CN116836111A - 一种氟代吡啶的连续化合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种氟代吡啶的连续化合成方法，所述方法包括：将吡啶胺类化合物在连续管道反应器中重氮氟化然后裂解。本发明通过将两种原料通过连续管道反应器连续化在管道中重氮化反应后进行连续的裂解操作，由于氟化氢、氟硼酸等操作危险系数高，该合成方法避免了批次中产生较多的氮气，避免了有毒气体的外溢，工艺安全性高，合成方法反应时间短，明显缩短了生产周期，生产周期优势大，相对批次反应生产效率高，得到了总收率在80‑95%的氟代吡啶产物，并且降低了操作的安全风险。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及了一种氟代吡啶的连续化合成方法。
背景技术
化合物分子结构中引入氟原子会提高其生理活性并延长其作用时间，氟代化合物在镇静、抗微生物、麻醉等领域发挥着越来越重要的作用。其中，氟代吡啶类化合物近年来不断有药物获批上市，其行业前景在医药中间体中占有了一席之地。
现有的工艺中，吡啶类化合物的氟代主要的反应类型有卤素交换氟代、脱硝基氟代等。其主要的手段一般是以KF、DAST、CsF、氟化氢及其盐等作为氟代试剂与底物反应生产氟代吡啶类化合物。但在亲核氟代反应中，存在以下缺陷，如一般底物价格较高，且存在底物转化不完全、对反应试剂中的水分要求较严格、后处理时DMF、NMP等亲水性溶剂的存在会导致收率较低等。
发明内容
为了改善上述技术问题，本发明提供了一种氟代吡啶的连续化合成方法，通过连续性反应实现吡啶胺类化合物经重氮化氟代反应，得到氟代吡啶类化合物。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种氟代吡啶的连续化合成方法，所述方法包括：将吡啶胺类化合物在连续管道反应器中重氮氟化然后裂解，所述氟代吡啶具有如下结构：
，
其中，R选自氢、卤素、甲氧基、直链、支链或环状烷基；F的取代位置为2,3,4中的一种或几种。
在本发明的一个实施方式中，所述氟代吡啶的连续化合成方法包括以下步骤：
S1、将吡啶胺类化合物溶解在有机溶剂中，并加入重氮氟化试剂，配成第一溶液；
S2、将重氮亚硝基试剂溶在有机溶剂中，配成第二溶液；
S3、将所述第一溶液和第二溶液混合，在连续反应器中经过低温重氮化和高温裂解氟代，生成氟代产物。
在本发明的一个实施方式中，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸正丁酯、乙腈、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或多种。
优选地，所述吡啶胺类化合物与有机溶剂的摩尔/体积比为1mol:150 ml ~ 1mol:1000mL。
例如，1:150，1:200，1:300，1:350，1:400，1:500，1:600，1:700，1:800，1:900，1:1000或者上述任意点值中的任一范围或范围内任一点值。
在本发明的一个实施方式中，所述重氮氟化试剂选自氟化氢/吡啶、氟化氢/三乙胺、氟化氢/胺中的一种或多种。
优选地，以吡啶胺类化合物为基准，所述重氮氟化试剂的加入量为2eq~10eq。
例如2eq，3 eq，4 eq，5 eq，6 eq，7 eq，8 eq，9 eq，10 eq或者上述任意点值中的任一范围或范围内任一点值。
在本发明的一个实施方式中，所述重氮亚硝基试剂选自亚硝酸异戊酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸乙酯、亚硝酸丁酯等重氮亚硝酸试剂中的一种或多种。
优选地，所述重氮亚硝基试剂与有机溶剂的摩尔体积比为1.1mol:150ml~1.1mol:1000ml，优选为1.1mol:200ml~1.1mol:400ml。
