CN1711264A - 具有抗癌活性的嘧啶并[4,5－d]嘧啶衍生物 - Google Patents

具有抗癌活性的嘧啶并[4,5－d]嘧啶衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1711264A
CN1711264A CNA2003801028485A CN200380102848A CN1711264A CN 1711264 A CN1711264 A CN 1711264A CN A2003801028485 A CNA2003801028485 A CN A2003801028485A CN 200380102848 A CN200380102848 A CN 200380102848A CN 1711264 A CN1711264 A CN 1711264A
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
group
methyl
dingbing
dihydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2003801028485A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100420688C (zh
Inventor
A·德尔马塔克思
M·M·卡巴特
罗金川
P·L·罗斯曼
苏松塞
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN1711264A publication Critical patent/CN1711264A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100420688C publication Critical patent/CN100420688C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了属于KDR和FGFR激酶的选择性抑制剂且对LCK具有选择性的通式(I)的新嘧啶并化合物，其中R1－R9如本说明书中所定义。这些化合物及其药物上可接受的盐是用于治疗或控制实体瘤、特别是乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤的抗增殖剂。本发明还公开了含有这些化合物的药物组合物和在治疗10种癌症中的应用。

Description

具有抗癌活性的嘧啶并[4，5-D]嘧啶衍生物
本发明涉及如下通式的新嘧啶并化合物或其药物上可接受的盐：
R1选自下列基团：
H；
C1-10烷基；
被高达3个基团取代的C1-10烷基，所述的基团选自芳基、环烷基、杂芳基、杂环、NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2，其中芳基、环烷基、杂芳基和杂环基团可以各自独立地被高达3个基团取代，所述的基团选自NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2；
芳基；
被高达3个基团取代的芳基，所述的基团选自低级烷基、NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2；
杂芳基；
被高达3个基团取代的杂芳基，所述的基团选自低级烷基、NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2；
杂环；
被高达3个基团取代的杂环，所述的基团选自低级烷基、NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2；
C3-10环烷基；
被高达3个基团取代的C3-10环烷基，所述的基团选自低级烷基、NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2；
C2-10链烯基；
被高达3个基团取代的C2-10链烯基，所述的基团选自NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2；和
被高达3个基团取代的C2-10炔基，所述的基团选自NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2；
R2、R3和R4独立地选自下列基团组成的组：
H；
卤素；
COR13；
CO2R13；
CONR13R14；
SO2NR13R14；
SOR13；
SO2R13；
CN；和
NO2；
R5、R6、R7和R8独立地选自下列基团的组：
H；
低级烷基；
被羟基或烷氧基取代的低级烷基；
NR15R16；
OH；
OR17；
卤素；
COR17；
CO2R17；
CONR17R18；
SO2NR17R18；
SOR17；
SO2R17；和
CN；
R9选自下列基团的组：
H；
Figure A20038010284800151
和
COR17；
R10和R11独立地选自下列基团的组：
H；
COR13；
CO2R13；
CONR13R14；
SO2R13；
SO2NR13R14；
低级烷基；
被羟基、烷氧基或NR15R16取代的低级烷基；
环烷基；
被羟基、烷氧基、低级烷基或NR15R16取代的环烷基；
杂环；和
被羟基、烷氧基、低级烷基或NR15R16取代的杂环；
或备选地，NR10R11可以形成具有3-7个原子的环，所述的环任选包括一个或多个另外的杂原子且任选被一个或多个低级烷基、OR12、COR13、CO2R13、CONR13R14、SOR13、SO2R13和SO2NR13R14组成的组取代；
R12选自下列基团的组：
H；
低级烷基；
COR13；
CONR13R14；
被羟基、烷氧基或NR15R16取代的C2-6烷基；
环烷基；
被羟基、烷氧基、低级烷基或NR15R16取代的环烷基；
杂环；和
被羟基、烷氧基、低级烷基或NR15R16取代的杂环；
R13和R14独立地选自下列基团的组：
H；
低级烷基；
被羟基、烷氧基或NR15R16取代的C2-6烷基；
环烷基；
被羟基、烷氧基、低级烷基或NR15R16取代的环烷基；
杂环；和
被羟基、烷氧基、低级烷基或NR15R16取代的杂环；
或备选地，NR13R14可以形成具有3-7个原子的环，所述的环任选包括一个或多个另外的杂原子且任选被一个或多个低级烷基、OR17、COR17、CO2R17、CONR17R18、SO2R17和SO2NR17R18组成的组取代；
R15选自下列基团的组：
H；
低级烷基；
COR17；和
CO2R17；且
R16、R17和R18独立地选自下列基团的组：
H；和
低级烷基；
或备选地，NR15R16和NR17R18可以各自独立地形成含有3-7个原子的环，所述的环任选包括一个或多个另外的杂原子；
R19和R20独立地选自下列基团的组：
H；和
低级烷基；且
R21选自：
低级烷基；和
被羟基、烷氧基或NR15R16取代的C2-6烷基。
这些化合物抑制KDR(含有激酶插入片段结构域的受体)和FGFR(成纤维细胞生长因子受体)激酶且对LCK(T-细胞酪氨酸激酶p56lck)具有选择性。这些化合物及其药物上可接受的盐具有抗增殖活性且用于治疗或控制癌症、特别是实体瘤。此外，这些化合物具有有利的生物利用度分布(profile)。本发明还涉及含有这类化合物的药物组合物并涉及治疗或控制癌症、最具体的是治疗或控制乳腺、肺、结肠和前列腺肿瘤的方法。
蛋白激酶是调节各种细胞功能的蛋白质类型(酶)。该过程通过使蛋白质底物上的特定氨基酸磷酸化来进行，使得底物蛋白发生构象改变。这种构象改变调节底物的活性或其与其它结合配偶体发生相互作用的能力。蛋白激酶的酶活性指的是激酶将磷酸基添加到底物上的速率。例如，可以通过测定作为时间函数的转化成产物的底物量来确定它。底物磷酸化发生在蛋白激酶的活性位点上。
酪氨酸激酶是催化蛋白底物上腺苷三磷酸(ATP)的末端磷酸转化成酪氨酸残基的蛋白激酶亚族。这些激酶在导致细胞增殖、分化和迁移的生长因子信号转导传播方面起重要作用。
