CN107903244A - 具有抗肿瘤活性的2‑胺基取代苯并二氮卓化合物及其制备方法 - Google Patents

具有抗肿瘤活性的2‑胺基取代苯并二氮卓化合物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107903244A
CN107903244A CN201711220527.5A CN201711220527A CN107903244A CN 107903244 A CN107903244 A CN 107903244A CN 201711220527 A CN201711220527 A CN 201711220527A CN 107903244 A CN107903244 A CN 107903244A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
phenyl
added
solution
substitution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201711220527.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107903244B (zh
Inventor
侯茜茜
任保齐
穆开蕊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Canvest (Wuhan) Biotechnology Co., Ltd.
Original Assignee
Henan Longhu Biological Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Henan Longhu Biological Technology Co Ltd filed Critical Henan Longhu Biological Technology Co Ltd
Priority to CN201711220527.5A priority Critical patent/CN107903244B/zh
Publication of CN107903244A publication Critical patent/CN107903244A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107903244B publication Critical patent/CN107903244B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种具有抗肿瘤活性的2‑胺基取代苯并二氮卓化合物及其制备方法，属于医药合成技术领域。本发明的技术要点为：其中R为CH3，C2H5，C3H7，苯基。本发明与现有技术相比具有以下有益效果：本发明合成方法简单、分子结构新颖且反应效果重复性好，对乳腺癌细胞MCF‑7和肝癌细胞HepG2均有抑制作用，有望进一步推广应用。

Description

具有抗肿瘤活性的2-胺基取代苯并二氮卓化合物及其制备 方法
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的2-胺基取代苯并二氮卓化合物及其制备方法。
背景技术
苯并二氮卓类化合物是一类特殊的七元杂环苯并稠环化合物，1,4-苯并二氮卓类衍生物是其中一个重要分支,具有极其广泛的药用价值和生理活性。如具有抑郁抗、抗惊厥、抗焦虑、止痛、安眠、镇静、抗神经过敏和消炎等特性。多年来对其进行的深入研究使得具有抗焦虑、消炎等作用的药物被合成生产出来。由于1,4-苯并二氮卓类化合物所具有的药用价值和生理活性，而且相关药物在使用过程中所引发的副作用小，使得药学界对其比较关注,从而研究他们的药理活性与分子结构之间的关系也逐渐引起人们极大的兴趣。此外，1,4-苯并二氮卓化合物是可以承载多种药理活性的药物分子的亚结构，可以和多种受体结合，因此是开发具有药理活性的稠环类化合物的重要原料，如三唑类、噁二唑类、噁嗪酮类及呋喃类苯并二氮卓类化合物。
本研究以苯胺为原料，设计合成了分子结构新颖的2-胺基取代的苯并氮卓类化合物。该路线具有原料简单易得、反应条件温和、生产成本低等优点，具有广泛的应用前景，并为该类化合物的开发及研究提供了良好的合成基础。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种分子结构新颖的2-胺基取代苯并二氮卓类化合物及其制备方法。
一种分子结构新颖的具有抗肿瘤活性的2-胺基取代苯并二氮卓化合物，该化合物通式如下式所示：
其中R为CH3,，C2H5，C3H7，苯基。
一种具有抗肿瘤活性的2-胺基取代苯并二氮卓化合物的制备方法，其特征在于具体步骤为：
A、苯胺与特戊酰氯在THF中发生酰化反应生成N-苯基三甲基乙酰胺；
B、N-苯基三甲基乙酰胺在LDA作用下活化邻位氢后与4-吡啶甲醛发生加成反应得到 N-(2-(羟基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺；
C、N-(2-(羟基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺被氯铬酸吡啶氧化，其结构上仲碳及所连接的羟基脱去一分子氢气后生成羰基，得到N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺；
D、N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺在酸性条件下脱去叔丁酰基得到2-(4-哌啶酮基)苯胺；
E、2-(4-哌啶酮基)苯胺在吡啶或三乙胺作用下与Boc氨基乙酰氯发生取代反应生成 N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺；
F、N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺与HCl在1,4-二氧六环中反应，脱去Boc 基团的同时成盐得到N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)氨基乙酰胺盐酸盐；
