CN107759606B - 具有抗肿瘤活性的氮杂环烯烃并二氮卓药物分子及其制备方法 - Google Patents
具有抗肿瘤活性的氮杂环烯烃并二氮卓药物分子及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种具有抗肿瘤活性的氮杂环烯烃并二氮卓药物分子及其制备方法，属于医药合成技术领域。本发明的技术方案要点为：一种新型氮杂环烯烃并二氮卓药物分子，具有如下结构：
Description
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的氮杂环烯烃并二氮卓药物分子及其制备方法。
背景技术
苯并二氮卓类化合物是一类特殊的苯并氮杂稠环化合物，其衍生物是其中一个重要分支,具有极其广泛的药用价值和生理活性。如具有抑郁抗、抗惊厥、抗焦虑、止痛、安眠、镇静、抗神经过敏和消炎等特性。此外，1,4-苯并二氮卓化合物是可以承载多种药理活性的药物分子的亚结构，可以和多种受体结合，因此是开发具有药理活性的稠环类化合物的重要原料。
本研究通过设计路线，以苯胺为原料，将氮杂环烯烃结构引入1,4-苯并二氮卓杂环骨架上，合成了一种氮杂环烯烃并苯二氮卓化合物，并对该化合物进行抗肿瘤活性测试，发现该化合物对A549肺癌细胞、MCF-7乳腺癌细胞、HCT116人结肠癌细胞均有良好的抑制作用。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种合成方法简单，分子结构新颖的氮杂环烯烃并二氮卓药物分子及其制备方法。
一种氮杂环烯烃并二氮卓药物分子结构如式Ⅰ所示：
一种氮杂环烯烃并二氮卓药物分子的制备方法，其特征在于具体步骤为：
A、苯胺与特戊酰氯发生酰化反应生成N-苯基三甲基乙酰胺；
B、N-苯基三甲基乙酰胺在NaH作用下活化邻位氢后与4-吡啶甲醛发生加成反应得到N-(2-(羟基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺；
C、N-(2-(羟基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺被氧化，其结构上仲碳及所连接的羟基脱去一分子氢气后生成羰基，得到N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺；
D、N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺在酸性条件下脱去叔丁酰基得到2-(4-吡啶酮基)苯胺；
E、2-(4-吡啶酮基)苯胺在碱性缚酸剂作用下与Boc氨基乙酰氯发生取代反应生成N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺；
F、N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺与HCl反应，脱去Boc基团的同时成盐得到N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)氨基乙酰胺盐酸盐；
G、N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)氨基乙酰胺盐酸盐在甲醇钠作用下，发生酮胺缩合得到5-(4-吡啶基)-1H-苯并[e][1,4]二氮卓-2(3H)-酮；
H、5-(4-吡啶基)-1H-苯并[e][1,4]二氮卓-2(3H)-酮与4-氨基丁醛缩二乙醇发生氨醛缩合反应得到
I、化合物在碱性作用下发生自身缩合得到
进一步限定，步骤A的具体过程为：在反应瓶中，把苯胺和三乙胺加入吡啶中，在室温条件下，缓慢滴加特戊酰氯，滴加完后升温至50℃反应，TLC监控原料反应完全，向反应液中加入一定量的HCl溶液，强力搅拌一段时间后水洗反应液，最后在真空条件下浓缩得到N-苯基三甲基乙酰胺。
进一步限定，步骤B的具体过程为：在反应瓶中，把N-苯基三甲基乙酰胺加入到经无水处理的溶剂中，氮气保护反应体系，置于0～5℃条件下，缓慢滴加溶有NaH的溶液，保持温度在5℃以下，滴加完后搅拌2h，把溶有4-吡啶甲醛的THF溶液缓慢滴加到反应液中，室温条件下超声波反应2～6h，加入一定量的冰水淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取反应液，蒸除有机相后得到N-(2-(羟基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺的粗品，再经柱层析分离得到纯品；所述的溶剂为DMF、1,4-二氧六环或THF。
