CN1984914A - 7－氨基－3－苯基－二氢嘧啶并[4,5－d]嘧啶酮的酰胺衍生物、其制备和作为蛋白激酶抑制剂的应用 - Google Patents

7－氨基－3－苯基－二氢嘧啶并[4,5－d]嘧啶酮的酰胺衍生物、其制备和作为蛋白激酶抑制剂的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新型的7－氨基－3－苯基－二氢嘧啶并[4，5－d]嘧啶酮的胺衍生物、其制备方法、含有它们的药物及其制备方法以及这些化合物作为药物活性剂的应用。本发明的衍生物是通式(I)的新化合物。

Description

7-氨基-3-苯基-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶酮的酰胺衍生物、其制备和作为蛋白激酶抑制剂的应用
本发明涉及新型的7-氨基-3-苯基-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶酮的酰胺衍生物，涉及其制备方法、含有它们的药物及其制备方法以及这些化合物作为药物活性剂的应用。
本领域中已知某些取代的二环氮杂环的蛋白激酶及其酪蛋白激酶抑制活性。WO 01/29042和WO 01/29041公开了具有p38抑制活性的烷氨基-取代的二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶酮衍生物。WO 99/61444描述了被芳基和杂芳基胺类、硫化物、亚砜类和砜类取代的二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶酮作为依赖细胞周期蛋白的激酶(cdks)和酪氨酸激酶的抑制剂。WO 00/24744中还描述了芳基和杂芳基胺取代的二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶酮作为T-细胞酪氨酸激酶p56lck的抑制剂。另外的具有酪氨酸激酶抑制剂活性的二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶酮描述于WO 04/18472、WO 04/41821、WO 04/41822、WO04/41823和WO 04/11465中。
但是，仍然需要具有改善的治疗性能，如活性提高、毒性降低、溶解度更好以及药代动力学曲线改善等的新化合物。
本发明的衍生物是通式I的新化合物，
Figure A20058002326900081
式I，
其中
R1是氢；氟；氯；或者(C1-C3)烷基，所述烷基任选被卤素取代一次或多次；
Q是亚烷基或亚链烯基；
n是0或1；
R2是环烷基，芳基或杂芳基
所述芳基或杂芳基任选被苯基、吡啶基、吡咯基或吲哚基取代一次或两次；并且
所有芳族基团任选被以下基团取代一次到三次：
-CN；-CHO；-OH；-O-烷基；-NH2；-NH-烷基；-烷基-NH2；烷基；卤素；哌啶基；哌嗪基；N-甲基-哌嗪基；吗啉基；2-二甲基氨基-乙氧基；1-氨基甲酰基-乙硫基；N-甲基-哌嗪基甲基；N-乙酰基-哌嗪基甲基或吗啉基甲基；
以及其所有的药用盐。
根据本发明的化合物表现出作为蛋白激酶抑制剂、特别是src家族酪氨酸激酶抑制剂的活性且由此可以用于治疗由所述酪氨酸激酶介导的疾病。酪氨酸激酶家族通过使肽和蛋白质的酪氨酸残基磷酸化在细胞信号传导和细胞增殖的调节中起重要作用。已知酪氨酸激酶不适宜的激活涉及各种疾病状态，包括炎性疾病、免疫疾病、CNS疾病或肿瘤疾病或骨疾病。参见，例如Susva，M.等，Trends Pharmacol.Sci.21(2000)489-495；Biscardi，J.S.等，Adv.Cancer Res.76(2000)61-119。
本发明的化合物可以用作预防和治疗如下疾病的活性剂，例如，移植排斥，炎性肠综合征，类风湿性关节炎，银屑病，再狭窄，过敏性哮喘，早老性痴呆，帕金森病，中风，骨质疏松症，良性增生，以及癌症如结肠直肠、乳腺、肺、前列腺、胰腺、胃、膀胱、卵巢、黑素瘤、成神经细胞瘤、宫颈、肾脏或肾癌，白血病或淋巴瘤，或者可用于制备相应的药物。
本发明的目的在于式I的化合物及其药用盐和它们的对映体形式，上述化合物的制备方法，含有它们的药物及其制备方法，以及上述化合物在控制或预防疾病、尤其是上述疾病和病症中的应用或在制备相应药物中的应用。
本文所用的术语″烷基″指的是含有1～6个、优选1～3个碳原子的直链或支链烃，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，2-丁基，叔丁基。
如果所述烷基任选被一个或多个卤素原子取代，则优选其被氟或氯、特别是氟取代。其实例为二氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟-乙基，全氟乙基等。本文所用的术语“卤素”是指氟、氯和溴，优选氟或氯，尤其是氯。
本文所用的术语“环烷基”指的是含有3～7个、优选5～7个环原子的单环饱和烃环。这种环烷基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基，优选环己基或环庚基。
本文所用的术语“芳基”指的是含有6～10个环原子的单环或双环芳族烃环，如苯基，1-萘基或2-萘基。
本文所用的术语“杂芳基”指的是含有5～10个环原子的单环或双环芳族环，所述芳族环含有至多3个、优选1或2个独立地选自N、O或S的杂原子，并且剩余环原子是碳原子。这种杂芳基的实例包括吡咯基，噻吩基，呋喃基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，吡唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吲哚基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基等，特别是异噁唑基，吡唑基，吡啶基，吲哚基或苯并噻吩基。
本文所用的术语“亚烷基”指的是含1～5个、优选1～3个碳原子的饱和的直链或支链、优选直链烃，如亚甲基，亚乙基，1，3-亚丙基；1，4-亚丁基，1，5-亚戊基，甲基亚甲基，1-甲基-亚乙基，2-甲基-亚乙基，1-乙基-亚乙基，2-乙基-亚乙基，1-丙基-亚乙基，2-丙基-亚乙基，1-甲基-1，3-亚丙基，2-甲基-1，3-亚丙基，1-乙基-1，3-亚丙基，2-乙基-1，3-亚丙基，特别是亚甲基，亚乙基或1，3-亚丙基。
本文所用的术语“亚链烯基”指的是含2～6个、优选2～3个碳原子的不饱和的直链或支链、优选直链烃。这种“亚链烯基”的实例为1，2-亚乙烯基(亚乙烯基)，亚烯丙基，亚异丙烯基，1-亚丙烯基，2-甲基-1-亚丙烯基，1-亚丁烯基，2-亚丁烯基，3-亚丁烯基，2-乙基-1-亚丁烯基，3-甲基-2-亚丁烯基，1-亚戊烯基，2-亚戊烯基，3-亚戊烯基，4-亚戊烯基，4-甲基-3-亚戊烯基，1-亚己烯基，2-亚己烯基，3-亚己烯基，4-亚己烯基和5-亚己烯基，特别是1，2-亚乙烯基(亚乙烯基)，亚烯丙基，亚异丙烯基，1-亚丙烯基，2-甲基-1-亚丙烯基。
在本发明的所用实施方案中，优选R1是氯。
本发明的一个优选实施方案是根据式I的化合物，其中
R2是环烷基，芳基或杂芳基
所述芳基或杂芳基任选被苯基、吡啶基、吡咯基或吲哚基取代一次或两次；并且
所有芳族基团任选被以下基团取代一次到三次：
 -CN；-CHO；-OH；-O-烷基；-NH2；-NH-烷基；-烷基-NH2；烷基；卤素；哌啶基；哌嗪基；N-甲基-哌嗪基或吗啉基；
本发明的一个优选实施方案是根据式I的化合物，其中
n是0。
本发明的一个优选实施方案是根据式I的化合物，其中
n是0；并且
R2是环烷基，芳基或杂芳基
所述芳基或杂芳基任选被苯基、吡啶基、吡咯基或吲哚基取代一次或两次；并且
所有芳族基团任选被以下基团取代一次到三次：
-CN；-CHO；-OH；-O-烷基；-NH2；-NH-烷基；-烷基-NH2；烷基；卤素；哌啶基；哌嗪基；N-甲基-哌嗪基或吗啉基；
本发明的另一优选实施方案是根据式I的化合物，其中
n是1。
本发明的一个优选实施方案是根据式I的化合物，其中
n是1；并且
R2是环烷基，芳基或杂芳基
所述芳基或杂芳基任选被苯基、吡啶基、吡咯基或吲哚基取代一次或两次；并且
所有芳族基团任选被以下基团取代一次到三次：
