CN101208338B - 氮杂苯并咪唑衍生物，它们的制备以及作为抗癌剂的应用 - Google Patents

氮杂苯并咪唑衍生物，它们的制备以及作为抗癌剂的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN101208338B
CN101208338B CN2006800229512A CN200680022951A CN101208338B CN 101208338 B CN101208338 B CN 101208338B CN 2006800229512 A CN2006800229512 A CN 2006800229512A CN 200680022951 A CN200680022951 A CN 200680022951A CN 101208338 B CN101208338 B CN 101208338B
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
pyridine
imidazo
formula
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2006800229512A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101208338A (zh
Inventor
理查德·恩格
赫伯特·赫腾备格尔
康拉德·霍诺尔德
伯及特·马斯宙斯特
彼德拉·吕格尔
沃夫冈·舍费尔
斯蒂芬·沙伊布勒赫
曼弗雷德·施魏格尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN101208338A publication Critical patent/CN101208338A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101208338B publication Critical patent/CN101208338B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明的目的是式I的化合物，它们的药用盐，对映体形式，非对映异构体和外消旋物，上述化合物的制备，含有它们的药物组合物和它们的制备，以及上述化合物在控制或预防诸如癌症的疾病中的应用。

Description

氮杂苯并咪唑衍生物，它们的制备以及作为抗癌剂的应用
本发明涉及抑制蛋白激酶活性的氮杂苯并咪唑衍生物。蛋白激酶是催化磷酸基团从ATP转移到氨基酸残基的酶，所述氨基酸残基如蛋白质上的酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸或组氨酸。这些蛋白激酶的调节对于控制广泛多样的细胞事件是必需的，所述细胞事件包括增殖和迁移。
发明背景
已知酪氨酸激酶的不适当的活化涉及各种各样的疾病状态，包括炎性、免疫学、CNS病症，或肿瘤病症，或骨病。参见例如Susva，M.，等，TrendsPharmacol.Sci.21(2000)489-495；Biscardi，J.S.，等，Adv.Cancer Res.76(1999)61-119。
酪氨酸激酶是一类蛋白激酶。Src家族代表胞质蛋白酪氨酸激酶的主要家族，由至少8个成员组成(Src，Fyn，Lyn，Yes，Lck，Fgr，Hck和Blk)，它们参与各种各样的信号转导途径(Schwartzberg，P.L.，Oncogene 17(1998)1463-1468)。该酪氨酸激酶家族的原型成员是Src，它参与许多细胞类型的增殖和迁移反应(Sawyer，T.，等，Expert Opin.Investig.Drugs 10(2001)1327-1344)。已经显示Src活性在不同癌症中升高，所述癌症例如乳腺、结肠(＞90％)、胰腺(＞90％)和肝脏(＞90％)肿瘤。高度增加的Src活性还与转移瘤(＞90％)和差的预后相关。反义Src信使在裸鼠中阻止结肠肿瘤细胞的生长(Staley，C.A.，Cell Growth Differ.8(1997)269-274)，提示Src抑制剂可以延缓肿瘤生长。另外，除了它在细胞增殖中的作用，Src还在包括缺氧应激的应激反应途径中起作用。具有表达反义Src信使的结肠肿瘤细胞的裸鼠具有减少的血管生成(Ellis，L.M.，等，J.Biol.Chem.273(1998)1052-1057)，这提示Src抑制剂可以抗血管生成以及抗增殖。
Src破坏与细胞-细胞相互作用有关的E-钙粘着蛋白(Avizienyte，E.，等，Nat.Cell Biol.4(2002)632-638)。低分子量的Src抑制剂防止这种破坏，由此减少癌细胞迁移(Nam，J.S.，等，Clin.Cancer Res.8(2002)2430-2436)。
Src抑制剂可以防止由VEGF-介导的血管渗透性增加导致的二次损伤，如在卒中之后所看到的(Eliceiri，B.P.，等，Mol.Cell.4(1999)915-924；Paul，R.，等，Nat.Med.7(2001)222-227)。
Src的阻断以与其防止VEGF-介导的VP/水肿相同的动力学防止了包括Flk、VE-钙粘着蛋白、和β-连环蛋白的复合物的解离，解释了在VEGF-介导的渗透性中需要Src并且为Src抑制作为急性心肌梗死患者的治疗选择提供了基础(Weis，S.，等，J.Clin.Invest.113(2004)885-894)。
Src还在骨质疏松症中发挥作用。被遗传修饰而缺少Src生成的小鼠被发现显示骨硬化症，不能再吸收骨(Soriano，P.，等，Cell 64(1991)693-702；Boyce，B.F.，等，J.Clin.Invest.90(1992)1622-1627)。该缺陷的特征在于缺少破骨细胞活性。由于破骨细胞通常表达高水平的Src，Src激酶活性的抑制可能在治疗骨质疏松症中有效(Missbach，M.，等，Bone 24(1999)437-449)。
在现有技术中广泛已知蛋白激酶的低分子量抑制剂。对于src抑制，这些抑制剂是基于例如噻吩并-吡啶衍生物(US 2004/0242883)；吡啶并-嘧啶衍生物(WO 04/085436)；吡啶并-嘧啶酮衍生物(WO 04/041823)；嘧啶衍生物(WO 03/004492和WO 01/00213)；喹唑啉衍生物(WO 01/94341和WO 02/016352)；异噁唑衍生物(WO 02/083668)和吡唑衍生物(WO 02/092573)。
从WO 04/024897已知，一些苯基-氮杂-苯并咪唑是IgE-介导的免疫应答的抑制剂和细胞因子以及白细胞的抑制物，具有抗增殖效果。并且从WO 03/035065中已知，一些苯并咪唑-吡唑和-吲唑是激酶抑制剂，特别是作为针对Kdr、Syk和Itk酪氨酸激酶的抑制剂。
发明概述
本发明涉及通式I的氮杂苯并咪唑衍生物，
                    式I
其中，
R1和R2独立地表示氢，卤素，烷基氨基，二烷基氨基，烷氧基或烷基，其中所述烷基或所述烷氧基任选地被烷氧基取代一次或两次；
R3是氢，卤素，烷氧基或烷基，其中所述烷基或所述烷氧基任选地被卤素取代一次或数次；
Q是亚烷基或亚链烯基；
n是0或1；
R4是苯基或吡啶基，
所述苯基任选地被苯基取代一次，并且
所有芳族基团任选地被以下各项取代一次或数次：-CN，-CHO，-OH，-O-烷基，-NO2，-NH2，-NH-烷基，-亚烷基-NH2，烷基，卤素或杂环基；
及其所有药用盐。
根据本发明的化合物显示作为蛋白激酶抑制剂的活性，例如作为Src，Abl，EGFR，Raf或KDR激酶的抑制剂，和特别是作为Src家族酪氨酸激酶的抑制剂，并且因此可以有效用于治疗由所述酪氨酸激酶介导的疾病，特别是用于治疗癌症。
已知Src家族酪氨酸激酶涉及各种各样的疾病状态。本发明的化合物可以用作预防和治疗例如以下病症的活性剂：移植排斥，炎性肠综合症，类风湿性关节炎，银屑癣，再狭窄，过敏性哮喘，早老性痴呆，帕金森病，卒中，骨质疏松症，良性增生和癌症，包括结肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌和胰腺癌以及白血病。
