KR20020075463A - 항신생물제로서의 2,4-디(헤테로)아릴아미노(옥시)-5-치환피리미딘 - Google Patents

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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 피리미딘 유도체, 및 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다. 또한, 본 발명은 그것의 제조 방법, 약학적 조성물, 및 시클린 의존성 세린/트레오닌 키나제(CDK) 및 병소 유착 키나제(FAK) 저해제로서의 이들 용도를 제공한다:
화학식 I
상기 식에서, Q1, Q2, G 및 R1은 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

항신생물제로서의 2,4-디(헤테로)아릴아미노(옥시)-5-치환 피리미딘{2,4,DI (HETERO-)ARYLAMINO(-OXY)-5-SUBSTITUTED PYRIMIDINES AS ANTINEOPLASTIC AGENTS}
시클린이라고 하는 세포내 단백질의 부류는 세포 주기에서 중심 역할을 담당한다. 시클린의 합성 및 분해는 이들의 발현 레벨이 세포 주기 동안 변동하도록 밀접하게 조절된다. 시클린은 시클린 의존성 세린/트레오닌 키나제(CDK)에 결합되며, 이 결합은 세포 내에서 CDK(예컨대, CDK1, CDK2, CDK4 및/또는 CDK6) 활성에 필수적이다. 이들 인자 각각이 어떻게 결합하여 CDK 활성을 조절하는 지는 거의 알려져 있지 않지만, 그 둘 간의 균형은 세포가 세포 주기를 통하여 진행할 지의 여부를 지시한다.
최근에 집중된 종양 유전자 및 종양 억제인자 유전자 연구로 종양에서 유사 분열 촉진의 핵심 조절점으로서 세포 주기로의 진입의 조절이 확인되었다. 더욱이, CDK는 다수의 종양 유전자 시그널 경로의 하류인 것으로 보인다. 시클린의 조절 상승(upregulation) 및/또는 내생 저해인자의 결핍에 의한 CDK 활성의 오조절(disregulation)은 유사 분열 촉진 시그널 경로와 종양 세포의 증식 간의 중요한 축인 것으로 보인다.
따라서, 세포 시클린 키나제의 저해인자, 특히 CDK2, CDK4 및/또는 CDK6의 저해인자(각각 S 단계, G1-S 단계 및 G1-S 단계에서 작동함)가 포유류 암 세포의 성장과 같은 세포 증식의 선택적 저해인자로서 중요한 것으로 인식되고 있다.
또한, 시그널 형질도입 경로에 수반되는 병소 유착 키나제(FAK)의 저해가 고사(세포 사멸)를 유발하고, 및/또는 세포 이동을 저해하며, 따라서 FAK의 저해인자가 항암제로서 가치를 가진다고 믿어진다.
본 발명은 세포 주기 저해 활성을 가지며, 따라서 항암(예컨대, 항세포 증식, 항세포 이동 및/또는 고사) 활성에 유용하므로, 사람과 같은 온혈 동물의 치료 방법에 유용한 피리미딘 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 피리미딘 유도체의 제조 방법, 이들을 함유하는 약학적 조성물 및 약제의 제조 방법에서의 이들의 용도 또는 사람과 같은 온혈 동물에게서의 항암(항세포 증식/이동 및/또는 고사) 효과의 생성에서의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 놀랍게도 특정한 2,4-피리미딘 화합물이 CDK2, CDK4 및 CDK6에 대한 선택성을 나타내는 세포 주기 키나제의 효과를 저해하며, 또한 FAK를 저해하므로, 항암(항세포 이동/증식 및/또는 고사) 성질을 가진다는 발견에 기초한 것이다. 그러한 성질은 암(고형 종양 및 백혈병), 섬유증식성 장애, 분화성 장애, 건선, 류마티스양 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽종, 아테롬성 경화증, 동맥 재발협착증, 자가 면역 질환, 급성 및 만성 염증, 골 질환 및 망막 혈관 증식을 가진 안 질환과 같은 변성 세포 주기 및 세포 증식과 관련된 질환 상태의 치료에 중요한 것으로 예상된다.
본 발명에 따르면, 하기 화학식 I의 피리미딘 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르가 제공된다:
상기 식에서,
Q1및 Q2는 아릴 또는 탄소 결합 헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택되고; Q1과 Q2중 하나 또는 Q1과 Q2모두 고리 탄소 상에서 N-(C1-2알킬)아미노, N,N-디(C1-2알킬)아미노, 페닐, 복소환기, 페녹시, 복소환기-O-, 치환 C1-2알킬, 치환 C1-2알콕시, 치환 C1-2알콕시카르보닐, 치환 N-(C1-2알킬)아미노, 치환 C1-2알콕시C1-2알킬, 치환 C2-4알켄일 및 치환 C2-4알킨일 중에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되며; 여기서, C1-2알킬, C1-2알콕시, C1-2알콕시카르보닐, N-(C1-2알킬)아미노, C1-2알콕시C1-2알킬, C2-4알켄일 및 C2-4알킨일에 대한 상기 치환기는 할로, 히드록시, 메르캅토, 니트로, 포르밀, 포름아미도, 카르복시, 시아노, 아미노, 우레이도, 카르바모일, 술파모일, C1-4알칸오일, C1-4알콕시카르보닐, 페닐, 복소환기, 벤조일, 복소환기-C(O)-,C1-4알킬S(O)a(식중, a는 0 내지 2이다), N'-(C1-4알킬)우레이도, N',N'-디(C1-4알킬)우레이도, N'-(C1-4알킬)-N-(C1-4알킬)우레이도, N',N'-디(C1-4알킬)-N-(C1-4알킬)우레이도, N-C1-4-알킬아미노, N,N-디-(C1-4알킬)아미노, N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-디(C1-4알킬)술파모일, N-C1-4알킬카르바모일, N,N-디(C1-4알킬)카르바모일 및 C1-4알칸오일아미노 중에서 선택되고; 여기서, 임의의 페닐, 벤질, 벤조일 또는 복소환기는 탄소 원자 상에서 Ra중에서 1 이상의 기로 임의로 치환되며; 여기서, 임의의 복소환기가 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 Rb중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있고;
G는 -O- 또는 -NR2-이며;
R2는 수소, C1-6알킬, C3-6알켄일 및 C3-6알킨일 중에서 선택되고; 여기서, 상기 C1-6알킬, C3-6알켄일 및 C3-6알킨일은 Rc중에서 선택되는 1 이상의 기로 임의로 치환되며;
R1은 수소, 할로, 히드록시, 니트로, 아미노, N-(C1-3알킬)아미노, N,N-디(C1-3알킬)아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, C1-3알킬[할로, 시아노, 아미노, N-(C1-3알킬)아미노, N,N-디(C1-3알킬)아미노, 히드록시 및 트리플루오로메틸중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환됨], C3-5알켄일[3 개 이하의 할로 치환기, 또는 1 개의 트리플루오로메틸 치환기로 임의로 치환됨], C3-5알킨일, C1-3알콕시, 메르캅토, C1-3알킬술파닐, 카르복시 및 C1-3알콕시카르보닐 중에서 선택되고;
Q1은 고리 탄소 상에서 할로, 메르캅토, 니트로, 포르밀, 포름아미도, 카르복시, 시아노, 아미노, 우레이도, 카르바모일, 술파모일, C1-4알킬, C2-4알켄일, C2-4알킨일[여기서, 상기 C1-4알킬, C2-4알켄일 및 C2-4알킨일은 Rd중에서 선택되는 1 이상의 기로 임의로 치환됨], C1-4알칸오일, C1-4알콕시카르보닐, 복소환기, C1-4알킬S(O)a(식중, a는 0 내지 2이다)[히드록시로 임의로 치환됨], N'-(C1-4알킬)우레이도, N',N'-디(C1-4알킬)우레이도, N'-(C1-4알킬)-N-(C1-4알킬우레이도), N',N'-디(C1-4알킬)-N-(C1-4알킬)우레이도, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-디(C1-4알킬)아미노, N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-디(C1-4알킬)술파모일, N-C1-4알킬카르바모일, N,N-디(C1-4알킬)카르바모일 및 C1-4알칸오일아미노 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의로 치환되며;
또한, 상기 치환기와 독립적으로, 또는 상기 치환기 이외에, Q1은 아릴, C3-8시클로알킬 및 복소환기 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 여기서, 상기 아릴, C3-8시클로알킬 또는 복소환기는 고리 탄소 상에서 Re중에서 선택되는 1 이상의 기로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서, 상기 복소환기가 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 Rf중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있고;
Q2는 고리 탄소 상에서 할로, 히드록시, 메르캅토, 니트로, 포르밀, 포름아미도, 카르복시, 시아노, 아미노, 우레이도, 카르바모일, 술파모일, C1-4알킬, C2-4알켄일, C2-4알킨일, C1-4알콕시[여기서, 상기 C1-4알킬, C2-4알켄일, C2-4알킨일 및 C1-4알콕시는 Rg중에서 선택되는 1 이상의 기로 임의로 치환됨], C1-4알칸오일, C1-4알콕시카르보닐, 복소환기, C1-4알킬S(O)a(식중, a는 0 내지 2이다)[히드록시로 임의로 치환됨], N'(C1-4알킬)우레이도, N',N'-디(C1-4알킬)우레이도, N'-(C1-4알킬)-N-(C1-4알킬)우레이도, N',N'-디(C1-4알킬)-N-(C1-4알킬)우레이도, N-C1-4알킬아미노, N,N-디(C1-4알킬)아미노, N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-디(C1-4알킬)술파모일, N-C1-4알킬카르바모일, N,N-디(C1-4알킬)카르바모일, C2-4알켄일옥시, C2-4알킨일옥시, C1-4알칸오일아미노 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의로 치환되며;
또한, 상기 치환기와 독립적으로, 또는 상기 치환기 이외에, Q2은 아릴, C3-8시클로알킬 및 복소환기 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 여기서, 상기 아릴, C3-8시클로알킬 또는 복소환기는 고리 탄소 상에서 Rh중에서 선택되는 1 이상의 기로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서, 상기 복소환기가 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 Ri중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있고;
Rc, Rd및 Rg는 히드록시, 할로, 아미노, 시아노, 포르밀, 포름아미도, 카르복시, 니트로, 메르캅토, 카르바모일, 술파모일, N-C1-4알킬아미노, N,N-디-(C1-4알킬)아미노, C1-4알칸오일, C1-4알칸오일옥시, C1-4알콕시, C1-4알콕시카르보닐, N-C1-4알킬카르바모일, N,N-디(C1-4알킬)카르바모일, C1-4알칸오일아미노, C1-4알킬S(O)a(식중, a는 0 내지 2이다), C1-4알킬술포닐아미노, N-(C1-4알킬)술파모일, N-(C1-4알킬)2술파모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N-(C1-4알킬)2카르바모일, 페닐, 페닐티오, 페녹시, C3-8시클로알킬 및 복소환기 중에서 독립적으로 선택되며; 여기서, 상기 페닐, 페닐티오, 페녹시, C3-8시클로알킬 또는 복소환기는 고리 탄소 상에서 Rj중에서 선택되는 1 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고; 여기서, 상기 복소환기가 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 Rk중에서 선택되는 기로 이의로 치환될 수 있으며;
Ra, Re, Rh및 Rj는 히드록시, 할로, 아미노, 시아노, 포르밀, 포름아미도,카르복시, 니트로, 메르캅토, 카르바모일, 술파모일, C1-4알킬[할로, 시아노, 아미노, N-C1-4알킬아미노, N,N-디(C1-4알킬)아미노 또는 히드록시 중에서 선택되는 1 이상의 기로 임의로 치환됨], C2-4알켄일[할로 중에서 선택되는 1 이상의 기로 임의로 치환됨], C2-4알킨일, N-C1-4알킬아미노, N,N-디(C1-4알킬)아미노, C1-4알칸오일, C1-4알칸오일옥시, C1-4알콕시[할로 중에서 선택되는 1 이상의 기로 임의로 치환됨], C1-4알콕시카르보닐, N-C1-4알킬카르바모일, N,N-디(C1-4알킬)카르바모일, C1-4알칸오일아미노, C1-4알킬S(O)a(식중, a는 0 내지 2이다), C1-4알킬술포닐아미노, N-(C1-4알킬)술파모일, N-(C1-4알킬)2술파모일, 페닐, C3-8시클로알킬 및 복소환기 중에서 독립적으로 선택되고;
Rb, Rf, Ri및 Rk는 C1-4알킬, C1-4알칸오일, C1-4알킬술포닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐 중에서 독립적으로 선택된다.
"아릴"은 4 내지 12 개의 원자를 함유하는 완전 또는 부분 불포화 단환 또는 이환 탄소환이다. "아릴"은 5 또는 6 개의 원자를 함유하는 단환 고리 또는 9 또는 10 개의 원자를 함유하는 이환 고리인 것이 바람직하다. "아릴'은 페닐, 나프틸, 테트랄린일 또는 인단일인 것이 보다 바람직하다. "아릴"은 페닐, 나프틸 또는 인단일인 것이 특히 바람직하다. "아릴"은 페닐인 것이 특히 보다 바람직하다.
"탄소 연결 헤테로아릴"은 1 이상의 원자가 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되는 완전 불포화 5원 또는 6원 단환 고리 또는 9원 또는 10원 이환 고리이다. 이 고리는 탄소 원자에 의해 -NH-(Q1의 경우) 또는 G(Q2의 경우)에 연결되어 있다. "탄소 연결 헤테로아릴"은 푸란일, 티에틸, 피롤일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 푸라잔일, 트리아졸일, 티아디아졸일, 피리딜, 피리미딜, 피라진일, 피리다진일, 트리아진일, 인돌일, 퀴놀일 또는 벤즈이미다졸일인 것이 바람직하다. "탄소 연결 헤테로아릴"은 피리딜, 티아졸일 또는 피라졸일인 것이 보다 바람직하다. "탄소 연결 헤테로아릴"은 피리딜인 것이 특히 바람직하다.
"복소환기"는 1 이상의 원자가 달리 설명하지 않는 한, 탄소 또는 질소 연결될 수 있는, 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되는 4 내지 12 개의 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화 단환 고리 또는 이환 고리이며, 여기서 -CH2- 기는 -C(O)-로 임의로 치환될 수 있고, 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-산화물(들)을 형성할 수도 있다. "복소환기"는 피롤리딘일, 모르폴리노, 피페리딜, 퀴누클리딘일, 피리딜, 피란일, 피롤일, 이소티아졸일, 인돌일, 퀴놀일, 티에닐, 푸릴, 1,3-벤조디옥솔일, 티아디아졸일, 피페라진일, 티아졸리딘일, 피롤리딘일, 숙신이미딜, 티오모르폴리노, 피라졸일, 피롤린일, 호모피페라진일, 테트라히드로피란일, 이미다졸일, 피리미딜, 피라진일, 피리다진일, 이소옥사졸일, 프탈이미딜, 4-피리돈, 1-이소퀴놀론, 2-피롤리돈, 4-티아졸리돈, 이미다조[1,2-a]피리딘 또는 3-아자-8-옥사비시클로[3,2,1]헥산인 것이 바람직하다. "복소환기"는 피롤리딘일, 모르폴리노, 피페리딜, 퀴누클리딘일, 피페라진일, 숙신이미딜, 이미다졸일 또는 프탈이미딜인 것이 보다 바람직하다.
본 명세서에서, 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 모두 포함하지만, "프로필"과 같은 개별적인 알킬기에 대한 기준은 직쇄형만을 특정한다. 유사한 통상법은 다른 일반 용어에 적용한다. "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도이다.