G、N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)氨基乙酰胺盐酸盐在甲醇钠作用下，发生酮胺缩合得到5-(4- 吡啶基)-1H-苯并[e][1,4]二氮卓-2(3H)-酮；
H、5-(4-吡啶基)-1H-苯并[e][1,4]二氮卓-2(3H)-酮与硫酸二甲酯发生反应生成
I、与NH2-R在金属催化剂作用下发生取代反应生成目标化合物
进一步限定，步骤A的具体过程为：在反应瓶中，把苯胺加入THF中，在室温条件下，缓慢滴加特戊酰氯，滴加完后加入三乙胺，继续在室温条件下反应，TLC监控原料反应完全，水洗反应液，有机相干燥后浓缩得到N-苯基三甲基乙酰胺。
进一步限定，步骤B的具体过程为：在反应瓶中，把N-苯基三甲基乙酰胺加入到经无水处理的DMF中，氮气保护反应体系，置于0℃条件下，缓慢滴加LDA溶液，保持温度在5℃以下，滴加完后搅拌2h，把溶有4-吡啶甲醛的DMF溶液缓慢滴加到反应液中，使反应温度不超过5℃，滴加完后反应液呈深红色；继续反应3h，TLC监控原料未反应完全，使反应在温度为室温条件下继续反应5h后加入一定量的冰水淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取反应液，蒸除有机相后得到N-(2-(羟基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺的粗品，再经柱层析分离得到纯品。
进一步限定，步骤C的具体过程为：在反应瓶中把N-(2-(羟基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺加入到二氯甲烷中，室温条件下滴入氯铬酸吡啶的二氯甲烷溶液，室温搅拌1h 后加入乙醚稀释过滤，滤液浓缩后得到N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺。
进一步限定，步骤D的具体过程为：在反应瓶中把N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺加入到乙醇和盐酸的混合溶液中，在室温条件下进行搅拌反应，搅拌2h后加热至回流，继续反应5h，TLC监控原料反应完全；真空浓缩蒸除乙醇，再用饱和碳酸钠溶液调节反应液pH>7，再用二氯甲烷萃取反应液三次，合并有机相后浓缩得到2-(4-哌啶酮基)苯胺的粗品，再经柱层析分离得到纯品。
进一步限定，步骤E的具体过程为：在反应瓶中把2-(4-哌啶酮基)苯胺和无水吡啶加入二氯甲烷中，再滴加入Boc氨基乙酰氯的二氯甲烷溶液，在室温条件下反应2h，TLC 监控原料反应完全后，二氯甲烷萃取反应液，分出有机相后浓缩得到N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺粗品，再经柱层析分离得到纯品。
进一步限定，步骤E的具体过程为：在反应瓶中把2-(4-哌啶酮基)苯胺和三乙胺加入到二氯甲烷中，再滴加入Boc氨基乙酰氯的二氯甲烷溶液，在室温条件下反应5h，TLC 监控原料反应完全，反应液再分别用10％的HCl溶液和饱和碳酸钠溶液洗涤，分出有机相后浓缩得到N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺粗品，再经柱层析分离得到纯品。
进一步限定，步骤F的具体过程为：在反应瓶中把N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺加入到含有4M HCl的1,4-二氧六环中，在室温条件下搅拌反应2h，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，滤饼为N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)氨基乙酰胺盐酸盐。
进一步限定，步骤G的具体过程为：在反应瓶中把N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)氨基乙酰胺盐酸盐和甲醇钠加入到甲醇中，在室温条件下搅拌反应2h，LC-MS监控原料反应完全，在真空条件下蒸除反应溶剂，再加入一定量的水和二氯甲烷，分出有机相，浓缩后得到5-(4- 吡啶基)-1H-苯并[e][1,4]二氮卓-2(3H)-酮。
进一步限定，步骤H的具体过程为：在反应瓶中把5-(4-吡啶基)-1H-苯并[e][1,4]二氮卓-2(3H)-酮加入DMF或甲苯溶液中，滴加硫酸二甲酯0.5～1.2eq，在40～70℃反应温度条件下，反应6h，反应液冷却至室温，向反应液中加入一定量的水和浓硫酸，然后把反应液缓慢滴加到0℃正庚醇溶液中，有固体析出，抽滤得到
进一步限定，步骤I的具体过程为：在反应瓶中，把和NH2-R加入到无水DCM或THF溶液中，再加入金属催化剂和缚酸剂，氮气保护条件下室温反应2-6h，TLC 监控原料反应完全后，加入水猝灭反应，盐酸调pH值为5～6，用乙酸乙酯萃取反应液，浓缩有机相得到其中R为CH3,，C2H5，C3H7，苯基；所述金属催化剂为 FeCl3、PdCl2或Mn(OAc)2；所述缚酸剂为K2CO3、CH3ONa或NaHCO3。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在反应瓶中，把苯胺(10g,0.107mol)加入THF 40mL中，在室温条件下，缓慢滴加特戊酰氯(14.24g,0.118mol)，滴加完后加入三乙胺(11.91g,0.118mol)，继续在室温条件下反应， TLC监控原料反应完全，水洗反应液，有机相干燥后浓缩得到N-苯基三甲基乙酰胺(18.7g, yield:98.23％).MS(ESI)m/z:177.1(M+H+).HNMR:(CDCl3)δ7.38(brs,1H,NH),7.55(d, J＝8Hz,2H,Ar-H),7.36(t,J＝8Hz,2H,Ar-H),7.20(t,J＝4Hz,1H,Ar-H),1.40(s,9H).