-CN；-CHO；-OH；-O-烷基；-NH2；-NH-烷基；-烷基-NH2；烷基；卤素；哌啶基；哌嗪基；N-甲基-哌嗪基或吗啉基；
本发明的一个优选实施方案是根据式I的化合物，其中
R2是环烷基。
本发明的另一优选实施方案是根据式I的化合物，其中
n是0；并且
R2是环烷基。
这样的化合物例如：
环己烷羧酸(4-氯-3-{7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-酰胺；与乙酸形成的复合物；和
环庚烷羧酸(4-氯-3-{7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-酰胺；与乙酸形成的复合物。
本发明的另一优选实施方案是根据式I的化合物，其中
R2是芳基，
所述芳基任选被苯基、吡啶基、吡咯基或吲哚基取代一或两次；
并且所有芳族基团任选被以下基团取代一次到三次：
-CN；-CHO；-OH；-O-烷基；-NH2；-NH--烷基；-烷基-NH2；烷基；卤素；哌啶基；哌嗪基；N-甲基-哌嗪基或吗啉基。
本发明的再一优选实施方案是根据式I的化合物，其中
n是0；并且
R2是苯基，
所述苯基被苯基或吡啶基取代一次或两次；并且所有芳族基团任选被以下基团取代一次到三次：
-CN；-CHO；-OH；-O-烷基；-NH2；-NH-烷基；-烷基-NH2；烷基或卤素。
这样的化合物例如：：
联苯-4-羧酸(4-氯-3-{7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-酰胺；和
联苯-2-羧酸(4-氯-3-{7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-酰胺；与乙酸形成的复合物；和
联苯-3-羧酸(4-氯-3-{7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-酰胺；与乙酸形成的复合物；和
4’-氰基-联苯-3-羧酸(4-氯-3-{7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-酰胺。
这样的化合物例如：
N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-4-吡啶-2-基-苯甲酰胺；和
N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-4-吡啶-4-基-苯甲酰胺。
本发明的另一优选实施方案是根据式I的化合物，其中
n是0；并且
R2是苯基，
所述苯基被苯基取代一次；并且
所有苯基被以下基团取代一次：2-二甲基氨基-乙氧基；1-氨基甲酰基-乙硫基；N-甲基-哌嗪基甲基；N-乙酰基-哌嗪基甲基或吗啉基甲基。
这样的化合物例如：
4’-吗啉-4-基甲基-联苯-4-羧酸[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-酰胺；
3’-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-联苯-4-羧酸[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-酰胺；
3’(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-联苯-4-羧酸[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-酰胺；
3’-吗啉-4-基甲基-联苯-4-羧酸[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-酰胺；
3’-(1-氨基甲酰基-乙硫基)-联苯-4-羧酸[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-酰胺；和
3’-(2-二甲基氨基-乙氧基)-联苯-4-羧酸[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-酰胺；与乙酸形成的复合物。
本发明的另一优选实施方案是根据式I的化合物，其中
n是0；并且
R2是苯基，
所述苯基任选被吡咯基或吲哚基取代一次或两次；并且
所有芳族基团任选被以下基团取代一次到三次：
-CN；-CHO；-OH；-O-烷基；-NH2；-NH-烷基；-烷基-NH2；烷基或卤素。
这样的化合物例如：
N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-4-(1H-吡咯-2-基)-苯甲酰胺。
本发明的另一优选实施方案是根据式I的化合物，其中
n是0；并且
R2是苯基，
所述苯基任选被以下基团取代一次到三次：
-CN；-CHO；-OH；-O-烷基；-NH2；-NH-烷基；卤素；哌啶基；哌嗪基；N-甲基-哌嗪基或吗啉基。
这样的化合物例如：
N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并{4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；和
N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺；和
N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-4-氰基-苯甲酰胺。
本发明的另一优选实施方案是根据式I的化合物，其中
n是1；并且
R2是苯基，
所述苯基任选被以下基团取代一次到三次：
-CN；-CHO；-OH；-O-烷基；-NH2；-NH-烷基；卤素。
本发明的再一优选实施方案是根据式I的化合物，其中
Q是亚烷基；
n是1；并且
R2是苯基，
所述苯基任选被以下基团取代一次到三次：
-CN；-CHO；-OH；-O-烷基；-NH2；-NH-烷基或卤素。
这样的化合物例如：
N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-4-苯基-丁酰胺；和
N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-3-苯基-丙酰胺；和
N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-3-(2-羟基-苯基)-丙酰胺；和
N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-3-(3-氨基-苯基)-丙酰胺；和
N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-3-(4-氨基-苯基)-丙酰胺。
本发明的另一优选实施方案是根据式I的化合物，其中
Q是亚链烯基；
n是1；并且
R2是苯基，
所述苯基任选被以下基团取代一次到三次：
-CN；-CHO；-OH；-O-烷基；-NH2；-NH-烷基或卤素。
这样的化合物例如：
N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-3-苯基-丙烯酰胺。
本发明的另一优选实施方案是根据式I的化合物，其中
n是0；并且
R2是萘基，
所述萘基任选被苯基取代一次或两次；并且
所有芳族基团任选被以下基团取代一次到三次：
-CN；-CHO；-OH；-O-烷基；-NH2；-NH-烷基或卤素。
这样的化合物例如：
萘-1-羧酸[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-酰胺。
本发明的另一优选实施方案是根据式I的化合物，其中
n是0；并且
R2是吡啶基；异噁唑基或吡唑基；并且
所述吡啶基；异噁唑基或吡唑基被苯基或吡啶基取代一次或两次；并且
所有芳族基团任选被以下基团取代一次到三次：
-CN；-CHO；-OH；-O-烷基；-NH2；-NH-烷基；-烷基-NH2；烷基或卤素。
本发明的另一优选实施方案是根据式I的化合物，其中
n是0；并且
R2是吲哚基或苯并噻吩基；并且
所述吲哚基或苯并噻吩基任选被以下基团取代一次到三次：
-CN；-CHO；-OH；-O-烷基；-NH2；-NH-烷基；-烷基-NH2；烷基或卤素。