例如，1.1mol:200ml，1.1mol:250ml，1.1mol:300ml，1.1mol:350ml，1.1mol:400ml或者上述任意点值中的任一范围或范围内任一点值。
在本发明的一个实施方式中，所述步骤S3中采用连续反应器在0-20℃低温重氮化，50-80℃高温裂解氟代。
例如，在5ºC±3℃冰水浴中低温重氮化，60-70℃热水中高温裂解氟代。
在本发明的一个实施方式中，所述步骤S3包括：
将所述第一溶液和第二溶液泵入第一盘管中，所述第一盘管浸没在5ºC±3℃冰水浴中，保留5-15min重氮氟化；
经重氮氟化后的混合液进入第二盘管中，第二盘管浸没在60-70℃热水中15-25min，以使得重氮氟化后的产物进行裂解。
在本发明的一个实施方式中，所述第一溶液用泵A以4ml/min，第二溶液用泵B以1~2ml/min的速度将之泵到体积60 mL、直径φ3mm的第一盘管中，盘管浸没在5ºC±3℃冰水浴中，保持10min进行重氮氟化；
重氮氟化后的体系进入体积120ml、直径φ3mm的第二盘管中，盘管浸没在60℃热水中裂解20min。
在本发明的一个实施方式中，所述步骤3）后还包括：将流出的体系用碳酸氢钠水溶液进行淬灭，萃取后减压精馏，得无色液体馏分产品。
在本发明的一个实施方式中，所述吡啶胺类化合物选自2-氨基吡啶、3-氨基吡啶、2-氯-3-氨基吡啶、2-氯-4-氨基吡啶、2-甲氧基-3-氨基吡啶、2-异丙基-5-氨基吡啶等氨基吡啶中的一种或多种。
优选地，所述氟代吡啶为2-氟吡啶、3-氟吡啶、2-氯-3-氟吡啶、2-氯-4-氟吡啶、2-甲氧基-3-氟吡啶。
本发明的有益效果：
本发明通过将原料吡啶胺类化合物溶解在氟化氢/吡啶或氟化氢/三乙胺或氟化氢/胺中，加入少量有机溶剂以提高其溶解度；将原料重氮亚硝基试剂溶解在有机溶剂中，再将两种原料通过连续管道反应器进行连续的重氮化反应后进行连续的裂解操作，由于氟化氢、氟硼酸等操作危险系数高，该合成方法避免了批次中产生较多的氮气，避免了有毒气体的外溢，工艺安全性高，合成方法反应时间短，明显缩短了生产周期，生产周期优势大，相对批次反应生产效率高，得到了总收率在80-95%的氟代吡啶产物，并且降低了操作的安全风险。此外，采用的有机溶剂均为乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃等廉价试剂。
本发明参照现有工艺条件，底物合成实现了公斤级别放大，并拓展了相应取代的氨基吡啶底物，收率稳定，重复性好。
附图说明
图1为本发明连续化合成氟代吡啶的流程示意图。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例1
将2-氨基吡啶（94.12 g，1 mol）溶在乙酸乙酯（500 mL）中搅拌溶解后，将氟化氢三乙胺（322.4 g，2 mol）加入上述溶液中，配成第一溶液；将亚硝酸异戊酯（128.9 g，1.1mol）溶在乙酸乙酯（400 ml）中，配成第二溶液；将第一溶液用泵A以3.2 ml/min，第二溶液用泵B以2.8 ml/min的速度将之泵到60 mLφ3 mm的第一盘管中，盘管浸没在5ºC±3℃冰水浴中，保留时间10 min。
从第一盘管出口流出的体系进入120 mlφ3 mm的第二盘管中，盘管浸没在60℃热水中，裂解20 min。出口取样测HPLC，流出的体系进入5 L四口PFA瓶中，用碳酸氢钠水溶液进行淬灭。萃取后减压精馏得无色液体馏分产品87.4g，收率90%。
H NMR (500 MHz, DMSO）:δ8.31 (m, 1H), δ8.09 (m, 1H), δ7.41 (m, 1H), δ7.19 (m, 1H)。
实施例2