实施例2
在反应瓶中，把N-苯基三甲基乙酰胺(10g,0.056mol)加入到经无水处理的DMF100mL 中，氮气保护反应体系，置于0℃条件下，缓慢滴加正丁基锂溶液，保持温度在5℃以下，约30min滴加完全；搅拌2h后，把溶有4-吡啶甲醛12g的DMF溶液50mL，缓慢滴加到反应液中，使反应温度不超过5℃，滴加完后反应液呈深红色；继续反应3h，TLC监控原料未反应完全，使反应在温度为室温条件下继续反应5h后加入一定量的冰水淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取反应液，蒸除有机相后得到N-(2-(羟基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺的粗品，再经柱层析分离得到纯品(12.3g,yield:77.64％).MS(ESI)m/z:285.4(M+H+). HNMR:(CDCl3)δ8.94(brs,1H,NH),8.27(d,J＝6Hz,2H,Ar-H),8.09(d,J＝8Hz,1H, Ar-H),7.24-7.34(m,1H,Ar-H),8.29(d,J＝6Hz,2H,Ar-H),7.22(d,J＝5.2Hz,2H,Ar-H), 8.38(d,J＝6Hz,2H,Ar-H),7.01(d,J＝3.6Hz,2H,Ar-H),5.65(s,1H),1.04(s,9H).
实施例3
在反应瓶中，把N-(2-(羟基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺(6g,0.021mol)加入到 30mL二氯甲烷中，室温条件下滴加入氯铬酸吡啶(8.6g,0.04mol)的二氯甲烷溶液，室温搅拌1h后加入乙醚60mL稀释过滤，滤液浓缩后得到N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺 (5.4g,yield:90.70％).MS(ESI)m/z:283.4(M+H+).HNMR:(CDCl3)δ11.34(brs,1H,NH), 8.76-8.79(m,3H,Ar-H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.48-7.51(m,3H,Ar-H),7.03(t, J＝7.2Hz,1H,Ar-H),1.07(s,9H).
实施例4
在反应瓶中，把N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺(4.2g,0.0154mol)加入到乙醇 35mL和盐酸14mL的混合溶液中，在室温条件下进行搅拌反应，搅拌2h后加热至回流，继续反应5h，TLC监控原料反应完全；真空浓缩蒸除乙醇，再用饱和碳酸钠溶液调节反应液pH>7，再用二氯甲烷萃取反应液三次，合并有机相后浓缩得到2-(4-哌啶酮基)苯胺的粗品，再经柱层析分离得到纯品(2.4g,yield:80％).MS(ESI)m/z:199.2(M+H+).HNMR: (CDCl3)δ8.75-8.76(m,2H,Ar-H),7.44(d,2H,Ar-H),7.43(d,2H,Ar-H),6.75(d,1H, J＝8Hz,Ar-H),6.57-6.61(m,1H,Ar-H),6.32(brs,2H,NH).
实施例5
在反应瓶中，把2-(4-哌啶酮基)苯胺(2g,0.01mol)和无水吡啶10mL加入二氯甲烷30mL中，再滴加入Boc氨基乙酰氯(2.0g,0.011mol)的二氯甲烷溶液，在室温条件下反应2h，TLC监控原料反应完全后，用适量二氯甲烷萃取反应液，分出有机相后浓缩得到 N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺粗品，再经柱层析分离得到纯品(3.6g.yield:94％).MS(ESI)m/z:356.4(M+H+).HNMR:(CDCl3)δ11.46(brs,1H,NH),8.79(t,3H, J＝4Hz,Ar-H),8.72(d,1H,J＝4Hz,Ar-H),7.45-7.61(m,4H,Ar-H),5.36(brs,1H,NH),4.00 (d,J＝8Hz,2H),1.45(s,9H).