本发明的目的是式I的化合物和药用盐和它们的对映体形式，上述化合物的制备，含有它们的药物组合物或药物和它们的制备，以及上述化合物在控制或预防疾病或在制备相应的药物组合物中的应用，所述疾病特别是以上所述的疾病和病症。
发明详述
本文使用的术语“烷基”表示饱和的、直链或支链的含有1-6个碳原子、优选1-4个碳原子且更优选1或2个碳原子的烃基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正-丁基，2-丁基，叔-丁基。
本文使用的术语″烷氧基″是指经由氧原子连接的如上定义的烷基基团。实例有例如甲氧基，乙氧基，异丙氧基等。
如果所述烷基或烷氧基被烷氧基取代一次或两次，它优选被一个烷氧基取代。实例有例如甲氧基-甲基，乙氧基-甲基，2-甲氧基-乙基，2-乙氧基-乙基，4-甲氧基-丁基，2-甲氧基-丁基，2-乙氧基-丙基，3-丙氧基-丁基，2，3-二甲氧基-丙基，2-乙氧基-3-甲氧基-丙基，2，3-二乙氧基-丁基，1，2，3-三甲氧基-丙基，2-甲氧基-戊基等。
如果所述烷基或烷氧基被卤素取代一次或数次，它被氯或氟、优选被氟取代一至五次，优选一至三次。实例有二氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，全氟乙基，2，2，2-三氯乙基，2-氯-乙基，3-氯-丙基等，优选二氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基或全氟乙基。
本文使用的术语″亚烷基″是指饱和的直链或支链、优选直链的含有1至5个、优选1至3个碳原子的烃基，如亚甲基，亚乙基，三亚甲基；四亚甲基，亚戊基，甲基亚甲基，1-甲基-亚乙基，2-甲基-亚乙基，1-乙基-亚乙基，2-乙基-亚乙基，1-丙基-亚乙基，2-丙基-亚乙基，1-甲基-三亚甲基，2-甲基-三亚甲基，1-乙基-三亚甲基，2-乙基-三亚甲基，特别是亚甲基，亚乙基或三亚甲基。
本文使用的术语″亚链烯基″是指不饱和的直链或直链的、优选直链的含有2至6个、优选2至3个碳原子的烃基。该″亚链烯基″的实例有1，2-亚乙烯基(亚乙烯基)，亚烯丙基(allylene)，亚异丙烯基，1-亚丙烯基，2-甲基-1-亚丙烯基，1-亚丁烯基，2-亚丁烯基，3-亚丁烯基，2-乙基-1-亚丁烯基，3-甲基-2-亚丁烯基，1-亚戊烯基，2-亚戊烯基，3-亚戊烯基，4-亚戊烯基，4-甲基-3-亚戊烯基，1-亚己烯基，2-亚己烯基，3-亚己烯基，4-亚己烯基，5-亚己烯基等，优选1，2-亚乙烯基(亚乙烯基)，烯丙基，亚异丙烯基，1-亚丙烯基和2-甲基-1-亚丙烯基和特别是1，2-亚乙烯基(亚乙烯基)。
本文使用的术语“卤素”是指氟，氯，溴和碘，优选氟，氯或溴并且更优选氟和氯，还更优选氯。
本文使用的术语″烷基氨基″是指烷基-NH-基团，其中所述烷基如上定义。实例有例如甲基氨基，乙基氨基，异丙基氨基，丁基氨基等。
本文使用的术语″二烷基氨基″是指(烷基)2N-基团，其中所述烷基如上定义。实例有二甲基氨基，乙基-甲基-氨基，二乙基氨基，甲基-异丙基-氨基等。
本文使用的术语“治疗有效量”的化合物是指化合物的量有效预防、缓解或改善疾病的症状或延长被治疗受试者的存活时间。确定治疗有效量属于本领域技术范围内。
治疗有效量或剂量的根据本发明的化合物可以在宽范围内变化并且可以以本领域已知的方法测定。该剂量可以根据每个具体病例的个体要求来调整，所述要求包括施用的特定化合物、给药途径、被治疗的病症、以及被治疗的患者。通常，在口服或肠胃外给药于体重约70Kg的成人的情形中，约10mg至约10,000mg、优选约200mg至约1,000mg的日剂量应当是适当的，但是当需要时上限可能被超出。所述日剂量可以作为单一剂量或以分剂量施用，或者用于肠胃外给药，它可以作为连续输注液提供。
如本文使用，“药用载体”意欲包括任何和所有与药物给药相容的材料，包括溶剂，分散介质，包衣材料，抗细菌和抗真菌剂，等渗和吸收延迟剂，和其他与药物给药相容的材料和化合物。除了与活性化合物不相容，考虑将任何常规介质或试剂用于本发明的组合物中。辅助的活性化合物也可以被掺入组合物中。
优选式I中R3的位置是R4-(Q)n-C(O)NH-取代基的对位。
本发明的一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R2是氢；和
R3是卤素或烷基。
本发明的一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R2是氢；
R3是卤素，优选氯，或烷基；和
Q是亚链烯基。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R1和R2是氢；
R3是卤素或烷基；和
Q是亚链烯基。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R3是烷基。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R2是氢；和
R3是烷基。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R1和R2是氢；
R3是烷基；和
Q是亚链烯基。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R3是氯。
本发明的一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R2是氢；和
R3是氯。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R1和R2是氢；
R3是氯；和
Q是亚链烯基。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
n是1。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R2是氢；
R3是卤素或烷基；和
n是1。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R1和R2是氢；
R3是卤素或烷基；
Q是亚链烯基；和
n是1。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R3是烷基；和
n是1。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R2是氢；
R3是烷基；和
n是1。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R1和R2是氢；
R3是烷基；
Q是亚链烯基；和
n是1。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R1和R2是氢；
R3是烷基；
R4是苯基，
所述苯基任选地被-NO2取代一次；
Q是亚链烯基；和
n是1。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R1和R2是氢；
R3是烷基；
R4是吡啶基；
Q是亚链烯基；和
n是1。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R3是氯；和
n是1。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R2是氢；
R3是氯；和
n是1。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R1和R2是氢；
R3是氯；
Q是亚链烯基；和
n是1。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R1和R2是氢；
R3是氯；
R4是苯基，
所述苯基任选地被-NO2取代一次；
Q是亚链烯基；和
n是1。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R1和R2是氢；