C2-4알켄일의 예로는 비닐 및 알릴이 있으며; C2-6알켄일의 예로는 C3-5알켄일, 비닐 및 알릴이 있고; C3-6알켄일의 예로는 알릴이 있으며; C3-6알킨일의 예로는 C3-5알킨일 및 프로핀-2-일이 있고; C2-4알킨일의 예로는 에틴일 및 프로핀-2-일이 있으며; C2-6알킨일의 예로는 에틴일 및 프로핀-2-일이 있고; C1-4알칸오일의 예로는 아세틸 및 프로피온일이 있으며; C1-4알콕시카르보닐의 예로는 C1-3알콕시카르보닐, C1-2알콕시카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐이 있고; C1-4알킬렌의 예로는 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌이 있으며; C1-4알킬의 예로는 C1-3알킬, C1-2알킬, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 t-부틸이 있고; C1-6알킬의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 t-부틸 및 3-메틸부틸이 있으며; C1-4알콕시의 예로는C1-3알콕시, C1-2알콕시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시가 있고; C2-4알켄일옥시의 예로는 알릴옥시가 있으며; C2-4알킨일옥시의 예로는 프로핀일옥시가 있고; C1-4알킬S(O)a(식중, a는 0 내지 2이다)의 예로는 C1-3알킬술파닐, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 메실, 에틸술포닐 및 프로필술포닐이 있으며; N-C1-4알킬카르바모일의 예로는 N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일 및 N-프로필카르바모일이 있고; N,N-디(C1-4알킬)카르바모일의 예로는 N,N-디메틸카르바모일, N-에틸-N-메틸카르바모일 및 N,N-디에틸카르바모일이 있으며; N-C1-4알킬아미노의 예로는 N-(C1-3알킬)아미노, N-(C1-2알킬)아미노, 메틸아미노, 에틸아미노 및 프로필아미노가 있고; N,N-디(C1-4알킬)아미노의 예로는 N,N-디(C1-3알킬)아미노, N,N-디(C1-2알킬)아미노, 디메틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-프로필아미노 및 디프로필아미노가 있으며; C1-4알칸오일아미노의 예로는 아세트아미도, 프로피온아미도 및 부티르아미도가 있고; C3-8알칸오일의 예로는 아세틸 및 프로피온일이 있으며; C1-4알칸오일옥시의 예로는 아세틸옥시 및 프로피온일옥시가 있고; N'-(C1-4알킬)우레이도의 예로는 N'-메틸우레이도 및 N'-에틸우레이도가 있으며; N',N'-디(C1-4알킬)우레이도의 예로는 N',N'-디메틸우레이도, N',N'-디이소프로필우레이도 및 N'-메틸-N'-프로필우레이도가 있고; N'-(C1-4알킬)-N-(C1-4알킬)우레이도의 예로는 N'-메틸-N-에틸우레이도 및 N'-메틸-N-메틸우레이도가 있으며; N',N'-디(C1-4알킬)-N-(C1-4알킬)우레이도의 예로는 N',N'-디메틸-N-에틸우레이도 및 N'-메틸-N'-프로필-N-부틸우레이도가 있고; N-(C1-4알킬)술파모일의 예로는 N-메틸술파모일 및 N-이소프로필술파모일이 있으며; N,N-디(C1-4알킬)술파모일의 예로는 N-메틸-N-에틸술파모일 및 N,N-디프로필술파모일이 있고; C1-4알킬술포닐아미노의 예로는 메실아미노, 에틸술포닐아미노 및 프로필술포닐아미노가 있으며; 복소환기-O-의 예로는 피페리딘일옥시, 피리딜옥시 및 피리미딘일옥시가 있고; C1-2알콕시C1-2알킬의 예로는 메톡시메틸 및 에톡시에틸이 있으며; 복소환기-C(O)-의 예로는 피페라진일카르보닐, 피리딜카르보닐 및 피리미딘일카르보닐이 있다.
본 발명의 피리미딘 유도체의 적절한 약학적으로 허용 가능한 염은, 예컨대 충분히 염기성인 본 발명의 피리미딘 유도체의 산 부가염, 예를 들면 무기산 또는 유기산, 예컨대 염산, 브롬산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과의 산 부가염이다. 또한, 충분히 산성인 본 발명의 피리미딘 유도체의 적절한 약학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨염 또는 칼륨염, 알칼리토 금속염, 예컨대 칼슘염 또는 마그네슘염, 암모늄염 또는 생리학적으로 허용 가능한 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스(2-히드록시에틸)아민과의 염이다.
화학식 I의 화합물은 사람 또는 동물 신체 내에서 분해되어 화학식 I의 화합물을 제공하는 프로드러그의 형태로 투여될 수 있다. 프로드러그의 예로는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르가 있다.
카르복시기 또는 히드록시기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르는, 예를 들면 사람 또는 동물 신체 내에서 가수분해되어 모체 산 또는 모체 알콜을 생성하는 약학적으로 허용 가능한 에스테르이다. 카르복시에 대한 적절한 약학적으로 허용 가능한 에스테르로는 C1-6알콕시메틸 에스테르, 예컨대 메톡시메틸, C1-6알칸오일옥시메틸 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C3-8시클로알콕시카르보닐옥시C1-6알킬 에스테르, 예컨대 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-온일메틸 에스테르, 예컨대 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-온일메틸; 및 C1-6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예컨대 1-메톡시카르보닐옥시에틸이 있으며, 본 발명의 화합물에서 임의의 카르복시기에서 형성될 수 있다.
히드록시기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르로는 무기 에스테르, 예컨대 포스페이트 에스테르 및 α-아실옥시알킬 에테르 및 상기 에스테르의 생체내 가수분해의 결과로 분해되어 모체 히드록실기를 제공하는 관련 화합물이 있다. α-아실옥시알킬 에테르의 예로는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피온일옥시메톡시가 있다. 히드록시에 대한 생체내 가수분해 가능한 에스테르 형성기의 선택은 알칸오일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐(알킬 카르보네이트 에스테르를 제공함), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일(카르바메이트를 제공함), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 포함한다. 벤조일에 대한 치환기의 예로는 메틸렌기에 의해 고리 질소 원자로부터 벤조일 고리의 3번 위치 또는 4번 위치에 연결된 모르폴리노 및 피페라지노가 있다.
화학식 I의 일부 화합물은 키랄 중심 및/또는 기하 이성질 중심(E 이성질체 및 Z 이성질체)을 가질 수 있으며, CDK 및/또는 FAK 저해 활성을 가진 모든 그러한 광학적 부분 입체 이성질체 및 기하 이성질체를 포함한다.
본 발명은 CDK 및/또는 FAK 저해 활성을 가진 화학식 I의 화합물의 임의의, 그리고 모든 호변이성체에 관한 것이다.
또한, 화학식 I의 특정 화합물이 용매화 형태뿐만 아니라 비용매화 형태, 예컨대 수화 형태로 존재할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 본 발명은 CDK 및/또는 FAK 저해 활성을 가진 모든 그러한 용매화 형태를 포함함은 물론이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 화학식 I의 피리미딘 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 포함하며, 식중, R1, Q1, Q2및 G는 상기 정의된 의미 어느 것, 또는 하기 의미의 어느 것도 가질 수 있다. 그러한 의미는 상기 정의되거나, 또는 하기 정의된 정의, 청구 범위 또는 구체예에 적절한 경우에 사용될 수 있다.
Q1및 Q2는 페닐 및 피리딜 중에서 독립적으로 선택되는 것이 바람직하다.
Q1은 페닐인 것이 바람직하다.
Q2는 페닐 또는 피리딜인 것이 바람직하다.
Q1은 페닐이고, Q2는 페닐 및 피리딜 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
바람직하게는, Q1및 Q2중 하나 또는 Q1및 Q2모두는 고리 탄소 상에서 N,N-디(C1-2알킬)아미노, 복소환, 복소환-O-, 치환 C1-2알킬, 치환 C1-2알콕시, 치환 C1-2알콕시카르보닐, 치환 N-(C1-2알킬)아미노, 치환 C1-2알콕시C1-2알킬 및 치환 C2-4알킨일 중에서 선택된 1 개의 치환기로 치환되고; 여기서, C1-2알킬, C1-2알콕시, C1-2알콕시카르보닐, N-(C1-2알킬)아미노, C1-2알콕시C1-2알킬 및 C2-4알킨일에 대한 상기 치환기는 히드록시, 카르복시, 아미노, 복소환기, 복소환기-C(O)-, N-C1-4알킬아미노 및 N,N-디(C1-4알킬)아미노 중에서 선택되며; 여기서, 임의의 복소환기는 고리 탄소 상에서 Ra중에서 선택되는 1 이상의 기로 임의로 치환되고; 여기서, 임의의 복소환기가 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 Rb중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있다.
보다 바람직하게는, Q1및 Q2중 하나 또는 Q1및 Q2모두는 고리 탄소 상에서 N,N-디(C1-2알킬)아미노, 피페라지노(4-질소 상에서 메틸로 임의로 치환됨), 피페리딘-3-일옥시(질소 상에서 메틸로 임의로 치환됨), 피페리딘-4-일옥시(질소 상에서 메틸로 임의로 치환됨), 치환 C1-2알킬, 치환 C1-2알콕시, 치환 C1-2알콕시카르보닐, 치환 N-(C1-2알킬)아미노, 치환 C1-2알콕시C1-2알킬 및 치환 C2-4알킨일 중에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되며; 여기서, C1-2알킬, C1-2알콕시, C1-2알콕시카르보닐, N-(C1-2알킬)아미노, C1-2알콕시C1-2알킬 및 C2-4알킨일에 대한 상기 치환기는 히드록시, 카르복시, 아미노, 숙신이미드-1-일, 피페리딘-3-일(질소 상에서 메틸로 임의로 치환됨), 프탈이미드-1-일, 모르폴리노, 퀴누클리딘-3-일(히드록실로 임의로 치환됨), 피페리딘-4-일, 피롤리딘-1-일, 피페라지노(질소 상에서 메틸로 임의로 치환됨), 이미다졸-1-일, 피페리디노, 피페라지노카르복실(질소 상에서 이소프로필로 임의로 치환됨), N-C1-4알킬아미노 및 N,N-디(C1-4알킬)아미노 중에서 선택된다.
특히, Q1및 Q2중 하나 또는 Q1및 Q2모두는 고리 탄소 상에서 디메틸아미노, 4-메틸피페라지노, 아미노메틸, 2-히드록시에톡시메틸, 숙신이미드-1-일메틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 2-아미노에틸, 피페리드-4-일옥시, 1-메틸피페리드-4-일옥시, 1-메틸피페리드-3-일옥시, 카르복시메톡시, 1-메틸피페리드-2-일메톡시, 1-메틸피페리드-3-일메톡시, 피페리드-4-일메톡시, 4-이소프로필피페라지노카르보닐메톡시, 2-프탈이미드-1-일에톡시, 2-모르폴리노에톡시, 2-디메틸아미노에톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 2-(4-메틸피페라지노)에톡시, 2-이미다졸-1-일에톡시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 2-아미노에틸, 2-디메틸아미노에틴일, 2-메틸아미노에틴일, 2-(3-히드록시퀴누클리딘-3-일)에틴일, 2-모르폴리노에톡시메틸, 2-디에틸아미노에톡시메틸, 2-피롤리딘-1-일에톡시메틸, 2-(4-메틸피페라지노)에톡시메틸, 2-디에틸아미노에톡시카르보닐, 2-피페리디노에틸아미노 또는 2-이소프로필아미노에틸아미노 중에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환된다.
더욱더 특히 바람직하게는, Q1및 Q2중 하나 또는 Q1및 Q2모두는 고리 탄소 상에서 1-메틸피페리드-4-일옥시, 카르복시메톡시, 2-디메틸아미노에톡시, 2-메틸아미노에틴일, 2-피페리디노에틸아미노 또는 2-이소프로필아미노에틸아미노 중에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환된다.
Q1은 고리 탄소 상에서 N-(C1-2알킬)아미노, N,N-디(C1-2알킬)아미노, 페닐, 복소환기, 페녹시, 복소환기-O-, 치환 C1-2알킬, 치환 C1-2알콕시, 치환 C1-2알콕시카르보닐, 치환 N-(C1-2알킬)아미노, 치환 C1-2알콕시C1-2알킬, 치환 C2-4알켄일 및 치환 C2-4알킨일 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되는 것이 바람직하며; 여기서, C1-2알킬, C1-2알콕시, C1-2알콕시카르보닐, N-(C1-2알킬)아미노, C1-2알콕시C1-2알킬, C2-4알켄일 및 C2-4알킨일에 대한 상기 치환기는 할로, 히드록시, 메르캅토, 니트로, 포르밀, 포름아미도, 카르복시, 시아노, 아미노, 우레이도, 카르바모일, 술파모일, C1-4알칸오일, C1-4알콕시카르보닐, 페닐, 복소환기, 벤조일, 복소환기-C(O)-, C1-4알킬S(O)a(식중, a는 0 내지 2이다), N'-(C1-4알킬)우레이도, N',N'-디(C1-4알킬)우레이도, N'-(C1-4알킬)-N-(C1-4알킬)우레이도, N',N'-디(C1-4알킬)-N-(C1-4알킬)우레이도, N-C1-4알킬아미노, N,N-디(C1-4알킬)아미노, N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-디(C1-4알킬)술파모일, N-C1-4알킬카르바모일, N,N-디(C1-4알킬)카르바모일 및 C1-4알칸오일아미노 중에서 선택되고; 여기서, 임의의 페닐, 벤질, 벤조일 또는 복소환기는 고리 탄소 상에서 Ra중에서 선택되는 1 이상의 기로 임의로 치환되며; 여기서, 임의의 복소환기가 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 Rb중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있고, Q1은 상기 열거된 기들 중에서 선택되는 1 개의 치환기와는 별도로 비치환된 것이 보다 바람직하다.
Q1은 -NH-에 대하여 파라 또는 메타 위치에서 치환되는 것이 보다 바람직하다.
Q1은 -NH-에 대하여 파라 위치에서 치환되는 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 한 가지 양태에서, G는 -O-인 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 양태에서, G는 -NR2-인 것이 바람직하다.
본 발명의 한 가지 양태에서, G가 -NR2-인 경우, R2는 수소인 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 양태에서, G가 -NR2-인 경우, R2는 수소가 아닌 것이 바람직하다.
R1은 수소, 클로로 또는 브로모인 것이 바람직하다.
R1은 브로모인 것이 보다 바람직하다.
Q2는 플루오로, 브로모, 메틸, 메톡시 및 시아노 중에서 선택되는 1 개의 기로 치환되거나, 또는 치환되지 않은 것이 바람직하다.
Q2는 1 개의 메틸기로 치환되거나, 또는 치환되지 않은 것이 보다 바람직하다.
Q2는 페닐, 2-시아노페닐, 3-메틸페닐, 4-플루오로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐 또는 6-메틸피리드-2-일인 것이 바람직하다.
Q2는 페닐 또는 6-메틸피리드-2-일인 것이 보다 바람직하다.