实施例6
在反应瓶中，把2-(4-哌啶酮基)苯胺(2g,0.01mol)和三乙胺(0.5g,0.005mol)加入到二氯甲烷30mL中，再滴加入Boc氨基乙酰氯(1.63g,0.011mol)的二氯甲烷溶液，在室温条件下反应5h，TLC监控原料反应完全，反应液再分别用10％的HCl溶液和饱和碳酸钠溶液洗涤，分出有机相后浓缩得到N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺粗品，再经柱层析分离得到纯品(2.8g.yield:80％).MS(ESI)m/z:356.4(M+H+).
实施例7
在反应瓶中，把N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺(2g,0.0056mol)加入到含有 4M HCl的1,4-二氧六环中，在室温条件下搅拌反应2h，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，滤饼为N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)氨基乙酰胺盐酸盐(1.2g,yield:75％)MS(ESI)m/z:256.4(M+H+).(1.2g,yield:75％).MS(ESI)m/z:256.4(M+H+).HNMR:(CDCl3)δ8.66(t, 3H,J＝4Hz,Ar-H),8.43(d,1H,J＝4Hz,Ar-H),7.38-7.61(m,4H,Ar-H),7.23(brs,1H,NH), 3.85(d,J＝8Hz,2H),1.53(s,2H).
实施例8
在反应瓶中，把N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)氨基乙酰胺盐酸盐(700mg,2.41mmol)和甲醇钠(155.8mg,2.88mmol)加入到甲醇20mL中，在室温条件下搅拌反应2h，LC-MS监控反应完全，在真空条件下蒸除反应溶剂，再加入一定量的水和二氯甲烷，分出有机相，浓缩后得到5-(4-吡啶基)-1H-苯并[e][1,4]二氮卓-2(3H)-酮(440mg,yield:70％)MS(ESI)m/z:238.3(M+H+).HNMR:(CDCl3)δ9.37(brs,1H,NH),8.68(s,2H,Ar-H),7.54(d,1H, J＝8Hz,Ar-H),7.45(s,2H,Ar-H),7.20-7.27(m,3H,Ar-H),4.38(s,2H).
实施例9
在反应瓶中，把5-(4-吡啶基)-1H-苯并[e][1,4]二氮卓-2(3H)-酮(260mg,1.1mmol)溶于 DMF 15mL中，滴加硫酸二甲酯(164mg,1.3mmol)，在55℃反应温度条件下，反应6h，反应液冷却至室温，向反应液中加入水(1.1mmol)和浓硫酸(2.2mmol)，然后把反应液缓慢低价到0℃正庚醇溶液中，有固体析出，抽滤得到(223mg,yield:79.3％)MS(ESI)m/z:253.1(M+H+).HNMR:(CDCl3)δ9.37(brs,1H,NH),8.66(s,2H, Ar-H),7.88(m,2H,Ar-H),7.62(d,1H,J＝8Hz,Ar-H),7.30(s,1H,Ar-H),7.66-7.84(m,2H, Ar-H),4.04(m,1H),3.79(m,2H),3.30(s,3H).
实施例10
在反应瓶中，把5-(4-吡啶基)-1H-苯并[e][1,4]二氮卓-2(3H)-酮(260mg,1.1mmol)溶于甲苯15mL中，滴加硫酸二甲酯(76mg,0.6mmol)，在70℃反应温度条件下，反应6h，反应液冷却至室温，向反应液中加入一定量的水(1eq)和浓硫酸(2eq)，然后把反应液缓慢低价到0℃正庚醇溶液中，有固体析出，抽滤得到(245mg,yield:88％)MS(ESI)m/z:253.1(M+H+).
实施例11
在反应瓶中，把5-(4-吡啶基)-1H-苯并[e][1,4]二氮卓-2(3H)-酮(260mg,1.1mmol)溶于甲苯15mL中，滴加硫酸二甲酯(101mg,0.8mmol)，在40℃反应温度条件下，反应6h，向反应液中加入一定量的水(1eq)和浓硫酸(2eq)，然后把反应液缓慢低价到0℃正庚醇溶液中，有固体析出，抽滤得到(180.1mg,yield:64.8％)MS(ESI)m/z:253.1(M+H+).