这样的化合物例如：
1H-吲哚-2-羧酸[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-酰胺。
这样的化合物例如：
苯并[b]噻吩-2-羧酸(4-氯-3-{7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-酰胺。
本发明的另一优选实施方案是根据式I的化合物，其中
Q是亚烷基；
n是1；并且
R2是吡啶基；并且
所述吡啶基任选被以下基团取代一次或两次：-CN；-CHO；-OH；
-O-烷基；-NH2；-NH-烷基；-烷基-NH2；烷基或卤素。
这样的化合物例如：
N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)4-氯-苯基]-2-吡啶-3-基-乙酰胺；和
N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)4-氯-苯基]-2-吡啶-2-基-乙酰胺；和
N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)4-氯-苯基]-3-吡啶-3-基-丙酰胺。
本发明的另一优选实施方案是根据式I的化合物，其中
Q是亚链烯基；
n是1；并且
R2是吡啶基；并且
所述吡啶基任选被以下基团取代一次或两次：-CN；-CHO；-OH；-O-烷基；-NH2；-NH-烷基；-烷基-NH2；烷基或卤素。
这样的化合物例如：
N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-3-吡啶-2-基-丙烯酰胺。
本发明的另一实施方案是用于制备本发明化合物的方法。所述化合物是通过以下步骤制备的：
(a)将通式II化合物中的氨基，
其中R2具有此前给出的含义，
与通式III的羧酸反应，
Figure A20058002326900172
其中R3具有此前给出的含义，
得到式IV的酰胺衍生物，
Figure A20058002326900181
(b)将甲磺酰基转化成相应的胺，得到通式I的化合物，
(c)如果需要，将所述的通式I化合物转化成药用盐。
作为本发明目标的式I化合物或其药用盐可以用已知的适用于化学相关化合物制备的任何方法制备。这种方法，当用于制备式I的7-氨基-3-苯基二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶酮衍生物或其药用盐时，由以下代表性的方案和实施例举例说明，其中，除非另外申明，R1、R2和R3具有此前定义的含义。必要的原料可以通过有机化学的标准方法获得。这些原料的制备方法描述于后附的实施例中。备选地，可以采用与属于有机化学家普通技术范畴内的方法类似的方法获得必要的原料。
可以由从WO 04/41823已知的4-氯-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸乙酯，根据方案1、2和3制备式I化合物，其中R1、R2和R3具有如上给出的含义。
Figure A20058002326900191
方案1
步骤1：
在5℃至室温(RT)的温度，于含有三乙胺的碱性条件下的四氢呋喃(THF)中，从4-氯-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸乙酯和甲胺制备4-甲氨基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯。
步骤2：
在5℃至室温(RT)的温度，通过4-甲氨基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯与氢化铝锂在四氢呋喃(THF)中的反应，制备(4-甲氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-甲醇。
步骤3：
在室温下1，1，1-三氯乙烷中用亚硫酰氯将(4-甲氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-甲醇转化成(5-氯甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-甲基-胺。
方案2
步骤4：
在-20℃～180℃之间的温度下，在乙腈或者具有类似极性的溶剂中，通过加入碘化钠和N-乙基二异丙胺，使(5-氯甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-甲基-胺与式VI的化合物反应，得到式VII的化合物。
步骤5：
在乙腈或者具有类似极性的溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)中，于0℃～180℃之间的温度下用1，1’-羰基二咪唑和碳酸钾(K2CO3)处理式VII化合物，制备式VIII化合物。备选地，可以使用例如二甲基甲酰胺/四氢呋喃中的氢化钠。
步骤6：
可以通过将甲硫基氧化成亚砜，将其转化成合适的离去基团。使用3-氯过氧苯甲酸(mCPBA)作为氧化剂，在惰性溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)、THF或NMP中，于0℃～150℃的温度，将式VIII化合物转化成式IX化合物。
步骤7：
使用去活化的Pd(CaCO3)/C或其它Pd催化剂，通过氢化将式I化合物还原成式II化合物。还原反应在0℃～150℃的温度，惰性溶剂如THF、CH2Cl2或NMP中发生。
方案3
步骤8：
将式II化合物偶联到式III羧酸上得到式IV的酰胺。使用用于羧酸活化的通用试剂，例如在惰性溶剂如THP、CH2Cl2或NMP或极性溶剂如甲醇(MeOH)甚至水中的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-羟基苯并三唑(HOBT)、N，N’-羰基二咪唑(CDI)和氯化4-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-4-甲基-吗啉-4-鎓(DMTMM)。有时加入二甲基氨基吡啶(DMAP)作为催化剂。活化的另一方法是制备相应的酰氯。缩合反应可以在碱性条件下，例如在三乙胺、N，N-二异丙基乙胺(许尼希碱)存在下进行。在反应条件下不稳定的某些带酸官能团用标准保护基如叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基保护。
步骤9：
通过用氨处理，将式IV化合物转化成式I化合物。一种方法是将化合物IV溶液和液氨放入高压釜中并且在-20～100℃的温度下搅拌直至转化完成。一种备选方法包括在连续的氨气流下用氨的水溶液处理化合物IV溶液。
R3中的某些侧链在反应序列中可能需要保护。本文中，可以采用本领域中公知的标准保护和去保护方法。例如，叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基保护形式可适用于伯胺和仲胺，并且可以在最后的反应步骤中通过用如HCl或TFA的酸进行处理，除去保护基。
通式I的化合物可以含有一个或几个手性中心且，随后可以以外消旋或旋光形式存在。可以按照公知的方法将外消旋物分离成对映体。例如，通过与旋光酸反应，可以由外消旋混合物形成可通过结晶分离的非对映体盐，所述的旋光酸如例如D-或L-酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或樟脑磺酸。备选地，还可以通过使用商购的手性HPLC-相进行的色谱法分离对映体。