进一步限定，步骤C的具体过程为：在反应瓶中，把N-(2-(羟基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺和无机盐氧化剂加入到DMF中，25℃～60℃超声波反应1h～3h，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，滤液浓缩后得到N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺；所述无机盐氧化剂为高氯酸钾、次氯酸钠或高锰酸钾。
进一步限定，步骤D的具体过程为：在反应瓶中，把N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺加入到乙醇和盐酸的混合溶液中，在室温条件下进行搅拌反应，搅拌2h后加热至回流，继续反应5h，TLC监控原料反应完全；真空浓缩蒸除乙醇，再用饱和碳酸钠溶液调节反应液pH>7，再用二氯甲烷萃取反应液三次，合并有机相后浓缩得到2-(4-吡啶酮基)苯胺的粗品，再经柱层析分离得到纯品。
进一步限定，步骤E的具体过程为：在反应瓶中，把2-(4-吡啶酮基)苯胺和缚酸剂加入到THF中，缓慢滴加化合物Boc氨基乙酰氯，保持0℃～30℃超声波反应4～8h，TLC监控原料反应完全，反应液用10％的HCl溶液洗涤，分出有机相后浓缩得到N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺粗品，再经柱层析分离得到纯品；所述缚酸剂为三乙胺或氨水。
进一步限定，步骤F的具体过程为：在反应瓶中，把N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺加入到含有4M HCl的碱性溶剂中，在25℃～60℃下搅拌反应0.5～2h，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，滤饼为N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)氨基乙酰胺盐酸盐；所述的碱性溶剂为1,4-二氧六环或吡啶。
进一步限定，步骤G的具体过程为：在反应瓶中，把N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)氨基乙酰胺盐酸盐和甲醇钠加入到甲醇中，在室温条件下搅拌反应2h，LCMS监控原料反应完全，在真空条件下蒸除反应溶剂，再加入一定量的水和二氯甲烷，分出有机相，浓缩后得到5-(4-吡啶基)-1H-苯并[e][1,4]二氮卓-2(3H)-酮。
进一步限定，步骤H的具体过程为：在反应瓶中，把5-(4-吡啶基)-1H-苯并[e][1,4]二氮卓-2(3H)-酮与4-氨基丁醛缩二乙醇加入无水处理的溶剂中，在氮气保护下加热至回流10～20h，TLC监控原料反应完后，把反应液倒入冰水中，加入一定量碳酸钾或乙酸铵有大量固体析出，抽滤后烘干得到所述溶剂为甲醇、乙醇或DMF。
进一步限定，步骤I的具体过程为：在反应瓶中，把加入无水处理的溶剂中，再加入一定量的催化剂，在氮气保护下加热至回流8～15h，TLC监控原料反应完全后，把反应液倒入冰水中，有大量固体析出，抽滤烘干得到产品所述溶剂为DMF、DMSO或THF；所述催化剂为DBU或DMAP。
与现有技术相比，本发明至少具有以下优点及有益效果：
本发明以苯胺为原料，设计反应路线，筛选反应条件，首次合成了一种氮杂环烯烃并苯二氮卓药物分子。该药物分子具有抗肿瘤活性，在药物研发领域具有一定潜力，并且制备工艺简单，易于控制，为该药物分子工业化生产奠定了基础。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在反应瓶中，把苯胺(10g,0.107mol)和三乙胺(15g,0.15mol)加入吡啶50mL中，在室温条件下，缓慢滴加特戊酰氯(14.24g,0.118mol)，滴加完后继续在50℃条件下反应1h，TLC监控原料反应完全，向反应液中加入一定量的6N的HCl溶液，强力搅拌一段时间后水洗反应液，最后在真空条件下浓缩得到N-苯基三甲基乙酰胺(18.8g,yield:99.46％).MS(ESI)m/z:177.1(M+H+).HNMR:(CDCl3)δ7.35(brs,1H,NH),7.53(d,J＝8Hz,2H,Ar-H),7.31(t,J＝8Hz,2H,Ar-H),7.09(t,J＝4Hz,1H,Ar-H),1.35(s,9H).
