloro-5-meti1-1-(4-pirazin-2-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-azabenzo[e]azuleno.
Uma determinada concretização da invenção é um composto tal como os descritos em qualquer uma das concretizações e que possa ser obtido por um processo tal como os descritos neste documento.
Uma determinada concretização da invenção é um composto tal como os descritos em qualquer uma das concretizações, sempre que seja obtido por um processo consoante os descritos neste documento.
Uma determinada concretização da invenção é um composto tal como os descritos em qualquer uma das concretizações, para utilização a titulo de substância activa do ponto de vista terapêutico.
Uma determinada concretização da invenção é um composto tal como os descritos em qualquer uma das concretizações para uma utilização na prevenção ou no tratamento da dismenorreia, da disfunção sexual masculina ou feminina, da hipertensão, da insuficiência cardíaca crónica, da secreção inapropriada de vasopressina, da cirrose hepática, da síndrome nefrótica, da ansiedade, das patologias depressivas, da patologia obsessiva compulsiva, de patologias do espectro autístico, da esquizofrenia, e do comportamento agressivo.
Uma determinada concretização da invenção é uma composição farmacêutica contendo um composto tal como os descritos em qualquer uma das concretizações.
Uma determinada concretização da invenção é uma composição farmacêutica contendo um composto tal como os descritos em qualquer uma das concretizações, a qual seja útil para a prevenção ou o tratamento da dismenorreia, da disfunção sexual masculina ou feminina, da hipertensão, da insuficiência cardíaca crónica, da secreção inapropriada de vasopressina, da cirrose hepática, da síndrome nefrótica, da ansiedade, das patologias depressivas, da patologia obsessiva compulsiva, de patologias do espectro autístico, da esquizofrenia, e do comportamento agressivo.
Uma determinada concretização da invenção é a utilização de um composto tal como descrito em qualquer uma das concretizações, para a preparação de um medicamento.
Uma determinada concretização da invenção é a utilização de um composto tal como descrito em qualquer uma das concretizações, para a preparação de um medicamento, em que o medicamento seja útil para a prevenção ou para o tratamento da dismenorreia, da disfunção sexual masculina ou feminina, da hipertensão, da insuficiência cardíaca crónica, da secreção inapropriada de vasopressina, da cirrose hepática, da síndrome nefrótica, da ansiedade, das patologias depressivas, da patologia obsessiva compulsiva, de patologias do espectro autístico, da esquizofrenia, e do comportamento agressivo.
Numa determinada concretização, podem fabricar-se os compostos com a fórmula I da invenção consoante um processo que inclua o passo de se fazer reagir um composto com a fórmula II
com um composto com a fórmula III,
para se obter um composto com a fórmula I na qual R1, R2 e R3 sejam tal como se definiram acima neste documento para a fórmula I.
Descrevem-se os processos em mais pormenor com os esquemas gerais e procedimentos A a G.
Esquema 1: Esquema Geral A
Podem preparar-se compostos com a fórmula I por uma condensação térmica de uma hidrazida com a fórmula II com uma tiolactama com a fórmula III. Delineia-se a síntese dos compostos com a fórmula II nos esquemas gerais D-G acima neste documento. Podem preparar-se os compostos com a fórmula III seguindo os procedimentos descritos no esquema geral C tal como se descreve adiante neste documento. 0 esquema geral A é mais ilustrado adiante neste documento através do processo geral X.
Podem preparar-se compostos com a fórmula I em que R1 seja diferente de H a partir de compostos com a fórmula 1-2 (compostos com a fórmula I em que R1 é H) seguindo métodos conhecidos na técnica, por exemplo tratando um composto com a fórmula 1-2 com uma base inorgânica tal como um sal carbonato, ou com uma base orgânica tal como uma amina terciária e um reagente electrofílico R1-LG (em que LG seja um grupo de saída tal como halogéneo ou sulfonilo), que esteja comercialmente disponível ou seja facilmente preparado seguindo métodos e usando matérias-primas bem conhecidos na técnica. Em alternativa, podem obter-se compostos com a fórmula I por alquilação redutora tratando consecutivamente um composto com a fórmula 1-2 com uma cetona ou com um aldeído e com um agente redutor adequado tal como um derivado borohidreto tal como borohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio ou triacetoxiborohidreto de sódio. Em alternativa, podem fabricar-se os compostos com a fórmula I, nos quais R1 seja um grupo acilo, por acoplamento de uma amina com a fórmula 1-2 com um ácido carboxílico. Podem utilizar-se os reagentes e os protocolos habituais da técnica para se levar a cabo o acoplamento conducente à amida. Podem obter-se compostos com a fórmula 1-2 por clivagem do substituinte R1 de um composto com a fórmula I, utilizando métodos conhecidos na técnica. Obtêm-se convenientemente os compostos com a fórmula 1-2 sob a forma de sal ou a da base livres, depois de uma purificação em meio básico, por tratamento dos compostos com a fórmula 1-1 (compostos com a fórmula I em que R1 é terc-butoxicarbonilo) com um ácido num solvente adequado tal como com ácido metanossulfónico em diclorometano ou tetrahidrofurano, ou com ácido clorídrico em metanol. 0 esquema geral B é mais ilustrado adiante neste documento com os processos gerais XI e XII.
Pode obter-se uma tiolactama com a fórmula III-l (compostos com a fórmula III na qual R1 é terc-butoxicarbonilo) como se segue: A transformação de um álcool 2-nitrobenzílico com a fórmula a num cloreto benzílico com a fórmula b pode ser conseguida com um reagente clorante tal como cloreto de tionilo na presença de uma amina orgânica terciária como base. Por alquilação de um composto com a fórmula b com cloridrato de éster etílico de glicina na presença de uma amina orgânica terciária como base e faz-se uma protecção de N do composto resultante com a fórmula c utilizando dicarbonato de di-terc-butilo e uma quantidade catalítica de 4-N,N-dimetilaminopiridina para se obterem compostos com a fórmula d. Pode reduzir-se selectivamente o grupo nitro por hidrogenação sobre paládio ou platina sobre carvão, que haja sido previamente tratado com um halogeneto de zinco tal como brometo de zinco, para se obterem anilinas intermediárias com a fórmula e. Consegue-se a ciclização a lactamas com a fórmula f por tratamento dos compostos com a fórmula e com uma base adequada, por exemplo terc-butóxido de potássio, em tetrahidrofurano. Obtém-se uma tiolactama com a fórmula III-l por tratamento de um composto com a fórmula f com reagente de Lawesson ou com pentassulfureto de fósforo a uma temperatura elevada.
Podem preparar-se intermediários éster do ácido 4-heteroaril-ciclohex-3-enocarboxílico com a fórmula V nas condições da reacção de Suzuki, a partir de um éster de ácido 4-trifluorometanossulfoniloxi-ciclohex-3-enocarboxí lico com a fórmula IV e de um ácido heteroarilborónico, de um éster de ácido heteroarilborónico ou de um sal trifluoroborato de heteroarilo num solvente orgânico adequado tal como 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano ou tolueno na presença de quantidades catalíticas de uma mistura a 1:2 de acetato de paládio(II) e trif enilf osf ina ou de uma mistura a 1:1 de acetato de paládio (II) e um ligando bifosfina ou tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) e na presença de uma base tal como um sal de metal alcalino de fosfato ou de carbonato, que se utiliza tal e qual ou sob a forma de uma solução aquosa, a uma temperatura reaccional de entre a temperatura ambiente e a de refluxo. Em alternativa podem preparar-se intermediários éster de ácidos 4-heteroaril-ciclohex-3-enocarboxílico com a fórmula V nas condições da reacção de Negishi, a partir de um éster de ácido 4-trifluorometanossulfoniloxi-ciclohex-3-enocarboxílico com a fórmula IV e de um halogeneto de heteroarilzinco num solvente orgânico adequado tal como tetrahidrofurano e Pd(PPh)3 a uma temperatura reaccional de entre a temperatura ambiente e a de refluxo. Em alternativa podem preparar-se os compostos com a fórmula V acoplando sal trifluoroborato de potássio com a fórmula VII com halogeneto de heteroarilo R3-X na presença de uma base tal como carbonato de potássio e de um catalisador de paládio apropriado tal como cloreto de (1,3-di-isopropilimidazol-2-ilideno) (3-cloropiridil)paládio (11) num solvente adequado tal como um álcool ao refluxo. Pode preparar-se um sal trifluoroborato de potássio com a fórmula VII por tratamento de um éster do ácido (RS)-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-ciclohex-3-enocarboxílico com a fórmula VI com hidrogenodifluoreto de potássio numa mistura de acetona com água à temperatura ambiente. Podem obter-se os compostos com a fórmula VI acoplando um composto com a fórmula IV com bis (pinacolato)diboro na presença de uma base adequada tal como acetato de potássio e um catalisador de paládio adequado tal como uma mistura a 1:1 de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno e composto de adição de dicloro(1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio(II) com diclorometano num solvente adequado tal como 1,4-dioxano, a 90 °C. Podem em alternativa preparar-se compostos com a fórmula V nas condições da reacção de Suzuki, a partir de um composto com a fórmula VI e um halogeneto de heteroarilo R3-X num solvente orgânico adequado tal como 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano ou tolueno n presença de quantidades catalíticas de uma mistura a 1:2 de acetato de paládio(II) com trifenilfosfina ou de uma mistura a 1:1 de acetato de paládio (II) com um ligando bifosfina ou tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) e na presença de uma base tal como um sal de um metal alcalino do fosfato ou de carbonato, utilizado tal e qual ou sob a forma de uma solução aquosa, a uma temperatura reaccional de entre a temperatura ambiente e a de refluxo. Ilustra-se mais em pormenor adiante neste documento o esquema geral D através dos procedimentos gerais I a III.
Obtêm-se habitualmente intermediários éster de ácido 4-heteroril-ciclohexanocarboxílico com a fórmula VIII como misturas dos isómeros cis e trans por redução de intermediários éster dos ácidos 4-heteroaril-ciclohex-3-enilcarboxílicos com a fórmula V sob uma atmosfera de hidrogénio gasoso (1 bar) num solvente adequado tal como acetato de etilo ou um álcool na presença de uma quantidade catalítica de paládio ou de platina sobre carvão ou de óxido de platina(IV) à temperatura ambiente. Os compostos com as fórmulas V e VIII, cujo resíduo R3 seja substituído com um ou mais substituintes halogeneto que não seja flúor, podem sofrer desalogenação parcial ou completa sob estas condições reaccionais. 0 ácido formado em consequência da reacção de desalogenação pode ser neutralizado por adição de uma base tal como uma trialquilamina à mistura reaccional. Um tratamento prévio do catalisador de paládio ou de platina com um halogeneto de zinco pode em alguns casos evitar ou diminuir a desalogenação dos compostos com as fórmulas V e VIII, e o seu resíduo R3 é substituído com um ou mais substituintes halogeneto diferentes de flúor. Podem em alguns casos separar-se as misturas cis/trans dos intermediários ésteres do ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico com a fórmula VIII pêlos métodos habituais tais como cromatografia sobre uma coluna de gel de sílica ou de desempenho elevado, ou cristalização aos intermediários puros de ésteres do ácido cis-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico com a fórmula VIII-a e aos intermediários puros de ésteres do ácido trans-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico com a fórmula VIII-b, que se podem saponificar respectivamente aos intermediários puros ácidos cis-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico com a fórmula IX-a e aos intermediários puros ácidos trans-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico com a fórmula IX-b em condições padrão, tais como agitação numa mistura de solução aquosa de hidróxido de sódio com um solvente etéreo tal como 1,4-dioxano, tetrahidrofurano ou éter dietílico, à temperatura ambiente. Podem obter-se em alternativa intermediários ácido trans-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico com a fórmula IX-b por epimerização do isómero cis em misturas cis/trans de intermediários ésteres de ácidos 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico com a fórmula VIII utilizando uma base adequada, por exemplo um alcóxido de um metal alcalino tal como metóxido ou etóxido de sódio ou de potássio, num solvente adequado tal como metanol, etanol ou tolueno, ao refluxo, seguindo-se uma saponificação da mistura reaccional em bruto, que pode ser constituída por uma mistura de um intermediário ácido trans-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico com a fórmula IX-b com um intermediário éster de ácido trans-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico com a fórmula VlII-b, nas condições habituais tais como por agitação numa mistura de uma solução aquosa de hidróxido de sódio com um solvente etéreo tal como 1,4-dioxano, tetrahidrofurano ou éter dietílico à temperatura ambiente. No caso de se levar a cabo a reacção de epimerização num álcool como solvente, pode em alternativa acidificar-se a mistura reaccional em bruto por adição de ácido sulfúrico concentrado e aquecer-se ao refluxo para se obter um inetermediário éter do ácido traíis-4-heteroaril-ciclohexanocarboxi lico com a fórmula VIII-b. Ilustra-se mais em pormenor o esquema geral E adiante neste documento através dos processos gerais IV a VII.
Podem preparar-se compostos com a fórmula VIII-1 (compostos com a fórmula VIII, na qual R3 é um grupo 2-cloro-piridin-3-ilo) a partir de compostos com a fórmula VIII-2 (compostos com a fórmula VIII, n qual R3 é um grupo 2-amimo-piridin-3-ilo) por tratamentos consecutivos com uma mistura de ácido clorídrico concentrado e nitrito de sódio, e com cloreto de cobre(I). Podem transformar-se os compostos com a fórmula VIII-2 em compostos com a fórmula VIII-3 (compostos com a fórmula VIII, na qual R3 é um grupo 2-fluoro-piridin-3-ilo) e podem transformar-se compostos com a fórmula VIII-4 (compostos com a fórmula VIII, em que R3 é um grupo 6-amino-piridin-2-ilo) em compostos com a fórmula VIII-5 (compostos com a fórmula VIII, em que R3 é um grupo 6-fluoro-piridin-2-ilo) por tratamento com 70 % de HF-piridina e nitrito de sódio. Podem sintetizar-se os compostos com a fórmula VIII-7 (compostos com a fórmula VIII, em que R3 é um grupo 6-cloro-piridin-2-ilo) a partir de compostos com a fórmula VIII-6 (compostos com a fórmula VIII, em que R3 é um grupo 6-metoxi-piridin-2-ilo) por tratamento com oxicloreto de fósforo em N,N-dimetilformamida a 120°C.
Pode transformar-se um intermediário éster do ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico com a fórmula VIII numa hidrazida com a fórmula II por aquecimento com hidrato de hidrazina. Em alternativa, pode hidrolisar-se um éster com a fórmula VIII a um ácido carboxílico com a fórmula IX utilizando uma mistura bifásica de uma solução aquosa de hidróxido de sódio ou de potássio com um solvente etéreo tal como dioxano, tetrahidrofurano ou éter dietílico. Pode obter-se uma hidrazida com a fórmula II activando um intermediário ácido com a fórmula IX, por exemplo com cloroformato de etilo, cloreto de tionilo, cloreto de oxalilo ou um reagente de acoplamento peptídico, e por acoplamento subsequente com hidrazina. Ilustra-se em mais pormenor o esquema geral G adiante neste documento através dos procedimentos gerais VII a IX.
Podem obter-se os correspondentes sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico com ácidos pêlos métodos habituais conhecidos do indivíduo especializado na técnica, por exemplo dissolvendo o composto com a fórmula I num solvente adequado tal como por exemplo dioxano ou THF e adicionando uma quantidade apropriada do ácido correspondente. Podem habitualmente isolar-se os produtos por filtração ou por cromatografia. A transformação de um composto com a fórmula I num sal aceitável do ponto de vista farmacêutico com uma base por tratamento de um tal composto com a referida base. Um método possível para se formar esse sal é por exemplo por adição de 1/n equivalentes de um sal básico tal como por exemplo M(OH)n, em que M seja um catião metálico ou amónio e n seja o número de aniões hidroxilo, a uma solução do composto num solvente adequado (por exemplo etanol, mistura de etanol-água, mistura de tetrahidrofurano-água) e remover-se o solvente por evaporação ou por liofilização.
Na medida em que a sua preparação não esteja descrita nos exemplos, podem preparar-se os compostos com a fórmula I bem como todos os produtos intermediários seguindo métodos análogos ou iguais aos métodos descritos neste documento. As matérias-primas encontram-se comercialmente disponíveis, são conhecidas na técnica ou podem ser preparadas por métodos conhecidos na técnica ou por métodos análogos a esses.
Deverá ser entendido que os compostos com a fórmula I nesta invenção podem ser derivatizados nos seus grupos funcionais para proporcionarem derivados que são capazes de ser transformados de novo no composto de que provêm, in vivo.
Testes Farmacológicos
Os compostos da invenção presente exibem actividade em relação ao Via. Eles são inibidores selectivos do receptor Via e são portanto susceptíveis de apresentar um pequeno potencial para provocarem efeitos colaterais relacionados com locais não alvejados. Pode detectar-se a actividade face a Via tal como se descreve adiante.
Clonou-se o receptor Via humano por RT-PCR a partir de ARN hepático humano total. Subclonou-se a sequência de codificação num vector de expressão depois de a sequenciar para confirmar a identidade da sequência amplificada. Para se demonstrar a afinidade dos compostos da invenção presente com o receptor Via receptor humano levaram-se a cabo estudos de ligação. Prepararam-se células e pro a partir de células HEK293 transfectadas a título transitório com o vector de expressão, e cultivaram-se em fermentadores de 20 litros seguindo o protocolo que se apresenta adiante.
Voltam a suspender-se 50 g de células em 30 mL de tampão de lise preparado de fresco, à temperatura do gelo (50 mM em HEPES, 1 mM em EDTA, 10 mM em dicloreto de magnésio com pH ajustado a 7,4 + mistura completa de inibidores de protease (Roche Diagnostics)) . Homogeneizou-se com o Polytron durante 1 minuto e colocou-se sobre gelo durante 2x2 minutos a 80 % de intensidade (solicitador Vibrate). Centrifugou-se a preparação durante 20 minutos a 500 g e a 4°C, descartou-se a pastilha e centrifugou-se o sobrenadante durante 1 hora a 43.000 g e a 4°C (19.000 rpm). Voltou a suspender-se a pastilha em 12,5 mL de tampão de lise + 12,5 mL de sacarose a 20 % e homogeneizou-se utilizando um Polytron durante 1-2 minutos. Determina-se a concentração proteica pelo método de Bradford e armazenam-se aliquotas a -80°C até serem utilizadas. Para os estudos de ligação misturam-se 60 mg se silicato de itrio SPA (Habersham®) com uma aliquota de membrana em tampão de ligação (50 mM em Tris, 120 mM em cloreto de sódio, 5 mM em cloreto de potássio, 2 mM em dicloreto de cálcio, 10 mM em dicloreto de magnésio) durante 15 minutos, misturando. Adicionam-se então 50 pL da mistura de pastilhas/membrana a cada poço de uma placa de 96 poços, seguidos por 50 pL de 3H-Vasopressina 4 nM (American Radiolabeled Chemicals) . Para a medição da ligação total, adicionam-se 100 pL do tampão de ligação aos poços respectivos, para a ligação não específica adicionam-se 100 pL de vasopressina 8,4 mM fria, e para testar os compostos adicionam-se 100 pL de uma diluição em série de cada composto em 2 % de sulfóxido de dimetilo. Incuba-se a placa durante 1 h à temperatura ambiente, centrifuga-se durante 1 minuto a 1.000 g e conta-se numa Packard Top-Count. Subtraem-se os valores das contagens de ligação não específica para cada poço e normalizam-se os dados à ligação específica máxima, a que se atribui o valor de 100 %. Para calcular um valor de IC50 ajusta-se uma curva, utilizando um modelo de regressão não linear (XLfit) e calcula-se o K1 utilizando a equação de Cheng-Prussoff.
Os seguintes dados representativos mostram a actividade antagonista contra o receptor de Via humano, de compostos consoante a invenção presente.
