KR20130008619A - 바소프레신 V1a 수용체 길항제로서의 헤테로아릴-사이클로헥실-테트라아자벤조[e]아줄렌 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 V1a 수용체 조절제로서, 특히 V1a 수용체 길항제로서 작용하는 하기 화학식 I의 헤테로아릴-사이클로헥실-테트라아자벤조[e]아줄렌, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 약제로서 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 월경통, 남성 또는 여성 성기능장애, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신 분비 이상, 간 경변, 신 증후군, 불안, 우울 장애, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신분열증 또는 공격 행동의 병태에 말초적으로 또는 중추적으로 작용하는 치료제로서 유용하다:
화학식 I
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 본원에 기술된 바와 같다.
화학식 I
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 본원에 기술된 바와 같다.
Description
본 발명은 V1a 수용체 조절제로서, 특히 V1a 수용체 길항제로서 작용하는 헤테로아릴-사이클로헥실-테트라아자벤조[e]아줄렌, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 약제로서 이의 용도에 관한 것이다.
바소프레신은 시상하부의 실방핵에 의해 주로 생성되는 9 아미노산 펩티드이다. 말초에서, 바소프레신은 신경호르몬으로서 작용하고, 혈관수축, 글리코겐분해 및 항이뇨를 자극한다.
모두 부류 Ig-단백질 커플링된 수용체에 속하는 3개의 바소프레신 수용체가 공지되어 있다. V1a 수용체는 뇌, 간, 혈관 평활근, 폐, 자궁 및 정소에서 발현되고, V1b 또는 V3 수용체는 뇌 및 뇌하수체에서 발현되고, V2 수용체는 물의 재흡수를 조절하고 바소프레신의 항이뇨 효과를 매개하는 신장에서 발현된다(문헌[Robben, et al.(2006). Am J Physiol Renal Physiol. 291, F257-70, "Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor and aquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus"]). 따라서, V2 수용체에서 활성을 갖는 화합물은 혈액 항상성에 대한 부작용을 야기할 수 있다.
옥시토신 수용체는 바소프레신 수용체 계열과 관련되고, 뇌 및 말초에서의 신경호르몬 옥시토신의 효과를 매개한다. 옥시토신은 중추 불안완화 효과를 갖는 것으로 여겨진다(문헌[Neumann(2008). J Neuroendocrinol. 20, 858-65, "Brain oxytocin: a key regulator of emotional and social behaviours in both females and males"]). 따라서, 중추 옥시토신 수용체 길항작용은 원치 않는 부작용으로서 여겨지는 불안유발 효과를 야기할 수 있다.
뇌에서 바소프레신은 신경조절제로서 작용하고, 스트레스를 받는 동안 편도에서 증가한다(문헌[Ebner, et al.(2002). Eur J Neurosci. 15, 384-8., "Forced swimming triggers vasopression release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats"]). 스트레스가 많은 인생 사건이 주요 우울증 및 불안을 유발할 수 있음(문헌[Kendler, et al.(2003). Archgen Psychiatry. 60, 789-96, "Life Event Dimensions of Loss, Humiliation, Entrapment, and Danger in the Prediction of Onsets of Major Depression andgeneralized Anxiety"])과 둘다 매우 높은 공존이환을 갖고, 불안이 종종 주요 우울증에 선행함(문헌[Regier, et al.(1998). Br J Psychiatry Suppl. 24-8, "Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders"])이 공지되어 있다. V1a 수용체는 뇌, 구체적으로 불안의 조절에 있어서 중요한 역할을 하는 편도, 외측 중격 및 해마와 같은 변연계 영역에서 광범위하게 발현된다. 실제로, V1a 녹-아웃 마우스는 플러스-미로, 개방 광장 및 명-암 상자에서 불안 거동의 감소를 나타낸다(문헌[Bielsky, et al.(2004). Neuropsychopharmacology. 29, 483-93, "Profound impairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior in vasopressin V1a receptor knockout mice"]). 중격에서 안티센스 올리고뉴클레오티드 주사를 사용하는 Va1 수용체의 하향조절이 또한 불안 거동의 감소를 야기한다(문헌[Landgraf, et al.(1995). Regul Pept. 59, 229-39., "V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats"]). 바소프레신 또는 V1a 수용체는 또한 다른 신경심리학적 질환에 영향을 준다: 유전학적 연구는 최근 자폐 스펙트럼 장애에 대한 인간 V1a 수용체의 프로모터의 서열 다형체와 관련되어 있고(문헌[Yirmiya, et al.(2006). 11, 488-94, "Association between the arginine vasopressin 1a receptor(AVPR1a)gene and autism in a family-based study: mediation by socialization skills"]), 바소프레신의 비강내 투여는 인간 남성의 공격성에 영향을 주는 것으로 나타났고(문헌[Thompson, et al.(2004). Psychoneuroendocrinology. 29, 35-48, "The effects of vasopressin on human facial responses related to social communication"]), 바소프레신 수준은 정신분열증 환자(문헌[Raskind, et al.(1987). Biol Psychiatry. 22, 453-62, "Antipsychotic drugs and plasma vasopressin in normals and acute schizophrenic patients"]) 및 강박 장애를 갖는 환자(문헌[Altemus, et al.(1992). Archgen Psychiatry. 49, 9-20, "Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder"])에서 상승하는 것으로 밝혀졌다.
V1a 수용체는 또한 고립로 핵에서 혈압 및 심박수를 중추적으로 조절함으로써 뇌내의 심혈관 효과를 매개한다(문헌[Michelini and Morris(1999). Ann N Y Acad Sci. 897, 198-211, "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise"]). 말초에서, 이는 혈관 평활근의 수축을 유도하고, V1a 수용체의 만성 저해는 심근경색된 래트내의 혈류역학적 변수를 개선한다(문헌[Van Kerckhoven, et al.(2002). Eur J Pharmacol. 449, 135-41, "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats"]). 따라서, 혈액-뇌 장벽을 통한 개선된 침투력을 가진 V1a 길항제가 이로울 것으로 기대된다.
바소프레신 V1a 수용체 길항제는 클리닉에서 월경통을 감소시키는데 효과적인 것으로 나타났다(문헌[Brouard, et al.(2000). Bjog. 107, 614-9, "Effect of SR49059, an orally active V1a vasopressin receptor antagonist, in the prevention of dysmenorrhoea"]). V1a 수용체 길항작용은 또한 여성 성기능장애의 치료에 영향을 주었다(문헌[Aughton, et al.(2008). Br J Pharmacol. doi:10.1038/bjp.2008.253, "Pharmacological profiling of neuropeptides on rabbit vaginal wall and vaginal artery smooth muscle in vitro"]). 최근 연구에서, V1a 수용체 길항제가 발기 기능장애 및 조루증 둘다에서 치료적 역할을 갖는 것으로 시사되었다(문헌[Gupta, et al.(2008). Br J Pharmacol. 155, 118-26, "Oxytocin-induced contractions within rat and rabbit ejaculatory tissues are mediated by vasopressin V(1A) receptors and not oxytocin receptors"]).
본 발명은 월경통, 남성 또는 여성 성기능장애, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신 분비 이상, 간 경변, 신 증후군, 불안, 우울 장애, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신분열증 또는 공격 행동의 병태에 말초적으로 또는 중추적으로 작용하기에 유용한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 본원에 기술된 바와 같다.
본 발명은 V1a 수용체 조절제로서, 특히 V1a 수용체 길항제로서 작용하는 화합물을 제공한다. 상기 기재된 바와 같이 부작용에 관련된 원치않는 부정확함을 야기하는 낮은 가능성을 부여하는 선택성이 기대된 V1a의 수용체의 선택적 억제제를 제공하는 것이 본 발명의 추가의 목적이다.
이러한 V1a 길항제는 월경통, 남성 또는 여성 성기능장애, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신 분비 이상, 간 경변, 신 증후군, 불안, 우울 장애, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신분열증 또는 공격 행동의 병태에 말초적으로 또는 중추적으로 작용하는 치료제로서 유용하다. 본 발명에 관한 바람직한 지표는 불안, 우울 장애, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신분열증 또는 공격 행동의 치료이다.
V1a 활성은 약리학적 시험 단락에 기술된 바와 같이 검출될 수 있다.
본원에 사용된 일반적인 용어의 하기 정의는 해당 용어가 단독으로 또는 조합으로 나타나는지에 관계없이 적용된다.
본원에서 사용된 용어 "C1 - 6알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 함께, 단일 또는 다중 가지를 갖는, 선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 나타내고, 상기 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자, 예를 들어, 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필, 이소프로필(i-프로필), n-부틸, i-부틸(이소-부틸), 2-부틸(sec-부틸), t-부틸(tert-부틸) 등을 함유한다. 특정한 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다. 더욱 특정한 것은 메틸, 에틸 및 이소프로필이다.
용어 "C1 - 6알콕시"는 단독으로 또는 다른 기와 함께, 기 -O-R'(이때 R'은 상기 기재된 바와 같은 C1 - 6알킬이다)을 지칭하고, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, t-부톡시 등이다. 특정한 알콕시 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다. 가장 특정한 것은 메톡시이다.
용어 "6-원 헤테로아릴 고리"는 단독으로 또는 다른 기와 함께, 단일 6 원 고리를 갖고 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 단환 방향족 기를 지칭한다. 특정한 단일 6 원 헤테로아릴 고리는 1개 또는 2개의 N을 갖는다. 예는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티아지닐 및 옥사지닐 등을 포함한다. 특정한 단일 6 원 고리는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐이다. 특정 "6-원 헤테로아릴 고리"는 사이클로헥실-부분에 탄소 원자를 통해 부착된다. 예는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피라진-2-일, 피리다진-2-일 및 피리다진-3-일이다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8 원 탄소 고리, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸을 지칭한다. 특정한 것은 3, 4, 5 또는 6 원 탄소 고리를 갖는 사이클로알킬 기이다. 구체적인 예는 사이클로부틸이다.
용어 "헤테로사이클릴"은 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 N 원자의 수가 0, 1, 2 또는 3개이고 O 및 S 원자의 수가 각각 0, 1 또는 2개인, N, O 또는 S를 함유하는 3 내지 7 원 헤테로사이클 고리를 지칭한다. 헤테로사이클릴 기의 예는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피릴, 아제티디닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 다이아제파닐, 옥사제파닐 등을 포함한다.
용어 "시아노"는 기 -CN을 나타낸다.
용어 "하이드록시"는 기 -OH를 나타낸다.
용어 "옥소"는 기 =O를 나타낸다.
용어 "Boc"는 기 -C(O)OC(CH3)3을 나타낸다.
용어 "S(O)2-C1 -6-알킬"은 -S(O)2-를 통해 연결된 본원에 정의된 "C1 -6-알킬"을 지칭한다.
용어 "C(O)-C1 -6-알킬"은 -C(=O)-를 통해 연결된 본원에 정의된 "C1 -6-알킬"을 지칭한다.
용어 "C(O)O-C1 -6-알킬"은 -C(=O)O-를 통해 연결된 본원에 정의된 "C1 -6-알킬"을 지칭한다.
용어 "할로겐"은 단독으로 또는 다른 기와 함께, 염소(Cl), 요오드(I), 불소(F) 및 브롬(Br)을 나타낸다. 특정한 할로겐은 F 및 Cl이다. 구체적인 예는 Cl이다.
용어 "할로겐-C1 - 6알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 함께, 하나 이상의 할로겐, 특히 F에 의해 치환된 상기 정의된 C1 - 6알킬 기(예, 플루오로-C1 - 6알킬)를 지칭하고, 예를 들어 기 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3 및 CF2CHF2 등이다. 특정한 것은 CF3이다.
용어 "하이드록시-C1 - 6알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 함께, 하나 이상의 하이드록시에 의해 치환된 상기 정의된 C1 - 6알킬 기를 지칭하고, 예를 들어 기 -CH2OH, -CH2CH2OH 등이다. 특정한 것은 -CH2CH2OH이다.
용어 "할로겐-C1 - 6알콕시"는 단독으로 또는 다른 기와 함께, 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로겐, 특히 F에 의해 치환된 상기 정의된 C1 - 6알콕시 기(예, 플루오로-C1 - 6알콕시)를 지칭하고, 예를 들어 기 CF3 -CH2 -O-이다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 과도한 독성, 염증, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합한 염을 지칭한다. 무기산 및 유기산에 의한 적합한 염의 예는 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산, 트라이플루오로아세트산 등이고 이에 제한되지 않는다. 특정한 예는 염산 및 포름산이다. 특정 "약학적으로 허용되는 염"은 모노-하이드로클로라이드, 다이-하이드로클로라이드 및 포름에이트이다.
용어 "약학적으로 허용되는 담체" 및 "약학적으로 허용되는 보조 물질"은 제형의 다른 성분과 상용가능한 담체 및 보조 물질, 예컨대 희석제 또는 부형제를 지칭한다.
용어 "약학 조성물"은 소정 양 또는 비율의 특정 성분을 포함하는 생성물, 및 특정 성분을 특정 양으로 조합함으로써 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함한다. 바람직하게는, 이는 하나 이상의 활성 성분, 및 불활성 성분을 포함하는 선택적인 담체를 포함하는 생성물, 및 임의의 2개 이상의 성분의 조합, 착물화 또는 응집, 또는 하나 이상의 성분의 해리, 또는 하나 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함한다.
용어 "저해제"는 특정 수용체에 대한 특정 리간드의 결합을 감소시키거나 막거나, 특정 단백질의 작용의 저해를 감소시키거나 막으려고 경쟁하는 화합물을 나타낸다.
용어 "50% 최대 저해 농도"(IC50)는 시험관 내 생물학적 과정의 50% 저해를 수득하기 위해 요구되는 특정 화합물의 농도를 나타낸다. IC50 값은 pIC50 값(-로그 IC50)으로 대수적으로 전화될 수 있고, 더 높은 값은 기하급수적으로 더 큰 힘을 나타낸다. IC50 값은 절대값이 아니고 실험적인 조건, 예를 들어 사용된 농도에 따라 달라진다. IC50 값은 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식(문헌[Biochem. Pharmacol.(1973) 22:3099])을 사용하여 절대 저해상수(Ki)로 전환될 수 있다. 용어 "저해상수"(Ki)는 수용체에 대한 특정 저해제의 절대 결합 친화력을 나타낸다. 이는 경쟁 결합 어세이를 사용하여 측정되고 경쟁하는 리간드(예를 들어, 방사선 리간드)가 존재하지 않는 경우, 특정 저해제가 수용체의 50%를 이용하는 농도와 동일하다. Ki 값은 대수적으로 pKi 값(-로그 Ki)으로 전환될 수 있고, 더 높은 값은 기하급수적으로 더 큰 힘을 나타낸다.
변수를 지칭할 때 사용되는 용어 "본원에 정의된" 및 "본원에 기재된"은 변수의 넓은 정의, 및 바람직한 정의, 더욱 바람직한 정의 및 가장 바람직한 정의(존재하는 경우)를 참고로 혼입한다.
화학 반응을 지칭할 때 사용되는 용어 "치료하는", "접촉하는" 및 "반응하는"은 지시 및/또는 목적 생성물을 생성하기 위한 적절한 조건하에 2개 이상의 시약을 첨가하거나 혼합함을 의미한다. 지시 및/또는 목적 생성물을 생성하는 반응은 초기에 첨가된 2개 시약의 조합으로부터 직접적으로 반드시 초래되지 않을 수 있는 것으로, 즉, 혼합물에서 생성된 하나 이상의 중간체가 존재하여 궁극적으로 지시 및/또는 목적 생성물을 형성할 수 있는 것으로 인정되어야 한다.
용어 "방향족"은 문헌, 특히 문헌[IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson(Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford(1997)]에 정의된 바와 같은 방향족의 통상적인 관념을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용되는 부형제"는 치료적인 활성이 없고 비독성인 임의의 성분, 예컨대 약학 생성물을 제형하기 위해 사용된 분해제, 결합제, 충전제, 용매, 완충제, 강장제, 안정화제, 산화방지제, 계면활성제 또는 윤활제를 나타낸다.
"치료적으로 효과량"은 질병의 증상을 예방하거나 고통을 덜거나 개선하거나, 치료된 대상체의 생존을 연장하기에 효과적인 양을 의미한다.
하기 표는 본원에 사용된 약어를 열거한다.
또한, 본 발명은 약학 조성물, 상기 화합물의 사용 방법 및 제조 방법을 제공한다.
본 발명이 특정 양태를 참고하여 기재되어 있지만, 본 발명의 진정한 사상 및 범위를 벗어남이 없이, 다양한 변이가 만들어질 수 있고 등가물이 치환될 수 있음이 당해 분야의 숙련자들에게 이해되어져야 한다. 게다가, 많은 변형이 본 발명의 객관적인 사상 및 범주에 특정 상황, 물질, 조성물, 방법, 공정, 공정 단계를 적응하도록 만들어질 수 있다. 모든 이러한 변형은 본원에 청구된 청구범위 내에서 의도된다. 모든 개별적인 양태가 결합될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 형태, 예컨대 각각의 개별적인 입체이성질체 및 이들의 혼합물, 즉 이들의 개별적인 광학이성질체 및 이의 혼합물을 포함한다. 부가적인 비대칭 중심은 분자상의 다양한 치환기의 성질에 따라 존재할 수 있다. 각각의 이러한 비대칭 중심이 2개의 광학이성질체를 독립적으로 생성할 것이고, 혼합물내의 가능한 모든 광학이성질체 및 부분입체이성질체, 및 순수하거나 부분적으로 정제된 화합물이 본 발명에 포함된다. 본 발명은 상기 화합물의 모든 이성질체 형태를 포괄하는 것으로 의미된다. 이러한 부분입체이성질체의 독립적인 합성 또는 이들의 크로마토그래피 분리는 본원에 기술된 방법론의 적절한 개질에 의해 당해 분야에 공지된 바와 같이 달성될 수 있다. 이들의 절대 입체화학은, 필요에 따라, 공지된 절대 배열의 비대칭 중심을 함유하는 시약을 사용하여, 결정질 생성물 또는 유도체화된 결정질 중간체의 X-선 결정학에 의해 측정될 수 있다. 필요에 따라, 화합물의 라세미 혼합물은 개별적인 거울상이성질체가 단리되도록 분리될 수 있다. 분리는 당해 분야에 널리 공지된 방법, 예컨대 부분입체이성질체성 혼합물을 형성하기 위한 거울상이성질체적으로 순수한 화합물로의 화합물의 라세미 혼합물의 커플링, 및 이어지는 표준 방법, 예컨대 분별 결정화 또는 크로마토그래피에 의한 개별적인 부분입체이성질체의 분리에 의해 수행될 수 있다.
이는 구체적으로 화학식 I의 화합물의 헤테로아릴-헤드 기(HG), 즉
에 적용되고, 이때 적어도 탄소 원자 1 및 4는 비대칭 탄소 원자이고, R3은 비대칭 탄소 원자를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명은 헤드 기의 모든 개별적인 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다.
구체적으로, 이러한 헤드 기(HG)는 다음과 같다:
또한, 본원에 기술된 발명의 모든 양태는 서로 조합될 수 있는 것으로 이해된다.
자세하게, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 다음 (i) 내지 (ix)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(i) H;
(ii) OH, 할로겐, 시아노 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 -C1 -6-알킬;
(iii) OH, 할로겐, 시아노 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1 -6-알킬인, -S(O)2-C1-6-알킬;
(iv) OH, 할로겐, 시아노 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1 -6-알킬인, -C(O)-C1-6-알킬;
(v) OH, 할로겐, 시아노 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1 -6-알킬인, -C(O)O-C1-6-알킬;
(vi) OH, 할로겐, 시아노, C1 -6-알킬 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 사이클로 알킬;
(vii) S(O)2-(CH2)q-NRiRii
[상기 식에서,
q는 0 또는 1이고,
Ri 및 Rii는 각각 개별적으로 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Ri 및 Rii는 이들이 결합된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 개별적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 헤테로사이클릴은 옥소, 할로겐, C1 -6-알킬 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다];
(viii) -(CH2)r-NRiiiRiv
[상기 식에서,
r은 1, 2 또는 3이고,
Riii 및 Riv는 각각 개별적으로 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Riii 및 Riv는 이들이 결합된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 개별적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 헤테로사이클릴은 옥소, 할로겐, C1 -6-알킬 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다]; 및
(ix) -C(O)(CH2)s-NRvRvi
[상기 식에서,
s는 1, 2 또는 3이고,
Rv 및 Rvi은 각각 개별적으로 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Rv 및 Rvi은 이들이 결합된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 개별적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 헤테로사이클릴은 옥소, 할로겐, C1 -6-알킬 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다];
R2는 할로겐이고;
R3은 OH, 할로겐, 시아노, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, 할로겐-C1-6-알콕시 및 하이드록시-C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 6-원 헤테로아릴 고리이다.
본 발명의 특정 양태는 하기 화학식 Ia의 화합물을 제공한다:
[화학식 Ia]
상기 식에서,
R1, R2 및 R3 은 상기 기술된 바와 같다.