例如，已经将成纤维细胞生长因子(FGF)和血管内皮生长因子(VEGF)确认为肿瘤促进的血管发生的重要介体。VEGF通过经两种高亲和性受体进行信号传导来活化内皮细胞，所述的两种受体之一为含有激酶插入片段结构域的受体(KDR)。参见Hennequin L.F.等，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)2002，45(6)，pp 1300。FGF通过经FGF受体(FGFR)进行信号传导来活化内皮细胞。实体瘤依赖新血管的形成(血管发生)来生长。因此，干扰生长信号转导且由此使血管发生减慢或防止血管发生的受体FGFR和KDR抑制剂是预防和治疗实体瘤的有用的活性剂。参见Klohs W.E.等，《最新生物技术观点》(Current Opinion in Biotechnology)1999，10，p.544。
存在几种蛋白激酶催化活性的小分子抑制剂的实例。特别地，小分子抑制剂一般通过与蛋白激酶ATP结合位点(或″活性位点″)发生紧密相互作用而阻断底物磷酸化。参见WO 98/24432和Hennequin L.F.等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)2002，45(6)，pp 1300。这些化合物中的几种抑制多个靶。例如，WO99/61444(Warner-Lambert)公开了如下通式的双环嘧啶类和双环3，4-二氢嘧啶类：
据称它们抑制依赖细胞周期蛋白的激酶Cdk1、Cdk2和Cdk4以及生长因子受体酪氨酸激酶PDGFR和FGFR。据称某些化合物还抑制Cdk6。
美国专利US 6,150,373(Hoffmann-La Roche Inc.)公开了如下通式的双环氮杂环：
认为它们抑制T-细胞酪氨酸激酶p56lck。
WO 01/29041 A1和WO 01/29042(F.Hoffmann-La Roche AG)中公开了如下通式的烷氨基取代的双环氮杂环：
Figure A20038010284800192
和
Figure A20038010284800193
认为它们抑制p38介导的细胞功能且由此为细胞增殖抑制剂。
WO 01/64679 A1(SmithKline Beecham)中公开了如下通式的1，5-二取代的-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮化合物：
和
认为它们用于治疗CSBP/P38激酶介导的疾病。
对易于合成的有效抑制蛋白激酶、特别是FGFR和KDR激酶的催化活性以治疗一种或多种类型的实体瘤的小分子化合物存在持续需求。特别需要提供对FGFR和KDR具有选择性的小分子抑制剂。存在这种需求是因为可能因抑制多个靶而可能伴随毒性和其它不需要的并发症。优选这类小分子抑制剂还具有有利的生物利用度分布。由此本发明的目的是提供这类化合物和含有这些化合物的药物组合物。
本发明涉及能够选择性抑制KDR和FGFR活性的新嘧啶并化合物。这些化合物用于治疗或控制癌症、特别是治疗或控制实体瘤。本发明特别涉及如下通式的化合物或其药物上可接受的盐：
Figure A20038010284800201
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如下文所定义。
本发明还涉及包括治疗有效量的一种或多种通式I化合物和药物上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
本发明进一步涉及治疗或控制实体瘤、特别是治疗或控制乳腺、肺、结肠和前列腺肿瘤、最具体的是乳腺或结肠肿瘤的方法，通过对需要这类治疗的人患者给予有效量的通式I化合物和/或其药物上可接受的盐来进行。
本发明进一步涉及用于制备通式I化合物的新中间体化合物。
本文所用的下列术语具有如下定义。
″链烯基″指的是带有至少一组碳-碳双键的直链或支链脂族烃，例如乙烯基、2-丁烯基和3-甲基-2-丁烯基。
″炔基″表示带有至少一组碳-碳三键的直链或支链脂族烃，例如乙炔基和2-丁炔基。
″烷基″表示带有1-10个、优选1-6个且更优选1-4个碳原子的直链或支链饱和脂族烃。带有1-6个碳原子的烷基也称作″低级烷基″。典型的低级烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、2-丁基、戊基和己基。本文所用的范例名称C1-4烷基指的是带有1-4个碳原子的烷基。
″烷氧基″指的是通过氧与剩余部分连接的烷基(RO-)，例如甲氧基、乙氧基。
″芳基″指的是芳族碳环基，例如6-10元芳族或部分芳族环系。优选的芳基包括、但不限于苯基、萘基、甲苯基和二甲苯基。
″环烷基″指的是含有3-8个原子的非芳族的部分或完全饱和的环脂族烃基。环烷基的实例包括环丙基、环戊基和环己基。
″有效量″或″治疗有效量″指的是显著抑制肿瘤生长的至少一种通式I化合物或其药物上可接受的盐的用量。
″卤素″指的是氟、氯、溴或碘，优选氯或氟。
″杂原子″指的是选自N、O和S的原子，优选N。如果杂原子为N，那么它可以作为-NH-或-N-低级烷基-存在。如果杂原子为S，那么它可以作为S、SO或SO2存在。
″杂芳基″指的是含有高达两个环的芳族杂环系。优选的杂芳基包括、但不限于噻吩基、呋喃基、吲哚基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、喹啉基、嘧啶基、咪唑基和四唑基。
″杂环″或″杂环基″指的是带有1-3个选自氮、氧或硫或其组合的杂原子的3-10元饱和或部分不饱和的非芳族一价环状基团。优选杂环的实例为哌啶、哌嗪、吡咯烷和吗啉。
″羟基″是表示存在一价OH基团的前缀。
″IC50″指的是抑制50％具体测定的活性所需的本发明特定化合物的浓度。特别可以如下文实施例22中所述测定IC50。
″药物上可接受的盐″指的是保留通式I化合物的生物有效性和特性且由适宜的非毒性有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的常用酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括那些来源于无机酸的盐和那些来源于有机酸的盐，所述的无机酸诸如有盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述的有机酸诸如有对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等。碱加成盐的实例包括那些来源于铵、钾、钠的盐和季铵氢氧化物，诸如氢氧化四甲基铵。将药物化合物(即药物)化学修饰成盐对药物化学家而言是为获得改善的化合物的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性的众所周知技术。例如，参见H.Ansel等《药物剂型与药物传递系统》(Pharmaceutical Dosage Formsand DrugDelivery Systems)(6th Ed.1995)pp.196和1456-1457。
″药物上可接受的″、诸如药物上可接受的载体、赋形剂等指的是对给予特定化合物的受试者而言是药理上可接受的且基本上无毒性。
作为取代的烷基中的″取代的″指的是取代可以发生在一个或多个位置上，且除非另有说明，各取代位置上的取代基独立地选自特定的选择。
本发明在一个实施方案中涉及如下通式的化合物或其药物上可接受的盐：
Figure A20038010284800221
其中：
R1选自下列基团：
H；
C1-10烷基；
被高达3个基团取代的C1-10烷基，所述的基团选自芳基、环烷基、杂芳基、杂环、NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2，其中芳基、环烷基、杂芳基和杂环基团可以各自独立地被高达3个基团取代，所述的基团选自NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2；
芳基；
被高达3个基团取代的芳基，所述的基团选自低级烷基、NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2；
杂芳基；
被高达3个基团取代的杂芳基，所述的基团选自低级烷基、NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2；
杂环；
被高达3个基团取代的杂环，所述的基团选自低级烷基、NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2；
C3-10环烷基；