本发明的化合物可以以其药用盐形式存在。术语″药用盐″指的是保持式I化合物的生物有效性和特性且由适宜的非毒性有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的常用酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐包括例如来源于无机酸和那些来源于有机酸的那些酸加成盐，所述的无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；所述的有机酸诸如对-甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等。碱加成盐包括那些来源于铵、钾、钠的盐和季铵氢氧化物，诸如氢氧化四甲基铵。将药物化合物化学改性成盐是药物化学工作者众所周知的技术，目的是为使化合物获得改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性。例如，在Stahl，P H.和Wermuth，G，(编辑)，Handbook ofPharmaceuticalSalts，Verlag Helvetica Chimica Acta(VHCA)，Zurich，(2002)或Bastin，R.J.等，Organic Proc.Res.Dev.4 (2000)427-435中描述了该项技术。
可以将本发明的化合物及其药用盐作为药剂使用，例如药物制剂形式。可以通过口服，例如以片剂、包衣片、锭剂、硬胶囊和软胶囊、溶液、乳剂或混悬剂形式给予所述药物制剂。然而，还可以通过直肠、例如以栓剂形式或通过胃肠外、例如以注射液形式进行给药。
可以通过用药物上惰性的无机或有机载体加工本发明的化合物，得到上述药物制剂。例如，可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等用作片剂、包衣片、锭剂和硬胶囊的载体。用于软明胶胶囊的适宜载体例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇类等。然而，随活性物质特性的不同，就软明胶胶囊而言通常不需要载体。用于生产溶液和糖浆剂的适宜载体例如有水、多元醇类、甘油、植物油等。用于栓剂的适宜载体例如有天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇类等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。
通过使用以下方法得到药物制剂：
1.将4.0g玻璃珠称入定制的4cm GL 25管(珠填充半支管)。
2.加入50mg化合物，用刮刀(spatulum)分散并涡旋。
3.加入2ml明胶溶液(珠∶明胶溶液重量比＝2∶1)并涡旋。
4.加盖并用铝箔包封以避光。
5.为研磨物制备平衡重。
6.在Retsch研磨机中以20/s研磨4小时(对某些物质以30/s研磨达24小时)。
7.通过以400g离心2分钟，在与接收小瓶连接的过滤储蓄器上用两层滤膜(100μm)从珠上提取混悬剂。
8.将提取物移入量筒。
9.用小体积反复洗涤(本文为1ml步骤)至达到终体积或提取物澄清。
10.用明胶填充至终体积并匀化。
上述描述的制备方法产生具有1～10μm颗粒大小的式I化合物的微混悬剂。该混悬剂适合于口服且用于下述体内药动学测试。
药理学活性：
通过使用下列试验证实本发明化合物作为src-家族酪氨酸激酶抑制剂的活性。
SRC抑制剂-试验参数：
反应混合物：
ATP                  5μM
肽(Ro+Jal33-Ro)：    10μM
Jal33-Ro             196nM
Ro                   9.8μM
PT66                 230ng/ml
试验缓冲液：            4mM MgCl2
                     2mM TCEP
                     50mM HEPES
                     0,1％Tween 20
                     pH7.3
酶：                  2.5U/ml
抑制剂：               最大值25μM
                     最小值0.42nM
材料：
Eu-标记的磷酸酪氨酸抗体：-Lck Cisbio Mab PT66-K；
                         -Src EG&G Wallac PT66 Eu-W1024
                        (均为商购)。
肽类：Ro：  NH2-A-E-E-E-I-Y-G-E-F-E-A-K-K-K-K-CONH2；和
      Jal33-Ro：  Jal33-G-氨基辛酸-A-E-E-E-I-Y-G-E-F-E-A-
                  K-K-K-K-CONH2，其中Jal33为LightCycler-Red
                  640-N-羟基琥珀酰亚胺酯；
由此通过最优化固相肽合成方案(Merrifield，Fed.Proc.Fed.Amer.Soc.Exp.Biol.21(1962)412)，用Zinsser SMP350肽合成仪合成两种肽类。简单的说，通过反复偶联20倍过量的氨基酸将所述肽固定在160mg(22.8μmol级) Rink-Linker改性的聚苯乙烯固相上，其中所述的氨基酸随侧链功能的不同而各自被临时的哌啶不稳定的Fmoc-和永久的酸不稳定的叔-Bu-、BOC-和O-叔-Bu-基团保护。底物序列AEEEIYGEFEAKKKK在N-末端还固定有间隔基氨基酸，即氨基辛酸和甘氨酸。在裂解N-末端临时保护基后，用1.5倍量的LightCycler-Red 640-N-羟基琥珀酰亚胺酯(购自Roche Diagnostics GmbH)和三乙胺标记仍然连接和被保护的肽。3小时后，用二甲基甲酰胺和异丙醇洗涤树脂，直到蓝色树脂的洗脱液变无色为止。从固相中取出被完全保护和标记的肽，并通过用80％三氟乙酸、10％乙二硫醇、5％硫代茴香醚和5％水的混合物处理使其从永久保护基上释放。最终通过制备型反相HPLC纯化分离底物。该纯化步骤得到12.2mgRP-HPLC单峰的纯蓝色物质(冻干物)。通过MALDI质谱证实同一性[2720.0]。
酶：Upstate Lck(p56lck，活性)、Upstate Src(p60c-src，部分纯化)购自UBI，Upstate Biotech，Inc.。
时间分辨荧光试验：读出器：Perkin Elmer，Wallac Viktor 1420-040多标记计数器；液相操作系统：Beckman Coulter，Biomek 2000。
ATP、TweenTM 20、4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)购自RocheMolecular Biochemicals；MgCl2和MnCl2购自Merck Eurolab；三(2-羧基乙基)膦盐酸盐(TCEP)购自Pierce，384 Well低体积荧光板购自Falcon。
分析描述：
首先将所述酶在15℃下的含有相应量本发明抑制剂的水溶液中预保温15分钟。然后通过加入含有ATP、肽和PT66的反应混合物且随后进行振摇，启动磷酸化反应。立即使用时间分辨荧光光谱在合适的孔平板读出器上监测反应的进行情况。
可以通过使用非线性曲线拟合(XLfit软件(ID Business Solution Ltd.，Guilford，Surrey，UK))由反应速率得到IC50值。
    实施例序号     IC50 src[nM]     IC50 lck[nM]
    2-7     73.5     168
    2-14     41     38.5
    1，2-3，2-15，2-22，2-24     50-150     50-150
含有本发明化合物或其药用盐和治疗惰性载体的药剂及其制备方法也是本发明的一个目的，所述制备方法包括将本发明的一种或多种化合物和/或药用盐与需要时的一种或多种其它有治疗价值的物质连同一种或多种治疗惰性载体一起制成盖仑给药形式。
根据本发明，本发明的化合物及其药用盐可用于控制或预防疾病。具有它们的酪氨酸激酶抑制和抗增殖活性，所述化合物可用于治疗人或动物的疾病如癌症，并且可用于制备相应的药物。剂量取决于各种因素，如给药方式、种类、年龄和/或个体的健康状况。
下列实施例和参考文件是为了帮助理解本发明而提供的，本发明的实际范围由后附权利要求所述。应理解，可以在不偏离本发明精神的情况下对于所述方法进行修改。
实施例：
A：原料
实施例a
{5-[(2-氯-5-硝基-苯基氨基)-甲基]-2-甲硫基-嘧啶-4-基}-甲基-胺