R3是氯；
R4是吡啶基；
Q是亚链烯基；和
n是1。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R1和R2是氢；
R3是氯或烷基；
R4是苯基，
所述苯基任选地被-NO2取代一次；
Q是亚链烯基；和
n是1。
这些化合物例如可以选自由下列各项组成的组：
2-氯-5-[(E)-(3-苯基-丙烯酰基)氨基]-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺；
2-甲基-5-[(E)-(3-苯基-丙烯酰基)氨基]-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺；
2-甲基-5-[(E)-3-(3-硝基-苯基)-丙烯酰基氨基]-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺；
2-甲基-5-[(E)-3-(2-硝基-苯基)-丙烯酰基氨基]-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺；和
2-甲基-5-[(E)-3-(4-硝基-苯基)-丙烯酰基氨基]-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R1和R2是氢；
R3是氯或烷基；
R4是吡啶基，
Q是亚链烯基；和
n是1。
这些化合物例如可以选自由下列各项组成的组：
2-甲基-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-5-((E)-3-吡啶-4-基-丙烯酰基氨基)-苯甲酰胺；和
2-甲基-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-5-((E)-3-吡啶-3-基-丙烯酰基氨基)-苯甲酰胺
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
n是0。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R2是氢；
R3是卤素或烷基；和
n是0。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R1和R2是氢；
R3是卤素或烷基；和
n是0。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R3是烷基；和
n是0。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R2是氢；
R3是烷基；和
n是0。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R1和R2是氢；
R3是烷基；和
n是0。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R1和R2是氢；
R3是烷基；
R4是苯基，
所述苯基任选地被杂环基取代一次；和
n是0。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R1和R2是氢；
R3是烷基；
R4是苯基，
所述苯基被苯基取代一次；和
n是0。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R3是氯；和
n是0。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R2是氢；
R3是氯；和
n是0。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R1和R2是氢；
R3是氯；和
n是0。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R1和R2是氢；
R3是氯；
R4是苯基，
所述苯基任选地被杂环基取代一次；和
n是0。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R1和R2是氢；
R3是氯；
R4是苯基，
所述苯基被苯基取代一次；和
n是0。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R1和R2是氢；
R3是氯或烷基；
R4是苯基，
所述苯基任选地被杂环基取代一次；和
n是0。
这些化合物例如可以选自由下列各项组成的组：
2-甲基-5-(4-吗啉-4-基-苯甲酰氨基)-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺；
5-苯甲酰氨基-2-甲基-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(4-吗啉-4-基-苯甲酰氨基)-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺；和
5-苯甲酰氨基-2-氯-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R1和R2是氢；
R3是氯或烷基；
R4是苯基，
所述苯基被苯基取代一次；和
n是0。
这些化合物例如可以选自由下列各项组成的组：
联苯基-3-羧酸[4-甲基-3-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基氨基甲酰)-苯基]-酰胺；
联苯基-4-羧酸[4-甲基-3-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基氨基甲酰)-苯基]-酰胺；
联苯基-4-羧酸[4-氯-3-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基氨基甲酰)-苯基]-酰胺；和
联苯基-3-羧酸[4-氯-3-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基氨基甲酰)-苯基]-酰胺。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R1和R2是氢；
R3是卤素，优选氯，或烷基，优选甲基；
R4是吡啶基或苯基，
所述苯基任选地被苯基、杂环基或-NO2取代一次；和
Q是亚链烯基。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
n是1；和
R4是吡啶基。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R1和R2是氢；
R3是卤素或烷基；
R4是吡啶基；
Q是亚链烯基；和
n是1。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R4是苯基，
所述苯基任选地被苯基或杂环基取代一次；和
n是0。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R1和R2是氢；
R3是卤素或烷基；
R4是苯基，
所述苯基任选地被苯基或杂环基取代一次；和
Q是亚链烯基；和
n是1。
本发明另一个实施方案是制备式I化合物的方法，其中
(a)式IX的化合物，
Figure S2006800229512D00141
                    式IX，
其中R1，R2和R3具有以上关于式I给出的含义，
与式X的化合物反应，
Figure S2006800229512D00142
                    式X，
其中R4，Q和n具有以上关于式I给出的含义，并且其中羧酸基团在反应前被活化，
以获得式I的各自化合物，
(b)从反应混合物中分离所述式I的化合物，和
(c)如果需要，转化为药用盐。