被高达3个基团取代的C3-10环烷基，所述的基团选自低级烷基、NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2；
C2-10链烯基；
被高达3个基团取代的C2-10链烯基，所述的基团选自NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2；和
被高达3个基团取代的C2-10炔基，所述的基团选自NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2；
R2、R3和R4独立地选自下列基团组成的组：
H；
卤素；
COR13；
CO2R13；
CONR13R14；
SO2NR13R14；
SOR13；
SO2R13；
CN；和
NO2；
R5、R6、R7和R8独立地选自下列基团的组：
H；
低级烷基；
被羟基或烷氧基取代的低级烷基；
NR15R16；
OH；
OR17；
SR17；
卤素；
COR17；
CO2R17；
CONR17R18；
So2NR17R18;
SOR17；
SO2R17；和
CN；
R9选自下列基团的组：
H；
Figure A20038010284800251
和
COR17；
R10和R11独立地选自下列基团的组：
H；
COR13；
CO2R13；
CONR13R14；
SO2R13；
SO2NR13R14；
低级烷基；
被羟基、烷氧基或NR15R16取代的低级烷基；
环烷基；
被羟基、烷氧基、低级烷基或NR15R16取代的环烷基；
杂环；和
被羟基、烷氧基、低级烷基或NR15R16取代的杂环；
或备选地，NR10R11可以形成含有3-7个原子的环，所述的环任选包括一个或多个另外的杂原子且任选被一个或多个低级烷基、OR12、COR13、CO2R13、CONR13R14、SOR13、SO2R13和SO2NR13R14组成的组取代；
R12选自下列基团的组：
H；
低级烷基；
COR13；
CONR13R14；
被羟基、烷氧基或NR15R16取代的C2-6烷基；
环烷基；
被羟基、烷氧基、低级烷基或NR15R16取代的环烷基；
杂环；和
被羟基、烷氧基、低级烷基或NR15R16取代的杂环；
R13和R14独立地选自下列基团的组：
H；
低级烷基；
被羟基、烷氧基或NR15R16取代的C2-6烷基；
环烷基；
被羟基、烷氧基、低级烷基或NR15R16取代的环烷基；
杂环；和
被羟基、烷氧基、低级烷基或NR15R16取代的杂环；
或备选地，NR13R14可以形成含有3-7个原子的环，所述的环任选包括一个或多个另外的杂原子且任选被一个或多个低级烷基、OR17、COR17、CO2R17、CONR17R18、SO2R17和SO2NR17R18组成的组取代；
R15选自下列基团的组：
H；
低级烷基；
COR17；和
CO2R17；且
R16、R17和R18独立地选自下列基团的组：
H；和
低级烷基；
或备选地，NR15R16和NR17R18可以各自独立地形成含有3-7个原子的环，所述的环任选包括一个或多个另外的杂原子；
R19和R20独立地选自下列基团的组：
H；和
低级烷基；且
R21选自：
低级烷基；和
被羟基、烷氧基或NR15R16取代的C2-6烷基。
本文公开且由上述通式I包括的化合物可以表现出互变异构或结构同分异构现象。本发明的目的是包括上述通式I中所述的这些化合物的任意互变或结构同分异构形式或这类形式的混合物(例如外消旋混合物)且并不限于任意一种互变或结构同分异构形式。
当通式I的化合物表现出结构同分异构现象时，优选的旋光异构体由如下通式Ia所示：
本发明在优选的实施方案中涉及通式I的化合物，其中R1选自芳基和被OR12或CONR13R14取代的芳基。尤其优选这类化合物，其中芳基为苯基。
在通式I化合物的另一个优选的实施方案中，R1选自低级烷基和被OR12或CONR13R14取代的C2-6烷基。
在通式I化合物的另一个优选的实施方案中，R2为H。
在通式I化合物的另一个优选的实施方案中，R2和R3为H。
在通式I化合物的另一个优选的实施方案中，R2、R3和R4为H。
在通式I化合物的另一个优选的实施方案中，R3为卤素，优选F。
在通式I化合物的另一个优选的实施方案中，R5、R6和R8为H且R7为O-低级烷基，优选O-CH3。
在通式I化合物的另一个优选的实施方案中，R5卤素，优选F。
在通式I化合物的另一个优选的实施方案中，R9为H。
下列化合物是本发明优选的实施方案：
(±)-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-1-苯基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(实施例1g)；
3-(4-甲氧基-苯基)-4-(R)-甲基-1-苯基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(实施例2)；
3-(4-甲氧基-苯基)-4-(S)-甲基-1-苯基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(实施例3)；
(±)-1，3-双-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(实施例4b)；
(±)-3-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-7-苯氨基-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苄腈(实施例5b)；
(±)-3-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-7-苯氨基-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苯甲酰胺(实施例6)；
(±)-3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-1-苯基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(实施例8d)；
(±)-3-[3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-7-苯氨基-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苄腈(实施例9b)；
(±)-3-[3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-7-苯氨基-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苯甲酰胺(实施例10)；
(±)-3-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-4-甲基-1-苯基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(实施例12c)；
1-(2-羟基-1-(S)-甲基-乙基)-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(实施例13d)；
1-(2-羟基-1-(R)-甲基-乙基)-3-(4-甲氧基-苯基)-4-(R)-甲基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(实施例14f)；
1-(2-羟基-1-(R)-甲基-乙基)-3-(4-甲氧基-苯基)-4-(S)-甲基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(实施例15b)；
3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-7-苯氨基-1-[1-(S)-苯基-乙基]-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(实施例18)；
(±)-N-[6-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-7-氧代-8-苯基-5，6，7，8-四氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]-N-苯基-乙酰胺(实施例19)；