将15.85g(5-氯甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-甲基-胺盐酸盐、1.979g碘化钠和34.49mL N-N-二异丙基乙胺溶解在150ml乙腈中并且冷却到0℃。在搅拌下缓慢加入溶解在150ml乙腈中的17.085g 2-氯-5-硝基-苯胺。将反应混合物在室温下搅拌48hrs，然后蒸发溶剂。将残余物溶解在水/乙酸乙酯(1∶1)混合物中并且搅拌，通过过滤分离结晶产物并且在40℃真空干燥48h。分离母液的两相，用二氯甲烷萃取水相。合并有机相，用硫酸钠干燥，蒸发溶剂并且用乙醚研磨残余物。合并两个残余物，得到产率为97％的标题产物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.9540(111)；7.6400-7.5991(2H)；7.4579-7.4359(1H)；4.4058-4.3940(1H)；4.1932-4.1806(2H)；3.0746-3.0416(3H)；2.5723-2.5279(3H)
实施例b
3-(2-氯-5-硝基-苯基)-1-甲基-7-甲硫基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮
将20.796g{5-[(2-氯-5-硝基-苯基氨基)-甲基]-甲硫基-嘧啶-4-基}-甲基-胺溶解在500ml乙腈中，加入25.375g碳酸钾和19.847g N，N-羰基二咪唑(CDI)，将溶液在50℃加热24hrs。将溶剂用硫酸钠干燥，蒸发，残余物用乙醚萃取，得到标题产物，产率为96％。
实施例c
3-(2-氯-5-硝基-苯基)-7-甲磺酰基-1-甲基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮
将1.4g 3-(2-氯-5-硝基-苯基)-1-甲基-7-甲硫基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮溶解在75ml二氯甲烷中，冷却到0℃，加入3.305g间-氯过苯甲酸(mCPBA)。将混合物在室温搅拌24h，然后通过用150mL的碳酸钾水溶液萃取而猝灭反应混合物。分离有机相，用硫酸钠干燥并且蒸发溶剂。残余物用乙醚萃取，得到标题产物，产率为70％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.4417-7.7268(4H)；4.8703-4.8451(2H)；3.5581(3H)；3.3765(3H)
实施例d
3-(5-氨基-2-氯-苯基)-7-甲磺酰基-1-甲基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮
将5.94g 3-(2-氯-5-硝基-苯基)-7-甲磺酰基-1-甲基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮溶解在200mL四氢呋喃中。向溶液中加入Pd(CaCO3)/C，然后用氢(1atm)处理18h。然后过滤溶液并且蒸发溶剂。残余物用乙醚萃取，得到标题产物，产率为98％。
实施例e
联苯-4-羧酸[4-氯-3-(7-甲磺酰基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-酰胺
将0.2g 3-(5-氨基-2-氯-苯基)-7-甲磺酰基-1-甲基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮溶解在50mL二氯甲烷中。加入0.137g联苯-4-羧酸和0.042g 4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。将溶液冷却到0℃，并且缓慢加入溶解在20mL二氯甲烷中的0.128g N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)。将反应混合物在氮气下搅拌24h。通过用100mL的碳酸钾水溶液萃取而猝灭反应。分离各相，水相用二氯甲烷萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥并且蒸发。粗产物用硅胶快速色谱纯化(正庚烷/乙酸乙酯(EtOAc))，得到标题产物，产率为28％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.3772-7.3794(14H)；4.9021-4.7663(2H)；3.5745-3.5592(3H)；3.3662(3H)
实施例f
4’-吗啉-4-基甲基-联苯-4-羧酸[4-氯-3-(-甲磺酰基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-酰胺
将300mg的4’-吗啉-4-基甲基-联苯-4-羧酸的15ml无水四氢呋喃(THF)溶液在用冰冷却下滴加129mg草酰氯进行处理。随后将混合物在室温(RT)搅拌20分钟，之后缓慢加入实施例d中得到的200mg苯胺衍生物在5ml二氯甲烷中的悬浮液。将混合物搅拌过夜，然后用50ml二氯甲烷稀释。滤出沉淀物，滤液用浓的碳酸钠水溶液洗涤数次。将有机相干燥、蒸发并且用硅胶快速色谱纯化，使用二氯甲烷到二氯甲烷/甲醇(60/1)到二氯甲烷/甲醇/浓氨水(60/1/0,2)的梯度。
产量为56mg的标题产物
实施例g
3’-吗啉-4-基甲基-联苯-4-羧酸[4-氯-3-(7-甲磺酰基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-酰胺
将0.48g 3’-吗啉-4-基甲基-联苯-4-羧酸溶解在40ml亚硫酰二氯中。加入1滴二甲基甲酰胺(DMF)，并且将混合物在50℃搅拌1hr。在真空下除去过量的亚硫酰二氯，并且将残余物置于5ml THF和5ml N-甲基-吡咯烷酮(NMP)的混合物中。在RT下加入实施例d中得到的0.21g苯胺，并且将混合物搅拌2hrs。在80℃真空下除去溶剂，将残余物用120ml二氯甲烷稀释并且用浓的碳酸钠水溶液洗涤数次。蒸发并且使用从二氯甲烷到二氯甲烷/甲醇/浓氨水(70/1/0,5)的梯度的硅胶色谱，得到120mg的标题产物。
如从文献已知的或者根据以下方法制备取代的联苯羧酸：
实施例h
2-(3-溴-苯硫基)-丙酰胺
在RT下向5.0g 3-溴苯硫醇和5.96g在50ml DMF中的混合物中加入3.86g 2-溴丙酰胺。将混合物温热并且在70C搅拌3.5hrs。冷却后，加入200ml水并且用二氯甲烷将混合物萃取3次。干燥和蒸发有机相，得到6.5g标题产物，该产物不经进一步纯化而使用。
实施例i
3’-(1-氨基甲酰基-乙硫基)-联苯-4-羧酸
将实施例f得到的3.0g取代的溴-苯、1.95g的4-羧基苯硼酸和8,05g碳酸钾在25ml二噁烷和25ml水的混合物中搅拌。在氮气气氛下加入1.35g四-三苯膦基-钯，并且将混合物在85℃加热14hrs。将混合物用40ml水稀释并且过滤。用浓HCl将滤液调节到pH2，并且通过过滤分离沉淀的产物。产量2.8g
实施例j
1-(3-溴-苄基)-4-甲基-哌嗪
将2ml THF中的0.30g 1-甲基哌嗪在RT下滴加0.5g 3-溴苄基溴的3ml THF溶液进行处理。搅拌2hrs后，将混合物加热到60℃30分钟。蒸发溶剂，残余物在硅胶上使用从庚烷到庚烷/二氯甲烷/浓氨水(4/6/0,5)的梯度进行色谱。
产量0.16g标题产物
实施例k
3’-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-联苯-4-羧酸
将98mg 4-羧基苯硼酸、实施例h中得到的159mg取代的溴苯、410mg碳酸钾和69mg四-三苯膦基-钯在氩气气氛下，在1ml二噁烷和1ml水的混合物中，于85℃搅拌16hrs。将混合物冷却到RT，用100ml水稀释并且过滤。滤液用浓HCl小心处理，直至产物沉淀。过滤和干燥残余物，得到190mg标题产物。
B：终产物
实施例1
联苯-4-羧酸[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-酰胺
