TWI417294B - 芳基-／雜芳基-環己烯基-四氮雜苯并［ｅ］薁 - Google Patents

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Description

芳基-/雜芳基-環己烯基-四氮雜苯并[e]薁
本發明係關於芳基-/雜芳基-環己烯基-四氮雜苯并[e]薁，其作為V1a受體調節劑，尤其V1a受體拮抗劑；該等化合物之製造及含有該等化合物之醫藥組合物及其作為藥物之用途。
血管加壓素為主要由下視丘室旁核產生之9個胺基酸之肽。在周邊區域中，血管加壓素作為神經激素且刺激血管收縮、肝糖分解及抗利尿。
已知三種均屬於第I類G-蛋白偶合受體之血管加壓素受體。V1a受體表現於腦、肝、血管平滑肌、肺、子宮及睾丸中，V1b或V3受體表現於腦及垂體腺中，V2受體表現於腎中，V2受體於腎中調節水再吸收且介導血管加壓素之抗利尿作用(Robben,等人(2006). Am J Physiol Renal Physiol. 291,F257-70,「Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor and aquaporin 2 water channe1 in nephrogenic diabetes insipidus」)。對V2受體具活性之化合物可因此對血壓穩恆造成副作用。
催產素受體與血管加壓素受體家族相關且介導神經激素催產素在腦及周邊區域中之作用。咸信催產素具有中樞性抗焦慮作用(Neumann(2008). J Neuroendocrinol. 20,858-65,「Brain oxytocin: a key regulator of emotional and social behaviors in both females and males」)。因此，中樞催產素受體拮抗作用可能引起促生焦慮作用(anxiogenic effect)，其被視為不當副作用。
在腦中，血管加壓素作為神經調節物質且在承受壓力期間在扁桃體中升高(Ebner,等人(2002). Eur J Neurosci. 15,384-8.,「Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats」)。已知壓力性生活事件可觸發嚴重抑鬱症及焦慮症(Kendler等人(2003). Arch Gen Psychiatry. 60,789-96,「Life Event Dimensions of Loss,Humiliation,Entrapment,and Danger in the Prediction of Onsets of Major Depression and Generalized Anxiety」)且該兩者具有極高共同罹病率，焦慮症常在嚴重抑鬱症之前發生(Regier等人(1998). Br J Psychiatry Suppl. 24-8,「Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders」)。V1a受體廣泛表現在腦中，尤其在如對調節焦慮具有重要作用之扁桃體、側隔膜及海馬區之邊緣區域中。實際上，在十字迷宮、曠場及明暗箱中，剔除V1a之小鼠展示減輕之焦慮行為(Bielsky等人(2004). Neuropsychopharmacology. 29,483-93,「Profound impairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior in vasopressin V1a receptor knockout mice」)。在隔膜中注射反義寡核苷酸所造成的V1a受體之向下調節亦減輕焦慮行為(Landgraf等人(1995). Regul Pept. 59,229-39.,「V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding,social discrimination abilities,and anxiety-related behavior in rats」)。血管加壓素或V1a受體亦牽涉於其他神經心理病症中：遺傳學研究最近發現人類V1a受體發動子的序列多形現象與自閉症系列障礙有關(Yirmiya等人(2006). 11,488-94,「Association between the arginine vasopressin 1a receptor(AVPR1a) gene and autism in a family-based study: mediation by socialization skills」)，其顯示經鼻內投藥之血管加壓素會影響人類男性之攻擊行為(Thompson等人(2004). Psychoneuroendocrinology. 29,35-48,「The effects of vasopressin on human facial responses related to social communication」)且發現血管加壓素含量在精神分裂症患者中(Raskind等人(1987). Biol Psychiatry. 22,453-62,「Antipsychotic drugs and plasma vasopressin in normals and acute schizophrenic patients」)及強迫症患者中升高(Altemus等人(1992). Arch Gen Psychiatry. 49,9-20,「Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder」)。
V1a受體亦藉由在孤束核中中樞性調節血壓及心率來介導血管加壓素在腦中之心血管作用(Michelini及Morris(1999). Ann N Y Acad Sci. 897,198-211,「Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise」)。在周邊區域中，V1a受體誘發血管平滑肌收縮且V1a受體之長期抑制改良心肌梗塞大鼠之血流動力學參數(Van Kerckhoven等人(2002). Eur J Pharmacol. 449,135-41,「Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats」)。因此，預期具有改良之血腦障壁穿透性之V1a拮抗劑具有優勢。
血管加壓素V1a受體拮抗劑已在臨床上顯示有效減輕痛經(Brouard,等人(2000). Bjog. 107,614-9,「Effect of SR49059,an orally active V1a vasopressin receptor antagonist,in the prevention of dysmenorrhea」)。V1a受體拮抗作用亦牽涉於女性性功能障礙之治療中(Aughton,等人(2008). Br J Pharmacol. doi:10.1038/bjp.2008.253,「Pharmacological profiling of neuropeptides on rabbit vaginal wall and vaginal artery smooth muscle in vitro」)。在近期研究中，提出V1a受體拮抗劑對勃起困難及早洩均具有治療作用(Gupta,等人(2008). Br J Pharmacol. 155,118-26,「Oxytocin-induced contractions within rat and rabbit ejaculatory tissues are mediated by vasopressin V(1A) receptors and not oxytocin receptors」)。
本發明提供式I化合物，其適用於周邊作用及中樞作用於以下病狀：痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、血管加壓素分泌失當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、抑鬱症、強迫症、自閉症系列障礙、精神分裂症及攻擊行為。
詳言之，本發明係關於式I化合物
其中R1 、R2 及R3 如本文所述。
本發明提供用作V1a受體調節劑之化合物，特定言之用作V1a受體拮抗劑之化合物。本發明之另一目標為提供V1a受體之選擇性抑制劑，因為預期其選擇性可降低引起諸如以上所論述與脫靶相關之不想要的副作用的可能性。
該等V1a拮抗劑適用作以下病狀之周邊作用型及中樞作用型治療劑：痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、血管加壓素分泌失當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、抑鬱症、強迫症、自閉症系列障礙、精神分裂症及攻擊行為。本發明之特定適應症為治療焦慮症、抑鬱症、強迫症、自閉症系列障礙、精神分裂症及攻擊行為。
V1a活性可依實驗部分中所述來偵測。
無論所討論之術語係單獨出現抑或組合出現，本說明書中所用之一般術語的以下定義均適用。
如本文中所用，單獨或與其他基團組合之術語「C1-6 烷基」表示直鏈或分支鏈(具有單個或多個分支)烴基，其中烷基含有1至6個碳原子，例如甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基(第二丁基)、第三丁基及其類似基團。特定烷基為具有1至4個碳原子之基團。更特定為甲基。
單獨或與其他基團組合之術語「C1-6 烷氧基」表示基團-O-R'，其中R'為如上文所定義之C1-6 烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、第三丁氧基及其類似基團。特定烷氧基為具有1至4個碳原子之基團。更特定為甲氧基。
術語「芳基」係指含有6至14個，尤其6至10個碳原子且具有至少一個芳環或多個稠環且其中至少一個環為芳環之芳族碳環基團。實例包括苯基(Ph)、苯甲基、萘基、聯苯、蒽基、薁基(azalenyl)或二氫茚基。尤其為苯基及萘基。特定萘基為萘-1-基。
單獨或與其他基團組合之術語「雜芳基」係指具有單個5至6員環且含有1、2或3個雜原子之環狀芳族基團，在該基團中至少一個雜環為芳環。術語「6員單雜芳基」係指具有單個6員環且含有1、2或3個獨立地選自O、S及N之雜原子的單環芳族基團。特定6員單環具有1或2個N。實例包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻嗪基、噁嗪基及其類似基團。特定6員單環為吡啶基，更特定為吡啶-2-基。特定「6員單雜芳基」經由碳原子連接至環己基部分。術語「5員單雜芳基」係指具有單個5員環且含有1、2或3個獨立地選自O、S及N之雜原子的單環芳族基團。特定5員單環具有2個N或1個O及1個N。實例包括噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基及其類似基團。特定為噻唑基，更特定為噻唑-4-基。特定「5員單雜芳基」經由碳原子連接至環己基部分。
術語「氰基」表示基團-CN。
術語「羥基」表示基團-OH。
單獨或與其他基團組合之術語「鹵素」表示氯(Cl)、碘(I)、氟(F)及溴(Br)。特定鹵素為F及Cl，尤其為Cl。
術語「鹵素-C1-6 烷基」係指經一或多個鹵素(尤其F)取代之C1-6 烷基(對應於「氟-C1-6 烷基」)，例如以下基團：CF3 、CHF2 、CH2 F、CH2 CF3 、CH2 CH2 CF3 、CHF2 CF2 及其類似基團。尤其為CF3 。
術語「羥基-C1-6 烷基」係指經一或多個羥基取代之C1-6 烷基，例如以下基團：羥基甲基-、2-羥基乙基-、2-羥基-1-甲基-乙基-或2-羥基丙基-及其類似基團。
術語「氰基-C1-6 烷基」係指經一或多個氰基取代之C1-6 烷基，例如以下基團：氰基-甲基-、2-氰基-乙基-、2-氰基-1-甲基-乙基-或2-氰基丙基-及其類似基團。
術語「鹵素-C1-6 烷氧基」係指經一或多個鹵素取代之C1-6 烷氧基，例如以下基團：F-CH2 -O-或CF3 -O-。尤其為CF3 -O-。
術語「Boc」係指基團。
術語「一或多個」當指示取代基數目時意謂自一個取代基至最高可能數目之取代，亦即一個氫經取代基置換至所有氫經取代基置換。藉此，特定為1、2或3個取代基。更特定為一或兩個取代基或一個取代基。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指適用於與人類及動物之組織接觸而無不適當的毒性、刺激性、過敏反應及其類似情形之鹽。與無機酸及有機酸形成之合適鹽之實例為(但不限於)鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、硫酸、檸檬酸、甲酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、乙酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸及其類似物。特定為鹽酸。
術語「醫藥學上可接受之載劑」及「醫藥學上可接受之助劑」係指與調配物之其他成份相容的載劑及助劑，諸如稀釋劑或賦形劑。
術語「醫藥組合物」涵蓋包含預定量或比例之指定成份的產物以及由指定量之指定成份組合直接或間接得到之任何產物。較佳地，其涵蓋包含一或多種活性成份及視情況選用之包含惰性成份之載劑的產物，以及由任兩種或兩種以上成份組合、複合或聚集，或由一或多種成份裂解，或由一或多種成份之其他類型之反應或相互作用直接或間接得到的任何產物。
「治療有效量」意謂有效預防、減輕或改善疾病症狀或延長經治療之個體之生存期的量。
下表列舉本文件中使用之縮寫。
本發明亦提供上述化合物之醫藥組合物、使用方法及製備方法。
儘管本發明已參考其特定實施例加以描述，但熟習此項技術者應瞭解，在不脫離本發明之真實精神及範疇的情況下可作出各種改變且可替代等效物。此外，可作出許多修改以使特定情況、材料、物質之組合物、方法、方法步驟適於本發明之客觀精神及範疇。所有此等修改皆意欲在隨附申請專利範圍之範疇內。可組合所有各別實施例。
式I化合物可含有不對稱碳原子。因此，本發明包括式I化合物之所有立體異構形式，包括各個別立體異構體及其混合物，亦即其個別光學異構體及其混合物。視分子上各種取代基之性質而定，可存在其他不對稱中心。此不對稱中心各自將獨立地產生兩種光學異構體，且意欲呈混合物形式及呈純化合物或部分純化化合物形式之所有可能光學異構體及非對映異構體均包括在本發明中。本發明意謂包括此等化合物之所有該等異構體形式。可如此項技術中已知，藉由適當修改本文中揭示之方法來達成此等非對映異構體之獨立合成或其層析分離。可藉由必要時用含有不對稱中心之已知絕對構型之試劑衍生出的結晶產物或結晶中間物之X射線結晶學來測定此等非對映異構體之絕對立體化學。若需要，可分離化合物之外消旋混合物使得個別對映異構體分離。可藉由此項技術中熟知之方法進行分離，諸如使化合物之外消旋混合物與對映異構性純的化合物偶合，形成非對映異構體混合物，隨後藉由標準方法(諸如分步結晶法或層析法)分離個別非對映異構體。
此尤其適用於式I化合物之芳基頭基(HG)，亦即
其中至少一個碳原子為不對稱的且R3 可進一步包含不對稱碳原子。應瞭解，本發明包括頭基之所有個別立體異構體及其混合物。
詳言之，此等頭基HG為
應進一步理解，如本文中所述之本發明之所有實施例可彼此組合。
詳言之，本發明係關於式I化合物
其中