그러므로, 본 발명의 바람직한 양태에서, 상기 도시한 바와 같은 화학식 I의 피리미딘 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르가 제공되며, 식 중에서,
Q1및 Q2는 페닐 및 피리딜 중에서 독립적으로 선택되고; Q1은 고리 탄소 상에서 N,N-디(C1-2알킬)아미노, 복소환기, 복소환기-O-, 치환 C1-2알킬, 치환 C1-2알콕시, 치환 C1-2알콕시카르보닐, 치환 N-(C1-2알킬)아미노, 치환 C1-2알콕시C1-2알킬 및 치환 C2-4알킨일 중에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되며; 여기서, C1-2알킬, C1-2알콕시, C1-2알콕시카르보닐, N-(C1-2알킬)아미노, C1-2알콕시C1-2알킬 및 C2-4알킨일에 대한 상기 치환기는 히드록시, 카르복시, 아미노, 복소환기, 복소환기-C(O)-, N-C1-4알킬아미노 및 N,N-디(C1-4알킬)아미노 중에서 선택되고; 여기서, 임의의 복소환기는 고리 탄소 상에서 Ra중에서 선택되는 1 이상의 기로 임의로 치환되며; 임의의 복소환기가 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 Rb중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있고; Q2는 플루오로, 브로모, 메틸, 메톡시 및 시아노 중에서 선택되는 1 개의 기로 치환되거나, 또는 치환되지 않으며;
G는 -NH-이고;
R1은 수소, 클로로 또는 브로모이다.
그러므로, 본 발명의 보다 바람직한 양태에서, 상기 도시한 바와 같은 화학식 I의 피리미딘 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르가 제공되며, 식 중에서,
Q1은 페닐이고, Q2는 페닐 및 피리딜 중에서 선택되며; Q1은 -NH-에 대하여 파라 위치 또는 메타 위치에서 디메틸아미노, 4-메틸피페라지노, 아미노메틸, 2-히드록시에톡시메틸, 숙신이미드-1-일메틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 2-아미노에틸, 피페리드-4-일옥시, 1-메틸피페리드-4-일옥시, 1-메틸피페리드-3-일옥시, 카르복시메톡시, 1-메틸피페리드-2-일메톡시, 1-메틸피페리드-3-일메톡시, 피페리드-4-일메톡시, 4-이소프로필피페라지노카르보닐메톡시, 2-프탈이미드-1-일에톡시, 2-모르폴리노에톡시, 2-디메틸아미노에톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 2-(4-메틸피페라지노)에톡시, 2-이미다졸-1-일에톡시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 2-아미노에틴일, 2-디메틸아미노에틴일, 2-메틸아미노에틴일, 2-(3-히드록시퀴누클리딘-3-일)에틴일, 2-모르폴리노에톡시메틸, 2-디에틸아미노에톡시메틸, 2-피롤리딘-1-일에톡시메틸, 2-(4-메틸피페라지노)에톡시메틸, 2-디에틸아미노에톡시카르보닐, 2-피페리디노에틸아미노 또는 2-이소프로필아미노에틸아미노 중에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되고; Q2는 플루오로, 브로모, 메틸, 메톡시 및 시아노 중에서 선택되는 1 개의 기로 치환되거나, 또는 치환되지 않으며;
G는 -NH-이고;
R1은 수소, 클로로 또는 브로모이다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 하기 실시예 2, 12, 21, 28, 30 또는 38의 것들, 또는 그들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르이다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 실시예 중 임의의 것 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 포함한다.
본 발명의 바람직한 양태는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
화학식 I의 피리미딘 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르는 화학적으로 관련된 화하물의 제조에 적용할 수 있는 것으로 알려진 임의의 공정에 의해 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물, 또는그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 제조하는 데 사용하는 경우, 그러한 공정은 본 발명의 또 다른 양태로서 제공되며, 하기 대표적인 실시예로 설명되는데, 여기서 달리 설명하지 않는 한, R1, Q1, Q2및 G는 화학식 I의 피리미딘 유도체에 대해 상기 정의한 의미 중 임의의 것을 가지며, 다른 치환기가 고리 Q1또는 Q2상에 걸려있지 않는 한, 그 고리는 전술한 치환기(필요에 따라 임의로 보호됨) 중 임의의 것을 가질 수 있다. 치환기가 Q1상에 걸려있는 경우, 이것은 (달리 설명하지 않는 한) 고리 Q1상에 있는 치환기 이외에, 또는 그 대신에 고리 Q2상에 있을 치환기의 가능성을 포함한다. 필요한 출발 물질은 유기 화학의 표준 절차(예컨대, Advanced Organic Chemistry(Wiley-Interscience), Jerry March 참조 - 또한, 반응 조건 및 시약에 대한 일반 지침에도 유용함)에 의해 얻을 수 있다. 그러한 출발 물질의 제조는 첨부된 비한정하는 공정 및 실시예 내에서 기재되어 있다. 대안으로, 필요한 출발 물질은 유기 화학자의 통상의 기술 내에서 설명된 것들과 유사한 절차에 의해 얻을 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양태로서 하기 공정이 제공되며, 상기 공정은,
a) G가 -NR2인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 II의 피리미딘을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 공정;
b) 하기 화학식 IV의 피리미딘을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 공정; 및 그 후, 필요에 따라서,
i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 공정;
ii) 임의의 보호기를 제거하는 공정;
iii) 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 형성하는 공정
을 포함한다:
상기 식들에서,
L은 하기 정의되는 바와 같은 치환 가능한 기이고;
G는 -NR2-이다.
L은 치환 가능한 기이며, L에 대한 적절한 예로는, 예컨대 할로, 술포닐옥시 또는 황 기, 예를 들면 클로로, 브로모, 메탄술포닐옥시, 톨루엔-4-술포닐옥시, 메실, 메틸티오 및 메틸술피닐이 있다.
상기 반응에 대한 특정 반응 조건은 다음과 같다:
공정 a)
화학식 II의 피리미딘 및 화학식 III의 화합물은:
i) 임의로, 적절한 산, 예컨대 염산 또는 황산과 같은 무기산, 또는 아세트산 또는 포름산과 같은 유기산의 존재하에서(이 반응은 적절한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들면 디클로로메탄(DCM), 아세토니트릴, 부탄올, 테트라메틸렌 술폰, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리딘-2-온 중에서, 예컨대 0℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서, 용이하게는 환류 온도 또는 그 근방에서 수행하는 것이 바람직하다); 또는
ii) 표준 부흐발트 조건(예컨대,J. Am. Chem. Soc.,118, 7215;J. Am. Chem. Soc.,119, 8451;J. Org. Chem.,62, 1568 및 6066 참조) 하에, 적절한 용매, 예를 들면 톨루엔, 벤젠 또는 크실렌과 같은 방향족 용매 중에서, 적절한 염기, 예를 들면 탄산세슘과 같은 무기 염기 또는 칼륨-t-부톡시드와 같은 유기 염기로, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸과 같은 적절한 리간드의 존재 하에 25℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서
함께 반응시킬 수 있다.
화학식 II의 피리미딘은 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다:
상기 식에서, Ra는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴기이고, L은 상기 정의한 바와 같은 치환 가능한 기이다. Ra는 메틸, 에틸 또는 p-톨릴인 것이 바람직하다.
화학식 III의 화합물은 시중 구입하거나, 또는 당업계에 공지된 공정에 의해 제조할 수 있다.
공정 b)
화학식 IV의 피리미딘 및 화학식 V의 아닐린은 i) 적절한 용매, 예를 들면 아세톤과 같은 케톤, 또는 에탄올 또는 부탄올과 같은 알콜, 또는 톨루엔 또는 N-메틸 피롤리딘과 같은 방향족 탄화수소의 존재 하에, 임의로, 상기 정의한 것들과 같은 적절한 산(또는 적절한 루이스산)의 존재 하에 0℃ 내지 환류 온도 범위, 바람직하게는 환류 온도에서; 또는 ii) 전술한 바와 같은 표준 부흐발트 조건 하에서함께 반응시킬 수 있다.
화학식 IV의 피리미딘은 하기 반응식에 따라 제조한다:
상기 식에서, L은 상기 정의한 바와 같은 치환 가능한 기이다.
화학식 V의 아닐린은 시중 구입하거나, 또는 당업계에 공지된 공정에 의해 제조한다.
화학식 IVA의 피리미딘은 시중 구입하거나, 또는 예컨대 L이 -OH인(즉, 우라실) 화학식 IVA의 화합물을 POCl3와 반응시켜서 L이 Cl인 화학식 IVA의 화합물을 제공함으로써 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 것의 예는 다음과 같다:
i) G가 -NR2-인 경우, 수소로서의 R2를 다른 R2로 전환, 예컨대:
상기 식에서, L은 치환 가능한 기이다.
ii) G가 -NR2-인 경우, 치환된 측쇄로서의 R2를 다른 치환된 측쇄로 전환, 예컨대:
상기 식에서, Ms는 메탄술포닐이고, Nu는 화학식 I에 정의된 바와 같은 R2에 대한 임의의 치환기인 치환기를 도입하는 친핵체이다(주, 히드록실 부분은 상기 도시된 바와 같이 말단 탄소 상에 반드시 있어야 되는 것은 아니다).
iii) 표준 기술을 사용하여 R1의 한 기를 R1의 다른 기로 전환, 예컨대 히드록실로서의 R1을 C1-4알콕시로 전환.
본 발명의 바람직한 공정은 공정 b)이다.
본 발명의 화합물에서 다양한 고리 치환기 중 일부는 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입하거나, 또는 전술한 공정 전 또는 그 직후에 통상의 작용기 변성에 의해 발생시킬 수 있으며, 그 자체로 본 발명의 공정 양태에 포함된다. 그러한 반응 및 변성으로는, 예컨대 방향족 치환 반응에 의한 치환기의 도입, 치환기의 환원, 치환기의 알킬화 및 치환기의 산화가 있다. 그러한 방법을 위한 시약 및 반응 조건은 화학 분야에 널리 알려져 있다. 방향족 치환 반응의 특정예로는 진한 질산을 사용하는 니트로기의 도입; 프리델 크라프츠 조건 하에, 예를 들면 할로겐화아실 및 루이스산(예컨대, 삼염화알루미늄)을 사용하는 아실기의 도입; 프리델 크라프츠 조건 하에 할로겐화알킬 및 루이스산(예컨대, 삼염화알루미늄)을 사용하는 알킬기의 도입; 및 할로기의 도입이 있다. 변성의 특정예로는, 예컨대 니켈 촉매로의 접촉 수소화 또는 가열하면서 염산의 존재 하에 철 처리에 의한 니트로기의 아미노기로의 환원; 알킬티오의 알킬술피닐 또는 알킬술포닐로의 산화가 있다.
또한, 전술한 반응의 일부에서 화합물 내 임의의 민감성 기를 보호해야 할 필요가 있거나/바람직할 수 있다는 것을 인식해야 할 것이다. 보호가 필요하거나 또는 바람직한 경우, 적절한 보호 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 통상의 보호기는 표준 실시(예를 들면, T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991)에 따라 사용할 수 있다. 따라서, 반응물이 아미노, 카르복시 또는 히드록시와 같은 기를 포함하는 경우, 전술한 반응의 일부에서 상기 기를 보호하는 것이 바람직하다.
아미노 또는 알킬아미노기에 대한 적절한 보호기로는, 예를 들면 아실기; 알칸오일기, 예컨대 아세틸기; 알콕시카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 또는 t-부톡시카르보닐기; 아릴메톡시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐기; 또는 아로일기, 예컨대 벤조일기가 있다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 필수적으로 달라진다. 그러므로, 예컨대 알칸오일기 또는알콕시카르보닐기와 같은 아실기 또는 아로일기는, 예를 들면 알칼리 금속 수산화물과 같은 적절한 염기, 예를 들면 수산화리튬 또는 수산화나트륨으로 가수분해함으로써 제거할 수 있다. 대안으로, t-부톡시카르보닐기와 같은 아실기는, 예를 들면 염산, 황산 또는 인산, 트리플루오로아세트산과 같은 적절한 산으로 처리함으로써 제거할 수 있으며, 벤질옥시카르보닐기와 같은 아릴메톡시카르보닐기는, 예를 들면 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화하거나, 또는 루이스산, 예컨대 트리스(트리플루오로아세트산)붕소로 처리함으로써 제거할 수 있다. 1차 아미노기에 대한 적절한 대안의 보호기는, 예를 들면 알킬아민, 예컨대 디메틸아미노프로필아민, 또는 히드라진으로 처리함으로써 제거할 수 있는 프탈로일기이다.
히드록시기에 대한 적절한 보호기로는, 예를 들면 아실기, 예컨대 아세틸과 같은 알칸오일기, 아로일기, 예컨대 벤조일, 또는 아릴메틸기, 예컨대 벤질이 있다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 필수적으로 보호기의 선택에 따라 달라질 것이다. 그러므로, 예컨대 알칸오일기와 같은 아실기 또는 아로일기는, 예를 들면 알칼리 금속 수산화물과 같은 적절한 염기, 예를 들면 수산화리튬 또는 수산화나트륨으로 가수분해함으로써 제거할 수 있다. 대안으로, 벤질기와 같은 아릴메틸기는, 예를 들면 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화으로써 제거할 수 있다.
카르복시기에 대한 적절한 보호기로는, 예를 들면 에스테르화 기, 예컨대 수산화나트륨과 같은 염기로 가수분해함으로써 제거할 수 있는 메틸기 또는 에틸기, 또는 예컨대 산, 예컨대 트리플루오로아세트산과 같은 유기산으로 처리함으로써 제거할 수 있는 t-부틸기, 또는 예컨대 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화함으로써 제거할 수 있는 벤질기가 있다.
보호기는 화학 분야에 널리 알려진 통상의 기술을 사용하여 합성에서 임의의 용이한 단계에서 제거할 수 있다.
본 명세서에 정의된 많은 중간체들, 예컨대 화학식 II 및 화학식 IV의 것들은 신규하며, 이들은 본 발명의 또 다른 양태로서 제공된다.
분석
전술한 바와 같이, 본 발명에 규정된 피리미딘 유도체는 본 발명의 화합물의 CDK 및/또는 FAK 저해 활성으로부터 생기는 것으로 믿어지는 항암 활성과 같은 항세포 증식 활성을 가진다. 이러한 성질은, 예컨대 후술되는 절차를 사용하여 평가할 수 있다.
CDK4 저해 활성
하기 약어를 사용하였다:
HEPES는 N-(2-히드록시에틸)피페라진-N'-(2-에탄술폰산)이다.
DTT는 디티오트레이톨이다.
PMSF는 페닐메틸술포닐 플루오라이드이다.
화합물들은 [γ-33-P]-아데노신 트리포스페이트의 테스트 기질(GST-망막아세포종)로의 도입의 측정을 위하여 신틸레이션 근사 분석(SPA - 에머샴으로부터 입수함)을 사용하여 시험관내 키나제 분석에서 96 웰 포맷으로 테스트하였다. 각각의 웰에 테스트하고자 하는 화합물(DMSO 및 물에 희석하여 농도를 보정함)을 넣고, 대조 웰에는 저해제 대조로서 p16 또는 양성 대조로서 DMSO를 넣었다.
25 ㎕ 인큐베이션 완충제에 희석시킨 대략 0.5 ㎕의 CDK4/시클린 D1 부분 정제된 효소(양은 효소 활성에 의존함)를 각 웰에 가한 다음, 20 ㎕의 GST-Rb/ATP/ATP33 혼합물(0.5 ㎍ GST-Rb 및 0.2 μM ATP 및 0.14 μCi[γ-33-P]-아데노신 트리포스페이트를 함유함)을 가하였으며, 생성된 혼합물을 완만하게 진탕한 다음, 실온에서 60 분 동안 항온 처리하였다.
그 다음, 각각의 웰에 (0.8 mg/웰의 단백질 A-PVT SPA 비드(애머샴)), 20 pM/웰의 항글루타티온 트랜스퍼라제, 토끼 IgG(몰레큘라 프로브스사제), 61 mM EDTA 및 0.05% 아지드화나트륨을 함유하는 50 mM HEPES pH 7.5를 함유하는 150 ㎕ 정지 용액을 가하였다.