(±)-1-(反式-4-羟基-环己基)-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(实施例20b)；
1-[(1r，3R)-3-羟基-环戊基]-3-(4-甲氧基-苯基)-4-(S)-甲基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(实施例21a)；
1-[(1S，3S)-3-羟基-环戊基]-3-(4-甲氧基-苯基)-4-(S)-甲基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(实施例21b)；
7-(4-氟-苯氨基)-1-[(1R，3R)-3-羟基-环戊基)]-3-(4-甲氧基-苯基)-4-(S)-甲基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(实施例21c)；
7-(4-氟-苯氨基)-1-[(1S，3S)-3-羟基-环戊基)]-3-(4-甲氧基-苯基)-4-(S)-甲基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(实施例21d)；
7-(4-氟-苯氨基)-1-(2-羟基-1-(R)-甲基-乙基)-3-(4-甲氧基-苯基)-4-(S)-甲基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(实施例21e)；
3-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-苯氨基)-1-(2-羟基-1-(R)-甲基-乙基)-4-(S)-甲基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(实施例21f)；
3-(4-氯-2-氟-苯基)-7-(4-氟-苯氨基)-1-(2-羟基-1-(R)-甲基-乙基)-4-(S)-甲基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(实施例21g)；
3-(4-氯-苯基)-1-(2-羟基-1-(R)-甲基-乙基)-4-(S)-甲基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(实施例21h)；
3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(2-羟基-1-(R)-甲基-乙基)-4-(S)-甲基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(实施例21i)；
3-(4-氯-苯基)-1-(3-羟基-2-(S)-甲基-丙基)-4-(S)-甲基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(实施例21j)；和
3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(3-羟基-2-(S)-甲基-丙基)-4-(S)-甲基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(实施例21k)。
本发明的化合物对FGF和KDR激酶具有选择性。这些化合物用于治疗或控制癌症，特别是治疗或控制实体瘤，特别是乳腺、肺、结肠和前列腺肿瘤。这些化合物可以大量透入细胞膜且由此具有有利的生物利用度分布，诸如改善的口服生物利用度。
在可选的实施方案中，本发明涉及包括至少一种通式I化合物或其药物上可接受盐或酯的药物组合物。
例如，可以以片剂、包衣片、锭剂、硬胶囊或软胶囊、溶液、乳剂或混悬剂形式口服给予这些药物组合物。还可以例如以栓剂形式经直肠或例如以注射液形式经非肠道给予它们。
可以按照本领域中公知的方式、例如通过常规混合、包囊、溶解、制粒、乳化、包埋、制锭或冻干工艺制备包括通式I化合物和/或其盐的本发明药物组合物。可以使用治疗上惰性的无机或有机载体配制这些药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐可以用作片剂、包衣片、锭剂和硬胶囊的这类载体。合适的软胶囊载体包括植物油、蜡和脂肪。随活性物质性质的不同，在软胶囊的情况中一般不需要载体。制备溶液和糖浆剂的适宜载体为水、多元醇类、蔗糖、转化糖和葡萄糖。注射用适宜载体为水、醇类、多元醇类、甘油、植物油、磷脂类和表面活性剂。用于栓剂的适宜载体为天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体多元醇类。
药物制剂还可以含有防腐剂、加溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它治疗上有价值的物质，包括其它非通式I的那些活性组分。
本发明进一步涉及通式I化合物在治疗癌症、特别是乳腺癌、结肠癌、肺癌和前列腺癌中的应用，通过对需要这类治疗的人患者给予有效量的通式I化合物和/或其盐来进行。
如上所述，本发明的化合物、包括通式I的化合物用于治疗或控制细胞增殖疾病，特别是肿瘤疾病。这些化合物和含有所述化合物的制剂特别用于治疗或控制实体瘤，诸如乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。因此，本发明进一步涉及治疗这类实体瘤的方法，通过对需要这类治疗的患者给予有效量的通式I化合物和/或其盐来进行。
本发明化合物的治疗有效量指的是有效预防、缓解或改善所治疗受试者的疾病症状或延长其存活的化合物用量。测定治疗有效量属于本领域技术人员的范围。
本发明化合物的治疗有效量或剂量可以在宽限内改变且可以按照本领域中公知的方式测定。可以在每种特定的情况中根据个体需要调整这类剂量，所述的每种特定情况包括给予的具体化合物、给药途径、所治疗的疾病以及所治疗的患者。一般来说，就对体重约为70kg的成年人进行口服给药或非肠道给药而言，约10mg-约10,000mg、优选约200mg-约1,000mg的每日剂量应是合适的，不过，如果指示，可以超过上限。可以将每日剂量作为单剂量或分剂量给药，或对非肠道给药而言，可以将其作为连续输注给予。
本发明在另一个实施方案中涉及制备权利要求1的通式I化合物的方法，该方法包括下列步骤：
a)使通式II的化合物与通式III的苯胺衍生物反应，
其中R1、R5、R6、R7和R8如权利要求1中所定义；
Figure A20038010284800312
其中R2、R3和R4如权利要求1中所定义；
从而得到如下通式的化合物：
其中R9为H；且如果需要，
b)使通式Ib的化合物与酰基卤或酸酐反应而得到通式I的化合物，其中R9为
或COR17且其中R17、R19、R20和R21如权利要求1中所定义；
和/或c)如果需要，将通式I的化合物转化成药物上可接受的盐。
本发明还涉及下列用于合成通式I化合物的新中间体：
(±)-[1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-乙基]-(4-甲氧基-苯基)-胺(实施例1d)；
(±)-7-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-1-苯基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(实施例1e)；
(±)-{2-氯-5-[1-(4-甲氧基-苯氨基)-乙基]-嘧啶-4-基}-(4-甲氧基-苯基)-胺(实施例1f)；
(±)-7-氯-1，3-双-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(实施例4a)；
(±)-3-[7-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苄腈(实施例5a)；
(±)-[1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-乙基]-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-胺(实施例8b)；