R1 選自由以下組成之群：
i)　H，
ii)　-C1-6 烷基，未經取代或經1至5個個別地選自由OH、鹵素、氰基及C1-6 烷氧基組成之群的取代基取代，
iii)　-S(O)2 -C1-6 烷基，其中C1-6 烷基未經取代或經1至5個個別地選自由OH、鹵素、氰基及C1-6 烷氧基組成之群的取代基取代，
iv)　-C(O)-C1-6 烷基，其中C1-6 烷基未經取代或經1至5個個別地選自由OH、鹵素、氰基及C1-6 烷氧基組成之群的取代基取代，及
v)　-C(O)O-C1-6 烷基，其中C1-6 烷基未經取代或經1至5個個別地選自由OH、鹵素、氰基及C1-6 烷氧基組成之群的取代基取代；
R2 為鹵素；
R3 為芳基或雜芳基，各自未經取代或經1至5個個別地選自由以下組成之群的取代基取代：OH、鹵素、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵素-C1-6 烷基、鹵素-C1-6 烷氧基及羥基-C1-6 烷基；
或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例提供式I化合物，其中R1 係選自由H、-C1-6 烷基及-C(O)O-C1-6 烷基組成之群。
本發明之另一實施例提供式I化合物，其中R1 係選自由H、甲基及-C(O)O-第三丁基組成之群。
本發明之另一實施例提供式I化合物，其中R1 係選自由H及-C1-6 烷基組成之群。
本發明之另一實施例提供式I化合物，其中R1 係選自由H及-甲基組成之群。
本發明之另一實施例提供式I化合物，其中R1 為H。
本發明之另一實施例提供式I化合物，其中R1 為-C1-6 烷基。
本發明之另一實施例提供式I化合物，其中R1 為甲基。
本發明之另一實施例提供式I化合物，其中R1 為-C(O)O-C1-6 烷基。
本發明之另一實施例提供式I化合物，其中R1 為-C(O)O-第三丁基。
本發明之另一實施例提供式I化合物，其中R2 為Cl。
本發明之另一實施例提供式I化合物，其中R3 係選自由以下組成之群
i)　苯基，未經取代或經1至5個個別地選自由以下組成之群的取代基取代：OH、鹵素、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵素-C1-6 烷基、鹵素-C1-6 烷氧基及羥基-C1-6 烷基，
ii)　萘基，未經取代或經1至5個個別地選自由以下組成之群的取代基取代：OH、鹵素、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵素-C1-6 烷基、鹵素-C1-6 烷氧基及羥基-C1-6 烷基，
iii)　5員單雜芳基，未經取代或經1至5個個別地選自由以下組成之群的取代基取代：OH、鹵素、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵素-C1-6 烷基、鹵素-C1-6 烷氧基及羥基-C1-6 烷基，及
iv)　6員單雜芳基，未經取代或經1至5個個別地選自由以下組成之群的取代基取代：OH、鹵素、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵素-C1-6 烷基、鹵素-C1-6 烷氧基及羥基-C1-6 烷基。
本發明之另一實施例提供式I化合物，其中R3 係選自由以下組成之群
i)　苯基，未經取代或經1至2個個別地選自由鹵素及C1-6 烷基組成之群的取代基取代，
ii)　5員單雜芳基，未經取代或經1至2個個別地選自由鹵素及C1-6 烷基組成之群的取代基取代，及
iii)　6員單雜芳基，未經取代或經1至2個個別地選自由鹵素及C1-6 烷基組成之群的取代基取代。
本發明之另一實施例提供式I化合物，其中R3 為苯基、2-甲基-苯基、4-氟-苯基、吡啶-2-基、4-氟-吡啶-2-基、3-氟-吡啶-2-基或2-甲基-噻唑-4-基。
本發明之另一實施例提供式I化合物，其中R3 為苯基。
本發明之另一實施例提供式I化合物，其中R3 為2-甲基-苯基。
本發明之另一實施例提供式I化合物，其中R3 為4-氟-苯基。
本發明之另一實施例提供式I化合物，其中R3 為6員單雜芳基。
本發明之另一實施例提供式I化合物，其中R3 為吡啶-2-基。
本發明之另一實施例提供式I化合物，其中R3 為4-氟-吡啶-2-基。
本發明之另一實施例提供式I化合物，其中R3 為3-氟-吡啶-2-基。
本發明之另一實施例提供式I化合物，其中R3 為5員單雜芳基。
本發明之另一實施例提供式I化合物，其中R3 為2-甲基-噻唑-4-基。
本發明化合物之實例顯示於實驗部分及下表中。
本發明之特定化合物展示於實例中。尤其為(RS)-8-氯-1-(4-苯基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，(RS)-8-氯-5-甲基-1-(4-苯基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，(RS)-8-氯-1-(4-鄰甲苯基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，(RS)-8-氯-5-甲基-1-(4-鄰甲苯基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁，(RS)-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-環己-3-烯基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，(RS)-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-環己-3-烯基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，(RS)-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-環己-3-烯基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，(RS)-8-氯-1-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-環己-3-烯基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，(RS)-8-氯-1-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-環己-3-烯基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，(RS)-8-氯-5-甲基-1-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-環己-3-烯基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，(RS)-8-氯-1-[4-(2-氯-3-氟-苯基)-環己-3-烯基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，(RS)-8-氯-1-[4-(2-氯-3-氟-苯基)-環己-3-烯基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，(RS)-8-氯-1-[4-(2-氯-3-氟-苯基)-環己-3-烯基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，(RS)-8-氯-1-(4-萘-1-基-環己-3-烯基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，(RS)-8-氯-1-(4-萘-1-基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，(RS)-8-氯-5-甲基-1-(4-萘-1-基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，(RS)-8-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-環己-3-烯基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，(RS)-8-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-環己-3-烯基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，(RS)-8-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-環己-3-烯基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，(RS)-8-氯-1-[4-(3-氰基-苯基)-環己-3-烯基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，(RS)-3-[4-(8-氯-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-1-基)-環己-1-烯基]-苯甲腈,(RS)-3-[4-(8-氯-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-1-基)-環己-1-烯基]-苯甲腈，(-)8-氯-5-甲基-1-(-4-吡啶-2-基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，(+)8-氯-5-甲基-1-(-4-吡啶-2-基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，(RS)-8-氯-1-(4-(4-氟吡啶-2-基)環己-3-烯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸第三丁酯，(RS)-8-氯-1-(4-(4-氟吡啶-2-基)環己-3-烯基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，(RS)-8-氯-1-(4-(4-氟吡啶-2-基)環己-3-烯基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，(-)-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)環己-3-烯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-甲酸第三丁酯，(+)-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)環己-3-烯基)-4H-苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-甲酸第三丁酯，(-)-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)環己-3-烯基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，(-)-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)環己-3-烯基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，(+)-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)環己-3-烯基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，(+)-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)環己-3-烯基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，(RS)-8-氯-1-(4-(2-甲基噻唑-4-基)環己-3-烯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸第三丁酯，(RS)-4-(4-(8-氯-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-1-基)環己-1-烯基)-2-甲基噻唑，及(RS)-4-(4-(8-氯-5-甲基-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-1-基)環己-1-烯基)-2-甲基噻唑，或其醫藥學上可接受之鹽。
更特定化合物係選自由以下組成之群(RS)-8-氯-1-(4-苯基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，(RS)-8-氯-5-甲基-1-(4-苯基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，(RS)-8-氯-1-(4-鄰甲苯基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁鹽酸鹽，(RS)-8-氯-5-甲基-1-(4-鄰甲苯基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，(RS)-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-環己-3-烯基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，(-)8-氯-5-甲基-1-(-4-吡啶-2-基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，(+)8-氯-5-甲基-1-(-4-吡啶-2-基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，(RS)-8-氯-1-(4-(4-氟吡啶-2-基)環己-3-烯基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，(-)-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)環己-3-烯基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，(+)-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)環己-3-烯基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，及(RS)-4-(4-(8-氯-5-甲基-5,6-二氫-4H-苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-1-基)環己-1-烯基)-2-甲基噻唑。
本發明之某一實施例為如任何實施例中所述之化合物，其可藉由本文所述之方法獲得。
本發明之某一實施例為如任何實施例中所述之化合物，其無論何時皆可藉由本文所述之方法獲得。