将0.079g联苯-4-羧酸[4-氯-3-(7-甲磺酰基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-酰胺溶解在10mL四氢呋喃中。在高压釜中加入10mL液氨并且将反应混合物搅拌2h。蒸发有机溶剂，粗产物用反相色谱纯化(乙腈/水，含1％乙酸)，得到标题产物，产率31％。
1H-NMR(400MHz，[D6]-DMSO)：δ＝10.52(s，1H)；8.06(m，3H)；7.96(s，1H)；7.86(d，2H)；7.82-7.70(m，3H)；7.57(d，1H)；7.52(m，2H)；7.43(t，1H)；6.61(s，2H)；4.60(d，1H)；4.49(d，1H)；3.26(s，3H)。
实施例2
根据实施例1中描述的合成方法，使用相应的原料，得到以下化合物：
 实施例编号 化合物名称 1H-NMR
 2-1 环庚烷羧酸[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-酰胺 (400MHz，[D6]-DMSO)：δ＝10.0627(1H)；7.9340-1.4677(4H)；6.6162(2H)；4.5678-4.4221(2H)；3.2373(3H)；1.6629-1.1942(11H)
 2-2 环庚烷羧酸[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-酰胺 (400MHz，CDCl3)：δ＝7.9412-7.0906(4H)；5.0537(2H)；4.5681-4.4137(2H)；3.3357(3H)；2.0138-0.7839(14H)
 2-3 联苯-3-羧酸[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-酰胺 (400MHz，[D6]-DMSO)：δ＝10.5596(1H)；8.2300-7.1858(13H)；6.6217(2H)；4.6198-4.4742(2H)；3.2555(3H)
 2-4 联苯-2-羧酸[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-酰胺 (400MHz，[D6]-DMSO)：δ＝10.5051(1H)；7.9291-7.3682(13H)；6.5899(2H)；4.5467-4.4078(2H)；3.2261(3H)
 2-5 4’-氰基-联苯-4-羧酸[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-酰胺 (400MHz，[D6]-DMSO)：δ＝10.5932(1H)；8.1213-7.5844(12H)；4.6483-4.4997(2H)；3.2913-3.2799(3H)；
 2-6 N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺 (400MHz，CDCl3)：δ＝8.33887(1H)；7.85 875-7.7775(4H)；7.35813-7.28661(2H)；6.89079-6.86848(2H)；5.4659(2H)；4.61538-4.47385(2H)；3.40267-3.33837(7H)；2.6554-2.38177(7H)
 实施例编号 化合物名称 1H-NMR
 2-7  N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺 (400MHz，CDCl3)：δ＝8.43679(1H)；7.85855-6.86089(8H)；5.43902(2H)；4.60859-4.46688(2H)；3.87301-3.84903(4H)；3.44919-3.40874(3H)；3.36292-3.24756(4H)
 2-8  N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-4-氰基-苯甲酰胺 (400MHz，[D6]-DMSO)：δ＝10.7113(1H)；8.1254-7.5822(8H)；6.6135(2H)；4.6157-4.4653(2H)；3.2556(3H)
 2-9  N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-4-苯基-丁酰胺 (400MHz，CDCl3)：δ＝8.2997(1H)；7.8091(1H)；7.6078(1H)；7.2795-7.0839(6H)；5.4568(2H)；4.6203-4.4604(2H)；3.3827(3H)；2.6814-2.6439(2H)；2.2645-1.9395(4H)
 2-10  N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-3-苯基-丙酰胺 (400MHz，CDCl3)：δ＝8.3229(1H)；7.8428-7.1710(9H)；5.1254(2H)；4.6283-4.4604(2H)；3.3893(3H)；2.9792-2.8415(2H)；2.5870-2.5469(2H)
 2-11  N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-3-(2-羟基-苯基)-丙酰胺 (400MHz，[D4]-甲醇)：δ＝7.97291-6.70022(8H)；4.60250-4.53118(2H)；3.30625-3.30303(3H)；2.98709-2.64581(4H)
 实施例编号 化合物名称 1H-NMR
 2-12 N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-3-(3-氨基-苯基)-丙酰胺 (400MHz，[D4]-甲醇)：δ＝6.67704-5.93583(8H)；3.557818(3H)；2.15970(2H)；3.37838(2H)；1.80427-1.76730(2H)；1.47763-1.44051(2H)
 2-13 N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-3-(4-氨基-苯基)-丙酰胺 (400MHz，[D4]-甲醇)：δ＝6.45957-6.39919(2H)；5.99341-5.80747(6H)；3.4441(3H)；3.16662(2H)；1.94942(2H)；1.57740-1.54010(2H)；1.24110-1.20355(2H)
 2-14 N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-3-苯基-丙烯酰胺 (400MHz，[D6]-DMSO)：δ＝10.4693(1H)；7.9503-7.3142(9H)；6.8414-6.6129(3H)；4.6159-4.4526(2H)；3.2564(3H)；
 2-15 萘-1-羧酸[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-酰胺 (400MHz，CDCl3)：δ＝8.68929-7.18332(11H)；4.53073-4.37536(2H)；3.71563(2H)；3.07453(3H)
 2-16 1H-吲引哚-2-羧酸[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-酰胺 (400MHz，CDCl3)：δ＝9.1832(1H)；8.3118(1H)；7.8047-7.0049(9H)；5.0057(2H)；4.5665-4，4793(2H)；3.4220(3H)
 2-17 N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-2-吡啶-3-基-乙酰胺 (400MHz，CDCl3)：δ＝8.8753(1H)；8.4845-8.4319(2H)；7.7457-7.0875(6H)；5.3675(2H)；4.5733-4.3916(2H)；3.4878(2H)；3.3779(3H)
 实施例编号 化合物名称 1H-NMR