플레이트를 탑실(Topseal)-S 플레이트 밀봉제로 밀봉하고, 2 시간 동안 방치한 다음, 2500 rpm, 1124 xg에서 5 분 동안 회전시켰다. 플레이트를 웰당 30 초 동안 탑카운트(Topcount) 상에서 판독하였다.
인큐베이션 완충제를 사용하여 효소를 희석하였으며, 기질 혼합물은 50 mM HEPES pH 7.5, 10 mM MnCl2, 1 mM DTT, 100 μM 바나듐산나트륨, 100 μM NaF, 10 mM 글리세로인산나트륨, BSA(1 mg/㎖ 최종)를 함유하였다.
대조로서, CDK4의 다른 공지의 저해제를 p16 대신에 사용하였다.
테스트 기질
이 분석에서는 망막아세포종(Science1987 Mar 13;235(4794): 1394-1399; Lee W. H., Bookstein R., Hong F., Young L. J., Shew J. Y., Lee E. Y.)의 일부만을 사용하여, GST 태그에 융합시켰다. 망막아세포종 아미노산 379-928(망막아세포종 플라스미드 ATCC pLRbRNL로부터 얻음)의 PCR을 수행하고, 서열을 pGEX 2T 융합 벡터(Smith D. B. 및 Johnson, K. S.Gene 67, 31(1988); 유도 발현을 위한 tac 프로모터, 임의의 대장균 숙주에 사용하기 위한 내부 lac Iq유전자 및 트롬빈 개열을 위한 암호화 영역을 함유함 - 파마시아 바이오테크사제)에 클로닝하였으며, 이것을 아미노산 792-928을 증폭시키는 데 사용하였다. 이 서열을 다시 pGEX 2T에 클로닝하였다.
이와 같이 얻은 망막섬유아세포종 792-928 서열은 표준 유도 발현 기술을 사용하여 대장균(BL21 (DE3) pLysS 세포) 내에서 발현시키고, 다음과 같이 정제하였다.
대장균 페이스트를 10 ㎖/g의 NETN 완충제(50 mM 트리스 pH 7.5, 120 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0.5% v/v NP-40, 1 mM PMSF, 1 ug/㎖ 루펩틴, 1 ug/㎖ 아프로티닌 및 1 ug/㎖ 펩스타틴)에 재현탁시키고, 100 ㎖ 호모게네이트 당 2 x 45 초 동안 초음파 처리하였다. 원심분리 후, 상청액을 10 ㎖ 글루타티온 세파로스 칼럼(파마시아 바이오테크, 영국 허츠 소재)에 충전하고, NETN 완충제로 세척하였다. 키나제 완충제(50 mM HEPES pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 1 mM PMSF, 1 ug/㎖ 루펩틴, 1 ug/㎖ 아프로티닌 및 1 ug/㎖ 펩스타틴)로 세척한 후, 단백질을 키나제 완충제 중의 50 mM 환원 글루타티온으로 용출시켰다. GST-Rb(792-927)를 함유하는 분획을 수집하고, 밤새도록 키나제 완충액에 대하여 투석하였다. 최종 생성물은 8-16% 트리스-글리신 겔(노벡스, 미국 샌디에고 소재)을 사용하여 나트륨 도데카 술페이트(SDS) PAGE(폴리아크릴아미드 겔)에 의해 분석하였다.
CDK4 및 시클린 D1
CDK4 및 시클린 D1은 다음과 같이 MCF-7 세포주(ATCC 번호: HTB22, 유방 선암 세포주)로부터의 RNA로부터 클로닝하였다. RNA를 MCF-7 세포로부터 제조한 다음, 올리고 dT 프라이머를 사용하여 역전사시켰다. PCR을 사용하여 각 유전자의 완전 암호화 서열을 증폭시켰다[CDK 아미노산 1-303;Ref. Cell1992 Oct 16;71(2): 323-334; Matsushime H., Ewen M. E., Stron D. K., Kato J. Y., Hanks S. K., Roussel M. F., Sherr C. J. 및 시클린 D1 아미노산 1-296;Ref. Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol., 1991;56: 93-97; Arnold A., Motokura T., Bloom T., Kronenburg, Ruderman J., Juppner H., Kim H. G.].
서열화 후, PCR 생성물은 표준 기술을 사용하여 곤충 발현 벡터 pVL 1393(인비트로겐 1995 카탈로그 번호: V1392-20으로부터 얻음)으로 클로닝하였다. 그 다음, PCR 생성물을 곤충 SF21 세포계(거염벌레(Fall Army Worm)의 난소 조직으로부터 유도된 스포돕테라 프루기페르다(Spodoptera Frugiperda) 세포 - 시판)로 이중 발현시켰다(표준 바이러스 Baculogold 동시 감염 기술을 사용함).
하기 실시예는 시클린 D1 및 CDK4의 각 바이러스에 대한 이중 감염 MOI 3을 가진 SF21 세포(TC100 + 10% FBS(TCS) + 0.2% 플루로닉 중) 내 시클린 D1/CDK4의 제조의 상세한 설명을 제공한다.
시클린 D1/CDK4의 제조예
롤러 병 배양물에서 2.33 x 106세포/㎖로 성장시킨 SF21 세포를 사용하여 0.2 x 10E6 세포/㎖로 10 x 500 ㎖ 롤러 병을 접종하였다. 롤러 병을 28℃의 롤러 리그(rig) 상에서 항온 처리하였다.
3 일(72 시간) 후, 세포를 계수하였으며, 2 개의 병으로부터의 평균은 1.86 x 10E6 세포/㎖(99% 생존율)인 것으로 나타났다. 그 다음, 배양물을 각 바이러스에 대하여 MOI 3에서 이중 바이러스로 감염시켰다.
10 x 500 ㎖를 JS303 시클린 D1 바이러스 역가 - 9 x 10E7 pfu/㎖, JS304 CDK4 바이러스 역가 - 1 x 10E8 pfu/㎖로 감염시켰다.
시클린 D11.86 x 10E6 x 500 x 3= 각각의 500 ㎖ 병 당 바이러스 31 ㎖
0.9 x 108
CDK 41.86 x 10E6 x 500 x 3= 각각의 500 ㎖ 병 당 바이러스 28 ㎖
1 x 108
바이러스를 함께 혼합한 후, 배양물에 첨가하였으며, 배양물을 28℃ 롤러 리그로 반송하였다.
감염시킨 지 3 일(72 시간) 후, 5 리터의 배양물을 수거하였다. 수거시 총 세포 계수는 1.58 x 10E6 세포/㎖(99% 생존율)였다. 세포를 250 ㎖ 로트 내 헤레우스 옴니퓨지(Heraeus Omnifuge) 2.0 RS에서 2500 rpm으로 30 분 동안 4℃에서 회전시켰다. 상청액을 버렸다. ~ 4 x 10E8 세포/펠렛의 20 펠렛을 LN2로 급냉동시키고,CCRF 냉동실 내에서 -80℃에서 저장하였다. 그 다음, SF21 세포는 용해 완충제(50 mM HEPES pH 7.5, 10 mM 염화마그네슘, 1 mM DTT, 10 mM 글리세로포스페이트, 10 mM PMSF, 0.1 mM 불화나트륨, 0.1 mM 오르토바나듐산나트륨, 5 ug/㎖ 아프로티닌, 5 ug/㎖ 루펩틴 및 20% w/v 수크로스)에 재현탁시키고, 빙냉 탈이온수를 첨가함으로써 저장(低張) 용해시켰다. 원심분리 후, 상청액을 Poros HQ/M 1.4/100 음이온 교환 칼럼(PE 바이오시스템스, 영국 허트포드 소재)에 충전하였다. CDK4 및 시클린 D1을 용해 완충제 중의 375 mM NaCl로 동시 용출시키고, 그 존재율은 적절한 항CDK4 및 항시클린 D1 항체(산타 크루즈 바이오테크놀로지사제, 미국 캘리포니아 소재)를 사용하여 웨스턴 블롯에 의해 확인하였다.
p16 대조( Nature 366: 704-707; 1993; Serrano M. Hannon G. J., Beach D)
p16(CDK4/시클린 D1의 천연 저해인자)을 HeLa cDNA(ATCC CCL2로부터 얻은 Hela 세포, 경부로부터의 사람 상피양 암종;Cancer Res. 12: 264, 1952)로부터 증폭시키고, 5'His 태그를 가진 pTB 375 NBSE로 클로닝하였으며, 표준 기술을 사용하여 BL21(DE3) pLysS 세포(프로메가사제; Ref. Studier F. W. 및 Moffat B. A.,J. Mol. Biol.,189, 113, 1986)로 형질전환시켰다. 1 리터 배양물을 적절한 OD로 성장시킨 다음, IPTG로 유도시켜서 p16을 밤새도록 발현시켰다. 그 다음, 세포를 50 mM 인산나트륨, 0.5 M 염화나트륨, PMSF, 0.5 ㎍/㎖ 루펩틴 및 0.5 ㎍/㎖ 아프로틴 중에서 초음파 처리에 의해 용해시켰다. 혼합물을 회전시키고, 상청액을 니켈 킬레이트 비드에 가하였으며, 1 ½시간 동안 혼합하였다. 비드를 인산나트륨, NaCl pH 6.0 및 인산나트륨으로 용출시킨 p16 생성물 NaCl pH 7.4 중에서, 200 mM 이미다졸로 세척하였다.
pTB NBSE는 다음과 같이 pTB 375 NBPE로부터 구성하였다:
pTB 375
pTB 375의 생성에 사용되는 백그라운드 벡터는 pZEN0042(영국 특허 제2253582 참조)였으며, 플라스미드 RP4로부터의 tetA/tetR 유도 테트라시클린 내성 서열 및 백그라운드로부터 유도된 pAT153 중의 플라스미드 pKS492로부터의 cer 안정성 서열을 함유한다. pTB375는 T7 유전자 10 프로모터, 다중 클로닝 부위 및 T7 유전자 10 종결 서열로 구성된 발현 카세트를 첨가함으로써 발생시켰다. 또한, 백그라운드 벡터로부터 전사 판독치를 감소시키도록 설계된 종결 서열은 발현 카세트의 상류에 포함되었다.
pTB 375 NBPE
pTB 375에 존재하는 독특한 EcoRI 제한 부위를 제거하였다. 제한 효소 NdeI, BamHI, SmaI 및 EcoRI에 대한 인식 서열을 함유하는 새로운 다중 클로닝 부위를, pTB 375에 존재하는 원래의 BamHI 부위를 파괴하는 NdeI 및 BamHI 부위 사이의 pTB 375에 도입하였다.
pTB 375 NBSE
제한 효소 NdeI, BamHI, SmaI 및 EcoRI에 대한 인식 서열을 함유하는 새로운 다중 클로닝 부위를 NdeI 및 EcoRI 부위 사이의 pTB 375 NBPE에 도입하였다. 또한, 이들 제한 효소 부위를 함유하는 올리고뉴클레오티드는 NdeI 부위 내에 존재하는 개시자 코돈(ATG)으로서 동일 판독 프레임 내에서 NdeI 및 BamHI 부위 사이에 위치한 6 개의 히스티딘 코돈을 함유한다.
상기에 유추하여, CDK2 및 CDK6의 저해를 평가하도록 설계된 분석을 구성할 수 있다. CDK2(EMBL 기탁 번호 X62071)를 시클린 A 또는 시클린 E(EMBL 기탁 번호 M73812 참조)와 함께 사용할 수 있으며, 그러한 분석의 더 상세한 설명은 본 명세서에서 참고 인용하는 PCT 국제 출원 공개 공보 WO99/21845호, 관련 생화학적 및 생물학적 평가 섹션에 기재되어 있다.
시클린 E와 함께 CDK2를 사용하는 경우, 부분 동시 정제는 다음과 같이 달성할 수 있다: Sf21 세포를 용해 완충제(50 mM 트리스 pH 8.2, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 10 mM 글리세로포스페이트, 0.1 mM 오르토바나듐산나트륨, 0.1 mM NaF, 1 mM PMSF, 1 ug/㎖ 루펩틴 및 1 ug/㎖ 아프로티닌)에 재현탁시키고, 10 ㎖ 다운스(Dounce) 호모게나이저에서 2 분 동안 균질화시킨다. 원심분리 후, 상청액을 Poros HQ/M 1.4/100 음이온 교환 칼럼(PE 바이오시스템스, 영국 허트포드 소재)에 충전한다. CDK2와 시클린 E를 20 칼럼 부피에 걸쳐서 0-1 M NaCl 구배의 개시에 동시 용출시킨다(프로테아제 저해제를 제외한 용해 완충제로 실행함). 동시 용출은 항CDK2 항체 및 항시클린 E 항체(산타 크루즈 바이오테크놀로지, 미국 캘리포니아 소재)를 사용하여 웨스턴 블롯에 의해 확인한다.
FAK3 키나제 저해 분석
이 분석은 사람 병소 유착 키나제(FAK)의 티로신 키나제 활성을 저해하는 테스트 화합물의 능력을 측정한다.
DNA 암호화 FAK는 총 유전자 합성(Edwards M,International Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987) 또는 클로닝에 의해 얻는다. 그 다음, 이들을 적절한 발현 시스템에서 발현시켜서 티로신 키나제 활성을 가진 폴리펩티드를 얻는다. 예를 들면, 곤충 세포 내 재조합 단백질의 발현에 의해 얻은 FAK는 고유 티로신 키나제 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
FAK[문헌(Andre 등, Biochemical and Biophysical Research Communications, 1993, 190(1): 140-147)에 기재된 전체 길이 사람 cDNA; EMBL/GenBank 기탁 번호 L05186]를, 번역시 생성 단백질이 출발 메티오닌 직전의 N-말단에서 6-히스티딘을 갖도록 변성하였다. 활성 FAK 단백질은 유사한 N-말단 6-히스티딘 태그를 사용하여 바큘로바이러스 시스템에서 이미 발현되었다(Protein Expression and Purification, 1996, 7: 12-18). 사람 FAK cDNA를 바큘로바이러스 형질 전환 벡터, pFastbac 1(라이프 테크놀로지)에 클로닝하고, 재조합 구조물을 바이러스성 DNA를 가진 곤충 세포(예컨대, 스포돕테라 프루기페르다 21(Sf21))에 동시 트랜스펙션시켜서 재조합 바큘로바이러스를 제조하였다[재조합 DNA 분자의 어셈블리 방법과, 재조합 바큘로바이러스의 제조 및 용도의 상세한 설명은 표준 텍스트, 예컨대 문헌(Sambrook 등, 1989, Molecular cloning - A Laboratory Manual, 제2판, Cold Spring Harbour Laboratory Press and O'Reilly 등, 1992, Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual, W. H. Freeman and Co., New York)에서 찾아볼 수 있다. pFastbac('Bac 대 'Bac) 시스템의 사용에 대한 상세한 설명은 문헌(Anderson 등, 1995 FOCUS(Life Technologies Bulletin Magazine), 17, p53)에 제공된다].