实施例12
在反应瓶中，把(278.3mg,1.1mmol)和一甲胺(35mg,1.13mmol)加入到无水DCM 20mL中，再加入FeCl3(35.6mg,0.2mmol)和NaHCO3(58.8mg,0.7mmol)，氮气保护条件下室温反应6h，TLC监控原料反应完全后，加入水10mL猝灭反应，盐酸调 pH值为5～6，用乙酸乙酯15mL萃取反应液，干燥浓缩有机相得到 (192.5mg,yield:69.41％)MS(ESI)m/z:252.1(M+H+).HNMR:(CDCl3)δ9.37(brs,1H, NH),8.57(s,2H,Ar-H),7.98(m,2H,Ar-H),7.65(d,1H,J＝8Hz,Ar-H),7.30(s,1H,Ar-H), 6.65-6.84(m,2H,Ar-H),3.73-4.04(m,3H),3.26(s,3H),2.0(s,1H,NH).
实施例13
在反应瓶中，把(278.3mg,1.1mmol)和乙胺(54mg,1.2mmol)加入到无水THF 20mL中，再加入PdCl2(17.6mg,0.15mmol)和CH3ONa(27mg,0.5mmol)，氮气保护条件下室温反应4h，TLC监控原料反应完全后，加入水10mL猝灭反应，盐酸调 pH值为5～6，用乙酸乙酯15mL萃取反应液，干燥浓缩有机相得到 (211.8mg,yield:72.33％)MS(ESI)m/z:266.2(M+H+).HNMR:(CDCl3)δ9.36(brs,1H, NH),8.55(s,2H,Ar-H),7.93(m,2H,Ar-H),7.62(d,1H,J＝8Hz,Ar-H),7.25(s,1H,Ar-H), 6.45-6.71(m,2H,Ar-H),3.73-4.04(m,3H),3.01(s,2H),2.36(s,1H,NH),1.85(m,3H).
实施例14
在反应瓶中，把(278.3mg,1.1mmol)和丙胺(72mg,1.2mmol)加入到无水THF 20mL中，再加入PdCl2(17.6mg,0.15mmol)和K2CO3(69mg,0.5mmol)，氮气保护条件下室温反应3.5h，TLC监控原料反应完全后，加入水10mL猝灭反应，盐酸调pH 值为5～6，用乙酸乙酯15mL萃取反应液，干燥浓缩有机相得到(201.8mg, yield:65.47％)MS(ESI)m/z:280.2(M+H+).HNMR:(CDCl3)δ9.36(brs,1H,NH),8.55(s, 2H,Ar-H),7.93(m,2H,Ar-H),7.62(d,1H,J＝8Hz,Ar-H),7.25(s,1H,Ar-H),6.45-6.71(m, 2H,Ar-H),3.73-3.94(m,3H),2.55(s,2H),2.36(s,1H,NH),1.85(m,2H),1.09(m,3H).
实施例15
在反应瓶中，把(278.3mg,1.1mmol)和苯胺(111.6mg,1.2mmol)加入到无水DCM 20mL中，再加入Mn(OAc)2(17.3mg,0.1mmol)和CH3ONa(27mg,0.5 mmol)，氮气保护条件下室温反应2h，TLC监控原料反应完全后，加入水10mL猝灭反应，盐酸调pH值为5～6，用乙酸乙酯15mL萃取反应液，干燥浓缩有机相得到 (289.2mg,yield:83.71％)MS(ESI)m/z:314.1(M+H+).HNMR:(CDCl3)δ9.45(brs,1H, NH),8.98(s,2H,Ar-H),8.21(m,2H,Ar-H),7.78(d,1H,J＝8Hz,Ar-H),7.41(m,1H, Ar-H),6.84(m,2H,Ar-H),6.45-6.71(m,4H,Ar-H),3.84(m,1H),3.55(s,2H).