 2-18 N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-2-吡啶-2-基-乙酰胺 (400MHz，CDCl3)：δ＝10.1276(1H)；8.5660-8.5548(1H)；7.7849-7.2637(6H)；55219(2H)；4.6124-4.4677(2H)；3.8654(2H)；3.3734(3H)
 2-19 N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-3-吡啶-3-基-丙酰胺 (400MHz，CDCl3)：δ＝8.62096-8.45120(4H)；7.80166-7.13461(4H)；5.54711(2H)；4.62781-4.45806(2H)；3.59510(3H)；2.99458-2.95718(2H)；2.56850-2.53039(2H)
 2-20 N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-3-吡啶-2-基-丙烯酰胺 (400MHz，[D6]-DMSO)：δ＝8.6561-8.6460(1H)；7.9446-7.2951(8H)；6.6081(2H)；4.6124-4.4479(2H)；3.2519-3.2371(3H)
 2-21 苯并[b]噻吩-2-羧酸(4-氯-3-{7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-酰胺     (400MHz，[D6]-DMSO)：δ＝10.94(s，1H)；8.56(s，1H)；8.25-8.15(m，3H)；7.94(dd，1H)；7.78(d，1H)；7.69-7.65(m，3H)；7.30(br s，2H)；4.81(d，1H)；4.69(d，1H)；3.45(s，3H)；
 2-22 N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-4-吡啶-2-基-苯甲酰胺 (400MHz，[D6]-DMSO)：δ＝10.57(s，1H)；8.73(br s，1H)；8.25(d，2H)；8.10(m，3H)；8.03(s，1H)；7.96(s，1H)；7.79(d，1H)；7.59(d，1H)；7.43(br s，2H)；6.61(s，2H)；4.59(d，1H)；4.51(d，1H)；3.26(s，3H)；
 实施例编号 化合物名称 1H-NMR
 2-23 N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-4-吡啶-4-基-苯甲酰胺 (400MHz，[D6]-DMSO)：δ＝10.58(s，1H)；8.69(br d，2H)；8.11(d，2H)；8.05-7.90(m，4H)；7.79(m，3H)；7.58(d，1H)；6.59(s，2H)；4.60(d，1H)；4.49(d，1H)；3.26(s，3H)；
 2-24 N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-4-(1H-吡咯-2-基)-苯甲酰胺 (400MHz，CD3OD)：δ＝8.68(s，1H)；7.82(m，4H)；7.63(dd，1H)；7.59(d，1H)；7.42(d，1H)；6.78(brs，1H)；6.54(br s，1H)；6.10(br s，1H)；4.53(dd，2H)；3.28(s，3H)；
 2-25 4’-吗啉-4-基甲基-联苯-4-羧酸[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-酰胺 (400MHz，CDCl3)：δ＝8.77(s，1H)；7.93(d，2H)；7.84(d，2H)；7.62(d，2H)；7.53(d，2H)；7.38(m，3H)；7.27(d，1H)；4.96(s，2H)；4.58(d，1H)；4.47(d，1H)；3.69(t，4H)；3.51(s，2H)；3.38(s，3H)；2.44(t，4H)；
 2-26 3’-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-联苯-4-羧酸[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-酰胺 (400MHz，CDCl3)：δ＝8-60(s，1H)；7.81(d，2H)；7.77(s，1H)；7.71(s，1H)；7.51(d，2H)；7.41(s，1H)；7.35(d，1H)；7.21-7.10(m，4H)；4.87(s，2H)；4.46(d，1H)；4.35(d，1H)；3.46(s，2H)；3.27(s，3H)；2.48(br s，8H)；2.25(s，3H)；
 2-27 3’-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-联苯-4-羧酸[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-酰胺 (400MHz，[D6]-DMSO)：δ＝10.41(s，1H)；7.97(d，2H)；7.90(s，1H)；7.84(s，1H)；7.76(d，2H)；7.67(d，1H)；7.54-7.42(m，5H)；4.47(d，1H)；4.36(d，1H)；3.60(s，2H)；3.43(m，4H)；3.39(s，3H)；2.42(m，2H)；2.34(m，2H)；1.93(s，3H)；
 实施例编号 化合物名称 1H-NMR
 2-28 3’-吗啉-4-基甲基-联苯-4-羧酸[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-酰胺 (400MHz，CDCl3)：δ＝8.98(s，1H)；7.98(d，2H)；7.95(s，1H)；7.88(s，1H)；7.71-7.67(m，3H)；7.55(d，1H)；7.46-7.38(m，3H)；7.32(d，1H)；5.05(s，2H)；4.64(d，1H)；4.53(d，1H)；3.81(t，4H)；3.69(s，2H)；3.45(s，3H)；2.61(br s，4H)；
 2-29 3’-(1-氨基甲酰基-乙硫基)-联苯-4-羧酸[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-酰胺 (400MHz，[D6]-DMSO)：δ＝10-55(s，1H)；8.07-8.01(m，3H)；7.97(s，1H)；7.86(d，1H)；7.80(d，2H)；7.73(m，1H)；7.70-7.50(m，3H)；7.49-40(m，2H)；7.12(br s，2H)；6.75(br s；1H)；4.62(d，1H)；4.50(d，1H)；3.98(q，1H)；3.27(s，3H)；1.39(d，3H)；
 2-30 3’-(2-二甲基氨基-乙氧基)-联苯-4-羧酸[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-酰胺；与乙酸形成的复合物 (400MHz，[D6]-DMSO)：δ＝10.58(s，1H)；9.93(br s，1H)；8.31(s，1H)；8.09(m，2H)；8.01(s，1H)；7.87(d，2H)；7.80(dd，1H)；7.59(d，1H)；7.46(t，1H)；7.34(m，2H)；7.28(br s；2H)；7.07(d，1H)；4.64(d，1H)；4.53(d，1H)；4.45(t，2H)；3.55(t，2H)；3.29(s，3H)；2.89(s，6H)；2.32(s，3H)；
参考文件目录
Bastin，R.J.等，Organic Proc.Res.Dev.4(2000)427-435Biscardi，J.S.等，Adv.Cancer Res.76(2000)61-119Merrifield，Fed.Proc.Fed.Amer.Soc.Exp.Biol.21(1962)412Stahl，P H.和Werinuth，G，(编辑)，Handbook of Pharmaceutical Salts，
