JP2005041878A - 抗新生物薬としての2,4,ジ(ヘテロ−)アリールアミノ(−オキシ)−5−置換ピリミジン - Google Patents
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Abstract
Description
Gは、−O−または−NR2−であり;
R2は、水素、C1−6アルキル、C3−6アルケニルおよびC3−6アルキニルより選択され;ここにおいて、このC1−6アルキル、C3−6アルケニルおよびC3−6アルキニルは、Rcより選択される1個またはそれより多い基で置換されていてよく;
R1は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、N−(C1−3アルキル)アミノ、N,N−ジ−(C1−3アルキル)アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、C1−3アルキル[ハロ、シアノ、アミノ、N−(C1−3アルキル)アミノ、N,N−ジ−(C1−3アルキル)アミノ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルより独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよい]、C3−5アルケニル[3個までのハロ置換基または1個のトリフルオロメチル置換基で置換されていてよい]、C3−5アルキニル、C1−3アルコキシ、メルカプト、C1−3アルキルスルファニル、カルボキシおよびC1−3アルコキシカルボニルより選択され;
Q1は、ハロ、メルカプト、ニトロ、ホルミル、ホルムアミド、カルボキシ、シアノ、アミノ、ウレイド、カルバモイル、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル[ここにおいて、このC1−4アルキル、C2−4アルケニルおよびC2−4アルキニルは、Rdより選択される1個またはそれより多い基で置換されていてよい]、C1−4アルカノイル、C1−4アルコキシカルボニル、複素環式基、C1−4アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)[ヒドロキシで置換されていてよい]、N’−(C1−4アルキル)ウレイド、N’,N’−ジ−(C1−4アルキル)ウレイド、N’−(C1−4アルキル)−N−(C1−4アルキル)ウレイド、N’,N’−ジ−(C1−4アルキル)−N−(C1−4アルキル)ウレイド、N−C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ−(C1−4アルキル)アミノ、N−(C1−4アルキル)スルファモイル、N,N−ジ−(C1−4アルキル)スルファモイル、N−C1−4アルキルカルバモイル、N,N−ジ−(C1−4アルキル)カルバモイルおよびC1−4アルカノイルアミノより独立して選択される1〜4個の置換基で環炭素上に置換されていてよく;そして更に独立して、または上の置換基に加えて、
Q1は、アリール、C3−8シクロアルキルおよび複素環式基より独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく;ここにおいて、このアリール、C3−8シクロアルキルまたは複素環式基は、Reより選択される1個またはそれより多い基で環炭素上に置換されていてもよく;そしてここにおいて、この複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、Rfより選択される基で置換されていてもよく;
Q2は、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ホルミル、ホルムアミド、カルボキシ、シアノ、アミノ、ウレイド、カルバモイル、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ[ここにおいて、このC1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルおよびC1−4アルコキシは、Rgより選択される1個またはそれより多い基で置換されていてよい]、C1−4アルカノイル、C1−4アルコキシカルボニル、複素環式基、C1−4アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)[ヒドロキシで置換されていてよい]、N’−(C1−4アルキル)ウレイド、N’,N’−ジ−(C1−4アルキル)ウレイド、N’−(C1−4アルキル)−N−(C1−4アルキル)ウレイド、N’,N’−ジ−(C1−4アルキル)−N−(C1−4アルキル)ウレイド、N−C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ−(C1−4アルキル)アミノ、N−(C1−4アルキル)スルファモイル、N,N−ジ−(C1−4アルキル)スルファモイル、N−C1−4アルキルカルバモイル、N,N−ジ−(C1−4アルキル)カルバモイル、C2−4アルケニルオキシ、C2−4アルキニルオキシ、C1−4アルカノイルアミノより独立して選択される1〜4個の置換基で環炭素上に置換されていてよく;そして更に独立して、または上の置換基に加えて、
Q2は、アリール、C3−8シクロアルキルまたは複素環式基より独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく;ここにおいて、このアリール、C3−8シクロアルキルまたは複素環式基は、Rhより選択される1個またはそれより多い基で環炭素上に置換されていてもよく;そしてここにおいて、この複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、Riより選択される基で置換されていてもよく;
Rc、RdおよびRgは、独立して、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ホルミル、ホルムアミド、カルボキシ、ニトロ、メルカプト、カルバモイル、スルファモイル、N−C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ−(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシカルボニル、N−C1−4アルキルカルバモイル、N,N−ジ−(C1−4アルキル)カルバモイル、C1−4アルカノイルアミノ、C1−4アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1−4アルキルスルホニルアミノ、N−(C1−4アルキル)スルファモイル、N−(C1−4アルキル)2スルファモイル、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、フェニル、フェニルチオ、フェノキシ、C3−8シクロアルキルおよび複素環式基より選択され;ここにおいて、このフェニル、フェニルチオ、フェノキシ、C3−8シクロアルキルまたは複素環式基は、Rjより選択される1個またはそれより多い基で環炭素上に置換されていてもよく;そしてここにおいて、この複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、Rkより選択される基で置換されていてもよく;
Ra、Re、RhおよびRjは、独立して、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ホルミル、ホルムアミド、カルボキシ、ニトロ、メルカプト、カルバモイル、スルファモイル、C1−4アルキル[ハロ、シアノ、アミノ、N−C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ−(C1−4アルキル)アミノまたはヒドロキシより選択される1個またはそれより多い基で置換されていてよい]、C2−4アルケニル[ハロより選択される1個またはそれより多い基で置換されていてよい]、C2−4アルキニル、N−C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ−(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、C1−4アルコキシ[ハロより選択される1個またはそれより多い基で置換されていてよい]、C1−4アルコキシカルボニル、N−C1−4アルキルカルバモイル、N,N−ジ−(C1−4アルキル)カルバモイル、C1−4アルカノイルアミノ、C1−4アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1−4アルキルスルホニルアミノ、N−(C1−4アルキル)スルファモイル、N−(C1−4アルキル)2スルファモイル、フェニル、C3−8シクロアルキルおよび複素環式基より選択され;そして
Rb、Rf、RiおよびRkは、独立して、C1−4アルキル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルスルホニル、カルバモイル、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択される)