(±)-7-氯-3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-1-苯基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(实施例8c)；
(±)-3-[7-氯-3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苄腈(实施例9a)；
(±)-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-[1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-乙基]-胺(实施例12a)；
(±)-7-氯-3-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-4-甲基-1-苯基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(实施例12b)；
1-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-1-(S)-甲基-乙基]-7-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(实施例13c)；
3-[2-叔丁基-二苯基-硅烷氧基-1-(R)-甲基-乙基]-1-(R)-[1-(2，4-二氯嘧啶-5-基)-乙基]-1-(4-甲氧基苯基)-脲(实施例14c)；
3-[2-叔丁基-二苯基-硅烷氧基-1-(R)-甲基-乙基]-1-(S)-[1-(2，4-二氯嘧啶-5-基)-乙基]-1-(4-甲氧基苯基)-脲(实施例14d)；
1-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-1-(R)-甲基-乙基]-7-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-(R)-4-甲基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(实施例14e)；
1-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-1-(R)-甲基-乙基]-7-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-4-(S)-甲基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(实施例15a)；
1-[1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-乙基]-1-(4-甲氧基-苯基)-3-[1-(S)-苯基-乙基]-脲(实施例16)；和
7-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-1-[1-(S)-苯基-乙基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(实施例17)。
可以通过任意常规方式制备本发明的化合物。实施例中提供了合成这些化合物的合适的方法。一般来说，可以按照下述合成途经制备通式I的化合物。
方案1
方案2
Figure A20038010284800341
方案3
方案4
Figure A20038010284800343
实施例
下列实施例解释了用于合成本发明化合物和制剂的优选方法。
实施例1
实施例1a
(±)-1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-乙醇
Figure A20038010284800351
                            193.03
按照Ple，N.；Turck，A..；Martin，P.；Barbey，S.；Queguiner，G.在《四面体通讯》(Tet.Lett)，1993(34)，1605-1608中的文献步骤由2，4-二氯嘧啶(Aldrich)合成(±)-1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-乙醇。
实施例1b
(±)-2，4-二氯-5-(1-氯乙基)-嘧啶
Figure A20038010284800352
                            211.48
在0℃下向(±)-1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-乙醇(1.27g，6.60mmol)(来自上文实施例1a)在磷酰氯(5.0mL，53.11mmol)(Aldrich)中的溶液中加入二异丙基乙胺(2.60mL，14.78mmol)(Aldrich)。将该反应体系在0℃下搅拌5分钟、在环境温度下搅拌15分钟且然后在115℃下搅拌3小时。将该反应体系冷却至室温、用甲苯(10mL)稀释且然后将该混合物倾入冰(15g)。在搅拌10分钟后，分离各层并用甲苯回洗水提取物。用无水硫酸钠干燥合并的有机提取物、过滤并浓缩。通过急骤色谱法纯化(Biotage，40M，10∶90-15∶85乙酸乙酯-己烷梯度)而得到(±)-2，4-二氯-5-(1-氯乙基)-嘧啶，为油状物(产率1.233g；88.3％)。
实施例1c
(±)-2，4-二氯-5-(1-溴乙基)-嘧啶
Figure A20038010284800361
                        255.93
将(±)-1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-乙醇(0.50g；2.60mmol)(来自上文实施例1a)和二异丙基乙胺(1.10mL；6.25mmol)(Aldrich)在二溴甲烷(0.35mL)中的溶液冷却至15℃。一次加入三溴氧化磷(0.73g；2.83mmol)。除去冷却浴并在室温下搅拌该反应混合物。20分钟后，用乙酸乙酯和水稀释该反应体系。用盐水洗涤有机相且然后用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩至得到(±)-2，4-二氯-5-(1-溴乙基)-嘧啶(0.61g；91.4％)粗品。通过急骤色谱法纯化(Biotage，40M，10∶90乙酸乙酯-己烷)而得到纯的(±)-2，4-二氯-5-(1-溴乙基)-嘧啶为油状物，当将其储存在冷藏箱内时固化。
备选地，可以如下制备(±)-2，4-二氯-5-(1-溴乙基)-嘧啶。
2-甲酰基丁酸乙酯
将二异丙胺(120.6mL，0.86mol)(Aldrich)在四氢呋喃(370mL)中的溶液冷却至-30℃。以使反应混合物的温度保持在-30-0℃下的这类速率滴加正丁基锂(在己烷中2.5M，344.2mL，0.86mol)(Aldrich)。然后在干冰-丙酮浴上将该服用化合物冷却至-75℃。在28分钟内滴加丁酸乙酯(100g，0.86mol)(Aldrich)在四氢呋喃(170mL)中的溶液并将反应温度保持在-75--70℃。将该混合物在相同温度下再搅拌30分钟。然后在25分钟内将甲酸乙酯(125mL，1.55mol)(Aldrich)加入到该混合物中并将温度维持在-75--70℃。将所得混合物温至室温并在室温下搅拌3小时。通过用冷水浴进行外部冷却将反应温度保持在低于30℃，加入乙酸(98.55mL，1.72mol)，随后加入水(430mL)和二氯甲烷(200mL)。在分离各层后，用水(300mL)洗涤有机层。用二氯甲烷(200mL)提取合并的水层。用碳酸氢钠水溶液(200mL)洗涤合并的有机层。用二氯甲烷(100mL)提取碱性水溶液。然后合并所有的有机层、用硫酸钠干燥过夜、过滤并蒸馏以除去溶剂，保留下约180mL。(将产物中的某些与四氢呋喃一起蒸馏出。)在65-81℃(23mm Hg)下蒸馏残余物。在70-81℃(23mm Hg)下蒸馏出级分而得到2-甲酰基丁酸乙酯。(产率68.35g，55.1％)。
5-乙基尿嘧啶
Figure A20038010284800371