본 발명의 특정 양태는 R1이 다음 (i) 내지 (ix)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다:
(i) H;
(ii) 할로겐 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 -C1 -6-알킬;
(iii) 치환되지 않은 C1 -6-알킬인 -S(O)2-C1 -6-알킬;
(iv) 1개 또는 2개의 OH에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1 -6-알킬인, -C(O)-C1-6-알킬;
(v) 치환되지 않은 C1 -6-알킬인 -C(O)O-C1 -6-알킬;
(vi) 치환되지 않은 사이클로알킬;
(viii) S(O)2-(CH2)q-NRiRii
[상기 식에서,
q는 0이고,
Ri 및 Rii는 각각 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된다];
(viii) -(CH2)r-NRiiiRiv
[상기 식에서,
r은 2이고,
Riii 및 Riv는 각각 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된다];
(ix) -C(O)(CH2)s-NRvRvi
[상기 식에서,
s는 1이고,
Rv 및 Rvi은 각각 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된다].
본 발명의 특정 양태는 R1이 다음 (i) 내지 (iii)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다:
(i) H;
(ii) 할로겐 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 -C1 -6-알킬; 및
(iii) 치환되지 않은 사이클로알킬.
본 발명의 특정 양태는 R1이 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 2,2-다이플루오로에틸, 2-메톡시-에틸 및 사이클로부틸로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R1이 Boc, H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로부틸, 2,2-다이플루오로에틸, 2-메톡시에틸, 2-메틸아미노에틸, 1-옥소-에틸, 1-옥소-2-하이드록시-에틸, 1-옥소-2-다이메틸아미노-에틸, 메틸설포닐 및 N,N-다이메틸설폰아미딜로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R1이 Boc인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R1이 H인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R1이 -C1 -6-알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R1이 메틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R1이 에틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R1이 이소프로필인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R1이 사이클로알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R1이 사이클로부틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R1이 2개의 할로겐에 의해 치환된 -C1 -6-알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R1이 2,2-다이플루오로에틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R1이 C1 -6-알콕시에 의해 치환된 -C1 -6-알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R1이 2-메톡시에틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R1이 -(CH2)r-NRiiiRiv이고, 이때 r이 2이고, Riii 및 Riv가 각각 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R1이 2-메틸아미노에틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R1이 -C(O)-C1 -6-알킬이고, 이때 C1 -6-알킬이 1개 또는 2개의 OH에 의해 치환되거나 치환되지 않은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R1이 1-옥소-에틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R1이 1-옥소-2-하이드록시-에틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R1이 -C(O)(CH2)s-NRvRvi이고, 이때 s가 1이고, Rv 및 Rvi이 각각 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R1이 1-옥소-2-다이메틸아미노-에틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R1이 S(O)2-C1 -6-알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R1이 메틸설포닐인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R1이 S(O)2-(CH2)q-NRiRii이고, 이때 q가 0이고, Ri 및 Rii가 각각 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R1이 N,N-다이메틸설폰아미딜인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R2가 클로로인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R2가 플루오로인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R3이 다음 (i) 내지 (iv)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다:
(i) 할로겐, C1 -6-알킬 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐;
(ii) 1개 또는 2개의 C1 -6-알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 피라지닐;
(iii) 치환되지 않은 피리다지닐; 및
(iv) 1개 또는 2개의 C1 -6-알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 피리미디닐.
본 발명의 특정 양태는 R3이 다음 (i) 또는 (ii)인 화학식 I의 화합물을 제공한다:
(i) 할로겐 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐; 또는
(ii) 치환되지 않은 피라지닐.
본 발명의 특정 양태는 R3이 피리딘-2-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 3-클로로-피리딘-2-일, 3,5-다이플루오로-피리딘-2-일, 6-클로로-피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 3-플루오로-피리딘-2-일 및 피라진-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R3이 피리딘-2-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 6-클로로-피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 3-플루오로-피리딘-2-일 및 피라진-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R3이 할로겐, C1 -6-알킬 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R3이 피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R3이 6-메틸-피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R3이 6-에틸-피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R3이 6-이소프로필-피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R3이 6-메톡시-피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R3이 3-클로로-피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R3이 6-클로로-피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R3이 6-플루오로-피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R3이 5-플루오로-피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R3이 4-클로로-피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R3이 3-플루오로-피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R3이 3,5-다이플루오로-피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R3이 피리딘-3-일인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R3이 2-클로로-피리딘-3-일인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R3이 1개 또는 2개의 C1 -6-알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 피라지닐인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R3이 피라진-2-일인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R3이 6-메틸-피라진-2-일인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R3이 -메틸-피라진-2-일인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R3이 3,6-다이메틸-피라진-2-일인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R3이 피리다지닐인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R3이 피리다진-3-일인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R3이 1개 또는 2개의 C1 -6-알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 피리미디닐인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R3이 피리미딘-2-일인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R3이 4,6-다이메틸-피리미딘-2-일인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R3이 2-메틸-피리미딘-4-일인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 R3이 리딘-2-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 6-에틸-피리딘-2-일, 6-이소프로필-피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-2-일, 6-클로로-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 4-클로로-피리딘-2-일, 3-플루오로-피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 2-클로로-피리딘-3-일, 2-플루오로-피리딘-3-일, 피리미딘-2-일, 4,6-다이메틸-피리미딘-2-일, 2-메틸-피리미딘-4-일, 피라진-2-일, 6-메틸-피라진-2-일, 3-메틸-피라진-2-일, 3,6-다이메틸-피라진-2-일 및 피리다진-3-일로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 예는 실험부 및 하기 표에서 나타냈다.
본 발명의 특정 화합물은 실시예에서 나타냈다. 본 발명의 특정 양태는 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
트랜스-8-클로로-1-(4-피리딘-2-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
시스-8-클로로-1-(4-피리미딘-2-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-(4-피리미딘-2-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-(4-피리미딘-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피리미딘-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
1-(트랜스-8-클로로-1-(1R,4S)-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-일)에탄온;
1-(트랜스-8-클로로-1-(1R,4S)-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-일)-2-하이드록시에탄온;
1-(트랜스-8-클로로-1-(1R,4S)-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-일)-2-(다이메틸아미노)에탄온 포름에이트;
2-(트랜스-8-클로로-1-(1R,4S)-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-일)-N-메틸에탄아민;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3,5-다이플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3,5-다이플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3,5-다이플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3-클로로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3-클로로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3-클로로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
시스-8-클로로-1-(1S,4R)-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
시스-8-클로로-1-(1S,4R)-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
시스-8-클로로-1-(4-피리미딘-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
시스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피리미딘-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
시스-t-부틸 8-클로로-1-(1R,4R)-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-카복실레이트;
트랜스-8-클로로-1-(1R,4R)-4-(2-플루오로피리딘-3-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(1R,4R)-4-(2-플루오로피리딘-3-일)사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(1R,4S)-4-(2-클로로피리딘-3-일)사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(1R,4S)-4-(2-클로로피리딘-3-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(1R,4S)-4-(2-메틸피리미딘-4-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(1R,4S)-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5-(2-메톡시에틸)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(1R,4S)-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5-(메틸설포닐)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(1R,4S)-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5-이소프로필-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(1R,4S)-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-N,N-다이메틸-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-설폰아미드;
트랜스-8-클로로-1-(1R,4S)-4-(3-메틸피라진-2-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(1R,4S)-4-(4-클로로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(1R,4S)-4-(4-클로로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(1R,4S)-4-(6-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(1R,4S)-4-(6-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(4-피라진-2-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-(4-피라진-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-(4-피리딘-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 다이하이드로클로라이드;
트랜스-8-클로로-1-(4-피리딘-3-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-(4-피리딘-3-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3,6-다이메틸-피라진-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3,6-다이메틸-피라진-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3,6-다이메틸-피라진-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드;
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌 다이하이드로클로라이드;
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-클로로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-클로로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-클로로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-에틸-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-에틸-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-에틸-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-이소프로필-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-이소프로필-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-이소프로필-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-메틸-피라진-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-메틸-피라진-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-메틸-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-메틸-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-5-(2,2-다이플루오로에틸)-1-(1R,4S)-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-5-사이클로부틸-1-(1R,4S)-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-5-에틸-1-(1R,4S)-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(1R,4S)-4-(2-메틸피리미딘-4-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(1R,4S)-4-(3-메틸피라진-2-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피라진-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피리다진-3-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피리딘-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피리딘-3-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(6-메틸-피라진-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(6-메틸-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-플루오로-1-(1R,4S)-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-플루오로-1-(1R,4S)-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-t-부틸 8-클로로-1-(1R,4R)-4-(2-플루오로피리딘-3-일)사이클로헥실)-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-카복실레이트;
트랜스-t-부틸 8-클로로-1-(1R,4S)-4-(2-클로로피리딘-3-일)사이클로헥실)-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-카복실레이트;
트랜스-t-부틸 8-클로로-1-(1R,4S)-4-(2-메틸피리미딘-4-일)사이클로헥실)-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-카복실레이트;
트랜스-t-부틸 8-클로로-1-(1R,4S)-4-(3-메틸피라진-2-일)사이클로헥실)-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-카복실레이트;
트랜스-t-부틸 8-클로로-1-(1R,4S)-4-(4-클로로피리딘-2-일)사이클로헥실)-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-카복실레이트;
트랜스-t-부틸 8-클로로-1-(1R,4S)-4-(6-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-카복실레이트; 및
트랜스-t-부틸 8-플루오로-1-(1R,4S)-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-카복실레이트.
본 발명의 특정 양태는 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
트랜스-8-클로로-1-(4-피리딘-2-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-(4-피리딘-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피리딘-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-메틸-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-메틸-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(6-메틸-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-에틸-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-에틸-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-에틸-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-이소프로필-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-이소프로필-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-이소프로필-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-클로로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-클로로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-클로로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-t-부틸 8-클로로-1-(-4-(6-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-카복실레이트;
트랜스-8-클로로-1-(-4-(6-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(-4-(6-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
트랜스-t-부틸 8-클로로-1-(-4-(4-클로로피리딘-2-일)사이클로헥실)-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-카복실레이트;
트랜스-8-클로로-1-(-4-(4-클로로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(-4-(4-클로로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-5-에틸-1-(-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5-이소프로필-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-5-사이클로부틸-1-(-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-5-(2,2-다이플루오로에틸)-1-(-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5-(2-메톡시에틸)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
2-(트랜스-8-클로로-1-(-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-일)-N-메틸에탄아민;
1-(트랜스-8-클로로-1-(-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-일)에탄온;
1-(트랜스-8-클로로-1-(-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-일)-2-하이드록시에탄온;
1-(트랜스-8-클로로-1-(-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-일)-2-(다이메틸아미노)에탄온;
트랜스-8-클로로-1-(-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5-(메틸설포닐)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-N,N-다이메틸-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-설폰아미드;
트랜스-t-부틸 8-플루오로-1-(-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-카복실레이트;
트랜스-8-플루오로-1-(-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-플루오로-1-(-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
시스-t-부틸 8-클로로-1-(4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-카복실레이트;
시스-8-클로로-1-(4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
시스-8-클로로-1-(4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(4-피리딘-3-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-(4-피리딘-3-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피리딘-3-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-t-부틸 8-클로로-1-(-4-(2-클로로피리딘-3-일)사이클로헥실)-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-카복실레이트;
트랜스-8-클로로-1-(-4-(2-클로로피리딘-3-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(-4-(2-클로로피리딘-3-일)사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-t-부틸 8-클로로-1-(4-(2-플루오로피리딘-3-일)사이클로헥실)-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-카복실레이트;
트랜스-8-클로로-1-(4-(2-플루오로피리딘-3-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(4-(2-플루오로피리딘-3-일)사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(4-피리미딘-2-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
시스-8-클로로-1-(4-피리미딘-2-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-(4-피리미딘-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피리미딘-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
시스-8-클로로-1-(4-피리미딘-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
시스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피리미딘-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-t-부틸 8-클로로-1-(-4-(2-메틸피리미딘-4-일)사이클로헥실)-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-카복실레이트;
트랜스-8-클로로-1-(-4-(2-메틸피리미딘-4-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(-4-(2-메틸피리미딘-4-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(4-피라진-2-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-(4-피라진-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피라진-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-메틸-피라진-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-메틸-피라진-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(6-메틸-피라진-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-t-부틸 8-클로로-1-(-4-(3-메틸피라진-2-일)사이클로헥실)-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-카복실레이트;
트랜스-8-클로로-1-(-4-(3-메틸피라진-2-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(-4-(3-메틸피라진-2-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3,6-다이메틸-피라진-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3,6-다이메틸-피라진-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3,6-다이메틸-피라진-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌; 및
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피리다진-3-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌.
본 발명의 특정 양태는 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
트랜스-8-클로로-1-(4-피리딘-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 * 2 HCl;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피리딘-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(6-메틸-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-클로로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-클로로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌 다이하이드로클로라이드;
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-5-에틸-1-(4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5-이소프로필-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-5-사이클로부틸-1-(4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-5-(2,2-다이플루오로에틸)-1-(4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5-(2-메톡시에틸)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피라진-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3-클로로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌; 및
트랜스-8-클로로-1-[4-(3,5-다이플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌.
본 발명의 특정 양태는 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
트랜스-8-클로로-1-(4-피리딘-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 * 2 HCl;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피리딘-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(6-메틸-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-클로로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-클로로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌 다이하이드로클로라이드;
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-5-에틸-1-(4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5-이소프로필-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-5-사이클로부틸-1-(4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-5-(2,2-다이플루오로에틸)-1-(4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5-(2-메톡시에틸)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀; 및
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피라진-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌.
본 발명의 특정 양태는 본원에 기술된 방법에 의해 수득가능한 임의의 양태에 기술된 화합물이다.
본 발명의 특정 양태는 본원에 기술된 방법에 의해 수득가능한 임의의 양태에 기술된 화합물이다.
본 발명의 특정 양태는 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 임의의 양태에 기술된 화합물이다.
본 발명의 특정 양태는 월경통, 남성 또는 여성 성기능장애, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신 분비 이상, 간 경변, 신 증후군, 불안, 우울 장애, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신분열증 또는 공격 행동의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 임의의 양태에 기술된 화합물이다.
본 발명의 특정 양태는 임의의 양태에 기술된 화합물을 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 특정 양태는 월경통, 남성 또는 여성 성기능장애, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신 분비 이상, 간 경변, 신 증후군, 불안, 우울 장애, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신분열증 또는 공격 행동의 예방 또는 치료에 유용한, 임의의 양태에 기술된 화합물을 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 특정 양태는 약제의 제조를 위한, 임의의 양태에 기술된 화합물의 용도이다.
본 발명의 특정 양태는 월경통, 남성 또는 여성 성기능장애, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신 분비 이상, 간 경변, 신 증후군, 불안, 우울 장애, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신분열증 또는 공격 행동의 예방 또는 치료에 유용한 약제의 제조를 위한, 임의의 양태에 기술된 화합물의 용도이다.
본 발명의 특정 양태는 월경통, 남성 또는 여성 성기능장애, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신 분비 이상, 간 경변, 신 증후군, 불안, 우울 장애, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신분열증 또는 공격 행동의 예방 또는 치료를 위한, 임의의 양태에 기술된 화합물의 용도이다.
본 발명의 특정 양태는 임의의 양태에 정의된 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, 월경통, 남성 또는 여성 성기능장애, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신 분비 이상, 간 경변, 신 증후군, 불안, 우울 장애, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신분열증 또는 공격 행동의 치료 및/또는 예방 방법이다.
특정 양태에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제조 방법에 따라 제조될 수 있다:
[화학식 II]
[화학식 III]
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
제조 방법은 하기 반응식 A 내지 G에 의해 더욱 상세히 기술된다.
[반응식 A]
화학식 I의 화합물은 화학식 II의 하이드라자이드와 화학식 III의 티오락탐의 열 축합에 의해 제조될 수 있다. 화학식 II의 화합물의 합성은 하기 반응식 D 내지 G에 약술된다. 화학식 III의 화합물은 하기 반응식 C에 기재된 과정에 따라 제조될 수 있다. 반응식 A는 하기 일반적인 과정 X에 의해 추가로 예시된다.
[반응식 B]
R1이 H가 아닌 화학식 I의 화합물은 화학식 I-2의 화합물(R1이 H인 화학식 I의 화합물)로부터 당해 분야에 공지된 방법에 따라, 예를 들어 화학식 I-2의 화합물을 카본에이트 염과 같은 무기 염기 또는 3차 아민과 같은 유기 염기, 및 당해 분야에 널리 공지된 방법 및 출발 물질에 따라 용이하게 제조되거나 시판중인 친전자성 반응물 R1-LG(이때, LG는 이탈기, 예컨대 할로겐 또는 설포닐)로 처리함으로써, 제조될 수 있다. 다르게는, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-2의 화합물을 케톤 또는 알데하이드 및 적합한 환원제, 예컨대 보로하이드라이드 유도체, 예컨대 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드로 연속적으로 처리함으로써 환원적 알킬화를 통해 수득될 수 있다. 다르게는, R1이 아실 기인 화학식 I의 화합물이 화학식 I-2의 아민을 카복실산과 커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 당해 분야에 공지된 통상적인 시약 및 프로토콜이 아미드 커플링을 수행하기 위해 사용될 수 있다. 화학식 I-2의 화합물은 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물의 치환기 R1을 절단하여 수득될 수 있다. 화학식 I-2의 화합물은 화학식 I-1의 화합물(R1이 t-부톡시카보닐인 화학식 I의 화합물)을 적절한 용매 중 산, 예를 들어 다이클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란중 메탄설폰산, 또는 메탄올 중 염산으로 처리함으로써, 염기성 수성 후처리 후 염 또는 유리 염기로서 편리하게 수득하였다. 반응식 B는 하기 일반적인 과정 XI 및 XII에 의해 추가로 예시된다.
[반응식 C]
화학식 III-1의 티오락탐(R1이 t-부톡시카보닐인 화학식 III의 화합물)은 다음과 같이 수득될 수 있다: 화학식 a의 2-나이트로벤질 알코올의 화학식 b의 벤질 클로라이드로의 변형은 유기 3차 아민 염기의 존재하에 염소화제, 예컨대 티온일 클로라이드에 의해 수행될 수 있다. 유기 3차 아민 염기의 존재하에 글리신 에틸 에스터 하이드로클로라이드에 의한 화학식 b의 화합물의 알킬화, 및 다이-t-부틸 다이카본에이트 및 촉매량의 4-N,N-다이메틸아미노피리딘을 사용하는 화학식 c의 화합물의 N-보호는 화학식 d의 화합물을 제공한다. 나이트로 기는 아연 할라이드, 예컨대 아연 브로마이드로 예비처리된 차콜상 팔라듐 또는 백금상에서의 수소화에 의해 선택적으로 환원되어 화학식 e의 아닐린 중간체를 제공할 수 있다. 화학식 f의 락탐으로의 환화는 테트라하이드로푸란 중에서 적합한 염기, 예컨대 칼륨 t-부톡사이드에 의한 화학식 e의 화합물의 처리에 의해 달성된다. 화학식 III-1의 티오락탐은 승온에서 로손 시약 또는 인 펜타설파이드에 의한 화학식 f의 화합물의 처리에 의해 수득하였다.
[반응식 D]
화학식 V의 4-헤테로아릴-사이클로헥스-3-엔카복실산 에스터 중간체는 팔라듐(II) 아세테이트 및 트라이페닐포스핀의 1:2 혼합물, 또는 팔라듐(II) 아세테이트 및 비스포스핀 리간드 또는 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)의 1:1 혼합물의 촉매량의 존재하에 적합한 유기 용매, 예컨대 1,4-다이옥산, 1,2-다이메톡시에탄, 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔 및 염기, 예컨대 포스페이트 또는 카보네이트의 알칼리 금속 염(그대로 또는 수용액으로서 사용됨)의 존재하에 실온 내지 환류의 반응 온도에서 화학식 IV의 4-트라이플루오로메탄설포닐옥시-사이클로헥스-3-엔카복실산 에스터 및 헤테로아릴 보론산, 헤테로아릴 보론산 에스터 또는 헤테로아릴 트라이플루오로보레이트 염으로부터의 스즈키(Suzuki) 반응의 조건하에 제조될 수 있다. 다르게는, 화학식 V의 4-헤테로아릴-사이클로헥스-3-엔카복실산 에스터 중간체는 실온 내지 환류의 반응 온도에서, 적합한 유기 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 및 Pd(PPh)3 중 화학식 IV의 4-트라이플루오로메탄설포닐옥시-사이클로헥스-3-엔카복실산 에스터 및 헤테로아릴 아연 할라이드로부터의 네기시(Negishi) 반응의 조건하에 제조될 수 있다. 다르게는, 화학식 V의 화합물은 화학식 VII의 칼륨 트라이플루오로보레이트 염을 헤테로아릴 할라이드 R3-X과 환류하에 적합한 용매, 예컨대 알코올 중 염기, 예컨대 칼륨 카보네이트 및 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 (1,3-다이이소프로필이미다졸-2-일리덴) (3-클로로피리딜)팔라듐(II) 클로라이드의 존재하에 커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 VII의 칼륨 트라이플루오로보레이트 염은 화학식 VI의 (RS)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-사이클로헥스-3-엔카복실산 에스터를 실온에서 아세톤 및 물의 혼합물 중에서 칼륨 수소 다이플루오라이드로 처리하여 제조될 수 있다. 화학식 VI의 화합물은 화학식 IV의 화합물과 비스(피나콜라토)다이보론을 90℃에서 적합한 용매, 예컨대 1,4-다이옥산 중 적합한 염기, 예컨대 칼륨 아세테이트 및 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 및 다이클로로(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물의 1:1 혼합물의 존재하에 커플링시킴으로써 수득될 수 있다. 다르게는, 화학식 V의 화합물은 팔라듐(II) 아세테이트 및 트라이페닐포스핀의 1:2 혼합물, 또는 팔라듐(II) 아세테이트 및 비스포스핀 리간드 또는 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)의 1:1 혼합물의 촉매량 및 염기, 예컨대 포스페이트 또는 카보네이트의 알칼리 금속 염(그대로 또는 수용액으로서 사용됨)의 존재하에 실온 내지 환류의 온도에서 적합한 유기 용매, 예컨대 1,4-다이옥산, 1,2-다이메톡시에탄, 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔 중 화학식 VI의 화합물과 헤테로아릴 할라이드 R3-X으로부터의 스즈키 반응의 조건하에 제조될 수 있다. 반응식 D는 하기 일반적인 과정 I 내지 III으로 추가로 예시된다.