を有するピリミジン誘導体;またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを提供する。
式(I)のある種の化合物が、例えば、水和した形のような溶媒和の形で、更には、非溶媒和の形で存在しうるということも理解されるはずである。本発明が、CDKおよび/またはFAK阻害活性を有するこのような溶媒和の形を全て包含するということは理解されるはずである。
好ましくは、Q1はフェニルである。
好ましくは、Q2は、フェニルまたはピリジルである。
好ましくは、Q1およびQ2の一方またはQ1およびQ2の両方は、N,N−ジ−(C1−2アルキル)アミノ、複素環式基、複素環式基−O−、置換C1−2アルキル、置換C1−2アルコキシ、置換C1−2アルコキシカルボニル、置換N−(C1−2アルキル)アミノ、置換C1−2アルコキシC1−2アルキルおよび置換C2−4アルキニルより選択される1個の置換基で環炭素上に置換されていて;ここにおいて、C1−2アルキル、C1−2アルコキシ、C1−2アルコキシカルボニル、N−(C1−2アルキル)アミノ、C1−2アルコキシC1−2アルキルおよびC2−4アルキニルのこれら置換基は、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、複素環式基、複素環式基−C(O)−、N−C1−4アルキルアミノおよびN,N−ジ−(C1−4アルキル)アミノより選択され;ここにおいて、いずれの複素環式基も、Raより選択される1個またはそれより多い基で環炭素上に置換されていてよく;そしてここにおいて、いずれかの複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、Rbより選択される基で置換されていてもよい。
具体的には、Q1は、−NH−に相対してパラ位に置換されている。
本発明の一つの側面において、好ましくは、Gは−O−である。
本発明の一つの側面において、Gが−NR2−である場合、好ましくは、R2は水素である。
好ましくは、R1は、水素、クロロまたはブロモである。
好ましくは、Q2は、置換されていない、またはフルオロ、ブロモ、メチル、メトキシおよびシアノより選択される1個の基で置換されている。
好ましくは、Q2は、フェニル、2−シアノフェニル、3−メチルフェニル、4−フルオロフェニル、4−ブロモフェニル、4−メトキシフェニルまたは6−メチルピリド−2−イルである。
したがって、本発明の好ましい側面において、上に示される式(I)
[式中、Q1およびQ2は、独立して、フェニルおよびピリジルより選択され;そしてQ1は、N,N−ジ−(C1−2アルキル)アミノ、複素環式基、複素環式基−O−、置換C1−2アルキル、置換C1−2アルコキシ、置換C1−2アルコキシカルボニル、置換N−(C1−2アルキル)アミノ、置換C1−2アルコキシC1−2アルキルおよび置換C2−4アルキニルより選択される1個の置換基で環炭素上に置換されていて;ここにおいて、C1−2アルキル、C1−2アルコキシ、C1−2アルコキシカルボニル、N−(C1−2アルキル)アミノ、C1−2アルコキシC1−2アルキルおよびC2−4アルキニルのこれら置換基は、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、複素環式基、複素環式基−C(O)−、N−C1−4アルキルアミノおよびN,N−ジ−(C1−4アルキル)アミノより選択され;ここにおいて、いずれの複素環式基も、Raより選択される1個またはそれより多い基で環炭素上に置換されていてよく;そしてここにおいて、いずれかの複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、Rbより選択される基で置換されていてもよく;そしてQ2は、置換されていない、またはフルオロ、ブロモ、メチル、メトキシおよびシアノより選択される1個の基で置換されていて;
Gは−NH−であり;そして
R1は、水素、クロロまたはブロモである]
を有するピリミジン誘導体;またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを提供する。
[式中、Q1はフェニルであり、Q2は、フェニルおよびピリジルより選択され;Q1は、ジメチルアミノ、4−メチルピペラジノ、アミノメチル、2−ヒドロキシエトキシメチル、スクシンイミド−1−イルメチル、2−ピロリジン−1−イルエチル、2−アミノエチル、ピペリド−4−イルオキシ、1−メチルピペリド−4−イルオキシ、1−メチルピペリド−3−イルオキシ、カルボキシメトキシ、1−メチルピペリド−2−イルメトキシ、1−メチルピペリド−3−イルメトキシ、ピペリド−4−イルメトキシ、4−イソプロピルピペラジノカルボニルメトキシ、2−フタルイミド−1−イルエトキシ、2−モルホリノエトキシ、2−ジメチルアミノエトキシ、2−ジエチルアミノエトキシ、2−(4−メチルピペラジノ)エトキシ、2−イミダゾール−1−イルエトキシ、2−ピロリジン−1−イルエトキシ、2−アミノエチニル、2−ジメチルアミノエチニル、2−メチルアミノエチニル、2−(3−ヒドロキシキヌクリジン−3−イル)エチニル、2−モルホリノエトキシメチル、2−ジエチルアミノエトキシメチル、2−ピロリジン−1−イルエトキシメチル、2−(4−メチルピペラジノ)エトキシメチル、2−ジエチルアミノエトキシカルボニル、2−ピペリジノエチルアミノまたは2−イソプロピルアミノエチルアミノより選択される1個の置換基で、−NH−に相対してパラ位またはメタ位に置換されていて;そしてQ2は、置換されていない、またはフルオロ、ブロモ、メチル、メトキシおよびシアノより選択される1個の基で置換されていて;
Gは−NH−であり;そして
R1は、水素、クロロまたはブロモである]
を有するピリミジン誘導体;またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを提供する。
本発明の好ましい側面は、この化合物またはその薬学的に許容しうる塩に関するものである。
(a)Gが−NR2−である式(I)の化合物について、式(II)
を有するピリミジンと、式(III)
を有する化合物とを反応させること;
(b)式(IV)
を有するピリミジンと、式(V)
(i)式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換し;
(ii)保護基を全て除去し;
(iii)薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを形成することを含んで成る方法を提供する。
上の反応の具体的な反応条件は、次の通りである。
式(II)のピリミジンおよび式(III)の化合物は、次の場合に互いに反応することができる。
(i)場合により、適当な酸、例えば、塩酸または硫酸のような無機酸、または酢酸またはギ酸のような有機酸の存在下において。この反応は、好ましくは、適当な不活性溶媒または希釈剤、例えば、ジクロロメタン(DCM)、アセトニトリル、ブタノール、テトラメチレンスルホン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドまたはN−メチルピロリジン−2−オン中において、例えば、0℃〜150℃の範囲内の温度で、好都合には、還流温度またはその付近の温度で行われる;または
(ii)標準的な Buchwald 条件(例えば、J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 and 6066 を参照されたい)下において、例えば、酢酸パラジウムの存在下、適当な溶媒、例えば、トルエン、ベンゼンまたはキシレンのような芳香族溶媒中において、適当な塩基、例えば、炭酸セシウムのような無機塩基またはカリウム−t−ブトキシドのような有機塩基と一緒に、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルのような適当なリガンドの存在下および25〜80℃の範囲内の温度で。
式(III)の化合物は、商業的に入手可能であるしまたは当該技術分野において知られている方法によって製造される。
式(IV)のピリミジンおよび式(V)のアニリンは、
(i)適当な溶媒、例えば、アセトンのようなケトン、またはエタノールまたはブタノールのようなアルコール、またはトルエンまたはN−メチルピロリジンのような芳香族炭化水素の存在下において、場合により、上に定義されたような適当な酸(または適当なルイス酸)の存在下において、0℃〜還流の範囲内の温度、好ましくは、還流温度で;または
(ii)上記のような標準的な Buchwald 条件下において、
互いに反応させることができる。
式(V)のアニリンは、商業的に入手可能であるしまたは当該技術分野において知られている方法によって製造される。
(i)Gが−NR2−である場合;水素としてのR2の他のR2への変換、例えば、
(ii)Gが−NR2−である場合;置換側鎖としてのR2の別の置換側鎖への変換、例えば、
(iii)標準的な技法、例えば、ヒドロキシとしてのR1のC1−4アルコキシへの変換を用いた、R1の一つの意味のR1のもう一つの意味への変換。