在用冰水浴冷却的同时在20分钟内将脲(19.39g，0.32mol)(J.T.Baker)加入到发烟硫酸(26-29.5％的游离SO3，135mL，2.65mol)(Aldrich)，将反应温度维持在8-15℃。再搅拌30分钟后，在18分钟内加入2-甲酰基丁酸乙酯(46.55g，0.32mol)(来自上文实施例1c)，将该反应体系保持在相同温度下。再搅拌30分钟后，在相同温度下和10分钟内加入第二部分脲(15.07g，0.25mol)。然后将该反应混合物在室温下搅拌65小时并90-100℃下搅拌2小时(观察到气体放出且该反应放热，反应温度升至110℃)。用冰水浴将该混合物冷却至30℃。缓慢加入冰(270g)以保持温度低于35℃。然后将该混合物冷却至5℃并搅拌20分钟。通过过滤收集形成的固体、用冷水、己烷和二乙醚洗涤并通过抽吸干燥而得到5-乙基尿嘧啶。(产率38.85g，85.9％)。
2，4-二氯-5-乙基嘧啶
Figure A20038010284800372
在用冷水浴进行外部冷却的同时将N，N-二异丙基乙胺(195mL，0.86mol)(Aldrich)缓慢加入到5-乙基尿嘧啶(52.3g，0.37mol)(来自上文实施例1c)和磷酰氯(150mL，1.61mol)(Aldrich)的混合物中。将该混合物在回流状态下加热3.8小时并冷却至室温。然后将该混合物倾入冰(300g)。加入乙酸乙酯(100mL)并将该混合物在20℃下搅拌30分钟，同时用冰水浴冷却。将所得混合物通过Celite_过滤并用乙酸乙酯-己烷(1∶1，3×300mL)提取滤液。用水(250mL)洗涤合并的有机层、用硫酸钠干燥、过滤并浓缩至干。将该残余物溶于乙酸乙酯-己烷(1∶1)并通过TLC级硅胶过滤且用相同溶剂洗脱。浓缩滤液至干而得到2，4-二氯-5-乙基-嘧啶。(产率56.3g，85.2％)。
(±)-2，4-二氯-5-(1-溴乙基)-嘧啶
Figure A20038010284800381
将N-溴琥珀酰亚胺(64.2g，0.35mol)(Aldrich)和2，2′-偶氮-双-异丁腈(AIBN，1.78g)(Aldrich)加入到2，4-二氯-5-乙基-嘧啶(56.3g，0.32mol)(来自上文实施例1c)在四氯化碳(400mL)中的溶液中。将该混合物在回流状态下加热1.5小时并冷却至室温。将该反应混合物通过TLC级硅胶过滤且用乙酸乙酯-己烷(1∶8)洗脱。浓缩滤液至干而得到(±)-2，4-二氯-5-(1-溴乙基)-嘧啶。(产率81.3g，100％)。
实施例1d
(±)-[1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-乙基]-(4-甲氧基-苯基)-胺
Figure A20038010284800382
                            298.17
将(±)-2，4-二氯-5-(1-溴乙基)-嘧啶(1.97g；7.70mmol)(来自上文实施例1c)溶于乙腈(21mL)。加入对-茴香胺(0.95g；7.70mmol)(Aldrich)、碳酸钾(1.17g；8.48mmol)和碘化钾(0.32g；1.93mmol)并在室温下搅拌该混合物。16小时后，使该混合物分配在乙酸乙酯与水之间。用水和盐水洗涤有机相、用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过急骤色谱法纯化(Biotage 40M，20∶80-25∶75乙酸乙酯-己烷梯度)而得到(±)-[1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-乙基]-(4-甲氧基-苯基)-胺。(产率1.82g；76.3％)。
实施例1e
(±)-7-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-1-苯基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮
Figure A20038010284800391
                            380.84
向(±)-[1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-乙基]-(4-甲氧基-苯基)-胺(0.14g；0.46mmol)(来自上文实施例1c)在甲苯(1mL)中的溶液中加入异氰酸苯酯(50μL；0.46mmol)(Aldrich)。在110℃的油浴中加热该溶液。1小时后，仍然存在少量原料嘧啶。再加入部分异氰酸苯酯(7.5μL；0.07mmol)并将该混合物再加热15分钟。在冷却至室温时，浓缩该反应体系。将残余物与己烷一起研磨且然后在高度真空中简单干燥。
将该固体残余物(中间体脲)溶于新蒸馏的四氢呋喃(1mL)、冷却至-3℃并用叔丁醇钾(在四氢呋喃中1.0M；0.5mL；0.5mmol)(Aldrich)处理。在冷却下15分钟后，将该反应混合物通过硅胶垫(2.9g二氧化硅)过滤并用1∶1乙酸乙酯-己烷洗涤且然后用乙酸乙酯洗涤。合并滤液并浓缩。通过急骤色谱法纯化(Biotage，40S，35∶65-50∶50乙酸乙酯-己烷梯度)而得到
(±)-7-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-1-苯基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮，为固体。(产率0.14g；77.7％)。
实施例1f
(±)-{2-氯-5-[1-(4-甲氧基-苯氨基)-乙基]-嘧啶-4-基}-(4-甲氧基-苯基)-胺
                            384.87
将(±)-2，4-二氯-5-(1-氯乙基)-嘧啶(0.41g；1.94mmol)(来自上文实施例1b)溶于乙腈(2mL)。加入对-茴香胺(0.25g；2.03mmol)(Aldrich)、碳酸钾(0.30g；2.19mmol)和碘化钾(0.04g；0.23mmol)并在室温下搅拌该混合物。40小时后，使该混合物分配在乙酸乙酯与水之间。用水和盐水洗涤有机相、用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过急骤色谱法纯化(Biotage 40M，20∶80-50∶50乙酸乙酯-己烷梯度)而得到(±)-{2-氯-5-[1-(4-甲氧基-苯氨基)-乙基]-嘧啶-4-基}-(4-甲氧基-苯基)-胺。(产率0.19g；25.9％)。
实施例1g
(±)-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-1-苯基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮
                        437.51
将(±)-7-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-1-苯基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(0.13g；0.33mmol)(来自上文实施例1e)与苯胺(100μL；1.10mmol)(Aldrich)合并。将该混合物加热至110℃。加热时产生澄清溶液且然后新固体从溶液中沉淀出来。45分钟后将该反应混合物冷却至室温。将残余物与己烷一起研磨且然后通过急骤色谱法纯化(Biotage，40M，40∶60-50∶50乙酸乙酯-己烷梯度)，在从乙酸乙酯-己烷中结晶后得到(±)-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-1-苯基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮，为灰白色固体。(产率21.6mg；14.8％)。大量(±)-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-1-苯基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮与硅胶粘合在一起且用50∶50乙酸乙酯-甲醇洗脱。(产率88mg；60％)。熔点：222-234℃。
HR-MS(ES+)m/z C26H23N5O2[(M+H)+]计算值：438.1925，测定值：438.1927
实施例2