생물학적으로 활성인 사람 FAK 단백질의 발현의 경우, Sf21 세포를 3의 감염 배수로 플라크 순수한 FAK 재조합 바이러스로 감염시키고, 48 시간 후에 수거하였다. 수거된 세포를 빙냉 인산염 완충 염수(PBS)(10 mM 인산나트륨 pH 7.4, 138 mM 염화나트륨, 2.7 mM 염화칼륨)로 세척한 다음, 천만 세포 당 250 ㎕ 용해 완충제를 사용하여 빙냉 용해 완충제(50 mM HEPES pH 7.5, 1 mM 디티오트레이톨, 100 uM 불화나트륨, 100 uM 오르토바나듐산나트륨, 10 mM 글리세로포스페이트, 100 uM 페닐메틸술포닐 플루오라이드(PMSF), 5 ug/㎖ 아프로티닌, 5 ug/㎖ 루펩틴, 1% 트윈; PMSF는 메탄올 중의 새로 제조된 100 mM 용액으로부터 사용하기 직전에 첨가한다)로 세척하였다. 그 다음, 현탁액을 15 분 동안 빙상에서 항온 처리하고, 10 분 동안 13,000 rpm으로 4℃에서 원심분리하였다. 상청액(효소 원액)을 제거하고, 분액을 만들었으며, 이것을 액체 질소로 급냉동시킨 다음, -70℃에서 저장하였다. 통상적인 뱃치의 경우, 원액 효소를 효소 희석액(100 mM HEPES pH 7.4, 0.2 mM 디티오트레이톨, 200 uM 오르토바나듐산나트륨, 0.1% 트리톤 X-100)으로 250 분의 1로 희석하고, 50 ㎖의 새로 희석시킨 효소를 각각의 분석 웰에 사용하였다(하기 FAK3 프로토콜 참조).
FAK3: 시험관내 효소 분석 프로토콜
기질 용액의 원액은 티로신을 함유하는 랜덤 공중합체, 예컨대 폴리(Glu, Ala, Tyr) 6:3:1(시그마 P3899)로부터 제조하고, -20℃에서 PBS 중의 1 mg/㎖ 원액으로서 저장하며, 플레이트 코팅을 위해 PBS로 500 분의 1로 희석시켰다.
분석 전날에 100 ㎕의 희석된 기질 용액을 분석 플레이트(Maxisorp 96 웰 면역 플레이트 라이프 테크놀로지스, 카탈로그 번호 439454A)의 모든 웰에 분배하였으며, 플레이트 밀봉제로 밀봉하고, 4℃에서 밤새도록 방치하였다.
분석 당일, 기질 용액을 버리고, 분석 플레이트 웰을 200 ㎕ PBST(0.05% v/v 트윈 20을 함유하는 PBS)로 1 회, 200 ㎕ 50 mM Hepes pH 7.4로 1 회 세척하였다.
테스트 화합물을 DMSO 중의 10 mM 또는 30 mM 원액으로서 제조한 다음, 최종 분석 농도보다 10 배 더 높은 농도로 희석시킨 유리 증류수 내에서 더 희석시켰다. 10 ㎕의 희석된 화합물을 세척된 분석 플레이트의 웰로 옮겼다. "화합물이 없는" 대조 웰은 화합물 대신에 10 ㎕ 유리 증류수를 함유하였다.
6.25 μM 아데노신-5'-트리포스페이트(ATP)를 함유하는 40 ㎕의 25 mM 염화망간을 모든 테스트 웰에 가하였다. 반응을 개시하기 전에 50 ㎕의 새로 희석된 효소를 각 웰에 가하고, 플레이트를 23℃에서 90 분 동안 항온 처리하였다. 그 다음, 20 mM EDTA를 함유하는 100 ㎕의 PBS를 첨가함으로써 반응을 중지시켰다. 그 다음, 액체를 버리고, 웰을 PBST로 2 회 세척하였다.
0.5% w/v 소 혈청 알부민(BSA)을 함유하는 PBST로 1500 분의 1로 희석시킨 100 ㎕의 마우스 HRP 연결된 항포스포티로신 항체(산타 크루즈, 생성물 SC7020-HRP)를 각각의 웰에 가하고, 플레이트를 1 시간 동안 실온에서 항온 처리한 후, 액체를 버리고, 웰을 200 ㎕ PBST로 세척하였다. 50 ㎖의 세로 제조된 50 mM 인산염-시트르산염 완충제 pH 5.0 + 0.03% 과붕산나트륨(100 ㎖ 증류수 당 과붕산나트륨(PCSB) 캡슐(시그마 P4922)을 가진 1 인산염 시트르산염 완충제로 이루어짐) 중의 1 개의 50 mg ABTS 정제(뵈링거 1204 521)를 사용하여 새로 제조된,100 ㎕의 2,2'-아지노비스(3-에틸벤즈티아졸린-6-술폰산)(ABTS) 용액을 각각의 웰에 가하였다. 그 다음, 플레이트 판독 분광계를 사용하여 405 nm에서 측정하였을 때 "화합물이 없는" 대조 웰의 흡광치가 대략 1.0이 될 때까지 플레이트를 20 내지 60 분 동안 실온에서 항온 처리하였다.
투여량 반응 곡선은 오리진 소프트웨어를 사용하여 흡광 판독치로부터 생성하였다. 화합물은 오리진 소프트웨어 분석에 의해 규정된 바와 같이 저해 농도 50(IC50)을 사용하여 효능에 대해 순위를 매겼다.
화학식 I의 화합물의 약리학적 성질이 구조적 변화에 따라 달라지지만, 일반적으로, 상기 분석에서 화학식 I의 화합물에 의해 소유되는 활성은 250 μM 내지 1 nM 범위의 IC50농도 또는 투여량으로 나타낼 수 있다.
상기 시험관내 분석에서 테스트하는 경우, 실시예 31의 CDK4 저해 활성은 IC50= 0.679 μM으로서 측정하였다. 상기 시험관내 분석에서 테스트하는 경우, 실시예 25의 FAK 저해 활성은 IC50= 0.218 μM으로서 측정하였다.
본 발명의 화합물의 생체내 활성은 표준 기술, 예컨대 세포 성장의 저해를 측정하고, 세포독성을 평가함으로써 평가할 수 있다. 예를 들면, 더 상세한 설명은 하기 참고 문헌에서 찾아볼 수 있다:
a) 병소 유착 키나제의 발현의 저하는 종양 세포의 고사를 유발한다. Xu L-h 등,Cell Growth & Differentiation(1996)7, p413-418;
b) 병소 유착 키나제의 COOH-말단 도메인은 유착의 손실 및 사람 종양 세포의 세포 사멸을 유발한다. Xu L-h 등,Cell Growth & Differentiation(1998)9, p999-1005;
c) 배양된 섬유아세포 내 pp125-FAK의 저해는 고사를 유발한다. Hungerford J. E. 등,The Journal of Cell Biology(1996)135, p1383-1390;
d) 병소 유착에서 병소 유착 키나제(FAK) 시그널링의 저해는 세포 운동성 및 증식을 감소시킨다. Glimore A. P. 및 Romer L. H.,Molecular Biology of the Cell(1996)7, p1209-1224.
세포 성장의 저해는 단백질을 염색하는 형광 염료인 술포로다민 B(SRB)으로 세포를 염색함으로써 측정할 수 있으며, 따라서 웰 내 단백질(즉, 세포)의 양의 평가를 제공한다(Boyd, M. R. (1989)Status of the NCI preclinical antitumour drug discovery screen. Prin. Prac Oncol 10:1-12 참조). 그러므로, 하기 상세한 설명은 세포 성장의 저해 측정을 제공한다:
세포를 96 웰 플레이트에서 100 ㎕ 부피로 적절한 배지에 넣었으며; 매지는 MCF-7, SK-UT-1B 및 SK-UT-1에 대한 둘베코 변성 이글 배지였다. 세포를 밤새도록 유착시킨 다음, 저해제 화합물을 1% DMSO(v/v)을 최대 농도로 하여 다양한 농도에서 첨가하였다. 대조 플레이트를 분석하여 투여 전 세포에 대한 값을 제공하였다. 세포를 37℃(5% CO2)에서 3 일 동안 항온 처리하였다.
3 일 기간의 말기에 TCA를 16%(v/v)의 최종 농도로 플레이트에 가하였다. 그 다음, 플레이트를 4℃에서 1 시간 동안 항온 처리한 다음, 상청액을 제거하고, 플레이트를 수도물로 세척하였다. 건조시킨 후, 100 ㎕ SRB 염료(1% 아세트산 중의 0.4% SRB)를 30 분 동안 37℃에서 가하였다. 과량의 SRB를 제거하고, 플레이트를 1% 아세트산 중에서 세척하였다. 단백질에 결합된 SRB를 10 mM 트리스 pH 7.5에 가용화시키고, 30 분 동안 실온에서 진탕하였다. OD를 540 nm에서 판독하고, 성장의 50% 저해를 유발하는 저해제의 농도를 저해제 농도 대 흡광도의 반 대수 플롯으로부터 구하였다. 세포를 실험의 개시에서 배치한 경우 얻은 것 이하로 광학 밀도가 감소된 화합물의 농도로 독성에 대한 값을 얻었다.
SRB 분석에서 테스트한 경우, 본 발명의 화합물에 대한 통상적인 IC50값은 1 mM 내지 1 nM 범위이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 피리미딘 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 조성물은 경구 투여, 예컨대 정제 또는 캡슐로서, 비경구 주사(예컨대, 정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입), 예컨대 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀션, 국소 투여, 예컨대 연고 또는 크림, 또는 장내 투여, 예컨대 좌제로서 적절한 형태일 수 있다.
일반적으로, 상기 조성물은 통상의 부형제를 사용하여 통상의 방식으로 제조할 수 있다.
보통, 피리미딘은 동물의 평방 미터 체면적 당 5 내지 5000 mg 범위 내, 즉 대략 0.1 내지 100 mg/kg 범위 내의 단위 투여량으로 온혈 동물에게 투여되며, 대체로 이것은 치료학적으로 효과적인 투여량을 제공한다. 보통, 정제 또는 캡슐과 같은 단위 투여 형태는, 예컨대 1 내지 250 mg의 활성 성분을 함유한다. 1 내지 50 mg/kg 범위의 1일 투여량을 사용하는 것이 바람직하다. 그러나, 1일 투여량은 치료되는 숙주, 투여의 특정 경로 및 치료하고자 하는 질환의 중증도에 따라 반드시 변한다. 따라서, 최적 투여량은 임의의 특정 환자를 치료하는 의사가 결정할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물의 예방 또는 치료 요법에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 피리미딘 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
본 발명자들은 본 발명에 정의된 피리미딘 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르가 효과적인 세포 주기 저해제(항세포 증식제)이며, 그 성질은 (이론에 구속되는 일없이) 이들의 CDK 저해 성질로부터 생기는 것이라는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명의 화합물은 FAK의 효과적인 저해제이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 부분적으로 CDK 및/또는 FAK 효소에 의해 매개되는 질환 또는 의료 상태의 치료에 유용한 것으로 예상되는데, 즉 본 발명의 화합물은 그러한 치료가 필요한 온혈 동물에게 CDK 및/또는 FAK 저해 효과를 생성하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 CDK및/또는 FAK 효소의 저해에 의해 특성화되는 악성 세포의 증식 및/또는 이동을 치료하는 방법을 제공하는데, 즉 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 부분적으로 CDK 및/또는 FAK 효소에 의해 매개되는 항세포 증식/이동 효과를 생성하는 데 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 세포 사멸(고사)을 유발함으로써 FAK 저해제로서 유용할 수 있다. 본 발명의 그러한 피리미딘 유도체는 CDK 및/또는 FAK가 백혈병, 유방암, 폐암, 대장암, 직장암, 위암, 전립선암, 방광암, 췌장암 및 난소암과 같은 많은 통상적인 사람 암에 관련되어 있기 때문에 광범위한 항암 성질을 가진 것으로 예상된다. 따라서, 본 발명의 피리미딘 유도체는 이러한 암에 대한 항암 활성을 갖는 것으로 예상된다. 또한, 본 발명의 피리미딘 유도체는 광범위한 백혈병, 림프양 악성 종양 및 고형 종양, 예컨대 간, 신장, 전립선 및 췌장과 같은 조직 내 암종 및 육종에 대한 활성을 갖는 것으로 예상된다. 특히, 본 발명의 화합물은, 예컨대 대장, 유방, 전립선, 폐 및 피부의 1차 및 재발 고형 종양의 성장을 유리하게 느리게 하는 것으로 예상된다. 더욱 더 특히, 본 발명의 그러한 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르는 예컨대, 대장, 유방, 전립선, 폐, 음문 및 피부의 특정 종양을 비롯한, CDK 및/또는 FAK와 관련된 그러한 1차 및 재발 고형 종양, 특히 이들의 성장 및 확산에 대해 CDK 및/또는 FAK에 상당히 의존하는 종양의 성장을 저해하는 것으로 예상된다.
또한, 본 발명의 피리미딘 유도체는 백혈병, 섬유증식성 장애, 분화성 장애, 건선, 류마티스양 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽종, 아테롬성 경화증, 동맥 재발협착증, 자가 면역 질환, 급성 및 만성 염증, 골 질환 및망막 혈관 증식을 가진 안 질환을 비롯한 광범위한 다른 질환 상태에서 다른 세포 증식/이동 질환에 대한 활성을 갖는 것으로 예상된다.
따라서, 본 발명의 이 양태에 따르면, 약제로 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 피리미딘 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르; 및 사람과 같은 온혈 동물에게 항암, 세포 주기 저해(항세포 증식) 효과 및/또는 FAK 저해(항세포 이동 및/또는 고사 유발) 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 피리미딘 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 용도가 제공된다. 특히, 세포 주기 저해 효과는 CDK2, CDK4 및/또는 CDK6, 특히 CDK4 및 CDK6의 저해에 의해 S 또는 G1-S 단계에서 생성된다.
본 발명의 이 양태의 또 다른 실시 형태에 따르면, 항암, 세포 주기 저해(항세포 증식)효과 및/또는 FAK 저해(항세포 이동 및/또는 고사 유발) 효과를 그러한 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게 생성하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 바로 앞에서 정의된 바와 같은 피리미딘 유도체의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 특히, 저해 효과는 CDK2, CDK4 및/또는 CDK6, 특히 CDK4 및 CDK6의 저해에 의해 S 또는 G1-S 단계에서 생성된다.
전술한 바와 같이, 특정한 세포 증식 질환의 치료 또는 예방 요법에 필요한 투여량의 크기는 치료되는 숙주, 투여의 경로 및 치료하고자 하는 질환의 중증도에 따라 반드시 달라진다. 예컨대, 1 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 1 내지 50 mg/kg 범위의 단위 투여량이 고려된다.
상기 정의된 CDK 및/또는 FAK 저해 활성은 단독 요법으로서 적용될 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물 이외에 1 종 이상의 다른 물질 및/또는 치료를 수반할 수도 있다. 그러한 공동 치료는 치료의 개별 성분을 동시에, 연속적으로, 또는 별도로 투여함으로써 이루어질 수 있다. 의학 종양 분야에서, 암을 가진 각각의 환자를 치료하는 데 치료의 상이한 형태의 조합을 사용하는 것이 통상적으로 행해진다. 의학 종양 분야에서, 상기 정의된 세포 주기 저해 치료 이외의 그러한 공동 치료의 다른 요소(들)는 수술, 방사선요법 또는 화학요법일 수 있다. 그러한 화학요법은 치료제의 세 가지 주요 카테고리를 포함할 수 있다:
(i) 상기 정의된 것과 동일하거나 또는 상이한 메카니즘에 의해 작용하는 다른 세포 주기 저해제;
(ii) 세포 증식 억제제, 예컨대 항에스트로겐(예를 들면, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 요오독시펜), 프로게스토겐(예를 들면, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 저해제(예를 들면, 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸, 엑세메스탄), 항프로게스토겐, 항안드로겐(예를 들면, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 시프로테론 아세테이트), LHRH 작동제 및 길항제(예를 들면, 고세렐린 아세테이트, 루프롤리드), 테스토스테론 5α-디히드로리덕타제의 저해제(예를 들면, 피나스테리드), 항침습제(예를 들면, 메탈로프로테이나제 저해제 유사 마리마스타트 및 우로키나제 플라스미노겐 활성인자 수용체 기능의 저해제) 및 성장 인자 기능의 저해제(그러한 성장 인자로는, 예를 들면 혈소판 유도 성장 인자 및 간세포 성장 인자가 있으며, 그러한 저해제로는, 예를 들면 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체, 티로신 키나제 저해제 및 세린/트레오닌 키나제 저해제가 있다); 및
(iii) 의학 종양학에서 사용되는 바와 같은 항증식/항신생물 약물 및 그것의 조합물, 예컨대 항대사제(예를 들면, 항엽산제형 메토트렉세이트, 플루오로피리미딘형 5-플루오로우라실, 푸린 및 아데노신 유사체, 시토신 아라비노시드); 항종양 항생제(예를 들면, 안트라시클린형 독소루비신, 다우노마이신, 이피루비신 및 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신, 미트라마이신); 백금 유도체(예를 들면, 시스플라틴, 카르보플라틴); 알킬화제(예를 들면, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 니트로소우레아, 티오테파); 항유사분열촉진제(예를 들면, 빈카 알칼로이드형 빈크리스틴 및 탁소이드형 탁솔, 탁소테레); 토포이소머라제 저해제(예를 들면, 에피포도필로톡신형 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸).