通式I的衍生物或其药用盐，可以通过本领域技术人员已知适用于制备化学相关的化合物的任何方法来制备。这些方法，当用于制备式I的衍生物或其药用盐时，作为本发明的另一个特征而提供，并且通过以下反应路线1的代表性实例来举例说明，其中除非另外指出，R1，R2，R3，R4，Q和n具有上文关于式I给出的含义。必要的原料可以通过有机化学的标准方法获得。这些原料的制备方法描述于后附的实施例中。备选地，可以采用与属于有机化学家普通技术范畴内的方法类似的方法获得必要的原料。
Figure S2006800229512D00151
                    反应路线1
在反应路线1中，R1，R2，R3，R4，Q和n具有以上关于式I给出的含义并且Y是溴(对于经由步骤2a的路线)或硝基(对于经由步骤2b的路线)。
步骤1a：式III的芳族醛与式II的2，3-二氨基-吡啶衍生物的缩合可以在60至200℃的升高的温度下、在适当的溶剂中、任选地在氧化剂的存在下进行，以给出式V的化合物，所述溶剂如乙腈、硝基苯、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、二甲苯或甲氧基乙醇，所述氧化剂如氧或铁(III)盐或硫，或2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)。
步骤1b：式IV的芳族羧酸或其适当的衍生物与式II的2，3-二氨基-吡啶衍生物的缩合可以在100-220℃范围内的温度下使用缩合试剂如多磷酸、POCl3、或P4O10，任选地与甲磺酸混合来完成，以获得式V化合物。
步骤2a：在其中Y是溴的式V的化合物中，通过在氨水中在催化剂如CuSO4或CuI的存在下加热，该溴可以被氨基替代，以获得式VI的化合物。可以加入增溶共溶剂如N-甲基-吡咯烷酮(NMP)或N，N-二甲基乙酰胺，并且该反应在100-180℃的温度下在密封容器中进行。
备选地，氨基官能度可以以被保护的形式如叔丁氧羰基氨基取代基经过偶联，在标准Hartwig/Buchwald条件下(例如，使用碱如叔丁醇钠和钯催化剂如Pd2(dba)3和膦配体如三叔丁基膦(phosphane))引入。
步骤2b和步骤4：对于其中Y是硝基的式V的化合物(步骤2b)，和式VIII的化合物(步骤4)，硝基基团的还原是通过标准条件完成的：如在溶剂如甲醇、乙醇、四氢呋喃(THF)或乙酸乙酯中，在室温或高达80℃下，用披钯木炭作为催化剂多相氢化；或在溶剂如甲醇中在回流条件下，用Pd催化剂和甲酸三乙铵多相氢化。该还原也可以用碱金属如铁或锡，在酸性介质如乙酸或HCl水溶液中，在室温至120℃下进行。另一种适当的还原剂是水或甲醇中的硫化铵，或二甲基甲酰胺(DMF)或HCl水溶液中的氯化锡(II)。该还原反应产生相应的式VI的化合物(步骤2b)，或式IX的化合物(步骤4)，
步骤3和步骤5：式VI化合物(步骤3)和式IX化合物(步骤5)上的氨基部分的酰化，可以用适当的式VII的羧酸(步骤3)、或式X的酸(步骤5)以两步方法来完成。在第一步中，羧酸被活化。该反应在惰性溶剂或稀释剂中，例如在二氯甲烷、二噁烷、四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，在活化剂的存在下进行。适当的活化剂有例如，草酰氯或亚硫酰(二)氯，氯甲酸异丁酯，N-羟基苯并三唑，N，N’-羰二咪唑，二环己基碳二亚胺，N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺(EDC)，2-吗啉代-乙基-异腈(MEI)等。可以使用其它活化剂并且它们对于本领域技术人员是公知的。活化的羧酸衍生物(例如，酰氯)可以有时作为中间体分离，或者它们有时可商购。然而，该反应经常以一罐方法(one-pot procedure)进行，而不分离活化的羧酸中间体。在第二步中，式VI的胺(步骤3)，或式IX的胺(步骤5)，与适当活化的羧酸(在步骤3中VII或在步骤5中X)反应，获得式VIII的化合物(步骤3)或式I的化合物(步骤5)。该反应也可以在吡啶中，任选地在碱如三乙胺或乙基二异丙基胺的存在下进行，并且可以有时被N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)等催化。
如果使用过量的活化的羧酸衍生物，在杂环核上可以发生同时酰化，例如在N-1或N-3上。通过随后用氨水或甲醇在室温下处理，该双酰化中间体可以容易地裂解为所需的单-酰化化合物。
某些在基团R1，R2，R3和R4上的取代基可以对上述合成系列的条件不是惰性的，因此可能要求通过本领域已知的标准保护基进行保护。例如，氨基或羟基可以作为叔丁氧羰基衍生物进行保护。备选地，一些取代基可以在反应系列结束时由其它衍生。例如，可以合成携带硝基取代基的式I化合物，该取代基最终通过标准方法转化为氨基。
通式I的化合物可以含有一个或几个手性中心并且因此可以以外消旋或旋光形式存在。该外消旋物可以按照已知方法分离成对映体。例如，通过与旋光酸反应，从外消旋混合物形成非对映体盐，其可以通过结晶法分离，所述旋光酸如例如D-或L-酒石酸，苦杏仁酸，苹果酸，乳酸或樟脑磺酸。备选地，对映体的分离也可以通过使用可商购的手性HPLC-相上的色谱法实现。
本发明的化合物可以以其药用盐形式存在。术语″药用盐″指的是保持式I化合物的生物有效性和特性且由适宜的非毒性有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的常用酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐包括例如来源于无机酸和那些来源于有机酸的那些酸加成盐，所述的无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；所述的有机酸诸如对-甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等。碱加成盐包括来源于铵、钾、钠和季铵氢氧化物，诸如氢氧化四甲基铵，特别是钠的那些。将药物化合物化学改性成盐是药物化学工作者众所周知的技术，目的是为使化合物获得改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性。例如，在Stahl，P H.和Wermuth，G，(编辑)，Handbook ofPharmaceutical Salts，Verlag Helvetica Chimica Acta(VHCA)，Zurich，(2002)或Bastin，R.J.等，Organic Proc.Res.Dev.4(2000)427-435中描述了该项技术。
可以将本发明的化合物及其药用盐作为药物使用，例如以药物组合物的形式。可以通过口服，例如以片剂、包衣片、锭剂、硬明胶胶囊和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂形式给予所述药物组合物。然而，还可以通过直肠、例如以栓剂形式或通过胃肠外、例如以注射液形式进行给药。
可以通过用药物上可接受的无机或有机载体加工本发明的化合物，得到上述药物制剂。例如，可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等用作片剂、包衣片、锭剂和硬明胶胶囊的载体。用于软明胶胶囊的适宜载体有例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇类等。然而，随活性物质特性的不同，就软明胶胶囊而言通常不需要载体。用于生产溶液和糖浆剂的适宜载体例如有水、多元醇类、甘油、植物油等。用于栓剂的适宜载体例如有天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇类等。
此外，药物组合物可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。
本发明的一个实施方案是药物组合物，其含有一种或多种按照式I的化合物作为活性成分、以及药用载体。
本发明的另一个实施方案是药物组合物，其用于治疗由src家族酪氨酸激酶的不适当激活介导的疾病。
本发明的另一个实施方案是药物组合物，其用于治疗炎性-、免疫学-、CNS病症，或骨病。
本发明的另一个实施方案是药物组合物，其用于治疗癌症。