实施例15
抗肿瘤活性测试
收集生长期乳腺癌细胞MCF-7和肝癌HepG2，以MTS法测定一下化合物的抗癌活性，将细胞以适当浓度(每毫升4×104个细胞)加到96孔细胞培养板中(含10％胎小牛血清得培养液配成单个细胞悬液)，培养24小时后，在37℃、体积浓度为5％的CO2条件下与不同浓度的化合物作用72小时，然后将MTS(最终质量浓度2mg/mL)和DMS(最终摩尔浓度30μM)的混合物直接加入含细胞的培养基中，继续置培养箱孵育4h。作用4h后，弃去上清液，每孔加入150μLDMSO，振荡，细胞存活率通过其对MTS作用的代谢物在酶联免疫监测仪490nm波长下的吸收率测定。
由上表可知，本发明得到的部分目标化合物对MCF-7的抑制活性超过厄洛替尼的水平，对HepG2的抑制活性接近厄洛替尼的水平。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (10)

1.具有抗肿瘤活性的2-胺基取代苯并二氮卓化合物，其特征在于其结构式为：其中R为CH3,，C2H5，C3H7，苯基。
2.一种权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的2-胺基取代苯并二氮卓化合物的制备方法，其特征在于具体步骤为：
A、苯胺与特戊酰氯在THF中发生酰化反应生成N-苯基三甲基乙酰胺；N-苯基三甲基乙酰胺在LDA作用下活化邻位氢后与4-吡啶甲醛发生加成反应得到N-(2-(羟基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺；
B、N-(2-(羟基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺被氯铬酸吡啶氧化，其结构上仲碳及所连接的羟基脱去一分子氢气后生成羰基得到N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺；
C、N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺在酸性条件下脱去叔丁酰基得到2-(4-哌啶酮基)苯胺；
D、2-(4-哌啶酮基)苯胺在吡啶或三乙胺作用下与Boc氨基乙酰氯发生取代反应生成N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺；
E、N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺与HCl在1,4-二氧六环中反应，脱去Boc基团的同时成盐得到N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)氨基乙酰胺盐酸盐；N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)氨基乙酰胺盐酸盐在甲醇钠作用下，发生酮胺缩合得到5-(4-吡啶基)-1H-苯并[e][1,4]二氮卓-2(3H)-酮；
F、5-(4-吡啶基)-1H-苯并[e][1,4]二氮卓-2(3H)-酮与硫酸二甲酯发生反应生成
G、与NH2-R在金属催化剂作用下发生取代反应生成目标化合物
3.根据权利要求2所述的一种具有抗肿瘤活性的2-胺基取代苯并二氮卓化合物的制备方法，其特征在于步骤A的具体过程为：在反应瓶中，把苯胺加入THF中，在室温条件下，缓慢滴加特戊酰氯，滴加完后加入三乙胺，继续在室温条件下反应，TLC监控原料反应完全，水洗反应液，有机相干燥后浓缩得到N-苯基三甲基乙酰胺；把得到的N-苯基三甲基乙酰胺加入到经无水处理的DMF中，氮气保护反应体系，置于0℃条件下，缓慢滴加LDA溶液，保持温度在5℃以下，滴加完后搅拌2h，把溶有4-吡啶甲醛的DMF溶液缓慢滴加到反应液中，使反应温度不超过5℃，滴加完后反应液呈深红色；继续反应3h，TLC监控原料未反应完全，使反应在温度为室温条件下继续反应5h后加入一定量的冰水淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取反应液，蒸除有机相后得到N-(2-(羟基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺的粗品，再经柱层析分离得到纯品。
4.根据权利要求2所述的一种具有抗肿瘤活性的2-胺基取代苯并二氮卓化合物的制备方法，其特征在于步骤B的具体过程为：在反应瓶中，把N-(2-(羟基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺加入到二氯甲烷中，室温条件下滴入氯铬酸吡啶的二氯甲烷溶液，室温搅拌1h后加入乙醚稀释过滤，滤液浓缩后得到N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺。
5.根据权利要求2所述的一种具有抗肿瘤活性的2-胺基取代苯并二氮卓化合物的制备方法，其特征在于步骤C的具体过程为：在反应瓶中，把N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺加入到乙醇和盐酸的混合溶液中，在室温条件下进行搅拌反应，搅拌2h后加热至回流，继续反应5h，TLC监控原料反应完全；真空浓缩蒸除乙醇，再用饱和碳酸钠溶液调节反应液pH>7，再用二氯甲烷萃取反应液三次，合并有机相后浓缩得到2-(4-哌啶酮基)苯胺的粗品，再经柱层析分离得到纯品。
6.根据权利要求2所述的一种具有抗肿瘤活性的2-胺基取代苯并二氮卓化合物的制备方法，其特征在于步骤D的具体过程为：在反应瓶中，把2-(4-哌啶酮基)苯胺和无水吡啶加入二氯甲烷中，再滴加入Boc氨基乙酰氯的二氯甲烷溶液，在室温条件下反应2h，TLC监控原料反应完全后，二氯甲烷萃取反应液，分出有机相后浓缩得到N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺粗品，再经柱层析分离得到纯品；或在反应瓶中，把2-(4-哌啶酮基)苯胺和三乙胺加入到二氯甲烷中，再滴加入Boc氨基乙酰氯的二氯甲烷溶液，在室温条件下反应5h，TLC监控原料反应完全，反应液再分别用10％的HCl溶液和饱和碳酸钠溶液洗涤，分出有机相后浓缩得到N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺粗品，再经柱层析分离得到纯品。