본 발명의 이 양태에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 피리미딘 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르, 및 암의 공동 치료를 위한 상기 정의된 바와 같은 추가의 항암 물질을 포함하는 약학적 생성물이 제공된다. 예를 들면, 전술한 바와 같은 그러한 동시 치료를 사용하는 경우, 항치료제로 유용하게 투여될 수 있다.
치료 약제에 사용하는 것 이외에도, 화학식 I의 화합물 및 그것의 약학적으로 허용 가능한 염은 새로운 치료제를 위한 연구의 일부로서 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스와 같은 실험실 동물의 세포 주기 활성의 저해제의 효과의 평가를 위한 시험관내 및 생체내 테스트 시스템의 개발 및 표준화의 약리학적 도구로서도 유용하다.
상기에서, 다른 약학적 조성물, 공정, 방법, 용도 및 약제 제조 양태, 본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물의 대안의 구체예 및 바람직한 구체예도 적용한다.
이제, 본 발명을 하기 비한정하는 실시예로 예시하고자 하며, 숙련된 화학자에게 알려진 표준 기술 및 이러한 실시예에 기재된 것과 유사한 기술을 적절하게 사용할 것이며, 달리 설명하지 않는 한, 다음과 같다:
(i) 증발은 진공 하에 회전식 증발에 의해 수행하였으며, 후처리 절차는 여과에 의한 건조제와 같은 잔류 고형물의 제거 후에 수행하였다;
(ii) 작동은 주위 온도, 통상적으로 18 내지 25℃ 범위에서 달리 설명하지 않는 한, 또는 숙련자가 아르곤과 같은 불활성 가스의 분위기 하에 작동하지 않는 한, 공기 중에서 수행하였다;
(iii) 칼럼 크로마토그래피(플래쉬 절차에 의함) 및 중압 액체 크로마토그래피(MPLC)는 Merck Kieselgel 실리카(Art. 9385) 또는 Merck Lichroprep RP-18(Art. 9303) 역상 실리카(E. 머크사제, 독일 다름슈타트 소재) 상에서 수행하였으며; 결합 용출 크로마토그래피는 Varian Mega Bond Elut 카트리지(10 g, 주문 코드 1225-6034; 배리언 샘플 프레퍼레이션 프로덕츠사제, 미국 캘리포니아 소재)를 사용하여 수행하였다;
(iv) 수율은 단지 예시를 위하여 제공하며, 반드시 얻을 수 있는 최대치는 아니다;
(v) 일반적으로, 화학식 I의 최종 생성물의 구조는 핵(일반적으로 양성자)자기 공명(NMR) 및 질량 스펙트럼 기술에 의해 확인하였으며; 양성자 자기 공명 화학 이동치는 300 MHz의 장 세기에서 작동하는 Varian Gemini 2000 분광계 또는 250 MHz의 장 세기에서 작동하는 Bruker AM250 분광계를 사용하여 델타 스케일(테트라메틸실란으로부터 ppm 다운필드) 상에서 중수소화 DMSOd6에서 측정하였고; 피크 다중도는 다음과 같이 나타내었다: s, 일중; d, 이중; dd, 이중 이중; t, 삼중; tt, 삼중 삼중, q, 사중; tq 삼중 사중; m, 다중; br, 브로드; 질량 분광계(MS)는 VG 플래트폼 상에서 전기분무에 의해 수행하였다;
(vi) 본 명세서에서 더 상세하게 언급하지 않는 한, 분석용 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)는 Waters Spherisorb ODS1 25 cm 칼럼 상에서 용출물로서 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산(60:40:0.1 v/v)을 사용하여 2 ㎖/분의 유속으로 수행하였으며, 검출은 254 nm의 파장에서 하였고, 데이타는 분 단위의 체류 시간(RT)으로 인용한다;
(vii) 로보트식 합성은 Zymate XP 로보트를 사용하여 Zymate Mater Laboratory Station에 의해 용액을 첨가하면서 수행하고, 25℃에서 Stem RS5000 Reacto-Station에 의해 교반하였다;
(viii) 로보트식 합성으로부터의 반응 혼합물의 후처리 및 정제는 다음과 같이 수행하였다: 증발은 Savant AES2000을 사용하여 진공 하에 수행하고; 칼럼 크로마토그래피는 Variant Mega Bond Elut 카트리지를 사용하여 실리카 상에서 Anachem Sympur MPLC 또는 Jones Flashmaster MPLC 시스템을 사용하여 수행하였으며; 최종생성물의 구조는 다음을 사용하여 Micromass OpenLynx 시스템 상에서 LCMS에 의해 확인하였고, 분 단위의 체류 시간(RT)으로서 인용한다:
칼럼: 4.6 mm x 10 cm Hichrom RPB 100 Å(시스템 A)
2.1 mm x 3 cm Waters Symmetry C18 3.5 ㎛(시스템 B)
용매: I = 물 + 0.1% 포름산
II = 아세토니트릴 + 0.1% 포름산
실행 시간:95-95% II로부터의 6 분 구배로 10 분(시스템 A)
5-95% II로부터의 4.5 분 구배로 5 분(시스템 B)
파장: 254 nm, 대역폭 10 nm
질량 검출기: Platform LC
(ix) 중간체는 대체로 완전히 특성화하지 않았으며, 순도는 박층 크로마토그래피(TLC), HPLC, 적외선(IR), MS 또는 NMR 분석에 의해 평가하였다;
(x) 용액을 건조시키는 경우, 황산마그네슘이 건조제였다;
(xi) 하기 약어를 상기 또는 이하에서 사용할 수 있다:
DCM디클로로메탄;
DMFN,N-디메틸포름아미드;
DMSO디메틸술폭시드;
NMPN-메틸피롤리딘-2-온;
THF테트라히드로푸란
실시예 1
4-아닐리노-5-브로모-2-[4-(4-메틸피페라지노)아닐리노]피리미딘
메탄올(1 ㎖) 중의 4-(4-메틸피페라지노)아닐린 염산염[문헌(J. Med. Chem.1993,36, 2716-25)에 기재된 바와 같이 얻음; 156 mg, 0.56 mmol]의 용액을 n-부탄올(2 ㎖) 중의 4-아닐리노-5-브로모-2-클로로피리미딘(방법 1, 250 mg, 0.90 mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 100℃로 5 시간 동안 가열하고, 불용성 고형물을 수집하였으며, n-부탄올(5 ㎖) 및 디에틸 에테르(5 ㎖)로 세척하여 염산염으로서 생성물(50 mg, 14%)을 얻었다. NMR: 2.2(s, 3H), 2.4(m, 4H), 3.0(m, 4H), 6.8(m, 2H), 7.1(m, 1H), 7.3-7.5(m, 4H), 7.7(m, 2H), 8.2(s, 1H), 9.0(s, 1H); MS(MH+): 438.9, 440.9.
실시예 2-6
하기 화합물은 4-아닐리노-5-브로모-2-클로로피리미딘(방법 1) 및 적절한 아닐린 염산염[문헌(J. Med. Chem., 1993,36, 2716-25; 유럽 특허 출원 EP 487252호; 유럽 특허 출원 EP 401358호;J. Med. Chem., 1972,15, 523-9;J. Med. Chem., 1985,28, 1427)에 기재된 바와 같이 얻음]으로부터 출발하여 실시예 1에기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다:
1DCM 중의 0-4% 2.0 M 메탄올성 암모니아 용액으로 용출시키면서 결합 용출 크로마토그래피에 의해 유리 염기로서 단리된 생성물
2HPLC(RT): 6.33
31.0 M 에테레알 염화수소(2 당량)의 존재 하에 수행된 반응 및 이염산염으로서 단리된 생성물
41.0 M 에테레알 염화수소(2 당량)의 존재 하에 수행된 반응 및 삼염산염으로서 단리된 생성물
실시예 7-9
하기 화합물은 적절한 4-아닐리노-2-클로로-5-할로피리미딘(방법 2-3, 또는 PCT 국제 출원 WO 9719065호에 기재된 바와 같이 얻음) 및 적절한 아닐린 염산염(유럽 특허 출원 EP 401358호;J. Med. Chem., 1985, 28, 1427; Ger. Offen. DE 2315791호에 기재된 바와 같이 얻음)으로부터 출발하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였으며, DCM 중의 0-4% 2.0 M 메탄올성 암모니아로 용출시키면서 결합 용출 크로마토그래피에 의해 유리 염기로서 생성물을 단리시켰다:
실시예 10-12
하기 화합물은 4-아닐리노-5-브로모-2-클로로피리미딘(방법 1) 및 적절한 아닐린 염산염[시중 구입하거나, 또는 문헌(Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997,7, 1921-1926;J. Med. Chem., 1984,27, 967-78)에 기재되어 있는 바와 같이 얻음]으로부터 출발하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하고, DCM 중의 0-4% 2.0 M 메탄올성 암모니아 용액으로 용출시키면서 결합 용출 크로마토그래피에의해 유리 염기로서 생성물을 단리하였다:
1HPLC(RT): 5.73
실시예 13
4-아닐리노-5-브로모-2-[4-(아미노메틸)아닐리노]피리미딘
4-아미노벤질아민(122 mg, 1.0 mmol) 및 에테레알 염화수소(1.0 M; 1.0 ㎖, 1.0 mmol)를 n-부탄올(4 ㎖) 중의 4-아닐리노-5-브로모-2-클로로피리미딘(256 mg, 0.9 mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 100℃로 16 시간 동안 가열하였다. 불용성 고형물을 여과 제거하고, 메탄올(5 ㎖)에 용해시켰다. 실리카(2 g)을 가하고, 휘발성 물질을 증발 제거하였다. 잔류물을 DCM 중의 0-4% 2.0 M 메탄올성 암모니아 용액으로 용출시키면서 결합 용출 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(163 mg, 49%)을 얻었다: LCMS(MH+): 370, 372; HPLC(RT, 시스템 A): 2.04.
실시예 14-15
하기 화합물은 4-아닐리노-5-브로모-2-클로로피리미딘(방법 1)과 적절한 아닐린으로부터 출발하여 실시예 13에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 Zymate XP 로보트를 사용하여 제조하였다:
1시스템 B
실시예 16-17
하기 화합물은 4-아닐리노-5-브로모-2-클로로피리미딘(방법 1) 및 적절한 아닐린 염산염[문헌(J. Med. Chem., 1971,14, 836-42; PCT 국제 출원 WO 9921846호)에 기재되어 있는 바와 같이 얻음]으로부터 출발하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하고, DCM 중의 0-4% 2.0 M 메탄올성 암모니아 용액으로 용출시키면서 결합 용출 크로마토그래피에 의해 유리 염기로서 생성물을 단리하였다:
실시예 18-19
하기 화합물은 4-아닐리노-5-브로모-2-클로로피리미딘(방법 1, 4) 및 4-(4-이소프로필피페라지노)카르보메톡시아닐린 염산염(방법 13)으로부터 출발하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하고, DCM 중의 0-4% 2.0 M 메탄올성 암모니아 용액으로 용출시키면서 결합 용출 크로마토그래피에 의해 유리 염기로서생성물을 단리하였다:
실시예 20-23
하기 화합물은 4-아닐리노-5-브로모-2-클로로피리미딘(방법 1) 및 적절한 아닐린(방법 15-17)으로부터 출발하여 실시예 13에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다:
14-아닐리노-5-브로모-2-클로로피리미딘과 4-[1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]아닐린(PCT 국제 출원 WO 9952895호에 기재된 바와 같이 얻음)의 반응으로부터 직접 단리시킴.
2HPLC(RT): 3.50
실시예 24
4-아닐리노-5-브로모-2-[3-(1-메틸피페리딘-3-일)메톡시아닐리노]피리미딘
DMSO(2 ㎖) 중의 탄산칼륨(160 mg, 1.2 mmol), 4-아닐리노-5-브로모-2-(3-히드록시아닐리노)피리미딘(방법 10, 200 mg, 0.6 mmol) 및 3-클로로메틸-1-메틸피페리딘[문헌(Eur. J. Med. Chem.1994,29, 967-73)에 기재된 바와 같이 얻음; 0.11 ㎖, 0.62 mmol]의 혼합물을 100℃로 18 시간 동안 가열하였다. 실리카(1 g)를 가하고, 휘발성 물질을 증발 제거하였다. 잔류물을 Variant Mega Bond Elute 칼럼에 충전하고, 칼럼을 0-10% 2.0 M 메탄올성 암모니아 용액으로 용출시켜서 갈색 고형물로서 생성물(40 mg, 15%)을 얻었다. NMR: 1.0(m, 1H), 1.4(m, 1H), 1.6(m, 3H), 1.8(m, 2H), 2.1(s, 3H), 2.6-2.8(m, 2H), 3.6(m, 2H), 6.4(d, 1H), 7.0-7.4(m, 6H), 7.6(m, 2H), 8.2(s, 1H), 9.2(s, 1H); MS(MH+): 468.5, 470.5.
실시예 25-26
하기 화합물은 4-아닐리노-5-브로모-2-(4-히드록시아닐리노)피리미딘(방법 9) 및 적절한 2-(디알킬아미노)에틸 클로라이드로부터 출발하여 실시예 24에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다:
실시예 27-30
하기 실시예는 적절한 4-치환 5-브로모-2-클로로피리미딘(방법 1, 5-7) 및 적절한 아닐린 염산염(방법 21-22)으로부터 출발하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하고, DCM 중의 0-4% 2.0 M 메탄올성 암모니아 용액으로 용출시키면서 결합 용출 크로마토그래피에 의해 유리 염기로서 생성물을 단리하였다:
실시예 31
4-아닐리노-5-브로모-2-[4-(2-히드록시에톡시)메틸아닐리노]피리미딘
4-아닐리노-5-브로모-2-클로로피리미딘(방법 1, 2.0 g, 7.03 mmol)을 n-부탄올(40 ㎖)과 메탄올(10 ㎖)에 용해시켰다. 4-아미노벤질 알콜(778 mg, 6.33 mmol)과 에테레알 염화수소(1.0 M; 6.33 ㎖, 6.33 mmol)를 가하고, 용액 100℃로 20 시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 증발 제거하고, 잔류물을 에틸렌 글리콜(20㎖)에 용해시켰다. 용액을 100℃로 6 시간 동안 가열하고, 휘발성 물질을 증발 제거하였다. 잔류물을 0.5% 암모니아 수용액을 함유하는 DCM 중의 0-4% 메탄올 용액으로 용출하면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고형물(550 mg, 19%)로서 생성물을 얻었다. NMR: 3.40(t, 2H), 3.50(dt, 2H), 4.37(s, 2H), 4.57(t, 1H), 7.09(d, 2H), 7.10(s, 1H), 7.15(t, 1H), 7.36(dd, 2H), 7.54(d, 2H), 7.60(d, 2H), 8.09(s, 1H), 8.54(s, 1H), 9.29(s, 1H); MS(MH+): 415.2, 417.2.