实施例2
在反应瓶中，把N-苯基三甲基乙酰胺(10g,0.056mol)加入到经无水处理的THF100mL中，氮气保护反应体系，置于0℃条件下，缓慢滴加NaH溶液，保持温度在5℃以下，滴毕后搅拌2h，把溶有4-吡啶甲醛12g的THF溶液50mL，缓慢滴加到反应液中，室温条件下超声波反应6h，然后加入20mL冰水淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取反应液，蒸除有机相后得到N-(2-(羟基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺的粗品，再经柱层析分离得到纯品(10.47g,yield:65.51％).MS(ESI)m/z:285.4(M+H+).HNMR:(CDCl3)δ8.99(brs,1H,NH),8.31(d,J＝6Hz,2H,Ar-H),8.11(d,J＝8Hz,1H,Ar-H),7.29-7.34(m,1H,Ar-H),8.31(d,J＝6Hz,2H,Ar-H),7.22(d,J＝5.2Hz,2H,Ar-H),8.31(d,J＝6Hz,2H,Ar-H),7.07(d,J＝3.6Hz,2H,Ar-H),5.79(s,1H),1.04(s,9H).
实施例3
在反应瓶中，把N-苯基三甲基乙酰胺(10g,0.056mol)加入到经无水处理的DMF100mL中，氮气保护反应体系，置于5℃条件下，缓慢滴加NaH溶液，保持温度在5℃以下，滴毕后搅拌2h，把溶有4-吡啶甲醛12g的THF溶液50mL，缓慢滴加到反应液中，室温条件下超声波反应4h，然后加入20mL冰水淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取反应液，蒸除有机相后得到N-(2-(羟基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺的粗品，再经柱层析分离得到纯品(9.22g,yield:57.68％).MS(ESI)m/z:285.4(M+H+).
实施例4
在反应瓶中，把N-苯基三甲基乙酰胺(10g,0.056mol)加入到经无水处理的1,4-二氧六环100mL中，氮气保护反应体系，置于3℃条件下，缓慢滴加NaH溶液，保持温度在5℃以下，滴毕后搅拌2h，把溶有4-吡啶甲醛12g的THF溶液50mL，缓慢滴加到反应液中，室温条件下超声波反应2h，然后加入20mL冰水淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取反应液，蒸除有机相后得到N-(2-(羟基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺的粗品，再经柱层析分离得到纯品(11.7g,yield:73.66％).MS(ESI)m/z:285.4(M+H+).
实施例5
在反应瓶中，把N-(2-(羟基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺(6g,0.021mol)和高氯酸钾(276mg,0.002mol)加入到DMF 50mL中，40℃超声波反应2h，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，滤液浓缩后得到N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺(5.6g,yield:94.59％).MS(ESI)m/z:283.4(M+H+).HNMR:(CDCl3)δ11.33(brs,1H,NH),8.77-8.79(m,3H,Ar-H),7.60(t,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.46-7.49(m,3H,Ar-H),7.06(t,J＝7.2Hz,1H,Ar-H),1.04(s,9H).
实施例6
在反应瓶中，把N-(2-(羟基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺(6g,0.021mol)和高锰酸钾(166mg,1.05mmol)加入到DMF 50mL中，25℃超声波反应1h，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，滤液浓缩后得到N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺(5.3g,yield:89.34％).MS(ESI)m/z:283.4(M+H+)..
实施例7
在反应瓶中，把N-(2-(羟基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺(6g,0.021mol)和次氯酸钠(160mg,0.002mol)加入到DMF 50mL中，60℃超声波反应3h，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，滤液浓缩后得到N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺(4.0g,yield:67.90％).MS(ESI)m/z:283.4(M+H+).