本发明的另一个实施方案是药物组合物，其用于治疗结直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、宫颈癌、肾脏癌或肾癌，白血病或淋巴瘤。
本发明的另一个实施方案是一种或多种按照式I的化合物在制备药物组合物中的应用，所述药物组合物用于治疗由src家族酪氨酸激酶的不适当激活介导的疾病。
本发明的另一个实施方案是一种或多种按照式I的化合物在制备药物组合物中的应用，所述药物组合物用于治疗癌症。
本发明的另一个实施方案是一种或多种按照式I的化合物在制备药物组合物中的应用，所述药物组合物用于治疗结直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、宫颈癌、肾脏癌或肾癌，白血病或淋巴瘤。
本发明的另一个实施方案是一种或多种按照式I的化合物在制备药物组合物中的应用，所述药物组合物用于治疗炎性-、免疫学-、CNS病症，或骨病。
本发明的另一个实施方案是一种或多种按照式I的化合物作为src家族酪氨酸激酶抑制剂的应用。
本发明的另一个实施方案是一种或多种按照式I的化合物作为细胞信号转导-调节剂和抗增殖剂的应用。
本发明的另一个实施方案是一种或多种按照式I的化合物用于治疗炎性-、免疫学-、CNS病症，或骨病的应用。
本发明的另一个实施方案是一种或多种按照式I的化合物用于治疗癌症的应用。
本发明的另一个实施方案是一种药物组合物，其包含治疗有效量的按照式I的化合物作为活性成分、以及药用载体。
本发明的另一个实施方案是一种治疗癌症的方法，该方法包括向需要其的个人施用治疗有效量的按照式I的化合物。
本发明的另一个实施方案是一种治疗以下疾病的方法：结直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、宫颈癌、肾脏癌或肾癌，白血病或淋巴瘤，该方法包括向需要其的个人施用治疗有效量的按照式I的化合物。
通过使用以下方法得到药物制剂：
1.将4.0g玻璃珠称入定制的4cm GL 25管(珠填充半支管)。
2.加入50mg化合物，用刮刀(spatulum)分散并涡旋。
3.加入2ml明胶溶液(珠∶明胶溶液重量比＝2∶1)并涡旋。
4.加盖并用铝箔包封以避光。
5.为研磨物制备平衡重。
6.在Retsch研磨机中以20/s研磨4小时(对某些物质以30/s研磨达24小时)。
7.通过以400g离心2分钟，在与接收小瓶连接的过滤储蓄器上用两层滤膜(100μm)从珠上提取混悬剂。
8.将提取物移入量筒。
9.用小体积反复洗涤(本文为1ml步骤)至达到终体积或提取物澄清。
10.用明胶填充至终体积并匀化。
上述描述的制备方法产生具有1～10μm颗粒大小的式I化合物的微混悬剂。该混悬剂适合于口服且用于下述体内药动学测试。
药理学活性：
通过使用下列试验证实本发明化合物作为蛋白激酶抑制剂的活性，特别是对于src-家族酪氨酸激酶。
SRC-抑制剂-试验参数：
反应混合物：
ATP                  5μM
肽(Ro+Ja133-Ro)：    10μM
Ja133-Ro             196nM
Ro                   9.8μM
PT66                 230ng/ml
试验缓冲液：         4mM MgCl2
                     2mM TCEP
                     50mM HEPES
                     0,1％吐温20
                     pH 7.3
酶：                 2.5U/ml
抑制剂：             最大值25μM
                     最小值0.42nM
材料：
Eu-标记的磷酸酪氨酸抗体：-Lck Cisbio Mab PT66-K；
                         -Src EG&G Wallac PT66Eu-W1024
                         (均可商购)。
肽类：Ro：NH2-A-E-E-E-I-Y-G-E-F-E-A-K-K-K-K-CONH2；和
Ja133-Ro：Ja133-G-氨基辛酸-A-E-E-E-I-Y-G-E-F-E-A-
          K-K-K-K-CONH2，其中Ja133为LightCycler-Red
          640-N-羟基琥珀酰亚胺酯；
由此通过最优化固相肽合成方案(Merrifield，Fed.Proc.Fed.Amer.Soc.Exp.Biol.21(1962)412)，用Zinsser SMP350肽合成仪合成两种肽类。简单的说，通过反复偶联20倍过量的氨基酸将所述肽组装在160mg(22.8μmol级)Rink-接头改性的聚苯乙烯固相上，其中所述的氨基酸随侧链官能团的不同而各自被临时的哌啶不稳定的Fmoc-和永久的酸不稳定的叔-Bu-、BOC-和O-叔-Bu-基团保护。底物序列AEEEIYGEFEAKKKK在N-末端还固定有间隔基氨基酸，即氨基辛酸和甘氨酸。在裂解N-末端临时保护基后，用1.5倍量的LightCycler-Red 640-N-羟基琥珀酰亚胺酯(购自Roche Diagnostics GmbH)和三乙胺标记仍然连接和被保护的肽。3小时后，用二甲基甲酰胺和异丙醇洗涤树脂，直到蓝色树脂的洗脱液变无色为止。从固相中去除被完全保护和标记的肽，并通过用80％三氟乙酸、10％乙二硫醇、5％硫代茴香醚和5％水的混合物处理使其从永久保护基上释放。最终通过制备型反相HPLC纯化分离底物。该纯化步骤得到12.2mgRP-HPLC单峰的纯蓝色物质(冻干物)。通过MALDI质谱证实同一性[2720.0]。
酶：Upstate Lck(p56lck，活性)、Upstate Src(p60c-src，部分纯化)购自UBI，Upstate Biotech公司。
时间分辨荧光试验：读出器：Perkin Elmer，Wallac Viktor 1420-040多标记计数器；液相操作系统：Beckman Coulter，Biomek 2000。
ATP、吐温TM 20、4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)购自RocheMolecular Biochemicals；MgCl2和MnCl2购自Merck Eurolab；三(2-羧基乙基)膦盐酸盐(TCEP)购自Pierce，384孔低体积荧光板购自Falcon。
分析描述：
首先将所述酶在15℃下的含有相应量本发明抑制剂的水溶液中预保温15分钟。然后通过加入含有ATP、肽和PT66的反应混合物且随后进行振摇，启动磷酸化反应。立即使用时间分辨荧光光谱在合适的孔平板读出器上监测反应的进行情况。
可以通过使用非线性曲线拟合(XL fit软件(ID Business Solution Ltd.，Guilford，Surrey，UK))由反应速率得到IC50值。
实施例号   IC50src[μM]
  1-3   0.043
  2-4   0.064
  1-2，1-4，1-5，1-6，2-1，2-3   0.01-0.10
  1-1，2-3   0.10-1.00
实施例号   IC50lck[μM]
  1-3   0.064
  2-4   0.200
  1-1，1-2，1-4，1-5，2-1，2-2，2-5   0.01-0.10
  1-6   0.10-1.00
下列实施例是为了帮助理解本发明而提供的，本发明的实际范围由后附权利要求所述。应理解，可以在不偏离本发明精神的情况下对于所述方法进行修改。
实验方法：
原料
实施例a)6-硝基-2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
将在250ml硝基苯中的14.05g 2，3-二氨基-5-硝基吡啶和9.68g苯甲醛加热至140-150℃达15小时。通过真空蒸馏去除溶剂，将残余物分散在乙酸乙酯中，过滤，将过滤残余物用乙酸乙酯充分洗涤。
产率16.0g
实施例b)2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基胺