7.根据权利要求2所述的一种具有抗肿瘤活性的2-胺基取代苯并二氮卓化合物的制备方法，其特征在于步骤E的具体过程为：在反应瓶中，把N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺加入到含有4M HCl的1,4-二氧六环中，在室温条件下搅拌反应2h，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，滤饼为N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)氨基乙酰胺盐酸盐；把所得到的N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)氨基乙酰胺盐酸盐和甲醇钠加入到甲醇中，在室温条件下搅拌反应2h，LC-MS监控原料反应完全，在真空条件下蒸除反应溶剂，再加入一定量的水和二氯甲烷，分出有机相，浓缩后得到5-(4-吡啶基)-1H-苯并[e][1,4]二氮卓-2(3H)-酮。
8.根据权利要求2所述的一种具有抗肿瘤活性的2-胺基取代苯并二氮卓化合物的制备方法，其特征在于步骤F的具体过程为：在反应瓶中，把5-(4-吡啶基)-1H-苯并[e][1,4]二氮卓-2(3H)-酮加入DMF或甲苯溶液中，滴加硫酸二甲酯0.5～1.2eq，在40～70℃反应温度条件下，反应6h，反应液冷却至室温，向反应液中加入一定量的水和浓硫酸，然后把反应液缓慢滴加到0℃正庚醇溶液中，有固体析出，抽滤得到
9.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的2-胺基取代苯并二氮卓化合物的制备方法，其特征在于步骤G的具体过程为：在反应瓶中，把和NH2-R加入到无水DCM或THF溶液中，再加入金属催化剂和缚酸剂，氮气保护条件下室温反应2～6h，TLC监控原料反应完全后，加入水猝灭反应，盐酸调pH值为5～6，用乙酸乙酯萃取反应液，浓缩有机相得到其中R为CH3,，C2H5，C3H7，苯基；所述金属催化剂为FeCl3、PdCl2或Mn(OAc)2；所述缚酸剂为K2CO3、CH3ONa或NaHCO3。
10.如权利要求1所述的一种具有抗肿瘤活性的2-胺基取代苯并二氮卓化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
CN201711220527.5A 2017-11-29 2017-11-29 具有抗肿瘤活性的2-胺基取代苯并二氮卓化合物及其制备方法 Active CN107903244B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711220527.5A CN107903244B (zh) 2017-11-29 2017-11-29 具有抗肿瘤活性的2-胺基取代苯并二氮卓化合物及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711220527.5A CN107903244B (zh) 2017-11-29 2017-11-29 具有抗肿瘤活性的2-胺基取代苯并二氮卓化合物及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107903244A true CN107903244A (zh) 2018-04-13
CN107903244B CN107903244B (zh) 2019-06-14

Family

ID=61849060

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201711220527.5A Active CN107903244B (zh) 2017-11-29 2017-11-29 具有抗肿瘤活性的2-胺基取代苯并二氮卓化合物及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107903244B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110872307A (zh) * 2019-06-05 2020-03-10 河南科技大学第一附属医院 一种医院妇科所用噻唑类药物分子及其制备方法和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3100770A (en) * 1961-06-20 1963-08-13 Hoffmann La Roche 5-pyridyl-1,4-benzodiazepine compounds
US3644419A (en) * 1969-12-05 1972-02-22 Hoffmann La Roche 2 3 4 9 - tetrahydro - 9 -phenyl-oxazirino-(2 3-d)(1 4)benzodiazepines and preparation thereof
WO2008021463A2 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Amino substituted diaryl[a,d]cycloheptene analogs as muscarinic agonists and methods of treatment of neuropsychiatric disorders
CN101962369A (zh) * 2003-12-22 2011-02-02 阿卡蒂亚药品公司 氨基取代的二芳基[a,d]环庚烯类似物作为毒蕈碱激动剂的用途及神经精神疾病的治疗方法
CN107163045A (zh) * 2017-06-05 2017-09-15 穆开蕊 具有抗血小板聚集功能的哌啶并吡啶并1,2,3‑三氮唑类化合物的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3100770A (en) * 1961-06-20 1963-08-13 Hoffmann La Roche 5-pyridyl-1,4-benzodiazepine compounds