实施例8
在反应瓶中，把N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺(4.2g,0.0154mol)加入到乙醇35mL和盐酸14mL的混合溶液中，在室温条件下进行搅拌反应，搅拌2h后加热至回流，继续反应5h，TLC监控原料反应完全；真空浓缩蒸除乙醇，再用饱和碳酸钠溶液调节反应液pH>7，再用二氯甲烷萃取反应液三次，合并有机相后浓缩得到2-(4-吡啶酮基)苯胺的粗品，再经柱层析分离得到纯品(2.4g,yield:80％).MS(ESI)m/z:199.2(M+H+).HNMR:(CDCl3)δ8.75-8.76(m,2H,Ar-H),7.44(d,2H,Ar-H),7.43(d,2H,Ar-H),6.75(d,1H,J＝8Hz,Ar-H),6.57-6.61(m,1H,Ar-H),6.32(brs,2H,NH).
实施例9
在反应瓶中，把2-(4-吡啶酮基)苯胺(2g,0.01mol)和三乙胺(2g,0.02mol)加入到THF30mL中，缓慢滴加Boc氨基乙酰氯(3.9g,0.02mol)，保持30℃超声波反应6h，TLC监控原料反应完全，反应液用10％的HCl溶液洗涤，分出有机相后浓缩得到N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺粗品，再经柱层析分离得到纯品(2.2g,yield:61.81％).MS(ESI)m/z:356.4(M+H+).HNMR:(CDCl3)δ11.46(brs,1H,NH),8.79(t,3H,J＝4Hz,Ar-H),8.72(d,1H,J＝4Hz,Ar-H),7.45-7.61(m,4H,Ar-H),5.36(brs,1H,NH),4.00(d,J＝8Hz,2H),1.45(s,9H).
实施例10
在反应瓶中，把2-(4-吡啶酮基)苯胺(2g,0.01mol)和氨水(3.5g,0.1mol)加入到THF30mL中，缓慢滴加Boc氨基乙酰氯(3.22g,0.02mol)，保持0℃超声波反应8h，TLC监控原料反应完全，反应液用10％的HCl溶液洗涤，分出有机相后浓缩得到N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺粗品，再经柱层析分离得到纯品(2.1g,yield:57.31％).MS(ESI)m/z:356.4(M+H+).
实施例11
在反应瓶中，把2-(4-吡啶酮基)苯胺(2g,0.01mol)和三乙胺(2g,0.02mol)加入到THF30mL中，缓慢滴加Boc氨基乙酰氯(3.22g,0.02mol)，保持15℃超声波反应4h，TLC监控原料反应完全，反应液用10％的HCl溶液洗涤，分出有机相后浓缩得到N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺粗品，再经柱层析分离得到纯品(2.0g,yield:55.96％).MS(ESI)m/z:356.4(M+H+).
实施例12
在反应瓶中，把N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺(2g,0.0056mol)加入到含有4M HCl的1,4-二氧六环10mL中，在25℃搅拌反应1h，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，滤饼为N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)氨基乙酰胺盐酸盐(1.22g,yield:75％)MS(ESI)m/z:256.4(M+H+).HNMR:(CDCl3)δ8.66(t,3H,J＝4Hz,Ar-H),8.43(d,1H,J＝4Hz,Ar-H),7.38-7.61(m,4H,Ar-H),7.23(brs,1H,NH),3.85(d,J＝8Hz,2H),1.53(s,2H).
实施例13
在反应瓶中，把N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺(2g,0.0056mol)加入到含有4MHCl的吡啶10mL中，在40℃搅拌反应0.5h，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，滤饼为N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)氨基乙酰胺盐酸盐(1.12g,yield:70％)MS(ESI)m/z:256.4(M+H+).