[반응식 E]
화학식 VIII의 4-헤테로아릴-사이클로헥산 카복실산 에스터 중간체는 통상적으로 실온에서 촉매량의 차콜상 팔라듐 또는 백금 또는 백금(IV) 옥사이드의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 에틸아세테이트 또는 알코올 중 수소 기체(1 바)의 대기하에 화학식 V의 4-헤테로아릴-사이클로헥스-3-엔일 카복실산 에스터 중간체의 환원에 의한 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물로서 수득되었다. 화학식 V 및 화학식 VIII의 화합물(잔기 R3은 불소를 제외한 하나 이상의 할라이드 치환기로 치환됨)은 이들 반응 조건하에 부분적으로 탈할로겐화하거나 완전히 탈할로겐화할 수 있다. 탈할로겐화 반응의 결과로서 형성된 산은 반응 혼합물에 염기, 예컨대 트라이알킬 아민을 첨가하여 중화될 수 있다. 팔라듐 또는 백금 촉매의 아연 할라이드에 의한 전처리는 일부 경우에서 화학식 V 및 화학식 VIII(잔기 R3은 불소를 제외한 하나 이상의 할라이드 치환기로 치환됨)의 화합물의 탈할로겐화를 막거나 감소시킬 수 있다. 화학식 VIII의 4-헤테로아릴-사이클로헥산 카복실산 에스터 중간체의 시스/트랜스 혼합물은 일부 경우에서 통상적인 방법, 예컨대 화학식 VIII-a의 순수 시스-4-헤테로아릴-사이클로헥산 카복실산 에스터 중간체 및 화학식 VIII-b의 트랜스-4-헤테로아릴-사이클로헥산 카복실산 에스터 중간체로 실리카겔 컬럼 또는 고성능 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있고, 이는 실온에서 나트륨 하이드록사이드 수용액 및 에터성 용매, 예컨대 1,4-다이옥산, 테트라하이드로푸란 또는 다이에틸 에터의 혼합물에서 교반과 같은 표준 조건하에 화학식 IX-a의 순수 시스-4-헤테로아릴-사이클로헥산 카복실산 중간체 및 화학식 IX-b의 트랜스-4-헤테로아릴-사이클로헥산 카복실산 중간체로 비누화될 수 있다. 다르게는, 화학식 IX-b의 트랜스-4-헤테로아릴-사이클로헥산 카복실산 중간체는 환류하에 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 톨루엔 중 적합한 염기, 예를 들어, 알칼리 금속 알콕사이드(예컨대 나트륨 또는 칼륨 메틸레이트 또는 에틸레이트)를 사용하여 화학식 VIII의 4-헤테로아릴-사이클로헥산 카복실산 에스터 중간체의 시스/트랜스-혼합물의 시스 이성질체의 에피머화 후 조질 반응 혼합물의 비누화에 의해 수득될 수 있고, 이는 실온에서 나트륨 하이드록사이드 수용액 및 에터성 용매, 예컨대 1,4-다이옥산, 테트라하이드로푸란 또는 다이에틸 에터의 혼합물에서 교반과 같은 표준 조건하에 화학식 IX-b의 트랜스-4-헤테로아릴-사이클로헥산 카복실산 중간체 및 화학식 VIII-b의 트랜스-4-헤테로아릴-사이클로헥산 카복실산 에스터 중간체의 혼합물로 이루어질 수 있다. 에피머화 반응이 용매로서 알코올 중에서 수행된 경우, 다르게는, 조질 반응 혼합물은 농축된 황산의 첨가에 의해 산성화되고 가열 환류하여 화학식 VIII-b의 트랜스-4-헤테로아릴-사이클로헥산 카복실산 에스터 중간체를 수득할 수 있다. 반응식 E는 하기 일반적인 과정 IV 내지 VII로 추가로 예시된다.
[반응식 F]
화학식 VIII-1의 화합물(R3이 2-클로로-피리딘-3-일 기인 화학식 VIII의 화합물)은 농축된 염산 및 나트륨 니트라이트 및 구리(I) 클로라이드의 혼합물의 연속적인 처리에 의해 화학식 VIII-2의 화합물(R3이 2-아미노-피리딘-3-일 기인 화학식 VIII의 화합물)로부터 제조될 수 있다. 70% HF-피리딘 및 나트륨 니트라이트로의 처리에 의해 화학식 VIII-2의 화합물은 화학식 VIII-3의 화합물(R3이 2-플루오로-피리딘-3-일 기인 화학식 VIII의 화합물)로 전환될 수 있고, 화학식 VIII-4의 화합물(R3이 6-아미노-피리딘-2-일 기인 화학식 VIII의 화합물)은 화학식 VIII-5의 화합물(R3이 6-플루오로-피리딘-2-일 기인 화학식 VIII의 화합물)로 전환될 수 있다. 화학식 VIII-7의 화합물(R3이 6-클로로-피리딘-2-일 기인 화학식 VIII의 화합물)은 120℃에서 N,N-다이메틸포름아미드 중 인 옥시 클로라이드의 처리에 의해 화학식 VIII-6의 화합물(R3이 6-메톡시-피리딘-2-일 기인 화학식 VIII의 화합물)로부터 합성될 수 있다.
[반응식 G]
화학식 VIII의 4-헤테로아릴-사이클로헥산카복실산 에스터 중간체는 하이드라진 수화물과 함께 가열됨으로써 화학식 II의 하이드라자이드로 전환될 수 있다. 다르게는, 화학식 VIII의 에스터는 수성 나트륨 또는 칼륨 하이드록사이드 용액 및 에터성 용매, 예컨대 다이옥산, 테트라하이드로푸란 또는 다이에틸 에터의 2상 혼합물을 사용하여 화학식 IX의 카복실산으로 가수분해될 수 있다. 화학식 II의 하이드라자이드는 화학식 IX의 산 중간체를, 예를 들어 에틸 클로로폼에이트, 티온일 클로라이드, 옥살릴클로라이드 또는 펩티드 커플링제로 활성화시키고, 이어서 하이드라진으로 커플링시킴으로써 수득될 수 있다. 반응식 G는 하기 일반적인 과정 VII 및 IX에 의해 더욱 설명된다.
산에 의한 상응하는 약학적으로 허용되는 염은, 당업자에게 공지된 표준 방법, 예컨대, 화학식 I의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 다이옥산 또는 THF에 용해시키고, 적절한 양의 상응하는 산을 첨가함으로써 수득될 수 있다. 생성물은 통상적으로 여과 또는 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다. 염기에 의한 약학적으로 허용되는 염으로의 화학식 I의 화합물의 전환은, 이러한 화합물을 상기 염기로 처리함으로써 수행될 수 있다. 이러한 염을 형성하기 위한 하나의 가능한 방법은, 1/n 당량의 염기성 염, 예컨대 M(OH)n(이때, M은 금속 또는 암모늄 양이온이고, n은 하이드록사이드 음이온의 수임)을 적합한 용매(예컨대 에탄올, 에탄올-물 혼합물, 테트라하이드로푸란-물 혼합물) 중 상기 화합물의 용액에 첨가하고, 증발 또는 동결건조에 의해 용매를 제거하는 것이다.
이의 제조 방법이 실시예에 기술되어 있지 않은 경우, 화학식 I의 화합물 및 모든 중간체 생성물은 본원에 설명된 방법 또는 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 시판중이거나, 당해 분야에 공지되어 있거나, 또는 당해 분야에 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체내에서 다시 모 화합물로 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음이 인정된다.
약리학적 시험
본 발명의 화합물은 V1a 활성을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 V1a 수용체의 선택적인 저해제이고, 이에 따라 표적을 벗어난 원치 않는 부작용을 야기할 낮은 가능성을 갖는다. V1a 활성은 하기한 바와 같이 검출될 수 있다.
인간 V1a 수용체는 완전한 인간 간 RNA로부터의 RT-PCR에 의해 클로닝되었다. 코딩 서열은 증폭된 서열의 동일성을 확인하도록 서열화한 후 발현 벡터에서 서브클로닝되었다. 인간 V1a 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화도를 측정하기 위하여, 결합 연구를 수행하였다. 발현 벡터로 일시적으로 형질감염되고 하기 프로토콜에 의해 20 ℓ 발효조에서 성장되는 HEK293 세포로부터 세포 막을 제조하였다.
50 g의 세포를 30 ㎖의 신선하게 제조된 빙랭 리시스(Lysis) 완충액(50 mM HEPES, 1 mM EDTA, pH = 7.4로 조정된 10 mM 마그네슘 다이클로라이드 + 프로테아제 저해제의 완전한 칵테일(로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics)))에 재현탁하였다. 폴리트론(Polytron)으로 1분 동안 균질화하고, 80% 강도로 2 x 2분 동안 얼음상에서 초음파처리하였다(바이브레이트(Vibrate) 초음파발생장치). 제제를 4℃에서 500 g로 20분 동안 원심분리하고, 펠렛을 경사분리하고, 상청액을 4℃에서 43,000 g로 1시간 동안 원심분리하였다(19,000 rpm). 펠렛을 12.5 ㎖ 리시스 완충액 + 12.5 ㎖ 수크로스 20%에 재현탁하고, 폴리트론을 사용하여 1 내지 2분 동안 균질화시켰다. 단백질 농도를 브래드포드(Bradford) 방법으로 측정하고, 분취액을 사용할 때까지 -80℃에서 저장하였다. 결합 연구를 위하여, 15분 동안 혼합함으로써, 60 mg 이트륨 실리케이트 SPA 비드(하버샴(Habersharm: 등록상표))를 결합 완충액(50 mM 트리스, 120 mM 나트륨 클로라이드, 5 mM 칼륨 클로라이드, 2 mM 칼슘 다이클로라이드, 10 mM 마그네슘 다이클로라이드)중에서 막의 분취액과 혼합하였다. 이어서, 50 ㎕의 비드/막 혼합물 및 이어서 50 ㎕의 4 nM 3H-바소프레신(아메리칸 라디오라벨드 케미칼스(American Radiolabeled Chemicals))을 96 웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 전체 결합 측정을 위하여, 100 ㎕의 결합 완충액을 각각의 웰에 첨가하고, 비-특이적 결합을 위하여, 100 ㎕의 8.4 mM 차가운 바소프레신을 첨가하고, 화합물 시험을 위하여, 2% 다이메틸 설폭사이드 중 각각의 화합물의 연속적인 희석액 100 ㎕를 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 항온처리하고, 1,000 g로 1분 동안 원심분리하고, 패커드 탑-카운트(Packard Top-Count)상에서 계수하였다. 비-특이적 결합 수를 각각의 웰로부터 공제하고, 데이터를 100%에서 최대 특이적 결합 세트로 정규화하였다. IC50을 계산하기 위하여, 곡선을 비-선형 회귀 모델(XLfit)을 사용하여 정합하고, 쳉-프루소프 방정식을 사용하여 Ki를 계산하였다.
하기 대표적인 데이터는 본 발명에 따른 화합물의 인간 V1a 수용체에 대한 길항 활성을 나타낸다.
약학 조성물
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약제로서, 예컨대 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구적으로, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한, 예를 들어 좌제의 형태로 직장내로 수행되거나, 예를 들어 주사 용액의 형태로 비경구적으로 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위한 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 함께 가공될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을, 예를 들어 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 부형제로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제는, 예를 들어 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다. 주사용 용액에 적합한 부형제는, 예를 들어 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제에 적합한 부형제는, 예를 들어 천연 오일 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 약학 제제는 또 다른 치료적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 광범위한 한계 내에서 변할 수 있고, 물론 각각의 구체적인 경우에서 개별 요건에 맞게 조정되어야 한다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 1인 당 약 10 내지 1,000 mg의 화학식 I의 화합물의 일일 투여량이 적절하지만 필요에 따라 상기 상한치가 초과될 수도 있다.
본 발명에 따른 조성물의 실시예는 비제한적으로 다음과 같다.
실시예
A
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조하였다:
제조 과정
1. 성분 1, 2, 3 및 4를 혼합하고, 정제수로 과립화하였다.
2. 과립을 50℃에서 건조하였다.
3. 과립을 적합한 밀링 장치에 통과시켰다.
4. 성분 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하고, 적합한 프레스에서 압축하였다.
실시예
B-1
하기 조성의 캡슐을 제조하였다:
제조 과정
1. 성분 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30분 동안 혼합하였다.
2. 성분 4 및 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하였다.
3. 적합한 캡슐에 충전하였다.
화학식 I의 화합물, 락토즈 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기에서 혼합한 후, 분쇄기에서 혼합하였다. 혼합물을 다시 혼합기로 옮기고, 활석(및 마그네슘 스테아레이트)을 이에 첨가하고, 완전히 혼합하였다. 기계를 사용하여 혼합물을 적합한 캡슐, 예컨대 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
실시예
B-2
하기 조성의 연질 젤라틴 캡슐을 제조하였다:
제조 과정
화학식 I의 화합물을 미지근하게 용융하는 다른 성분에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전하였다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 과정에 따라 처리하였다.
실시예
C
하기 조성의 좌제를 제조하였다:
제조 과정
좌제 괴를 유리 또는 강철 용기에서 용융시키고, 완전히 혼합하고, 45℃까지 냉각하였다. 그 위에, 미세하게 분말화된 화학식 I의 화합물을 첨가하고, 완전히 분산될 때까지 교반시켰다. 혼합물을 적합한 크기의 좌제 주형에 붓고, 방치하여 냉각한 후, 좌제를 주형으로부터 제거하고, 왁스 종이 또는 금속 호일에 개별적으로 포장하였다.
실시예
D
하기 조성의 주사 용액을 제조하였다:
제조 과정
화학식 I의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사용 물(부)의 혼합물에 용해시켰다. 아세트산을 사용하여 pH를 5.0으로 조정하였다. 잔여량의 물을 첨가하여 부피를 1.0 ㎖로 조정하였다. 용액을 여과하고, 적절히 과잉공급하여 바이알에 충전하고, 멸균하였다.
실시예
E
하기 조성의 사쉐를 제조하였다:
제조 과정
화학식 I의 화합물을 락토즈, 미세결정질 셀룰로즈 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈와 혼합하고, 물 중 폴리비닐피롤리돈과 함께 과립화시켰다. 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 향미 첨가제와 혼합하고, 사쉐에 충전하였다.
실시예
하기 실시예가 본 발명의 설명을 위해 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되고, 단지 본 발명의 대표적인 예로서 간주되어야 한다.
화학식
IV
의 중간체
(
RS
)-4-
트라이플루오로메탄설포닐옥시
-
사이클로헥스
-3-엔카복실산 에틸 에스터
테트라하이드로푸란(580 ml) 중 에틸-4-사이클로헥사논카복실레이트(25.0 g, 147 mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란(154 ml, 154 mmol) 중 1 M 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반시킨 후 테트라하이드로푸란(80 ml) 중 N-페닐-비스(트라이플루오로메탄설폰이미드)(55.1g, 154 mmol)의 용액을 첨가하였다. 첨가가 완료되고 30분 후 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 1 M 나트륨 수소 설페이트 수용액(154 ml, 154 mmol)으로 급랭시켰다. 용매를 회전 증발기(40℃의 수욕)로 제거하였다. 잔사를 t-부틸 메틸 에터(500 ml) 및 0.5 M 나트륨 하이드록사이드 수용액(400 ml) 사이에 분배하였다. 유기층을 2개의 400 ml 분획의 0.5 M 나트륨 하이드록사이드 수용액, 1개의 200 ml 분획의 포화된 암모늄 클로라이드 용액 및 1개의 100 ml 분획의 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물(41.8g, 94.2%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS m/e: 273([M-C2H5]-).
화학식
VI
의 중간체
(
RS
)-4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-[1,3,2]
다이옥사보롤란
-2-일)-
사이클로헥스
-3-엔카복실산 에틸 에스터
1,4-다이옥산(30 ml) 중 (RS)-4-트라이플루오로메탄설포닐옥시-사이클로헥스-3-엔카복실산 에틸 에스터(3.0 g, 9.92 mmol), 칼륨 아세테이트(2.92g, 29.8 mmol) 및 비스(피나콜라토)다이보론(3.78g, 14.9 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼징하였다. 이어서, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(0.17g, 0.30 mmol) 및 다이클로로(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물(0.22g, 0.30 mmol)을 90℃에서 18시간 동안 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(200 ml) 및 물(150 ml) 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 1개 분획의 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축하여 건조하였다. 용리제로서 n-헵탄/에틸아세테이트를 사용하는 플래쉬-크로마토그래피로 연황색 오일로서 표제 화합물(1.95g, 70%)을 수득하였다. MS m/e: 281([M+H]+).
화학식
VII
의 중간체
칼륨(RS )-(4-( 에톡시카보닐 ) 사이클로헥스 -1-엔일) 트라이플루오로보레이트
아세톤(9 ml) 및 물(3 ml) 중 (RS)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-사이클로헥스-3-엔카복실산 에틸 에스터(0.37g, 1.32 mmol)의 용액에 칼륨 수소 다이플루오라이드(0.41g, 5.28 mmol)를 첨가하였다. 4시간 동안 실온에서 교반시킨 후 용매 혼합물을 증발시켰다. 잔사를 따뜻한 아세토니트릴(20 ml)에서 마쇄하였다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 농축하여 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물(0.35g, 정량적임)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
화학식 V의 4-
헤테로아릴
-
사이클로헥스
-3-엔카복실산 에스터 중간체
일반적인 과정 I:
무수 테트라하이드로푸란(0.3 M) 중 (RS)-4-트라이플루오로메탄설포닐옥시-사이클로헥스-3-엔카복실산 에틸 에스터(1 당량), 헤테로아릴 아연 할라이드(1 내지 1.2 당량) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.05 당량)의 혼합물을 환류에서 14 내지 20시간 동안 교반시켰다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 유기 용매, 예컨대 t-부틸 메틸 에터 또는 에틸아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 2개 또는 3개의 분획의 유기 용매로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축하여 건조시켰다. 플래쉬-크로마토그래피로 정제하여 화학식 V의 4-헤테로아릴-사이클로헥스-3-엔카복실산 에스터 중간체를 수득하였다.
일반적인 과정 II:
1,2-다이메톡시에탄 및 2 M 나트륨 카보네이트 수용액(0.3 M)의 4:1 혼합물 중 (RS)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-사이클로헥스-3-엔카복실산 에틸 에스터(1 당량) 및 헤테로아릴 할라이드(1.3 당량)의 혼합물을 아르곤으로 퍼징하였다. 트라이페닐포스핀(0.1 당량) 및 팔라듐(II)아세테이트(0.05 당량)를 연속적으로 첨가한 후, 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 유기 용매, 예컨대 t-부틸 메틸 에터 또는 에틸아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 2개 또는 3개의 분획의 유기 용매로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축하여 건조시켰다. 플래쉬-크로마토그래피로 정제하여 화학식 V의 4-헤테로아릴-사이클로헥스-3-엔카복실산 에스터 중간체를 수득하였다.
일반적인 과정
III
:
알코올, 예컨대 에탄올 또는 메탄올(0.2 M) 중 칼륨 (RS)-(4-(에톡시카보닐)사이클로헥스-1-엔일)트라이플루오로보레이트(1 당량), 헤테로아릴 할라이드(1.2 당량) 및 칼륨 카보네이트(3 당량)의 혼합물에 (1,3-다이이소프로필이미다졸-2-일리덴)(3-클로로피리딜)팔라듐(II) 클로라이드(0.02 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 1 내지 20시간 동안 교반시켰다. 실온까지 냉각한 후 용매를 증발시켰다. 잔사를 유기 용매, 예컨대 t-부틸 메틸 에터 또는 에틸아세테이트에서 마쇄하였다. 침전물을 여과로 제거하였다. 여과액을 농축하여 건조시켰다. 플래쉬-크로마토그래피로 정제하여 화학식 V의 4-헤테로아릴-사이클로헥스-3-엔카복실산 에스터 중간체를 수득하였다.