本発明の化合物中の種々の環置換基のあるものは、標準的な芳香族置換反応によって導入することができるしまたは上述の方法の前かまたは直後の慣用的な官能基修飾によって生じることができるということは理解されるであろうし、そのまま、本発明の方法側面に包含される。このような反応および修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、および置換基の酸化が含まれる。このような方法のための試薬および反応条件は、当化学技術分野において周知である。芳香族置換反応の具体的な例には、濃硝酸を用いたニトロ基の導入、フリーデル・クラフツ条件下における、例えば、アシルハライドおよびルイス酸(三塩化アルミニウムなど)を用いたアシル基の導入;フリーデル・クラフツ条件下における、アルキルハライドおよびルイス酸(三塩化アルミニウムなど)を用いたアルキル基の導入;およびハロ基の導入が含まれる。修飾の具体的な例には、例えば、ニッケル触媒での接触水素添加または加熱を伴う塩酸の存在下における鉄での処理によるニトロ基のアミノ基への還元;アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
本明細書中に定義の中間体の多く、例えば、式IIおよびIVの中間体は新規であり、これらを、本発明のもう一つの特徴として提供する。
本明細書中の前に述べられているように、本発明に定義のピリミジン誘導体は、その化合物のCDKおよび/またはFAK阻害活性によって生じると考えられる抗癌活性のような抗細胞増殖活性を有する。これら性質は、例えば、下記の手順を用いて評価することができる。
次の略語を用いている。
HEPESは、N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N’−(2−エタンスルホン酸)である。
DTTは、ジチオトレイトールである。
PMSFは、フェニルメチルスルホニルフルオリドである。
化合物を、96ウェルフォーマットでの in vitro キナーゼ検定において、試験基質(GST−網膜芽細胞腫)中への[γ−33−P]−アデノシン三リン酸の取り込みを測定するための Scintillation Proximity Assay(SPA−Amersham より入手される)を用いて試験した。各ウェル中に、試験される化合物(濃度を補正するためにDMSOおよび水で希釈される)を入れ、対照ウェル中には阻害剤の対照としてのp16かまたは陽性対照としてのDMSOを入れた。
対照として、p16の代わりに別の既知のCDK4阻害剤を用いてもよい。
この検定では、網膜芽細胞腫(Science 1987 Mar13;235(4794):1394-1399; Lee W.H., Bookstein R., Hong F., Young L.J., Shew J.Y., Lee E.Y.)の一部分だけを用い、GSTタグに融合させた。網膜芽細胞腫アミノ酸379〜928(網膜芽細胞腫プラスミドATCC pLRbRNLより入手)のPCRを行い、その配列を、pGEX 2T融合ベクター(Smith D.B. and Johnson, K.S. Gene 67, 31 (1988);これは、誘導発現のためのtacプロモーター、大腸菌宿主で用いるための内部lacIq遺伝子、およびトロンビン開裂のためのコーディング領域を含有− Pharmacia Biotech より入手)中にクローン化し、これを用いて、アミノ酸792〜928を増幅させた。この配列を、再度pGEX 2T中にクローン化した。
CDK4およびサイクリンD1を、MCF−7細胞系(ATCC番号:HTB22,乳腺癌系より入手される)からのRNAから次のようにクローン化した。このRNAは、MCF−7細胞から調製後、オリゴdTプライマーを用いて逆転写させた。PCRを用いて、各々の遺伝子の完全なコーディング配列を増幅させた[CDK4アミノ酸1〜303;Ref. Cell 1992 Oct 16; 71(2): 323-334; Matsushime H., Ewen M.E., Stron D.K., Kato J.Y., Hanks S.K., Roussel M.F., Sherr C.J. およびサイクリンD1アミノ酸1〜296;Ref. Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol., 1991; 56:93-97; Arnold A., Motokura T., Bloom T., Kronenburg, Ruderman J., Juppner H., Kim H.G.]。
ローラーボトル培養中で2.33x106個細胞/mlまで増殖させたSF21細胞を用いて、10x500mlローラーボトルに0.2x10E6細胞/mlで接種した。それらローラーボトルを、ローラー装置上において28℃でインキュベートした。
感染後の3日(72時間)後、5リットルの培養物を採取した。採取時の全細胞計数は、1.58x10E6細胞/ml(99%生存可能)であった。それら細胞を、Heraeus Omnifuge 2.0RS中の250mlロット中、4℃において2500rpmで30分間回転させた。上澄みを棄てた。約4x10E8細胞/ペレットの20個のペレットを、LN2中で急速凍結させ、CCRF冷蔵室中において−80℃で貯蔵した。次に、SF21細胞を、溶解用緩衝液(50mM HEPES pH7.5、10mM塩化マグネシウム、1mM DTT、10mMグリセロリン酸塩、0.1mM PMSF、0.1mMフッ化ナトリウム、0.1mMオルトバナジン酸ナトリウム、5μg/mlアプロチニン、5μg/mlロイペプチンおよび20%w/vスクロース)中に再懸濁させ、氷冷脱イオン水を加えることによって低浸透圧で溶解させた。遠心分離後、上澄みを、Poros HQ/M 1.4/100陰イオン交換カラム(PE Biosystems, Hertford, UK)上に加えた。CDK4およびサイクリンD1を、溶解用緩衝液中の375mM NaClで同時溶離させたが、それらの存在は、ウェスタンブロットにより、適当な抗CDK4および抗サイクリンD1抗体(Santa Cruz Biotechnology, California, US より入手される)を用いて検査した。
p16(CDK4/サイクリンD1の天然の阻害剤)を、HeLa cDNA(子宮頸部からのヒト類上皮癌ATCC CCL2から得られるHeLa細胞;Cancer Res. 12: 264, 1952)から増幅させ、5’Hisタグを有するpTB375 NBSE中にクローン化し、そして標準的な技法を用いてBL21(DE3)pLysS細胞(Promega から入手される;Ref. Studier F.W. and Moffat B.A., J. Mol. Biol., 189, 113, 1986)中へ形質転換させた。1リットル培養物を適当なODまで成長させた後、p16を発現するようにIPTGで一晩誘導した。次に、それら細胞を、50mMリン酸ナトリウム、0.5M塩化ナトリウム、PMSF、0.5μg/mlロイペプチンおよび0.5μg/mlアプロチニン中において音波処理によって溶解させた。その混合物を回転沈降させ、上澄みをニッケルキレートビーズに加え、1と1/2時間混合した。それらビーズを、リン酸ナトリウム、NaCl pH6.0中で洗浄し、そしてp16産物を、200mMイミダゾールを含むリン酸ナトリウム、NaCl pH7.4中で溶離した。
pTB NBSEは、pTB375 NBPEから次のように構築した。
pTB375の生成に用いられたバッグラウンドベクターは、pZEN0042(英国特許第2253852号を参照されたい)であり、pAT153由来バッグラウンド中のプラスミドRP4からのtetA/tetR誘導テトラサイクリン耐性配列およびプラスミドpKS492からのcer安定性配列を含有した。T7遺伝子10プロモーター、多重クローニング部位およびT7遺伝子10終結配列から成る発現カセットの追加によりpTB375を産生した。更に、この発現カセットの上流には、バッグラウンドベクターからの転写リードスルーを抑制させるように設計されたターミネーター配列が含まれていた。
pTB375中に存在するユニークEcoRI制限部位を除去した。制限酵素NdeI、BamHI、PstIおよびEcoRIの認識配列を含有する新しい多重クローニング部位を、pTB375中のNdeI部位とBamHI部位との間に導入して、pTB375中に存在する元のBamHI部位を破壊した。
制限酵素NdeI、BamHI、SmaIおよびEcoRIの認識配列を含有する新しい多重クローニング部位を、pTB375 NBPE中のNdeI部位とEcoRI部位との間に導入した。これら制限部位を含有するオリゴヌクレオチドは、NdeI部位中に存在する開始コドン(ATG)と同じ読み枠中でNdeI部位とBamHI部位との間に位置する6個のヒスチジンコドンも含有した。
この検定は、ヒトフォーカルアドヒージョンキナーゼ(FAK)のチロシンキナーゼ活性を阻害する試験化合物の能力を決定する。
FAKをコードしているDNAは、全遺伝子合成(Edwards M, International Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987)によってまたはクローニングによって得られる。次に、これらを適当な発現系で発現させて、チロシンキナーゼ活性を有するポリペプチドを得る。例えば、昆虫細胞中での組換えタンパク質の発現によって得られたFAKは、内因性チロシンキナーゼ活性を示すことが判明した。