实施例14
在反应瓶中，把N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺(2g,0.0056mol)加入到含有4M HCl的THF 10mL中，在60℃搅拌反应2h，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，滤饼为N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)氨基乙酰胺盐酸盐(1.15g,yield:73％)MS(ESI)m/z:256.4(M+H+).
实施例15
在反应瓶中，把N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)氨基乙酰胺盐酸盐(700mg,2.41mmol)和甲醇钠(155.8mg,2.88mmol)加入到甲醇20mL中，在室温条件下搅拌反应5h，LC-MS监控反应完全，在真空条件下蒸除反应溶剂，再加入一定量的水和二氯甲烷，萃取分出有机相，浓缩后得到5-(4-吡啶基)-1H-苯并[e][1,4]二氮卓-2(3H)-酮(344mg,yield:59.90％).MS(ESI)m/z:238.3(M+H+).HNMR:(CDCl3)δ9.37(brs,1H,NH),8.68(s,2H,Ar-H),7.54(d,1H,J＝8Hz,Ar-H),7.45(s,2H,Ar-H),7.20-7.27(m,3H,Ar-H),4.38(s,2H).
实施例16
在反应瓶中，把5-(4-吡啶基)-1H-苯并[e][1,4]二氮卓-2(3H)-酮(300mg,1.26mmol)与4-氨基丁醛缩二乙醇(225mg,1.40mmol)加入无水处理的DMF 20mL中，在氮气保护下加热至回流20h，TLC监控原料反应完后，把反应液倒入冰水中，加入2eq碳酸钾，有大量固体析出，抽滤后烘干得到(223mg,yield:63.11％).MS(ESI)m/z:280.2(M+H+).HNMR:(CDCl3)δ8.68(m,2H,Ar-H),7.84(m,2H,Ar-H),7.45(s,2H,Ar-H),6.98-7.27(m,4H,Ar-H),7.17(s,2H,CH),4.28(m,1H,CH),3.52(m,4H,CH2),1.39-1.59(m,6H,CH2),1.22(m,6H,CH3).
实施例17
在反应瓶中，把5-(4-吡啶基)-1H-苯并[e][1,4]二氮卓-2(3H)-酮(300mg,1.26mmol)与4-氨基丁醛缩二乙醇(225mg,1.40mmol)加入无水处理的乙醇20mL中，在氮气保护下加热至回流10h，TLC监控原料反应完后，把反应液倒入冰水中，加入2eq乙酸铵，有大量固体析出，抽滤后烘干得到(277mg,yield:78.49％)MS(ESI)m/z:280.2(M+H+).
实施例18
在反应瓶中，把5-(4-吡啶基)-1H-苯并[e][1,4]二氮卓-2(3H)-酮(300mg,1.26mmol)与4-氨基丁醛缩二乙醇(225mg,1.40mmol)加入无水处理的甲醇20mL中，在氮气保护下加热至回流17h，TLC监控原料反应完后，把反应液倒入冰水中，加入2eq碳酸钾，有大量固体析出，抽滤后烘干得到(271mg,yield:77.01％)MS(ESI)m/z:280.2(M+H+).
实施例19
在反应瓶中，把(100mg,0.36mmol)加入无水处理的DMF 10mL中，再加入DBU(15.2mg,0.1mmol)，在氮气保护下加热至回流15h，TLC监控原料反应完全后，把反应液倒入冰水中，有大量固体析出，抽滤烘干得到产品(55mg,yield:52.66％).MS(ESI)m/z:288.1(M+H+).HNMR:(CDCl3)δ8.66(m,2H,Ar-H),7.94(m,2H,Ar-H),7.59(m,1H,Ar-H),7.27(m,1H,Ar-H),,6.89(m,1H,Ar-H),6.67(m,1H,Ar-H),5.17(t,1H,CH),2.22(m,2H,CH2),1.35(m,4H,CH2).