本發明之某一實施例為如任何實施例中所述之化合物，其係用作治療活性物質。
本發明之某一實施例為如任何實施例中所述之化合物，其係用於預防或治療痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、血管加壓素分泌失當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、抑鬱症、強迫症、自閉症系列障礙、精神分裂症及攻擊行為。
本發明之某一實施例為包含如任何實施例中所述之化合物之醫藥組合物。
本發明之某一實施例為包含如任何實施例中所述之化合物之醫藥組合物，其中該醫藥組合物適用於預防或治療痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、血管加壓素分泌失當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、抑鬱症、強迫症、自閉症系列障礙、精神分裂症及攻擊行為。
本發明之某一實施例為如任何實施例中所述之化合物用於製備藥物之用途。
本發明之某一實施例為如任何實施例中所述之化合物用於製備藥物之用途，其中該藥物適用於預防或治療痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、血管加壓素分泌失當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、抑鬱症、強迫症、自閉症系列障礙、精神分裂症及攻擊行為。
本發明之某一實施例為如任何實施例中所述之化合物之用途，其係用於預防或治療痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、血管加壓素分泌失當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、抑鬱症、強迫症、自閉症系列障礙、精神分裂症及攻擊行為。
本發明之某一實施例為治療性及/或預防性治療痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、血管加壓素分泌失當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、抑鬱症、強迫症、自閉症系列障礙、精神分裂症及攻擊行為之方法，該方法包含向人類或動物投與如任何實施例中所定義之化合物。
在某一實施例中，本發明之式I化合物可根據包含使式II化合物
與式III化合物反應：
以獲得式I化合物之步驟之方法來製備，其中R1 、R2 及R3 如上文關於式I所定義。
在某一實施例中，本發明之式I化合物可根據包含步驟A至E之方法來製備。該等方法在以下通用流程及程序A至E中更詳細地描述。
流程1：通用流程A
式I化合物可藉由式II之醯肼與式III之硫代內醯胺之熱縮合來製備。式II化合物之合成在下文通用流程D及E中概述。式III化合物可根據如下文所述之通用流程C中所述之程序來製備。通用流程A在下文以通用程序VII來進一步說明。
流程2：通用流程B
式I化合物(其中R1 不為H)可由式I-2化合物(R1 為H之式I化合物)，根據此項技術中已知之方法，例如藉由用無機鹼(諸如碳酸鹽)或有機鹼(諸如三級胺)及市售或根據在此項技術中熟知之方法及起始物質容易製備的親電子反應物R1 -LG(其中LG為如鹵素或磺醯基之脫離基)處理式I-2化合物來製備。或者，式I化合物可經由還原烷化作用，藉由用酮或醛及合適還原劑(例如硼氫化物衍生物，諸如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉)連續處理式I-2化合物來獲得。式I-2化合物可藉由使用此項技術中已知的方法裂解式I化合物之取代基R1 來獲得。鹽或游離鹼形式之式I-2化合物便利地藉由用於合適溶劑中之酸(例如，於二氯甲烷或四氫呋喃中之甲烷磺酸或於甲醇中之鹽酸)處理式I-1化合物(其中R1 為第三丁氧羰基之式I化合物)，在鹼性水性處理後獲得。以下藉由通用程序VIII及IX進一步說明通用流程B。
流程3：通用流程C
式III-1之硫代內醯胺(其中R1 為第三丁氧羰基之式III化合物)可如下獲得：可在有機三級胺鹼之存在下由諸如亞硫醯氯之氯化試劑使式a之2-硝基苯甲醇轉化為式b之氯甲苯。在有機三級胺鹼存在下用甘胺酸乙酯鹽酸鹽使式b化合物烷化且使用二碳酸二-第三丁酯及催化量之4-N,N-二甲基胺基吡啶對所得式c化合物進行N保護得到式d化合物。可藉由經披鈀或披鉑木炭(其已經鹵化鋅(諸如溴化鋅)預處理)氫化來選擇性地還原硝基以得到式e之苯胺中間物。藉由在四氫呋喃中用合適鹼(例如，第三丁醇鉀)處理式e化合物來環化為式f之內醯胺。藉由用勞森氏試劑或五硫化磷在高溫下處理式f化合物來獲得式III-1之硫代內醯胺。
流程4：通用流程D
式V之4-芳基-環己-3-烯甲酸酯中間物可在鈴木反應(Suzuki reaction)之條件下，由式IV之4-三氟甲烷磺醯基氧基-環己-3-烯甲酸酯及芳基酸、芳基酸酯或芳基三氟硼酸鹽於諸如1,4-二噁烷、四氫呋喃或甲苯之合適有機溶劑中，在催化量之乙酸鈀(II)與三苯基膦之1:2混合物或乙酸鈀(II)與雙膦配位體之1:1混合物或肆(三苯基膦)鈀(0)存在下及諸如磷酸鉀或碳酸鉀之鹼(以無溶劑或水溶液形式使用)存在下在介於室溫與回流之間的反應溫度下製備。或者，式V之4-芳基-環己-3-烯甲酸酯中間物可在根岸反應(Negishi reaction)之條件下，由式IV之4-三氟甲烷磺醯基氧基-環己-3-烯甲酸酯及芳基鹵化鋅於諸如四氫呋喃及Pd(PPh)3 之合適有機溶劑中，在室溫及回流之間的反應溫度下製備。或者，式V化合物可藉由式VII之三氟硼酸鉀鹽與芳基鹵化物R3 -X在諸如碳酸鉀之鹼及諸如(1,3-二異丙基亞咪唑-2-基)(3-氯吡啶基)氯化鈀(II)之合適鈀催化劑存在下，於諸如乙醇之合適溶劑中在回流下偶合來製備。式VII之三氟硼酸鉀鹽可藉由在室溫下在丙酮與水之混合物中用二氟化氫鉀處理式VI之(RS)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-環己-3-烯甲酸酯來製備。式VI化合物可藉由式IV化合物與雙(頻哪醇根基)二硼在諸如乙酸鉀之合適鹼及諸如1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵與二氯(1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵)鈀(II)二氯甲烷加合物之1:1混合物的合適鈀催化劑存在下於諸如1,4-二噁烷之合適溶劑中在90℃下偶合而獲得。以下由通用程序I至III進一步說明通用流程D。
流程5：通用流程E
式V之4-芳基-環己-3-烯甲酸酯中間物可藉由與水合肼一起加熱而轉化為式II之醯肼。或者，可使用氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液與醚製溶劑(諸如二噁烷、四氫呋喃或乙醚)之雙相混合物將式V之酯水解為式VIII之羧酸。可藉由例如用氯甲酸乙酯、亞硫醯氯、乙二醯氯或肽偶合試劑活化式VIII之酸中間物接著與肼偶合來獲得式II之醯肼。以下由通用程序IV至VI進一步說明通用流程E。
在某一實施例中，式I化合物可根據在下文通用流程F中所述之程序來製造。
流程6：通用流程F
4-羥基-環己烷甲酸乙酯g可藉由與水合肼一起加熱而轉化為4-羥基-環己烷甲醯肼h。4-羥基-環己烷甲醯肼h與式III-1之硫代內醯胺的熱縮合產生式IX-1之三唑，其可在此項技術中已知的條件(諸如斯溫反應(Swern reaction))下氧化為式X-1之酮。式XI-1之三級醇可藉由將式i之格林納試劑(Grignard reagent)加成至式X-1化合物之羰基上來製備。用於合適溶劑中之酸(例如於二氯甲烷或四氫呋喃中之甲烷磺酸或於甲醇中之鹽酸)處理式XI-1化合物，在鹼性水性處理之後得到呈鹽或游離鹼形式之式I-2化合物。式I化合物(其中R1 不為H)可由式I-2化合物(R1 為H之式I化合物)，根據此項技術中已知之方法，例如藉由用無機鹼(諸如碳酸鹽)或有機鹼(諸如三級胺)及市售或根據在此項技術中熟知之方法及起始物質容易製備的親電子反應物R1 -LG(其中LG為例如鹵素或磺醯基之脫離基)處理式I-2化合物來製備。或者，式I化合物可經由還原烷化作用，藉由用酮或醛及合適還原劑(例如硼氫化物，諸如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉)連續處理式I-2化合物來獲得。
與酸形成之相應醫藥學上可接受之鹽可藉由熟習此項技術者已知之標準方法獲得，例如藉由將式I化合物溶解於合適溶劑(諸如二噁烷或THF)中且添加適量相應酸來獲得。通常可藉由過濾或藉由層析分離產物。可藉由用鹼處理式I化合物使該化合物轉化為與該鹼形成之醫藥學上可接受之鹽。一種形成該鹽之可行方法為(例如)藉由將1/n當量之鹼性鹽，諸如M(OH)n ，其中M=金屬或銨陽離子且n=氫氧陰離子數，添加至化合物於適合溶劑(例如乙醇、乙醇-水混合物、四氫呋喃-水混合物)中之溶液中，且藉由蒸發或冷凍乾燥移除溶劑。
在實例中未描述式I化合物以及所有中間產物之製備之情況下，其可根據類似方法或根據本文所述之方法製備。起始物質為市售的，此項技術中已知的或可藉由此項技術中已知之方法或與其類似地製備。
應瞭解，本發明中之式I化合物可在官能基處衍生化以提供能夠在活體內轉化回母化合物之衍生物。
藥理學測試
本發明化合物展現V1a活性。其為V1a受體之選擇性抑制劑，且因此，引起不想要的與脫靶相關之副作用的可能性有可能較低。可如下文所述偵測V1a活性。
藉由RT-PCR自整個人類肝臟RNA選殖人類V1a受體。在測序以確認所擴增序列之身分之後，在表現載體中次選殖編碼序列。為證明本發明化合物與人類V1a受體之親和力，進行結合研究。由經表現載體瞬間轉染且按以下協定於20公升醱酵槽中生長之HEK293細胞製備細胞膜。
將50 g細胞再懸浮於30 ml新鮮製備之冰冷溶解緩衝液(50 mM HEPES、1 mM EDTA、10 mM二氯化鎂(調節至pH=7.4)+蛋白酶抑制劑之完全混合液(Roche Diagnostics))中。以Polytron均質化1 min且於冰上以80%強度超音波處理2×2分鐘(Vibracell超音波處理器)。將製備物在4℃下以500 g離心20 min，棄去集結塊且將上清液在4℃下以43'000 g離心1小時(19'000 rpm)。將集結塊再懸浮於12.5 ml溶解緩衝液+12.5 ml 20%蔗糖中且使用Polytron均質化1-2分鐘。藉由布萊德福方法(Bradford method)測定蛋白質濃度且在-80℃下儲存等分試樣直至使用。在結合研究中，在混合下將60 mg矽酸釔SPA珠粒(Amersham)與膜等分試樣一起在結合緩衝液(50 mM Tris，120 mM氯化鈉，5 mM氯化鉀，2 mM二氯化鈣，10 mM二氯化鎂)中混合15分鐘。隨後向96孔板之各孔中添加50 μl珠粒/膜混合物，接著添加50 μl 4 nM 3H-血管加壓素(American Radiolabeled Chemicals)。對於總結合量測，向各別孔中添加100 μl結合緩衝液，對於非特異性結合，添加100 μl 8.4 mM冷的血管加壓素，且對於化合物測試，添加100 μl各化合物於2%二甲亞碸中之連續稀釋液。將板在室溫下培育1 h，以1000 g離心1 min且經由Packard Top-Count計數。每孔減去非特異性結合計數且使數據相對於設為100%之最大特異性結合來校正。為計算IC50 ，使用非線性回歸模型(XLfit)擬合曲線且使用Cheng-Prussoff方程式計算Ki。
以下代表性數據顯示本發明化合物針對人類Vla受體之拮抗活性。
醫藥組合物
式I化合物以及其醫藥學上可接受之鹽可用作藥物，例如呈醫藥製劑形式。該等醫藥製劑可經口投與，例如以錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠膠囊及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液之形式。然而，亦可(例如)以栓劑形式經直腸投藥，或(例如)以注射溶液形式非經腸投藥。
式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽可與醫藥惰性無機或有機賦形劑一起加工以製造錠劑、包衣錠劑、糖衣丸劑及硬明膠膠囊。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等可用作此等(例如)用於錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊之賦形劑。用於軟明膠膠囊之合適賦形劑為(例如)植物油、蠟、脂肪、半固體多元醇及液體多元醇等。
用於製造溶液及糖漿之合適賦形劑為(例如)水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。用於注射溶液之合適賦形劑為(例如)水、醇、多元醇、甘油、植物油等。用於栓劑之合適賦形劑為(例如)天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。
此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味料、用於改變滲透壓之鹽、緩衝液、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他有治療價值之物質。
劑量可在寬限制範圍內變化，且當然在各特殊狀況下應適應於個體需求。通常，在經口投藥之情況下，每人約10 mg至1000 mg通式I之化合物的每日劑量應為適當的，儘管在必要時，亦可超過以上上限。
本發明組合物之實例為(但不限於)以下。
實例A
以常用方式製造以下組成之錠劑：
製造程序
1.將成份1、2、3及4混合且用純水造粒。
2.在50℃下乾燥顆粒。
3.使該等顆粒通過合適之研磨設備。
4.添加成份5且混合3分鐘；在適當壓力機上壓縮。
實例B-1：
製造以下組成之膠囊：
製造程序
1.在合適混合機中混合成份1、2及3歷時30分鐘。
2.添加成份4及5且混合3分鐘。
3.裝填至合適膠囊中。
首先在混合機中混合式I化合物、乳糖及玉米澱粉，且隨後在粉碎機中處理。使混合物返回至混合機，向其中添加滑石(及硬脂酸鎂)且充分混合。用機器將混合物裝入合適的膠囊(例如硬明膠膠囊)中。
實例B-2：
製造以下組成之軟明膠膠囊：
製造程序
將式I化合物溶解於其他成份之溫熔融物中，且將混合物裝入適當型號之軟明膠膠囊中。根據常見程序處理經填充之軟明膠膠囊。
實例C
製造以下組成之栓劑：
製 造程序
將栓劑物質於玻璃或鋼容器中熔融，充分混合且冷卻至45℃。接著，向其中添加細粉狀式I化合物且攪拌直至其完全分散。將混合物倒入合適尺寸之栓劑模中，使其冷卻；隨後自模中移出栓劑且將其個別分裝於蠟紙或金屬箔中。
實例D
製造以下組成之注射溶液：
製造程序
將式I化合物溶解於聚乙二醇400與注射用水(部分)之混合物中。由乙酸將pH值調至5.0。藉由添加剩餘量之水將體積調整至1.0 ml。將溶液過濾，使用適當多餘物填入小瓶中且滅菌。
實例E
製造以下組成之藥囊：
製造程序
混合式I化合物與乳糖、微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉，且用聚乙烯吡咯啶酮於水中之混合物造粒。將顆粒與硬脂酸鎂及調味添加劑混合且填充於藥囊中。
實例
提供以下實例以便說明本發明。不應認為該等實例限制本發明之範疇，而其僅為本發明之代表。
式IV之中間物