실시예 32
4-아닐리노-5-브로모-2-{4-[2-(디에틸아미노)에톡시]메틸아닐리노}피리미딘
트리에틸아민(33 ㎖, 0.241 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드(19 ㎖, 0.241 mmol)를 0℃의 DCM(5 ㎖) 중의 4-아닐리니노-5-브로모-2-[4-(2-히드록시에톡시)메틸아닐리노]피리미딘(실시예 31; 100 mg, 0.241 mmol)의 용액에 가하였다. 용액을 상온으로 가온하고, 1 시간 동안 방치하였다. 디에틸아민(2 ㎖)을 가하고, 혼합물을 50℃로 3 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 0.5% 암모니아 수용액을 함유하는 DCM 중의 0-2% 메탄올 용액으로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 크림색 고형물로서 생성물(38 mg, 34%)을 얻었다. NMR(CDCl3): 1.03(t, 6H), 2.58(q, 4H), 2.69(t, 2H), 3.54(t, 2H), 4.48(s, 2H), 7.06(d, 2H), 7.17(t, 1H), 7.22(s, 1H), 7.26(s, 1H), 7.38(dd, 2H), 7.49(d, 2H), 7.58(d, 2H), 8.15(s, 1H); MS(MH+):470.4, 472.4.
실시예 33-35
하기 화합물은 4-아닐리노-5-브로모-2-[4-(2-히드록시에톡시)메틸아닐리노]피리미딘(실시예 31) 및 적절한 아민으로부터 출발하여 실시예 32에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였으며, 이염산염 또는 삼염산염으로서 생성물을 단리하였다:
1이염산염으로서 단리함
2삼염산염으로서 단리함
실시예 36
4-아닐리노-5-브로모-2-[4-(2-피롤리딘-1-일에틸)아닐리노]피리미딘
4-아닐리노-5-브로모-2-[4-(2-히드록시에틸)아닐리노]피리미딘(방법 11) 및 피롤리딘으로부터 출발한 것을 제외하고는 실시예 32에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 생성물을 얻었다. MS(MH+): 438.1, 440.1; HPLC(RT): 5.64
실시예 37
4-아닐리노-5-브로모-2-[4-(3-디메틸아미노-1-프로핀일)아닐리노]피리미딘
피롤리딘(3 ㎖) 중의 4-아닐리노-5-브로모-2-(4-요오도아닐리노)피리미딘(방법 12; 200 mg, 0.40 mmol), N,N-디메틸프로파르길아민(0.09 ㎖, 0.85 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(25 mg, 0.02 mmol)의 용액을 60 분 동안 교반한 다음, 80℃로 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 DCM(10 ㎖)으로 희석하고, 실리카(2 g)를 가하였다. 휘발성 물질을 증발 제거하고, 잔류물을 Varian Mega Bond Elut 칼럼에 충전하였다. DCM 중의 0-10% 2.0 M 메탄올성 암모니아 용액으로 용출하여 생성물(30 mg, 17%)을 얻었다. NMR: 2.2(s, 2H), 3.4(s, 2H), 7.2(m, 3H), 7.4(m, 2H), 7.6(m, 4H), 8.2(s, 1H), 8.6(s, 1H), 9.5(s, 1H); MS(MH+): 422.3, 424.3.
실시예 38-39
하기 화합물은 4-아닐리노-5-브로모-2-(4-요오도아닐리노)피리미딘(방법 12) 및 적절한 알킨(시중 구입하거나, 또는 PCT 국제 출원 WO 9425459호에 기재된 바와같이 얻음)으로부터 출발하여 실시예 37에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다:
실시예 40
4-아닐리노-5-브로모-2-[4-(3-아미노-1-프로핀일)아닐리노]피리미딘
트리플루오로아세트산(0.25 ㎖)을 DCM(1 ㎖) 중의 4-아닐리노-5-브로모-2-{4-[3-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-프로핀일]아닐리노}피리미딘(방법 25; 30 mg, 0.06 mmol)의 용액에 가하였다. 이 용액을 3 시간 동안 방치하여 유지시키고, 휘발성 물질을 증발 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 트리플루오로아세트산염으로서 생성물(25 mg, 81%)을 얻었다. NMR: 4.0(m, 2H), 7.2(m, 2H), 7.4(m, 2H), 7.5-7.7(m, 4H), 7.8(m, 1H), 8.2(br s, 2H), 8.7(s, 1H), 9.6(s, 1H);MS(MH+): 394.3, 396.3.
실시예 41
4-아닐리노-5-브로모-2-[4-(피페리딘-4-일)메톡시아닐리노]피리미딘
4-아닐리노-5-브로모-2-{4-[1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시아닐리노}피리미딘(방법 26)으로부터 출발하여 실시예 40에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 생성물을 얻었다. NMR: 1.4-1.6(m, 2H), 1.8-2.0(m, 3H), 2.8-3.0(m, 2H), 3.2-3.3(m, 2H), 3.8(d, 2H), 6.8(d, 2H), 7.25(t, 1H), 7.3-7.4(m, 4H), 7.55(d, 2H), 8.35(s, 1H), 8.6-9.0(br d, 1H), 9.0-9.2(br s, 1H), 9.5(br s, 1H); MS(MH+): 453.9, 455.9.
출발 물질의 제조
상기 실시예에 대한 출발 물질은 시중 구입하거나, 또는 공지 물질로부터 표준 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다. 예를 들면, 하기 반응은 상기 반응에 사용되는 출발 물질의 일부의 예시이며, 결코 한정하는 것은 아니다.
방법 1
4-아닐리노-5-브로모-2-클로로피리미딘
n-부탄올(75 ㎖) 중의 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(6.84 g, 30.0 mmol), 아닐린(2.79 g, 30.0 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(3.87 g, 30.0 mmol)의 용액을 4 시간 동안 환류 가열하였다. 휘발성 물질을 증발 제거하고, 잔류물을 DCM(100 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 물(3 x 100 ㎖) 및 포화 염수(100 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다. 휘발성 물질을 증발 제거하고, 잔류물을 15% 에틸 아세테이트/이소헥산으로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 생성물을 얻었으며, 방치하여 고화시켰다(5.12 g, 60%). NMR: 7.1(t, 1H), 7.4(t, 2H), 7.55(d, 2H), 8.4(s, 1H), 9.2(br s, 1H); MS(MH+): 284, 286, 288.
방법 2-7
하기 중간체는 적절한 치환 아민 또는 아미노피리딘 및 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 또는 2,4,5-트리클로로피리미딘(방법 8)을 사용하여 방법 1에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다:
1NMR: 7.22(m, 2H), 7.55(m, 2H), 8.42(s, 1H), 9.32(s, 1H)
방법 8
2,4,5-트리클로로피리미딘
5-클로로우라실(10.0 g, 68.5 mmol)을 옥시염화인(60 ㎖)에 용해시키고, 오염화인(16.0 g, 77.0 mmol)을 가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 환류 가열하고, 냉각시킨 다음, 격렬하게 교반하면서 물(200 ㎖)에 서서히 부었다. 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(250 ㎖)를 가하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 추가 분량의 에틸 아세테이트(250 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 중탄산나트륨(200 ㎖) 및 포화 염화나트륨(200 ㎖)으로 세척한 다음, 건조시켰다. 휘발성 물질을 증발 제거하고, 잔류물을 DCM으로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 액체로서 생성물(6.37 g, 51%)을 얻었다. NMR(CDCl3): 8.62(s, 1H); MS(MH+): 182, 184, 186.
방법 9
4-아닐리노-5-브로모-2-(4-히드록시아닐리노)피리미딘
4-아미노페놀(0.73 g, 7.8 mmol)과 진한 염산(1.30 ㎖, 7.1 mmol)을 n-부탄올(30 ㎖) 중의 4-아닐리노-5-브로모-2-클로로피리미딘(방법 1; 3.0 g, 7.1 mmol)에 가하고, 혼합물을 100℃로 12 시간 동안 가열하였다. 냉각시 침전된 고형물을 여과 제거하고, n-부탄올 및 디에틸 에테르로 세척하여 생성물(0.80 g, 32%)을 얻었다. MS(MH+): 357, 359.
방법 10-12
하기 중간체는 4-아닐리노-5-브로모-2-클로로피리미딘(방법 1) 및 적절한 치환 아닐린으로부터 출발하여 방법 9에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다:
방법 13
4-(4-이소프로필피페라지노)카르보메톡시아닐린
에탄올(25 ㎖) 중의 4-[(4-이소프로필피페라지노)카르보메톡시]니트로벤젠(방법 14, 830 mg, 2.70 mmol)의 용액을 탄소상 10% 팔라듐(60 mg) 상에서 2 시간 동안 접촉 수소화하였다. 촉매를 규조토에 통과시켜 여과 제거하고, 용액을 5 ㎖의 부피로 농축시켰다. 에테레알 염화수소(1.0 M, 3 ㎖)를 가하고, 침전된 고형물을 여과 수집하여 염산염으로서 생성물(613 mg, 82%)을 얻었다. NMR: 0.9(d, 6H), 2.4(m, 4H), 2.7(m, 1H), 3.4(m, 2H), 4.6(m, 4H), 6.4(d, 2H), 6.6(d, 2H); MS(MH+): 277.9.
방법 14
4-[(4-이소프로필피페라지노)카르보메톡시]니트로벤젠
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(2.14 g, 11.0 mmol)을 0℃의 DMF(50 ㎖) 중의 4-니트로페녹시아세트산[문헌(J. Med. Chem., 1984,27, 967-78)에 기재된 바와 같이 얻음; 2.0 g, 10.0 mmol], 4-이소프로필피페라진(2.56 g, 20.0 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸(2.06 g, 15.0 mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 증발 제거하였다. 물(50 ㎖)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 증발 농축시켜서 황색 고형물로서 생성물(600 mg, 22%)을 얻었다. NMR: 1.0(d, 6H), 2.4(m, 4H), 2.7(m, 1H), 3.4(m, 4H), 5.0(s, 2H), 7.1(d, 2H), 8.2(d, 2H); MS(MH+): 307.9.
방법 15-17
하기 중간체는 적절한 치환 니트로벤젠(방법 18-20)으로부터 출발하여 방법 13에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다:
방법 18
4-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)니트로벤젠
트리페닐포스핀(7.9 g, 30.0 mmol)을 DCM(100 ㎖) 중의 4-니트로페놀(1.39 g, 10.0 mmol)의 교반 용액에 가하고, 용액을 30 분 동안 교반하였다. DCM(5 ㎖) 중의 4-히드록시-1-메틸피페리딘(1.15 g, 11.0 mmol)의 용액을 가하고, 용액을 2 분 동안 교반하였다. 디에틸 아조디카르복실레이트(4.9 ㎖, 30.0 mmol)를 적가하고, 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(200 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 물(2 x 100 ㎖)로 세척한 다음, 2 M 염산(2 x 50 ㎖)으로 추출하였다. 합한 산성 추출물을 에테르(2 x 100 ㎖)로 세척한 다음, 0.88 암모니아 용액을 첨가하여 염기화하였다. 염기화된 용액을 에테르(2 x 100 ㎖)로 추출하고, 추출물을 물(2 x 100 ㎖) 및 포화 염화나트륨(100 ㎖)으로 세척하였으며, 건조시켰다. 휘발성 물질을 증발 제거하고, 메탄올 중의 염화수소의 포화 용액을 잔류물에 가하였다. 휘발성 물질을 증발 제거하고, 잔류물을 에탄올과 에테르의 혼합물로부터 재결정하여 염산염으로서 생성물(350 mg)을 얻었다. NMR(373 K): 2.0-2.1(m, 2H), 2.2-2.3(m, 2H), 2.75(s, 3H), 2.8-3.0(m, 2H), 3.2-3.4(m, 2H), 4.9(br s, 1H), 7.2(d, 2H), 8.2(d, 2H); MS(MH+): 237.
방법 19
4-[(1-메틸피페리딘-2-일)메톡시]니트로벤젠
수소화나트륨(오일 중 60% 분산액; 400 mg, 10.0 mmol)을 DMF(20 ㎖) 중의2-히드록시메틸-1-메틸피페리딘(1.29 g, 10.0 mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 4-플루오로니트로벤젠(1.4 g, 10.0 mmol)을 가하고, 혼합물을 80℃에서 17 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물(100 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 물(2 x 100 ㎖)로 세척한 다음, 2 M 염산(2 x 50 ㎖)으로 추출하였다. 합한 산성 추출물을 에테르(2 x 100 ㎖)로 세척한 다음, 0.88 암모니아 용액을 첨가하여 염기화하였다. 염기화된 용액을 에테르(2 x 100 ㎖)로 추출하고, 추출물을 물(2 x 100 ㎖) 및 포화 염화나트륨(100 ㎖)으로 세척하였으며, 건조시켰다. 휘발성 물질을 증발 제거하고, 메탄올 중의 염화수소의 포화 용액을 잔류물에 가하였다. 증발시켜서 오일로서 생성물의 염산염(2.4 g)을 얻었다. NMR(별표는 구조 이성체 형태를 나타낸다): 1.4-1.6(m, 1H), 1.6-1.9(m, 4H), 1.9-2.0(m, 1H), 2.75(s, 3H)*, 2.8(s, 3H)*, 3.0-3.2(m, 2H)*, 3.3-3.4(m, 2H)*, 3.4-3.6(m, 1H)*, 3.7-3.9(m, 1H)*, 4.4(m, 2H), 7.2(d, 2H), 8.2(d, 2H), 10.6-10.8(br s, 1H)*, 11.0-11.1(br s, 1H)*; MS(MH+): 251.2.
방법 20
4-(1-메틸피페리딘-3-일옥시)니트로벤젠
4-니트로페놀 및 3-히드록시-1-메틸피페리딘으로부터 출발한 것을 제외하고는 방법 18에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 생성물을 얻었다. MS(MH+): 237.
방법 21-22
하기 중간체는 적절한 니트로벤젠(방법 23-24)으로부터 출발하여 방법 13에기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다:
방법 23
4-[2-(이소프로필아미노)에틸아미노]니트로벤젠
N-이소프로필에틸렌디아민(4.87 ㎖, 39.0 mmol) 및 탄산칼륨(6.37 g, 46.0 mmol)을 DMF(50 ㎖) 중의 4-플루오로니트로벤젠(5.0 g, 35.0 mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 70℃로 3 시간 동안 질소 분위기 하에 가열하였다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 에틸 에세테이트(300 ㎖)에 용해시키고, 용액을 물(3 x 100 ㎖) 및 포화 염화나트륨(50 ㎖)으로 세척하였으며, 건조시켰다. 용매를 증발 제거하여 오렌지색 오일로서 생성물을 얻었으며, 방치하여 결정화하였다(7.55 g, 95%). NMR: 1.0(d, 6H), 1.7(m, 1H), 2.7(m, 3H), 3.2(m, 1H), 6.6(m, 2H), 7.1(m, 1H), 8.0(m, 2H); MS(MH+): 224.
방법 24
4-[2-(피페리디노)에틸아미노]니트로벤젠
4-플루오로니트로벤젠 및 1-(2-아미노에틸)피페리딘으로부터 출발한 것을 제외하고는 방법 23에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 생성물을 얻었다. NMR: 1.3(m, 2H), 1.5(m, 4H), 2.3(m, 4H), 2.4(t, 2H), 3.2(m, 2H), 6.6(d, 2H), 7.1(m, 1H), 8.0(d, 2H); MS(MH+) 250.