实施例20
在反应瓶中，把(100mg,0.36mmol)加入无水处理的DMSO10mL中，再加入DBU(15.2mg,0.1mmol)，在氮气保护下加热至回流8h，TLC监控原料反应完全后，把反应液倒入冰水中，有大量固体析出，抽滤烘干得到产品(62.7mg,yield:60.51％).MS(ESI)m/z:288.1(M+H+).
实施例21
在反应瓶中，把(100mg,0.36mmol)加入无水处理的THF 10mL中，再加入DMAP(12.2mg,0.1mmol)，在氮气保护下加热至回流12h，TLC监控原料反应完全后，把反应液倒入冰水中，有大量固体析出，抽滤烘干得到产品(74.4mg,yield:71.75％).MS(ESI)m/z:288.1(M+H+).
实施例22
抗肿瘤活性测试
在A549肺癌细胞、MCF-7乳腺癌细胞、HCT116人结肠癌细胞中，以MTS法测定化合物I的抗癌活性，将细胞以适当浓度加到96孔细胞培养板中，培养24h后，在37℃、5％CO2条件下与不同浓度的化合物作用72h，然后将MTS(最终浓度2mg/mL)和DMS(最终浓度30μM)的混合物直接加入含细胞的培养基中。作用4h后，细胞存活率通过其对MTS作用的代谢物在492nm波长下的吸收率测定。以化合物不同浓度为横坐标，不同细胞存活率为纵坐标作图，确定化合物对不同细胞的半数抑制浓度IC50。
初步生物活性测试表明，该化合物对A549肺癌细胞、MCF-7乳腺癌细胞、HCT116人结肠癌细胞均有良好的抑制作用，且对HCT116人结肠癌细胞抑制作用最强。
综上所述，本专利提供了一种具有抗肿瘤活性的氮杂环烯烃并苯二氮卓化合物，这是该类化合物该用途的首次发现，具有重大的研发潜力。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (10)
1.一种具有抗肿瘤活性的氮杂环烯烃并二氮卓药物分子，其特征在于其结构式为：
2.一种权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的氮杂环烯烃并二氮卓药物分子的制备方法，其特征在于具体步骤为：
A、苯胺与特戊酰氯发生酰化反应生成N-苯基三甲基乙酰胺；N-苯基三甲基乙酰胺在NaH作用下活化邻位氢后与4-吡啶甲醛发生加成反应得到N-(2-(羟基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺；
B、N-(2-(羟基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺被氧化，其结构上仲碳及所连接的羟基脱去一分子氢气后生成羰基，得到N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺；
C、N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺在酸性条件下脱去叔丁酰基得到2-(4-吡啶酮基)苯胺；
D、2-(4-吡啶酮基)苯胺在缚酸剂下与Boc氨基乙酰氯发生取代反应生成N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺；
E、N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺与HCl反应，脱去Boc基团的同时成盐得到N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)氨基乙酰胺盐酸盐；
F、N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)氨基乙酰胺盐酸盐在甲醇钠作用下，发生酮胺缩合得到5-(4-吡啶基)-1H-苯并[e][1,4]二氮卓-2(3H)-酮；
G、5-(4-吡啶基)-1H-苯并[e][1,4]二氮卓-2(3H)-酮与4-氨基丁醛缩二乙醇发生氨醛缩合反应得到
H、化合物在碱性作用下发生自身缩合得到
3.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的氮杂环烯烃并二氮卓药物分子的制备方法，其特征在于步骤A的具体过程为：在反应瓶中，把苯胺和三乙胺加入吡啶中，在室温条件下，缓慢滴加特戊酰氯，滴加完后升温至50℃反应，TLC监控原料反应完全，向反应液中加入一定量的HCl溶液，强力搅拌一段时间后水洗反应液，最后在真空条件下浓缩得到N-苯基三甲基乙酰胺；把得到的N-苯基三甲基乙酰胺加入到经无水处理的溶剂中，氮气保护反应体系，置于0℃～5℃条件下，缓慢滴加溶有NaH的溶液，保持温度在5℃以下，滴加完后搅拌2h，把溶有4-吡啶甲醛的THF溶液缓慢滴加到反应液中，室温条件下超声波反应2～6h，加入一定量的冰水淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取反应液，蒸除有机相后得到N-(2-(羟基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺的粗品，再经柱层析分离得到纯品；所述的溶剂为DMF、1,4-二氧六环或THF。