基質溶液の原液は、チロシンを含有するランダムコポリマー、例えば、ポリ(Glu,Ala,Tyr)6:3:1(Sigma P3899)から調製し、−20℃においてPBS中の1mg/ml原液として貯蔵し、プレートコーティング用にPBSで500中の1に希釈した。
(b)The COOH-Terminal Domain of the Focal Adhesion Kinase Induces Loss of Adhesion and Cell Death in Human Tumour Cells. Xu L-h et al. Cell Growth & Differentiation (1998) 9, p999-1005;
(c)Inhibition of pp125-FAK in Cultured Fibroblasts Results in Apoptosis. Hungerford J.E et al. The Journal of Cell Biology (1996) 135, p1383-1390;
(d)Inhibition of Focal Adhesion Kinase (FAK) Signalling in Focal Adhesions Decreases Cell Motility and Proliferation. Gilmore A.P and Romer L.H. Molecular Biology of the Cell (1996) 7, p1209-1224。
本発明のもう一つの側面により、本明細書中の前に定義の式(I)のピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
ピリミジンは、通常は、温血動物にその動物の体表面積1平方メートルにつき5〜5000mg、すなわち、約0.1〜100mg/kgの範囲内の単位用量で投与されるであろうが、これは、通常は、治療的有効量を与える。錠剤またはカプセル剤のような単位剤形は、通常は、例えば、1〜250mgの活性成分を含有するであろう。好ましくは、1〜50mg/kgの範囲内の1日用量を用いる。しかしながら、その1日用量は、処置される宿主、具体的な投与経路および処置される疾患の重症度によって必然的に異なるであろう。したがって、最適投薬量は、いずれか特定の患者を処置している医療の実務家によって決定されてよい。
(ii)抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン(toremifene)、ラロキシフェン(raloxifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)、ヨードキシフェン(iodoxyfene))、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール(anastrozole)、レトラゾール(letrazole)、ボラゾール(vorazole)、エクセメスタン(exemestane))、抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン(例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン)、LHRHアゴニストおよびアンタゴニスト(例えば、酢酸ゴセレリン、ルプロリド(luprolide))、テストステロン5α−ジヒドロレダクターゼの阻害剤(例えば、フィナステリド)、抗浸潤薬(例えば、マリマスタト(marimastat)のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤)および成長因子機能の阻害剤(このような成長因子は、例えば、血小板由来成長因子および肝細胞成長因子を含み、このような阻害剤は、成長因子抗体、成長因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤を含む)のような細胞増殖抑制薬;および
(iii)代謝拮抗物質(例えば、メトトレキセートのような葉酸代謝拮抗薬、5−フルオロウラシル、プリンおよびアデノシン類似体のようなフルオロピリミジン類、シトシンアラビノシド)のような医学腫瘍学において用いられる抗増殖/抗新生物薬およびそれらの組合せ;抗腫瘍抗生物質(例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン(epirubicin)およびイダルビシン(idarubicin)のようなアントラサイクリン類、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、ミトラマイシン);白金誘導体(例えば、シスプラチン、カルボプラチン);アルキル化剤(例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ);抗有糸分裂薬(例えば、ビンクリスチンのようなビンカアルカロイド類、およびタキソール、タキソテールのようなタキソイド類);トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン(amsacrine)、トポテカン(topotecan))。本発明のこの側面により、癌の共同処置のための、本明細書中の前に定義の式(I)のピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル、および本明細書中の前に定義の追加の抗腫瘍物質を含む医薬製品を提供する。抗嘔吐薬は、例えば、上記のような共同処置を用いる場合、有効に投与することもできる。
(i)蒸発は、ロータリーエバポレーターによって真空中で行われ、処理手順は、濾過による乾燥剤などの残留固体の除去後に行われた;
(ii)作業は、周囲温度で、典型的には、18〜25℃の範囲内で、そして特に断らない限り、または当業者がアルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で他に作業しなければ、空気中で行われた;
(iii)カラムクロマトグラフィー(フラッシュ法による)および中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)は、E. Merck, Darmstadt, Germany より入手される Merck Kieselgel シリカ(製品9385)または Merck Lichroprep RP−18(製品9303)逆相シリカ上で行われ;ボンドエルートクロマトグラフィーは、Varian Sample Preparation Products, California, USA より入手される Varian Mega Bond Elut カートリッジ(10g,注文コード1225−6034)を用いて行われた;
(iv)収率は、単に例示のために与えられ、必ずしも達成しうる最大値ではない;
(v)式(I)の最終生成物の構造は、概して、核(一般的にはプロトン)磁気共鳴(NMR)および質量スペクトル技術によって確認された;プロトン磁気共鳴化学シフト値は、300MHzの磁場強さで操作する Varian Gemini 2000分光計、または250MHzの磁場強さで操作する Bruker AM250分光計を用いて、重水素置換DMSOd6(特に断らない限り)中においてδスケール(テトラメチルシランからのppmダウンフィールド)で測定された;そしてピーク多重性は、次の、s,一重線;d,二重線;dd,二重の二重線;t,三重線;tt,三重の三重線;q,四重線;tq,三重の四重線;m,多重線;br,幅広のように示される;質量分析法(MS)は、VGプラットフォームでのエレクトロスプレイによって行われた;
(vi)本文中に更に詳しく明記されていない限り、分析用高速液体クロマトグラフィー(HPLC)は、Waters Spherisorb ODS1 25cmカラム上において2ml/分の流速で、アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸(60:40:0.1v/v)を溶離剤として用いて行われ、検出は、254nmの波長であったが、データは、分での保持時間(RT)として引用される;
(vii)ロボット合成は、Zymate XPロボットを用いて、Zymate Master Laboratory Station によって溶液を加え、Stem RS5000 Reacto-Station によって25℃で撹拌して行われた;
(viii)ロボット合成からの反応混合物の処理および精製は、次のように行われた;蒸発は、真空中において Savant AES2000を用いて行われた;カラムクロマトグラフィーは、Varian Mega Bond Elut カートリッジを用いたシリカ上の Anachem Sympur MPLCかまたは Jones Flashmaster MPLCシステムを用いて行った;最終生成物の構造は、次を用いた Micromass OpenLynx システムでのLCMSによって確認されたが、分での保持時間(RT)として引用される。
カラム: 4.6mmx10cm Hichrom RPB 100Å
(システムA)
2.1mmx3cm Waters Symmetry C18 3.5μm
(システムB)
溶媒: I=水+0.1%ギ酸
II=アセトニトリル+0.1%ギ酸
運転時間: 5〜95%のIIの6分間勾配を含む10分間(システムA)
5〜95%のIIの4.5分間勾配を含む5分間(システムB)