방법 25
4-아닐리노-5-브로모-2-{4-[3-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-프로핀일]아닐리노}피리미딘
4-아닐리노-5-브로모-2-(4-히드록시아닐리노)피리미딘(방법 9) 및 3-(t-붙고시카르보닐아미노)프로핀으로부터 출발하여 실시예 37에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 생성물을 얻었다. NMR: 1.4(s, 9H), 3.9(d, 2H), 7.1-7.3(m, 4H), 7.4(m, 2H), 7.6(m, 4H), 8.2(s, 1H), 8.6(s, 1H), 9.5(s, 1H); MS(MH+): 494.3, 496.3.
방법 26
4-아닐리노-5-브로모-2-{4-[1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시아닐리노}피리미딘
4-아닐리노-5-브로모-2-(4-요오도아닐리노)피리미딘(방법 12) 및 1-(t-부톡시카르보닐)-4-(4-톨루엔술포닐옥시)메틸피페리딘(PCT 국제 출원 WO 9427965호에 기재된 바와 같이 얻음)으로부터 출발하여 실시예 24에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 생성물을 얻었으며, 다음 단계에서 특성화없이 사용하였다.
실시예 42
다음은 사람의 치료용 또는 예방용을 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르(이하, 화합물 X)를 함유하는 대표적인 약학적 투여 형태를 예시한다:
(a) 정제 I mg/정제
화합물 X 100
락토스, 유럽 약전 182.75
크로스카르멜로스 나트륨 12.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트) 2.25
스테아르산마그네슘 3.0
(b) 정제 II mg/정제
화합물 X 50
락토스, 유럽 약전 223.75
크로스카르멜로스 나트륨 6.0
옥수수 전분 15.0
폴리비닐피롤리돈(5% w/v 페이스트) 2.25
스테아르산마그네슘 3.0
(c) 정제 III mg/정제
화합물 X 1.0
락토스, 유럽 약전 93.25
크로스카르멜로스 나트륨 4.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트) 0.75
스테아르산마그네슘 1.0
(d) 캡슐 mg/캡슐
화합물 X 10
락토스, 유럽 약전 488.5
스테아르산마그네슘 1.5
(e) 주사제 I (50 mg/㎖)
화합물 X 5.0% w/v
1 M 수산화나트륨 용액 15.0% v/v
0.1 M 염산 (pH 7.6으로 조절)
폴리에틸렌 글리콜 400 4.5% w/v
주사용수 100%까지 충분량
(f) 주사제 II 10 mg/㎖
화합물 X 1.0% w/v
인산나트륨 BP 3.6% w/v
0.1 M 수산화나트륨 용액 15.0% v/v
주사용수 100%까지 충분량
(g) 주사제 III (1 mg/㎖, pH 6으로 완충됨)
화합물 X 0.1% w/v
인산나트륨 BP 2.26% w/v
시트르산 0.38% w/v
폴리에틸렌 글리콜 400 3.5% w/v
주사용수 100%까지 충분량
주
상기 제제는 약학 분야에 널리 알려진 통상의 절차에 의해 얻을 수 있다. 정제 (a) 내지 (c)는 통상의 수단에 의해 장용 코팅하여, 예컨대 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트의 코팅을 제공할 수 있다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 피리미딘 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르:
    화학식 I
    상기 식에서,
    Q1및 Q2는 아릴 또는 탄소 결합 헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택되고; Q1과 Q2중 하나 또는 Q1과 Q2모두 고리 탄소 상에서 N-(C1-2알킬)아미노, N,N-디(C1-2알킬)아미노, 페닐, 복소환기, 페녹시, 복소환기-O-, 치환 C1-2알킬, 치환 C1-2알콕시, 치환 C1-2알콕시카르보닐, 치환 N-(C1-2알킬)아미노, 치환 C1-2알콕시C1-2알킬, 치환 C2-4알켄일 및 치환 C2-4알킨일 중에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되며; 여기서, C1-2알킬, C1-2알콕시, C1-2알콕시카르보닐, N-(C1-2알킬)아미노, C1-2알콕시C1-2알킬, C2-4알켄일 및 C2-4알킨일에 대한 상기 치환기는 할로, 히드록시, 메르캅토, 니트로, 포르밀, 포름아미도, 카르복시, 시아노, 아미노, 우레이도, 카르바모일, 술파모일, C1-4알칸오일, C1-4알콕시카르보닐, 페닐, 복소환기, 벤조일, 복소환기-C(O)-, C1-4알킬S(O)a(식중, a는 0 내지 2이다), N'-(C1-4알킬)우레이도, N',N'-디(C1-4알킬)우레이도, N'-(C1-4알킬)-N-(C1-4알킬)우레이도, N',N'-디(C1-4알킬)-N-(C1-4알킬)우레이도, N-C1-4-알킬아미노, N,N-디-(C1-4알킬)아미노, N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-디(C1-4알킬)술파모일, N-C1-4알킬카르바모일, N,N-디(C1-4알킬)카르바모일 및 C1-4알칸오일아미노 중에서 선택되고; 여기서, 임의의 페닐, 벤질, 벤조일 또는 복소환기는 탄소 원자 상에서 Ra중에서 1 이상의 기로 임의로 치환되며; 여기서, 임의의 복소환기가 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 Rb중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있고;
    G는 -O- 또는 -NR2-이며;
    R2는 수소, C1-6알킬, C3-6알켄일 및 C3-6알킨일 중에서 선택되고; 여기서, 상기 C1-6알킬, C3-6알켄일 및 C3-6알킨일은 Rc중에서 선택되는 1 이상의 기로 임의로 치환되며;
    R1은 수소, 할로, 히드록시, 니트로, 아미노, N-(C1-3알킬)아미노, N,N-디(C1-3알킬)아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, C1-3알킬[할로, 시아노,아미노, N-(C1-3알킬)아미노, N,N-디(C1-3알킬)아미노, 히드록시 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환됨], C3-5알켄일[3 개 이하의 할로 치환기, 또는 1 개의 트리플루오로메틸 치환기로 임의로 치환됨], C3-5알킨일, C1-3알콕시, 메르캅토, C1-3알킬술파닐, 카르복시 및 C1-3알콕시카르보닐 중에서 선택되며;
    Q1은 고리 탄소 상에서 할로, 메르캅토, 니트로, 포르밀, 포름아미도, 카르복시, 시아노, 아미노, 우레이도, 카르바모일, 술파모일, C1-4알킬, C2-4알켄일, C2-4알킨일[여기서, 상기 C1-4알킬, C2-4알켄일 및 C2-4알킨일은 Rd중에서 선택되는 1 이상의 기로 임의로 치환됨], C1-4알칸오일, C1-4알콕시카르보닐, 복소환기, C1-4알킬S(O)a(식중, a는 0 내지 2이다)[히드록시로 임의로 치환됨], N'-(C1-4알킬)우레이도, N',N'-디(C1-4알킬)우레이도, N'-(C1-4알킬)-N-(C1-4알킬)우레이도, N',N'-디(C1-4알킬)-N-(C1-4알킬)우레이도, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-디(C1-4알킬)아미노, N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-디(C1-4알킬)술파모일, N-C1-4알킬카르바모일, N,N-디(C1-4알킬)카르바모일 및 C1-4알칸오일아미노 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의로 치환되며;
    또한, 상기 치환기와 독립적으로, 또는 상기 치환기 이외에, Q1은 아릴, C3-8시클로알킬 및 복소환기 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서, 상기 아릴, C3-8시클로알킬 또는 복소환기는 고리 탄소 상에서 Re중에서 선택되는 1 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고; 여기서, 상기 복소환기가 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 Rf중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있고;
    Q2는 고리 탄소 상에서 할로, 히드록시, 메르캅토, 니트로, 포르밀, 포름아미도, 카르복시, 시아노, 아미노, 우레이도, 카르바모일, 술파모일, C1-4알킬, C2-4알켄일, C2-4알킨일, C1-4알콕시[여기서, 상기 C1-4알킬, C2-4알켄일, C2-4알킨일 및 C1-4알콕시는 Rg중에서 선택되는 1 이상의 기로 임의로 치환됨], C1-4알칸오일, C1-4알콕시카르보닐, 복소환기, C1-4알킬S(O)a(식중, a는 0 내지 2이다)[히드록시로 임의로 치환됨], N'-(C1-4알킬)우레이도, N',N'-디(C1-4알킬)우레이도, N'-(C1-4알킬)-N-(C1-4알킬)우레이도, N',N'-디(C1-4알킬)-N-(C1-4알킬)우레이도, N-C1-4알킬아미노, N,N-디(C1-4알킬)아미노, N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-디(C1-4알킬)술파모일, N-C1-4알킬카르바모일, N,N-디(C1-4알킬)카르바모일, C2-4알켄일옥시, C2-4알킨일옥시, C1-4알칸오일아미노 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의로 치환되며;
    또한, 상기 치환기와 독립적으로, 또는 상기 치환기 이외에, Q2은 아릴, C3-8시클로알킬 및 복소환기 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서, 상기 아릴, C3-8시클로알킬 또는 복소환기는 고리 탄소 상에서 Rh중에서 선택되는 1 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고; 여기서, 상기 복소환기가 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 Ri중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있고;
    Rc, Rd및 Rg는 히드록시, 할로, 아미노, 시아노, 포르밀, 포름아미도, 카르복시, 니트로, 메르캅토, 카르바모일, 술파모일, N-C1-4알킬아미노, N,N-디-(C1-4알킬)아미노, C1-4알칸오일, C1-4알칸오일옥시, C1-4알콕시, C1-4알콕시카르보닐, N-C1-4알킬카르바모일, N,N-디(C1-4알킬)카르바모일, C1-4알칸오일아미노, C1-4알킬S(O)a(식중, a는 0 내지 2이다), C1-4알킬술포닐아미노, N-(C1-4알킬)술파모일, N-(C1-4알킬)2술파모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N-(C1-4알킬)2카르바모일, 페닐, 페닐티오, 페녹시, C3-8시클로알킬 및 복소환기 중에서 독립적으로 선택되며; 여기서, 상기 페닐, 페닐티오, 페녹시, C3-8시클로알킬 또는 복소환기는 고리 탄소 상에서 Rj중에서 선택되는 1 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고; 여기서, 상기 복소환기가 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 Rk중에서 선택되는 기로 이의로 치환될 수 있으며;
    Ra, Re, Rh및 Rj는 히드록시, 할로, 아미노, 시아노, 포르밀, 포름아미도, 카르복시, 니트로, 메르캅토, 카르바모일, 술파모일, C1-4알킬[할로, 시아노, 아미노, N-C1-4알킬아미노, N,N-디(C1-4알킬)아미노 또는 히드록시 중에서 선택되는 1 이상의 기로 임의로 치환됨], C2-4알켄일[할로 중에서 선택되는 1 이상의 기로 임의로 치환됨], C2-4알킨일, N-C1-4알킬아미노, N,N-디(C1-4알킬)아미노, C1-4알칸오일, C1-4알칸오일옥시, C1-4알콕시[할로 중에서 선택되는 1 이상의 기로 임의로 치환됨], C1-4알콕시카르보닐, N-C1-4알킬카르바모일, N,N-디(C1-4알킬)카르바모일, C1-4알칸오일아미노, C1-4알킬S(O)a(식중, a는 0 내지 2이다), C1-4알킬술포닐아미노, N-(C1-4알킬)술파모일, N-(C1-4알킬)2술파모일, 페닐, C3-8시클로알킬 및 복소환기 중에서 독립적으로 선택되고;
    Rb, Rf, Ri및 Rk는 C1-4알킬, C1-4알칸오일, C1-4알킬술포닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐 중에서 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, Q1이 페닐인 것인 피리미딘 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Q2가 페닐 또는 피리딜인 것인 피리미딘 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Q1과 Q2중 하나 또는 Q1과 Q2모두 고리 탄소 상에서 디메틸아미노, 4-메틸피페라지노, 아미노메틸, 2-히드시에톡시메틸, 숙신이미드-1-일메틸, 2-피롤리딘-1-일메틸, 2-아미노에틸, 피페리드-4-일옥시, 1-메틸피페리드-4-일옥시, 1-메틸피페리드-3-일옥시, 카르복시메톡시, 1-메틸피페리드-2-일메톡시, 1-메틸피페리드-3-일메톡시, 피페리드-4-일메톡시, 4-이소프로필피페라지노카르보닐메톡시, 2-프탈이미드-1-일에톡시, 2-모르폴리노에톡시, 2-디메틸아미노에톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 2-(4-메틸피페라지노)에톡시, 2-이미다졸-1-일에톡시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 2-아미노에틴일, 2-디메틸아미노에틴일, 2-메틸아미노에틴일, 2-(3-히드록시퀴누클리딘-3-일)에틴일, 2-모르폴리노에톡시메틸, 2-디에틸아미노에톡시메틸, 2-피롤리딘-1-일에톡시메틸, 2-(4-메틸피페라지노)에톡시메틸, 2-디에틸아미노에톡시카르보닐, 2-피페리디노에틸아미노 또는 2-이소프로필아미노에틸아미노 중에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환된 것인 피리미딘 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Q1이 -NH-에 대하여 파라 위치 또는 메타 위치에서 치환된 것인 피리미딘 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, G가 -NH-인 것인 피리미딘 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소, 클로로 또는 브로모인 것인 피리미딘 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Q2가 플루오로, 브로모, 메틸, 메톡시 및 시아노 중에서 선택되는 1 개의 기로 치환되거나, 또는 치환되지 않은 것인 피리미딘 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 4-아닐리노-5-브로모-2-[4-(2-디메틸아미노에톡시)아닐리노]피리미딘; 4-아닐리노-5-브로모-2-[4-(카르복시메톡시)아닐리노]피리미딘; 4-아닐리노-5-브로모-2-[4-(1-메틸피페리드-4-일옥시)아닐리노]피리미딘; 4-(6-메틸피페리드-2-일)-5-브로모-2-[4-(2-피페리드-1-일에틸아미노)아닐리노]피리미딘; 4-아닐리노-5-브로모-2-[4-(2-이소프로필아미노에틸아미노)아닐리노]피리미딘; 또는 4-아닐리노-5-브로모-2-[4-(3-메틸아미노-1-프로핀일)아닐리노]피리미딘 중에서 선택되는 것인 피리미딘 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
  10. a) G가 -NR2인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 II의 피리미딘을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계;
    b) 하기 화학식 IV의 피리미딘을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계; 및 그 후, 필요에 따라서,
    i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 단계;
    ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
    iii) 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 형성하는 단계
    중에서 선택되는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 피리미딘 유도체의 제조 방법:
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IV
    화학식 V
    상기 식들에서,
    L은 치환 가능한 기이고;
    G는 -NR2-이다.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 피리미딘 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물.
  12. 사람과 같은 온혈 동물의 예방 또는 치료 요법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 피리미딘 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
  13. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 피리미딘 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
  14. 사람과 같은 온혈 동물에서 항암 효과, 세포 주기 저해(항세포 증식) 효과 및/또는 FAK 저해(항세포 이동 및/또는 고사 유발) 효과를 생성하는 데 사용되는 약제의 제조에서의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 피리미딘 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 용도.
  15. 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에서 항암 효과, 세포 주기 저해(항세포 증식) 효과 및/또는 FAK 저해(항세포 이동 및/또는 고사 유발) 효과를 생성하는 방법으로서, 상기 동물에게 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 피리미딘 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
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