Verlag Helvetica Chimica Acta(VHCA)，Zürich(2002)Susva，M.等，Trends Phartnacol.Sci.21(2000)489-495WO 00/24744WO 01/29041WO 01/29042WO 04/11465WO 04/18472WO 04/41821WO 04/41822WO 04/41823WO 99/61444

Claims (13)

1.一种式I化合物
Figure A2005800232690002C1
式I，
其中
R1是氢；氟；氯；或者(C1-C3)烷基，所述烷基任选被卤素取代一次或多次；
Q是亚烷基或亚链烯基；
n是0或1；
R2是环烷基；芳基或杂芳基
所述芳基或杂芳基任选被苯基、吡啶基、吡咯基或吲哚基取代一次或两次；并且
所有芳族基团任选被以下基团取代一次到三次：
-CN；-CHO；-OH；-O-烷基；-NH2；-NH-烷基；-烷基-NH2；烷基；卤素；哌啶基；哌嗪基；N-甲基-哌嗪基；吗啉基；2-二甲基氨基-乙氧基；1-氨基甲酰基-乙硫基；N-甲基-哌嗪基甲基；N-乙酰基-哌嗪基甲基或吗啉基甲基；
及其药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中n是0。
3.根据权利要求1的化合物，其中n是1。
4.根据权利要求1的化合物，其中R1是氯。
5.根据权利要求1～4中任一项的化合物，其中R2是环烷基；芳基或杂芳基
所述芳基或杂芳基任选被苯基、吡啶基、吡咯基或吲哚基取代一次或两次；并且
所有芳族基团任选被以下基团取代一次到三次：
-CN；-CHO；-OH；-O-烷基；-NH2；-NH-烷基；-烷基-NH2；烷基；卤素；哌啶基；哌嗪基；N-甲基-哌嗪基；吗啉基。
6.根据权利要求5的化合物：
环己烷羧酸(4-氯-3-{7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-酰胺；与乙酸形成的复合物；
环庚烷羧酸(4-氯-3-{7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-酰胺；与乙酸形成的复合物；
联苯-4-羧酸(4-氯-3-{7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-酰胺；
联苯-2-羧酸(4-氯-3-{7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-酰胺；与乙酸形成的复合物；
联苯-3-羧酸(4-氯-3-{7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-酰胺；与乙酸形成的复合物；
4’-氰基-联苯-3-羧酸(4-氯-3-{7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-酰胺；
N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺；
N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-4-氰基-苯甲酰胺；
N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-4-苯基-丁酰胺；
N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-3-苯基-丙酰胺；
N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-3-(2-羟基-苯基)-丙酰胺
N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-3-(3-氨基-苯基)-丙酰胺；
N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-3-(4-氨基-苯基)-丙酰胺；
N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-3-苯基-丙烯酰胺
萘-1-羧酸[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-酰胺；
1H-吲哚-2-羧酸[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-酰胺；
N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-2-吡啶-3-基-乙酰胺；
N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-2-吡啶-2-基-乙酰胺；
N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-3-吡啶-3-基-丙酰胺；
N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-3-吡啶-2-基-丙烯酰胺；
苯并[b]噻吩-2-羧酸(4-氯-3-{7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-酰胺；
N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-4-吡啶-2-基-苯甲酰胺；
N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-4-吡啶-4-基-苯甲酰胺；和
N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-4-(1H-吡咯-2-基)-苯甲酰胺。
7.根据权利要求1或4中任一项的化合物，其中
n是0；并且
R2是苯基，
所述苯基被苯基取代一次；并且
所有苯基被以下基团取代一次：2-二甲基氨基-乙氧基；1-氨基甲酰基-乙硫基；N-甲基-哌嗪基甲基；N-乙酰基-哌嗪基甲基或吗啉基甲基。
8.根据权利要求7的化合物：
4’-吗啉-4-基甲基-联苯-4-羧酸[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-酰胺；
3’-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-联苯-4-羧酸[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-酰胺；
3’(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-联苯-4-羧酸[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-酰胺；
3’-吗啉-4-基甲基-联苯-4-羧酸[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-酰胺；
3’-(1-氨基甲酰基-乙硫基)-联苯-4-羧酸[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-酰胺；和
3’-(2-二甲基氨基-乙氧基)-联苯-4-羧酸[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯基]-酰胺；与乙酸形成的复合物。
9.根据式I的化合物的制备方法，
(a)将通式II化合物中的氨基，
其中R2具有此前权利要求1中给出的含义，
与通式III的羧酸反应，
Figure A2005800232690006C2
其中R3具有此前权利要求1中给出的含义，
得到式IV的酰胺衍生物，
(b)将甲磺酰基转化成相应的胺，得到通式I的化合物，
Figure A2005800232690006C4
(c)如果需要，将所述的通式I化合物转化成药用盐。
10.一种药物，该药物含有作为活性成分的根据权利要求1～8中任一项的一种或多种化合物和可药用辅料。
11.用于治疗癌症的根据权利要求10的药物。
12.根据权利要求1～8中任一项的一种或多种化合物用于制备药物的应用，所述药剂用于治疗癌症。
13.根据权利要求1～8中任一项的一种或多种式I化合物用于治疗癌症的应用。
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