将2-氨基吡啶（94.12 g，1 mol）溶在乙酸乙酯（1000 mL）中搅拌溶解后，将氟化氢/三乙胺（322.4 g，2 mol）加入上述溶液中，配成第一溶液；将亚硝酸异戊酯（128.9 g，1.1 mol）溶在乙酸乙酯（400 ml）中，配成第二溶液；将第一溶液用泵A以4 ml/min，第二溶液用泵B以2 ml/min的速度将之泵到60 mLφ3 mm的第一盘管中，盘管浸没在5ºC±3℃冰水浴中，保留时间10 min。
从第一盘管出口流出的体系进入120 mlφ3mm的第二盘管中，盘管浸没在60℃热水中，裂解20 min。出口取样测HPLC，流出的体系进入5 L四口PFA瓶中，用碳酸氢钠水溶液进行淬灭。萃取后减压精馏得无色液体馏分产品85 g，收率87.5%。
H NMR (500 MHz, DMSO):δ8.31 (m, 1H),δ8.09 (m, 1H), δ7.41 (m, 1H), δ7.19 (m, 1H)。
实施列3
3-氨基吡啶（94.12 g，1 mol）溶在乙腈（400 mL）中搅拌溶解后，将HF/Py（HF含量为70%，142.9 g，5 mol）加入上述溶液中，配成第一溶液；将亚硝酸异戊酯（128.9 g，1.1mol）溶在乙腈（200 ml）中，配成第二溶液；将第一溶液用泵A以4 ml/min，第二溶液用泵B以2 ml/min的速度将之泵到60 mLφ3 mm的第一盘管中，盘管浸没在5 ºC±3 ℃冰水浴中，保留时间10 min。
从第一盘管出口流出的体系进入120 mlφ3 mm的第二盘管中，盘管浸没在热水60℃裂解20 min。出口取样测HPLC，流出的体系进入5 L四口PFA瓶中，用碳酸氢钠水溶液进行淬灭。萃取后减压精馏得无色液体馏分产品92.2 g，收率95%。
H NMR (500 MHz, DMSO):δ8.39 (m, 1H), δ8.27(m, 1H),δ 7.46 (m, 1H), δ7.32 (m, 1H)。
实施例4
3-氨基吡啶（941.2g，10 mol）溶在乙腈（8000 mL）中搅拌溶解后，将HF/Py（HF含量为70%，572 g，20 mol）加入上述溶液中，配成第一溶液；将亚硝酸异戊酯（1289 g，11 mol）溶在乙腈（4000 ml）中，配成第二溶液；将第一溶液用泵A以4 ml/min，第二溶液用泵B以2ml/min的速度将之泵到60 mLφ3 mm的第一盘管中，盘管浸没在5 ºC±3 ℃冰水浴中，保留时间10 min。
从第一盘管出口流出的体系进入120 mlφ3 mm的第二盘管中，盘管浸没在热水60℃裂解20 min。出口取样测HPLC，流出的体系进入5 L四口PFA瓶中，用碳酸氢钠水溶液进行淬灭。萃取后减压精馏得无色液体馏分产品922 g，收率95%。
H NMR (500 MHz, DMSO):δ8.39 (m, 1H), δ8.27(m, 1H),δ 7.46 (m, 1H), δ7.32 (m, 1H)。
实施例5
将2-氯-3-氨基吡啶（128.56 g，1 mol）溶在乙酸正丁酯（400 mL）中搅拌溶解后，将HF/Py（HF含量为70%，285.8 g，10 mol）加入上述溶液中，配成第一溶液。将亚硝酸异戊酯（128.9 g，1.1 mol）溶在乙酸正丁酯（400 ml）中，配成第二溶液。将第一溶液用泵A以3 ml/min，第二溶液用泵B以3 ml/min的速度将之泵到90 mLφ3 mm的第一盘管中，第一盘管浸没在5 ºC±3 ℃冰盐浴中，保留时间15 min。
从第一盘管出口流出的体系进入120 mlφ3 mm的第二盘管中，盘管浸没在热水中70℃裂解20 min。出口取样测HPLC，流出的体系进入5 L四口PFA瓶中用碳酸氢钠水溶液进行淬灭。萃取后减压精馏得浅黄色液体馏分产品108 g，收率82.11%。
HNMR （400 MHz, CDCl3） δ 7. 30 ( m, 1H）, δ 7. 47 ( m, 1H), δ 8. 24 (dd , 1H )。
实施例6