Composições Farmacêuticas
Podem utilizar-se os compostos com a fórmula I bem como os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico como medicamentos, por exemplo sob a forma de preparações farmacêuticas. Podem administrar-se as preparações farmacêuticas por via oral, por exemplo sob a forma de comprimidos, de comprimidos revestidos, de drageias, de cápsulas em gelatina mole ou dura, de soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode, no entanto, também ser levada a cabo por via rectal, por exemplo sob a forma de supositórios, ou por via parenteral, por exemplo sob a forma de soluções para injecção.
Os compostos com a fórmula I e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico podem ser processados com excipientes inertes do ponto de vista farmacêutico, inorgânicos ou orgânicos, para a produção de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina duras. Podem utilizar-se lactose, amido de milho ou os seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais, etc., como os excipientes referidos, por exemplo para comprimidos, drageias e cápsulas de gelatina dura. Os excipientes adequados para cápsulas de gelatina moles são por exemplo óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos, etc. São excipientes adequados para o fabrico de soluções e de xaropes por exemplo água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glucose, etc. São excipientes adequados para soluções injectáveis por exemplo água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais, etc. São excipientes adequados para supositórios por exemplo óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semi-líquidos ou líquidos, etc.
Além disto, as preparações farmacêuticas podem conter conservantes, solubilizantes, estabilizadores, agentes molhantes, emulsionantes, edulcorantes, corantes, sabores, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes para mascarar sabores ou antioxidantes. Elas também podem conter ainda outras substâncias com valia terapêutica. A dosagem pode variar adentro de limites largos e será, evidentemente, ajustada às necessidades individuais de cada caso particular. Em geral, no caso de administração por via oral, uma dosagem diária de entre cerca de 10 e 1.000 mg por pessoa, de um composto com a fórmula I, deverá ser adequada, embora também se possa exceder o limite superior quando tal for necessário. São exemplos de composições consoante a invenção, mas não se limitam a:
Exemplo A
Fabricam-se comprimidos da composição seguinte do modo habitual:
Tabela 4: composição possível para comprimidos
Processo de Fabrico 1. Misturar os ingredientes 1, 2, 3 e 4 e granular com água purificada. 2. Secar os grânulos a 50°C. 3. Passar os grânulos através de equipamento de moenda adequado. 4. Adicionar ingrediente 5 e misturar durante três minutos; comprimir numa prensa adequada.
Exemplo B-l
Fabricam-se cápsulas com a composição seguinte:
Tabela 5: composição de ingredientes possíveis para cápsulas
Processo de Fabrico 1. Misturar os ingredientes 1, 2 e 3 numa misturadora adequada durante 30 minutos. 2. Adicionar os ingredientes 4 e 5 e misturar durante 3 minutos. 3. Utilizar como enchimento de uma cápsula adequada.
Misturam-se em primeiro lugar o composto com a fórmula I, lactose e amido de milho numa misturadora e depois numa máquina de redução de dimensões. Coloca-se de novo a mistura na misturadora, adiciona-se o talco (e o estearato de magnésio) e mistura-se muito bem. Utiliza-se a mistura para encher cápsulas adequadas, por exemplo cápsulas em gelatina dura.
Exemplo B-2
Fabricam-se cápsulas de Gelatina Moles com a composição seguinte:
Processo de Fabrico
Dissolve-se o composto com a fórmula I numa mistura fundida quente dos outros ingredientes e enchem-se cápsulas de gelatina moles com a mistura. Tratam-se as cápsulas de gelatina mole cheias de acordo com os processos habituais.
Exemplo C
Fabricam-se supositórios com a seguinte composição:
Processo de Fabrico
Funde-se a massa para supositórios num recipiente em vidro ou em aço, mistura-se muito bem e arrefece-se a 45°C. Em seguida, adiciona-se-lhe o composto com a fórmula I em pó fino e agita-se até se ter dispersado completamente. Verte-se a mistura para moldes de supositório com dimensões adequadas, deixa-se arrefecer; retiram-se então os supositórios dos moldes e embalam-se individualmente em papel de cera ou em folha metálica.
Exemplo D
Fabricam-se soluções injectáveis com a composição seguinte:
Processo de Fabrico
Dissolve-se o composto com a fórmula I numa mistura de polietilenoglicol 400 com água para injecção (parte). Ajusta-se o pH a 5,0 com ácido acético. Ajusta-se o volume a 1,0 mL por adição da quantidade residual de água. Filtra-se a solução, enchem-se frascos com ela utilizando um excesso adequado e esteriliza-se.
Exemplo E
Fabricam-se saquetas com a composição seguinte: Tabela 10: composição possível para saquetas
Processo de Fabrico
Mistura-se o composto com a fórmula I com lactose, celulose microcristalina e carboximetilcelulose e granula-se com uma mistura de polivinilpirrolidona em água. Mistura-se o granulado com estearato de magnésio e com os aditivos de sabor e enchem-se saquetas com ele.
Exemplos
Proporcionam-se os exemplos seguintes para ilustração da invenção. Eles não devem ser considerados como limitando o âmbito da invenção, mas apenas como sendo representativos dela.
Intermediário com a fórmula IV Éster etílico do ácido (RS)-4- trifluorometanossulfoniloxi-ciclohex-3-enocarboxílico
Adicionou-se a uma solução de 4- ciclohexanonacarboxilato de etilo (25,0 g, 147 mmol) em tetrahidrofurano (580 mL) uma solução 1 M de bis(trimetilsilil)amideto de litio em tetrahidrofurano (154 mL, 154 mmol) a -78°C. Agitou-se durante 1 h e em seguida adicionou-se uma solução de N-fenil- bis(trifluorometanossulfonimida) (55,1 g, 154 mmol) em tetrahidrofurano (80 mL). Removeu-se o banho de arrefecimento passados 30 minutos do final da adição, e agitou-se a mistura reaccional durante 12 h à temperatura ambiente. Terminou-se a reacção adicionando à mistura uma solução aquosa 1 M de hidrogenossulfato de sódio (154 mL, 154 mmol). Removou-se o solvente num evaporador rotativo (banho de água a 40°C). Retomou-se o resíduo em éter metil-terc-butílico (500 mL) e solução aquosa 0,5 M de hidróxido de sódio (400 mL). Lavou-se a fase orgânica com duas porções de 400 mL de uma solução aquosa 0,5 M de hidróxido de sódio, com uma porção de 200 mL de solução aquosa saturada de cloreto de amónio e com uma porção de 100 mL de salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se em vazio para se obter o composto em título (41,8 g, 94,2 %) sob a forma de óleo amarelo, que se utilizou nos passos seguintes sem qualquer purificação adicional. MS m/e: 273 ([M-C2H5]-).
Intermediário com a fórmula (VI) Éster etilico do ácido (RS)-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-ciclohex-3-enocarboxilico
Purgou-se uma mistura de éster etilico do ácido (RS)-4-trifluorometanossulfoniloxi-ciclohex-3-enocarboxílico (3,0 g, 9,92 mmol), acetato de potássio (2,92 g, 29,8 mmol) e bis (pinacolato) diboro (3,78 g, 14,9 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL) com árgon: Após a adição de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,17 g, 0,30 mmol) e de composto de adição de dicloro (1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio(II) com diclorometano (0,22 g, 0,30 mmol), agitou-se a 90 °C durante 18 h. Retomou-se a mistura reaccional em acetato de etilo (200 mL) e água (150 mL). Separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica com uma porção de salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se à secura.
Uma cromatografia rápida eluindo com n- heptano/acetato de etilo proporcionou o composto em titulo (1,95 g, 70 %) sob a forma de óleo amarelo-pálido. MS m/e: 281 ( [M+H] +) .
Intermediário com a fórmula (VII) (RS)-(4-(Etoxicarbonil)ciclohex-1-enil)trifluoroborato de potássio
Adicionou-se a uma solução éster etílico do ácido (RS)-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-ciclohex-3-enocarboxílico (0,37 g, 1,32 mmol) em acetona (9 mL) e água (3 mL) difluoreto de hidrogénio e potássio (0,41 g, 5,28 mmol). Agitou-se durante 4 h à temperatura ambiente e evaporou-se o solvente da mistura. Triturou-se o resíduo em acetonitrilo quente (20 mL). Separaram-se os sólidos por filtração. Concentrou-se o filtrado à secura para se obter o composto em título (0,35 g, quantitativo) sob a forma de um sólido branco que se utilizou no passo seguinte sem purificação adicional.
Processo geral (I): Ésteres intermediários de ácido 4-heteroaril- ciclohex-3-enocarboxílico com a fórmula (V)
Agita-se ao refluxo uma mistura de éster etílico do ácido (RS)-4-trifluorometanossulfoniloxi-ciclohex-3-enocarboxílico (1 eq), um halogeneto de heteroarilzinco (1-1,2 eq) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,05 eq) em tetrahidrofurano seco (0,3 M), durante 14-20 h. Arrefece-se até à temperatura ambiente e retoma-se a mistura reaccional entre um solvente orgânico tal como éter metil-terc-butílico ou acetato de etilo e água. Separam-se as fases. Extrai-se a fase orgânica com duas ou três porções de solvente orgânico. Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se à secura. Uma purificação por cromatografia rápida proporciona um éster intermediário de ácido 4-heteroaril-ciclohex-3-enocarboxílico com a fórmula (V).
Processo geral (II):
Purga-se com árgon uma mistura de éster etílico do ácido (RS)-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-ciclohex-3-enocarboxílico (1 eq) com um halogeneto de heteroarilo (1,3 eq) numa mistura a 4:1 de 1,2-dimetoxietano com uma solução aquosa 2 M de carbonato de sódio (0,3 M) . Adicionam-se consecutivamente trifenilfosfina (0,1 eq) e acetato de paládio(II) (0,05 eq) e agita-se a mistura a 80°C durante 20 h. Arrefece-se até à temperatura ambiente a mistura reaccional e retoma-se em um solvente orgânico tal como éter metil-terc-butílico ou acetato de etilo e água. Separam-se as fases. Extrai-se a fase aquosa com duas ou três porções de solvente orgânico.
Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se à secura.
Uma purificação por cromatografia rápida proporciona um éster intermediário do ácido 4-heteroaril-ciclohex-3-enocarboxílico com a fórmula (V).
Processo geral (III):
Adiciona-se a uma mistura de (RS)-(4-(etoxicarbonil)ciclohex-l-enil)trifluoroborato de potássio (1 eq) , um halogeneto de heteroarilo (1,2 eq) e carbonato de potássio (3 eq) num álcool tal como etanol ou metanol (0,2 M), cloreto de (1,3-di-isopropilimidazol-2-ilideno)(3-cloropiridil)paládio (11) (0,02 eq) . Agita-se a mistura ao refluxo durante 1-20 h. Arrefece-se até à temperatura ambiente e evapora-se o solvente. Tritura-se o resíduo num solvente orgânico tal como éter metil-terc-butílico ou acetato de etilo. Removem-se os precipitados por filtração. Concentra-se o filtrado à secura. Uma purificação por cromatografia rápida proporciona um éster intermediário do ácido 4-heteroaril-ciclohex-3-enocarboxílico com a fórmula (V) . Éster do ácido 4-heteroaril-ciclohex-3-enocarboxílico 1 Éster etílico do ácido (RS)-4-piridin-2-il- ciclohex-3-enocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo incolor com um rendimento de 63 % a partir de brometo de 2-piridilzinco seguindo o processo geral (I) . MS m/e: 232 ( [M+H] +) . Éster do ácido 4-heteroaril-ciclohex-3-enocarboxilico 2 Éster etílico do ácido (RS)4-(6-metil-piridin-2-il)-ciclohex-3-enocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um líquido incolor com um rendimento de 56 % a partir de brometo de 2-metil-6-piridilzinco, seguindo o processo geral (I) . MS m/e: 246 ([M+H]+) . Éster do ácido 4-heteroaril-ciclohex-3- enocarboxílico 3 Éster etílico do ácido (RS)-4-(6-etil-piridin-2-il)-ciclohex-3-enocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo amarelo com um rendimento de 35 % a partir de cloreto de 2-etil-6-piridilzinco seguindo o processo geral (I). MS m/e : 2 60 ( [M+H] +) . Éster do ácido 4-heteroaril-ciclohex-3- enocarboxílico 4 Éster etílico do ácido (RS)-4-(6-isopropil-piridin-2-il)-ciclohex-3-enocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um líquido amarelo com um rendimento de 55 % a partir do cloreto de 2-isopropil-6-piridilzinco, seguindo o processo geral (I) . MS m/e: 274 ([M+H]+) . Éster do ácido 4-heteroaril-ciclohex-3- enocarboxílico 5 Éster etílico do ácido (RS)-4-(6-metoxi-piridin- 2-il)-ciclohex-3-enocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um líquido amarelo-claro com um rendimento de 86 % a partir de 2-bromo-6-metoxipiridina seguindo o processo geral (III). MS m/e : 262 ( [M+H] +) . Éster do ácido 4-heteroaril-ciclohex-3- enocarboxílico 6 Éster etílico do ácido (RS)-4-(6-amino-piridin-2- il)-ciclohex-3-enocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um líquido amarelo-claro com um rendimento de 86 %, a partir de 2-bromo-6-aminopiridina seguindo o processo geral (III) . MS m/e : 247 ( [M+H] +) . Éster do ácido 4-heteroaril-ciclohex-3- enocarboxílico 7 Éster etílico do ácido (RS)-4-(5-fluoro-piridin- 2-il)-ciclohex-3-enocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo incolor com um rendimento de 86 %, a partir de 2-bromo-5-fluoropiridina seguindo o processo geral (III) . MS m/e: 250 ( [M+H]+) . Éster do ácido 4-heteroaril-ciclohex-3- enocarboxílico 8 Éster etílico do ácido (RS)-4-(4-amino-piridin-2-il)-ciclohex-3-enocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo amarelo-claro com um rendimento de 40 %, a partir de 2-cloro-4-aminopiridina seguindo o processo geral (III) . MS m/e: 247 ( [M+H]+) Éster do ácido 4-heteroaril-ciclohex-3-enocarboxílico 9 Éster etílico do ácido (RS)-4-(3-fluoro-piridin- 2-il)-ciclohex-3-enocarboxílico
Obteve-se o composto em titulo sob a forma de um óleo incolor com um rendimento de 89 %, a partir de 2-
bromo-3-fluoropiridina seguindo o processo geral (III) . MS m/e: 250 ( [M+H]+) . Éster do ácido 4-heteroaril-ciclohex-3- enocarboxilico 10 Éster etílico do ácido (RS)-4-piridin-3-il-ciclohex-3-enocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo incolor com um rendimento de 82 %, a partir de 3-bromopiridina seguindo o processo geral (III). MS m/e: 232 ( [M+H] +) . Éster do ácido 4-heteroaril-ciclohex-3- enocarboxílico 11 Éster etílico do ácido (RS)-4-(2-amino-piridin-3-il)-ciclohex-3-enocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo incolor com um rendimento de 60 %, a partir de 2-amino-3-bromopiridina, seguindo o processo geral (III) . MS m/e: 247 ( [M+H]+) . Éster do ácido 4-heteroaril-ciclohex-3-enocarboxilico 12 Éster etílico do ácido (RS)-4-pirimidin-2-il-ciclohex-3-enocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo amarelo-claro com um rendimento de 47 %, a partir de 3-bromopirimidina, seguindo o processo geral (II). MS m/e: 233 ( [M+H] +) . Éster do ácido 4-heteroaril-ciclohex-3- enocarboxílico 13 Éster etílico do ácido (RS)-4-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-ciclohex-3-enocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 65 %, a partir de 2-cloro-4,6-dimetil-pirimidina, seguindo o processo geral (III). MS m/e: 261 ( [M+H ] +) . Éster do ácido 4-heteroaril-ciclohex-3-enocarboxílico 14 Éster etílico do ácido (RS)-4-(2-metil-pirimidin- 4-il)-ciclohex-3-enocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo incolor com um rendimento de 52 %, a partir de 4-
cloro-2-metilpirimidin seguindo o processo geral (III) . MS m/e: 247 ( [M+H]+) . Éster do ácido 4-heteroaril-ciclohex-3- enocarboxilico 15 Éster etílico do ácido (RS)-4-(3-cloro-pirazin-2-il)-ciclohex-3-enocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn óleo incolor com um rendimento de 52 %, a partir de 2,3-dicloropirazina, consoante o processo geral (III) MS m/e: 267 ( [M+H] +) . Éster do ácido 4-heteroaril-ciclohex-3- enocarboxilico 16 Éster etílico do ácido (RS)-4-(6-metil-pirazin-2-il)-ciclohex-3-enocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo amarelo com um rendimento de 73 %, a partir de 2-cloro-6-metilpirazina, seguindo o processo geral (III) . MS m/e: 247 ( [M+H]+) . Éster do ácido 4-heteroaril-ciclohex-3- enocarboxílico 17 Éster etílico do ácido (RS)-4-(3-metil-pirazin-2-il)-ciclohex-3-enocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo amarelo-claro com um rendimento de 41 % a partir de 2-cloro-3-metilpirazina, seguindo o processo geral (III). MS m/e: 247 ( [M+H]+) . Éster do ácido 4-heteroaril-ciclohex-3- enocarboxílico 18 Éster etílico do ácido (RS)-4-(3,6-dimetil-pirazin-2-il)-ciclohex-3-enocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo amarelo com um rendimento de 7 6 %, a partir de 2-cloro-3,6-dimetilpirazina seguindo o processo geral (III). MS m/e : 261 ( [M+H] +) . Éster do ácido 4-heteroaril-ciclohex-3-enocarboxílico 19 Éster etílico do ácido (RS)-4-(6-cloro-piridazin- 3-il)-ciclohex-3-enocarboxílico
Obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido castanho-claro com um rendimento de 64 %, a partir de 3,6-dicloropiridazina, seguindo o processo geral (III) . MS m/e : 267 ( [M+H] +) Éster do ácido 4-heteroaril-ciclohex-3- enocarboxilico 20 Éster etílico do ácido (RS)-4-(3-Amino-piridin-2-il)-ciclohex-3-enocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido amarelo-claro com um rendimento de 65 %, a partir de 3-amino-2-cloropiridina, seguindo o processo geral (III). MS m/e : 247 ( [M+H] +) . Éster do ácido 4-heteroaril-ciclohex-3- enocarboxilico 21 Éster etílico do ácido (RS)-4-(3,5-difluoro-piridin-2-il)-ciclohex-3-enocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo incolor com um rendimento de 61 %, a partir de 2-bromo-3,5-difluoropiridina, seguindo o processo geral (III). MS m/e: 268 ( [M+H ] +) . Ésteres intermediários de ácidos 4-heteroaril-ciclohexanocarboxilico com a fórmula (VIII)
Processo geral (IV): Hidrogenação catalisada por óxido de platina(IV)
Purga-se uma solução de um éster intermediário de um ácido 4-heteroaril-ciclohex-3-enocarboxílico com a fórmula V em acetato de etilo (0,1 M) com árgon. Adiciona-se óxido de platina(IV) (0,3 eq) e depois enche-se o balão com hidrogénio. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente sob ma atmosfera de hidrogénio (1 bar) durante 1-16 h. Remove-se o catalisador por filtração através de Decalite®. Concentra-se o filtrado à secura para se obter uma mistura cis/trans de éster intermediário do ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico com a fórmula VIII, que em geral se pode utilizar no passo seguinte sem qualquer purificação adicional.