(RS)-4-三氟甲烷磺醯基氧基-環己-3-烯甲酸乙酯
在-78℃下向4-環己酮甲酸乙酯(25.0 g，147 mmol)於四氫呋喃(580 ml)中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰於四氫呋喃(154 ml，154 mmol)中之1 M溶液。攪拌1 h，隨後添加N-苯基-雙(三氟甲烷磺醯亞胺)(55.1 g，154 mmol)於四氫呋喃(80 ml)中之溶液。添加完成之後30分鐘移除冷卻浴，且在室溫下攪拌反應混合物12 h。用1 M硫酸氫鈉水溶液(154 ml，154 mmol)淬滅混合物。藉由旋轉蒸發(40℃之水浴)移除溶劑。將殘餘物分配於第三丁基甲醚(500 mL)與0.5 M氫氧化鈉水溶液(400 mL)之間。用兩份400 ml之0.5 M氫氧化鈉水溶液、一份200 ml之飽和氯化銨溶液及一份100 ml鹽水洗滌有機層，經由無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮以得到呈黃色油狀之標題化合物(41.8 g，94.2%)，其不經進一步純化即用於以下步驟中。MS m/e: 273([M-C2 H5 ]- )。
式(VI)之中間物
(RS)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-環己-3-烯甲酸乙酯
將(RS)-4-三氟甲烷磺醯基氧基-環己-3-烯甲酸乙酯(3.0 g，9.92 mmol)、乙酸鉀(2.92 g，29.8 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(3.78 g，14.9 mmol)於1,4-二噁烷(30 ml)中之混合物以氬氣淨化。添加1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵(0.17 g，0.30 mmol)及二氯(1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵)鈀(II)二氯甲烷加合物(0.22 g，0.30 mmol)，隨後在90℃下攪拌18 h。將反應混合物分配於乙酸乙酯(200 mL)與水(150 mL)之間。分離各層。用1份鹽水洗滌有機層，經由無水硫酸鈉乾燥且濃縮至乾燥。用正庚烷/乙酸乙酯作為溶離劑進行急驟層析，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(1.95 g，70%)。MS m/e: 281([M+H]+ )
式(VII)之中間物
(RS)-(4-(乙氧羰基)環己-1-烯基)三氟硼酸鉀
向(RS)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-環己-3-烯甲酸乙酯(0.37 g，1.32 mmol)於丙酮(9 ml)及水(3 ml)中之溶液中添加二氟化氫鉀(0.41 g，5.28 mmol)。在室溫下攪拌4 h，隨後蒸發溶劑混合物。在溫乙腈(20 ml)中濕磨殘餘物。藉由過濾移除固體。濃縮濾液至乾燥得到呈白色固體狀之標題化合物(0.35 g，定量)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
式(V)之4-芳基-環己-3-烯甲酸酯中間物
通用程序(I)：
向(RS)-4-三氟甲烷磺醯基氧基-環己-3-烯甲酸乙酯(1當量)、芳基酸(1.5當量)及磷酸鉀(2當量)於1,4-二噁烷(0.3 M)中之混合物(其已經氬氣淨化)中連續添加三苯基膦(0.1當量)及乙酸鈀(II)(0.05當量)。在回流下攪拌混合物20小時。冷卻至室溫後，藉由經由Decalite過濾移除固體。在真空中濃縮濾液。藉由急驟層析純化得到式(V)之4-芳基-環己-3-烯甲酸酯中間物。
通用程序(II)：
將(RS)-4-三氟甲烷磺醯基氧基-環己-3-烯甲酸乙酯(1當量)、芳基鹵化鋅(1-1.2當量)及肆(三苯基膦)鈀(0.05當量)於無水四氫呋喃(0.3 M)中之混合物在回流下攪拌14-20 h。冷卻至室溫後，將反應混合物分配於諸如第三丁基甲醚或乙酸乙酯之有機溶劑與水之間。分離各層。用兩份或三份有機溶劑萃取水層。經由無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層且濃縮至乾燥。藉由急驟層析純化得到式(V)之4-芳基-環己烯基甲酸酯中間物。
通用程序(III)：
向(RS)-(4-(乙氧羰基)環己-1-烯基)三氟硼酸鉀(1當量)、芳基鹵化物(1.2當量)及碳酸鉀(3當量)於諸如乙醇或甲醇之醇(0.2 M)中之混合物中添加(1,3-二異丙基亞咪唑-2-基)(3-氯吡啶基)氯化鈀(II)(0.02當量)。在回流下攪拌混合物1-20 h。冷卻至室溫之後，蒸發溶劑。於諸如第三丁基甲醚或乙酸乙酯之有機溶劑中濕磨殘餘物。藉由過濾移除沈澱物。濃縮濾液至乾燥。藉由急驟層析純化得到式(V)之4-芳基-環己烯基甲酸酯中間物。
4-芳基-環己-3-烯甲酸酯1
(RS)-4-(4-氟-苯基)-環己-3-烯甲酸乙酯
根據通用程序(I)，由4-氟苯基酸以63%產率獲得呈無色油狀之標題化合物。MS m/e: 248(M+ )
4-芳基-環己-3-烯甲酸酯2
(RS)-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-環己-3-烯甲酸乙酯
根據通用程序(I)，由3-三氟甲氧基苯基酸以70%產率獲得呈淡黃色油狀之標題化合物。MS m/e: 315(M+ )
4-芳基-環己-3-烯甲酸酯3
(RS)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-環己-3-烯甲酸乙酯
根據通用程序(I)，由(2-氯-3-氟苯基)酸以74%產率獲得呈淡黃色油狀之標題化合物。MS m/e: 283([M+H]+ )
4-芳基-環己-3-烯甲酸酯4
(RS)-4-萘-1-基-環己-3-烯甲酸乙酯
根據通用程序(I)，由1-萘基酸以68%產率獲得呈淡黃色油狀之標題化合物。MS m/e: 280(M+ )
4-芳基-環己-3-烯甲酸酯5
(RS)-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-環己-3-烯甲酸乙酯
根據通用程序(I)，由5-氟-2-甲氧基苯基酸以62%產率獲得呈淡黃色液體狀之標題化合物。MS m/e: 279([M+H]+ )
4-芳基-環己-3-烯甲酸酯6
(RS)-4-(3-氰基-苯基)-環己-3-烯甲酸乙酯
根據通用程序(I)，由3-氰基苯基酸以53%產率獲得呈無色油狀之標題化合物。MS m/e: 256([M+H]+ )
4-芳基-環己-3-烯甲酸酯7
(RS)-4-吡啶-2-基-環己-3-烯甲酸乙酯
根據通用程序(II)，由溴化2-吡啶基鋅以63%產率獲得呈無色油狀之標題化合物。MS m/e: 232([M+H]+ )
4-芳基-環己-3-烯甲酸酯8
(RS)-4-(4-氟-吡啶-2-基)-環己-3-烯甲酸乙酯
根據通用程序(III)，由2-氯-4-氟吡啶以76%產率獲得呈淡黃色油狀之標題化合物。MS m/e: 250([M+H]+ )
4-芳基-環己-3-烯甲酸酯9
(RS)-4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己-3-烯甲酸乙酯
根據通用程序(III)，由2-溴-3-氟吡啶以74%產率獲得呈淡黃色油狀之標題化合物。MS m/e: 250([M+H]+ )
4-芳基-環己-3-烯甲酸酯10
(RS)-4-(2-甲基-噻唑-4-基)-環己-3-烯甲酸乙酯
根據通用程序(III)，由4-溴-2-甲基噻唑以66%產率獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS m/e: 252([[M+H]]+ )
式(VIII)之4-芳基-環己-3-烯甲酸中間物
通用程序(IV) ：皂化反應
在室溫下攪拌式(V)之4-芳基-環己-3-烯甲酸酯中間物於1,4-二噁烷(0.1-0.2 M)及2 M氫氧化鈉水溶液(10-20當量)中之混合物6-24 h。將反應混合物分配於諸如乙酸乙酯或第三丁基甲醚之有機溶劑與水之間。分離各層。用一或兩份0.5 M氫氧化鈉水溶液萃取有機層。藉由添加濃鹽酸來酸化經合併之水層且用兩或三份有機溶劑萃取。經由無水硫酸鈉乾燥經合併之有機萃取物且濃縮至乾燥以得到式(VIII)之4-芳基-環己-3-烯甲酸中間物。
4-芳基-環己-3-烯甲酸1
(RS)-4-(4-氟-苯基)-環己-3-烯甲酸
根據通用程序(IV)，由(RS)-4-(4-氟-苯基)-環己-3-烯甲酸乙酯以93%產率獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS m/e: 219([M-H]- )
4-芳基-環己-3-烯甲酸2
(RS)-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-環己-3-烯甲酸
根據通用程序(IV)，由(RS)-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-環己-3-烯甲酸乙酯以99%產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 285([M-H]- )
4-芳基-環己-3-烯甲酸3
(RS)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-環己-3-烯甲酸
根據通用程序(IV)，由(RS)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-環己-3-烯甲酸乙酯以84%產率獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 253([M-H]- )
4-芳基-環己-3-烯甲酸4
(RS)-4-萘-1-基-環己-3-烯甲酸
根據通用程序(IV)，由(RS)-4-萘-1-基-環己-3-烯甲酸乙酯以96%產率獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 251([M-H]- )
4-芳基-環己-3-烯甲酸5
(RS)-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-環己-3-烯甲酸
根據通用程序(IV)，由(RS)-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-環己-3-烯甲酸乙酯以86%產率獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 249([M-H]- )
4-芳基-環己-3-烯甲酸6
(RS)-4-(3-氰基-苯基)-環己-3-烯甲酸
根據通用程序(IV)，由(RS)-4-(3-氰基-苯基)-環己-3-烯甲酸乙酯以90%產率獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS m/e: 226([M-H]- )
4-芳基-環己-3-烯甲酸7
(RS)-4-(4-氟-吡啶-2-基)-環己-3-烯甲酸
根據通用程序(IV)，由(RS)-4-(4-氟-吡啶-2-基)-環己-3-烯甲酸乙酯以86%產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 222([[M+H]]+ )
4-芳基-環己-3-烯甲酸8
(RS)-4-(2-甲基-噻唑-4-基)-環己-3-烯甲酸
根據通用程序(IV)，由(RS)-4-(2-甲基-噻唑-4-基)-環己-3-烯甲酸乙酯以79%產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 222([M-H]- )
式(II)之醯肼中間物
通用程序(V)：由酸形成醯肼
在0℃下向式(VIII)之4-芳基-環己-3-烯甲酸中間物(1當量)及三乙胺(1.05當量)於四氫呋喃(0.2 M)中之溶液中添加氯甲酸乙酯(1.05當量)。在0℃下攪拌反應混合物1小時。藉由過濾移除銨鹽。將濾液添加至水合肼(2當量)於甲醇(0.2 M)中之冷溶液中。在室溫下攪拌反應混合物2-16 h。在減壓下蒸發溶劑，且將殘餘物分配於諸如乙酸乙酯或二氯甲烷之有機溶劑與水之間。分離有機層。用兩份或三份有機溶劑萃取水層。經由無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層且在真空中濃縮以得到式(II)之醯肼中間物，其不經進一步純化即用於下一步驟。
通用程序(VI)： 由酯生成醯肼
在回流下加熱式(V)之4-芳基-環己-3-烯甲酸酯中間物(1當量)及水合肼(2-6當量)於正丁醇(0.2-1 M)中之混合物16-72 h。冷卻至室溫後，將反應混合物分配於諸如乙酸乙酯或二氯甲烷之有機溶劑與水之間。分離各層，且用兩份有機溶劑萃取水層。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層且在真空中濃縮，得到粗標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
醯肼1
(RS)-4-(4-氟-苯基)-環己-3-烯甲醯肼
根據通用程序(V)，由(RS)-4-(4-氟-苯基)-環己-3-烯甲酸以91%產率獲得呈無色固體狀之標題化合物。MS m/e: 235([[M+H]]+ )
醯肼2
(RS)-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-環己-3-烯甲醯肼
根據通用程序(V)，由(RS)-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-環己-3-烯甲酸以93%產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 301([[M+H]]+ )
醯肼3
(RS)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-環己-3-烯甲醯肼
根據通用程序(V)，由(RS)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-環己-3-烯甲酸以85%產率獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 269([[M+H]]+ )
醯肼4
(RS)-4-萘-1-基-環己-3-烯甲醯肼
根據通用程序(V)，由(RS)-4-萘-1-基-環己-3-烯甲酸以95%產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 267([[M+H]]+ )
醯肼5
(RS)-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-環己-3-烯甲醯肼
根據通用程序(V)，由(RS)-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-環己-3-烯甲酸以85%產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 265([[M+H]]+ )
醯肼6
(RS)-4-(3-氰基-苯基)-環己-3-烯甲醯肼