3-(4-甲氧基-苯基)-4-(R)-甲基-1-苯基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮
                        手性
Figure A20038010284800411
                        437.51
用Chiracel OD柱(1.0×25cm)经多次洗脱拆分外消旋(±)-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-1-苯基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(来自上文实施例1g)。第一个洗脱峰得到3-(4-甲氧基-苯基)-4-(R)-甲基-1-苯基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮。熔点：218-233℃。
实施例3
3-(4-甲氧基-苯基)-4-(S)-甲基-1-苯基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮
                        手性
Figure A20038010284800421
                        437.51
用Chiracel OD柱(1.0×25cm)经多次洗脱拆分外消旋(±)-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-1-苯基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(来自上文实施例1g)。第二个洗脱峰得到3-(4-甲氧基-苯基)-4-(S)-甲基-1-苯基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮。熔点：223-236℃。
实施例4a
(±)-7-氯-1，3-双-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮
Figure A20038010284800422
                        410.86
在冰水浴中冷却(±)-{2-氯-5-[1-(4-甲氧基-苯氨基)-乙基]-嘧啶-4-基}-(4-甲氧基-苯基)-胺(49.4mg；0.13mmol)(来自上文实施例1f)在二氯甲烷(1.5mL)中的溶液。向该溶液中加入三乙胺(0.18mL；1.29mmol)(Aldrich)，随后加入光气溶液(1.89M，0.34mL；0.64mmol)(Fluka)。在冷却环境中2小时后，再用二氯甲烷稀释该反应体系且依次用水、稀盐酸水溶液、稀碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。然后用无水硫酸钠干燥有机层并浓缩。通过急骤色谱法纯化残余物(Biotage，12M，40∶60乙酸乙酯-己烷作为溶剂)而得到(±)-7-氯-1，3-双-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮，为白色固体。(产率42.6mg；79.2％)。
实施例4b
(±)-1，3-双-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮
Figure A20038010284800431
                            467.53
将(±)-7-氯-1，3-双-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(0.30g；0.72mmol)(来自上文实施例4a)和苯胺(0.20mL；2.16mmol)(Aldrich)的混合物在100℃下加热40分钟。然后将该混合物冷却至室温并与己烷一起研磨。将所得固体溶于二氯甲烷、用水和盐水洗涤、用硫酸钠干燥并浓缩。通过急骤色谱法纯化残余物(Biotage，12S，二氯甲烷，随后是30∶70-50∶50乙酸乙酯-己烷梯度)而得到(±)-1，3-双-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮。(产率0.303g；90.1％)。
将通过色谱法纯化的物质与来自另一次实验的相当的物质合并。使合并的批量从二氯甲烷-乙酸乙酯-己烷中重结晶而得到(±)-1，3-双-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮，为灰白色固体。(产率0.39g；91％)。熔点：228-234℃。
HR-MS(ES+)m/z C27H25N5O3[(M+H)+]计算值：468.2030，测定值：468.2032。
实施例5a
(±)-3-[7-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苄腈
                        405.85
向(±)-[1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-乙基]-(4-甲氧基-苯基)-胺(0.10g；0.34mmol)(来自上文实施例1d)在甲苯(1mL)中的溶液中加入异氰酸3-氰基苯酯(66.6mg；0.46mmol)(Aldrich)。将该混合物在110℃的油浴中加热2小时。在冷却至室温后，在减压条件下浓缩该反应体系。将残余物与己烷一起研磨并简单干燥。将固体残余物(中间体脲)溶于新蒸馏的四氢呋喃(1.5mL)、用冰-盐水浴冷却并用叔丁醇钾(在四氢呋喃中1.0M；370μL；0.37mmol)(Aldrich)。在冷却环境中15分钟后，通过TLC分析完成反应并通过硅胶垫(0.5g)过滤且用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液并通过急骤色谱法纯化残余物(Biotage，12M，40∶60乙酸乙酯-己烷)而得到(±)-3-[7-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苄腈，为固体。(产率0.13g；85.6％)。
实施例5b
(±)-3-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-7-苯氨基-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苄腈
Figure A20038010284800451
将(±)-3-[7-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苄腈(0.49g；1.21mmol)(来自上文实施例5a)和苯胺(0.50mL；5.49mmol)(Aldrich)的混合物加热至110℃下1小时。向该热混合物中加入甲醇且然后冷却该溶液。收集从溶液中沉淀出的固体并使其从甲醇中重结晶而得到(±)-3-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-7-苯氨基-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苄腈，为白色固体。(产率0.35g；62.2％)。熔点：224-228℃。
HR-MS(ES+)m/z C27H22N6O2([M+H]+)计算值：463.1877；测定值：463.1883。
实施例6
(±)-3-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-7-苯氨基-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苯甲酰胺
                            480.53