4-
헤테로아릴
-사이클로헥스-3-엔카복실산 에스터 1
(
RS
)-4-피리딘-2-일-
사이클로헥스
-3-엔카복실산 에틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 I에 따라 2-피리딜아연 브로마이드로부터 무색 오일로서 63% 수율로 수득하였다. MS m/e: 232([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-
사이클로헥스
-3-
엔카복실산
에스터 2
(
RS
)-4-(6-
메틸
-피리딘-2-일)-
사이클로헥스
-3-엔카복실산 에틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 I에 따라 2-메틸-6-피리딜아연 브로마이드로부터 무색 액체로서 56% 수율로 수득하였다. MS m/e: 246([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-사이클로헥스-3-엔카복실산 에스터 3
(
RS
)-4-(6-에틸-피리딘-2-일)-사이클로헥스-3-엔카복실산 에틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 I에 따라 2-에틸-6-피리딜아연 클로라이드로부터 황색 오일로서 35% 수율로 수득하였다. MS m/e: 260([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-사이클로헥스-3-엔카복실산 에스터 4
(
RS
)-4-(6-이소프로필-피리딘-2-일)-사이클로헥스-3-엔카복실산 에틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 I에 따라 2-이소프로필-6-피리딜아연 클로라이드로부터 황색 액체로서 55% 수율로 수득하였다. MS m/e: 274([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-
사이클로헥스
-3-엔카복실산 에스터 5
(
RS
)-4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-사이클로헥스-3-엔카복실산 에틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 III에 따라 2-브로모-6-메톡시피리딘으로부터 연황색 액체로서 86% 수율로 수득하였다. MS m/e: 262([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-
사이클로헥스
-3-엔카복실산 에스터 6
(
RS
)-4-(6-아미노-피리딘-2-일)-사이클로헥스-3-엔카복실산 에틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 III에 따라 2-브로모-6-아미노피리딘으로부터 연황색 액체로서 86% 수율로 수득하였다. MS m/e: 247([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-사이클로헥스-3-엔카복실산 에스터 7
(
RS
)-4-(5-
플루오로
-피리딘-2-일)-사이클로헥스-3-엔카복실산 에틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 III에 따라 2-브로모-5-플루오로피리딘으로부터 무색 오일로서 86% 수율로 수득하였다. MS m/e: 250([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-
사이클로헥스
-3-엔카복실산 에스터 8
(
RS
)-4-(4-아미노-피리딘-2-일)-
사이클로헥스
-3-엔카복실산 에틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 III에 따라 2-클로로-4-아미노피리딘으로부터 연황색 오일로서 40% 수율로 수득하였다. MS m/e: 247([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-사이클로헥스-3-엔카복실산 에스터 9
(
RS
)-4-(3-
플루오로
-피리딘-2-일)-사이클로헥스-3-엔카복실산 에틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 III에 따라 2-브로모-3-플루오로피리딘으로부터 무색 오일로서 89% 수율로 수득하였다. MS m/e: 250([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-
사이클로헥스
-3-엔카복실산 에스터 10
(
RS
)-4-피리딘-3-일-
사이클로헥스
-3-엔카복실산 에틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 III에 따라 3-브로모피리딘으로부터 무색 오일로서 82% 수율로 수득하였다. MS m/e: 232([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-사이클로헥스-3-엔카복실산 에스터 11
(
RS
)-4-(2-아미노-피리딘-3-일)-
사이클로헥스
-3-엔카복실산 에틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 III에 따라 2-아미노-3-브로모피리딘으로부터 무색 오일로서 60% 수율로 수득하였다. MS m/e: 247([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-
사이클로헥스
-3-엔카복실산 에스터 12
(
RS
)-4-피리미딘-2-일-
사이클로헥스
-3-엔카복실산 에틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 II에 따라 3-브로모피리미딘으로부터 연황색 오일로서 47% 수율로 수득하였다. MS m/e: 233([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-
사이클로헥스
-3-
엔카복실산
에스터 13
(
RS
)-4-(4,6-다이
메틸
-피리미딘-2-일)-사이클로헥스-3-엔카복실산 에틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 III에 따라 2-클로로-4,6-다이메틸-피리미딘으로부터 백색 고체로서 65% 수율로 수득하였다. MS m/e: 261([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-사이클로헥스-3-엔카복실산 에스터 14
(
RS
)-4-(2-
메틸
-피리미딘-4-일)-사이클로헥스-3-엔카복실산 에틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 III에 따라 4-클로로-2-메틸피리미딘으로부터 무색 오일로서 52% 수율로 수득하였다. MS m/e: 247([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-
사이클로헥스
-3-
엔카복실산
에스터 15
(
RS
)-4-(3-
클로로
-피라진-2-일)-사이클로헥스-3-엔카복실산 에틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 III에 따라 2,3-다이클로로피라진으로부터 무색 오일로서 52% 수율로 수득하였다. MS m/e: 267([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-
사이클로헥스
-3-엔카복실산 에스터 16
(
RS
)-4-(6-
메틸
-피라진-2-일)-사이클로헥스-3-엔카복실산 에틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 III에 따라 2-클로로-6-메틸피라진으로부터 황색 오일로서 73% 수율로 수득하였다. MS m/e: 247([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-
사이클로헥스
-3-
엔카복실산
에스터 17
(
RS
)-4-(3-
메틸
-피라진-2-일)-사이클로헥스-3-엔카복실산 에틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 III에 따라 2-클로로-3-메틸피라진으로부터 연황색 오일로서 41% 수율로 수득하였다. MS m/e: 247([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-
사이클로헥스
-3-엔카복실산 에스터 18
(
RS
)-4-(3,6-다이
메틸
-피라진-2-일)-사이클로헥스-3-엔카복실산 에틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 III에 따라 2-클로로-3,6-다이메틸피라진으로부터 황색 오일로서 76% 수율로 수득하였다. MS m/e: 261([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-
사이클로헥스
-3-엔카복실산 에스터 19
(
RS
)-4-(6-
클로로
-
피리다진
-3-일)-
사이클로헥스
-3-
엔카복실산
에틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 III에 따라 3,6-다이클로로피리다진으로부터 연갈색 고체로서 64% 수율로 수득하였다. MS m/e: 267([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-
사이클로헥스
-3-
엔카복실산
에스터 20
(
RS
)-4-(3-아미노-피리딘-2-일)-사이클로헥스-3-엔카복실산 에틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 III에 따라 3-아미노-2-클로로피리딘으로부터 연황색 고체로서 65% 수율로 수득하였다. MS m/e: 247([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-사이클로헥스-3-엔카복실산 에스터 21
(
RS
)-4-(3,5-
다이플루오로
-피리딘-2-일)-
사이클로헥스
-3-엔카복실산 에틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 III에 따라 2-브로모-3,5-다이플루오로피리딘으로부터 무색 오일로서 61% 수율로 수득하였다. MS m/e: 268([M+H]+).
화학식
VIII
의 4-
헤테로아릴
-
사이클로헥산카복실산
에스터 중간체
일반적인 과정 IV : 백금(IV)옥사이드 촉매된 수소화
에틸아세테이트(0.1 M) 중 화학식 V의 4-헤테로아릴-사이클로헥스-3-엔카복실산 에스터 중간체의 용액을 아르곤으로 퍼징하였다. 백금(IV)옥사이드(0.3 당량)를 첨가한 후, 수소로 플라스크를 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수소(1 바)의 대기하에 1 내지 16시간 동안 교반시켰다. 촉매를 데칼라이트(Decalite, 등록상표)로 여과하여 제거하였다. 여과액을 농축하여 건조시켜 화학식 VIII의 조질 4-헤테로아릴-사이클로헥산카복실산 에스터 중간체의 시스/트랜스 혼합물을 수득하였고, 이는 통상적으로 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용될 수 있다.
일반적인 과정 V: 차콜상 팔라듐 촉매된 수소화
유기 용매, 예컨대 에틸아세테이트 또는 톨루엔(0.1 M) 중 화학식 V의 4-헤테로아릴-사이클로헥스-3-엔카복실산 에스터 중간체 및 선택적인 염기, 예컨대 트라이에틸아민(1 당량)의 용액을 아르곤으로 퍼징하였다. 활성화된 차콜(0.05 당량)상의 10% 팔라듐을 첨가한 후, 수소로 플라스크를 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수소(1 바)의 대기하에 20 내지 72시간 동안 교반시켰다. 촉매를 데칼라이트(등록상표)로 여과하여 제거하였다. 여과액을 1개의 분획의 물로 세척하였다. 수층을 1개 또는 2개의 분획의 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축하여 건조시켜 화학식 VIII의 조질 4-헤테로아릴-사이클로헥산카복실산 에스터 중간체의 시스/트랜스 혼합물을 수득하였고, 이는 통상적으로 추가의 정체 없이 다음 단계에서 사용될 수 있다.
일반적인 과정 VI : 에피머화
에탄올 중 화학식 VIII의 시스/트랜스-4-헤테로아릴-사이클로헥산카복실산 에스터 중간체 및 나트륨 에틸레이트(3 내지 6 당량)의 혼합물을 20 내지 72시간 동안 가열 환류하였다. 이들 반응 조건하에, 생성되는 화학식 VIII-b의 트랜스-4-헤테로아릴-사이클로헥산카복실산 에스터 중간체가 화학식 IX-b의 트랜스-4-헤테로아릴-사이클로헥산카복실산 중간체로 부분적으로 비누화될 수 있다. 이러한 화학식 IX-b의 트랜스-4-헤테로아릴-사이클로헥산카복실산 중간체는 혼합물을 0 내지 5℃까지 연속적으로 냉각시키고, 농축된 황산(7 내지 9 당량)을 첨가하고, 혼합물을 1 내지 2시간 동안 가열 환류함으로써 화학식 VIII-b의 트랜스-4-헤테로아릴-사이클로헥산카복실산 에스터 중간체로 재전환될 수 있다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 유기 용매, 예컨대 에틸아세테이트 또는 t-부틸 메틸 에터 및 2M 나트륨 카보네이트 수용액 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 2개 또는 3개의 분획의 유기 용매로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축하여 건조시켰다. 플래쉬-크로마토그래피로 정제하여 화학식 VIII-b의 트랜스-4-헤테로아릴-사이클로헥산카복실산 에스터 중간체를 수득하였다.
4-
헤테로아릴
-사이클로헥산
카복실산
에스터 중간체 1
시스
/트랜스-4-피리딘-2-일-
사이클로헥산카복실산
에틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 IV에 따라 (RS)-4-피리딘-2-일-사이클로헥스-3-엔카복실산 에틸 에스터로부터 무색 오일로서 정량적인 수율로 수득하였다. MS m/e: 234([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-
사이클로헥산카복실산
에스터 중간체 2
트랜스-4-피리딘-2-일-
사이클로헥산카복실산
에틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 VI에 따라 시스/트랜스-4-피리딘-2-일-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 연갈색 오일로서 86% 수율로 수득하였다. MS m/e: 234([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-사이클로헥산
카복실산
에스터 중간체 3
시스
/트랜스-4-(6-
메틸
-피리딘-2-일)-
사이클로헥산카복실산
에틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 IV에 따라 (RS)-4-(6-메틸-피리딘-2-일)-사이클로헥스-3-엔카복실산 에틸 에스터로부터 무색 액체로서 98% 수율로 수득하였다. MS m/e: 248([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-사이클로헥산
카복실산
에스터 중간체 4
트랜스-4-(6-
메틸
-피리딘-2-일)-
사이클로헥산카복실산
에틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 VI에 따라 시스/트랜스-4-(6-메틸-피리딘-2-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 연황색 액체로서 정량적인 수율로 수득하였다. MS m/e: 248([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-
사이클로헥산카복실산
에스터 중간체 5
시스
/트랜스-4-(6-에틸-피리딘-2-일)-
사이클로헥산카복실산
에틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 IV에 따라 (RS)-4-(6-에틸-피리딘-2-일)-사이클로헥스-3-엔카복실산 에틸 에스터로부터 무색 액체로서 97% 수율로 수득하였다. MS m/e: 262([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-사이클로헥산
카복실산
에스터 중간체 6
트랜스-4-(6-에틸-피리딘-2-일)-사이클로헥산
카복실산
에틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 VI에 따라 시스/트랜스-4-(6-에틸-피리딘-2-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 무색 오일로서 59% 수율로 수득하였다. MS m/e: 262([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-사이클로헥산
카복실산
에스터 중간체 7
시스
/트랜스-4-(6-이소프로필-피리딘-2-일)-
사이클로헥산카복실산
에틸 에스터(2:1)
표제 화합물을 일반적인 과정 IV에 따라 (RS)-4-(6-이소프로필-피리딘-2-일)-사이클로헥스-3-엔카복실산 에틸 에스터로부터 무색 액체로서 97% 수율로 수득하였다. MS m/e: 276([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-
사이클로헥산카복실산
에스터 중간체 8
트랜스-4-(6-이소프로필-피리딘-2-일)-
사이클로헥산카복실산
에틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 VI에 따라 시스/트랜스-4-(6-이소프로필-피리딘-2-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 황색 오일로서 61% 수율로 수득하였다. MS m/e: 276([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-
사이클로헥산카복실산
에스터 중간체 9
시스
/트랜스-4-(6-
메톡시
-피리딘-2-일)-
사이클로헥산카복실산
에틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 V에 따라 (RS)-4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-사이클로헥스-3-엔카복실산 에틸 에스터로부터 무색 액체로서 95% 수율로 수득하였다. MS m/e: 264([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-사이클로헥산
카복실산
에스터 중간체 10
트랜스-4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-사이클로헥산
카복실산
에틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 VI에 따라 시스/트랜스-4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 연갈색 오일로서 정량적인 수율로 수득하였다. MS m/e: 264([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-
사이클로헥산카복실산
에스터 중간체 11
트랜스-4-(6-
클로로
-피리딘-2-일)-
사이클로헥산카복실산
에틸 에스터
N,N-다이메틸포름아미드(21 ml) 중 트랜스-4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(0.55 g, 2.1 mmol)의 용액에 인 옥시클로라이드(0.96 ml, 10 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 2시간 동안 90℃에서 교반시킨 후, 24시간 동안 120℃에서 교반시켰다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 쇄빙 위에 붓고, 10분 동안 교반시키고, 3개의 100 ml 분획의 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 2개의 50 ml 분획의 물 및 1개의 50 ml 분획의 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축하여 건조시켰다. 플래쉬-크로마토그래피로 정제하여 연황색 오일로서 표제 화합물(0.20 g, 36%)을 수득하였다. MS m/e: 268([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-사이클로헥산
카복실산
에스터 중간체 12
시스
/트랜스-4-(6-아미노-피리딘-2-일)-
사이클로헥산카복실산
에틸 에스터(2:1)
표제 화합물을 일반적인 과정 V에 따라 (RS)-4-(6-아미노-피리딘-2-일)-사이클로헥스-3-엔카복실산 에틸 에스터로부터 무색 액체로서 95% 수율로 수득하였다. MS m/e: 249([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-사이클로헥산
카복실산
에스터 중간체 13
트랜스-4-(6-아미노-피리딘-2-일)-
사이클로헥산카복실산
에틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 VI에 따라 시스/트랜스-4-(6-아미노-피리딘-2-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 연황색 고체로서 74% 수율로 수득하였다. MS m/e: 248([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-
사이클로헥산카복실산
에스터 중간체 14
트랜스-4-(6-
플루오로
-피리딘-2-일)-
사이클로헥산카복실산
에틸 에스터
배치 1: 피리딘(0.47 ml, 18 mmol) 중 70% 플루오르화수소하에 트랜스-4-(6-아미노-피리딘-2-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(0.050 g, 0.20 mmol)의 용액에 고체 나트륨 니트라이트(0.015g, 0.22 mmol)를 0 내지 5℃에서 첨가하였다. 20분 후 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙수 혼합물(50 ml) 및 t-부틸 메틸 에터(50 ml) 사이에 분배하였다. 유기층을 모았다. 수층을 2개의 50 ml 분획의 t-부틸 메틸 에터로 추출하였다. 합한 유기층을 1개의 30 ml 분획의 2M 나트륨 하이드록사이드 수용액 및 1개의 30 ml 분획의 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축하여 건조시켜 조질 표제 화합물(0.08g)을 수득하였다.
배치 2: 피리딘(2.4 ml, 92 mmol) 중 70% 플루오르화수소하에 트랜스-4-(6-아미노-피리딘-2-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(0.25g, 1.0 mmol)의 용액에 고체 나트륨 니트라이트(0.076g, 1.1 mmol)를 0 내지 5℃에서 첨가하였다. 냉각 욕을 20분 후 제거하고, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙수 혼합물(100 ml) 및 t-부틸 메틸 에터(100 ml) 사이에 분배하였다. 유기층을 모았다. 수층을 2개의 100 ml 분획의 t-부틸 메틸 에터로 추출하였다. 합한 유기층을 1개의 30 ml 분획의 2M 나트륨 하이드록사이드 수용액 및 1개의 30 ml 분획의 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축하여 건조시켜 조질 표제 화합물(0.145g)을 수득하였다. 배치를 합하고, 용리제로서 n-헵탄/에틸아세테이트를 사용하는 플래쉬-크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(0.16g, 51%)을 수득하였다. MS m/e: 252([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-사이클로헥산
카복실산
에스터 중간체 15
시스
/트랜스-4-(5-
플루오로
-피리딘-2-일)-
사이클로헥산카복실산
에틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 V에 따라 (RS)-4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥스-3-엔카복실산 에틸 에스터로부터 무색 액체로서 97% 수율로 수득하였다. MS m/e: 252([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-사이클로헥산
카복실산
에스터 중간체 16
트랜스-4-(5-
플루오로
-피리딘-2-일)-사이클로헥산
카복실산
에틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 VI에 따라 시스/트랜스-4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 황색 액체로서 정량적인 수율로 수득하였다. MS m/e: 252([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-사이클로헥산
카복실산
에스터 중간체 17
시스
/트랜스-4-(4-아미노-피리딘-2-일)-
사이클로헥산카복실산
에틸 에스터(3:1)
표제 화합물을 일반적인 과정 V에 따라 (RS)-4-(4-아미노-피리딘-2-일)-사이클로헥스-3-엔카복실산 에틸 에스터로부터 연황색 오일로서 91% 수율로 수득하였다. MS m/e: 249([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-
사이클로헥산카복실산
에스터 중간체 18
시스
/트랜스-4-(4-아미노-피리딘-2-일)-
사이클로헥산카복실산
에틸 에스터(1:9)
표제 화합물을 일반적인 과정 VI에 따라 시스/트랜스-4-(4-아미노-피리딘-2-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(3:1)로부터 황색 오일로서 92% 수율로 수득하였다. MS m/e: 249([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-사이클로헥산
카복실산
에스터 중간체 19
시스
/트랜스-4-(4-
클로로
-피리딘-2-일)-
사이클로헥산카복실산
에틸 에스터(1:6)
농축된 염산(11.0 ml, 128 mmol) 중 시스/트랜스-4-(4-아미노-피리딘-2-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(1:9)(0.638g, 2.57 mmol)의 용액에 작은 분획 중 나트륨 니트라이트(4.43g, 64.2 mmol)를 0 내지 5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 따뜻하게 하였다. 구리(I) 클로라이드(10.7g, 108 mmol)를 1개의 분획에 첨가하였다. 2시간 동안 교반시킨 후, 32% 나트륨 하이드록사이드(9.52 ml, 103 mmol) 용액으로 0 내지 5℃에서 급랭시켰다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(50 ml) 및 물(20 ml) 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 2개의 100 ml 분획의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 1개의 25 ml 분획의 물로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 용리제로서 n-헵탄/에틸아세테이트를 사용하는 플래쉬-크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(0.186g, 27%)을 수득하였다.