波長: 254nm,バンド幅10nm
質量検出器:Platform LC
(xi)中間体は、必ずしも完全には特性決定をせず、純度は、薄層クロマトグラフィー(LTC)、HPLC、赤外(IR)、MSまたはNMR分析によって評価された;
(x)溶液を乾燥させる場合、硫酸マグネシウムが乾燥剤であった;
(xi)次の略語を、本明細書中の前にまたは以下で用いることができる。
DCM ジクロロメタン;
DMF N,N−ジメチルホルムアミド;
DMSO ジメチルスルホキシド;
NMP N−メチルピロリジン−2−オン;
THF テトラヒドロフラン
4−アニリノ−5−ブロモ−2−[4−(4−メチルピペラジノ)アニリノ]ピリミジン
4−(4−メチルピペラジノ)アニリン塩酸塩(J. Med. Chem. 1993, 36, 2716-25 に記載のように得られる;156mg,0.56mmol)のメタノール(1ml)中溶液を、4−アニリノ−5−ブロモ−2−クロロピリミジン(方法例1,250mg,0.90mmol)のn−ブタノール(2ml)中溶液に加えた。その混合物を100℃で5時間加熱し、不溶性固体を集め、n−ブタノール(5ml)およびジエチルエーテル(5ml)で洗浄して、生成物を塩酸塩(50mg,14%)として生じた。
次の化合物を、実施例1に記載されたのに類似した方法により、4−アニリノ−5−ブロモ−2−クロロピリミジン(方法例1)および適当なアニリン塩酸塩(J. Med. Chem., 1993, 36, 2716-25;欧州特許出願EP487252号;欧州特許出願EP401358号;J. Med. Chem., 1972, 15, 523-9; J. Med. Chem., 1985, 28, 1427 に記載のように得られる)から出発して製造した。
次の化合物を、実施例1に記載されたのに類似した方法により、適当な4−アニリノ−2−クロロ−5−ハロピリミジン(方法例2〜3、またはPCT国際出願WO9719065号に記載のように得られる)および適当なアニリン塩酸塩(欧州特許出願EP401358号;J. Med. Chem., 1985, 28, 1427;ドイツ公開DE2315791号に記載のように得られる)から出発し、そしてDCM中0〜4%の2.0Mメタノール性アンモニア溶液で溶離するボンドエルートクロマトグラフィーによって生成物を遊離塩基として単離して製造した。
次の化合物を、実施例1に記載されたのに類似した方法により、適当な4−アニリノ−5−ブロモ−2−クロロピリミジン(方法例1)および適当なアニリン塩酸塩(商業的に入手可能、または Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 1921-1926; J. Med. Chem., 1984, 27, 967-78 に記載のように得られる)から出発し、そしてDCM中0〜4%の2.0Mメタノール性アンモニア溶液で溶離するボンドエルートクロマトグラフィーによって生成物を遊離塩基として単離して製造した。
4−アニリノ−5−ブロモ−2−[4−(アミノメチル)アニリノ]ピリミジン
4−アミノベンジルアミン(122mg,1.0mmol)およびエーテル性塩化水素(1.0M;1.0ml,1.0mmol)を、4−アニリノ−5−ブロモ−2−クロロピリミジン(256mg,0.9mmol)のn−ブタノール(4ml)中溶液に加え、その混合物を100℃で16時間加熱した。不溶性固体を濾去し、メタノール(5ml)中に溶解させた。シリカ(2g)を加え、揮発性物質を蒸発によって除去した。残留物を、DCM中0〜4%の2.0Mメタノール性アンモニア溶液で溶離するボンドエルートクロマトグラフィーによって精製して、生成物(163mg,49%)を生じた。
LCMS(MH+):370,372;HPLC(RT,システムA):2.04。
次の化合物を、Zymate XPロボットを用いて、実施例13に記載されたのに類似した方法により、4−アニリノ−5−ブロモ−2−クロロピリミジン(方法例1)および適当なアニリンから出発して製造した。
次の化合物を、実施例1に記載されたのに類似した方法により、4−アニリノ−5−ブロモ−2−クロロピリミジン(方法例1)および適当なアニリン塩酸塩(J. Med. Chem., 1971, 14, 836-42;PCT国際出願WO9921846号に記載のように得られる)から出発し、そしてDCM中0〜4%の2.0Mメタノール性アンモニア溶液で溶離するボンドエルートクロマトグラフィーによって生成物を遊離塩基として単離して製造した。
次の化合物を、実施例1に記載されたのに類似した方法により、適当な4−アニリノ−5−ブロモ−2−クロロピリミジン(方法例1、4)および4−(4−イソプロピルピペラジノ)カルボメトキシアニリン塩酸塩(方法例13)から出発し、そしてDCM中0〜4%の2.0Mメタノール性アンモニア溶液で溶離するボンドエルートクロマトグラフィーによって生成物を遊離塩基として単離して製造した。
次の化合物を、実施例13に記載されたのに類似した方法により、4−アニリノ−5−ブロモ−2−クロロピリミジン(方法例1)および適当なアニリン(方法例15〜17)から出発して製造した。
4−アニリノ−5−ブロモ−2−[3−(1−メチルピペリジン−3−イル)メトキシアニリノ]ピリミジン
炭酸カリウム(160mg,1.2mmol)、4−アニリノ−5−ブロモ−2−(3−ヒドロキシアニリノ)ピリミジン(方法例10,200mg,0.6mmol)および3−クロロメチル−1−メチルピペリジン(Eur. J. Med. Chem. 1994, 29, 967-73 に記載のように得られる;0.11ml,0.62mmol)のDMSO(2ml)中混合物を、100℃で18時間加熱した。シリカ(1g)を加え、揮発性物質を蒸発によって除去した。残留物を、Varian Mega Bond Elut カラム上に載せ、そのカラムを、0〜10%の2.0Mメタノール性アンモニア溶液で溶離して、生成物を褐色固体(40mg,15%)として生じた。
次の化合物を、実施例24に記載されたのに類似した方法により、4−アニリノ−5−ブロモ−2−(4−ヒドロキシアニリノ)ピリミジン(方法例9)および適当な2−(ジアルキルアミノ)エチルクロリドから出発して製造した。
次の化合物を、実施例1に記載されたのに類似した方法により、適当な4−置換5−ブロモ−2−クロロピリミジン(方法例1、5〜7)および適当なアニリン塩酸塩(方法例21〜22)から出発し、そしてDCM中0〜4%の2.0Mメタノール性アンモニア溶液で溶離するボンドエルートクロマトグラフィーによって生成物を遊離塩基として単離して製造した。
4−アニリノ−5−ブロモ−2−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)メチルアニリノ]ピリミジン
4−アニリノ−5−ブロモ−2−クロロピリミジン(方法例1,2.0g,7.03mmol)を、n−ブタノール(40ml)およびメタノール(10ml)中に溶解させた。4−アミノベンジルアルコール(778mg,6.23mmol)およびエーテル性塩化水素(1.0M;6.33ml,6.33mmol)を加え、その溶液を100℃で20時間加熱した。揮発性物質を蒸発によって除去し、残留物をエチレングリコール(20ml)中に溶解させた。その溶液を100℃で6時間加熱し、揮発性物質を蒸発によって除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、0.5%アンモニア水溶液を含有するDCM中0〜4%メタノール溶液で溶離して精製して、生成物を白色固体(550mg,19%)として生じた。
4−アニリノ−5−ブロモ−2−{4−[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]メチルアニリノ}ピリミジン
トリエチルアミン(33ml,0.241mmol)およびメタンスルホニルクロリド(19ml,0.241mmol)を、4−アニリノ−5−ブロモ−2−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)メチルアニリノ]ピリミジン(実施例31;100mg,0.241mmol)のDCM(5ml)中0℃溶液に加えた。その溶液を周囲温度まで加温し、1時間放置した。ジエチルアミン(2ml)を加え、その混合物を50℃で3時間加熱した。溶媒を蒸発によって除去し、残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、0.5%アンモニア水溶液を含有するDCM中0〜2%メタノール溶液で溶離して精製して、生成物をクリーム色固体(38mg,34%)として生じた。
次の化合物を、実施例32に記載されたのに類似した方法により、4−アニリノ−5−ブロモ−2−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)メチルアニリノ]ピリミジン(実施例31)および適当なアミンから出発し、そして生成物を二または三塩酸塩として単離して製造した。
4−アニリノ−5−ブロモ−2−[4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)アニリノ]ピリミジン
実施例32に記載されたのに類似した方法を用いるが、4−アニリノ−5−ブロモ−2−[4−(2−ヒドロキシエチル)アニリノ]ピリミジン(方法例11)およびピロリジンから出発して、生成物を得た。