Processo geral (V) : Hidrogenação catalisada por paládio sobre carvão
Purga-se com árgon uma solução de um éster intermediário com a fórmula V de ácido 4-heteroaril-ciclohex-3-enocarboxílico, e opcionalmente uma base tal como trietilamina (1 eq) num solvente orgânico tal como acetato de etilo ou tolueno (0,1 M). Adiciona-se paládio a 10 % sobre carvão (0,05 eq) e enche-se o balão com hidrogénio. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio (1 bar) durante 20-72 h. Remove-se o catalisador por filtração através de Decalite®. Lava-se o filtrado com uma porção de água. Extrai-se a fase aquosa com uma ou duas porções de acetato de etilo. Seca-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio anidro e concentra-se à secura para se obter uma mistura cis/trans de um éster intermediário em bruto de ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico com a fórmula VIII, que em geral se pode utilizar no passo seguinte sem qualquer purificação adicional.
Processo geral (VI): Epimerização
Aquece-se ao refluxo uma mistura dos ésteres intermediários cis/trans do ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico com a fórmula VIII e etóxido de sódio (3-6 eq) em etanol, durante 20-72 h. Nestas condições reaccionais verifica-se que pode ocorrer uma saponificação parcial do éster intermediário do ácido trans-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico com a fórmula VIII-b a um ácido intermediário trans-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico com a fórmula IX-b. Pode voltar a transformar-se um tal ácido intermediário trans-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico com a fórmula IX-b num éster intermediário do ácido trans-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico com a fórmula VIII-b arrefecendo a mistura consecutivamente a 0-5°C, adicionando ácido sulfúrico concentrado (7-9 eq) e aquecendo a mistura ao refluxo durante 1-2 h. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, retoma-se a mistura reaccional entre um solvente orgânico tal como acetato de etilo ou éter metil-terc-butílico e solução aquosa 2 M de carbonato de sódio. Separam-se as fases. Extrai-se a fase aquosa com duas ou três porções de solvente orgânico. Seca-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio anidro e concentra-se à secura. Uma purificação por cromatografia rápida proporciona um éster intermediário do ácido trans-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico com a fórmula VIII-b. Éster intermediário do ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 1 Éster etilico do ácido cis/trans-4-piridin-2-il- ciclohexanocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo incolor com um rendimento quantitativo, a partir do éster etílico do ácido (RS)-4-piridin-2-il-ciclohex-3-enocarboxílico consoante o processo geral (IV). MS m/e: 234 ( [M+H] +) . Éster intermediário do ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 2 Éster etílico do ácido trans-4-piridin-2-il-ciclohexanocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo castanho-claro com um rendimento de 86 % a partir de éster etílico do ácido cis/trans-4-piridin-2-il-ciclohexanocarboxílico, seguindo o processo geral (VI) . MS m/e: 234 ( [M+H]+) . Éster intermediário do ácido 4-heteroaril- ciclohexanocarboxílico 3 Éster etilico do ácido cis/trans-4-(6-metil-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um líquido incolor com um rendimento de 98 %, a partir de éster etílico do ácido ((RS)-4-(6-metil-piridin-2-il)-ciclohex-3-enocarboxílico, seguindo o processo geral (IV) . MS m/e : 248 ( [M+H] +) . Éster intermediário do ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 4 Éster etilico do ácido trans-4-(6-metil-piridin- 2-il)-ciclohexanocarboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um líquido amarelo-claro com um rendimento quantitativo a partir de éster etílico do ácido cis/trans-4-(6-metil-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxílico, seguindo o processo geral (VI) . MS m/e: 248 ([M+H]+) . Éster intermediário do ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 5 Éster etilico do ácido cis/trans-4-(6-etil-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um líquido incolor com um rendimento de 97 %, a partir de éster etílico do ácido ((RS)-4-(6-etil-piridin-2-il)-ciclohex-3-enocarboxílico, seguindo o processo geral (IV) . MS m/e : 262 ( [M+H] +) . Éster intermediário do ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 6 Éster etilico do ácido trans-4-(6-etil-piridin-2- il)-ciclohexanocarboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo incolor com um rendimento de 59 %, a partir de éster etílico do ácido cis/trans-4-(6-etil-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxílico, seguindo o processo geral (VI) . MS m/e : 262 ( [M+H] +) . Éster intermediário do ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxilico 7 Éster etilico do ácido cis/trans-4-(6-isopropil-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxílico (a 2:1)
Obteve-se o composto em título sob a forma de um líquido incolor com um rendimento de 97 %, a partir de éster etílico do ácido do ((RS)-4-(6-isopropil-piridin-2- il) -ciclohex-3-enocarboxílico, seguindo o processo geral (IV). MS m/e: 276 ( [M+H] +) . Éster intermediário do ácido 4-heteroaril- ciclohexanocarboxílico 8 Éster etilico do ácido trans-4-(6-isopropil-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo amarelo com um rendimento de 61 %, a partir de éster etílico do ácido cis/trans-A-(6-isopropil-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilico, seguindo o processo geral (VI). MS m/e: 276 ( [M+H]+) . Éster intermediário do ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 9 Éster estilico do ácido cis/trans-4-(6-metoxi-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um líquido incolor com um rendimento de 95 % a partir de éster etílico do ácido (RS)-4-(6-metoxi-piridin-2-il)-ciclohex-3-enocarboxílico, seguindo o processo geral (V). MS m/e: 264 ( [M+H] +) . Éster intermediário do ácido 4-heteroaril- ciclohexanocarboxílico 10 Éster etilico do ácido trans-4-(6-metoxi-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo castanho-claro com um rendimento quantitativo, a partir de éster etílico do ácido cis/trans-4-(6-metoxi-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilico, seguindo o processo geral (VI) . MS m/e: 264 ([M+H]+) . Éster intermediário do ácido 4-heteroaril- ciclohexanocarboxílico 11 Éster etílico do ácido trans-4-(6-cloro-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxílico
Adicionou-se a uma solução de éster etílico do ácido trans-4-(6-metoxi-piridin-2-il)- ciclohexanocarboxílico (0,55 g, 2,1 mmol) em N,N-dimetilformamida (21 mL) , oxicloreto de fósforo (0,96 mL, 10 mmol), à temperatura ambiente. Agitou-se durante 2 h a 90°C e durante 24 h a 120°C. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, verteu-se a mistura reaccional sobre gelo moído, agitou-se durante 10 minutos e extraiu-se com três porções de 100 mL de acetato de etilo. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com duas porções de 50 mL de água e uma porção de 50 mL de salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se à secura. Uma purificação por cromatografia rápida proporcionou o composto em título (0,20 g, 36 %) sob a forma de um óleo amarelo-claro. MS m/e: 268 ([M+H]+) . Éster intermediário de ácido 4-heteroaril- ciclohexanocarboxílico 12 Éster etílico do ácido cis/trans-4-(6-amino-piridin-2-il)ciclohexanocarboxílico (a 2:1)
Obteve-se o composto em título sob a forma de um líquido incolor com um rendimento de 95 % a partir de éster etílico do ácido (RS)-4-(6-amino-piridin-2-il)-ciclohex-3-enocarboxílico, seguindo o processo geral (V). MS m/e: 249 ( [M+H] +) . Éster intermediário do ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 13 Éster etílico do ácido trans-4-(6-amino-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo-claro com um rendimento de 74 %, a partir do éster etílico do ácido cis/trans-4-(6-amino-piridin-2-il)-
ciclohexanocarboxílico, seguindo o processo geral (VI). MS m/e: 248 ( [M+H]+) . Éster intermediário co ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 14 Éster etilico do ácido trans-4-(6-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilico
Fabrico 1: Adiciona-se a uma solução de éster etilico do ácido trans-4-(6-amino-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilico (0,050 g, 0,20 mmol) em ácido fluoridrico a 70 % em piridina (0,47 mL, 18 mmol), nitrito de sódio sólido (0,015 g, 0,22 mmol) a 0-5 °C. Passados 20 minutos remove-se o banho de arrefecimento e agita-se a mistura reaccional durante 30 minutos à temperatura ambiente. Retoma-se a mistura reaccional em mistura gelo-água (50 mL) e éter metil-terc-butilico (50 mL). Recolhe-se a fase orgânica. Extrai-se a fase aquosa com duas porções de 50 mL de éter metil-terc-butilico. Lava-se o conjunto das fases orgânicas com uma porção de 30 mL de solução aquosa 2 M de hidróxido de sódio e com uma porção de 30 mL de salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio anidro e concentra-se à secura para se obter o composto em título em bruto (0,08 g).
Fabrico 2: Adiciona-se a uma solução de éster etílico do ácido trans-A-(6-amino-piridin-2-il) - ciclohexanocarboxílico (0,25 g, 1,0 mmol) numa solução a 70 % de ácido fluorídrico em piridina (2,4 mL, 92 mmol), nitrito de sódio sólido (0, 076 g, 1,1 mmol) a 0-5 °C. Remove-se o banho de arrefecimento passados 20 minutos e agita-se a mistura reaccional durante 30 minutos à temperatura ambiente. Retoma-se a mistura reaccional em mistura de gelo-água (100 mL) e éter metil-terc-butílico (100 mL) . Recolhe-se a fase orgânica. Extrai-se a fase aquosa com duas porções de 100 mL de éter metil-terc-butílico. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com uma porção de 30 mL de uma solução aquosa 2 M de hidróxido de sódio, com uma porção de 30 mL de salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se à secura para se obter o composto em título em bruto (0,145 g) . Misturaram-se os dois fabricos e purificou-se por cromatografia rápida com n-heptano/acetato de etilo como eluente, para se obter o composto em título (0,16 g, 51 %) sob a forma de um óleo incolor. MS m/e: 252 ([M+H]+) . Éster intermediário do ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 15 Éster etilico do ácido cis/trans-4-(5-fluoro- piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um líquido incolor com um rendimento de 97 % a partir de éster etílico do ácido (RS)-4-(5-fluoro-piridin-2-il)-ciclohex-3-enocarboxílico, seguindo o processo geral (V). MS m/e: 252 ( [M+H] +) . Éster intermediário do ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 16 Éster etilico do ácido trans-4-(5-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um líquido amarelo, com um rendimento quantitativo, a partir de éster etílico do ácido cis/trans-4-(5-fluoro-piridin-2- il)-ciclohexanocarboxílico, seguindo o processo geral (VI). MS m/e : 252 ( [M+H] +) . Éster intermediário do ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 17 Éster etilico do ácido cis/trans-4-(4-amino-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilico (a 3:1)
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo amarelo-claro, com um rendimento de 91 %, a partir de éster etilico do ácido (RS)-4-(4-amino-piridin-2-il) -ciclohex-3-enocarboxílico, seguindo o processo geral (V) . MS m/e :249( [M+H] +) . Éster intermediário do ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 18 Éster etilico do ácido cis/trans-4-(4-Amino- piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilico (a 1:9)
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo amarelo, com um rendimento de 92 %, a partir de éster etílico do ácido cis/trans-A-(4-amino-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxílico (a 3:1), seguindo o processo geral (VI) . MS m/e: 249 ( [M+H]+) . Éster intermediário do ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 19 Éster etilico do ácido cis/trans-4-(4-cloro-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxílico (a 1:6)
Adicionou-se a uma solução de éster etílico do ácido cis/trans-4-(4-amino-piridin-2-il)- ciclohexanocarboxílico (a 1:9) (0,638 g, 2,57 mmol) em ácido clorídrico concentrado (11,0 mL, 128 mmol), em pequenas porções, nitrito de sódio (4,43 g, 64,2 mmol) a 0- 5°C. Deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente. Adicionou-se-lhe de uma só vez cloreto de cobre(I) (10,7 g, 108 mmol). Agitou-se durante 2 h e terminou-se adicionando à mistura uma solução aquosa a 32 % de hidróxido de sódio (9,52 mL, 103 mmol) a 0-5°C. Retomou-se a mistura reaccional em diclorometano (50 mL) e água (20 mL) . Separaram-se as fases. Extraiu-se a fase aquosa com duas porções de 100 mL de diclorometano. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com uma porção de 25 mL de água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se em vazio. Uma cromatografia rápida eluindo com n-heptano/acetato de etilo proporcionou o composto em titulo (0,186 g, 27 %) sob a forma de um óleo incolor. Éster intermediário de ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 20 Éster etílico do ácido cis/trans-4-(3-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um líquido incolor com um rendimento de 97 % a partir de éster etílico do ácido (RS)-4-(3-fluoro-piridin-2-il)-ciclohex-3- enocarboxílico seguindo o processo geral (V) . MS m/e: 252 ( [M+H] +) . Éster intermediário do ácido 4-heteroaril- ciclohexanocarboxílico 21 Éster etilico do ácido trans-4-(3-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo incolor com um rendimento quantitativo a partir de éster etílico do ácido cis/trans-A-(3-fluoro-piridin-2-il) -ciclohexanocarboxilico seguindo o processo geral (VI) . MS m/e: 252 ( [M+H]+) . Éster intermediário do ácido 4-heteroaril- ciclohexanocarboxilico 22 Éster etilico do ácido cis/trans-4-Piridin-3-il- ciclohexanocarboxílico (a 7:3)
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo incolor com um rendimento de 89 % a partir de éster etílico do ácido (RS)-4-piridin-3-il-ciclohex-3- enocarboxílico seguindo o processo geral (V) . MS m/e: 234 ( [M+H] +) . Éster intermediário do ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 23 Éster etílico do ácido trans-4-piridin-3-il-ciclohexanocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido castanho-claro amorfo, com um rendimento quantitativo, a partir de éster etílico do ácido cis/trans- 4-piridin-3-il-ciclohexanocarboxílico seguindo o processo geral (VI) . MS m/e: 234 ( [M+H]+) . Éster intermediário do ácido 4-heteroaril- ciclohexanocarboxílico 24 Éster etilico do ácido cis/trans-4-(2-amino-piridin-3-il)-ciclohexanocarboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo incolor com um rendimento quantitativo a partir de éster etílico do ácido (RS)-4-(2-amino-piridin-3-il)-ciclohex-3-enocarboxílico seguindo o processo geral (V). MS m/e: 249 ( [M+H]+) . Éster intermediário do ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 25 Éster etilico do ácido trans-4-(2-amino-piridin- 3-il)-ciclohexanocarboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo-claro com um rendimento de 82 % a partir do éster etílico do ácido cis/trans-4-(2-amino-piridin-3-il)-ciclohexanocarboxílico seguindo o processo geral (VI) . MS m/e: 249 ( [M+H]+) . Éster intermediário do ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 26 Éster etilico do ácido trans-4-(2-cloro-piridin-3-il)-ciclohexanocarboxilico
Adiciona-se a uma solução de éster etílico do ácido trans-4-(2-amino-piridin-3-il)-ciclohexanocarboxilico (0,21 g, 0,86 mmol) em ácido clorídrico concentrado (3,7 mL, 43 mmol), nitrito de sódio (1,49 g, 21,5 mmol) a 0-5°C. Remove-se o banho de arrefecimento e adiciona-se cloreto de cobre (I) (3,58 g, 36,2 mmol) à temperatura ambiente. Agita- se durante 2 h e retoma-se a mistura em água (50 mL) e acetato de etilo (50 mL). Separa-se a fase orgânica. Extrai-se a fase aquosa com duas porções de 50 mL de acetato de etilo. Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se à secura. Uma cromatografia rápida eluindo com n-heptano/acetato de etilo proporcionou o composto em título (0,093 g, 44 %) sob a forma de um óleo amarelo. MS m/e: 268 ([M+H]+). Éster intermediário do ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 27 Éster etilico do ácido trans-4-(2-fluoro-piridin-3-il)-ciclohexanocarboxilico
Adiciona-se a uma solução de éster etílico do ácido trans-4-(2-amino-piridin-3-il)-ciclohexanocarboxilico (0,25 g, 1,0 mmol) numa solução a 70 % de ácido fluorídrico em piridina (2,4 mL, 92 mmol), nitrito de sódio sólido (0,076 g, 1,1 mmol) a 0-5°C. Remove-se o banho de arrefecimento passados 30 minutos e agita-se a mistura reaccional durante 2 h à temperatura ambiente. Retoma-se a mistura reaccional numa mistura de gelo-água (50 mL) e éter metil-terc-butílico (50 mL) . Recolhe-se a fase orgânica. Extrai-se a fase aquosa com uma porção de 100 mL de éter metil-terc-butílico. Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se à secura. Uma cromatografia rápida eluindo com n- heptano/acetato de etilo proporciona o composto em título
(0,11 g, 44 %) sob a forma de um óleo amarelo-claro. MS m/e: 252 ( [M+H]+) . Éster intermediário do ácido 4-heteroaril- ciclohexanocarboxilico 28 Éster etilico do ácido cis/trans-4-pirimidin-2-il-ciclohexanocarboxilico (a 7:3)
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn óleo castanho-claro com um rendimento de 78 %, a partir de éster etílico do ácido (RS)-4-pirimidin-2-il-ciclohex-3-enocarboxílico seguindo o processo geral (V) . MS m/e: 235 ( [M+H] +) . Éster intermediário do ácido 4-heteroaril- ciclohexanocarboxílico 29 Éster etilico do ácido cis/trans-4-(4,6-dimetil- pirimidin-2-il)-ciclohexanocarboxilico (a 4:1)
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo amarelo com um rendimento de 97 %, a partir de éster etílico do ácido (RS)-4-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-ciclohex-3-enocarboxílico seguindo o processo geral (V). MS m/e: 263 ( [M+H]+) . Éster intermediário do ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 30 Éster etílico do ácido trans-b-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-ciclohexanocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo amarelo com um rendimento de 71 % a partir de éster etílico do ácido cis/trans-4-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-ciclohexanocarboxílico seguindo o processo geral (VI) . MS m/e: 263 ( [M+H]+) . Éster intermediário do ácido 4-heteroaril- ciclohexanocarboxílico 31 Éster etilico do ácido cis/trans-4-(2-metil-pirimidin-4-il)-ciclohexanocarboxílico (a 2:1)