4-
헤테로아릴
-사이클로헥산
카복실산
에스터 중간체 20
시스
/트랜스-4-(3-
플루오로
-피리딘-2-일)-
사이클로헥산카복실산
에틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 V에 따라 (RS)-4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥스-3-엔카복실산 에틸 에스터로부터 무색 액체로서 97% 수율로 수득하였다. MS m/e: 252([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-사이클로헥산
카복실산
에스터 중간체 21
트랜스-4-(3-
플루오로
-피리딘-2-일)-사이클로헥산
카복실산
에틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 VI에 따라 시스/트랜스-4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 무색 오일로서 정량적인 수율로 수득하였다. MS m/e: 252([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-사이클로헥산
카복실산
에스터 중간체 22
시스/트랜스-4-피리딘-3-일-사이클로헥산
카복실산
에틸 에스터(7:3)
표제 화합물을 일반적인 과정 V에 따라 (RS)-4-피리딘-3-일-사이클로헥스-3-엔카복실산 에틸 에스터로부터 무색 오일로서 89% 수율로 수득하였다. MS m/e: 234([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-사이클로헥산
카복실산
에스터 중간체 23
트랜스-4-피리딘-3-일-
사이클로헥산카복실산
에틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 VI에 따라 시스/트랜스-4-피리딘-3-일-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 무정형, 연갈색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다. MS m/e: 234([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-사이클로헥산
카복실산
에스터 중간체 24
시스
/트랜스-4-(2-아미노-피리딘-3-일)-
사이클로헥산카복실산
에틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 V에 따라 (RS)-4-(2-아미노-피리딘-3-일)-사이클로헥스-3-엔카복실산 에틸 에스터로부터 무색 오일로서 정량적인 수율로 수득하였다. MS m/e: 249([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-사이클로헥산
카복실산
에스터 중간체 25
트랜스-4-(2-아미노-피리딘-3-일)-
사이클로헥산카복실산
에틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 VI에 따라 시스/트랜스-4-(2-아미노-피리딘-3-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 연황색 고체로서 82% 수율로 수득하였다. MS m/e: 249([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-사이클로헥산
카복실산
에스터 중간체 26
트랜스-4-(2-
클로로
-피리딘-3-일)-
사이클로헥산카복실산
에틸 에스터
농축된 염산(3.7 ml, 43 mmol) 중 트랜스-4-(2-아미노-피리딘-3-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(0.21g, 0.86 mmol) 용액에 고체 나트륨 니트라이트(1.49g, 21.5 mmol)를 0 내지 5℃에서 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 구리(I) 클로라이드(3.58g, 36.2 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 2시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 물(50 ml) 및 에틸아세테이트(50 ml) 사이에 분배하였다. 유기층을 모았다. 수층을 2개의 50 ml 분획의 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축하여 건조시켰다. 용리제로서 n-헵탄/에틸아세테이트를 사용하여 플래쉬-크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(0.093g, 44%)을 수득하였다. MS m/e: 268([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-
사이클로헥산카복실산
에스터 중간체 27
트랜스-4-(2-
플루오로
-피리딘-3-일)-
사이클로헥산카복실산
에틸 에스터
피리딘(2.4 ml, 92 mmol) 중 70% 플루오르화수소하에 트랜스-4-(2-아미노-피리딘-3-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(0.25g, 1.0 mmol)의 용액에 고체 나트륨 니트라이트(0.076g, 1.1 mmol)를 0 내지 5℃에서 첨가하였다. 냉각 욕을 30분 후 제거하고, 반응 혼합물 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙수 혼합물(50 ml) 및 t-부틸 메틸 에터(50 ml) 사이에 분배하였다. 유기층을 모았다. 수층을 1개의 100 ml 분획의 t-부틸 메틸 에터로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축하여 건조시켰다. 용리제로서 n-헵탄/에틸아세테이트를 사용하는 플래쉬-크로마토그래피로 정제하여 연황색 오일로서 표제 화합물(0.11g, 44%)을 수득하였다. MS m/e: 252([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-사이클로헥산
카복실산
에스터 중간체 28
시스/트랜스-4-피리미딘-2-일-사이클로헥산
카복실산
에틸 에스터(7:3)
표제 화합물을 일반적인 과정 V에 따라 (RS)-4-피리미딘-2-일-사이클로헥스-3-엔카복실산 에틸 에스터로부터 연갈색 오일로서 78% 수율로 수득하였다. MS m/e: 235([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-사이클로헥산
카복실산
에스터 중간체 29
시스
/트랜스-4-(4,6-
다이메틸
-피리미딘-2-일)-
사이클로헥산카복실산
에틸 에스터(4:1)
표제 화합물을 일반적인 과정 V에 따라 (RS)-4-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-사이클로헥스-3-엔카복실산 에틸 에스터로부터 황색 오일로서 97% 수율로 수득하였다. MS m/e: 263([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-사이클로헥산
카복실산
에스터 중간체 30
트랜스-4-(4,6-다이
메틸
-피리미딘-2-일)-사이클로헥산
카복실산
에틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 VI에 따라 시스/트랜스-4-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 황색 오일로서 71% 수율로 수득하였다. MS m/e: 263([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-사이클로헥산
카복실산
에스터 중간체 31
시스/트랜스-4-(2-
메틸
-피리미딘-4-일)-사이클로헥산
카복실산
에틸 에스터(2:1)
표제 화합물을 일반적인 과정 V에 따라 (RS)-4-(2-메틸-피리미딘-4-일)-사이클로헥스-3-엔카복실산 에틸 에스터로부터 무색 액체로서 98% 수율로 수득하였다. MS m/e: 249([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-사이클로헥산
카복실산
에스터 중간체 32
트랜스-4-(2-
메틸
-피리미딘-4-일)-사이클로헥산
카복실산
에틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 VI에 따라 시스/트랜스-4-(2-메틸-피리미딘-4-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 갈색 오일로서 정량적인 수율로 수득하였다. MS m/e: 249([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-사이클로헥산
카복실산
에스터 중간체 33
시스/트랜스-4-피라진-2-일-사이클로헥산
카복실산
에틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 V에 따라 (RS)-4-(3-클로로-피라진-2-일)-사이클로헥스-3-엔카복실산 에틸 에스터 및 첨가제로서 트라이에틸아민(1 당량)으로부터 무색 액체로서 72% 수율로 수득하였다. MS m/e: 235([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-사이클로헥산
카복실산
에스터 중간체 34
트랜스-4-피라진-2-일-사이클로헥산
카복실산
에틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 VI에 따라 시스/트랜스-4-피라진-2-일-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 황색 오일로서 정량적인 수율로 수득하였다. MS m/e: 235([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-사이클로헥산
카복실산
에스터 중간체 35
시스/트랜스-4-(6-
메틸
-피라진-2-일)-사이클로헥산
카복실산
에틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 V에 따라 (RS)-4-(6-메틸-피라진-2-일)-사이클로헥스-3-엔카복실산 에틸 에스터로부터 연황색 오일로서 정량적인 수율로 수득하였다. MS m/e: 249([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-사이클로헥산
카복실산
에스터 중간체 36
트랜스-4-(6-
메틸
-피라진-2-일)-
사이클로헥산카복실산
에틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 VI에 따라 시스/트랜스-4-(6-메틸-피라진-2-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 황색 오일로서 66% 수율로 수득하였다. MS m/e: 249([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-사이클로헥산
카복실산
에스터 중간체 37
시스
/트랜스-4-(3-
메틸
-피라진-2-일)-
사이클로헥산카복실산
에틸 에스터(2:1)
표제 화합물을 일반적인 과정 V에 따라 (RS)-4-(3-메틸-피라진-2-일)-사이클로헥스-3-엔카복실산 에틸 에스터로부터 황색 오일로서 88% 수율로 수득하였다. MS m/e: 249([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-
사이클로헥산카복실산
에스터 중간체 38
트랜스-4-(3-
메틸
-피라진-2-일)-사이클로헥산
카복실산
에틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 VI에 따라 시스/트랜스-4-(3-메틸-피라진-2-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 황색 오일로서 56% 수율로 수득하였다. MS m/e: 249([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-사이클로헥산
카복실산
에스터 중간체 39
시스/트랜스-4-(3,6-다이
메틸
-피라진-2-일)-사이클로헥산
카복실산
에틸 에스터(2:1)
표제 화합물을 일반적인 과정 V에 따라 (RS)-4-(3,6-다이메틸-피라진-2-일)-사이클로헥스-3-엔카복실산 에틸 에스터로부터 황색 액체로서 90% 수율로 수득하였다. MS m/e: 263([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-
사이클로헥산카복실산
에스터 중간체 40
트랜스-4-(3,6-다이
메틸
-피라진-2-일)-사이클로헥산
카복실산
에틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 VI에 따라 시스/트랜스-4-(3,6-다이메틸-피라진-2-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 황색 오일로서 89% 수율로 수득하였다. MS m/e: 263([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-사이클로헥산
카복실산
에스터 중간체 41
시스
/트랜스-4-
피리다진
-3-일-
사이클로헥산카복실산
에틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 V에 따라 (RS)-4-(6-클로로-피리다진-3-일)-사이클로헥스-3-엔카복실산 에틸 에스터 및 첨가제로서 트라이에틸아민(1 당량)으로부터 황색 액체로서 90% 수율로 수득하였다. MS m/e: 235([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-사이클로헥산
카복실산
에스터 중간체 42
시스
/트랜스-4-(3-아미노-피리딘-2-일)-
사이클로헥산카복실산
에틸 에스터(3:1)
표제 화합물을 일반적인 과정 V에 따라 (RS)- 4-(3-아미노-피리딘-2-일)-사이클로헥스-3-엔카복실산 에틸 에스터로부터 연황색 점액 오일로서 정량적인 수율로 수득하였다. MS m/e: 249([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-사이클로헥산
카복실산
에스터 중간체 43
시스/트랜스-4-(3-아미노-피리딘-2-일)-사이클로헥산
카복실산
에틸 에스터(1:11)
표제 화합물을 일반적인 과정 VI에 따라 시스/트랜스-4-(3-아미노-피리딘-2-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(3:1)로부터 회백색 고체로서 46% 수율로 수득하였다. MS m/e: 249([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-사이클로헥산
카복실산
에스터 중간체 44
시스
/트랜스-4-(3,5-
다이플루오로
-피리딘-2-일)-
사이클로헥산카복실산
에틸 에스터(2:1)
표제 화합물을 일반적인 과정 V에 따라 (RS)-4-(3,5-다이플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥스-3-엔카복실산 에틸 에스터로부터 연황색 오일로서 99% 수율로 수득하였다. MS m/e: 270([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-사이클로헥산
카복실산
에스터 중간체 45
트랜스-4-(3,5-다이
플루오로
-피리딘-2-일)-사이클로헥산
카복실산
에틸 에스터(1:9)
표제 화합물을 일반적인 과정 VI에 따라 시스/트랜스-4-(3,5-다이플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(2:1)로부터 연황색 오일로서 25% 수율로 수득하였다. MS m/e: 270([M+H]+).
화학식
IX
의 4-
헤테로아릴
-
사이클로헥산카복실산
중간체
일반적인 과정 VII: 비누화
1,4-다이옥산(0.1 M) 및 2 M 나트륨 하이드록사이드 수용액(10 당량) 중 화학식 VII의 4-헤테로아릴-사이클로헥산카복실산 에스터의 용액을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 유기 용매, 예컨대 에틸아세테이트 또는 t-부틸 메틸 에터 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 1개 또는 2개의 분획의 0.5 M 나트륨 하이드록사이드 수용액으로 추출하였다. 수층을 2 M 수소 클로라이드 수용액을 첨가하여 산성화시키고, 2개 또는 3개의 분획의 유기 용매로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축하여 건조시켜, 화학식 IX의 4-헤테로아릴-사이클로헥산카복실산을 수득하였고, 이는 일반적으로 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용될 수 있다.
4-
헤테로아릴
-사이클로헥산
카복실산
1
트랜스-4-(6-
클로로
-피리딘-2-일)-
사이클로헥산카복실산
표제 화합물을 일반적인 과정 VII에 따라 트랜스-4-(6-클로로-피리딘-2-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 백색 고체로서 98% 수율로 수득하였다. MS m/e: 238([M-H]-).
4-
헤테로아릴
-사이클로헥산
카복실산
2
트랜스-4-(6-
플루오로
-피리딘-2-일)-
사이클로헥산카복실산
표제 화합물을 일반적인 과정 VII에 따라 트랜스-4-(6-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 백색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다. MS m/e: 222([M-H]-).
4-
헤테로아릴
-사이클로헥산
카복실산
3
시스/트랜스-4-(4-
클로로
-피리딘-2-일)-사이클로헥산
카복실산
표제 화합물을 일반적인 과정 VII에 따라 시스/트랜스-4-(4-클로로-피리딘-2-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(1:6)로부터 백색 고체로서 78% 수율로 수득하였다. MS m/e: 238([M-H]-).
4-
헤테로아릴
-사이클로헥산
카복실산
4
트랜스-4-(2-
클로로
-피리딘-3-일)-
사이클로헥산카복실산
표제 화합물을 일반적인 과정 VII에 따라 트랜스-4-(2-클로로-피리딘-3-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 백색 고체로서 97% 수율로 수득하였다. MS m/e: 238([M-H]-).
4-
헤테로아릴
-
사이클로헥산카복실산
5
트랜스-4-(2-
플루오로
-피리딘-3-일)-
사이클로헥산카복실산
표제 화합물을 일반적인 과정 VII에 따라 트랜스-4-(2-플루오로-피리딘-3-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 회백색 고체로서 97% 수율로 수득하였다. MS m/e: 222([M-H]-).
4-
헤테로아릴
-사이클로헥산
카복실산
6
시스
/트랜스-4-피리미딘-2-일-
사이클로헥산카복실산
(2:1)
표제 화합물을 일반적인 과정 VII에 따라 시스/트랜스-4-피리미딘-2-일-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 회백색 고체로서 70% 수율로 수득하였다. MS m/e: 205([M-H]-).
4-
헤테로아릴
-사이클로헥산
카복실산
7
시스
/트랜스-4-
피리다진
-3-일-
사이클로헥산카복실산
(3:2)
표제 화합물을 일반적인 과정 VII에 따라 시스/트랜스-4-피리다진-3-일-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 갈색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다. MS m/e: 205([M-H]-).
4-
헤테로아릴
-
사이클로헥산카복실산
8
트랜스-4-(3-
클로로
-피리딘-2-일)-
사이클로헥산카복실산
농축된 염산(37%; 20 ml) 중 시스/트랜스-4-(3-아미노-피리딘-2-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(1:11)(0.570 g, 2.30 mmol)의 용액에 작은 분획 중 나트륨 니트라이트(0.292g, 4.23 mmol)를 0 내지 5℃에서 첨가하였다. 20분 동안 교반시킨 후, 1개의 분획 중 구리(I) 클로라이드(0.493g, 4.83 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 65℃(오일 욕 온도)까지 가열하였다. 온도를 65℃에서 20시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃까지 냉각하고, 나트륨 하이드록사이드 수용액(32%; 20 ml)을 첨가하여 pH를 4까지 조정하였다. 녹색 수층을 3개의 75 ml 분획의 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 용리제로서 n-헵탄/에틸아세테이트를 사용하여 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(0.424g, 77%)을 수득하였다. MS m/e: 240([M+H]+).
4-
헤테로아릴
-사이클로헥산
카복실산
9
트랜스-4-(3,5-
다이플루오로
-피리딘-2-일)-
사이클로헥산카복실산
표제 화합물을 일반적인 과정 VII에 따라 시스/트랜스-4-(3,5-다이플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(1:9)로부터 회백색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다. MS m/e: 240([M-H]-).
화학식
II
의 하이드라자이드 중간체
일반적인 과정 VIII : 산으로부터 하이드라자이드 형성
테트라하이드로푸란(0.2 M) 중 화학식 IX의 4-헤테로아릴-사이클로헥산카복실산 중간체(1 당량) 및 트라이에틸아민(1.05 당량)의 용액에 에틸 클로로포름에이트(1.05 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 암모늄 염을 여과로 제거하였다. 여과액을 메탄올(0.2 M) 중 하이드라진 수화물(2 당량)의 차가운 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 내지 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 유기 용매, 예컨대 에틸아세테이트 또는 다이클로로메탄 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하였다. 수층을 2개 또는 3개의 분획의 유기 용매로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 화학식 II의 하이드라자이드 중간체를 수득하였고, 이는 일반적으로 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용된다.
일반적인 과정 IX : 에스터로부터 하이드라자이드 형성
n-부탄올(0.2 내지 1 M) 중 화학식 VIII의 4-헤테로아릴-사이클로헥산카복실산 에스터 중간체(1 당량) 및 하이드라진 수화물(2 내지 6 당량)의 혼합물을 16 내지 72시간 동안 가열 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 유기 용매, 예컨대 에틸아세테이트 또는 다이클로로메탄 및 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수층을 2개의 분획의 유기 용매로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 화학식 II의 하이드라자이드 중간체를 수득하였고, 이는 일반적으로 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용된다.
하이드라자이드 1
트랜스-4-피리딘-2-일-
사이클로헥산카복실산
하이드라자이드
표제 화합물을 일반적인 과정 IX에 따라 트랜스-4-피리딘-2-일-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 백색 고체로서 84% 수율로 수득하였다. MS m/e: 220([M+H]+).
하이드라자이드
2
트랜스-4-(6- 메틸 -피리딘-2-일)- 사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
표제 화합물을 일반적인 과정 IX에 따라 트랜스-4-(6-메틸-피리딘-2-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 백색 고체로서 44% 수율로 수득하였다. MS m/e: 234([M+H]+).
하이드라자이드
3
트랜스-4-(6-에틸-피리딘-2-일)-
사이클로헥산카복실산
하이드라자이드
표제 화합물을 일반적인 과정 IX에 따라 트랜스-4-(6-에틸-피리딘-2-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 백색 고체로서 66% 수율로 수득하였다. MS m/e: 248([M+H]+).
하이드라자이드 4
트랜스-4-(6-이소프로필-피리딘-2-일)-사이클로헥산 카복실산 하이드라자이드
표제 화합물을 일반적인 과정 IX에 따라 트랜스-4-(6-이소프로필-피리딘-2-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 황색 고체로서 98% 수율로 수득하였다. MS m/e: 262([M+H]+).
하이드라자이드 5
트랜스-4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-사이클로헥산
카복실산
하이드라자이드
표제 화합물을 일반적인 과정 IX에 따라 트랜스-4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 백색 고체로서 81% 수율로 수득하였다. MS m/e: 250([M+H]+).
하이드라자이드
6
트랜스-4-(6-
클로로
-피리딘-2-일)-사이클로헥산
카복실산
하이드라자이드
표제 화합물을 일반적인 과정 VIII에 따라 트랜스-4-(6-클로로-피리딘-2-일)-사이클로헥산카복실산으로부터 백색 고체로서 84% 수율로 수득하였다. MS m/e: 254([M+H]+).
하이드라자이드 7
트랜스-4-(6-
플루오로
-피리딘-2-일)-사이클로헥산
카복실산
하이드라자이드
표제 화합물을 일반적인 과정 VIII에 따라 트랜스-4-(6-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥산카복실산으로부터 회백색 고체로서 92% 수율로 수득하였다. MS m/e: 238([M+H]+).
하이드라자이드 8
트랜스-4-(5-
플루오로
-피리딘-2-일)-사이클로헥산
카복실산
하이드라자이드
표제 화합물을 일반적인 과정 IX에 따라 트랜스-4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 백색 고체로서 69% 수율로 수득하였다. MS m/e: 238([M+H]+).
하이드라자이드
9
시스/트랜스-4-(4-
클로로
-피리딘-2-일)-사이클로헥산
카복실산
하이드라자이드
표제 화합물을 일반적인 과정 VIII에 따라 시스/트랜스-4-(4-클로로-피리딘-2-일)-사이클로헥산카복실산으로부터 백색 고체로서 74% 수율로 수득하였다. MS m/e: 254([M+H]+).
하이드라자이드 10
트랜스-4-(3-
플루오로
-피리딘-2-일)-사이클로헥산
카복실산
하이드라자이드
표제 화합물을 일반적인 과정 IX에 따라 트랜스-4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 백색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다. MS m/e: 238([M+H]+).
하이드라자이드 11
시스
/트랜스-4-(3-
플루오로
-피리딘-2-일)-
사이클로헥산카복실산
하이드라자이드
(7.8:1)
표제 화합물을 일반적인 과정 IX에 따라 시스/트랜스-4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 백색 고체로서 91% 수율로 수득하였다. MS m/e: 238([M+H]+).
하이드라자이드 12
트랜스-4-피리딘-3-일-사이클로헥산
카복실산
하이드라자이드
표제 화합물을 일반적인 과정 IX에 따라 트랜스-4-피리딘-3-일-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 연황색 고체로서 53% 수율로 수득하였다. MS m/e: 220([M+H]+).
하이드라자이드
13
트랜스-4-(2-
클로로
-피리딘-3-일)-사이클로헥산
카복실산
하이드라자이드
표제 화합물을 일반적인 과정 VIII에 따라 트랜스-4-(2-클로로-피리딘-3-일)-사이클로헥산카복실산으로부터 백색 고체로서 97% 수율로 수득하였다. MS m/e: 254([M+H]+).
하이드라자이드 14
트랜스-4-(2-
플루오로
-피리딘-3-일)-사이클로헥산
카복실산
하이드라자이드
표제 화합물을 일반적인 과정 VIII에 따라 트랜스-4-(2-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥산카복실산으로부터 백색 고체로서 82% 수율로 수득하였다. MS m/e: 238([M+H]+).
하이드라자이드
15
시스/트랜스-4-피리미딘-2-일-사이클로헥산
카복실산
하이드라자이드
표제 화합물을 일반적인 과정 VIII에 따라 시스/트랜스-4-피리미딘-2-일-사이클로헥산카복실산으로부터 백색 고체로서 81% 수율로 수득하였다. MS m/e: 221([M+H]+).
하이드라자이드 16
트랜스-4-(4,6-
다이메틸
-피리미딘-2-일)-
사이클로헥산카복실산
하이드라자이드
표제 화합물을 일반적인 과정 IX에 따라 트랜스-4-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 백색 고체로서 87% 수율로 수득하였다. MS m/e: 249([M+H]+).
하이드라자이드
17
트랜스-4-(2- 메틸 -피리미딘-4-일)-사이클로헥산 카복실산 하이드라자이드
표제 화합물을 일반적인 과정 IX에 따라 트랜스-4-(2-메틸-피리미딘-4-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 회백색 고체로서 58% 수율로 수득하였다. MS m/e: 235([M+H]+).
하이드라자이드 18
트랜스-4-(피라진-2-일)-
사이클로헥산카복실산
하이드라자이드
표제 화합물을 일반적인 과정 IX에 따라 트랜스-4-(피라진-2-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 황색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다.