根據通用程序(V)，由(RS)-4-(3-氰基-苯基)-環己-3-烯甲酸以86%產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 242([[M+H]]+ )
醯肼7
(RS)-4-吡啶-2-基-環己-3-烯甲醯肼
根據通用程序(VI)，由(RS)-4-吡啶-2-基-環己-3-烯甲酸乙酯以65%產率獲得呈淺棕色固體狀之標題化合物。MS m/e: 218([[M+H]]+ )
醯肼8
(RS)-4-(4-氟-吡啶-2-基)-環己-3-烯甲醯肼
根據通用程序(V)，由(RS)-4-(4-氟-吡啶-2-基)-環己-3-烯甲酸以77%產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 236([[M+H]]+ )
醯肼9
(RS)-4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己-3-烯甲醯肼
根據通用程序(VI)，由(RS)-4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己-3-烯甲酸乙酯以定量產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 236([[M+H]]+ )
醯肼10
(RS)-4-(2-甲基-噻唑-4-基)-環己-3-烯甲醯肼
根據通用程序(V)，由(RS)-4-(2-甲基-噻唑-4-基)-環己-3-烯甲酸以79%產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 238(M-H+ )
式(III)之硫代內醯胺中間物
7-氯-2-硫酮基(thioxo)-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮呯-4-甲酸第三丁酯
a)4-氯-2-氯甲基-1-硝基-苯
在30分鐘之時間內，向5-氯-2-硝基苯甲醇(80 g，0.42 mol)及三乙胺(64 ml，0.46 mol)於二氯甲烷(840 ml)中之溶液中逐滴添加亞硫醯氯(34 ml，0.46 mol)，同時藉由用水浴冷卻將內部溫度保持在32℃以下。攪拌反應混合物3 h。蒸發溶劑且於溫第三丁基甲醚(970 ml)中濕磨殘餘物。藉由過濾移除銨鹽且在真空中濃縮濾液，得到呈棕色油狀之標題化合物(85 g，99%)，其不經純化即用於下一步驟中。MS m/e: 205(M+ )。
b)(5-氯-2-硝基-苯甲基胺基)-乙酸乙酯
將4-氯-2-氯甲基-1-硝基-苯(85 g，0.41 mol)、甘胺酸乙酯鹽酸鹽(70 g，0.50 mol)及三乙胺(121.4 ml，0.8665 mol)於乙醇(1000 ml)中之混合物在回流下加熱8小時。蒸發溶劑且在溫第三丁基甲醚中濕磨殘餘物。藉由過濾移除銨鹽且在真空中濃縮濾液，得到呈非晶形棕色固體狀之標題化合物(111 g，99%)，其不經純化即用於下一步驟中。MS m/e: 273([[M+H]]+ )。
c)[第三丁氧羰基-(5-氯-2-硝基-苯甲基)-胺基]-乙酸乙酯
將(5-氯-2-硝基-苯甲基胺基)-乙酸乙酯(110 g，0.403 mol)、二碳酸二-第三丁酯(180 g，0.807 mol)及4-N,N-二甲基胺基吡啶(2.51 g，0.0202 mol)於二氯甲烷(1200 ml)中之溶液在0℃下攪拌2小時，且在室溫下再攪拌16小時。蒸發溶劑且藉由急驟層析以環己烷/乙酸乙酯混合物作為溶離劑純化粗產物，得到呈淺黃色黏性油狀之標題化合物(76.4 g，51%)。MS m/e: 373([[M+H]]+ )。
d)[(2-胺基-5-氯-苯甲基)-第三丁氧羰基-胺基]-乙酸乙酯
向[第三丁氧羰基-(5-氯-2-硝基-苯甲基)-胺基]-乙酸乙酯(69.0 g，0.186 mol)於乙酸乙酯(1200 ml)中之溶液中添加溴化鋅(8.5 g，0.037 mol)。15分鐘後，用氬氣淨化反應混合物。在添加鈀催化劑(10%於活性炭上，7.9 g，0.0074 mol)後，在約48小時之時間內在環境壓力下氫化混合物直至消耗約13 L氫氣。藉由過濾移除催化劑，且用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水各兩份洗滌濾液。經無水硫酸鈉乾燥有機層且在真空中濃縮，得到呈黃色蠟樣固體狀之標題化合物(60.6 g，95.5%)。MS m/e: 343([[M+H]]+ )。
e)7-氯-2-側氧基-1,2,3,5-四氫-苯并[1,4]二氮呯-4-甲酸第三丁酯
在5℃下在冰水浴上冷卻下，分數小份向[(2-胺基-5-氯-苯甲基)-第三丁氧羰基-胺基]-乙酸乙酯(60 g，0.18 mol)於四氫呋喃(600 ml)中之溶液中添加第三丁醇鉀(22 g，0.19 mol)。完成添加後，移除冷卻浴且在室溫下攪拌反應混合物3小時，接著添加水(400 ml)、飽和氯化銨水溶液(280 ml)及乙酸乙酯(800 ml)。10分鐘後，藉由過濾收集沈澱物。自濾液分離各層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。將殘餘物與預先藉由過濾收集之沈澱物合併，且自熱乙酸乙酯中結晶，得到呈白色固體狀之標題化合物(46 g，88%)。MS m/e: 295(M-H+ )。
f)7-氯-2-硫酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮呯-4-甲酸第三丁酯
將7-氯-2-側氧基-1,2,3,5-四氫-苯并[1,4]二氮呯-4-甲酸第三丁酯(41.1 g，0.139 mol)及2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二噻二磷雜環丁烷-2,4-二硫化物(31.5 g，0.0763 mol)於四氫呋喃(1100 ml)中之混合物在回流下加熱3小時。蒸發溶劑且在第三丁基甲醚中濕磨殘餘物。藉由過濾移除沈澱物且濃縮濾液至乾燥。將殘餘物自熱乙醇中結晶，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(37.5 g，86.4%)。MS m/e: 311(M-H+ )。
7-氟-2-硫酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮呯-4-甲酸第三丁酯
根據以上關於7-氯-2-硫酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮呯-4-甲酸第三丁酯之合成所述之程序，使用5-氟-2-硝基苯甲醇替代步驟a)中之5-氯-2-硝基苯甲醇，以相當產率獲得呈淺黃色固體狀之標題化合物。MS m/e: 297(M-H+ )。
通用程序(VII)：醯肼及硫代內醯胺縮合為三唑
將式II之醯肼(1-1.5當量)及式III之硫代內醯胺(1當量)於正丁醇(0.1-0.2 M)中之混合物在回流下加熱16-72小時。冷卻至室溫後，蒸發溶劑且藉由急驟層析純化殘餘物以得到式I化合物。當使用式III-1之硫代內醯胺(其中R1 為第三丁氧羰基之式III化合物)時，所得式I-1之三唑產物之N-第三丁氧羰基可部分或完全熱裂解，且另外獲得式I-2之二級胺或獲得式I-2之二級胺作為唯一產物。
通用程序(VIII-a)：用甲醇鹽酸溶液裂解N-第三丁氧羰基(N-BOC)基團
將式I-1之N-BOC衍生物(1當量)於1.25 M甲醇氯化氫溶液或1.5 M乙醇氯化氫溶液(10-20當量HCl)中之溶液在50℃下加熱15-60分鐘。冷卻至室溫後，在真空中濃縮反應混合物以得到呈鹽酸鹽形式之式I-2之二級胺。可視情況藉由將該鹽酸鹽分配於1 M氫氧化鈉水溶液與有機溶劑(例如乙酸乙酯或二氯甲烷)之間獲得游離鹼。分離各層，且用兩份有機溶劑萃取水層。經由無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且在真空中濃縮，得到式I-2化合物之游離鹼。
通用程序(VIII-b)：用三氟乙酸裂解N-第三丁氧羰基(N-BOC)基團
將通式I-1之N-BOC衍生物(1當量)及三氟乙酸(20當量)於二氯甲烷(0.1-0.2 M)中之溶液在室溫下攪拌6-24 h。在真空中濃縮反應混合物且將殘餘物分配於1 M氫氧化鈉水溶液與有機溶劑(例如乙酸乙酯或二氯甲烷)之間。分離各層，且用兩份有機溶劑萃取水層。用1份水洗滌經合併之有機層，經由無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到式I-2化合物之游離鹼。
通用程序(IX)：還原性N烷化作用
將呈游離鹼或鹽酸鹽形式之式I-2化合物(1當量，0.1-0.2 M)、三乙胺(1當量，當使用式I-2化合物之鹽酸鹽時)及醛或酮(8當量)於甲醇中之混合物在回流下加熱2-6 h。冷卻至0℃之後，添加氰基硼氫化鈉(2-3當量)。在室溫下攪拌反應混合物3-16小時，且用1 M氫氧化鈉水溶液淬滅反應。用乙酸乙酯萃取水層。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層且在真空中濃縮。急驟層析得到式I之N-烷基。
實例1
(RS)-8-氯-1-(4-苯基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁鹽酸鹽
a) 順/反 -4-羥基-環己烷甲醯肼(2:1)
將順/反-4-羥基環己烷甲酸乙酯(5.0 g，29 mmol)與水合肼(1.4 g，29 mmol)之混合物在回流下加熱24小時。藉由與甲苯共沸蒸餾移除殘餘水。自第三丁基甲醚中濕磨殘餘物。藉由過濾收集沈澱物且在真空中乾燥，以91%產率得到呈白色固體狀之標題化合物。
b) 順/反 -8-氯-1-(4-羥基-環己基)-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜- 苯并[e]薁-5-甲酸第三丁酯
使用通用程序(VII)，以64%產率獲得呈白色泡沫狀之標題化合物。
醯肼：順/反 -4-羥基-環己烷甲醯肼(2:1)
硫代內醯胺：7-氯-2-硫酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮呯-4-甲酸第三丁酯
MS m/e: 419([[M+H]]+ )
c)8-氯-1-(4-側氧基-環己基)-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-甲酸第三丁酯
在-60℃下向乙二醯氯(0.11 ml，1.3 mmol)於二氯甲烷(8 ml)中之溶液中添加二甲亞碸(0.21 ml，2.6 mmol)。在-50℃下攪拌混合物5分鐘。在-65℃下添加順/反 -8-氯-1-(4-羥基-環己基)-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-甲酸第三丁酯(0.046 g，1.1 mmol)於二氯甲烷(3 ml)中之溶液。攪拌30分鐘之後添加三乙胺(0.77 ml，5.5 mmol)。添加完成之後5分鐘移除冷卻浴，且攪拌反應混合物1 h。用一份氯化銨飽和水溶液洗滌反應混合物。用三份第三丁基甲醚萃取水層。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層且在真空中濃縮。用正庚烷/乙酸乙酯作為溶離劑進行急驟層析，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.41 g，90%)。MS m/e: 417([[M+H]]+ )
d)8-氯-1-(4-羥基-4-苯基-環己基)-4 H ,6 H -2,3,5 ,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁-5-甲酸第三丁酯
在室溫下，向8-氯-1-(4-側氧基-環己基)-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-甲酸第三丁酯(0.19 g，0.46 mmol)於無水四氫呋喃(5 ml)中之溶液中添加於四氫呋喃中之2 M氯化苯基鎂溶液(0.24 ml，0.48 mmol)。攪拌2 h之後，用氯化銨飽和水溶液淬滅反應混合物且用三份第三丁基甲醚萃取。用一份鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用正庚烷/乙酸乙酯作為溶離劑進行急驟層析，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.094 g，42%)。MS m/e: 495([[M+H]]+ )
e)(RS)-8-氯-1-(4-苯基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4 H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁鹽酸鹽
使用通用程序(VIII-a)，由8-氯-1-(4-羥基-4-苯基-環己基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯以定量產率獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 377([[M+H]]+ )
實例2
(RS)-8-氯-5-甲基-1-(4-苯基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4 H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
使用通用程序(IX)，由(RS)-8-氯-1-(4-苯基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁鹽酸鹽及三聚甲醛以72%產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 391([[M+H]]+ )
實例3
(RS)-8-氯-1-(4-鄰甲苯基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁鹽酸鹽
a)8-氯-1-(4-羥基-4-鄰甲苯基-環己基)-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-甲酸第三丁酯
在室溫下，向8-氯-1-(4-側氧基-環己基)-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-甲酸第三丁酯(0.2 g，0.5 mmol)於無水四氫呋喃(5 ml)中之溶液中添加於四氫呋喃中之1 M氯化鄰甲苯基鎂溶液(0.5 ml，0.5 mmol)。攪拌2 h之後，用氯化銨飽和水溶液淬滅反應混合物且用兩份乙酸乙酯萃取。用一份鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用正庚烷/乙酸乙酯作為溶離劑進行急驟層析，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.17 g，70%)。MS m/e: 509([[M+H]]+ )
b)(RS)-8-氯-1-(4-鄰甲苯基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁鹽酸鹽