将12.0g 6-硝基-2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶溶解在11乙酸中。加入18g铁粉，在搅拌下加热混合物至80℃。在2小时后，将混合物冷却至室温，在硅藻土上过滤。用甲醇洗涤硅藻土垫，蒸发合并的滤液。将残余物溶解在甲醇/二氯甲烷1∶1中并通过硅胶过滤。将滤液浓缩至100ml体积，获得的沉淀通过过滤收集并用甲醇洗涤。
产率7.68g
实施例c)2-氯-5-硝基-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺
将在15ml无水吡啶中的来自实施例b)的1,00g 2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基胺(0.38mmol，)在室温下用在5ml吡啶中的2,30g(2.2当量)2-氯-5-硝基苯甲酰氯溶液处理。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物溶解在5ml甲醇中，将2ml浓氨水加入劣迹的双-酰化副产物。在搅拌2小时后，蒸发所有溶剂，将残余物再次溶解在甲醇中。在加入水后，产物沉淀。将它通过过滤分离并用水和随后用乙醚充分洗涤，最后干燥。
产率0,735g。
实施例d)5-氨基-2-氯-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺
将在30ml乙醇中的来自实施例c)的700mg产物在室温水浴中冷却。缓慢加入1.20g氯化锡(II)和2ml浓HCl，在40℃下搅拌混合物1小时。蒸发溶剂，用碳酸钠水溶液将残余物调节至pH 5。在用水稀释后，通过过滤分离沉淀并用水和乙醚洗涤。将过滤残余物分散在甲醇中，通过硅藻土垫再次过滤。将硅藻土垫用甲醇充分洗涤，蒸发合并的滤液。残余物通过制备HPLC纯化。
产率192mg。
实施例e)2-甲基-5-硝基-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺
类似于实施例c)，来自1.74g 2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基胺和3，31g 2-甲基-5-硝基苯甲酰氯，其制备如下：
向50ml二氯甲烷中的3.00g 2-甲基-5-硝基苯甲酸加入一滴DMF，然后室温下滴加2.52g草酰氯。搅拌混合物2小时，然后蒸发，获得3.558g粗制2-甲基-5-硝基苯甲酰氯残余物。
产率1.878g标题化合物
实施例f)5-氨基-2-甲基-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺
将1.80g来自实施例e)的产物溶解在30ml甲醇和30ml THF中，用0.5g 10％披钯木炭在室温下氢化45分钟。通过在小硅胶垫上过滤来去除催化剂，用甲醇/THF 1∶1充分洗涤硅胶。蒸发滤液，获得1.11g标题化合物。
终产物
实施例1-1：
2-甲基-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-5-((E)-3-吡啶-4-基-丙烯酰基氨基)-苯甲酰胺
向在5ml二氯甲烷中的200mg(E)-3-吡啶-4-基-丙烯酸加入一滴二甲基甲酰胺(DMF)，然后在室温下滴加204mg草酰氯。搅拌混合物2小时，然后蒸发，获得残余物粗制(E)-3-吡啶-4-基-丙烯酰基氯。将54mg该酰氯逐滴提供给来自实施例f)的50mg 5-氨基-2-甲基-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺在2ml无水吡啶中的室温溶液。在过夜搅拌后，蒸发混合物至干燥，溶解在3ml甲醇中，与1ml浓氨水在室温下搅拌以裂解双-酰化副产物。在1小时后，真空蒸发所有溶剂，将残余物分散在水中。通过过滤分离粗产物，用水和随后用乙醚充分洗涤，在干燥后获得49.9mg标题产物。
使用以上报道的实验条件(实施例1-1)和适当的原料，制备下列衍生物：
  实施例号   系统命名   1H-NMR
1-1   2-甲基-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-5-((E)-3-吡啶-4-基-丙烯酰基氨基)-苯甲酰胺   (400MHz，D6-DMSO)13.55(br s)和13.09(br s，一起1H)，10.66(br s)和10.56(br s，一起1H)，10.49(s，1H)，8.86-8.39(m，4H)，8.21(m，2H)，7.88(s，1H)，7.75(d，1H)，7.58(m，6H)，7.32(d，1H)，7.05(d，1H)，2.39(s，3H)
1-2   2-甲基-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-5-((E)-3-吡啶-3-基-丙烯酰基氨基)-苯甲酰胺   (400MHz，D6-DMSO)13.50(br s)和13.09(br s，一起1H)，10.61(br s)和10.29(br s，一起1H)，10.41(s，1H)，8.83(s，1H)，8.70-8.41(m，3H)，8.21(m，2H)，8.04(s，1H)，7.88(s，1H)，7.61(m，6H)，7.31(d，1H)，6.94(d，1H)，2.39(s，3H)
  实施例号   系统命名   1H-NMR
1-3   2-甲基-5-(4-吗啉-4-基-苯甲酰基氨基)-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺   (400MHz，D6-DMSO)13.54(br s)和13.08(br s，一起1H)，10.63(s)和10.52(s，一起1H)，10.07(s，1H)，8.70-8.45(m，2H)，8.22(m，2H)，7.92(m，4H)，7.58(m，3H)，7.29(d，1H)，7.04(d，2H)，3.75(m，4H)，3.26(m，4H)，2.39(s，3H)
1-4 2-甲基-5-[(E)-(3-苯基-丙烯酰基)氨基]-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺   (400MHz，D6-DMSO)13.56(br s)和13.09(br s，一起1H)；10.66(s)和10.55(s，一起1H)；10.34(s，1H)；8.63-8.58(m)和8.47(s，一起2H)；8.25(d，1H)，8.20(d，1H)；7.88(s，1H)；7.75(d，1H)；7.68-7.52(m，6H)，7.48-7.42(m，3H)；7.31(d，1H)，6.85(d，1H)；2.39(s，3H).
1-5 5-苯甲酰基氨基-2-甲基-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺   (400MHz，D6-DMSO)13.55(br s)和13.09(br s，一起1H)；10.66(s)和10.54(s，一起1H)；10.37(s，1H)；8.63-8.58(m)和8.47(s，一起2H)；8.24(d，1H)；8.19(d，1H)；8.00-7.93(m，3H)，7.86(d，1H)；7.65-7.50(m，6H)；7.33(d，1H)；2.40(s，3H).
1-6   联苯基-3-羧酸[4-甲基-3-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺   (400MHz，D6-DMSO)13.58(br s)和13.10(br s，一起1H)；10.67(s)和10.56(s，一起1H)；10.46(s，1H)；8.63-8.58(m)和8.48(s，一起2H)；8.26-8.18(m，3H)；7.98-7.89(m，4H)，7.79(d，2H)；7.67-7.50(m，6H)；7.43(t，1H)；7.35(d，1H)；2.41(s，3H).