US3644419A (en) * 1969-12-05 1972-02-22 Hoffmann La Roche 2 3 4 9 - tetrahydro - 9 -phenyl-oxazirino-(2 3-d)(1 4)benzodiazepines and preparation thereof
CN101962369A (zh) * 2003-12-22 2011-02-02 阿卡蒂亚药品公司 氨基取代的二芳基[a,d]环庚烯类似物作为毒蕈碱激动剂的用途及神经精神疾病的治疗方法
WO2008021463A2 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Amino substituted diaryl[a,d]cycloheptene analogs as muscarinic agonists and methods of treatment of neuropsychiatric disorders
CN107163045A (zh) * 2017-06-05 2017-09-15 穆开蕊 具有抗血小板聚集功能的哌啶并吡啶并1,2,3‑三氮唑类化合物的制备方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110872307A (zh) * 2019-06-05 2020-03-10 河南科技大学第一附属医院 一种医院妇科所用噻唑类药物分子及其制备方法和应用
CN110872307B (zh) * 2019-06-05 2020-07-10 河南科技大学第一附属医院 一种医院妇科所用噻唑类药物分子及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN107903244B (zh) 2019-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102066353B (zh) 二取代的酞嗪Hedgehog通路拮抗剂
CN101284827B (zh) 含三唑环萘酰亚胺抗肿瘤化合物及其制备方法
CN107556317B (zh) 一种咪唑吡嗪胺苯基衍生物及其用途
CN107879989B (zh) 具有生物活性的3,4,5-取代苯并二氮卓2-酮类药物分子及其制备方法
KR102562286B1 (ko) 코판리십 및 그의 디히드로클로라이드 염의 합성
CN110128501A (zh) 一种靶向fap酶的喜树碱类化合物及其制备方法和应用
CN101795727A (zh) 作为钾通道调节剂的5-氨基-4,6-二取代吲哚和5-氨基-4,6-二取代二氢吲哚的衍生物
CN102286055B (zh) B-降-3,6-二取代胆甾烷化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用
CN107903244B (zh) 具有抗肿瘤活性的2-胺基取代苯并二氮卓化合物及其制备方法
KR20070107802A (ko) 약제학적 활성 화합물（이르베사르탄） 및 이의 합성중간체의 제조방법
TWI422367B (zh) An onion quinone derivative for inhibiting cancer and a method for producing the same
CN107759607B (zh) 具有抗肿瘤活性的三氮唑并二氮卓化合物及其制备方法
CN102432553B (zh) 喹唑啉衍生物的制备方法及其中间体
CN107759606B (zh) 具有抗肿瘤活性的氮杂环烯烃并二氮卓药物分子及其制备方法
CN110194741A (zh) 4-苯甲酰哌嗪-3-硝基-1,8-萘酰亚胺衍生物及其制备方法和应用
KR101457453B1 (ko) 게피티닙의 제조방법 및 이의 제조에 사용되는 중간체
CA2478302C (en) 9-aminoacridine derivatives and process for the preparation thereof
CN107936032A (zh) 一种新型二氮杂卓三环类化合物及其制备方法和应用
CN114075143A (zh) 一种奥拉帕利及其中间体的制备方法
CN105017253B (zh) 四稠环咪唑[1,2‑a]吡啶类化合物及其制备方法和应用
CA2540021A1 (en) Hcv inhibitors and methods of using them
CN102702116B (zh) 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐和制备方法与应用
CN101935317A (zh) 2-甲基-7-(取代嘧啶-4-氨基)-4-(取代哌啶-1-基)异吲哚啉-1-酮及中间体的合成方法
CN107880020B (zh) 具有抗血小板聚集活性的4-取代苯并二氮卓2-酮类化合物及其超临界制备方法
CN117964621A (zh) 一种咪唑并吡啶类衍生物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20190524

Address after: 430074 No. 666 High-tech Avenue, Donghu Development Zone, Wuhan City, Hubei Province, B1 R&D Building, Area B, C and D, Wuhan National Biological Industrial Base Project

Applicant after: Canvest (Wuhan) Biotechnology Co., Ltd.

Address before: 453000 Makino District Xueyuan Road, Xinxiang, Henan

Applicant before: Henan Longhu Biological Technology Co., Ltd.