Obteve-se o composto em título sob a forma de um líquido incolor com um rendimento de 98 % a partir de éster etílico do ácido (RS)-4-(2-metil-pirimidin-4-il)-ciclohex-3-enocarboxílico seguindo o processo geral (V). MS m/e :249( [M+H] *) Éster intermediário do ácido 4-heteroaril- ciclohexanocarboxílico 32 Éster etilico do ácido trans-4-(2-metil- pirimidin-4-il)-ciclohexanocarboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo castanho com rendimento quantitativo a partir do éster etílico do ácido cis/trans-4-(2-metil-pirimidin-4-il)-ciclohexanocarboxílico seguindo o processo geral (VI) . MS m/e : 24 9 ( [M+H] *) . Éster intermediário do ácido 4-heteroaril- ciclohexanocarboxílico 33 Éster etilico do ácido cis/trans-4-pirazin-2-il-ciclohexanocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um líquido incolor com um rendimento de 72 % a partir de éster etílico do ácido (RS)-4-(3-cloro-pirazin-2-il)-ciclohex-3-enocarboxílico e de trietilamina (1 eq) como aditivo seguindo o processo geral (V) . MS m/e: 235 ([M+H]+) . Éster intermediário do ácido 4-heteroaril- ciclohexanocarboxílico 34 Éster etilico do ácido trans-4-pirazin-2-il- ciclohexanocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo amarelo com rendimento quantitativo, a partir de éster etílico do ácido cis/trans-4-pirazin-2-il- ciclohexanocarboxílico seguindo o processo geral (VI) . MS m/e : 235 ( [M+H] *) . Éster intermediário do ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxilico 35 Éster etilico do ácido cis/trans-4-(6-metil-pirazin-2-il)-ciclohexanocarboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo amarelo-claro com um rendimento quantitativo, a partir de éster etílico do ácido (RS)-4-(6-metil-pirazin-2-il)-ciclohex-3-enocarboxílico seguindo o processo geral (V). MS m/e: 249 ( [M+H]+) . Éster intermediário do ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 36 Éster etilico do ácido trans-4-(6-metil-pirazin-2-il)-ciclohexanocarboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo amarelo com um rendimento de 66 % a partir de éster etílico do ácido cis/trans-4-(6-metil-pirazin-2-il)-ciclohexanocarboxilico seguindo o processo geral (VI) . MS m/e: 249 ( [M+H]+) . Éster intermediário do ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 37 Éster etilico do ácido cis/trans-4-(3-metil-pirazin-2-il)-ciclohexanocarboxilico (a 2:1)
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo amarelo-claro com um rendimento de 88 %, a partir de éster etílico do ácido (RS)-4-(3-metil-pirazin-2-il)- ciclohex-3-enocarboxílico seguindo o processo geral (V). MS m/e : 24 9 ( [M+H] *) . Éster intermediário do ácido 4-heteroaril- ciclohexanocarboxílico 38 Éster etilico do ácido trans-4-(3-metill-pirazin-2-il)-ciclohexanocarboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo amarelo com um rendimento de 56 % a partir de éster etílico do ácido cis/trans-4-(3-metil-pirazin-2-il)- ciclohexanocarboxilico seguindo o processo geral (VI) . MS m/e: 249 ( [M+H]+) . Éster intermediário do ácido 4-heteroaril- ciclohexanocarboxílico 39 Éster etílico do ácido cis/trans-4-(3,6-dimetil-pirazin-2-il)-ciclohexanocarboxílico (a 2:1)
Obteve-se o composto em título sob a forma de um líquido amarelo com um rendimento de 90 % a partir de éster etílico do ácido (RS)-4-(3,6-dimetil-pirazin-2-il)-ciclohex-3-enocarboxílico seguindo o processo geral (V). MS m/e: 263 ( [M+H]+) . Éster intermediário do ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 40 Éster etílico do ácido trans-4-(3,6-dimetil-pirazin-2-il)-ciclohexanocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo amarelo com um rendimento de 89 % a partir de éster etílico do ácido cis/trans-4-(3,6-dimetil-pirazin-2-il)-
ciclohexanocarboxílico seguindo o processo geral (VI) . MS m/e: 263 ( [M+H]+) . Éster intermediário do ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 41 Éster etilico do ácido cis/trans-4-piridazin-3-il-ciclohexanocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um liquido amarelo com um rendimento de 90 % a partir de éster etilico do ácido (RS)-4-(6-cloropiridazin-3-il)-ciclohex-3-enocarboxílico e de trietilamina (1 eq) como aditivo seguindo o processo geral (V) . MS m/e: 235 ([M+H]+) . Éster intermediário do ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxilico 42 Éster etilico do ácido cis/trans-4-(3-amino- piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilico (a 3:1)
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo viscoso amarelo-claro com um rendimento quantitativo, a partir de éster etílico do ácido (RS)-4-(3-amino-piridin-2-il)-ciclohex-3-enocarboxílico seguindo o processo geral (V) . MS m/e: 249 ( [M+H]+) . Éster intermediário do ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 43 Éster etílico do ácido cis/trans-4-(3-amino-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxílico (a 1:11)
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco sujo com um rendimento de 46 % a partir de éster etílico do ácido cis/trans-4-(3-amino-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxílico (a 3:1) seguindo o processo geral (VI) . MS m/e: 249 ( [M+H]+) . Éster intermediário do ácido 4-heteroaril- ciclohexanocarboxílico 44 Éster etilico do ácido cis/trans-4-(3,5-difluoro-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxílico (a 2:1)
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo amarelo-claro com um rendimento de 99 % a partir de éster etílico do ácido (RS)-4-(3,5-difluoropiridin-2-il)-ciclohex-3-enocarboxílico seguindo o processo geral (V). MS m/e: 270 ( [M+H]+) . Éster intermediário do ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 45 Éster etilico do ácido trans-4-(3,5-difluoro-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxílico (a 1:9)
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo amarelo-claro com um rendimento de 25 % a partir de éster etílico do ácido cis/trans-4-(3,5-difluoro-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxílico (a 2:1) seguindo o processo geral (VI) . MS m/e: 270 ([M+H]+) . Ésteres intermediários do ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxilico com a fórmula (IX)
Processo geral (VII): Saponificação
Agita-se uma solução de um éster de um ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico com a fórmula VII em 1,4-dioxano (0,1 M) e solução aquosa 2 M de hidróxido de sódio (10 eq) à temperatura ambiente durante 20 h. Retoma-se a mistura reaccional num solvente orgânico tal como acetato de etilo ou éter metil-terc-butílico e água. Extrai-se a fase orgânica com uma ou duas porções de solução aquosa 0,5 M de hidróxido de sódio. Acidifica-se a fase aquosa por adição de uma solução aquosa 2 M de ácido clorídrico e extrai-se com duas ou três porções de solvente orgânico. Seca-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio anidro e concentra-se à secura para se obter um ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico com a fórmula IX, que se pode habitualmente utilizar no passo seguinte sem purificação adicional. Ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 1 Ácido trans-4-(6-cloro-piridin-2-il)- ciclohexanocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 98 % a partir do éster etílico do ácido trans-A-(6-cloro-piridin-2-il)- ciclohexanocarboxílico seguindo o processo geral (VII). MS m/e : 238 ( [M-H] “) . Ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 2 Ácido trans-4—(6-fluoro-piridin—2-il)- ciclohexanocarboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento quantitativo a partir de éster etílico do ácido trans-4-(6-fluoro-piridin-2-il) -
ciclohexanocarboxílico seguindo o processo geral (VII). MS m/e : 222 ( [M-H] “) . Ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 3 Ácido cis/trans-4-(4-cloro-piridin-2-il)- ciclohexanocarboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 78 % a partir de éster etílico do ácido cis/trans-4-(4-cloro-piridin-2-il)- ciclohexanocarboxilico (a 1:6) seguindo o processo geral (VII). MS m/e: 238 ( [M-H] -) . Ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 4 Ácido trans-4-(2-cloro-piridin-3-il)- ciclohexanocarboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 97 % a partir de éster etílico do ácido trans-A-(2-cloro-piridin-3-il)- ciclohexanocarboxílico seguindo o processo geral (VII). MS m/e : 238 ( [M-H] “) . Ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 5 Ácido trans-4-(2-fluoro-piridin-3-il)- ciclohexanocarboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco-sujo com um rendimento de 97 % a partir de éster etílico do ácido trans-A-(2 — fluoro-piridin-3-il)-ciclohexanocarboxilico seguindo o processo geral (VII). MS m/e : 222 ( [M-H] “) . Ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 6 Ácido cis/trans-4-pirimidin-2-il- ciclohexanocarboxílico (a 2:1)
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido brancosujo com um rendimento de 70 % a partir de éster etílico do ácido cis/trans-4-pirimidin-2-il- ciclohexanocarboxílico seguindo o processo geral (VII). MS m/e : 205 ( [M-H] “) . Ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 7 Ácido cis/trans-4-piridazin-3-il- ciclohexanocarboxílico (a 3:2)
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido castanho com um rendimento quantitativo a partir de éster etílico do ácido cis/trans-4-piridazin-3-il- ciclohexanocarboxílico seguindo o processo geral (VII). MS m/e : 205 ( [M-H] “) . Ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 8 Ácido trans-4-(3-cloro-piridin-2-il)- ciclohexanocarboxílico
Adicionou-se a uma solução de éster etílico do ácido cis/trans-4-(3-amino-piridin-2-il)- ciclohexanocarboxílico (a 1:11) (0,570 g, 2,30 mmol) em ácido clorídrico concentrado (a 37 %; 20 mL) , nitrito de sódio (0,292 g, 4,23 mmol), em pequenas porções a 0-5°C. Agitou-se durante 20 minutos e adicionou-se cloreto de cobre (I) (0,493 g, 4,83 mmol) de uma só vez. Passados 10 minutos aqueceu-se a mistura reaccional a 65°C (temperatura do banho de óleo). Manteve-se a temperatura a 65°C durante 20 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional até 0-5°C e ajustou-se o pH a 4 por adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (a 32 %; 20 mL) . Extraiu-se a fase aquosa verde por três vezes com porções de 75 mL de acetato de etilo. Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida sobre Si02 eluindo com n-heptano/acetato para se obter o composto em título (0,424 g, 77 %) sob a forma de sólido branco sujo. MS m/e: 240 ( [M+H]+) . Ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 9 Ácido trans-4-(3,5-difluoro-piridin-2-il)- ciclohexanocarboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco sujo com um rendimento quantitativo a partir de éster etílico do ácido cis/trans-4-(3,5-difluoro-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilico (a 1:9) seguindo o processo geral (VII). MS m/e: 240 ([M-H]-).
Intermediários hidrazida com a fórmula (II)
Processo geral (VIII): Formação de hidrazida a partir de ácido
Adiciona-se a uma solução de um intermediário ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico com a fórmula (IX) (1 eq) e a trietilamina (1,05 eq) em tetrahidrofurano (0,2 M), cloroformato de etilo (1,05 eq), a 0°C. Agita-se a mistura reaccional a 0°C durante 1 h. Separam-se os sais de amónio por filtração. Adiciona-se o filtrado a uma solução fria de hidrato de hidrazina (2 eq) em metanol (0,2 M) .
Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2-16 h. Evapora-se o solvente sob pressão reduzida, e retoma-se o resíduo em solvente orgânico tal como acetato de etilo ou diclorometano, e água. Separa-se a fase orgânica. Extrai-se a fase aquosa com duas ou três porções de solvente orgânico. Seca-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio anidro e concentra-se em vazio para se obter uma hidrazida intermediária com a fórmula (II), que em geral se utiliza no passo seguinte sem qualquer purificação adicional.
Processo geral (IX): Formação de hidrazida a partir de éster
Aquece-se uma mistura de um éster de ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico intermediário com a fórmula (VIII) (1 eq) com hidrato de hidrazina (2-6 eq) em n-butanol (0,2-1 M) , ao refluxo durante 16-72 h. Arrefece-se até à temperatura ambiente e retoma-se a mistura reaccional num solvente orgânico tal como acetato de etilo ou diclorometano, e água. Separam-se as fases e extrai-se a fase aquosa com duas porções de solvente orgânico. Seca-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio anidro e concentra-se em vazio para se obter uma hidrazida intermediária com a fórmula (II), que em geral se utiliza no passo seguinte sem qualquer purificação adicional.
Hidrazida 1
Hidrazida do ácido trans-4-piridin-2-il-ciclohexanocarboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido branco com um rendimento de 84 % a partir de éster etílico do ácido trans-4-piridin-2-il- ciclohexanocarboxílico seguindo o processo geral (IX) . MS m/e: 220 ( [M+H]+) .
Hidrazida 2
Hidrazida do ácido trans-4-(6-metil-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido branco com um rendimento de 44 % a partir de éster etílico do ácido trans-4-(6-metil-piridin-2-il) -
ciclohexanocarboxílico seguindo o processo geral (IX) . MS m/e: 234 ( [M+H]+) .
Hidrazida 3
Hidrazida do ácido trans-4-(6-etil-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 66 % a partir de éster etílico do ácido trans-A-(6-etil-piridin-2-il)- ciclohexanocarboxílico seguindo o processo geral (IX) . MS m/e : 248 ( [M+H] *) .
Hidrazida 4
Hidrazida do ácido trans-4-(6-isopropil-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo com um rendimento de 98 % a partir de éster etílico do ácido trans-4-(6-isopropil-piridin-2-il) -ciclohexanocarboxílico seguindo o processo geral (IX) . MS m/e: 262 ( [M+H]+) .
Hidrazida 5
Hidrazida do ácido trans-4-(6-metoxi-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 81 % a partir de éster etílico do ácido trans-4-(6-metoxi-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxílico seguindo o processo geral (IX) . MS m/e : 250 ( [M+H] *) .
Hidrazida 6
Hidrazida do ácido trans-4-(6-cloro-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 84 % a partir de ácido trans-4-(6-cloro-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxílico seguindo o processo geral (VIII) . MS m/e: 254 ([M+H]+) .
Hidrazida 7
Hidrazida do ácido trans-4-(6-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco sujo com um rendimento de 92 % a partir do ácido trans-4-(6-fluoro-piridin-2-il)-
Hidrazida 8
ciclohexanocarboxílico seguindo o processo geral (VIII). MS m/e: 238 ( [M+H]+) .
Hidrazida do ácido trans-4-(5-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido branco com um rendimento de 69 % a partir do éster etílico do ácido trans-A-(5-fluoro-piridin-2-il) -ciclohexanocarboxilico seguindo o processo geral (IX) . MS m/e: 238 ( [M+H]+) .
Hidrazida 9
Hidrazida do ácido cis/trans-4-(4-cloro-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido branco com um rendimento de 74 % a partir de ácido cis/trans-4-(4-cloro-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilico seguindo o processo geral (VIII) . MS m/e: 254 ([M+H]+) .
Hidrazida 10
Hidrazida do ácido trans-4-(3-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido branco com um rendimento quantitativo a partir do éster etílico do ácido trans-A-(3-fluoro-piridin-2-il) -ciclohexanocarboxilico seguindo o processo geral (IX) . MS m/e: 238 ( [M+H]+) .
Hidrazida 11
Hidrazida do ácido cis/trans-4-(3-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilico (a 7,8:1)
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 91 % a partir do éster etílico do ácido cis/trans-4-(3-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxílico seguindo o processo geral (IX) . MS m/e: 238 ( [M+H]+) .
Hidrazida 12
Hidrazida do ácido trans-4-piridin-3-il-ciclohexanocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo-claro com um rendimento de 53 % a partir de éster etílico do ácido trans-4-piridin-3-il-ciclohexanocarboxílico seguindo o processo geral (IX) . MS m/e: 220 ( [M+H]+) .
Hidrazida 13
Hidrazida do ácido trans-4-(2-cloro-piridin-3-il)-ciclohexanocarboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 97 % a partir do ácido trans-4-(2-cloro-piridin-3-il)-ciclohexanocarboxílico seguindo o processo geral (VIII) . MS m/e: 254 ([M+H]+) .
Hidrazida 14
Hidrazida do ácido trans-4-(2-fluoro-piridin-3-il)-ciclohexanocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 82 % a partir do ácido trans-4-(2-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxílico seguindo o processo geral (VIII) . MS m/e: 238 ([M+H]+) .
Hidrazida 15
Hidrazida do ácido cis/trans-4-pirimidin-2-il-ciclohexanocarboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido branco com um rendimento de 81 % a partir do ácido cis/trans-4-pirimidin-2-il-ciclohexanocarboxílico seguindo o processo geral (VIII) . MS m/e: 221 ([M+H]+) .
Hidrazida 16
Hidrazida do ácido trans-4-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-ciclohexanocarboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido branco com um rendimento de 87 % a partir do éster etílico do ácido trans-A-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il) -ciclohexanocarboxilico seguindo o processo geral (IX) . MS m/e: 249 ( [M+H]+) .
Hidrazida 17
Hidrazida do ácido trans-4-(2-metil-pirimidin-4-il)-ciclohexanocarboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido branco sujo com um rendimento de 58 % a partir do éster etílico do ácido trans-4-(2-metil-pirimidin-4-il)-ciclohexanocarboxilico seguindo o processo geral (IX) . MS m/e: 235 ( [M+H]+) .
Hidrazida 18
Hidrazida do ácido trans-4-(pirazin-2-il)-ciclohexanocarboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo com um rendimento quantitativo, a partir do éster etílico do ácido trans-4-(pirazin-2-il) -ciclohexanocarboxílico seguindo o processo geral (IX).
Hidrazida 19
Hidrazida do ácido trans-4-(6-metil-pirazin-2-il)-ciclohexanocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 82 % a partir do éster etílico do ácido trans-4-(6-metil-pirazin-2-il)- ciclohexanocarboxílico seguindo o processo geral (IX) . MS m/e : 235 ( [M+H] +) .
Hidrazida 20
Hidrazida do ácido trans-4-(3-metil-pirazin-2- il)-ciclohexanocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 73 % a partir do éster etílico do ácido trans-4-(3-metil-pirazin-2-il)- ciclohexanocarboxílico seguindo o processo geral (IX) . MS m/e: 235 ( [M+H]+) .
Hidrazida 21
Hidrazida do ácido trans-4-(3,6-dimetil-pirazin-2-il)-ciclohexanocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 90 % a partir do éster etílico do ácido trans-A-(3,6-dimetil-pirazin-2-il)-ciclohexanocarboxílico seguindo o processo geral (IX) . MS m/e: 249 ( [M+H]+) .
Hidrazida 22
Hidrazida do ácido cis/trans-4-piridazin-3-il-ciclohexanocarboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido branco com um rendimento quantitativo a partir do ácido cis/ trans-4-piridaz in-3-il-ciclohexanocarboxilico seguindo o processo geral (VIII) . MS m/e: 221 ([M+H]+) .
Hidrazida 23
Hidrazida do ácido trans-4-(3-cloro-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido branco com um rendimento de 97 % a partur do ácido trans-4-(3-cloro-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilico seguindo o processo geral (VIII) . MS m/e: 254 ([M+H]+) .
Hidrazida 24
Hidrazida do ácido trans-4-(3,5-difluoro-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido branco com um rendimento de 67 % a partir do ácido trans-4-(3,5-difluoro-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilico seguindo o processo geral (VIII) . MS m/e: 256 ([M+H]+) .