将2-氯-4-氨基吡啶（128.6 g，1 mol）溶在乙酸乙酯（150 mL）中搅拌溶解后，将HF/Py（HF含量为70%，142.9 g，5 mol）加入上述溶液中，配成第一溶液。将亚硝酸异丁酯（113.3 g，1.1 mol）溶在乙酸乙酯（200 ml）中，配成第二溶液。将第一溶液用泵A以3 ml/min，第二溶液用泵B以3 ml/min的速度将之泵到60 mLφ3 mm的第一盘管中，第一盘管浸没在5ºC±3℃冰水浴中，保留时间10 min。
从第一盘管出口流出的体系进入120 mlφ3 mm的第二盘管中，盘管浸没在热水中80℃裂解20 min。出口取样测HPLC，流出的体系进入2L四口PFA瓶中用碳酸氢钠水溶液进行淬灭。萃取后减压精馏得浅黄色液体馏分产品111.8 g，收率85%。
H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.01 (t, 1 H),δ 7.11 (d, 1 H),δ 8.38 (dd, 1H)。
实施例7
将2-甲氧基-3-氨基吡啶（124.14 g，1 mol）溶在四氢呋喃（800 mL）中搅拌溶解后，将HF/Py（HF含量为70%，142.9 g，5 mol）加入上述溶液中，配成第一溶液。将亚硝酸异丁酯（113.3 g，1.1 mol）溶在四氢呋喃（400 ml）中，配成第二溶液。将第一溶液用泵A以2 ml/min，第二溶液用泵B以1 ml/min的速度将之泵到60 mLφ3 mm的第一盘管中，第一盘管浸没在5 ºC±3 ℃冰水浴中，保留时间20 min。
从第一盘管出口流出的体系进入90 mlφ3 mm的第二盘管中，盘管浸没在热水中80℃裂解30 min。出口取样测HPLC，流出的体系进入5L四口PFA瓶中用碳酸氢钠水溶液进行淬灭。萃取后减压精馏得浅黄色液体馏分产品103 g，收率81%。
H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.83 (t, 3H), δ7.10 (dd, 1 H), δ7.26 (t, 1H), δ7.74 (d, 1 H)。
实施例8
将2-异丙基-5-氨基吡啶（1362 g, 1 mol）溶在乙酸乙酯（1500 mL）中搅拌溶解后，将HF/Et3N（3224 g，20 mol）加入上述溶液中，配成第一溶液。
将亚硝酸异戊酯（1289 g，11 mol）溶在乙酸正丁酯（2000 ml）中，配成第二溶液。将第一溶液用泵A以4 ml/min，第二溶液用泵B以2 ml/min的速度将之泵到60 mLφ3 mm的第二盘管中，盘管浸没在5ºC±3℃冰水浴中，保留时间10 min。
从第一盘管出口流出的体系进入120 mlφ3 mm的第二盘管中，盘管浸没在热水中70℃裂解20 min。出口取样测HPLC，流出的体系进入2 L四口瓶中用碳酸氢钠水溶液进行淬灭。萃取后减压精馏得无色液体馏分产品1210g，收率87%。
H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 1.20 (t, 6H), δ 2.88(d, 1H) δ7.19 (dd, 1H), 7.98 (t, 1 H), 8.21 (d, 1 H)。
以上对本发明示例性的实施方式进行了说明。但是，本申请的保护范围不拘囿于上述实施方式。本领域技术人员在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种氟代吡啶的连续化合成方法，其特征在于，所述方法包括：将吡啶胺类化合物在连续反应器中重氮氟化然后裂解，所述氟代吡啶具有如下结构：
，
其中，R选自氢、卤素、甲氧基、直链、支链或环状烷基；F的取代位置为2,3,4中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的连续化合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将吡啶胺类化合物溶解在有机溶剂中，并加入重氮氟化试剂，配成第一溶液；