하이드라자이드
19
트랜스-4-(6-
메틸
-피라진-2-일)-
사이클로헥산카복실산
하이드라자이드
표제 화합물을 일반적인 과정 IX에 따라 트랜스-4-(6-메틸-피라진-2-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 백색 고체로서 82% 수율로 수득하였다. MS m/e: 235([M+H]+).
하이드라자이드
20
트랜스-4-(3- 메틸 -피라진-2-일)- 사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
표제 화합물을 일반적인 과정 IX에 따라 트랜스-4-(3-메틸-피라진-2-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 백색 고체로서 73% 수율로 수득하였다. MS m/e: 235([M+H]+).
하이드라자이드 21
트랜스-4-(3,6-
다이메틸
-피라진-2-일)-
사이클로헥산카복실산
하이드라자이드
표제 화합물을 일반적인 과정 IX에 따라 트랜스-4-(3,6-다이메틸-피라진-2-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 백색 고체로서 90% 수율로 수득하였다. MS m/e: 249([M+H]+).
하이드라자이드
22
시스
/트랜스-4-
피리다진
-3-일-
사이클로헥산카복실산
하이드라자이드
표제 화합물을 일반적인 과정 VIII에 따라 시스/트랜스-4-피리다진-3-일-사이클로헥산카복실산으로부터 백색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다. MS m/e: 221([M+H]+).
하이드라자이드 23
트랜스-4-(3- 클로로 -피리딘-2-일)- 사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
표제 화합물을 일반적인 과정 VIII에 따라 트랜스-4-(3-클로로-피리딘-2-일)-사이클로헥산카복실산으로부터 백색 고체로서 97% 수율로 수득하였다. MS m/e: 254([M+H]+).
하이드라자이드 24
트랜스-4-(3,5-
다이플루오로
-피리딘-2-일)-
사이클로헥산카복실산
하이드라자이드
표제 화합물을 일반적인 과정 VIII에 따라 트랜스-4-(3,5-다이플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥산카복실산으로부터 백색 고체로서 67% 수율로 수득하였다. MS m/e: 256([M+H]+).
화학식
III
의
티오락탐
중간체
7-
클로로
-2-
티옥소
-1,2,3,5-
테트라하이드로
-
벤조[e][1,4]다이아제핀
-4-
카복실산
t-부틸 에스터
(a) 4-
클로로
-2-
클로로메틸
-1-나이트로-벤젠
수욕으로 냉각시켜 내부 온도를 32℃ 미만으로 유지하면서, 다이클로로메탄(840 ㎖) 중 5-클로로-2-나이트로벤질 알코올(80 g, 0.42 mol) 및 트라이에틸아민(64 ㎖, 0.46 mol)의 용액에 30분에 걸쳐서 티온일 클로라이드(34 ㎖, 0.46 mol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 미지근한 t-부틸 메틸 에터(970 ㎖)에서 마쇄하였다. 암모늄 염을 여과하여 제거하고, 여과액을 진공하에 농축하여 갈색 오일로서 표제 화합물(85g, 99%)을 수득하였고, 이는 일반적으로 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용된다. MS m/e: 205(M+).
(b)(5-
클로로
-2-나이트로-
벤질아미노
)-아세트산 에틸 에스터
에탄올(1,000 ㎖) 중 4-클로로-2-클로로메틸-1-나이트로-벤젠(85g, 0.41 mol), 글리신 에틸 에스터 하이드로클로라이드(70 g, 0.50 mol) 및 트라이에틸아민(121.4 ㎖, 0.8665 mol)의 혼합물을 8시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 따뜻한 t-부틸 메틸 에터에서 마쇄하였다. 암모늄 염을 여과하여 제거하고, 여과액을 진공하에 농축하여 비결정질 갈색 고체로서 표제 화합물(111g, 99%)을 수득하였고, 이는 일반적으로 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용된다. MS m/e: 273(M+H+).
(c) [t-
부톡시카보닐
-(5-
클로로
-2-나이트로-벤질)-아미노]-아세트산 에틸 에스터
다이클로로메탄(1,200 ㎖) 중 (5-클로로-2-나이트로-벤질아미노)-아세트산 에틸 에스터(110 g, 0.403 mol), 다이-t-부틸 다이카본에이트(180 g, 0.807 mol) 및 4-N,N-다이메틸아미노피리딘(2.51g, 0.0202 mol)의 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 조질 생성물을 용리제로서 사이클로헥산/에틸아세테이트 혼합물을 사용하는 플래쉬-크로마토그래피로 정제하여 연황색 점성 오일로서 표제 화합물(76.4g, 51%)을 수득하였다. MS m/e: 373(M+H+).
(d) [(2-아미노-5-
클로로
-벤질)-t-
부톡시카보닐
-아미노]-아세트산 에틸 에스터
에틸아세테이트(1,200 ㎖) 중 [t-부톡시카보닐-(5-클로로-2-나이트로-벤질)-아미노]-아세트산 에틸 에스터(69.0 g, 0.186 mol)의 용액에 아연 브로마이드(8.5g, 0.037 mol)를 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징하였다. 팔라듐 촉매(활성화된 차콜상 10%, 7.9g, 0.0074 mol)를 첨가한 후, 약 13 ℓ의 수소 기체가 소비될 때까지, 혼합물을 약 48시간 동안 상압에서 수소화하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여과액을 각각 2개의 분획의 포화 나트륨 바이카본에이트 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 황색 왁스성 고체로서 표제 화합물(60.6g, 95.5%)을 수득하였다. MS m/e: 343(M+H+).
(e) 7-
클로로
-2-옥소-1,2,3,5-
테트라하이드로
-
벤조[1,4]다이아제핀
-4-
카복실
산 t-부틸 에스터
테트라하이드로푸란(600 ㎖) 중 [(2-아미노-5-클로로-벤질)-t-부톡시카보닐-아미노]-아세트산 에틸 에스터(60 g, 0.18 mol)의 용액에 칼륨 t-부톡사이드(22g, 0.19 mol)를 5℃에서 작은 분획으로 빙수 욕에서 냉각하면서 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 물(400 ㎖), 포화 암모늄 클로라이드 수용액(280 ㎖) 및 에틸아세테이트(800 ㎖)를 첨가하였다. 10분 후, 침전물을 여과하여 수집하였다. 층을 여과액으로부터 분리하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 사전에 여과에 의해 수집한 침전물과 합하고, 고온 에틸아세테이트로부터 결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물(46g, 88%)을 수득하였다. MS m/e: 295(M-H+).
(f) 7-
클로로
-2-
티옥소
-1,2,3,5-
테트라하이드로
-
벤조[e][1,4]다이아제핀
-4-카복실산 t-부틸 에스터
테트라하이드로푸란(1,100 ㎖) 중 7-클로로-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[1,4]다이아제핀-4-카복실산 t-부틸 에스터(41.1g, 0.139 mol) 및 2,4-비스-(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-다이티아다이포스페탄-2,4-다이설파이드(31.5g, 0.0763 mol)의 혼합물을 3시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 t-부틸 메틸 에터에서 마쇄하였다. 침전물을 여과하여 제거하고, 여과액을 농축하여 건조시켰다. 잔사를 고온 에탄올로부터 결정화하여 연황색 고체로서 표제 화합물(37.5g, 86.4%)을 수득하였다. MS m/e: 311(M-H+).
7-
플루오로
-2-
티옥소
-1,2,3,5-
테트라하이드로
-
벤조[e][1,4]다이아제핀
-4-
카복실산
t-부틸 에스터
단계 (a)에서 5-클로로-2-나이트로벤질 알코올 대신에 5-플루오로-2-나이트로벤질 알코올을 사용하여, 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 t-부틸 에스터의 합성을 위한 상기 과정에 따라 표제 화합물을 연황색 고체로서 필적하는 수율로 수득하였다. MS m/e: 297(M-H+).
일반적인 과정 X: 하이드라자이드 및 티오락탐의 트라이아졸로의 축합
n-부탄올(0.1 내지 0.2 M) 중 화학식 II의 하이드라자이드(1 내지 1.5 당량) 및 화학식 III의 티오락탐(1 당량)의 혼합물을 16 내지 72시간 동안 가열 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 플래쉬-크로마토그래피로 정제하여 화학식 I의 화합물을 수득하였다. 화학식 III-1의 티오락탐(R1이 t-부톡시카보닐인 화학식 III의 화합물)이 사용된 경우, 생성된 화학식 I-1의 트라이아졸 생성물의 N-t-부톡시카보닐 기는 열적으로 부분적으로 또는 완전히 절단될 수 있고, 화학식 I-2의 2차 아민이 추가로 또는 유일한 생성물로서 수득되었다.
일반적인 과정 XI -a: N-t-부톡시카보닐(N-BOC) 기의 절단
1.25 M 메탄올성 또는 1.5 M 에탄올성 수소 클로라이드 용액(10 내지 20 당량 HCl) 중 화학식 I-1의 N-BOC 유도체(1 당량)의 용액을 50℃에서 15 내지 60분 동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 염산 염으로서 화학식 I-2의 2차 아민을 수득하였다. 선택적으로, 유리 염기는 염산 염을 1 M 나트륨 하이드록사이드 수용액 및 유기 용매, 예를 들어 에틸아세테이트 또는 다이클로로메탄에 분배함으로써 수득될 수 있다. 층을 분리하고, 수층을 2개의 분획의 유기 용매로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 화학식 I-2의 화합물의 유리 염기를 수득하였다.
일반적인 과정 XI -b: N-t-부톡시카보닐(N-BOC) 기의 절단
다이클로로메탄 중 일반적인 화학식 I-1의 N-BOC 유도체(1 당량) 및 트라이플루오로아세트산(10 내지 20 당량)의 용액을 실온에서 6 내지 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1 M 나트륨 하이드록사이드 수용액 및 유기 용매, 예컨대 에틸아세테이트 또는 다이클로로메탄 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수층을 2개의 분획의 유기 용매로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 화학식 I-2의 화합물의 유리 염기를 수득하였다.
일반적인 과정 XII : 환원적 N-알킬화
메탄올 중 유리 염기 또는 염산 염으로서 화학식 I-2의 화합물(1 당량, 0.1 내지 0.2 M), 트라이에틸아민(화학식 I-2의 화합물의 염산 염이 사용되는 경우 1 당량) 및 알데하이드 또는 케톤(8 당량)의 혼합물을 2 내지 6시간 동안 가열 환류하였다. 0℃까지 냉각한 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(2 내지 3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 내지 16시간 동안 교반시키고, 1 M 나트륨 하이드록사이드 수용액으로 급랭시켰다. 수층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 플래쉬-크로마토그래피로 화학식 I의 N-알킬 화합물을 수득하였다.
일반적인 과정 XIII : 환원적 N-메틸화
다이클로로메탄 중 유리 염기(1 당량, 0.1 내지 0.2 M)로서 화학식 I-2의 화합물, 나트륨 아세테이트(1.1 당량), 아세트산(1.1 당량) 및 포름알데하이드 수용액(36%, 1.4 당량)의 혼합물을 0.5 내지 2시간 동안 교반시켰다. 0℃까지 냉각한 후, 나트륨 트라이아세트옥시보로하이드라이드(1.6 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 내지 16시간 동안 교반시키고, 1 M 나트륨 하이드록사이드 수용액으로 급랭시켰다. 수층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 플래쉬-크로마토그래피로 화학식 I-3의 N-메틸 화합물을 수득하였다.
실시예
1
트랜스-8-
클로로
-1-(4-피리딘-2-일-
사이클로헥실
)-4H,6H-2,3,5,10b-
테트라아자
-
벤조[e]아줄렌
-5-
카복실산
t-부틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 X에 따라 백색 고체로서 72% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-피리딘-2-일-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드.
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 t-부틸 에스터.
MS m/e: 480([M+H]+).
실시예
2
트랜스-8-
클로로
-1-(4-피리딘-2-일-
사이클로헥실
)-5,6-
다이하이드로
-4H-2,3,5,10b-테트라아자-
벤조[e]아줄렌
다이하이드로클로라이드
표제 화합물을 일반적인 과정 XI-a에 따라 트랜스-8-클로로-1-(4-피리딘-2-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터로부터 백색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다. MS m/e: 380([M+H]+).
실시예 3
트랜스-8-
클로로
-5-
메틸
-1-(4-피리딘-2-일-
사이클로헥실
)-5,6-
다이하이드로
-4H-2,3,5,10b-테트라아자-
벤조[e]아줄렌
표제 화합물을 일반적인 과정 XII에 따라 트랜스-8-클로로-1-(4-피리딘-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 다이하이드로클로라이드 및 파라포름알데하이드로부터 백색 고체로서 46% 수율로 수득하였다. MS m/e: 394([M+H]+).
실시예
4
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(6-
메틸
-피리딘-2-일)-
사이클로헥실
]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-
벤조[e]아줄렌
-5-
카복실산
t-부틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 X에 따라 회백색 고체로서 77% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-(6-메틸-피리딘-2-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드.
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 t-부틸 에스터.
MS m/e: 494([M+H]+).
실시예
5
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(6-
메틸
-피리딘-2-일)-
사이클로헥실
]-5,6-
다이하이드로
-4H-2,3,5,10b-
테트라아자
-
벤조[e]아줄렌
표제 화합물을 일반적인 과정 XI-a에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(6-메틸-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터로부터 백색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다. MS m/e: 394([M+H]+).
실시예
6
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(6-
메틸
-피리딘-2-일)-
사이클로헥실
]-5-
메틸
-5,6-
다이하이드로
-4H-2,3,5,10b-
테트라아자
-
벤조[e]아줄렌
표제 화합물을 일반적인 과정 XII에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(6-메틸-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 및 파라포름알데하이드로부터 백색 고체로서 59% 수율로 수득하였다. MS m/e: 408([M+H]+).
실시예 7
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(6-에틸-피리딘-2-일)-
사이클로헥실
]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-
벤조[e]아줄렌
-5-
카복실산
t-부틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 X에 따라 백색 고체로서 48% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-(6-에틸-피리딘-2-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드.
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 t-부틸 에스터.
MS m/e: 508([M+H]+).
실시예
8
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(6-에틸-피리딘-2-일)-
사이클로헥실
]-5,6-
다이하이드로
-4H-2,3,5,10b-
테트라아자
-
벤조[e]아줄렌
표제 화합물을 일반적인 과정 XI-a에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(6-에틸-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터로부터 회백색 고체로서 83% 수율로 수득하였다. MS m/e: 408([M+H]+).
실시예 9
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(6-에틸-피리딘-2-일)-
사이클로헥실
]-5-
메틸
-5,6-
다이하이드로
-4H-2,3,5,10b-
테트라아자
-
벤조[e]아줄렌
표제 화합물을 일반적인 과정 XII에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(6-에틸-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 및 파라포름알데하이드로부터 백색 고체로서 67% 수율로 수득하였다. MS m/e: 422([M+H]+).
실시예 10
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(6-이소프로필-피리딘-2-일)-
사이클로헥실
]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-
벤조[e]아줄렌
-5-
카복실산
t-부틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 X에 따라 연황색 고체로서 55% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-(6-이소프로필-피리딘-2-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드.
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 t-부틸 에스터.
MS m/e: 522([M+H]+).
실시예
11
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(6-이소프로필-피리딘-2-일)-
사이클로헥실
]-5,6-
다이하이드로
-4H-2,3,5,10b-
테트라아자
-
벤조[e]아줄렌
하이드로클로라이드
표제 화합물을 일반적인 과정 XI-a에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(6-이소프로필-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터로부터 연황색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다. MS m/e: 422([M+H]+).
실시예 12
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(6-이소프로필-피리딘-2-일)-
사이클로헥실
]-5-
메틸
-5,6-다
이하이
드로-4H-2,3,5,10b-
테트라아자
-
벤조[e]아줄렌
표제 화합물을 일반적인 과정 XII에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(6-이소프로필-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드 및 파라포름알데하이드로부터 백색 고체로서 50% 수율로 수득하였다. MS m/e: 436([M+H]+).
실시예 13
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(6-
메톡시
-피리딘-2-일)-
사이클로헥실
]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-
벤조아줄렌
-5-
카복실산
t-부틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 X에 따라 백색 고체로서 40% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드.
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 t-부틸 에스터.
MS m/e: 510([M+H]+).
실시예 14
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(6-
메톡시
-피리딘-2-일)-
사이클로헥실
]-5,6-
다이하이드로
-4H-2,3,5,10b-
테트라아자
-
벤조[e]아줄렌
표제 화합물을 일반적인 과정 XI-a에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터로부터 백색 고체로서 53% 수율로 수득하였다. MS m/e: 410([M+H]+)
실시예 15
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(6-
메톡시
-피리딘-2-일)-
사이클로헥실
]-5-
메틸
-5,6-
다이하이드로
-4H-2,3,5,10b-
테트라아자
-
벤조[e]아줄렌
표제 화합물을 일반적인 과정 XII에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 및 파라포름알데하이드로부터 백색 고체로서 48% 수율로 수득하였다. MS m/e: 424([M+H]+).
실시예 16
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(6-
클로로
-피리딘-2-일)-
사이클로헥실
]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-
벤조아줄렌
-5-
카복실산
t-부틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 X에 따라 백색 고체로서 66% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-(6-클로로-피리딘-2-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드.
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 t-부틸 에스터.
MS m/e: 514.5([M+H]+).
실시예 17
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(6-
클로로
-피리딘-2-일)-
사이클로헥실
]-5,6-
다이하이드로
-4H-2,3,5,10b-
테트라아자
-
벤조[e]아줄렌
표제 화합물을 일반적인 과정 XI-b에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(6-클로로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터로부터 회백색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다. MS m/e: 414([M+H]+).
실시예 18
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(6-
클로로
-피리딘-2-일)-
사이클로헥실
]-5-
메틸
-5,6-
다이하이드로
-4H-2,3,5,10b-
테트라아자
-
벤조[e]아줄렌
표제 화합물을 일반적인 과정 XII에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(6-클로로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 및 파라포름알데하이드로부터 백색 고체로서 41% 수율로 수득하였다. MS m/e: 428([M+H]+).
실시예
19
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(6-
플루오로
-피리딘-2-일)-
사이클로헥실
]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-
벤조아줄렌
-5-
카복실산
t-부틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 X에 따라 회백색 고체로서 69% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-(6-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드.
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 t-부틸 에스터.
MS m/e: 498([M+H]+).
실시예
20
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(6-
플루오로
-피리딘-2-일)-
사이클로헥실
]-5,6-
다이하이드로
-4H-2,3,5,10b-
테트라아자
-
벤조[e]아줄렌
표제 화합물을 일반적인 과정 XI-b에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(6-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터로부터 회백색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다. MS m/e: 398([M+H]+).
실시예 21
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(6-
플루오로
-피리딘-2-일)-
사이클로헥실
]-5-
메틸
-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-
테트라아자
-
벤조[e]아줄렌
표제 화합물을 일반적인 과정 XII에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(6-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 및 파라포름알데하이드로부터 백색 고체로서 63% 수율로 수득하였다. MS m/e: 412([M+H]+).
실시예 22
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(5-
플루오로
-피리딘-2-일)-
사이클로헥실
]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 X에 따라 연황색 고체로서 57% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드.
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 t-부틸 에스터.
MS m/e: 498([M+H]+).
실시예
23
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(5-
플루오로
-피리딘-2-일)-
사이클로헥실
]-5,6-
다이하이드로
-4H-2,3,5,10b-
테트라아자
-
벤조[e]아줄렌
다이하이드로클로라이드
표제 화합물을 일반적인 과정 XI-a에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터로부터 회백색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다. MS m/e: 398([M+H]+).
실시예
24
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(5-
플루오로
-피리딘-2-일)-
사이클로헥실
]-5-
메틸
-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-
테트라아자
-
벤조[e]아줄렌
표제 화합물을 일반적인 과정 XII에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 다이하이드로클로라이드 및 파라포름알데하이드로부터 백색 고체로서 91% 수율로 수득하였다. MS m/e: 412([M+H]+).
실시예 25
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(4-
클로로
-피리딘-2-일)-
사이클로헥실
]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-
벤조[e]아줄렌
-5-
카복실산
t-부틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 X에 따라 백색 고체로서 5% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 시스/트랜스-4-(4-클로로-피리딘-2-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드.
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 t-부틸 에스터.
MS m/e: 514([M+H]+).
실시예 26
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(4-
클로로
-피리딘-2-일)-
사이클로헥실
]-5,6-
다이하이드로
-4H-2,3,5,10b-
테트라아자
-
벤조[e]아줄렌
표제 화합물을 일반적인 과정 XI-b에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(4-클로로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터로부터 회백색 고체로서 87% 수율로 수득하였다. MS m/e: 414([M+H]+).
실시예
27
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(4-
클로로
-피리딘-2-일)-
사이클로헥실
]-5-
메틸
-5,6-
다이하이드로
-4H-2,3,5,10b-
테트라아자
-
벤조[e]아줄렌
표제 화합물을 일반적인 과정 XII에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(4-클로로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 및 파라포름알데하이드로부터 백색 고체로서 35% 수율로 수득하였다. MS m/e: 428([M+H]+).
실시예 28
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(3-
플루오로
-피리딘-2-일)-
사이클로헥실
]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-
벤조[e]아줄렌
-5-
카복실산
t-부틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 X에 따라 연갈색 고체로서 64% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드.