使用通用程序(VIII-a)，由8-氯-1-(4-羥基-4-鄰甲苯基-環己基)-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-甲酸第三丁酯以定量產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 391([[M+H]]+ )
實例4
(RS)-8-氯-5-甲基-1-(4-鄰甲苯基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁
使用通用程序(IX)，由(RS)-8-氯-1-(4-鄰甲苯基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁鹽酸鹽及三聚甲醛以79%產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 405([[M+H]]+ )
實例5
(RS)-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-環己-3-烯基]-4 H ,6 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁-5-甲酸第三丁酯
使用通用程序(VII)，以86%產率獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。
醯肼：(RS)-4-(4-氟-苯基)-環己-3-烯甲醯肼
硫代內醯胺：7-氯-2-硫酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮呯-4-甲酸第三丁酯
MS m/e: 495([[M+H]]+ )
實例6
(RS)-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-環己-3-烯基]-5,6-二氫-4 H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁鹽酸鹽
使用通用程序(VIII-a)，由(RS)-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-環己-3-烯基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯以定量產率獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 395([[M+H]]+ )
實例7
(RS)-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-環己-3-烯基]-5-甲基-5,6-二 氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
使用通用程序(IX)，由(RS)-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-環己-3-烯基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁鹽酸鹽及三聚甲醛以77%產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 409([[M+H]]+ )
實例8
(RS)-8-氯-1-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-環己-3-烯基]-4 H ,6 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁-5-甲酸第三丁酯
使用通用程序(VII)，以29%產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。
醯肼：(RS)-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-環己-3-烯甲醯肼硫代內醯胺：7-氯-2-硫酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮呯-4-甲酸第三丁酯。MS m/e: 561([[M+H]]+ )
實例9
(RS)-8-氯-1-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-環己-3-烯基]-5,6- 二氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁鹽酸鹽
使用通用程序(VIII-a)，由(RS)-8-氯-1-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-環己-3-烯基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯以定量產率獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 461([[M+H]]+ )
實例10
(RS)-8-氯-5-甲基-1-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-環己-3-烯 基]-5,6-二氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
使用通用程序(IX)，由(RS)-8-氯-1-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-環己-3-烯基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁鹽酸鹽及三聚甲醛以71%產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 475([[M+H]]+ )
實例11
(RS)-8-氯-1-[4-(2-氯-3-氟-苯基)-環己-3-烯基]-4 H ,6 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁-5-甲酸第三丁酯
使用通用程序(VII)，以51%產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。
醯肼：(RS)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-環己-3-烯甲醯肼
硫代內醯胺：7-氯-2-硫酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮呯-4-甲酸第三丁酯
MS m/e: 529([[M+H]]+ )
實例12
(RS)-8-氯-1-[4-(2-氯-3-氟-苯基)-環己-3-烯基]-5,6-二氫 -4 H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁鹽酸鹽
使用通用程序(VIII-a)，由(RS)-8-氯-1-[4-(2-氯-3-氟-苯基)-環己-3-烯基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯以定量產率獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 429([[M+H]]+ )
實例13
(RS)-8-氯-1-[4-(2-氯-3-氟-苯基)-環己-3-烯基]-5-甲基-5,6-二氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
使用通用程序(IX)，由(RS)-8-氯-1-[4-(2-氯-3-氟-苯基)-環己-3-烯基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁鹽酸鹽及三聚甲醛以60%產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 443([[M+H]]+ )
實例14
(RS)-8-氯-1-(4-萘-1-基-環己-3-烯基)-4 H ,6 H -2,3,5,10b- 四氮雜-苯并[ e ]薁-5-甲酸第三丁酯
使用通用程序(VII)，以71%產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。
醯肼：(RS)-4-萘-1-基-環己-3-烯甲醯肼
硫代內醯胺：7-氯-2-硫酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮呯-4-甲酸第三丁酯
MS m/e: 527([M+H]+ )
實例15
(RS)-8-氯-1-(4-萘-1-基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁鹽酸鹽
使用通用程序(VIII-a)，由(RS)-8-氯-1-(4-萘-1-基-環己-3-烯基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯以定量產率獲得呈黃色固體狀之標題化合物。MS m/e: 431([M+H]+ )
實例16
(RS)-8-氯-5-甲基-1-(4-萘-1-基-環己-3-烯基)-5,6-二氫 -4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
使用通用程序(IX)，由(RS)-8-氯-1-(4-萘-1-基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁鹽酸鹽及三聚甲醛以45%產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 441([M+H]+ )
實例17
(RS)-8-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-環己-3-烯基] -4 H ,6 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁-5-甲酸第三丁酯
使用通用程序(VII)，以60%產率獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。
醯肼：(RS)-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-環己-3-烯甲醯肼
硫代內醯胺：7-氯-2-硫酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮呯-4-甲酸第三丁酯
MS m/e: 525([M+H]+ )
實例18
(RS)-8-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-環己-3-烯基]-5,6- 二氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁鹽酸鹽
使用通用程序(VIII-a)，由(RS)-8-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-環己-3-烯基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯以定量產率獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 425([M+H]+ )
實例19
(RS)-8-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-環己-3-烯基]-5-甲基-5,6-二氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
使用通用程序(IX)，由(RS)-8-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-環己-3-烯基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁鹽酸鹽及三聚甲醛以65%產率獲得呈無色固體狀之標題化合物。MS m/e: 439([M+H]+ )
實例20
(RS)-8-氯-1-[4-(3-氰基-苯基)-環己-3-烯基]-4 H ,6 H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁-5-甲酸第三丁酯
使用通用程序(VII)，以51%產率獲得呈黃色固體狀之標題化合物。
醯肼：(RS)-4-(3-氰基-苯基)-環己-3-烯甲醯肼
硫代內醯胺：7-氯-2-硫酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮呯-4-甲酸第三丁酯
MS m/e: 502([M+H]+ )
實例21
(RS)-3-[4-(8-氯-5,6-二氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ] 薁-1-基)-環己-1-烯基]-苯甲腈鹽酸鹽
使用通用程序(VIII-a),由(RS)-8-氯-1-[4-(3-氰基-苯基)-環己-3-烯基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯以97%產率獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 402.5([M+H]+ )
實例22
(RS)-3-[4-(8-氯-5-甲基-5,6-二氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜- 苯并[ e ]薁-1-基)-環己-1-烯基]-苯甲腈
使用通用程序(IX)，由(RS)-3-[4-(8-氯-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-1-基)-環己-1-烯基]-苯甲腈鹽酸鹽及三聚甲醛以65%產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 416([M+H]+ )
實例23
(-)-8-氯-5-甲基-1-(-4-吡啶-2-基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
及
實例24
(+)-8-氯-5-甲基-1-(-4-吡啶-2-基-環己-3-烯基)-5,6-二氫 -4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
a)(RS)-8-氯-1-(4-吡啶-2-基-環己-3-烯基)-4 H ,6 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁-5-甲酸第三丁酯
使用通用程序(VII)，以44%產率獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。
醯肼：(RS)-4-吡啶-2-基-環己-3-烯甲醯肼
硫代內醯胺：7-氯-2-硫酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮呯-4-甲酸第三丁酯
MS m/e: 478([M+H]+ )
b)(RS)-8-氯-1-(4-吡啶-2-基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁二鹽酸鹽