4.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的氮杂环烯烃并二氮卓药物分子的制备方法，其特征在于步骤B的具体过程为：在反应瓶中，把N-(2-(羟基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺和无机盐氧化剂加入到DMF中，25℃～60℃超声波反应1h～3h，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，滤液浓缩后得到N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺；所述无机盐氧化剂为高氯酸钾、次氯酸钠或高锰酸钾。
5.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的氮杂环烯烃并二氮卓药物分子的制备方法，其特征在于步骤C的具体过程为：在反应瓶中，把N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺加入到乙醇和盐酸的混合溶液中，在室温条件下进行搅拌反应，搅拌2h后加热至回流，继续反应5h，TLC监控原料反应完全；真空浓缩蒸除乙醇，再用饱和碳酸钠溶液调节反应液pH>7，再用二氯甲烷萃取反应液三次，合并有机相后浓缩得到2-(4-吡啶酮基)苯胺的粗品，再经柱层析分离得到纯品。
6.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的氮杂环烯烃并二氮卓药物分子的制备方法，其特征在于步骤D的具体过程为：在反应瓶中，把2-(4-吡啶酮基)苯胺和缚酸剂加入到THF中，缓慢滴加化合物Boc氨基乙酰氯，保持0℃～30℃超声波反应4～8h，TLC监控原料反应完全，反应液用10％的HCl溶液洗涤，分出有机相后浓缩得到N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺粗品，再经柱层析分离得到纯品；所述缚酸剂为三乙胺或氨水。
7.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的氮杂环烯烃并二氮卓药物分子的制备方法，其特征在于步骤E的具体过程为：在反应瓶中，把N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺加入到含有4M HCl的溶剂中，在25℃～60℃下搅拌反应0.5～2h，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，滤饼为N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)氨基乙酰胺盐酸盐；所述的溶剂为1,4-二氧六环或吡啶。
8.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的氮杂环烯烃并二氮卓药物分子的制备方法，其特征在于步骤F的具体过程为：在反应瓶中，把N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)氨基乙酰胺盐酸盐和甲醇钠加入到甲醇中，在室温条件下搅拌反应2h，LCMS监控原料反应完全，在真空条件下蒸除反应溶剂，再加入一定量的水和二氯甲烷，分出有机相，浓缩后得到5-(4-吡啶基)-1H-苯并[e][1,4]二氮卓-2(3H)-酮。
9.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的氮杂环烯烃并二氮卓药物分子的制备方法，其特征在于步骤G的具体过程为：在反应瓶中，把5-(4-吡啶基)-1H-苯并[e][1,4]二氮卓-2(3H)-酮与4-氨基丁醛缩二乙醇加入无水处理的溶剂中，在氮气保护下加热至回流10～20h，TLC监控原料反应完后，把反应液倒入冰水中，加入一定量碳酸钾或乙酸铵有大量固体析出，抽滤后烘干得到所述溶剂为甲醇、乙醇或DMF。
10.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的氮杂环烯烃并二氮卓药物分子的制备方法，其特征在于步骤H的具体过程为：在反应瓶中，把加入无水处理的溶剂中，再加入一定量的催化剂，在氮气保护下加热至回流8～15h，TLC监控原料反应完全后，把反应液倒入冰水中，有大量固体析出，抽滤烘干得到产品所述溶剂为DMF、DMSO或THF；所述催化剂为DBU或DMAP。
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