1-7   联苯基-4-羧酸[4-甲基-3-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺   (400MHz，D6-DMSO)13.54(br s)和13.11(br s，一起1H)，10.61(br s，1H)，10.42(s，1H)，8.62(s，1H)，8.54(br s，1H)，8.22(d，2H)，8.10(d，2H)，8.01(d，1H)，7.87(m，3H)，7.77(d，2H)，7.55(m，5H)，7.43(m，1H)，7.34(d，1H)，2.41(s，3H)
实施例2-1：
2-氯-5-(4-吗啉-4-基-苯甲酰氨基)-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺
类似于实施例1-1，获自来自实施例d)的31.5mg 5-氨基-2-氯-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺和43mg 4-吗啉代苯甲酰氯。
产率37mg。
使用以上报道的实验条件(实施例2-1)和适当的原料，制备下列衍生物：
  实施例号   系统命名   1H-NMR
2-1 2-氯-5-(4-吗啉-4-基-苯甲酰氨基)-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺   (400MHz，D6-DMSO)13.57(br s)和13.12(br s，一起1H)，10.85(br s)和10.75(br s，一起1H)，10.23(s，1H)，8.57(m)和8.45(br s，2H)，8.22(m，2H)，8.09(s，1H)，7.95(m，3H)，7.57(m，4H)，7.02(m，2H)，3.75(m，4H)，3.28(m，4H)
2-2   2-氯-5-[(E)-(3-苯基-丙烯酰基)氨基]-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺   (400MHz，D6-DMSO)13.58(br s)和13.13(br s，一起1H)；10.87(s)和10.77(s，一起1H)；10.54(s，1H)；8.61-8.56(m)和8.46(s，一起2H)；8.22(d，2H)；8.01(s，1H)；7.84(d，1H)；7.67-7.57(m，7H)，7.47-7.44(m，3H)；6.84(d，1H)。
2-3   联苯基-4-羧酸[4-氯-3-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基氨基甲酰)-苯基]-酰胺   (400MHz，D6-DMSO)12.95(br s，1H)，10.83(br s，1H)，10.59(s，1H)，8.59(s)和8.52(br s，一起2H)，8.23(d，2H)，8.11(m，3H)，8.00(d，1H)，7.87(d，2H)，7.78(d，2H)，7.56(m，6H)，7.44(m，1H)
2-4 联苯基-3-羧酸[4-氯-3-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基氨基甲酰)-苯基]-酰胺   (400MHz，D6-DMSO)13.75(br s)和13.11(br，s，一起1H)，10.88(br s)和10.77(br s，一起1H)，10.61(s，1H)，8.53-8.50(m)和8.45(br s，一起2H)，8.22(m，3H)，8.09(d，1H)，8.00(d，1H)，7.97(d，1H)，7.91(d，1H)，7.78(d，2H)，7.59(m，7H)，7.43(m，1H)
  实施例号   系统命名   1H-NMR
2-5   5-苯甲酰氨基-2-氯-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺   (400MHz，D6-DMSO)13.19(br s，1H)，10.78(br s，1H)，10.54(br s，1H)，8.52(d，2H)，8.32和7.84(m，6H)，7.57(m，7H)
实施例3-1：
3 2-甲基-5-[(E)-3-(3-硝基-苯基)-丙烯酰基氨基]-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺
将在10ml无水N-甲基-吡咯烷酮(NMP)中的来自实施例f)的115mg 5-氨基-2-甲基-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺冷却至0℃。加入71mg(E)-3-硝基-肉桂酰氯，在0℃下搅拌混合物30分钟，在室温下搅拌另外2小时。真空去除NMP，将残余物溶解在3ml甲醇中，与1ml浓氨水搅拌，裂解双-酰化副产物。在1小时后，蒸发混合物至干燥。将残余物分散在水中。通过过滤分离粗产物，用水和随后用乙醚充分洗涤，在干燥后获得168mg标题产物。
使用以上报道的实验条件(实施例3-1)和适当的原料，制备下列衍生物：
  实施例号   系统命名   MS(M+H，方法)
3-1   2-甲基-5-[(E)-3-(3-硝基-苯基)-丙烯酰基氨基]-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺 M＝519.0(API+)
3-2   2-甲基-5-[(E)-3-(2-硝基-苯基)-丙烯酰基氨基]-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺 M＝519.3(ESI+)
3-3   2-甲基-5-[(E)-3-(4-硝基-苯基)-丙烯酰基氨基]-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺 M＝519.3(ESI+)

Claims (9)

1.式I的化合物，
Figure FSB00000148774900011
其中，
R1和R2独立地表示氢，卤素，C1-6-烷基氨基，二-C1-6-烷基氨基，C1-6-氧基或C1-6-烷基，其中所述C1-6-烷基或所述C1-6-烷氧基任地被C1-6-烷氧基取代一次或两次；
R3是氢，卤素，C1-6-烷氧基或C1-6-烷基，其中所述C1-6-烷基或所述C1-6-烷氧基任选地被卤素取代一次或数次；
Q是C1-5-亚烷基或C2-6-亚链烯基；
n是0或1；
R4是苯基或吡啶基，
所述苯基任选地被苯基取代一次，并且
所有芳族基团任选地被以下各项取代一次或数次：-CN，-CHO，-OH，-O-C1-6-烷基，-NO2，-NH2，-NH-C1-6-烷基，-C1-5-亚烷基-NH2，C1-6-烷基，卤素或吗啉基；
及其所有药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中
R1和R2是氢；
R3是卤素或C1-6-烷基；并且
Q是C2-6-亚链烯基。
3.根据权利要求1或2任何一项的化合物，其中
n是1；并且
R4是吡啶基。
4.根据权利要求1或2任何一项的化合物，其中
n是0，
R4是苯基，
所述苯基任选地被苯基或吗啉基取代一次。
5.根据权利要求1的化合物，其选自由下列各项组成的组：
2-甲基-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-5-((E)-3-吡啶-4-基-丙烯酰基氨基)-苯甲酰胺；
2-甲基-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-5-((E)-3-吡啶-3-基-丙烯酰基氨基)-苯甲酰胺；
2-甲基-5-(4-吗啉-4-基-苯甲酰氨基)-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺；
2-甲基-5-[(E)-(3-苯基-丙烯酰基)氨基]-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺；
5-苯甲酰氨基-2-甲基-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺；
联苯基-3-羧酸[4-甲基-3-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基氨基甲酰)-苯基]-酰胺；
联苯基-4-羧酸[4-甲基-3-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基氨基甲酰)-苯基]-酰胺；
2-氯-5-(4-吗啉-4-基-苯甲酰氨基)-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(E)-(3-苯基-丙烯酰基)氨基]-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺；
联苯基-4-羧酸[4-氯-3-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基氨基甲酰)-苯基]-酰胺；
联苯基-3-羧酸[4-氯-3-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基氨基甲酰)-苯基]-酰胺；
5-苯甲酰氨基-2-氯-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺；
2-甲基-5-[(E)-3-(3-硝基-苯基)-丙烯酰基氨基]-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺；
2-甲基-5-[(E)-3-(2-硝基-苯基)-丙烯酰基氨基]-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺；和
2-甲基-5-[(E)-3-(4-硝基-苯基)-丙烯酰基氨基]-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺。
6.制备按照权利要求1的式I的化合物的方法，其中
(a)式IX的化合物，
Figure FSB00000148774900031
其中R1，R2和R3具有以上在权利要求1中关于式I给出的含义，与式X化合物反应，
Figure FSB00000148774900032
其中R4，Q和n具有以上在权利要求1中关于式I给出的含义，并且其中羧酸基团在反应前被活化，
以获得各自的式I的化合物，
(b)从反应混合物中分离所述式I的化合物，和
(c)如果需要，转化为药用盐。
7.一种药物组合物，其含有根据权利要求1至5的一种或多种化合物作为活性成分、以及药用载体。
8.根据权利要求7的药物组合物，用于治疗癌症。
9.根据权利要求1至5的一种或多种化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
CN2006800229512A 2005-07-29 2006-07-28 氮杂苯并咪唑衍生物，它们的制备以及作为抗癌剂的应用 Expired - Fee Related CN101208338B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05016607 2005-07-29