使用通用程序(VIII-a)，由(RS)-8-氯-1-(4-吡啶-2-基-環己-3-烯基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯以93%產率獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 378([M+H]+ )
c)(-)-8-氯-5-甲基-1-(-4-吡啶-2-基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
及
d)(+)-8-氯-5-甲基-1-(-4-吡啶-2-基-環己-3-烯基)-5,6-二氫 -4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
使用通用程序(IX)，隨後藉由用正庚烷/異丙醇(4:1)作為溶離劑在Chiralpak AD管柱上進行對掌性HPLC來分離，由(RS)-8-氯-5-甲基-1-(-4-吡啶-2-基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁及三聚甲醛獲得(-)-8-氯-5-甲基-1-(-4-吡啶-2-基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁及(+)-8-氯-5-甲基-1-(-4-吡啶-2-基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁。由(RS)-8-氯-5-甲基-1-(-4-吡啶-2-基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁二鹽酸鹽在分配於氫氧化鈉水溶液與乙酸乙酯之間之後獲得(RS)-8-氯-5-甲基-1-(-4-吡啶-2-基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁。
以16%產率獲得呈白色固體狀之(-)-8-氯-5-甲基-1-(-4-吡啶-2-基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁。MS m/e: 392([M+H]+ )。[α]D =-17.13(c=0.169,CHCl3 ,20℃)
以17%產率獲得呈白色固體狀之(+)-8-氯-5-甲基-1-(-4-吡啶-2-基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁。MS m/e: 392([M+H]+ )
實例25
(RS)-8-氯-1-[4-(4-氟-吡啶-2-基)-環己-3-烯基]-4 H ,6 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁-5-甲酸第三丁酯
使用通用程序(VII)，以68%產率獲得呈黃色固體狀之標題化合物。
醯肼：(RS)-4-(4-氟-吡啶-2-基)-環己-3-烯甲醯肼
硫代內醯胺：7-氯-2-硫酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮呯-4-甲酸第三丁酯
MS m/e: 496([M+H]+ )
實例26
(RS)-8-氯-1-[4-(4-氟-吡啶-2-基)-環己-3-烯基]-5,6-二氫 -4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
使用通用程序(VIII-b)，由(RS)-8-氯-1-[4-(4-氟-吡啶-2-基)-環己-3-烯基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯以26%產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 396([M+H]+ )
實例27 (RS)-8-氯-1-[4-(4-氟-吡啶-2-基)-環己-3-烯基]-5-甲基-5,6-二氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
將(RS)-8-氯-1-[4-(4-氟-吡啶-2-基)-環己-3-烯基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁(0.032 g，0.081 mmol)、乙酸(0.028 ml，0.49 mmol)及三聚甲醛(0.010 g，0.32 mmol)於1,2-二氯乙烷(0.8 ml)中之混合物在室溫下攪拌16 h。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.103 g，0.49 mmol)，隨後在室溫下再攪拌3 h。將混合物分配於二氯甲烷(50 mL)與0.5 M氫氧化鈉水溶液(50 mL)之間。分離各層。用1份50 ml之二氯甲烷萃取水層。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層且在真空中濃縮。用正庚烷/異丙醇作為溶離劑進行急驟層析，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.026 g，79%)。MS m/e: 410([M+H]+ )
實例28
(-)-8-氯-1-[-4-(3-氟-吡胺-2-基)-環己-3-烯基]-4 H ,6 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁-5-甲酸第三丁酯
及
實例29
(+)-8-氯-1-[-4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己-3-烯基]-4 H ,6 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁-5-甲酸第三丁酯
使用通用程序(VII)，隨後藉由對掌性HPLC在對掌性Reprosil NR管柱上以正庚烷/異丙醇(3:2)作為溶離劑進行分離來獲得(-)-8-氯-1-[-4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己-3-烯基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯及(+)-8-氯-1-[-4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己-3-烯基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯。
醯肼：(RS)-4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己-3-烯甲醯肼
硫代內醯胺：7-氯-2-硫酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮呯-4-甲酸第三丁酯
以21%產率獲得呈白色固體狀之(-)-8-氯-1-[-4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己-3-烯基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯。MS m/e: 496([M+H]+ )。[α]D =-4.06(c=0.492,CHCl3 ,20℃)
以19%產率獲得呈白色固體狀之(+)-8-氯-1-[-4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己-3-烯基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯。MS m/e: 496([M+H]+ )，[α]D =+5.00(c=0.500,CHCl3 ,20℃)
實例30
(-)-8-氯-1-[-4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己-3-烯基]-5,6-二氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
使用通用程序(VIII-b)，由(-)-8-氯-1-[-4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己-3-烯基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯以95%產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 396([M+H]+ )。[α]D =-21.62(c=0.352,CHCl3 ,20℃)
實例31
(-)-8-氯-1-[-4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己-3-烯基]-5-甲基-5,6-二氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
使用通用程序(IX)，由(-)-8-氯-1-[-4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己-3-烯基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁及三聚甲醛以60%產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 410([M+H]+ )。[α]D =-19.72(c=0.289,CHCl3 ,20℃)
實例32
(+)-8-氯-1-[-4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己-3-烯基]-5,6-二氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
使用通用程序(VIII-b)，由(+)-8-氯-1-[-4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己-3-烯基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯以95%產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 396([M+H]+ )。[α]D =+22.19(c=0.388,CHCl3 ,20℃)
實例33
(+)-8-氯-1-[-4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己-3-烯基]-5-甲基-5,6-二氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
使用通用程序(IX)，由(+)-8-氯-1-[-4-(3-氟-吡啶-2-基)-環己-3-烯基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁及三聚甲醛以64%產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 410([M+H]+ )。[α]D =+21.20(c=0.354,CHCl3 ,20℃)
實例34
(RS)-8-氯-1-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-環己-3-烯基]-4 H ,6 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁-5-甲酸第三丁酯
使用通用程序(VII)，以58%產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。
醯肼：(RS)-4-(2-甲基-噻唑-4-基)-環己-3-烯甲醯肼
硫代內醯胺：7-氯-2-硫酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮呯-4-甲酸第三丁酯
MS m/e: 498([M+H]+ )
實例35
(RS)-8-氯-1-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-環己-3-烯基]-5,6-二 氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
使用通用程序(VIII-b)，由(RS)-8-氯-1-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-環己-3-烯基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯以定量產率獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 398([M+H]+ )
實例36
(RS)-8-氯-5-甲基-1-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-環己-3-烯 基]-5,6-二氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
使用通用程序(IX)，由(RS)-8-氯-1-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-環己-3-烯基]-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁及三聚甲醛以68%產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 412([M+H]+ )

Claims (17)

  1. 一種式I化合物， 其中R1 係選自由以下組成之群：i)H，ii)-C1-6 烷基，未經取代或經1至5個個別地選自由OH、鹵素、氰基及C1-6 烷氧基組成之群的取代基取代，iii)-S(O)2 -C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基未經取代或經1至5個個別地選自由OH、鹵素、氰基及C1-6 烷氧基組成之群的取代基取代，iv)-C(O)-C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基未經取代或經1至5個個別地選自由OH、鹵素、氰基及C1-6 烷氧基組成之群的取代基取代，及v)-C(O)O-C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基未經取代或經1至5個個別地選自由OH、鹵素、氰基及C1-6 烷氧基組成之群的取代基取代；R2 為鹵素；R3 為芳基或雜芳基，各自未經取代或經1至5個個別地選 自由以下組成之群的取代基取代：OH、鹵素、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵素-C1-6 烷基、鹵素-C1-6 烷氧基及羥基-C1-6 烷基；其中：芳基具有6至14個碳原子；雜芳基指具有單個5至6員環且含有1、2或3個雜原子之環狀芳族基團，該雜原子獨立地選自O、S及N；或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1 係選自由H、-C1-6 烷基及-C(O)O-C1-6 烷基組成之群。