MS(MH+):438.1,440.1;HPLC(RT):5.64。
4−アニリノ−5−ブロモ−2−[4−(3−ジメチルアミノ−1−プロピニル)アニリノ]ピリミジン
4−アニリノ−5−ブロモ−2−(4−ヨードアニリノ)ピリミジン(方法例12;200mg,0.40mmol)、N,N−ジメチルプロパルギルアミン(0.09ml,0.85mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(25mg,0.02mmol)のピロリジン(3ml)中溶液を、60時間撹拌後、80℃で2時間加熱した。その混合物をDCM(10ml)で希釈し、シリカ(2g)を加えた。揮発性物質を蒸発によって除去し、残留物を、Varian Mega Bond Elut カラム上に載せた。DCM中0〜10%の2.0Mメタノール性アンモニア溶液での溶離により、生成物(30mg,17%)を生じた。
次の化合物を、実施例37に記載されたのに類似した方法により、4−アニリノ−5−ブロモ−2−(4−ヨードアニリノ)ピリミジン(方法例12)および適当なアルキン(商業的に入手可能またはPCT国際出願WO9425459号に記載のように得られる)から出発して製造した。
4−アニリノ−5−ブロモ−2−[4−(3−アミノ−1−プロピニル)アニリノ]ピリミジン
トリフルオロ酢酸(0.25ml)を、4−アニリノ−5−ブロモ−2−{4−[3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−1−プロピニル]アニリノ}ピリミジン(方法例25;30mg,0.06mmol)のDCM(1ml)中溶液に加えた。その溶液を3時間放置し、揮発性物質を蒸発によって除去した。残留物をジエチルエーテルで研和して、生成物をトリフルオロ酢酸塩(25mg,81%)として生じた。
4−アニリノ−5−ブロモ−2−[4−(ピペリジン−4−イル)メトキシアニリノ]ピリミジン
実施例40に記載されたのに類似した方法を用いるが、4−アニリノ−5−ブロモ−2−{4−[1−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]メトキシアニリノ}ピリミジン(方法例26)から出発して、生成物を得た。
上の実施例の出発物質は、商業的に入手可能であるかまたは標準法によって既知の物質から容易に製造される。例えば、次の反応は、上の反応で用いられる出発物質のいくつかの一例であるが、制限するものではない。
4−アニリノ−5−ブロモ−2−クロロピリミジン
5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(6.84g,30.0mmol)、アニリン(2.79g,30.0mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.87g,30.0mmol)のn−ブタノール(75ml)中溶液を、還流下で4時間加熱した。揮発性物質を蒸発によって除去し、残留物をDCM(100ml)中に溶解させた。その溶液を、水(3x100ml)および飽和ブライン(100ml)で洗浄し、乾燥させた。揮発性物質を蒸発によって除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより、15%酢酸エチル/イソヘキサンで溶離して精製して、放置すると凝固する油状物として生成物を生じた(5.12g,60%)。
次の中間体を、方法例1に記載されたのに類似した方法により、適当な置換アニリンまたはアミノピリジンおよび5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジンまたは2,4,5−トリクロロピリミジン(方法例8)を用いて製造した。
2,4,5−トリクロロピリミジン
5−クロロウラシル(10.0g,68.5mmol)を、オキシ塩化リン(60ml)中に溶解させ、五塩化リン(16.0g,77.0mmol)を加えた。その混合物を還流下で16時間加熱し、冷却させた後、水(200ml)中に激しく撹拌しながら徐々に注入した。混合物を1.5時間撹拌後、酢酸エチル(250ml)を加えた。有機層を分離し、水性層を、さらなる酢酸エチル(250ml)で抽出した。合わせた抽出物を、飽和重炭酸ナトリウム(200ml)および飽和塩化ナトリウム(200ml)で洗浄後、乾燥させた。揮発性物質を蒸発によって除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによりDCMで溶離して精製して、生成物を黄色液体(6.37g,51%)として生じた。
NMR(CDCl3):8.62(s,1H);MS(MH+):182,184,186。
4−アニリノ−5−ブロモ−2−(4−ヒドロキシアニリノ)ピリミジン
4−アミノフェノール(0.73g,7.8mmol)および濃塩酸(1.30ml,7.1mmol)を、n−ブタノール(30ml)中の4−アニリノ−5−ブロモ−2−クロロピリミジン(方法例1;3.0g,7.1mmol)に加え、その混合物を100℃で12時間加熱した。冷却して沈澱した固体を濾去し、n−ブタノールおよびジエチルエーテルで洗浄して、生成物(0.80g,32%)を生じた。
MS(MH+):357,359。
次の中間体を、方法例9に記載されたのに類似した方法により、4−アニリノ−5−ブロモ−2−クロロピリミジン(方法例1)および適当な置換アニリンから出発して製造した。
4−(4−イソプロピルピペラジノ)カルボメトキシアニリン
4−[(4−イソプロピルピペラジノ)カルボメトキシ]ニトロベンゼン(方法例14,830mg,2.70mmol)のエタノール(25ml)中溶液を、10%炭素上パラジウム(60mg)上で2時間接触水素添加した。その触媒を、珪藻土を介する濾過によって除去し、濾液を5mlの容量まで濃縮した。エーテル性塩化水素(1.0M,3ml)を加え、沈澱した固体を濾過によって集めて、生成物を塩酸塩(613mg,82%)として生じた。
4−[(4−イソプロピルピペラジノ)カルボメトキシ]ニトロベンゼン
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(2.14g,11.0mmol)を、4−ニトロフェノキシ酢酸(J. Med. Chem., 1984, 27, 967-78 に記載のように得られる;2.0g,10.0mmol)、4−イソプロピルピペラジン(2.56g,20.0mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.06g,15.0mmol)のDMF(50ml)中0℃溶液に加えた。その混合物を16時間撹拌し、揮発性物質を蒸発によって除去した。水(50ml)を加え、混合物を酢酸エチル(3x100ml)で抽出した。その抽出物を乾燥させ、蒸発によって濃縮して、生成物を黄色固体(600mg,22%)として生じた。
次の中間体を、方法例13に記載されたのに類似した方法により、適当な置換ニトロベンゼン(方法例18〜20)から出発して製造した。
4−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)ニトロベンゼン
トリフェニルホスフィン(7.9g,30.0mmol)を、4−ニトロフェノール(1.39g,10.0mmol)のDCM(100ml)中撹拌溶液に加え、その溶液を30分間撹拌した。4−ヒドロキシ−1−メチルピペリジン(1.15g,11.0mmol)のDCM(5ml)中溶液を加え、その溶液を2分間撹拌した。アゾジカルボン酸ジエチル(4.9ml,30.0mmol)を滴加し、混合物を4時間撹拌した。揮発性物質を蒸発によって除去し、残留物を酢酸エチル(200ml)中に溶解させた。その溶液を水(2x100ml)で洗浄後、2M塩酸(2x50ml)で抽出した。合わせた酸性抽出物をエーテル(2x100ml)で洗浄後、0.88アンモニア溶液の添加によって塩基性にした。その塩基性にされた溶液をエーテル(2x100ml)で抽出し、その抽出物を、水(2x100ml)および飽和塩化ナトリウム(100ml)で洗浄し、乾燥させた。揮発性物質を蒸発によって除去し、塩化水素のメタノール中飽和溶液をその残留物に加えた。揮発性物質を蒸発によって除去し、残留物をエタノールおよびエーテルの混合物から再結晶させて、生成物を塩酸塩(350mg)として生じた。
4−[(1−メチルピペリジン−2−イル)メトキシ]ニトロベンゼン
水素化ナトリウム(油中60%分散液;400mg,10.0mmol)を、2−ヒドロキシメチル−1−メチルピペリジン(1.29g,10.0mmol)のDMF(20ml)中溶液に加え、その混合物を2時間撹拌した。4−フルオロニトロベンゼン(1.4g,10.0mmol)を加え、その混合物を80℃で17時間加熱した。その混合物を水(100ml)中に注ぎ、酢酸エチル(2x100ml)で抽出した。抽出物を水(2x100ml)で洗浄後、2M塩酸(2x50ml)で抽出した。合わせた酸性抽出物をエーテル(2x100ml)で洗浄後、0.88アンモニア溶液の添加によって塩基性にした。その塩基性にされた溶液をエーテル(2x100ml)で抽出し、その抽出物を、水(2x100ml)および飽和塩化ナトリウム(100ml)で洗浄し、乾燥させた。揮発性物質を蒸発によって除去し、塩化水素のメタノール中飽和溶液をその残留物に加えた。蒸発により、生成物の塩酸塩を油状物(2.4g)として生じた。