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 t-부틸 에스터.
MS m/e: 498([M+H]+).
실시예 29
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(3-
플루오로
-피리딘-2-일)-
사이클로헥실
]-5,6-
다이하이드로
-4H-2,3,5,10b-
테트라아자
-
벤조[e]아줄렌
표제 화합물을 일반적인 과정 XI-b에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터로부터 회백색 고체로서 99% 수율로 수득하였다. MS m/e: 398([M+H]+).
실시예 30
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(3-
플루오로
-피리딘-2-일)-
사이클로헥실
]-5-
메틸
-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-
테트라아자
-
벤조[e]아줄렌
표제 화합물을 일반적인 과정 XII에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 및 파라포름알데하이드로부터 백색 고체로서 46% 수율로 수득하였다. MS m/e: 412([M+H]+).
실시예 31
트랜스-8-
클로로
-5-에틸-1-[4-(3-
플루오로
-피리딘-2-일)-
사이클로헥실
]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-
테트라아자
-
벤조[e]아줄렌
표제 화합물을 일반적인 과정 XII에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 및 아세트알데하이드로부터 회백색 고체로서 18% 수율로 수득하였다. MS m/e: 426([M+H]+).
실시예 32
트랜스-8-
클로로
-5-이소프로필-1-[4-(3-
플루오로
-피리딘-2-일)-
사이클로헥실
]-5,6-
다이하이드로
-4H-2,3,5,10b-
테트라아자
-
벤조[e]아줄렌
1,2-다이클로로에탄(1.3 ml) 중 트랜스-8-클로로-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌(50.0 mg, 0.126 mmol), 아세톤(0.019 ml, 0.251 mmol) 및 아세트산(0.014 ml, 0.25 mmol)의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반시킨 후, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(58.6 mg, 0.276 mmol)를 첨가하였다. 추가로 20시간 동안 교반시킨 후, 메탄올(1 ml) 및 N-에틸다이이소프로필아민(0.044 ml, 0.25 mmol)으로 급랭시켰다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 진공하에 농축하였다. 용리제로서 물(0.05% 포름산)/메탄올을 사용하는 분취용 RP-HPLC로 백색 고체로서 표제 화합물(40 mg, 72%)을 수득하였다. MS m/e: 440([M+H]+).
실시예
33
트랜스-8-
클로로
-5-
사이클로부틸
-1-[4-(3-
플루오로
-피리딘-2-일)-
사이클로헥실
]-5,6-
다이하이드로
-4H-2,3,5,10b-
테트라아자
-
벤조[e]아줄렌
표제 화합물을 일반적인 과정 XII에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 및 사이클로부탄온으로부터 연황색 고체로서 36% 수율로 수득하였다. MS m/e: 452([M+H]+).
실시예 34
트랜스-8-
클로로
-5-(2,2-다이
플루오로
-에틸)-1-[4-(3-
플루오로
-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
아세토니트릴(0.6 ml) 중 트랜스-8-클로로-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌(50.0 mg, 0.126 mmol), 세슘 카보네이트(81.9 mg, 0.251 mmol) 및 2,2-다이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트(53.8 mg, 0.251 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물-염수 혼합물(1:1)(2 ml) 및 에틸아세테이트(5 ml) 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 2개의 5 ml 분획의 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 진공하에 농축하였다. 용리제로서 물(0.05% 포름산)/메탄올을 사용하는 분취용 RP-HPLC로 회백색 고체로서 표제 화합물(24 mg, 37%)을 수득하였다. MS m/e: 462([M+H]+).
실시예
35
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(3-
플루오로
-피리딘-2-일)-
사이클로헥실
]-5-(2-메톡시-에틸)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
아세토니트릴(0.6 ml) 중 트랜스-8-클로로-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌(50.0 mg, 0.126 mmol), 세슘 카보네이트(81.9 mg, 0.251 mmol) 및 2-브롬에틸 메틸 에터(0.024 ml, 0.25 mmol)의 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물-염수 혼합물(1:1)(2 ml) 및 에틸아세테이트(5 ml) 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 2개의 5 ml 분획의 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 진공하에 농축하였다. 용리제로서 물(0.05% 포름산)/메탄올을 사용하는 분취용 RP-HPLC로 연황색 고체로서 표제 화합물(13 mg, 23%)을 수득하였다. MS m/e: 456([M+H]+).
실시예 36
트랜스-(2-{8-
클로로
-1-[4-(3-
플루오로
-피리딘-2-일)-
사이클로헥실
]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-
벤조[e]아줄렌
-5-일}-에틸)-
메틸
-아민
아세토니트릴(1.3 ml) 중 트랜스-8-클로로-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌(50.0 mg, 0.126 mmol), 세슘 카보네이트(246 mg, 0.754 mmol) 및 2-메틸아미노에틸 클로라이드 하이드로클로라이드(65.4 mg, 0.503 mmol)의 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 가열하였다. 추가 분획의 세슘 카보네이트(246 mg, 0.754 mmol) 및 2-메틸아미노에틸 클로라이드 하이드로클로라이드(65.4 mg, 0.503 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 70℃에서 추가로 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1 M 나트륨 하이드록사이드 수용액(2 ml) 및 에틸아세테이트(5 ml) 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 2개의 5 ml 분획의 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 진공하에 농축하였다. 용리제로서 물(0.05% 포름산)/메탄올을 사용하는 분취용 RP-HPLC로 표제 화합물을 포름에이트 염으로서 수득하였다. 염을 에틸아세테이트(15 ml) 및 1 M 나트륨 하이드록사이드 수용액(10 ml) 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 2개의 15 ml 분획의 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 회백색 고체로서 표제 화합물(14 mg, 25%)을 수득하였다. MS m/e: 455([M+H]+).
실시예 37
트랜스-1-{8-
클로로
-1-[4-(3-
플루오로
-피리딘-2-일)-
사이클로헥실
]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일}-에탄온
다이클로로메탄(0.6 ml) 중 트랜스-8-클로로-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌(50.0 mg, 0.126 mmol) 및 트라이에틸아민(0.035 ml, 0.25 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드(0.18 ml, 0.251 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 20시간 동안 교반한 후, 물-염수 혼합물(1:1)(2 ml) 및 에틸아세테이트(5 ml) 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 2개의 5 ml 분획의 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 진공하에 농축하였다. 용리제로서 물(0.05% 포름산)/메탄올을 사용하는 분취용 RP-HPLC로 회백색 고체로서 표제 화합물(7 mg, 12%)을 수득하였다. MS m/e: 440([M+H]+).
실시예 38
트랜스-1-{8-
클로로
-1-[4-(3-
플루오로
-피리딘-2-일)-
사이클로헥실
]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-
벤조[e]아줄렌
-5-일}-2-
하이드록시
-
에탄온
N,N-다이메틸포름아미드(1.0 ml) 중 글리콜산(11.5 mg, 0.151 mmol) 및 HATU(57.3 mg, 0.151 mmol)의 용액을 실온에서 5분 동안 교반시켰다. 트랜스-8-클로로-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌(50.0 mg, 0.126 mmol) 및 N-에틸다이이소프로필아민(0.053 ml, 0.30 mmol)을 연속해서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 용리제로서 물(0.05% 포름산)/메탄올을 사용하는 분취용 RP-HPLC로 백색 고체로서 표제 화합물(41 mg, 71%)을 수득하였다. MS m/e: 456([M+H]+).
실시예 39
트랜스-1-{8-
클로로
-1-[4-(3-
플루오로
-피리딘-2-일)-
사이클로헥실
]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-
벤조[e]아줄렌
-5-일}-2-
다이메틸아미노
-
에탄온
포름에이트
N,N-다이메틸포름아미드(1.0 ml) 중 N,N-다이메틸글리신(11.5 mg, 0.151 mmol) 및 HATU(57.3 mg, 0.151 mmol) 용액을 5분 동안 실온에서 교반시켰다. 트랜스-8-클로로-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌(50.0 mg, 0.126 mmol) 및 N-에틸다이이소프로필아민(0.053 ml, 0.30 mmol)을 연속해서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 용리제로서 물(0.05% 포름산)/메탄올을 사용하는 분취용 RP-HPLC로 백색 고체로서 표제 화합물(51 mg, 77%)을 수득하였다. MS m/e: 483([M+H]+).
실시예 40
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(3-
플루오로
-피리딘-2-일)-
사이클로헥실
]-5-
메탄설포닐
-5,6-
다이하이드로
-4H-2,3,5,10b-
테트라아자
-
벤조[e]아줄렌
다이클로로메탄(0.6 ml) 중 트랜스-8-클로로-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌(50.0 mg, 0.126 mmol) 및 트라이에틸아민(0.035 ml, 0.25 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.20 ml, 0.25 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 20시간 동안 교반시킨 후, 물-염수 혼합물(1:1)(2 ml) 및 에틸아세테이트(5 ml) 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 2개의 5 ml 분획의 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 진공하에 농축하였다. 용리제로서 물(0.05% 포름산)/메탄올을 사용하는 분취용 RP-HPLC로 백색 고체로서 표제 화합물(46 mg, 77%)을 수득하였다. MS m/e: 476([M+H]+).
실시예
41
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(3-
플루오로
-피리딘-2-일)-
사이클로헥실
]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-
벤조[e]아줄렌
-5-
설폰산
다이메틸아미드
다이클로로메탄(0.6 ml)중 트랜스-8-클로로-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌(50.0 mg, 0.126 mmol) 및 트라이에틸아민(0.035 ml, 0.251 mmol)의 용액에 다이메틸 설파모일 클로라이드(0.27 ml, 0.251 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 20시간 동안 교반시킨 후, 메탄올(0.5 ml)로 급랭시켰다. 혼합물을 진공하에 농축하였다. 용리제로서 물(0.05% 포름산)/메탄올을 사용하는 분취용 RP-HPLC로 백색 고체로서 표제 화합물(39 mg, 61%)을 수득하였다. MS m/e: 505([M+H]+).
실시예 42
트랜스-8-
플루오로
-1-[4-(3-
플루오로
-피리딘-2-일)-
사이클로헥실
]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-
벤조[e]아줄렌
-5-
카복실산
t-부틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 X에 따라 백색 고체로서 60% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드.
티오락탐: 7-플루오로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 t-부틸 에스터.
MS m/e: 482([M+H]+).
실시예 43
트랜스-8-
플루오로
-1-[4-(3-
플루오로
-피리딘-2-일)-
사이클로헥실
]-5,6-
다이하이드로
-4H-2,3,5,10b-
테트라아자
-
벤조[e]아줄렌
표제 화합물을 일반적인 과정 XI-b에 따라 트랜스-8-플루오로-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터로부터 백색 고체로서 76% 수율로 수득하였다. MS m/e: 398([M+H]+).
실시예
44
트랜스-8-
플루오로
-1-[4-(3-
플루오로
-피리딘-2-일)-
사이클로헥실
]-5-
메틸
-5,6-다
이하이
드로-4H-2,3,5,10b-
테트라아자
-
벤조[e]아줄렌
표제 화합물을 일반적인 과정 XII에 따라 트랜스-8-플루오로-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 및 파라포름알데하이드로부터 백색 고체로서 46% 수율로 수득하였다. MS m/e: 396([M+H]+).
실시예 45
시스
-8-
클로로
-1-[4-(3-
플루오로
-피리딘-2-일)-
사이클로헥실
]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-
벤조[e]아줄렌
-5-
카복실산
t-부틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 X에 따라 회백색 고체로서 51% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 시스/트랜스-4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드(7.8:1).
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 t-부틸 에스터.
MS m/e: 498([M+H]+).
실시예 46
시스
-8-
클로로
-1-[4-(3-
플루오로
-피리딘-2-일)-
사이클로헥실
]-5,6-
다이하이드로
-4H-2,3,5,10b-
테트라아자
-
벤조[e]아줄렌
표제 화합물을 일반적인 과정 XI-b에 따라 시스-8-클로로-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터로부터 회백색 고체로서 78% 수율로 수득하였다. MS m/e: 398([M+H]+).
실시예 47
시스
-8-
클로로
-1-[4-(3-
플루오로
-피리딘-2-일)-
사이클로헥실
]-5-
메틸
-5,6-
다이하이드로
-4H-2,3,5,10b-
테트라아자
-
벤조[e]아줄렌
표제 화합물을 일반적인 과정 XII에 따라 시스-8-클로로-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 및 파라포름알데하이드로부터 백색 고체로서 88% 수율로 수득하였다. MS m/e: 412([M+H]+).
실시예
48
트랜스-8-
클로로
-1-(4-피리딘-3-일-
사이클로헥실
)-4H,6H-2,3,5,10b-
테트라아자
-
벤조[e]아줄렌
-5-
카복실산
t-부틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 X에 따라 연황색 고체로서 81% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-피리딘-3-일-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드.
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 t-부틸 에스터.
MS m/e: 480([M+H]+).
실시예 49
트랜스-8-
클로로
-1-(4-피리딘-3-일-
사이클로헥실
)-5,6-
다이하이드로
-4H-2,3,5,10b-테트라아자-
벤조[e]아줄렌
표제 화합물을 일반적인 과정 XI-a에 따라 트랜스-8-클로로-1-(4-피리딘-3-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터로부터 연황색 고체로서 94% 수율로 수득하였다. MS m/e: 380([M+H]+).
실시예
50
트랜스-8-
클로로
-5-
메틸
-1-(4-피리딘-3-일-
사이클로헥실
)-5,6-
다이하이드로
-4H-2,3,5,10b-테트라아자-
벤조[e]아줄렌
표제 화합물을 일반적인 과정 XII에 따라 트랜스-8-클로로-1-(4-피리딘-3-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 및 파라포름알데하이드로부터 백색 고체로서 88% 수율로 수득하였다. MS m/e: 394([M+H]+).
실시예
51
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(2-
클로로
-피리딘-3-일)-
사이클로헥실
]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-
벤조[e]아줄렌
-5-
카복실산
t-부틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 X에 따라 연황색 고체로서 84% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드:트랜스-4-(2-클로로-피리딘-3-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드.
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 t-부틸 에스터.
MS m/e: 514([M+H]+).
실시예 52
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(2-
클로로
-피리딘-3-일)-
사이클로헥실
]-5,6-
다이하이드로
-4H-2,3,5,10b-
테트라아자
-
벤조[e]아줄렌
표제 화합물을 일반적인 과정 XI-b에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(2-클로로-피리딘-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터로부터 회백색 고체로서 98% 수율로 수득하였다. MS m/e: 414([M+H]+).
실시예 53
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(2-
클로로
-피리딘-3-일)-
사이클로헥실
]-5-
메틸
-5,6-
다이하이드로
-4H-2,3,5,10b-
테트라아자
-
벤조[e]아줄렌
표제 화합물을 일반적인 과정 XII에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(2-클로로-피리딘-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 및 파라포름알데하이드로부터 백색 고체로서 50% 수율로 수득하였다. MS m/e: 428([M+H]+).
실시예 54
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(2-
플루오로
-피리딘-3-일)-
사이클로헥실
]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-
벤조[e]아줄렌
-5-
카복실산
t-부틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 X에 따라 황색 고체로서 65% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드:트랜스-4-(2-플루오로-피리딘-3-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드.
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 t-부틸 에스터.
MS m/e: 498([M+H]+).
실시예 55
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(2-
플루오로
-피리딘-3-일)-
사이클로헥실
]-5,6-
다이하이드로
-4H-2,3,5,10b-
테트라아자
-
벤조[e]아줄렌
표제 화합물을 일반적인 과정 XI-b에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(2-플루오로-피리딘-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터로부터 황색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다. MS m/e: 398([M+H]+).
실시예 56
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(2-
플루오로
-피리딘-3-일)-
사이클로헥실
]-5-
메틸
-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-
테트라아자
-
벤조[e]아줄렌
표제 화합물을 일반적인 과정 XII에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(2-플루오로-피리딘-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 및 파라포름알데하이드로부터 백색 고체로서 53% 수율로 수득하였다. MS m/e: 412([M+H]+).
실시예 57
트랜스-8-
클로로
-1-(4-피리미딘-2-일-
사이클로헥실
)-4H,6H-2,3,5,10b-
테트라아자
-
벤조[e]아줄렌
-5-
카복실산
t-부틸 에스터
및
실시예
58
시스-8-
클로로
-1-(4-피리미딘-2-일-
사이클로헥실
)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터
트랜스-8-클로로-1-(4-피리미딘-2-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터 및 시스-8-클로로-1-(4-피리미딘-2-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터를 크로마토그래피로 분리한 후 일반적인 과정 X에 따라 수득하였다.
하이드라자이드: 시스/트랜스-4-피리미딘-2-일-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드.
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 t-부틸 에스터.
트랜스-8-클로로-1-(4-피리미딘-2-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터를 백색 고체로서 19% 수율로 수득하였다. MS m/e: 481([M+H]+).
시스-8-클로로-1-(4-피리미딘-2-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터를 백색 고체로서 36% 수율로 수득하였다. MS m/e: 481([M+H]+).
실시예
59
트랜스-8-
클로로
-1-(4-피리미딘-2-일-
사이클로헥실
)-5,6-
다이하이드로
-4H-2,3,5,10b-테트라아자-
벤조[e]아줄렌
표제 화합물을 일반적인 과정 XI-a에 따라 트랜스-8-클로로-1-(4-피리미딘-2-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터로부터 백색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다. MS m/e: 381([M+H]+).
실시예 60
트랜스-8-
클로로
-5-
메틸
-1-(4-피리미딘-2-일-
사이클로헥실
)-5,6-
다이하이드로
-4H-2,3,5,10b-
테트라아자
-
벤조[e]아줄렌
표제 화합물을 일반적인 과정 XII에 따라 트랜스-8-클로로-1-(4-피리미딘-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 및 파라포름알데하이드로부터 백색 고체로서 77% 수율로 수득하였다. MS m/e: 395([M+H]+).
실시예
61
시스
-8-
클로로
-1-(4-피리미딘-2-일-
사이클로헥실
)-5,6-
다이하이드로
-4H-2,3,5,10b-테트라아자-
벤조[e]아줄렌
표제 화합물을 일반적인 과정 XI-a에 따라 시스-8-클로로-1-(4-피리미딘-2-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터로부터 백색 고체로서 95% 수율로 수득하였다. MS m/e: 381([M+H]+).
실시예
62
시스
-8-
클로로
-5-
메틸
-1-(4-피리미딘-2-일-
사이클로헥실
)-5,6-
다이하이드로
-4H-2,3,5,10b-테트라아자-
벤조[e]아줄렌
표제 화합물을 일반적인 과정 XII에 따라 시스-8-클로로-1-(4-피리미딘-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 및 파라포름알데하이드로부터 백색 고체로서 21% 수율로 수득하였다. MS m/e: 395([M+H]+).
실시예 63
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(4,6-
다이메틸
-피리미딘-2-일)-
사이클로헥실
]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-
벤조[e]아줄렌
-5-
카복실산
t-부틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 X에 따라 백색 고체로서 70% 수율에서 백색 고체로서 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드.
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 t-부틸 에스터.
MS m/e: 509([M+H]+).
실시예 64
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(4,6-
다이메틸
-피리미딘-2-일)-
사이클로헥실
]-5,6-
다이하이드로
-4H-2,3,5,10b-
테트라아자
-
벤조[e]아줄렌
하이드로클로라이드
표제 화합물을 일반적인 과정 XI-a에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터로부터 회백색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다. MS m/e: 409([M+H]+).
실시예 65
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(4,6-
다이메틸
-피리미딘-2-일)-
사이클로헥실
]-5-
메틸
-5,6-다
이하이
드로-4H-2,3,5,10b-
테트라아자
-
벤조[e]아줄렌
표제 화합물을 일반적인 과정 XII에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드 및 파라포름알데하이드로부터 백색 고체로서 62% 수율로 수득하였다. MS m/e: 423([M+H]+).
실시예 66
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(2-
메틸
-피리미딘-4-일)-
사이클로헥실
]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-
벤조[e]아줄렌
-5-
카복실산
t-부틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 X에 따라 백색 고체로서 61% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-(2-메틸-피리미딘-4-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드.
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 t-부틸 에스터.
MS m/e: 495([M+H]+).
실시예 67
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(2-
메틸
-피리미딘-4-일)-
사이클로헥실
]-5,6-
다이하이드로
-4H-2,3,5,10b-
테트라아자
-
벤조[e]아줄렌
표제 화합물을 일반적인 과정 XI-a에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터로부터 회백색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다. MS m/e: 395([M+H]+).
실시예
68
트랜스-8-
클로로
-5-
메틸
-1-[4-(2-
메틸
-피리미딘-4-일)-
사이클로헥실
]-5,6-
다이하이드로
-4H-2,3,5,10b-
테트라아자
-
벤조[e]아줄렌
표제 화합물을 일반적인 과정 XII에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(2-메틸-피리미딘-4-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 및 파라포름알데하이드로부터 백색 고체로서 83% 수율로 수득하였다. MS m/e: 409([M+H]+).
실시예 69
트랜스-8-
클로로
-1-(4-피라진-2-일-
사이클로헥실
)-4H,6H-2,3,5,10b-
테트라아자
-
벤조[e]아줄렌
-5-
카복실산
t-부틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 X에 따라 연갈색 고체로서 41% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-(피라진-2-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드.