  3. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R1 係選自由H及-C1-6 烷基組成之群。
  4. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R1 係選自由H及甲基組成之群。
  5. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R2 為Cl。
  6. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R3 係選自由以下組成之群i)苯基，未經取代或經1至5個個別地選自由以下組成之群的取代基取代：OH、鹵素、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵素-C1-6 烷基、鹵素-C1-6 烷氧基及羥基-C1-6 烷基，ii)萘基，未經取代或經1至5個個別地選自由以下組成之群的取代基取代：OH、鹵素、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵素-C1-6 烷基、鹵素-C1-6 烷氧基及羥基-C1-6 烷 基，iii)5員單雜芳基，未經取代或經1至5個個別地選自由以下組成之群的取代基取代：OH、鹵素、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵素-C1-6 烷基、鹵素-C1-6 烷氧基及羥基-C1-6 烷基，及iv)6員單雜芳基，未經取代或經1至5個個別地選自由以下組成之群的取代基取代：OH、鹵素、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵素-C1-6 烷基、鹵素-C1-6 烷氧基及羥基-C1-6 烷基。
  7. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R3 係選自由以下組成之群i)苯基，未經取代或經1至2個個別地選自由鹵素及C1-6 烷基組成之群的取代基取代，ii)5員單雜芳基，未經取代或經1至2個個別地選自由鹵素及C1-6 烷基組成之群的取代基取代，及iii)6員單雜芳基，未經取代或經1至2個個別地選自由鹵素及C1-6 烷基組成之群的取代基取代。
  8. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R3 為苯基、2-甲基-苯基、4-氟-苯基、吡啶-2-基、4-氟-吡啶-2-基、3-氟-吡啶-2-基或2-甲基-噻唑-4-基。
  9. 如請求項1至2中任一項之化合物，其係選自由以下組成之群：(RS)-8-氯-1-(4-苯基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁， (RS)-8-氯-5-甲基-1-(4-苯基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，(RS)-8-氯-1-(4-鄰甲苯基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，(RS)-8-氯-5-甲基-1-(4-鄰甲苯基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，(RS)-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-環己-3-烯基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，(RS)-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-環己-3-烯基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，(RS)-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-環己-3-烯基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，(RS)-8-氯-1-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-環己-3-烯基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，(RS)-8-氯-1-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-環己-3-烯基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，(RS)-8-氯-5-甲基-1-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-環己-3-烯基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，(RS)-8-氯-1-[4-(2-氯-3-氟-苯基)-環己-3-烯基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，(RS)-8-氯-1-[4-(2-氯-3-氟-苯基)-環己-3-烯基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，(RS)-8-氯-1-[4-(2-氯-3-氟-苯基)-環己-3-烯基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁， (RS)-8-氯-1-(4-萘-1-基-環己-3-烯基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，(RS)-8-氯-1-(4-萘-1-基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，(RS)-8-氯-5-甲基-1-(4-萘-1-基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，(RS)-8-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-環己-3-烯基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，(RS)-8-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-環己-3-烯基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，(RS)-8-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-環己-3-烯基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，(RS)-8-氯-1-[4-(3-氰基-苯基)-環己-3-烯基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-甲酸第三丁酯，(RS)-3-[4-(8-氯-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-1-基)-環己-1-烯基]-苯甲腈，(RS)-3-[4-(8-氯-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-1-基)-環己-1-烯基]-苯甲腈，(-)-8-氯-5-甲基-1-(4-吡啶-2-基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，(+)-8-氯-5-甲基-1-(4-吡啶-2-基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，(RS)-8-氯-1-(4-(4-氟吡啶-2-基)環己-3-烯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸第三丁 酯，(RS)-8-氯-1-(4-(4-氟吡啶-2-基)環己-3-烯基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，(RS)-8-氯-1-(4-(4-氟吡啶-2-基)環己-3-烯基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，(-)-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)環己-3-烯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-甲酸第三丁酯，(+)-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)環己-3-烯基)-4H-苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H )-甲酸第三丁酯，(-)-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)環己-3-烯基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，(-)-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)環己-3-烯基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，(+)-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)環己-3-烯基)-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，(+)-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)環己-3-烯基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，(RS)-8-氯-1-(4-(2-甲基噻唑-4-基)環己-3-烯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸第三丁酯，(RS)-4-(4-(8-氯-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并 [4,3-a][1,4]二氮呯-1-基)環己-1-烯基)-2-甲基噻唑，及(RS)-4-(4-(8-氯-5-甲基-5,6-二氫-4H -苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-1-基)環己-1-烯基)-2-甲基噻唑，或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項1至2中任一項之化合物，其係選自由以下組成之群：(RS)-8-氯-1-(4-苯基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，(RS)-8-氯-5-甲基-1-(4-苯基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，(RS)-8-氯-1-(4-鄰甲苯基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁鹽酸鹽，(RS)-8-氯-5-甲基-1-(4-鄰甲苯基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，(RS)-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-環己-3-烯基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，(-)-8-氯-5-甲基-1-(-4-吡啶-2-基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，(+)-8-氯-5-甲基-1-(-4-吡啶-2-基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，(RS)-8-氯-1-(4-(4-氟吡啶-2-基)環己-3-烯基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，(-)-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)環己-3-烯基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯， (+)-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)環己-3-烯基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，及(RS)-4-(4-(8-氯-5-甲基-5,6-二氫-4H-苯并[e ][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-1-基)環己-1-烯基)-2-甲基噻唑。
  11. 一種製備如請求項1至10中任一項之式I化合物之方法，其包含使式II化合物 與式III化合物反應： 以獲得式I化合物之步驟，其中R1 、R2 及R3 如請求項1中所定義。
  12. 如請求項1至2中任一項之式I化合物，其可藉由如請求項11之方法獲得。
  13. 如請求項1至2中任一項之式I化合物，其係用作治療活性物質。
  14. 如請求項1至2中任一項之式I化合物，其係用於預防或治療痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、血管加壓素分泌失當、肝硬化、腎病症候群、焦慮 症、抑鬱症、強迫症、自閉症系列障礙、精神分裂症及攻擊行為。
  15. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至10中任一項之式I化合物。
  16. 如請求項15之醫藥組合物，其中該醫藥組合物適用於預防或治療痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、血管加壓素分泌失當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、抑鬱症、強迫症、自閉症系列障礙、精神分裂症及攻擊行為。
  17. 一種如請求項1至10中任一項之式I化合物之用途，其係用於製備藥物，供預防或治療痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、血管加壓素分泌失當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、抑鬱症、強迫症、自閉症系列障礙、精神分裂症及攻擊行為。
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