4−(1−メチルピペリジン−3−イルオキシ)ニトロベンゼン
方法例18に記載されたのに類似した方法を用いるが、4−ニトロフェノールおよび3−ヒドロキシ−1−メチルピペリジンから出発して、生成物を得た。
MS(MH+):237。
次の中間体を、方法例13に記載されたのに類似した方法により、適当なニトロベンゼン(方法例23〜24)から出発して製造した。
4−[2−(イソプロピルアミノ)エチルアミノ]ニトロベンゼン
N−イソプロピルエチレンジアミン(4.87ml,39.0mmol)および炭酸カリウム(6.37g,46.0mmol)を、4−フルオロニトロベンゼン(5.0g,35.0mmol)のDMF(50ml)中溶液に加え、その混合物を窒素雰囲気下において70℃で3時間加熱した。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチル(300ml)中に溶解させ、その溶液を水(3x100ml)および飽和塩化ナトリウム(50ml)で洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発によって除去して、生成物を、放置すると結晶化する橙色油状物(7.55g,95%)として生じた。
4−[2−(ピペリジノ)エチルアミノ]ニトロベンゼン
方法例23に記載されたのに類似した方法を用いるが、4−フルオロニトロベンゼンおよび1−(2−アミノエチル)ピペリジンから出発して、生成物を得た。
4−アニリノ−5−ブロモ−2−{4−[3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−1−プロピニル]アニリノ}ピリミジン
実施例37に記載されたのに類似した方法を用い、4−アニリノ−5−ブロモ−2−(4−ヨードアニリノ)ピリミジン(方法例12)および3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)プロピンから出発して、生成物を得た。
4−アニリノ−5−ブロモ−2−{4−[1−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]メトキシアニリノ}ピリミジン
実施例24に記載されたのに類似した方法を用い、4−アニリノ−5−ブロモ−2−(4−ヒドロキシアニリノ)ピリミジン(方法例9)および1−(t−ブトキシカルボニル)−4−(4−トルエンスルホニルオキシ)メチルピペリジン(PCT国際出願WO9427965号に記載のように得られる)から出発して、生成物を得、特性決定することなく次の段階で用いた。
次は、ヒトにおける治療的または予防的使用のための、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル(以下、化合物X)を含有する代表的な医薬剤形を詳しく説明する。
上の製剤は、当薬学技術分野において周知の慣用法によって得ることができる。錠剤(a)〜(c)は、慣用的な手段によって腸溶コーティングされて、例えば、酢酸フタル酸セルロースのコーティングを与えることができる。
Claims (15)
- 式(I)
Gは、−O−または−NR2−であり;
R2は、水素、C1−6アルキル、C3−6アルケニルおよびC3−6アルキニルより選択され;ここにおいて、該C1−6アルキル、C3−6アルケニルおよびC3−6アルキニルは、Rcより選択される1個またはそれより多い基で置換されていてよく;
R1は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、N−(C1−3アルキル)アミノ、N,N−ジ−(C1−3アルキル)アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、C1−3アルキル[ハロ、シアノ、アミノ、N−(C1−3アルキル)アミノ、N,N−ジ−(C1−3アルキル)アミノ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルより独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよい]、C3−5アルケニル[3個までのハロ置換基または1個のトリフルオロメチル置換基で置換されていてよい]、C3−5アルキニル、C1−3アルコキシ、メルカプト、C1−3アルキルスルファニル、カルボキシおよびC1−3アルコキシカルボニルより選択され;
Q1は、ハロ、メルカプト、ニトロ、ホルミル、ホルムアミド、カルボキシ、シアノ、アミノ、ウレイド、カルバモイル、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル[ここにおいて、該C1−4アルキル、C2−4アルケニルおよびC2−4アルキニルは、Rdより選択される1個またはそれより多い基で置換されていてよい]、C1−4アルカノイル、C1−4アルコキシカルボニル、複素環式基、C1−4アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)[ヒドロキシで置換されていてよい]、N’−(C1−4アルキル)ウレイド、N’,N’−ジ−(C1−4アルキル)ウレイド、N’−(C1−4アルキル)−N−(C1−4アルキル)ウレイド、N’,N’−ジ−(C1−4アルキル)−N−(C1−4アルキル)ウレイド、N−C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ−(C1−4アルキル)アミノ、N−(C1−4アルキル)スルファモイル、N,N−ジ−(C1−4アルキル)スルファモイル、N−C1−4アルキルカルバモイル、N,N−ジ−(C1−4アルキル)カルバモイルおよびC1−4アルカノイルアミノより独立して選択される1〜4個の置換基で環炭素上に置換されていてよく;そして更に独立して、または上の置換基に加えて、
Q1は、アリール、C3−8シクロアルキルおよび複素環式基より独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく;ここにおいて、該アリール、C3−8シクロアルキルまたは複素環式基は、Reより選択される1個またはそれより多い基で環炭素上に置換されていてもよく;そしてここにおいて、該複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、Rfより選択される基で置換されていてもよく;
Q2は、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ホルミル、ホルムアミド、カルボキシ、シアノ、アミノ、ウレイド、カルバモイル、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ[ここにおいて、該C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルおよびC1−4アルコキシは、Rgより選択される1個またはそれより多い基で置換されていてよい]、C1−4アルカノイル、C1−4アルコキシカルボニル、複素環式基、C1−4アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)[ヒドロキシで置換されていてよい]、N’−(C1−4アルキル)ウレイド、N’,N’−ジ−(C1−4アルキル)ウレイド、N’−(C1−4アルキル)−N−(C1−4アルキル)ウレイド、N’,N’−ジ−(C1−4アルキル)−N−(C1−4アルキル)ウレイド、N−C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ−(C1−4アルキル)アミノ、N−(C1−4アルキル)スルファモイル、N,N−ジ−(C1−4アルキル)スルファモイル、N−C1−4アルキルカルバモイル、N,N−ジ−(C1−4アルキル)カルバモイル、C2−4アルケニルオキシ、C2−4アルキニルオキシ、C1−4アルカノイルアミノより独立して選択される1〜4個の置換基で環炭素上に置換されていてよく;そして更に独立して、または上の置換基に加えて、
Q2は、アリール、C3−8シクロアルキルまたは複素環式基より独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく;ここにおいて、該アリール、C3−8シクロアルキルまたは複素環式基は、Rhより選択される1個またはそれより多い基で環炭素上に置換されていてもよく;そしてここにおいて、該複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、Riより選択される基で置換されていてもよく;