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 t-부틸 에스터.
MS m/e: 481([M+H]+).
실시예 70
트랜스-8- 클로로 -1-(4-피라진-2-일- 사이클로헥실 )-5,6- 다이하이드로 -4H-2,3,5,10b-테트라아자- 벤조[e]아줄렌
표제 화합물을 일반적인 과정 XI-a에 따라 트랜스-8-클로로-1-(4-피라진-2-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터로부터 황색 고체로서 83% 수율로 수득하였다. MS m/e: 381([M+H]+).
실시예 71
트랜스-8-
클로로
-5-
메틸
-1-(4-피라진-2-일-
사이클로헥실
)-5,6-
다이하이드로
-4H-2,3,5,10b-테트라아자-
벤조[e]아줄렌
표제 화합물을 일반적인 과정 XII에 따라 트랜스-8-클로로-1-(4-피라진-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 및 파라포름알데하이드로부터 백색 고체로서 59% 수율로 수득하였다. MS m/e: 395([M+H]+).
실시예 72
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(6-
메틸
-피라진-2-일)-
사이클로헥실
]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-
벤조[e]아줄렌
-5-
카복실산
t-부틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 X에 따라 백색 고체로서 73% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-(6-메틸-피라진-2-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드.
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 t-부틸 에스터.
MS m/e: 495([M+H]+).
실시예 73
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(6-
메틸
-피라진-2-일)-
사이클로헥실
]-5,6-
다이하이드로
-4H-2,3,5,10b-
테트라아자
-
벤조[e]아줄렌
표제 화합물을 일반적인 과정 XI-a에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(6-메틸-피라진-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터로부터 백색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다. MS m/e: 395([M+H]+).
실시예
74
트랜스-8-
클로로
-5-
메틸
-1-[4-(6-
메틸
-피라진-2-일)-
사이클로헥실
]-5,6-
다이하이드로
-4H-2,3,5,10b-
테트라아자
-
벤조[e]아줄렌
표제 화합물을 일반적인 과정 XII에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(6-메틸-피라진-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 및 파라포름알데하이드로부터 백색 고체로서 76% 수율로 수득하였다. MS m/e: 409([M+H]+).
실시예 75
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(3-
메틸
-피라진-2-일)-
사이클로헥실
]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-
벤조[e]아줄렌
-5-
카복실산
t-부틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 X에 따라 연황색 고체로서 50% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-(3-메틸-피라진-2-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드.
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 t-부틸 에스터.
MS m/e: 495([M+H]+).
실시예 76
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(3-
메틸
-피라진-2-일)-
사이클로헥실
]-5,6-
다이하이드로
-4H-2,3,5,10b-
테트라아자
-
벤조[e]아줄렌
표제 화합물을 일반적인 과정 XI-a에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(3-메틸-피라진-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터로부터 황색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다. MS m/e: 395([M+H]+).
실시예 77
트랜스-8-
클로로
-5-
메틸
-1-[4-(3-
메틸
-피라진-2-일)-
사이클로헥실
]-5,6-
다이하이드로
-4H-2,3,5,10b-
테트라아자
-
벤조[e]아줄렌
표제 화합물을 일반적인 과정 XII에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(3-메틸-피라진-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 및 파라포름알데하이드로부터 백색 고체로서 59% 수율로 수득하였다. MS m/e: 409([M+H]+).
실시예 78
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(3,6-
다이메틸
-피라진-2-일)-
사이클로헥실
]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-
벤조[e]아줄렌
-5-
카복실산
t-부틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 X에 따라 연황색 고체로서 72% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-(3,6-다이메틸-피라진-2-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드.
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 t-부틸 에스터.
MS m/e: 509([M+H]+).
실시예 79
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(3,6-
다이메틸
-피라진-2-일)-
사이클로헥실
]-5,6-
다이하이드로
-4H-2,3,5,10b-
테트라아자
-
벤조[e]아줄렌
하이드로클로라이드
표제 화합물을 일반적인 과정 XI-a에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(3,6-다이메틸-피라진-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터로부터 연황색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다. MS m/e: 409([M+H]+).
실시예 80
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(3,6-
다이메틸
-피라진-2-일)-
사이클로헥실
]-5-
메틸
-5,6-다
이하이
드로-4H-2,3,5,10b-
테트라아자
-
벤조[e]아줄렌
표제 화합물을 일반적인 과정 XII에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(3,6-다이메틸-피라진-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드 및 파라포름알데하이드로부터 백색 고체로서 24% 수율로 수득하였다. MS m/e: 423([M+H]+).
실시예 81
트랜스-8-
클로로
-5-
메틸
-1-(4-
피리다진
-3-일-
사이클로헥실
)-5,6-
다이하이드로
-4H-2,3,5,10b-
테트라아자
-
벤조[e]아줄렌
(a)
시스
/트랜스-8-
클로로
-1-(4-
피리다진
-3-일-
사이클로헥실
)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-
벤조[e]아줄렌
-5-
카복실산
t-부틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 X에 따라 회백색 고체로서 59% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 시스/트랜스-4-피리다진-3-일-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드.
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 t-부틸 에스터.
MS m/e: 481([M+H]+).
(
b)
시스
/트랜스-8-
클로로
-1-(4-
피리다진
-3-일-
사이클로헥실
)-5,6-
다이하이드로
-4H-2,3,5,10b-
테트라아자
-
벤조[e]아줄렌
하이드로클로라이드
표제 화합물을 일반적인 과정 XI-a에 따라 시스/트랜스-8-클로로-1-(4-피리다진-3-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터로부터 연황색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다. MS m/e: 381([M+H]+).
(c) 트랜스-8- 클로로 -5- 메틸 -1-(4- 피리다진 -3-일- 사이클로헥실 )-5,6- 다이하이드로-4H-2,3,5,10b- 테트라아자 - 벤조[e]아줄렌
표제 화합물을 일반적인 과정 XII에 따라 시스/트랜스-8-클로로-1-(4-피리다진-3-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드 및 파라포름알데하이드로부터 연황색 고체로서 15% 수율로 수득하였다. MS m/e: 395([M+H]+).
실시예 82
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(3-
클로로
-피리딘-2-일)-
사이클로헥실
]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-
벤조[e]아줄렌
-5-
카복실산
t-부틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 X에 따라 백색 고체로서 70% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-(3-클로로-피리딘-2-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드.
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 t-부틸 에스터.
MS m/e: 514([M+H]+)
실시예
83
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(3-
클로로
-피리딘-2-일)-
사이클로헥실
]-5,6-
다이하이드로
-4H-2,3,5,10b-
테트라아자
-
벤조[e]아줄렌
표제 화합물을 일반적인 과정 XI-b에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(3-클로로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터로부터 백색 고체로서 99% 수율로 수득하였다. MS m/e: 414([M+H]+).
실시예
84
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(3-
클로로
-피리딘-2-일)-
사이클로헥실
]-5-
메틸
-5,6-
다이하이드로
-4H-2,3,5,10b-
테트라아자
-
벤조[e]아줄렌
표제 화합물을 일반적인 과정 XIII에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(3-클로로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌으로부터 백색 고체로서 83% 수율로 수득하였다. MS m/e: 428([M+H]+).
실시예 85
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(3,5-
다이플루오로
-피리딘-2-일)-
사이클로헥실
]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-
벤조[e]아줄렌
-5-
카복실산
t-부틸 에스터
표제 화합물을 일반적인 과정 X에 따라 백색 고체로서 76% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-(3,5-다이플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드.
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 t-부틸 에스터.
MS m/e: 516([M+H]+).
실시예 86
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(3,5-
다이플루오로
-피리딘-2-일)-
사이클로헥실
]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-
테트라아자
-
벤조[e]아줄렌
표제 화합물을 일반적인 과정 XI-b에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(3,5-다이플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터로부터 백색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다. MS m/e: 416([M+H]+).
실시예
87
트랜스-8-
클로로
-1-[4-(3,5-
다이플루오로
-피리딘-2-일)-
사이클로헥실
]-5-
메
틸-5,6-
다이하이드로
-4H-2,3,5,10b-
테트라아자
-
벤조[e]아줄렌
표제 화합물을 일반적인 과정 XIII에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(3,5-다이플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌으로부터 백색 고체로서 72% 수율로 수득하였다. MS m/e: 430([M+H]+).
Claims (22)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 다음 (i) 내지 (ix)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(i) H;
(ii) OH, 할로겐, 시아노 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 -C1 -6-알킬;
(iii) -C1 -6-알킬이 OH, 할로겐, 시아노 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은, -S(O)2-C1-6-알킬;
(iv) C1 -6-알킬이 OH, 할로겐, 시아노 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은, -C(O)-C1-6-알킬;
(v) C1 -6-알킬이 OH, 할로겐, 시아노 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은, -C(O)O-C1-6-알킬;
(vi) OH, 할로겐, 시아노, C1 -6-알킬 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬;
(vii) S(O)2-(CH2)q-NRiRii
[상기 식에서,
q는 0 또는 1이고,
Ri 및 Rii는 각각 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되거나, Ri 및 Rii는 이들이 결합된 N 원자와 함께 N, O 및 S로부터 개별적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 헤테로사이클릴은 옥소, 할로겐, C1 -6-알킬 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다];
(viii) -(CH2)r-NRiiiRiv
[상기 식에서,
r은 1, 2 또는 3이고,
Riii 및 Riv는 각각 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되거나, Riii 및 Riv는 이들이 결합된 N 원자와 함께 N, O 및 S로부터 개별적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 헤테로사이클릴은 옥소, 할로겐, C1 -6-알킬 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다]; 및
(ix) -C(O)(CH2)s-NRvRvi
[상기 식에서,
s는 1, 2 또는 3이고,
Rv 및 Rvi은 각각 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되거나, Rv 및 Rvi은 이들이 결합된 N 원자와 함께 N, O 및 S로부터 개별적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 헤테로사이클릴은 옥소, 할로겐, C1 -6-알킬 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다];
R2는 할로겐이고;
R3은 OH, 할로겐, 시아노, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, 할로겐-C1-6-알콕시 및 하이드록시-C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 6-원 헤테로아릴 고리이다. - 제 1 항에 있어서,
R1이 다음 (i) 내지 (ix)로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
(i) H;
(ii) 할로겐 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 -C1 -6-알킬;
(iii) C1 -6-알킬이 치환되지 않은 -S(O)2-C1 -6-알킬;
(iv) C1 -6-알킬이 치환되지 않거나, 1개 또는 2개의 OH에 의해 치환된 -C(O)-C1-6-알킬;
(v) C1 -6-알킬이 치환되지 않은 -C(O)O-C1 -6-알킬;
(vi) 치환되지 않은 사이클로알킬;
(vii) S(O)2-(CH2)q-NRiRii
[상기 식에서,
q는 0이고,
Ri 및 Rii는 각각 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된다];
(viii) -(CH2)r-NRiiiRiv
[상기 식에서,
r은 2이고,
Riii 및 Riv는 각각 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된다]; 및
(ix) -C(O)(CH2)s-NRvRvi
[상기 식에서,
s는 1이고,
Rv 및 Rvi은 각각 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된다]. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R1이 다음 (i) 내지 (iii)으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
(i) H;
(ii) 할로겐 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 -C1 -6-알킬; 및
(iii) 치환되지 않은 사이클로알킬. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
R1이 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 2,2-다이플루오로에틸, 2-메톡시-에틸 및 사이클로부틸로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 클로로인 화합물. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
R3이 다음 (i) 내지 (iv)로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
(i) 할로겐, C1 -6-알킬 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐;
(ii) 1개 또는 2개의 C1 -6-알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 피라지닐;
(iii) 치환되지 않은 피리다지닐; 및
(iv) 1개 또는 2개의 C1 -6-알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 피리미디닐. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
R3이 다음 (i) 또는 (ii)인 화합물:
(i) 할로겐 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐; 또는
(ii) 치환되지 않은 피라지닐. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
R3이 피리딘-2-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 3-클로로-피리딘-2-일, 3,5-다이플루오로-피리딘-2-일, 6-클로로-피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 3-플루오로-피리딘-2-일 및 피라진-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물. - 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
R3이 피리딘-2-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 6-클로로-피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 3-플루오로-피리딘-2-일 및 피라진-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물. - 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
트랜스-8-클로로-1-(4-피리딘-2-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
시스-8-클로로-1-(4-피리미딘-2-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-(4-피리미딘-2-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-(4-피리미딘-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피리미딘-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
1-(트랜스-8-클로로-1-(1R,4S)-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-일)에탄온;
1-(트랜스-8-클로로-1-(1R,4S)-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-일)-2-하이드록시에탄온;
1-(트랜스-8-클로로-1-(1R,4S)-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-일)-2-(다이메틸아미노)에탄온 포름에이트;
2-(트랜스-8-클로로-1-(1R,4S)-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-일)-N-메틸에탄아민;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3,5-다이플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3,5-다이플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3,5-다이플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3-클로로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3-클로로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3-클로로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
시스-8-클로로-1-(1S,4R)-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
시스-8-클로로-1-(1S,4R)-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
시스-8-클로로-1-(4-피리미딘-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
시스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피리미딘-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
시스-t-부틸 8-클로로-1-(1R,4R)-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-카복실레이트;
트랜스-8-클로로-1-(1R,4R)-4-(2-플루오로피리딘-3-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(1R,4R)-4-(2-플루오로피리딘-3-일)사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(1R,4S)-4-(2-클로로피리딘-3-일)사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(1R,4S)-4-(2-클로로피리딘-3-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(1R,4S)-4-(2-메틸피리미딘-4-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(1R,4S)-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5-(2-메톡시에틸)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(1R,4S)-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5-(메틸설포닐)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(1R,4S)-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5-이소프로필-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(1R,4S)-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-N,N-다이메틸-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-설폰아미드;
트랜스-8-클로로-1-(1R,4S)-4-(3-메틸피라진-2-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(1R,4S)-4-(4-클로로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(1R,4S)-4-(4-클로로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(1R,4S)-4-(6-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(1R,4S)-4-(6-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(4-피라진-2-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-(4-피라진-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-(4-피리딘-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 다이하이드로클로라이드;
트랜스-8-클로로-1-(4-피리딘-3-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-(4-피리딘-3-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3,6-다이메틸-피라진-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3,6-다이메틸-피라진-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3,6-다이메틸-피라진-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드;
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌 다이하이드로클로라이드;
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-클로로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-클로로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-클로로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-에틸-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-에틸-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-에틸-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-이소프로필-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-이소프로필-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-이소프로필-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-메틸-피라진-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-메틸-피라진-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-메틸-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-메틸-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-5-(2,2-다이플루오로에틸)-1-(1R,4S)-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-5-사이클로부틸-1-(1R,4S)-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-5-에틸-1-(1R,4S)-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(1R,4S)-4-(2-메틸피리미딘-4-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(1R,4S)-4-(3-메틸피라진-2-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피라진-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피리다진-3-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피리딘-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피리딘-3-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(6-메틸-피라진-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(6-메틸-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-플루오로-1-(1R,4S)-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-플루오로-1-(1R,4S)-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-t-부틸 8-클로로-1-(1R,4R)-4-(2-플루오로피리딘-3-일)사이클로헥실)-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-카복실레이트;
트랜스-t-부틸 8-클로로-1-(1R,4S)-4-(2-클로로피리딘-3-일)사이클로헥실)-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-카복실레이트;
트랜스-t-부틸 8-클로로-1-(1R,4S)-4-(2-메틸피리미딘-4-일)사이클로헥실)-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-카복실레이트;
트랜스-t-부틸 8-클로로-1-(1R,4S)-4-(3-메틸피라진-2-일)사이클로헥실)-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-카복실레이트;
트랜스-t-부틸 8-클로로-1-(1R,4S)-4-(4-클로로피리딘-2-일)사이클로헥실)-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-카복실레이트;
트랜스-t-부틸 8-클로로-1-(1R,4S)-4-(6-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-카복실레이트; 및
트랜스-t-부틸 8-플루오로-1-(1R,4S)-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-카복실레이트
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
트랜스-8-클로로-1-(4-피리딘-2-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-(4-피리딘-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피리딘-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-메틸-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-메틸-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(6-메틸-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-에틸-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-에틸-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-에틸-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-이소프로필-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-이소프로필-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-이소프로필-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-클로로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-클로로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-클로로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-t-부틸 8-클로로-1-(-4-(6-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-카복실레이트;
트랜스-8-클로로-1-(-4-(6-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(-4-(6-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
트랜스-t-부틸 8-클로로-1-(-4-(4-클로로피리딘-2-일)사이클로헥실)-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-카복실레이트;
트랜스-8-클로로-1-(-4-(4-클로로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(-4-(4-클로로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-5-에틸-1-(-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5-이소프로필-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-5-사이클로부틸-1-(-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-5-(2,2-다이플루오로에틸)-1-(-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5-(2-메톡시에틸)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
2-(트랜스-8-클로로-1-(-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-일)-N-메틸에탄아민;
1-(트랜스-8-클로로-1-(-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-일)에탄온;
1-(트랜스-8-클로로-1-(-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-일)-2-하이드록시에탄온;
1-(트랜스-8-클로로-1-(-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-일)-2-(다이메틸아미노)에탄온;
트랜스-8-클로로-1-(-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5-(메틸설포닐)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-N,N-다이메틸-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-설폰아미드;
트랜스-t-부틸 8-플루오로-1-(-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-카복실레이트;
트랜스-8-플루오로-1-(-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-플루오로-1-(-4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
시스-t-부틸 8-클로로-1-(4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-카복실레이트;
시스-8-클로로-1-(4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
시스-8-클로로-1-(4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(4-피리딘-3-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-(4-피리딘-3-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피리딘-3-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-t-부틸 8-클로로-1-(-4-(2-클로로피리딘-3-일)사이클로헥실)-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-카복실레이트;
트랜스-8-클로로-1-(-4-(2-클로로피리딘-3-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(-4-(2-클로로피리딘-3-일)사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-t-부틸 8-클로로-1-(4-(2-플루오로피리딘-3-일)사이클로헥실)-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-카복실레이트;
트랜스-8-클로로-1-(4-(2-플루오로피리딘-3-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(4-(2-플루오로피리딘-3-일)사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(4-피리미딘-2-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
시스-8-클로로-1-(4-피리미딘-2-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-(4-피리미딘-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피리미딘-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
시스-8-클로로-1-(4-피리미딘-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
시스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피리미딘-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-t-부틸 8-클로로-1-(-4-(2-메틸피리미딘-4-일)사이클로헥실)-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-카복실레이트;
트랜스-8-클로로-1-(-4-(2-메틸피리미딘-4-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(-4-(2-메틸피리미딘-4-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(4-피라진-2-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-(4-피라진-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피라진-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-메틸-피라진-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-메틸-피라진-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(6-메틸-피라진-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-t-부틸 8-클로로-1-(-4-(3-메틸피라진-2-일)사이클로헥실)-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-5(6H)-카복실레이트;
트랜스-8-클로로-1-(-4-(3-메틸피라진-2-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(-4-(3-메틸피라진-2-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3,6-다이메틸-피라진-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3,6-다이메틸-피라진-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3,6-다이메틸-피라진-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌; 및
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피리다진-3-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
트랜스-8-클로로-1-(4-피리딘-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 * 2 HCl;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피리딘-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(6-메틸-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-클로로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-클로로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌 다이하이드로클로라이드;
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-5-에틸-1-(4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5-이소프로필-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-5-사이클로부틸-1-(4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-5-(2,2-다이플루오로에틸)-1-(4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5-(2-메톡시에틸)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피라진-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3-클로로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌; 및
트랜스-8-클로로-1-[4-(3,5-다이플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물. - 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
트랜스-8-클로로-1-(4-피리딘-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 * 2 HCl;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피리딘-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(6-메틸-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-클로로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-클로로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌 다이하이드로클로라이드;
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-5-에틸-1-(4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5-이소프로필-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-5-사이클로부틸-1-(4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-5-(2,2-다이플루오로에틸)-1-(4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀;
트랜스-8-클로로-1-(4-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥실)-5-(2-메톡시에틸)-5,6-다이하이드로-4H-벤조[e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀; 및
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피라진-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물. - 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
화학식 II
화학식 III
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 제 1 항에 정의된 바와 같다. - 제 14 항에 따른 제조 방법에 의해 수득된 화학식 I의 화합물.
- 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물. - 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
월경통, 남성 또는 여성 성기능장애, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신 분비 이상, 간 경변, 신 증후군, 불안, 우울 장애, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신분열증 또는 공격 행동의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물. - 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
- 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
월경통, 남성 또는 여성 성기능장애, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신 분비 이상, 간 경변, 신 증후군, 불안, 우울 장애, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신분열증 또는 공격 행동의 예방 또는 치료에 유용한 약학 조성물. - 월경통, 남성 또는 여성 성기능장애, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신 분비 이상, 간 경변, 신 증후군, 불안, 우울 장애, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신분열증 또는 공격 행동의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
- 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, 월경통, 남성 또는 여성 성기능장애, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신 분비 이상, 간 경변, 신 증후군, 불안, 우울 장애, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신분열증 또는 공격 행동의 치료 및/또는 예방 방법.
- 상기한 바와 같은 발명.
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