Intermediários tiolactama com a fórmula III Éster terc-butilico do ácido 7-cloro-2-tioxo- 1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepina-4-carboxílico a) 4-Cloro-2-clorometil-l-nitro-benzeno
Adicionou-se gota a gota, a uma solução de álcool 5-cloro-2-nitrobenzllico (80 g, 0,42 mol) e trietilamina (64 mL, 0,46 mol) em diclorometano (840 mL) , cloreto de tionilo (34 mL, 0,46 mol) durante um período de 30 minutos, mantendo-se a temperatura interna inferior a 32°C por arrefecimento com um banho de água. Agitou-se a mistura reaccional durante 3 h. Evaporou-se o solvente e triturou-se o resíduo em éter metil-terc-butílico quente (970 mL) . Removeram-se os sais de amónio por filtração e concentrou-se o filtrado em vazio para se obter o composto em título (85 g, 99 %) sob a forma de um óleo castanho que se utilizou no passo seguinte sem purificação adicional. MS m/e: 205 (M+) . b) Éster etílico do ácido (5-cloro-2-nitro-benzilamino)-acético
Aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 4-cloro-2-clorometil-l-nitro-benzeno (85 g, 0,41 mol), cloridrato do éster etílico de glicina (70 g, 0,50 mol) e trietilamina (121,4 mL, 0,8665 mol) em etanol (1000 mL) , durante 8 h. Evaporou-se o solvente e triturou-se o resíduo em éter metil-terc-butílico quente. Removeram-se os sais de amónio por filtração e concentrou-se o filtrado em vazio para se obter o composto em título (111 g, 99%) sob a forma de um sólido castanho amorfo que se utilizou no passo seguinte sem purificação adicional. MS m/e: 273 (M+H+) . c) Éster etílico do ácido [fcerc-butoxicarbonil-(5-cloro-2-nitro-benzil)-amino]-acético
Agitou-se uma solução de éster etílico do ácido (5-cloro-2-nitro-benzilamino)-acético (110 g, 0,403 mol), dicarbonato de di-terc-butilo (180 g, 0,807 mol) e 4-N,N- dimetilaminopiridina (2,51 g, 0,0202 mol) em diclorometano (1.200 mL) durante 2 h a 0°C e mais 16 h à temperatura ambiente. Evaporou-se o solvente e purificou-se o produto em bruto por cromatografia rápida eluindo com uma mistura de ciclohexano/acetato de etilo para se obter o composto em titulo (76,4 g, 51 %) sob a forma de um óleo viscoso amarelo-claro. MS m/e: 373 (M+H+) . d) Éster etílico do ácido [(2-amino-5-cloro- benzil)-terc-butoxicarbonil-amino]-acético
Adicionou-se a uma solução de éster etílico do ácido [terc-butoxicarbonil-(5-cloro-2-nitro-benzil)-amino]-acético (69,0 g, 0,186 mol) em acetato de etilo (1.200 mL), brometo de zinco (8,5 g, 0,037 mol) . Purgou-se a mistura reaccional com árgon passados 15 minutos. Depois de se adicionar o catalisador de paládio (a 10 % sobre carvão activado, 7,9 g, 0,0074 mol) hidrogenou-se a mistura à pressão ambiente durante um período de cerca de 48 h até haverem sido consumidos cerca de 13 L de hidrogénio. Removeu-se o catalisador por filtração e lavou-se o filtrado com duas porções de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e de salmoura. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se em vazio para se obter o composto em título (60,6 g, 95,5 %) sob a forma de um sólido amarelo ceroso. MS m/e: 343 (M+H+) . e) Éster terc-butilico do ácido 7-cloro-2-oxo- 1.2.3.5- tetrahidro-benzo[1,4]diazepina-4-carboxilico
Adicionou-se a uma solução de éster etílico do ácido [(2-amino-5-cloro-benzil)-terc-butoxicarbonil-amino]-acético (60 g, 0,18 mol) em tetrahidrofurano (600 mL) , terc-butóxido de potássio (22 g, 0,19 mol), em peguenas porções e a 5°C enguanto se arrefecia sobre um banho de gelo-água. Completada a adição removeu-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura reaccional durante 3 h à temperatura ambiente, seguindo-se a adição de água (400 mL) , de solução aguosa saturada de cloreto de amónio (280 mL) , e de acetato de etilo (800 mL) . Passados 10 minutos separou-se o precipitado por filtração. Separaram-se as fases do filtrado, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se em vazio. Combinou-se o resíduo com o precipitado, gue se havia previamente separado por filtração, e cristalizou-se a partir de acetato de etilo a guente para se obter o composto em título (46 g, 88 %) sob a forma de um sólido branco. MS m/e: 295 (M-H+) . f) Éster terc-butilico do ácido 7-cloro-2-tioxo- 1.2.3.5- tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepina-4-carboxilico
Aqueceu-se ao refluxo uma mistura de éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-benzo [1,4]diazepina-4-carboxílico (41,1 g, 0,139 mol) e 2,4-bis-(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-dissulfureto (31,5 g, 0,0763 mol) em tetrahidrofurano (1100 mL) durante 3 h. Evaporou-se o solvente e triturou-se o resíduo em éter metil-terc-butilico. Removeu-se o precipitado por filtração e concentrou-se o filtrado à secura. Cristalizou-se o resíduo a partir de etanol a quente para se obter o composto em título (37,5 g, 86,4 %) sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS m/e: 311 (M-H+) . Éster terc-butílico do ácido 7-fluoro-2-tioxo- 1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepina-4-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo-claro com rendimentos comparáveis, seguindo os processos descritos acima para a síntese do éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2-tioxo-l, 2,3,5- tetrahidrobenzo[e][1,4]diazepina-4-carboxílico, partindo de álcool 5-fluoro-2-nitrobenzílico em vez de álcool 5-cloro-2-nitrobenzílico no passo a) . MS m/e: 297 (M-H+) .
Processo geral (X) : Condensação de hidrazida com tiolactama a triazole
Aquece-se ao refluxo uma mistura da hidrazida com a fórmula II (1-1,5 eq) com uma tiolactama com a fórmula III (1 eq) em n-butanol (0,1-0,2 M) , durante 16-72 h. Arrefeceu-se até à temperatura ambiente e evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida para se obter um composto com a fórmula I. Quando se utiliza uma tiolactama com a fórmula III-l (compostos com a fórmula III em que R1 é terc-butoxicarbonilo), pode clivar- se parcialmente ou por completo o grupo N-terc-butoxicarbonilo do produto tiazole resultante com a fórmula 1-1 termicamente, e obtém-se além disto uma amina secundária com a fórmula 1-2, ou como produto único.
Processo geral (Xl-a): Clivagem de um grupo N- terc-butoxicarbonilo (N-BOC)
Aquece-se uma solução de um derivado N-BOC com a fórmula 1-1 (1 eq) numa solução 1,25 M de gás clorídrico em metanol ou 1,5 M de gás clorídrico em etanol (10 - 20 eq de HC1) a 50°C durante 15-60 minutos. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, concentra-se a mistura reaccional em vazio para se obter uma amina secundária com a fórmula 1-2 sob a forma do seu sal cloridrato. Opcionalmente pode obter-se a base livre retomando o sal cloridrato em solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio e um solvente orgânico, por exemplo acetato de etilo ou diclorometano. Separam-se as fases e extrai-se a fase aquosa com duas porções do solvente orgânico. Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se em vazio para se obter a base livre de um composto com a fórmula 1-2.
Processo geral (Xl-b): Clivagem de um grupo N- terc-butoxicarbonilo (N-BOC)
Agita-se uma solução de um derivado N-BOC com a fórmula geral 1-1 (1 eq) em ácido trifluoroacético (10-20 eq) em diclorometano à temperatura ambiente durante 6-24 h. Retoma-se a mistura reaccional em solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio e num solvente orgânico tal como acetato de etilo ou diclorometano. Separam-se as fases e extrai-se a fase aquosa com duas porções do solvente orgânico. Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se em vazio para se obter a base livre de um composto com a fórmula 1-2.
Processo geral (XII): Alquilação redutora em N
Aquece-se ao refluxo uma mistura de um composto com a fórmula 1-2 sob a forma de base livre ou de sal cloridrato (1 eq, 0,1-0,2 M), trietilamina (1 eq quando se utiliza o sal cloridrato de um composto com a fórmula 1-2) e um aldeído ou cetona (8 eq) em metanol, durante 2-6 h. Arrefeceu-se a 0°C e adicionou-se cianoborohidreto de sódio (2-3 eq) . Agita-se a mistura reaccional durante 3-16 h à temperatura ambiente e termina-se a reacção adicionando à mistura uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio. Extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo. Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se em vazio. Por cromatografia rápida obtém-se um composto de N-alquilo com a fórmula I.
Processo geral (XIII): N-Metilação redutora
Agita-se uma mistura de um composto com a fórmula 1-2 sob a forma de base livre (1 eg, 0,1-0,2 M), acetato de sódio (1,1 eq), ácido acético (1,1 eq) e uma solução aquosa de formaldeido (36 %, 1,4 eq) em diclorometano, durante 0,5-2 h. Arrefeceu-se a 0°C e adicionou-se triacetoxiborohidreto de sódio (1,6 eq). Agita-se a mistura reaccional durante 2-16 h à temperatura ambiente e termina-se a reacção adicionando uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio. Extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo. Seca-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio anidro e concentra-se em vazio. Por cromatografia rápida obtém-se um composto de N-metilo com a fórmula 1-3.
Exemplo 1 Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-(4-piridin-2-il-ciclohexil)-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico
Obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 72 %, seguindo o processo geral (X).
Hidrazida: hidrazida do ácido trans-4-piridin-2- il-ciclohexanocarboxílico
Tiolactama: Éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2-tioxo-l,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][l,4]diazepina-4-carboxílico MS m/e : 480 ( [M+H] +)
Exemplo 2
Dicloridrato de trans-8-cloro-l-(4-piridin-2-il-ciclohexil)-5,6-dihidro-4ff-2,3,5,10b-tetra-azabenzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento quantitativo a partir de éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-(4-piridin-2-il-ciclohexil)-4Η,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, seguindo o processo geral (Xl-a). MS m/e: 380 ( [M+H] +) .
Exemplo 3 trans-8-Cloro-5-metil-1-(4-piridin-2-il-ciclohexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-azabenzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 46 % a partir do dicloridrato de trans-Q-cloro-1-(4-piridin-2-il- ciclohexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo [ e] azuleno e de para-formaldeído seguindo o processo geral (XII). MS m/e: 394 ([M+H]+) .
Exemplo 4 Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(6-metil-piridin-2-il)-ciclohexil]-4Η,6H-2,3,5,10b-tetra-azabenzo[e]azuleno-5-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco sujo com um rendimento de 77 % seguindo o processo geral (X).
Hidrazida: hidrazida do ácido trans-4-(6-metil- piridin-2-il)-ciclohexanocarboxílico.
Tiolactama: Éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2-tioxo-l,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][l,4]diazepina-4-carboxílico. MS m/e: 494 ([M+H]+).
Exemplo 5 trans-8-Cloro-l-[4-(6-metil-piridin-2-il)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-azabenzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com rendimento quantitativo a partir de éster terc-butílico do ácido trans-Q-cloro-1-[4-(6-metil-piridin-2-il)-ciclohexil]-4Η, 6H-2,3, 5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico seguindo o processo geral (Xl-a) . MS m/e: 394 ( [M+H] +) .
Exemplo 6 trans-8-Cloro-l-[4-(6-metil-piridin-2-il)- ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4Jf-2,3,5,10b-tetra-aza- benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido branco com um rendimento de 59 % a partir de trans-8-cloro-l-[4-(6-metil-piridin-2-il)-ciclohexil]-5, 6-dihidro-4/í-2,3, 5, 10b-tetra-aza-benzo [e] azuleno e de paraformaldeído seguindo o processo geral (XII) . MS m/e: 408 ( [M+H] +) .
Exemplo 7 Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(6-etil-piridin-2-il)-ciclohexil]-4Η,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido branco com um rendimento de 48 % seguindo o processo geral (X).
Hidrazida: hidrazida do ácido trans-4-(6-etil- piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilico.
Tiolactama: Éster terc-butilico do ácido 7-cloro-2-thioxo-l,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][l,4]diazepina-4-carboxilico. MS m/e: 508 ([M+H]+) .
Exemplo δ trans-8-Cloro-l-[4-(6-etil-piridin-2-il)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco sujo com um rendimento de 83 % a partir de éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(6-etil-piridin-2-il)-ciclohexil]-4Η,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico seguindo o processo geral (Xl-a) . MS m/e: 408 ( [M+H] +) .
Exemplo 9 trans-8-Cloro-l-[4-(6-etil-piridin-2-il)-ciclohexil]-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 67 % a partir de trans-8-cloro-l-[4- (6-etil-piridin-2-il)-ciclohexil]-5, 6-dihidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno e de paraformaldeído seguindo o processo geral (XII) . MS m/e: 422 ([M+H]+) .
Exemplo 10 Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4- (6-isopropil-piridin-2-il)-ciclohexil]-4H, 6H-2,3,5,10b- tetra-azabenzo[e]azuleno-5-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo-claro com um rendimento de 55 % seguindo o processo geral (X).
Hidrazida: hidrazida do ácido trans-4 —(6 — isopropil-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxílico.
Tiolactama: Éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2-tioxo-l,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][l,4]diazepina-4-carboxílico. MS m/e: 522 ([M+H]+) .
Exemplo 11
Cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(6-isopropil-piridin-2-il)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo-claro com um rendimento quantitativo a partir de éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(6-isopropil-piridin-2-il)-ciclohexil]-4Η, 6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico seguindo o processo geral (Xl-a) . MS m/e: 422 ([M+H]+) .
Exemplo 12 trans-8-Cloro-l-[4-(6-isopropil-piridin-2-il)- ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4Jf-2,3,5,10b-tetra-aza- benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido branco com um rendimento de 50 % a partir do cloridrato de trans-Q-cloro-1-[4-(6-isopropil-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4/í-2,3,5, 1 Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno e de para-formaldeído seguindo o processo geral (XII). MS m/e: 436 ([M+H]+) .
Exemplo 13 Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(6-metoxi-piridin-2-il)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-azabenzoazuleno-5-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido branco com um rendimento de 40 % seguindo o processo geral (X). Hidrazida: hidrazida do ácido trans-4-( 6-metoxi-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilico. Tiolactama: Éster terc-butilico do ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e] [1,4]diazepina-4-carboxílico. MS m/e: 510 ([M+H]+) .
Exemplo 14 trans-8-Cloro-l-[4-(6-metoxi-piridin-2-il)- ciclohexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza- benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido branco com um rendimento de 53 % a partir de éster terc-butilico do ácido trans-Q-cloro-1-[4-(6-metoxi- piridin-2-il)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico seguindo o processo geral (XI-a) . MS m/c: 410 ( [M+H]+) .
Exemplo 15 trans-8-Cloro-l-[4-(6-metoxi-piridin-2-il)-ciclohexil]-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido branco com um rendimento de 48 % a partir de trans-8-cloro-l-[4-(6-metoxi-piridin-2-il)-ciclohexil] -5, 6-dihidro-4fí-2,3, 5, 1 Ob-tetra-aza-benzo [e] azuleno e de para-formaldeído seguindo o processo geral (XII). MS m/e: 424 ( [M+H] +) .
Exemplo 16 Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4- (6-cloro-piridin-2-il)-ciclohexil]-4H, 6H-2,3,5,10b-tetra- azabenzoazuleno-5-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 66 % seguindo o processo geral (X).
Hidrazida: hidrazida do ácido trans-4-(6-Cloro- piridin-2-il)-ciclohexanocarboxílico. Tiolactama: Éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2-thioxo-l,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepina-4-carboxílico. MS m/e: 514,5 ( [M+H] +) .
Exemplo 17 trans-8-Cloro-l-[4-(6-cloro-piridin-2-il)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4ff-2,3,5,10b-tetra-azabenzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco sujo com um rendimento quantitativo a partir de éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-( 6-cloro-piridin-2-il)-ciclohexil]-4Η,6H-2,3,5, 1Ob-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico seguindo o processo geral (XI-b) . MS m/e: 414 ( [M+H] +) .
Exemplo 18 trans-8-Cloro-l-[4-(6-cloro-piridin-2-il)-ciclohexil]-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 41 % a partir de trans-8-cloro-l-[4-(6-cloro-piridin-2-il)-ciclohexil]-5, 6-dihidro-4fí-2,3, 5, 1 Ob-tetra-aza-benzo [e] azuleno e de para-formaldeído seguindo o processo geral (XII). MS m/e: 428 ( [M+H] +) .
Exemplo 19 Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(6-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexil]-4Η,6H-2,3,5,10b-tetra-azabenzoazuleno-5-carboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco sujo com um rendimento de 69 % seguindo o processo geral (X).
Hidrazida: hidrazida do ácido trans-4-(6-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxílico. Tiolactama: Éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepina-4-carboxílico. MS m/e: 498 ( [M+H]+) .
Exemplo 20 trans-8-Cloro-l-[4-(6-fluoro-piridin-2-il)- ciclohexil]-5,6-dihidro-4ff-2,3,5,10b-tetra- azabenzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido branco sujo com um rendimento quantitativo a partir de éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-( 6-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico seguindo o processo geral (XI-b) . MS m/e: 398 ( [M+H]+) .
Exemplo 21 trans-8-Cloro-l-[4-(6-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexil]-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 63 % a partir do trans-8-cloro-l-[4-(6-fluoropiridin-2-il)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4fí-2,3, 5, 1 Ob-tetra-aza-benzo [e] azuleno e de para-formaldeído seguindo o processo geral (XII). MS m/e: 412 ( [M+H] +) .
Exemplo 22 Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4- (5-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra- azabenzo[e]azuleno-5-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo-claro com um rendimento de 57 % seguindo processo geral (X).
Hidrazida: hidrazida do ácido trans-A-(5-Fluoro- piridin-2-il)-ciclohexanocarboxílico.
Tiolactama: Éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2-tioxo-l,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][l,4]diazepina-4-carboxílico. MS m/e :498( [M+H] +) .
Exemplo 23
Dcloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(5-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4ff-2,3,5,10b-tetra-azabenzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco sujo com um rendimento quantitativo a partir de éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(5-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexil]-4Η,6H-2,3,5, 1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico seguindo o processo geral (Xl-a) . MS m/e: 398 ( [M+H] +) .
Exemplo 24 trans-8-Cloro-l-[4-(5-fluoro-piridin-2-il)- ciclohexil]-5-metil-5,6-dihidro-4ff-2,3,5,10b-tetra-aza- benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido branco com um rendimento de 91 % a partir do dicloridrato de trans-Q-cloro-1-[4-(5-fluoro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4íí-2,3,5, 1 Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno e de para-formaldeído seguindo o processo geral (XII). MS m/e: 412 ([M+H]+) .
Exemplo 25 Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-(4-(4-cloro-piridin-2-il)-ciclohexil]-4Η,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido branco com um rendimento de 5 % seguindo o processo geral (X) . Hidrazida: hidrazida do ácido cis/trans-4-(4- cloro-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilico . Tiolactama: Éster terc-butilico do ácido 7-Cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepina-4-carboxílico. MS m/e: 514 ( [M+H] +) .
Exemplo 2 6 trans-8-Cloro-l-[4-(4-cloro-piridin-2-il)- ciclohexil]-5,6-dihidro-4ff-2,3,5,10b-tetra-aza- benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido branco sujo com um rendimento de 87 % a partir do éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(4-cloro-piridin-2-il)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico seguindo o processo geral (Xl-b) . MS m/e: 414 ( [M+H] +) .
Exemplo 27 trans-8-Cloro-l-[4-(4-cloro-piridin-2-il)-ciclohexil]-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 35 % a partir do trans-8-cloro-l-[4-(4-cloro-piridin-2-il)-ciclohexil]-5, 6-dihidro-4íí-2,3, 5, lOb-tetra-aza-benzo [e] azuleno e de para-formaldeído seguindo o processo geral (XII). MS m/e: 428 ( [M+H] +) .
Exemplo 28 Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4- (3-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra- aza-benzo[e]azuleno-5-carboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido castanho-claro com um rendimento de 64 % seguindo o processo geral (X).
Hidrazida: hidrazida do ácido trans-4-(3-Fluoro- piridin-2-il)-ciclohexanocarboxílico. Tiolactama: Éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepina-4-carboxílico. MS m/e :498( [M+H] +) .
Exemplo 2 9 trans-8-Cloro-l-[4-(3-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4ff-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco sujo com um rendimento de 99 % a partir de éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(3-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexil]-4Η,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico seguindo o processo geral (Xl-b) . MS m/e: 398 ([M+H]+).
Exemplo 30 trans-8-Cloro-l-[4-(3—fluoro-piridin-2-il)- ciclohexil]-5-metil-5,6-dihidro-4ff-2,3,5,10b-tetra-aza- benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido branco com um rendimento de 46 % a partir de trans-8-cloro-l-[4-(3 — fluoro-piridin-2-il)-ciclohexil]-5, 6-dihidro-4ii-2,3, 5, 10b-tetra-aza-benzo [e] azuleno e de para-formaldeído seguindo o processo geral (XII). MS m/e: 412 ( [M+H] +) .
Exemplo 31 trans-8-Cloro-5-etil-l-[4-(3-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4ff-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido branco sujo com um rendimento de 18 % a partir de trans-8-cloro-l-[4-(3-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4íí-2,3, 5, lOb-tetra-aza-benzo [e] azuleno e de acetaldeído seguindo o processo geral (XII). MS m/e: 426 ( [M+H] +) .
Exemplo 32 trans-8-Cloro-5-isopropil-l-[4-(3-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Depois de se agitar uma solução de trans-8-cloro-1- [4- (3-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexil]-5, 6-dihidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno (50,0 mg, 0,126 mmol), acetona (0,019 mL, 0,251 mmol) e ácido acético (0,014 mL, 0,25 mmol) em 1,2-dicloroetano (1,3 mL) à temperatura ambiente durante 5 h, adicionou-se triacetoxiborohidreto de sódio (58,6 mg, 0,276 mmol). Agitou-se durante mais 20 h e terminou-se adicionando metanol (1 mL) e N-etildi-isopropilamina (0,044 mL, 0,25 mmol) à mistura. Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos e concentrou-se em vazio. Uma RP-HPLC preparativa com água (com 0,05 % de ácido fórmico)/metanol como eluente proporcionou o composto em titulo (40 mg, 72 %) sob a forma de um sólido branco. MS m/e : 440 ( [M+H] +) .