EP05016607.3 2005-07-29
PCT/EP2006/007478 WO2007017143A1 (en) 2005-07-29 2006-07-28 Azabenzimidazole derivatives, their manufacture and use as anti-cancer agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101208338A CN101208338A (zh) 2008-06-25
CN101208338B true CN101208338B (zh) 2010-12-29

Family

ID=34979704

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2006800229512A Expired - Fee Related CN101208338B (zh) 2005-07-29 2006-07-28 氮杂苯并咪唑衍生物，它们的制备以及作为抗癌剂的应用

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20090227578A1 (zh)
EP (1) EP1919910B1 (zh)
JP (1) JP2009502843A (zh)
CN (1) CN101208338B (zh)
AT (1) ATE499372T1 (zh)
CA (1) CA2614156A1 (zh)
DE (1) DE602006020295D1 (zh)
SG (1) SG148192A1 (zh)
WO (1) WO2007017143A1 (zh)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010502660A (ja) * 2006-09-06 2010-01-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー プロテインキナーゼインヒビターとしてのヘテロアリール誘導体
WO2008144253A1 (en) * 2007-05-14 2008-11-27 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
EP2520561B1 (en) 2007-06-08 2016-02-10 MannKind Corporation IRE-1A Inhibitors
AR072657A1 (es) 2008-02-29 2010-09-15 Genentech Inc Compuestos inhibidores de raf y metodos para su uso
CL2009000447A1 (es) 2008-02-29 2010-01-04 Array Biopharma Inc Y Genentech Inc Compuestos derivados de (1h-pirrolo{2,3-b}piridin-5-il)-sulfonamido-benzamida sustituida; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento del cancer, a travez de la inhibicion de raf.
JP2011513329A (ja) * 2008-02-29 2011-04-28 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ＲＡＦ阻害化合物として使用されるイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体
UY34305A (es) * 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
FR3000493A1 (fr) * 2012-12-28 2014-07-04 Oribase Pharma Nouveaux inhibiteurs de proteines kinases
FR3000494B1 (fr) 2012-12-28 2015-08-21 Oribase Pharma Nouveaux derives d'azaindoles en tant qu'inhibiteurs de proteines kinases
FR3000492B1 (fr) * 2012-12-28 2015-09-11 Oribase Pharma Nouveaux derives azaindole en tant qu'inhibiteurs multikinases
WO2014151630A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Irm Llc Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
US9186361B2 (en) 2013-03-15 2015-11-17 Novartis Ag Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
US9296754B2 (en) 2013-03-15 2016-03-29 Novartis Ag Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
RS58053B1 (sr) 2013-12-19 2019-02-28 Novartis Ag [1,2,4] triazolo [1,5-a] pirimidin derivati kao proteazomski inhibitori protozoa za tretman parazitskih bolesti kao što je lišmanijaza
CN111757883B (zh) * 2018-02-23 2024-02-13 弗劳恩霍夫应用研究促进协会 用于治疗牙周疾病和相关疾病的细菌谷氨酰胺酰环化酶的新抑制剂

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003035065A1 (en) * 2001-10-26 2003-05-01 Aventis Pharmaceuticals Inc Benzimidazoles and analogues and their use as protein kinases inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP1919910A1 (en) 2008-05-14
ATE499372T1 (de) 2011-03-15
CA2614156A1 (en) 2007-02-15
US20090227578A1 (en) 2009-09-10
DE602006020295D1 (de) 2011-04-07
WO2007017143A1 (en) 2007-02-15
CN101208338A (zh) 2008-06-25
EP1919910B1 (en) 2011-02-23
JP2009502843A (ja) 2009-01-29
SG148192A1 (en) 2008-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101208338B (zh) 氮杂苯并咪唑衍生物，它们的制备以及作为抗癌剂的应用
AU2017250448C1 (en) Heterocyclic compounds as RET kinase inhibitors
CN101511828A (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的杂芳基衍生物
CN1980933B (zh) 3-苯基-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶酮的酰胺衍生物，它们的制备和用作药剂的用途
CN103965120B (zh) 喹啉及喹唑啉衍生物、制备方法、中间体、组合物及应用
CN101208339B (zh) 杂环苄基氨基衍生物，它们的制备以及作为药剂的应用
CN101616667A (zh) 可用作激酶抑制剂的杂环酰胺化合物
CN101087787A (zh) 苯甲酰胺衍生物，它们的制备及作为药剂的应用
CN1984914A (zh) 7－氨基－3－苯基－二氢嘧啶并[4,5－d]嘧啶酮的酰胺衍生物、其制备和作为蛋白激酶抑制剂的应用
CN102227422A (zh) 杂环jak激酶抑制剂
JP2010536813A (ja) 焦点接着キナーゼ（ｆａｋ）阻害剤としてのピリドンアミド誘導体、及び癌治療のためのその使用
JP5583698B2 (ja) プロテインキナーゼａｂｌおよびｓｒｃの阻害剤としてのアザインドール誘導体
CN101374840B (zh) 7h-吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-酮、它们的制备及作为蛋白激酶抑制剂的应用
AU2004283093A1 (en) Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CN101146534A (zh) 取代吡唑并吡啶，含有它们的组合物，制备方法与用途
CN107739368B (zh) N-取代-5-（（4-取代嘧啶-2-基）氨基）吲哚类衍生物及其制备方法和用途
KR20210114385A (ko) 브루톤 티로신 키나제의 억제제
CN106317055A (zh) 一类具有激酶抑制活性的化合物、制备方法和用途
CN101014600A (zh) 用作蛋白激酶抑制剂的6－(2－烷基－苯基)－吡啶并[2,3－d]嘧啶类
KR20130084083A (ko) 인돌 유도체 화합물, 이를 포함하는 Ａｂｌ 키나제 저해제 조성물 및 이상세포 성장 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물
Devambatla Design and synthesis of pyrimido [4, 5-b] indoles and furo [2, 3-d] pyrimidines as single agents with combination chemotherapy potential or as inhibitors of tubulin or thymidylate synthase
He et al. Synthesis of 4, 6-dichloro-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20101229

Termination date: 20110728