Rc、RdおよびRgは、独立して、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ホルミル、ホルムアミド、カルボキシ、ニトロ、メルカプト、カルバモイル、スルファモイル、N−C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ−(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシカルボニル、N−C1−4アルキルカルバモイル、N,N−ジ−(C1−4アルキル)カルバモイル、C1−4アルカノイルアミノ、C1−4アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1−4アルキルスルホニルアミノ、N−(C1−4アルキル)スルファモイル、N−(C1−4アルキル)2スルファモイル、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、フェニル、フェニルチオ、フェノキシ、C3−8シクロアルキルおよび複素環式基より選択され;ここにおいて、該フェニル、フェニルチオ、フェノキシ、C3−8シクロアルキルまたは複素環式基は、Rjより選択される1個またはそれより多い基で環炭素上に置換されていてもよく;そしてここにおいて、該複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、Rkより選択される基で置換されていてもよく;
Ra、Re、RhおよびRjは、独立して、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ホルミル、ホルムアミド、カルボキシ、ニトロ、メルカプト、カルバモイル、スルファモイル、C1−4アルキル[ハロ、シアノ、アミノ、N−C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ−(C1−4アルキル)アミノまたはヒドロキシより選択される1個またはそれより多い基で置換されていてよい]、C2−4アルケニル[ハロより選択される1個またはそれより多い基で置換されていてよい]、C2−4アルキニル、N−C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ−(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、C1−4アルコキシ[ハロより選択される1個またはそれより多い基で置換されていてよい]、C1−4アルコキシカルボニル、N−C1−4アルキルカルバモイル、N,N−ジ−(C1−4アルキル)カルバモイル、C1−4アルカノイルアミノ、C1−4アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1−4アルキルスルホニルアミノ、N−(C1−4アルキル)スルファモイル、N−(C1−4アルキル)2スルファモイル、フェニル、C3−8シクロアルキルおよび複素環式基より選択され;そして
Rb、Rf、RiおよびRkは、独立して、C1−4アルキル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルスルホニル、カルバモイル、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択される)
を有するピリミジン誘導体;またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル。 - Q1がフェニルである請求項1に記載のピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル。
- Q2がフェニルまたはピリジルである請求項1または2のどちらかに記載のピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル。
- Q1およびQ2の一方またはQ1およびQ2の両方が、ジメチルアミノ、4−メチルピペラジノ、アミノメチル、2−ヒドロキシエトキシメチル、スクシンイミド−1−イルメチル、2−ピロリジン−1−イルエチル、2−アミノエチル、ピペリド−4−イルオキシ、1−メチルピペリド−4−イルオキシ、1−メチルピペリド−3−イルオキシ、カルボキシメトキシ、1−メチルピペリド−2−イルメトキシ、1−メチルピペリド−3−イルメトキシ、ピペリド−4−イルメトキシ、4−イソプロピルピペラジノカルボニルメトキシ、2−フタルイミド−1−イルエトキシ、2−モルホリノエトキシ、2−ジメチルアミノエトキシ、2−ジエチルアミノエトキシ、2−(4−メチルピペラジノ)エトキシ、2−イミダゾール−1−イルエトキシ、2−ピロリジン−1−イルエトキシ、2−アミノエチニル、2−ジメチルアミノエチニル、2−メチルアミノエチニル、2−(3−ヒドロキシキヌクリジン−3−イル)エチニル、2−モルホリノエトキシメチル、2−ジエチルアミノエトキシメチル、2−ピロリジン−1−イルエトキシメチル、2−(4−メチルピペラジノ)エトキシメチル、2−ジエチルアミノエトキシカルボニル、2−ピペリジノエチルアミノまたは2−イソプロピルアミノエチルアミノより選択される1個の置換基で環炭素上に置換されている請求項1〜3のいずれか1項に記載のピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル。
- Q1が、−NH−に相対してパラ位またはメタ位に置換されている請求項1〜4のいずれか1項に記載のピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル。
- Gが−NH−である請求項1〜5のいずれか1項に記載のピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル。
- R1が、水素、クロロまたはブロモである請求項1〜6のいずれか1項に記載のピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル。
- Q2が、置換されていない、またはフルオロ、ブロモ、メチル、メトキシおよびシアノより選択される1個の基で置換されている請求項1〜7のいずれか1項に記載のピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル。
- 4−アニリノ−5−ブロモ−2−[4−(2−ジメチルアミノエトキシ)アニリノ]ピリミジン;
4−アニリノ−5−ブロモ−2−[4−(カルボキシメトキシ)アニリノ]ピリミジン;
4−アニリノ−5−ブロモ−2−[4−(1−メチルピペリド−4−イルオキシ)アニリノ]ピリミジン;
4−(6−メチルピリド−2−イル)−5−ブロモ−2−[4−(2−ピペリド−1−イルエチルアミノ)アニリノ]ピリミジン;
4−アニリノ−5−ブロモ−2−[4−(2−イソプロピルアミノエチルアミノ)アニリノ]ピリミジン;または
4−アニリノ−5−ブロモ−2−[4−(3−メチルアミノ−1−プロピニル)アニリノ]ピリミジン
より選択される請求項1〜8のいずれか1項に記載のピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル。 - 請求項1〜9のいずれか1項に記載のピリミジン誘導体を製造する方法であって、
(a)Gが−NR2−である式(I)の化合物について、式(II)
を有するピリミジンと、式(III)
を有する化合物とを反応させること;
(b)式(IV)
を有するピリミジンと、式(V)
より選択され、その後、必要ならば、
(i)式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換し;
(ii)保護基を全て除去し;
(iii)薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを形成する方法。 - 請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)のピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
- ヒトなどの温血動物の予防的または治療的処置の方法で用いるための請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)のピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル。
- 薬剤として用いるための請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)のピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル。
- ヒトなどの温血動物の抗癌細胞周期阻害(抗細胞増殖)作用および/またはFAK阻害(抗細胞移動および/またはアポトーシス誘発)作用の産生で用いるための薬剤の製造における請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)のピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルの使用。
- 抗癌細胞周期阻害(抗細胞増殖)作用および/またはFAK阻害(抗細胞移動および/またはアポトーシス誘発)作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物においてこのような作用を生じる方法であって、該動物に、有効量の請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)のピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを投与することを含む方法。
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