Exemplo 33 traus-8-Cloro-5-ciclobutil-l-[4-(3-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido amarelo-claro com um rendimento de 36 % a partir de trans-8-cloro-l-[4-(3-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexil]-5, 6-dihidro-4i7-2,3, 5, 1 Ob-tetra-aza-benzo [e] azuleno e de ciclobutanona seguindo o processo geral (XII). MS m/e: 452 ( [M+H] +) . trans-8-Cloro-5-(2,2-difluoro-etil)-1-[4-(3- fluoro-piridin-2-il)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b- tetra-aza-benzo[e]azuleno
Exemplo 34
Agitou-se à temperatura ambiente durante 20 h uma mistura de trans-Q-cloro-1-[4-(3-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexil] -5, 6-dihidro-4/í-2,3,5, 1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno (50,0 mg, 0,126 mmol), carbonato de césio (81,9 mg, 0,251 mmol) e trifluorometanossulfonato de 2,2-difluoroetilo (53,8 mg, 0,251 mmol) em acetonitrilo (0,6 mL) . Retomou-se a mistura reaccional numa mistura de água-salmoura (a 1:1) (2 mL) e acetato de etilo (5 mL).
Separaram-se as fases. Extraiu-se a fase aquosa com duas porções de 5 mL de acetato de etilo. Concentrou-se em vazio o conjunto das fases orgânicas. Uma RP-HPLC preparativa com água (com 0,05 % de ácido fórmico)/metanol como eluente proporcionou o composto em titulo (24 mg, 37 %) sob a forma de um sólido branco sujo. MS m/e: 462 ([M+H]+) .
Exemplo 35 trans-8-Cloro-l-[4-(3-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexil]-5-(2-metoxi-etil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Aqueceu-se a 702C durante 20 h uma mistura de trans-8-cloro-l-[4-(3-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexil]-5,6- dihidro-4i7-2,3, 5, 1 Ob-tetra-aza-benzo [e] azuleno (50,0 mg, 0,126 mmol), carbonato de césio (81,9 mg, 0,251 mmol) e éter metil-2-bromoetílico (0,024 mL, 0,25 mmol) em acetonitrilo (0,6 mL) . Retomou-se a mistura reaccional em mistura água-salmoura (a 1:1) (2 mL) e acetato de etilo (5 mL) . Separaram-se as fases. Extraiu-se a fase aquosa com duas porções de 5 mL de acetato de etilo. Concentrou-se o conjunto das fases orgâicas em vazio. Uma RP-HPLC preparativa com água (com 0,05 % de ácido fórmico)/metanol como eluente proporcionou o composto em titulo (13 mg, 23 %) sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS m/e: 456 ( [M+H] +) .
Exemplo 36 trans-(2-{8-Cloro-l-[4-(3-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexil]-4H, 6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azulen-5-il}-etil)-metil-amina
Aqueceu-se a 70°C durante 20 h uma mistura de trans-8-cloro-l-[4-(3-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4i7-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno (50,0 mg, 0,126 mmol), carbonato de césio (246 mg, 0,754 mmol) e cloridrato de cloreto de 2-metilaminoetilo (65,4 mg, 0,503 mmol) em acetonitrilo (1,3 mL) . Depois de se adicionarem novas porções de carbonato de césio (246 mg, 0,754 mmol) e de cloridrato de cloreto de 2-metilaminoetilo (65,4 mg, 0,503 mmol), aqueceu-se a mistura a 70°C durante mais 20 h. Retomou-se a mistura reaccional em solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio (2 mL) e acetato de etilo (5 mL) .
Separaram-se as fases. Extraiu-se a fase aquosa com duas porções de 5 mL de acetato de etilo. Concentrou-se em vazio o conjunto das fases orgânicas. Uma RP-HPLC preparativa com água (com 0,05 % de ácido fórmico)/metanol como eluente proporcionou o composto em titulo sob a forma de um sal formato. Retomou-se o sal em acetato de etilo (15 mL) e solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio (10 mL) .
Separaram-se as fases. Extraiu-se a fase aquosa com duas porções de 15 mL de acetato de etilo. Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se em vazio para se obter o composto em titulo (14 mg, 25 %) sob a forma de um sólido branco sujo. MS m/e: 455 ( [M+H] +) .
Exemplo 37 trans-1-{8-Cloro-l-[4-(3-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexil]-4H, 6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azulen-5-il}-etanona
Adicionou-se a uma solução de trans-8-cloro-l-[4-(3-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4A-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno (50,0 mg, 0,126 mmol) e trietilamina (0,035 mL, 0,25 mmol) em diclorometano (0,6 mL), cloreto de acetilo (0,18 mL, 0,251 mmol) à temperatura ambiente. Agitou-se durante 20 h e re4tomou-se a mistura numa mistura de água-salmoura (a 1:1) (2 mL) e acetato de etilo (5 mL) . Separaram-se as fases. Extraiu-se a fase aquosa com duas porções de 5 mL de acetato de etilo.
Concentrou-se o conjunto das fases orgânicas em vazio. Uma RP-HPLC preparativa com água (contendo 0,05 % de ácido fórmico)/metanol como eluente proporcionou o composto em titulo (7 mg, 12 %) sob a forma de um sólido branco sujo. MS m/e : 440 ( [M+H] +) .
Exemplo 38 trans-1-{8-Cloro-l-[4-(3-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexil]-4H, 6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azulen-5-il}-2-hidroxi-etanona
Agitou-se uma solução de ácido glicólico (11,5 mg, 0,151 mmol) e HATU (57,3 mg, 0,151 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) à temperatura ambiente durante 5 minutos. Adicionaram-se-lhe consecutivamente trans-8-cloro-1-[4-(3-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4A-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno (50,0 mg, 0,126 mmol) e N-etildi-isopropilamina (0,053 mL, 0,30 mmol). Agitou-se a mistura reaccional durante 1 h. Uma RP-HPLC preparativa com água (contendo 0,05 % de ácido fórmico)/metanol como eluente proporcionou o composto em titulo (41 mg, 71 %) sob a forma de um sólido branco. MS m/e: 456 ([M+H]+) .
Exemplo 39
Formato de trans-1-{8-cloro-l-[4-(3-fluoro- piridin-2-il)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza- benzo[e]azulen-5-il}-2-dimetilamino-etanona
Agitou-se uma solução de N,N-dimetilglicina (11,5 mg, 0,151 mmol) e HATU (57,3 mg, 0,151 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) durante 5 minutos à temperatura ambiente. Adicionaram-se-lhe consecutivamente trans-8- cloro-1-[4-(3-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4A-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno (50,0 mg, 0,126 mmol) e N-etildi-isopropilamina (0,053 mL, 0,30 mmol). Agitou-se a mistura reaccional durante 1 h. Uma RP-HPLC preparativa com água (contendo 0,05 % de ácido fórmico)/metanol como eluente proporcionou o composto em titulo (51 mg, 77 %) sob a forma de um sólido branco. MS m/e: 483 ( [M+H]+) .
Exemplo 40 trans-8-Cloro-l-[4-(3-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexil]-5-metanossulfonil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Adicionou-se a uma solução de trans-8-cloro-l-[4-(3-fluoro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4i7-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno (50,0 mg, 0,126 mmol) e trietilamina (0,035 mL, 0,25 mmol) em diclorometano (0,6 mL) cloreto de metanossulfonilo (0,20 mL, 0,25 mmol) à temperatura ambiente. Agitou-se durante 20 h e em seguida retomou-se numa mistura de água-salmoura (a 1:1) (2 mL) e acetato de etilo (5 mL) . Separaram-se as fases. Extraiu-se a fase aquosa com duas porções de 5 mL de acetato de etilo. Concentrou-se em vazio o conjunto das fases orgânicas. Uma RP-HPLC preparativa com água (contendo 0,05 % de ácido fórmico)/metanol como eluente proporcionou o composto em titulo (46 mg, 77 %) sob a forma de um sólido branco. MS m/e : 47 6 ( [M+H] +) .
Exemplo 41
Dimetilamida do ácido trans-8-cloro-l-[4-(3-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-sulfónico
Adicionou-se a uma solução de trans-8-cloro-l-[4-(3-fluoro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4i7-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno (50,0 mg, 0,126 mmol) e trietilamina (0,035 mL, 0,251 mmol) em diclorometano (0,6 mL) cloreto de dimetilsulfamoilo (0,27 mL, 0,251 mmol) à temperatura ambiente. Agitou-se durante 20 h e adicionou-se então metanol (0,5 mL) à mistura para terminar. Concentrou-se a mistura em vazio. Uma RP-HPLC preparativa com água (contendo 0,05 % de ácido fórmico)/metanol como eluente proporcionou o composto em titulo (39 mg, 61 %) sob a forma de um sólido branco. MS m/e: 505 ([M+H]+) .
Exemplo 42 Éster terc-butílico do ácido trans-8-fluoro-l-[4- (3-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexil]-4Η,6H-2,3,5,10b-tetra- aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 60 % seguindo o processo geral (X).
Hidrazida: hidrazida do ácido trans-4-(3-fluoro- piridin-2-il)-ciclohexanocarboxílico.
Tiolactama: Éster terc-butílico do ácido 7- fluoro-2-tioxo-l,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepina-4-carboxílico. MS m/e : 482 ( [M+H] +) .
Exemplo 43 trans-8-Fluoro-l-[4-(3-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 76 % a partir de éster terc-butílico do ácido trans-Q-fluoro-1-[4-(3-fluoro- piridin-2-il)-ciclohexil]-4Η,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza- benzo[e]azuleno-5-carboxílico seguindo o processo geral (Xl-b) . MS m/e: 398 ( [M+H] +) .
Exemplo 44 trans-8-Fluoro-l-[4-(3-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexil]-5-metil-5,6-dihidro-4ff-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 46 % a partir de trans-8-fluoro-l-[4-(3-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4íí-2,3, 5, 10b-tetra-aza-benzo [e] azuleno e de para-formaldeído seguindo o processo geral (XII). MS m/e: 396 ( [M+H] +) .
Exemplo 45 Éster terc-butílico do ácido cis-8-cloro-l-[4-(3-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco sujo com um rendimento de 51 % seguindo o processo geral (X).
Hidrazida: hidrazida do ácido cis/trans-4—(3—
Fluoro-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxílico (a 7,8:1).
Tiolactama: Éster terc-butilico do ácido 7-cloro- 2-tioxo-l,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][l,4]diazepina-4- carboxilico. MS m/e :498( [M+H] +) .
Exemplo 4 6 cis-8-Cloro-l-[4-(3-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido branco sujo com um rendimento de 78 % a partir de éster terc-butilico do ácido cis-8-cloro-l-[4-(3-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexil]-4Η,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico seguindo o processo geral (Xl-b) . MS m/e: 398 ( [M+H] +) .
Exemplo 47 cis-8-Cloro-l-[4-(3-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexil]-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 88 % a partir de cis-8-cloro-1- [4- (3-fluoropiridin-2-il)-ciclohexil]-5, 6-dihidro-4Í7-2,3,5, 1 Ob-tetra-aza-benzo [e] azuleno e de para- formaldeído seguindo o processo geral (XII). MS m/e: 412 ( [M+H] +) .
Exemplo 48 Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-(4-piridin-3-il-ciclohexil)-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo-claro com um rendimento de 81 % seguindo o processo geral (X).
Hidrazida: Hidrazida do ácido trans-4-piridin-3-il-ciclohexanocarboxílico.
Tiolactama: Éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2-tioxo-l,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][l,4]diazepina-4-carboxílico. MS m/e: 480 ([M+H]+) .
Exemplo 4 9 trans-8-Cloro-l-(4-piridin-3-il-ciclohexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido amarelo-claro com um rendimento de 94 % a partir de éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-(4-piridin-3-il-ciclohexil)-4Η,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5- carboxílico seguindo o processo geral (Xl-a) . MS m/e: 380 ( [M+H] +) .
Exemplo 50 trans-8-Cloro-5-metil-1-(4-piridin-3-il-ciclohexil)-5,6-dihidro-4ff-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 88 % a partir de trans-8-cloro-l- (4-piridin-3-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno e de para-formaldído seguindo o processo geral (XII) . MS m/e: 394 ([M+H]+) .
Exemplo 51 Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(2-cloro-piridin-3-il)-ciclohexil]-4H, 6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo-claro com um rendimento de 84 % seguindo o processo geral (X).
Hidrazida: Hidrazida do ácido trans-4-(2-Cloro- piridin-3-il)-ciclohexanocarboxílico.
Tiolactama: Éster terc-butilico do ácido 7-cloro- 2-tioxo-l,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][l,4]diazepina-4- carboxilico. MS m/e: 514 ([M+H]+).
Exemplo 52 trans-8-Cloro-l-[4-(2-cloro-piridin-3-il)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido branco sujo com um rendimento de 98 % a partir de éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(2-cloro-piridin-3-il)-ciclohexil]-4Η, 6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico seguindo o processo geral (Xl-b) . MS m/e: 414 ( [M+H] +) .
Exemplo 53 trans-8-Cloro-l-[4-(2-cloro-piridin-3-il)-ciclohexil]-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 50 % a partir de trans-8-cloro-l-[4-(2-cloro-piridin-3-il)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4i7-2,3, 5, 10b-tetra-aza-benzo [e] azuleno e de para-formaldeído seguindo o processo geral (XII). MS m/e: 428 ( [M+H] +) .
Exemplo 54 Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4- (2-fluoro-piridin-3-il)-ciclohexil]-4Η, 6H-2,3,5,10b-tetra- aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo com um rendimento de 65 % seguindo o processo geral (X).
Hidrazida: Hidrazida do ácido trans-4-(2-fluoro- piridin-3-il)-ciclohexanocarboxílico.
Tiolactama: Éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2-tioxo-l,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][l,4]diazepina-4-carboxílico. MS m/e: 498 ([M+H]+).
Exemplo 55 trans-8-Cloro-l-[4-(2-fluoro-piridin-3-il)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo com um rendimento quantitativo a partir de éster terc-butílico do ácido trans-S-cloro-1-[4-(2-fluoro-piridin-3-il)-ciclohexil]-4Η,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza- benzo[e]azuleno-5-carboxílico seguindo o processo geral (Xl-b) . MS m/e: 398 ( [M+H] +) .
Exemplo 56 trans-8-Cloro-l-[4-(2-fluoro-piridin-3-il)-ciclohexil]-5-metil-5,6-dihidro-4ff-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 53 % a partir de trans-8-cloro-l-[4-(2-fluoro-piridin-3-il)-ciclohexil]-5, 6-dihidro-4fí-2,3, 5, 1 Ob-tetra-aza-benzo [e] azuleno e de para-formaldeído seguindo o processo geral (XII). MS m/e: 412 ( [M+H] +) .
Exemplo 57 Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-(4-pirimidin-2-il-ciclohexil)-4Η, 6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico e
Exemplo 58 Éster terc-butílico do ácido cis-8-cloro-l-(4- pirimidin-2-il-ciclohexil)-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza- benzo[e]azuleno-5-carboxilico
Obtiveram-se o éster terc-butílico do ácido trans-8-Cloro-l-(4-pirimidin-2-il-ciclohexil) -4H, 6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico e o éster terc-butílico do ácido cis-8-cloro-l-(4-pirimidin-2-il-ciclohexil)-4Η,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico seguindo o processo geral (X) , após uma separaçãio por cromatografia.
Hidrazida: Hidrazida do ácido cis/trans-4- pirimidin-2-il-ciclohexanocarboxílico.
Tiolactama: Éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2-tioxo-l,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][l,4]diazepina-4-carboxílico
Obteve-se o éster terc-butílico do ácido trans-8-Cloro-1-(4-pirimidin-2-il-ciclohexil)-4Η, 6H-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 19 %. MS m/e: 481 ([M+H]+) . Obteve-se o éster terc-butílico do ácido cis-8-cloro-1-(4-pirimidin-2-il-ciclohexil)-4Η, 6H-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 36 %. MS m/e: 481 ( [M+H] +) .
Exemplo 59 trans-8-Cloro-l-(4-pirimidin-2-il-ciclohexil)- 5,6-dihidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento quantitativo a partir de éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-(4-pirimidin-2-il-ciclohexil)-4Η,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno- 5-carboxílico seguindo o processo geral (Xl-a). MS m/e: 381 ( [M+H] +) .
Exemplo 60 trans-8-Cloro-5-metil-1-(4-pirimidin-2-il-ciclohexil)-5,6-dihidro-4ff-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco in 77% a partir do trans-8-cloro-l-(4-pirimidin-2-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4i7-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno e de para-formaldeído seguindo o processo geral (XII) . MS m/e: 395 ([M+H]+) .
Exemplo 61 cis-8-Cloro-l-(4-pirimidin-2-il-ciclohexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 95 % a partir de éster terc-butílico do ácido cis-8-cloro-l-(4-pirimidin-2-il-ciclohexil)-4Η,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5- carboxílico seguindo o processo geral (Xl-a) . MS m/e: 381 ( [M+H] +) .
Exemplo 62 cis-8-Cloro-5-metil-1-(4-pirimidin-2-il-ciclohexil)-5,6-dihidro-4ff-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 21 % a partir do cis-8-cloro-1- (4-pirimidin-2-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno e de para-formaldeido seguindo o processo geral (XII) . MS m/e: 395 ([M+H]+) .
Exemplo 63 Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-ciclohexil]-4H, 6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico
Obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 70 % seguindo o processo geral (X) . Hidrazida: Hidrazida do ácido trans-4-(4,6-
Dimetil-pirimidin-2-il)-ciclohexanocarboxílico. Tiolactama: Éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepina-4-carboxílico. MS m/e: 509 ( [M+H] +) .
Clortidrato do ácido trans-8-cloro-l-[4-(4,6- dimetil-pirimidin-2-il)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4H- 2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Exemplo 64
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco sujo com um rendimento quantitativo a partir do éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-ciclohexil]-4Η,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico seguindo o processo geral (Xl-a) . MS m/e: 409 ( [M+H] +) .
Exemplo 65 trans-8-Cloro-l-[4-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-ciclohexil]-5-metil-5,6-dihidro-4ff-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 62 % a partir do cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 1 Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno e de para-formaldeído seguindo o processo geral (XII). MS m/e: 423 ([M+H]+).
Exemplo 66 Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4- (2-metil-pirimidin-4-il)-ciclohexil]-4H, 6H-2,3,5,10b-tetra- aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 61 % seguindo o processo geral (X).
Hidrazida: Hidrazida do ácido trans-4-(2-metil- pirimidin-4-il)-ciclohexanocarboxílico.
Tiolactama: Éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2-tioxo-l,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][l,4]diazepina-4-carboxílico. MS m/e : 495 ( [M+H] +) .
Exemplo 67 trans-8-Cloro-l-[4-(2-metil-pirimidin-4-il)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4ff-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco sujo com um rendimento quantitativo a partir de éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(4, 6-dimetil-pirimidin-2-il)-ciclohexil]-4Η,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico seguindo o processo geral (Xl-a) . MS m/e: 395 ( [M+H] +) .
Exemplo 68 traus-8-Cloro-5-metil-l-[4-(2-metil-pirimidin-4- il)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4ff-2,3,5,10b-tetra-aza- benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 83 % a partir do trans-8-cloro-l-[4-(2-metil-pirimidin-4-il)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4fí-2,3, 5, 10b-tetra-aza-benzo [e] azuleno e do para-formaldeído seguindo o processo geral (XII). MS m/e: 409 ( [M+H] +) .
Exemplo 69 Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-(4-pirazin-2-il-ciclohexil)-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido castanho-claro com um rendimento de 41 % seguindo o processo geral (X).