S2、将重氮亚硝基试剂溶在有机溶剂中，配成第二溶液；
S3、将所述第一溶液和第二溶液混合，在连续反应器中经过低温重氮化和高温裂解氟代，生成氟代产物。
3.根据权利要求1所述的连续化合成方法，其特征在于，所述吡啶胺类化合物选自2-氨基吡啶、3-氨基吡啶、2-氯-3-氨基吡啶、2-氯-4-氨基吡啶、2-甲氧基-3-氨基吡啶、2-异丙基-5-氨基吡啶中的一种或多种；
所述氟代吡啶选自2-氟吡啶、3-氟吡啶、2-氯-3-氟吡啶、2-氯-4-氟吡啶、2-甲氧基-3-氟吡啶和2-异丙基-5-氨基吡啶中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述的连续化合成方法，其特征在于，所述步骤S1和步骤S2中的有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸正丁酯、乙腈、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或多种；所述吡啶胺类化合物与有机溶剂的摩尔/体积比为1 mol:150ml~ 1mol:1000ml。
5.根据权利要求2所述的连续化合成方法，其特征在于，所述重氮氟化试剂选自氟化氢/吡啶、氟化氢/三乙胺、氟化氢/胺中的一种或多种；
以吡啶胺类化合物为基准，所述重氮氟化试剂的加入量为2eq~10eq。
6.根据权利要求2所述的连续化合成方法，其特征在于，所述重氮亚硝基试剂选自亚硝酸异戊酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸乙酯、亚硝酸丁酯中的一种或多种；所述重氮亚硝基试剂与有机溶剂的摩尔体积比为1.1mol:150 ml~1.1 mol:400 ml。
7.根据权利要求2所述的连续化合成方法，其特征在于，所述步骤S3中采用连续反应器在0-20℃低温重氮化，50-80℃高温裂解氟代。
8.根据权利要求2所述的连续化合成方法，其特征在于，所述步骤S3包括：
将所述第一溶液和第二溶液泵入第一盘管中，所述第一盘管浸没在5ºC±3℃冰水浴中，保留5-15min重氮氟化；
经重氮氟化后的混合液进入第二盘管中，第二盘管浸没在60-70℃热水中15-25min，以使得重氮氟化后的产物进行裂解。
9.根据权利要求8所述的连续化合成方法，其特征在于，所述第一溶液用泵A以2~4ml/min的速度，第二溶液用泵B以1~2ml/min的速度将其泵到体积60 mL、直径φ3mm的第一盘管中，盘管浸没在5ºC±3℃冰水浴中，保持10min进行重氮氟化；
重氮氟化后的体系进入体积120ml、直径φ3mm的第二盘管中，在60℃热水中裂解20min。
10.根据权利要求2所述的连续化合成方法，其特征在于，所述步骤3）后还包括：将流出的体系用碳酸氢钠水溶液进行淬灭，萃取后减压精馏，得无色液体馏分产品。
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| CN102858776A (zh) * | 2010-04-21 | 2013-01-02 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为血管升压素V1a受体拮抗剂的杂芳基-环己基-四氮杂苯并[e]薁 |
| CN102898358A (zh) * | 2012-10-24 | 2013-01-30 | 上海泰坦科技有限公司 | 含氟吡啶类化合物的制备方法 |
| CN112313217A (zh) * | 2018-06-19 | 2021-02-02 | 诺华股份有限公司 | 氰基三唑化合物及其用途 |
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