Hidrazida: Hidrazida do ácido trans-4-(pirazin-2- il)-ciclohexanocarboxílico.
Tiolactama: Éster terc-butilico do ácido 7-cloro- 2-tioxo-l,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][l,4]diazepina-4- carboxilico. MS m/e: 481 ([M+H]+).
Exemplo 7 0 trans-8-Cloro-l-(4-pirazin-2-il-ciclohexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido amarelo com um rendimento de 83 % a partir de éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-(4-pirazin-2-il-ciclohexil)-4Η,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico seguindo o processo geral (XI-a). MS m/e: 381 ( [M+H] +) .
Exemplo 71 trans-8-Cloro-5-metil-1-(4-pirazin-2-il-ciclohexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido branco com um rendimento de 59 % a partir do trans-8-cloro-l- (4-pirazin-2-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4i7-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno e do para-formaldeido seguindo o processo geral (XII) . MS m/e: 395 ([M+H]+) .
Exemplo 72 Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4- (6-metil-pirazin-2-il)-ciclohexil]-4H, 6H-2,3,5,10b-tetra- aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 73 % seguindo o processo geral (X).
Hidrazida: Hidrazida do ácido trans-4-(6-metil- pirazin-2-il)-ciclohexanocarboxílico.
Tiolactama: Éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2-tioxo-l,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][l,4]diazepina-4-carboxílico. MS m/e: 495 ([M+H]+).
Exemplo 73 trans-8-Cloro-l-[4-(6-metil-pirazin-2-il)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4ff-2,3,5,10b-tetra-azabenzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento quantitativo a partir do éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(6-metil-pirazin-2-il)-ciclohexil]-4Η,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico seguindo o processo geral (Xl-a) . MS m/e: 395 ( [M+H] +) .
Exemplo 7 4 trans-8-Cloro-5-metil-1-[4-(6-metil-pirazin-2- il)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza- benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 76 % a partir do trans-8-cloro-l-[4-(6-metil-pirazin-2-il)-ciclohexil]-5, 6-dihidro-4íí-2,3, 5, lOb-tetra-aza-benzo [e] azuleno e do para-formaldeído seguindo o processo geral (XII). MS m/e: 409 ( [M+H] +) .
Exemplo 75 Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(3-metil-pirazin-2-il)-ciclohexil]-4H, 6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo-claro com um rendimento de 50 % seguindo o processo geral (X).
Hidrazida: Hidrazida do ácido trans-A-(3-metil- pirazin-2-il)-ciclohexanocarboxílico.
Tiolactama: Éster terc-butílico do ácido 7-cloro- 2-tioxo-l,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][l,4]diazepina-4- carboxílico. MS m/e: 495 ([M+H]+) . trans-8-Cloro-l-[4-(3-metil-pirazin-2-il)- ciclohexil]-5,6-dihidro-4ff-2,3,5,10b-tetra-aza- benzo[e]azuleno
Exemplo 7 6
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo com um rendimento quantitativo a partir do éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(3-metil-pirazin-2-il)-ciclohexil]-4Η,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico seguindo o processo geral (Xl-a) . MS m/e: 395 ( [M+H] +) .
Exemplo 77 trans-8-Cloro-5-metil-l-[4-(3-metil-pirazin-2-il)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 59 % a partir do trans-8-cloro-l-[4-(3-metil-pirazin-2-il)-ciclohexil]-5, 6-dihidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno e do para-formaldeído seguindo o processo geral (XII). MS m/e: 409 ( [M+H] +) .
Exemplo 7 8 Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4- (3,6-dimetil-pirazin-2-il)-ciclohexil]-4Η,6H-2,3,5,10b- tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo-claro com um rendimento de 72 % seguindo o processo geral (X).
Hidrazida: Hidrazida do ácido trans-4-(3,6- dimetil-pirazin-2-il)-ciclohexanocarboxílico.
Tiolactama: Éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2-tioxo-l,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][l,4]diazepina-4-carboxílico. MS m/e: 509 ([M+H]+).
Exemplo 7 9
Cloridrato do trans-8-cloro-l-[4-(3,6-dimetil-pirazin-2-il)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo-claro com um rendimento quantitativo a partir do éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(3,6-dimetil-pirazin-2-il)-ciclohexil]-4Η, 6H-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico seguindo o processo geral (Xl-a) . MS m/e: 409 ([M+H]+) .
Exemplo 80 trans-8-Cloro-l-[4-(3,6-dimetil-pirazin-2-il)- ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4Jf-2,3,5,10b-tetra-aza- benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido branco com um rendimento de 24 % a partir do cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(3,6-dimetil-pirazin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4/í-2,3,5, 1 Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno e do para-formaldeído seguindo o processo geral (XII). MS m/e: 423 ([M+H]+) .
Exemplo 81 trans-8-Cloro-5-metil-1-(4-piridazin-3-il-ciclohexil)-5,6-dihidro-4ff-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno a) Éster terc-butilico do ácido cis/trans-8-cloro-1-(4-piridazin-3-il-ciclohexil)-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido branco sujo com um rendimento de 59 % seguindo o processo geral (X).
Hidrazida: Hidrazida do ácido cis/trans-4- piridazin-3-il-ciclohexanocarboxílico.
Tiolactama: Éster terc-butilico do ácido 7-cloro-2-tioxo-l,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][l,4]diazepina-4-carboxilico. MS m/e: 481 ([M+H]+). b) cloridrato_de_cis/trans-8-cloro-l- (4- piridazin-3-il-ciclohexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido amarelo-claro com um rendimento quantitativo a partir de éster terc-butilico do ácido cis/trans-8-cloro-l-(4-piridazin-3-il-ciclohexil)-4Η,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico seguindo o processo geral (XI-a) . MS m/e: 381 ( [M+H] +) . c) fcrans-8-Cloro-5-metil-l-(4-piridazin-3-il-ciclohexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra- azabenzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido amarelo-claro com um rendimento de 15% a partir do cloridrato de cis/trans-8-cloro-l-(4-piridazin-3-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4i7-2,3,5, 1 Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno e do para-formaldído seguindo o processo geral (XII) . MS m/e: 395 ([M+H]+) .
Exemplo 82 Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4- (3-cloro-piridin-2-il)-ciclohexil]-4Η, 6H-2,3,5,10b-tetra- aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 70 % seguindo o processo geral (X).
Hidrazida: Hidrazida do ácido trans-4-(3-cloro- piridin-2-il)-ciclohexanocarboxílico acid hidrazida.
Tiolactama: Éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2-thioxo-l,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][l,4]diazepina-4-carboxílico. MS m/e: 514 ([M+H]+).
Exemplo 83 trans-8-Cloro-l-[4-(3-cloro-piridin-2-il)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 99 % a partir de éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(3-cloro-piridin-2-il)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico seguindo o processo geral (Xl-b) . MS m/e: 414 ( [M+H] +) .
Exemplo 84 trans-8-Cloro-l-[4-(3-cloro-piridin-2-il)- ciclohexil]-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza- benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido branco com um rendimento de 83 % a partir do trans-8-cloro-l-[4- (3-cloro-piridin-2-il)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4/í-2,3, 5, 10b-tetra-aza-benzo [e] azuleno seguindo o processo geral (XIII) . MS m/e: 428 ([M+H]+) .
Exemplo 85 Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(3,5-difluoro-piridin-2-il)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido branco com um rendimento de 76 % seguindo o processo geral (X) . Hidrazida: Hidrazida do ácido trans-4-(3,5- difluoro-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilico. Tiolactama: Éster terc-butilico do ácido 7-cloro-2-thioxo-l,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepina-4-carboxílico. MS m/e: 516 ( [M+H] +) .
Exemplo 86 trans-8-Cloro-l-[4-(3,5-difluoro-piridin-2-il)- ciclohexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza- benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido branco com um rendimento quantitativo a partir do éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(3,5- difluoro-piridin-2-il)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico seguindo o processo geral (XI-b) . MS m/e: 416 ( [M+H] +) .
Exemplo 87 trans-8-Cloro-l-[4-(3,5-difluoro-piridin-2-il)-ciclohexil]-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido branco com um rendimento de 72 % a partir de trans-8-cloro-l-[4-(3,5-difluoro-piridin-2-il)-ciclohexil]-5, 6-dihidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno seguindo o processo geral (XIII) . MS m/e: 430 ([M+H]+) .
Lisboa, 10 de Julho de 2015.

Claims (16)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto com a fórmula I
    na qual R1 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por D H, ii) -alquilo Ci-6, não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por OH, halogéneo, ciano e alcoxilo Ci-6, iii) -S (0) 2_alquilo Ci_6, em que o alquilo Ci_6 seja não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por OH, halogéneo, ciano e alcoxilo Ci-6, iv) -C (0) -alquilo Ci-6, em que o alquilo Ci_6 seja não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por OH, halogéneo, ciano e alcoxilo Ci-6, v) -C (0) 0-alquilo Ci-6, em que o alquilo Ci-6 seja não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por OH, halogéneo, ciano e alcoxilo Ci_6; vi) cicloalquilo, não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por OH, halogéneo, ciano e alcoxilo Ci-6, ; vii) S (0) 2- (CH2) q-NR1R11, em que q seja 0 ou 1, R1 e R11 sejam individualmente seleccionados de entre o conjunto constituído por H e alquilo Ci_6, ou R1 e R11 formem em conjunto com o azoto a que ambos se ligam um heterociclilo com 3 a 7 membros contendo um ou dois heteroátomos seleccionados individualmente de entre N, 0 e S, e em que o heterociclilo não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por oxo, halogéneo, alquilo Ci-6 e alcoxilo Ci-6, viii) - (CH2) r_NR111Rlv, em que r seja 1, 2 ou 3, R111 e R1V sejam seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por H e alquilo Ci-6, ou R111 e R1V formem em conjunto com o azoto a que ambos se ligam um heterociclilo com 3 a t membros contendo um ou dois heteroátomo seleccionados individualmente de entre N, 0 e S, heterociclilo este que seja não substituído ou seja substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por oxo, halogéneo, alquilo Ci-6 e alcoxilo Ci-6, e ix) -C(0) (CH2) S-NRVRV1, em que s seja 1, 2 ou 3, Rv e RV1 sejam seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por H e alquilo Ci-6, ou Rv e RV1 formem em conjunto com o azoto ao qual ambos se liqam um heterociclilo com 3 a 7 membros contendo um ou dois heteroátomos seleccionados individualmente de entre N, 0 e S, heterociclilo este que seja não substituído ou seja substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por oxo, halogéneo, alquilo Ci-6 e alcoxilo Ci~e‘, R2 seja halogéneo; e R3 seja um anel heteroarilo com 6 membros, não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por OH, halogéneo, ciano, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, halogenoalquilo Ci-6, halogenoalcoxilo Ci-6 e hidroxialquilo Ci-g; ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico. D H,
  2. 2. Um composto consoante a reivindicação 1, em que R1 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por ii) -alquilo Ci-6, não substituído ou substituído com 1 a 2 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por halogéneo e alcoxilo Cl-6 f iii) -S (0) 2-alquilo Ci-6, em que o alquilo Ci-6 seja não substituído, iv) -C (0) -alquilo Ci-6, em que o alquilo Ci_6 seja não substituído ou substituído com 1 a 2 OH, v) -C (0) 0-alquilo Ci_6, em que o alquilo Ci_6 seja não substituído; vi) cicloalquilo não substituído, vii) S (0) 2~ (CH2) q-NR1R11, em que q seja 0, R1 e R" sejam seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por H e alquilo Ci-6, e viii) - (CH2) r“NR111Rlv, em que r seja 2, R111 e R1V sejam seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por H e alquilo Ci-6, e ix) -C (0) (CH2) S-NRVRV1, em que s seja 1, Rv e RV1 sejam seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por H e alquilo Cl-6 ·
  3. 3. Um composto consoante qualquer uma das reivindicações 1-2, em que R1 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por i) H, ii) -alquilo Ci-6, não substituído ou substituído com 1 a 2 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por haloqéneo e alcoxilo Cl-6r e iii) cicloalquilo não substituído.
  4. 4. Um composto consoante qualquer uma das reivindicações 1-3, no qual R1 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por H, metilo, etilo, isopropilo, 2,2-difluoroetilo, 2-metoxi-etilo e ciclobutilo.
  5. 5. Um composto consoante qualquer uma das reivindicações 1-4, em que R2 seja cloro.
  6. 6. Um composto consoante qualquer uma das reivindicações 1-5, em que R3 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por i) piridinilo, não substituído ou substituído com 1 a 2 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por halogéneo, alquilo Ci_6 e alcoxilo Ci-6, ii) pirazinilo, não substituído ou substituído com 1 a 2 alquilo Ci_6, iii) piridazinilo não substituído, e iv) pirimidinilo, não substituído ou substituído com 1 a 2 alquilo Ci-6.
  7. 7. Um composto consoante qualquer uma das reivindicações 1-6, em que R3 seja i) piridinilo, não substituído ou substituído com 1 a 2 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por halogéneo e alquilo Ci-6, ou ii) pirazinilo não substituído.
  8. 8. Um composto consoante qualquer uma das reivindicações 1-7, em que R3 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por piridin-2-ilo, 6-metil-piridin-2-ilo, 6-cloro-piridin-2-ilo, 5-fluoro-piridin-2-ilo, 3- fluoro-piridin-2-ilo e pirazin-2-ilo.
  9. 9. Um composto consoante qualquer uma das reivindicações 1-8, seleccionado de entre o conjunto constituído por Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-(4-piridin-2-il-ciclohexil)-4Η,6H-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, Éster terc-butílico do ácido cis-8-cloro-l-(4-pirimidin-2-il-ciclohexil)-4Η, 6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-(4-pirimidin-2-il-ciclohexil)-4Η, 6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-1-(4-pirimidin-2-il-ciclohexil)-5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-5-metil-1-(4-pirimidin-2-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 1 Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, 1- (trans-8-Cloro-l-((IR,4S)-4-(3-fluoropiridin- 2- il)ciclohexil)-4H- benzo[e][1,2,4]triazolo[4,3-a][ 1,4]diazepin-5(6H)-il)etanona, 1- (trans-8-Cloro-l-((IR,4S)-4-(3-fluoropiridin- 2- il)ciclohexil)-4H- benzo[e][1,2,4]triazolo[4,3-a][ 1,4]diazepin-5 (6H) -il)-2-hidroxietanona, Formato de 1-(trans-8-cloro-l-((IR,4S)-4-(3-fluoropiridin-2-il)ciclohexil)-4H-benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1,4]diazepin-5(6H)-il)-2-(dimetilamino)etanona, 2-(trans-8-Cloro-l-((IR,4S)-4-(3-fluoropiridin-2-il)ciclohexil)-4H- benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1,4]diazepin-5 (6H) -il)-N-metiletanamina, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(3,5-difluoro-piridin-2-il)-ciclohexil]-AH, 6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxilico, trans-8-Cloro-l-[4-(3,5-difluoro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4íí-2,3,5, 1 Ob-tetra-aza-benzo [e]azuleno, trans-8-Cloro-1-(4-(3,5-difluoro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4ii-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(3-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4ii-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4- (3-cloro-piridin-2-il)-ciclohexil]-AH, 6H- 2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxilico, trans-8-Cloro-l-[4-(3-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4i3-2,3,5, 1 Ob-tetra-aza-benzo [e]azuleno, cis-8-Cloro-l-((IS,4R)-4-(3-fluoropiridin-2-il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí-benzo[e] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, cis-8-Cloro-l-((IS,4R)-4-(3-fluoropiridin-2-il) ciclohexil) -5-metil-5, 6-dihidro-4fí-benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, cis-8-Cloro-l-(4-pirimidin-2-il-ciclohexil)-5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, cis-8-Cloro-5-metil-1-(4-pirimidin-2-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, llOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno, cis-8-Cloro-l-((IR,4R)-4-(3-fluoropiridin-2-il)ciclohexil)-4H-benzo[e][l,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1,4]diazepina-5(6H)-carboxilato de terc-butilo, tjrans-8-Cloro-l- ( (IR, 4R) -4- (2-fluoropiridin-3- il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí- benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, trans-8-Cloro-l-((IR,4R)-4-(2-fluoropiridin-3- il) ciclohexil) -5-metil-5, 6-dihidro-4íí- benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, trans-8-Cloro-l-((IR,4S)-4-(2-cloropiridin-3- il) ciclohexil) -5-metil-5, 6-dihidro-4fí- benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, trans-8-Cloro-l-((IR,4S)-4-(2-cloropiridin-3- il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí- benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, trans-8-Cloro-1-((IR,4S)-4-(2-metilpirimidin-4- il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí- benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, trans-8-Cloro-1-((IR,4S)-4-(3-fluoropiridin-2- il) ciclohexil) -5- (2-metoxietil) -5, 6-dihidro-4fí- benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, trans-8-Cloro-1-((IR,4S)-4-(3-fluoropiridin-2- il)ciclohexil)-5-(metilsulfonil)-5,6-dihidro- 4H-benzo[e][1,2,4]triazolo[4,3- a][1,4]diazepina, trans-8-Cloro-1-((IR,4S)-4-(3-fluoropiridin-2-il) ciclohexil) -5-isopropil-5, 6-dihidro-4fí-benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, trans-8-Cloro-1-(IR,4S)-4-(3-fluoropiridin-2-il) ciclohexil) -N, N-dimetil-4.fi-benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina-5 (6H)-sulfonamida, trans-8-Cloro-1-((IR,4S)-4-(3-metilpirazin-2- il)ciclohexil)-5,6-dihidro-4fí- benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, trans-8-Cloro-1-((IR,4S)-4-(4-cloropiridin-2- il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí- benzo[e] [ 1,2,4]triazole[4,3-a] [1,4]diazepina, trans-8-Cloro-l-((IR,4S)-4-(4-cloropiridin-2-il) ciclohexil) -5-metil-5, 6-dihidro-4fí-benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, trans-8-Cloro-l-((IR,4S)-4-(6-fluoropiridin-2-il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí-benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, trans-8-Cloro-1-((IR,4S)-4-( 6-fluoropiridin-2-il) ciclohexil) -5-metil-5, 6-dihidro-4fí-benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-(4-pirazin-2-il-ciclohexil)-4Η,6H-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxilico, trans-8-Cloro-1-(4-pirazin-2-il-ciclohexil)-5, 6-dihidro-4/í-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Dicloridrato de trans-8-cloro-l-(4-piridin-2-il-ciclohexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-(4-piridin-3-il-ciclohexil)-4Η,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxilico, trans-8-Cloro-1-(4-piridin-3-il-ciclohexil)-5, 6-dihidro-4íí-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(3,6-dimetil-pirazin-2-il)-ciclohexil]-AH, 6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxilico, Cloridrato de trans-Q-cloro-1-[4-(3,6-dimetil-pirazin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(3,6-dimetil-pirazin-2-il)-ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butllico do ácido trans-8-cloro-l-[4- (3-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexil]-4H, 6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxilico, trans-8-Cloro-l-[4-(3-fluoro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 1 Ob-tetra-aza-benzo [e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(3-fluoro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butllico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-ciclohexil]-4Η, 6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxilico, Cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4íí-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4/í-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butllico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(5-fluoro-piridin-2-il)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxilico, Dicloridrato de trans-Q-cloro-1-[4-(5-fluoro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(5-fluoro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzoazuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4- ( 6-cloro-piridin-2-il)-ciclohexil]-4H, 6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxilico, trans-8-Cloro-l-[4-(6-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 1 Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(6-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4- ( 6-etil-piridin-2-il)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxilico, trans-8-Cloro-1-[4-(6-etil-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4íí-2,3,5, 1 Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(6-etil-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4/í-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(6-isopropil-piridin-2-il)-ciclohexil]- 4Η, 6Η-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxilico, Cloridrato de trans-Q-cloro-1-[4-(6-isopropil-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4iY-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(6-isopropil-piridin-2-il)-ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(6-metoxi-piridin-2-il)-ciclohexil]-4H, 6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxilico, trans-8-Cloro-1-(4-(6-metoxi-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 1 Ob-tetra-aza-benzoazuleno, trans-8-Cloro-1-[4-(6-metoxi-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzoazuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(6-metil-pirazin-2-il)-ciclohexil]-4H, 6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxilico, trans-8-Cloro-1-[4-(6-metil-pirazin-2-il)-ciclohexil] -5, 6-dihidro-4íí-2,3,5, 1 Ob-tetra-aza-benzo [e]azuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(6-metil-piridin-2-il)-ciclohexil]-4H, 6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxilico, trans-8-Cloro-l-[4-(6-metil-piridin-2-il) - ciclohexil] -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 1 Ob-tetra-aza- benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-5-(2,2-difluoroetil)-l-((IR,4S)- 4- (3-fluoropiridin-2-il)ciclohexil)-5, 6-dihidro-4fí-benzo [e] [l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina, trans-8-Cloro-5-ciclobutil-1-((IR,4S)-4-(3-fluoropiridin-2-il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4/í-benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, trans-8-Cloro-5-etil-1-((IR,4S)-4-(3-fluoropiridin-2-il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí-benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, trans-8-Cloro-5-metil-1-((IR,4S)-4-(2-metilpirimidin-4-il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí-benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, trans-8-Cloro-5-metil-1-((IR,4S)-4-(3-metilpirazin-2-il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí-benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, trans-8-Cloro-5-metil-1-(4-pirazin-2-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4íí-2,3,5, 1 Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-5-metil-1-(4-piridazin-3-il-ciclohexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-5-metil-1-(4-piridin-2-il- ciclohexil) -5, 6-dihidro-4il-2,3,5, 1 Ob-tetra-aza- benzo[e]azuleno, tnans-8-Cloro-5-metil-1-(4-piridin-3-il- ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 1 Ob-tetra-aza- benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-5-metil-l-[4-(6-metil-pirazin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, tjrans-8-Cloro-5-metil-1- [4- ( 6-metil-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, tjrans-8-fluoro-1- ( (IR, 4S) -4- (3-fluoropiridin-2- il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí- benzo[e] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, tjrans-8-fluoro-1- ( (IR, 4S) -4- (3-fluoropiridin-2- il) ciclohexil) -5-metil-5, 6-dihidro-4/í- benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, trans-8-Cloro-1-((IR,4R)-4-(2-fluoropiridin-3- il) ciclohexil) -4fí-benzo [e] [l,2,4]triazolo[4,3- a] [ 1,4] diazepina-5(6H)-carboxilato de terc- butilo, trans-8-Cloro-1-((IR,4S)-4-(2-cloropiridin-3-il) ciclohexil) -4fí-benzo [e] [l,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1,4] diazepina-5(6H)-carboxilato de terc-butilo, tjrans-8-Cloro-l- ( (IR, 4S) -4- (2-metilpirimidin-4-il)ciclohexil)-AH-benzo[e[1,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1,4]diazepina-5(6H)-carboxilato de terc-butilo, trans-8-Cloro-1-((IR,4S)-4-(3-metilpirazin-2-il) ciclohexil) -4il-benzo [e] [l,2,4]triazolo[4,3- a] [ 1,4] diazepina-5(6H)-carboxilato de terc-butilo, trans-8-Cloro-l-((IR,4S)-4-(4-cloropiridin-2-il)ciclohexil) -4H-benzo[e] [l,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1,4]diazepina-5(6H)-carboxilato de terc-butilo, t-zrans-8-Cloro-l- ( (IR, 4S) -4- ( 6-fluoropiridin-2-il) ciclohexil) -4fí-benzo [e] [l,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1,4] diazepina-5(6H)-carboxilato de terc-butilo, e tjrans-8-Fluoro-l- ( (IR, 4S) -4- (3-fluoropiridin-2-il) ciclohexil) -4fí-benzo [e] [l,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1,4] diazepina-5(6H)-carboxilato de terc-butilo, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico .
  10. 10. Um composto consoante qualquer uma das reivindicações 1-9, seleccionado de entre o conjunto constituído por trans-8-Cloro-1-(4-piridin-2-il-ciclohexil)- 5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno · 2 HC1, trans-8-Cloro-5-meti1-1-(4-piridin-2-il- ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 1 Ob-tetra-aza- benzo[e]azuleno, tjrans-8-Cloro-5-metil-1- [4- ( 6-metil-piridin-2- il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra- aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(6-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 1 Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, t-zrans-8-Cloro-l - [ 4- ( 6-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Cicloridrato de trans-Q-cloro-1-[4-(5-fluoro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno, t-zrans-8-Cloro-l- [4- (5-fluoro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4/í-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzoazuleno, t-zrans-8-Cloro-l- [4- (3-fluoro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4il-2,3,5, 1 Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(3-fluoro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4il-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-5-etil-l-(4-(3-fluoropiridin-2- il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí- benzo[e] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, trans-8-Cloro-l-(4-(3-fluoropiridin-2- il) ciclohexil) -5-isopropil-5, 6-dihidro-4fí- benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, tjrans-8-Cloro-5-ciclobutil-1- (4- (3-fluoropiridin-2-il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí-benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, trans-8-Cloro-5-(2,2-difluoroetil)-1-(4-(3-fluoropiridin-2-il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí-benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, trans-8-Cloro-1-(4-(3-fluoropiridin-2-il) ciclohexil) -5- (2-metoxietil) -5, 6-dihidro-4fí-benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, trans-8-Cloro-5-meti1-1-(4-pirazin-2-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 1 Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-1-[4-(3-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4/í-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, e trans-8-Cloro-1-[4-(3,5-difluoro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno.
  11. 11. Um composto consoante qualquer uma das reivindicações 1-10, seleccionado de entre o conjunto constituído por trans-8-Cloro-1-(4-piridin-2-il-ciclohexil)- 5,6-dihidro-4fí-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno · 2 HC1, trans-8-Cloro-5-meti1-1-(4-piridin-2-il- ciclohexil) -5, 6-dihidro-4íí-2,3,5, 1 Ob-tetra-aza- benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-5-metil-1-[4-(6-metil-piridin-2- il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra- aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(6-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 1 Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, t-zrans-8-Cloro-l- [4- ( 6-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Dicloridrato de trans-Q-cloro-1-[4-(5-fluoro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno, t-zrans-8-Cloro-l- [4- (5-fluoro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4/í-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzoazuleno, t-zrans-8-Cloro-l- [4- (3-fluoro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 1 Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(3-fluoro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4il-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-5-etil-l-(4-(3-fluoropiridin-2- il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí- benzo[e] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, trans-8-Cloro-l-(4-(3-fluoropiridin-2- il) ciclohexil) -5-isopropil-5, 6-dihidro-4fí- benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, tjrans-8-Cloro-5-ciclobutil-1- (4- (3-fluoropiridin-2-il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí-benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, trans-8-Cloro-5-(2,2-difluoroetil)-1-(4-(3-fluoropiridin-2-il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí-benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, trans-8-Cloro-1-(4-(3-fluoropiridin-2-il) ciclohexil) -5- (2-metoxietil) -5, 6-dihidro-4iI-benzo[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, e trans-8-Cloro-5-meti1-1-(4-pirazin-2-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4iI-2,3,5, 1 Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno.
  12. 12. Um processo para a preparação do composto com a formula I consoante qualquer uma das reivindicações 1-11, que inclua o passo de se fazer reagir um composto com a fórmula II
    com um composto com a fórmula III
    para se obter um composto com a fórmula I na qual R1, R2 e R3 sejam tal como se definiram na reivindicação 1.
  13. 13. Um composto com a fórmula I consoante qualquer uma das reivindicações 1-11 para utilização a título de substância activa do ponto de vista terapêutico.
  14. 14. Um composto com a fórmula I consoante qualquer uma das reivindicações 1-11 para utilização na prevenção ou no tratamento da dismenorreia, de disfunções sexuais masculinas ou femininas, da hipertensão, da insuficiência cardíaca crónica, da secreção inapropriada da vasopressina, da cirrose hepática, da síndrome nefrótica, da ansiedade, de patologias depressivas, da patologia obsessiva compulsiva, de patologias do espectro autista, da esquizofrenia, e do comportamento agressivo.
  15. 15. Uma composição farmacêutica que inclua um composto com a fórmula I consoante qualquer uma das reivindicações 1-11.
  16. 16. Uma composição farmacêutica consoante a reivindicação 15, a qual se útil para a prevenção ou o tratamento da dismenorreia, de disfunções sexuais masculinas ou femininas, da hipertensão, da insuficiência cardíaca crónica, da secreção inapropriada de vasopressina, da cirrose hepática, da síndrome nefrótica, da ansiedade, de patologias depressivas, da patologia obsessiva compulsiva, de patologias do espectro do autismo, da esquizofrenia, e do comportamento agressivo. Lisboa, 10 de Julho de 2015.
PT117145649T 2010-04-21 2011-04-18 Heteroaril-ciclohexil-tetra-azobenzo[e]azulenos como antagonistas do receptor v1a de vasopressina PT2560975E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10160643 2010-04-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT2560975E true PT2560975E (pt) 2015-08-28

Family

ID=43919925

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT117145649T PT2560975E (pt) 2010-04-21 2011-04-18 Heteroaril-ciclohexil-tetra-azobenzo[e]azulenos como antagonistas do receptor v1a de vasopressina

Country Status (35)

Country Link
US (1) US8492376B2 (pt)
EP (1) EP2560975B1 (pt)
JP (1) JP5579923B2 (pt)
KR (1) KR101506776B1 (pt)
CN (1) CN102858776B (pt)
AR (1) AR080927A1 (pt)
AU (1) AU2011244407B2 (pt)
BR (1) BR112012026890A2 (pt)
CA (1) CA2795526A1 (pt)
CL (1) CL2012002905A1 (pt)
CO (1) CO6640209A2 (pt)
CR (1) CR20120513A (pt)
CY (1) CY1116661T1 (pt)
DK (1) DK2560975T3 (pt)
EA (1) EA021418B1 (pt)
EC (1) ECSP12012210A (pt)
ES (1) ES2542953T3 (pt)
HK (1) HK1176609A1 (pt)
HR (1) HRP20150929T1 (pt)
HU (1) HUE026538T2 (pt)
IL (1) IL222403A (pt)
MA (1) MA34174B1 (pt)
MX (1) MX2012012046A (pt)
MY (1) MY160457A (pt)
NZ (1) NZ602627A (pt)
PE (2) PE20160589A1 (pt)
PL (1) PL2560975T3 (pt)
PT (1) PT2560975E (pt)
RS (1) RS54121B1 (pt)
SG (1) SG184534A1 (pt)
SI (1) SI2560975T1 (pt)
TW (1) TWI419890B (pt)
UA (1) UA109543C2 (pt)
WO (1) WO2011131596A1 (pt)
ZA (1) ZA201207689B (pt)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2356123T1 (sl) * 2008-11-13 2013-01-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Piro-5,6-dihidro-4h-2,3,5,10b-tetraaza-benzo(e)azuleni
SG171742A1 (en) * 2008-11-18 2011-07-28 Hoffmann La Roche Alkylcyclohexylethers of dihydrotetraazabenzoazulenes
EP2370441B1 (en) 2008-11-28 2013-09-11 F. Hoffmann-La Roche AG Arylcyclohexylethers of dihydrotetraazabenzoazulenes for use as vasopressin v1a receptor antagonists
US8420633B2 (en) 2010-03-31 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. Aryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8461151B2 (en) 2010-04-13 2013-06-11 Hoffmann-La Roche Inc. Aryl-/heteroaryl-cyclohexenyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8492376B2 (en) 2010-04-21 2013-07-23 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8513238B2 (en) 2010-05-10 2013-08-20 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[E]azulenes
MX2016006558A (es) 2013-12-05 2016-08-03 Hoffmann La Roche Sistesis de trans-8-cloro-5-metil-1-[4-(piridin-2-iloxi)-ciclohexi l]-5,6-dihidro-4h-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno y formas cristalinas del mismo.
WO2017191117A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft V1a receptor antagonists for use in the treatment of renal diseases
CA3079133A1 (en) * 2017-12-08 2019-06-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical formulation
TW201938171A (zh) * 2017-12-15 2019-10-01 匈牙利商羅特格登公司 作為血管升壓素Ｖ１ａ受體拮抗劑之三環化合物
HU231206B1 (hu) * 2017-12-15 2021-10-28 Richter Gedeon Nyrt. Triazolobenzazepinek
US20230084719A1 (en) * 2018-12-12 2023-03-16 Blackthorn Therapeutics, Inc. 1-(2,6-diazaspiro[3.3]heptan-6-yl)-5,6-dihydro-4h-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine derivatives and related compounds as vasopressin antagonists for the treatment of neuro-psychological disorders
JP2023534721A (ja) * 2020-07-23 2023-08-10 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー バソプレシン受容体ｖ１ａアンタゴニストとしてのヘテロアリール－メチル置換トリアゾール
JP2023534713A (ja) * 2020-07-23 2023-08-10 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー バソプレシン受容体ｖ１ａアンタゴニストとしてのシクロヘキシル置換トリアゾール
CN114644635B (zh) * 2020-12-21 2023-02-03 上海济煜医药科技有限公司 三氮唑类三并环衍生物及其制备方法和应用
CN116836111A (zh) * 2023-09-01 2023-10-03 峰成医药科技(天津)有限公司 一种氟代吡啶的连续化合成方法

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU619555B2 (en) * 1988-04-27 1992-01-30 Schering Corporation Certain paf antagonist antihistamine combinations and methods
US5185331A (en) * 1991-05-14 1993-02-09 Merck & Co., Inc. Triazolobenzodiazepines
CA2120939A1 (en) * 1991-10-11 1993-04-15 Tetsuya Tahara Therapeutic agent for osteoporosis and diazepine compound
US5516774A (en) * 1993-07-29 1996-05-14 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
US5521173A (en) 1995-01-17 1996-05-28 American Home Products Corporation Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
HU229074B1 (en) 1999-01-19 2013-07-29 Ortho Mcneil Pharm Inc Tricyclic benzodiazepines as vasopressin receptor antagonists
US7022699B2 (en) 2001-04-12 2006-04-04 Wyeth Cyclohexenyl phenyl diazepines vasopressin and oxytocin receptor modulators
GB0303852D0 (en) * 2003-02-19 2003-03-26 Pfizer Ltd Triazole compounds useful in therapy
PT1597260E (pt) * 2003-02-19 2007-01-31 Pfizer Composto de triazole úteis em terapia
GB0400700D0 (en) 2004-01-13 2004-02-18 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
KR100840852B1 (ko) 2004-05-25 2008-06-23 화이자 프로덕츠 인크. 테트라아자벤조[ｅ]아줄렌 유도체 및 이의 유사체
AP2006003768A0 (en) 2004-05-25 2006-10-31 Pfizer Prod Inc TetraazabenzoÄeÜazulene derivatives and analogs tehereof
GB0412874D0 (en) * 2004-06-09 2004-07-14 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals
EP1632494A1 (en) 2004-08-24 2006-03-08 Ferring B.V. Vasopressin v1a antagonists
MX2007002248A (es) 2004-08-25 2008-10-02 Pfizer Triazolobenzodiazepinas y su uso como antagonistas de vasopresina.
US7221269B2 (en) * 2004-10-29 2007-05-22 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Self-adjusting portals with movable data tag readers for improved reading of data tags
US20080188478A1 (en) 2005-04-26 2008-08-07 Pfizer Inc. Compounds Useful In Therapy
CA2608718A1 (en) 2005-05-18 2006-11-23 Pfizer Limited 1, 2, 4-triazole derivatives as vasopressin antagonists
KR101129791B1 (ko) 2007-01-12 2012-03-23 에프. 호프만-라 로슈 아게 스파이로피페리딘 글리신아마이드 유도체
AP2010005364A0 (en) * 2008-01-24 2010-08-31 Panacea Biotec Ltd Novel heterocyclic compounds.
SG171742A1 (en) 2008-11-18 2011-07-28 Hoffmann La Roche Alkylcyclohexylethers of dihydrotetraazabenzoazulenes
US8420633B2 (en) 2010-03-31 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. Aryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8461151B2 (en) 2010-04-13 2013-06-11 Hoffmann-La Roche Inc. Aryl-/heteroaryl-cyclohexenyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8492376B2 (en) 2010-04-21 2013-07-23 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8513238B2 (en) 2010-05-10 2013-08-20 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[E]azulenes

Also Published As

Publication number Publication date
CN102858776A (zh) 2013-01-02
RS54121B1 (en) 2015-12-31
IL222403A (en) 2014-08-31
TW201139444A (en) 2011-11-16
EA021418B1 (ru) 2015-06-30
CO6640209A2 (es) 2013-03-22
SI2560975T1 (sl) 2015-08-31
BR112012026890A2 (pt) 2016-07-19
AU2011244407B2 (en) 2013-06-13
CA2795526A1 (en) 2011-10-27
JP5579923B2 (ja) 2014-08-27
PE20160589A1 (es) 2016-06-11
ZA201207689B (en) 2015-06-24
AR080927A1 (es) 2012-05-16
MX2012012046A (es) 2012-11-22
EP2560975B1 (en) 2015-06-17
CL2012002905A1 (es) 2013-03-22
CR20120513A (es) 2012-11-01
KR101506776B1 (ko) 2015-03-27
TWI419890B (zh) 2013-12-21
MA34174B1 (fr) 2013-04-03
WO2011131596A1 (en) 2011-10-27
CY1116661T1 (el) 2017-03-15
NZ602627A (en) 2013-07-26
HRP20150929T1 (hr) 2015-10-09
UA109543C2 (xx) 2015-09-10
EP2560975A1 (en) 2013-02-27
AU2011244407A1 (en) 2012-10-18
MY160457A (en) 2017-03-15
DK2560975T3 (en) 2015-06-29
ES2542953T3 (es) 2015-08-13
CN102858776B (zh) 2016-01-20
US20110263578A1 (en) 2011-10-27
US8492376B2 (en) 2013-07-23
KR20130008619A (ko) 2013-01-22
PL2560975T3 (pl) 2015-11-30
SG184534A1 (en) 2012-11-29
JP2013525319A (ja) 2013-06-20
ECSP12012210A (es) 2012-10-30
EA201291092A1 (ru) 2013-04-30
HK1176609A1 (zh) 2013-08-02
HUE026538T2 (en) 2016-06-28
PE20130190A1 (es) 2013-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT2560975E (pt) Heteroaril-ciclohexil-tetra-azobenzo[e]azulenos como antagonistas do receptor v1a de vasopressina
US8093263B2 (en) Substituted pyrazolo [1,5-a] pyrimidines as metabotropic glutamate antagonists
JP5384659B2 (ja) ジヒドロテトラアザベンゾアズレンのアルキルシクロヘキシルエーテル
JP5452608B2 (ja) バソプレシン介在受容体アンタゴニストとしての使用のためのジヒドロテトラアザベンゾアズレンのアリールシクロヘキシルエーテル
US20050282827A1 (en) Pyrazolo-pyrimidine derivatives
JP5567027B2 (ja) スピロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
JP5579920B2 (ja) バソプレシンアンタゴニストとしてのアリール−／ヘテロアリール−シクロヘキセニル−テトラアザベンゾ［ｅ］アズレン
AU2011246553B2 (en) Heterobiaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes
KR20130023228A (ko) 아릴-사이클로헥실-테트라아자벤조[e]아줄렌
CA2847095A1 (en) Cyclohexyl-4h,6h-5-oxa-2,3,10b-triaza-benzo[e]azulenes as v1a antagonists
AU2013202815A1 (en) Heteroaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes as vasopressin V1a receptor antagonists