用冰水浴冷却(±)-3-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-7-苯氨基-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苄腈(0.11g；0.22mmol)(来自上文实施例5b)在二甲亚砜(1.5mL)中的溶液。加入氢氧化钠水溶液(1.0M；0.38mL；0.38mmol)，随后加入过氧化氢水溶液(30％溶液；70μL；0.69mmol)。添加后除去冷却浴并将该混合物在室温下搅拌3小时。收集固体并用水和热二氯甲烷洗涤。通过急骤色谱法纯化粗物质(Biotage；12M；99∶1-80∶20乙酸乙酯-甲醇梯度)且纯产物在浓缩时从溶液中结晶出来而得到(±)-3-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-7-苯氨基-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苯甲酰胺，为白色固体。(产率64.6mg；57.9％)。熔点：268-273℃(熔化时脱色)。
HR-MS(EI)m/zC27H24N6O3[M+]计算值：480.1910；测定值：480.1912。
实施例7a
(±)-1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-丙-1-醇
                            207.06
将二异丙胺(1.10mL；7.85mmol)(Aldrich)溶于新蒸馏的四氢呋喃(15mL)并冷却至-78℃。滴加正丁基锂(在己烷中2.5M，3.10mL；7.75mmol)(Aldrich)并持续搅拌30分钟以得到LDA溶液。在12分钟内将2，4-二氯嘧啶(0.50g；3.36mmol)(Aldrich)在四氢呋喃(3mL)中的溶液加入到这种新制备的LDA溶液中。在-78℃下搅拌30分钟后，在6分钟内加入丙醛(0.48mL；6.65mmol)(Aldrich)且再持续搅拌35分钟。通过添加25％氯化铵水溶液(15mL)使反应猝灭且然后用乙酸乙酯和水稀释。用第二部分氯化铵溶液且然后用盐水洗涤有机相、用无水硫酸钠干燥并浓缩。通过急骤色谱法纯化残余物(Biotage；40M；15∶85-25∶75乙酸乙酯-己烷梯度)而得到(±)-1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-丙-1-醇。(产率0.260g；37％)。
实施例7b
(±)-5-(1-溴丙基)-2，4-二氯-嘧啶
Figure A20038010284800471
                        269.96
适度冷却(±)-1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-丙-1-醇(0.26g；1.26mmol)(来自上文实施例7a)在二异丙基乙胺(0.55mL；3.13mmol)(Aldrich)中的溶液(18℃)以有助于抵消反应放热。一次加入净三溴氧化磷(0.35g；1.36mmol)(Aldrich)。除去冷却浴并在室温下搅拌该反应混合物。15分钟后，用冰和乙酸乙酯稀释该反应混合物。然后用盐水洗涤有机相、用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过急骤色谱法纯化(Biotage 12M；5∶95乙酸乙酯-己烷)而得到(±)-5-(1-溴丙基)-2，4-二氯-嘧啶粗品，将其不经进一步纯化用于下一步。(产量0.23g)。该物质在其NMR光谱上显示出3个嘧啶环质子峰，表明溴取代了环上的氯。
实施例7c
(±)-[1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-丙基]-(4-甲氧基-苯基)-胺
                        312.20
将(±)-5-(1-溴丙基)-2，4-二氯-嘧啶(0.26g；0.96mmol)(来自上文的实施例7b)溶于乙腈(2.5mL)。加入对-茴香胺(0.12g；0.96mmol)(Aldrich)、碳酸钾(0.15g；1.05mmol)和碘化钾(0.04g；0.24mmol)并在室温下搅拌该混合物。16小时后，使该混合物分配在乙酸乙酯与水之间。用水和盐水洗涤有机相、用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过急骤色谱法纯化(Biotage 40S，15∶85至20∶80乙酸乙酯-己烷梯度)而得到(±)-[1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-丙基]-(4-甲氧基-苯基)-胺粗品。(产率0.19g；64.3％)。该物质再次显示出3个与在原料中观察到的相同比例的嘧啶环质子的峰。该物质不经进一步纯化而使用。
实施例7d
(±)-7-氯-4-乙基-3-(4-甲氧基-苯基)-1-苯基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮
                        394.86
向(±)-[1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-丙基]-(4-甲氧基-苯基)-胺(0.19g；0.59mmol)(来自上文的实施例7c)在甲苯(2mL)中的溶液中加入异氰酸苯酯(83μL；0.76mmol)(Aldrich)。将该溶液在110℃的油浴中加热1小时。在冷却至室温时，浓缩该反应体系。将残余物与己烷一起研磨且然后在高度真空中简单干燥。将固体残余物(中间体脲)溶于新蒸馏的四氢呋喃(2mL)、冷却至-3℃并用叔丁醇钾(在四氢呋喃中1.0M；0.65mL；0.65mmol)(Aldrich)处理。在冷却环境中15分钟后，将该反应混合物通过硅胶垫(1g)过滤并用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液并通过急骤色谱法纯化(Biotage，40S，20∶80-40∶60乙酸乙酯-己烷梯度)而得到(±)-7-氯-4-乙基-3-(4-甲氧基-苯基)-1-苯基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮，为固体。(产率0.14g；60.2％)。该物质的NMR仅显示出2个嘧啶质子的单峰，表明为所需产物与相应的7-溴化合物的混合物。
实施例7e
(±)-4-乙基-3-(4-甲氧基-苯基)-1-苯基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5d]嘧啶-2-酮
                        451.53
将(±)-7-氯-4-乙基-3-(4-甲氧基-苯基)-1-苯基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(0.13g；0.34mmol)(来自上文的实施例7d)和苯胺(250μL；2.74mmol)(Aldrich)的混合物加热至110℃下30分钟。在冷却时，研磨该混合物并将所得固体溶于二氯甲烷且用水和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机相、过滤并浓缩。通过急骤色谱法纯化粗物质(Biotage，12M；35∶65-50∶50乙酸乙酯-己烷梯度)且然后使其从乙酸乙酯-己烷中结晶而得到(±)-4-乙基-3-(4-甲氧基-苯基)-1-苯基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5d]嘧啶-2-酮，为白色固体。(产率0.11g；73.6％)。
熔点：172-176℃。HR-MS(ES+)m/z C27H25N5O2([M+H]+)：452.2081；测定值：452.2083。
实施例8a
2-氟-4-甲氧基苯胺
将3-氟-4-硝基苯酚(10.17g，64.7mmol)(Aldrich)溶于二甲基甲酰胺(210mL)。加入碳酸钾(45g，323mmol)和甲基碘(5mL，77.64mmol)(Aldrich)并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。(薄层色谱法：20％在己烷中的乙酸乙酯证实完全转化)。将该反应混合物通过Celite_床过滤并在减压下浓缩。将粗物质与乙醚一起研磨并通过过滤除去不溶物。在减压下浓缩滤液而得到橙色固体。将该物质(11.43g)溶于甲醇(150mL)并在有10％钯/碳(1.5g)(Aldrich)存在下和帕尔仪上以50psi氢化1.5小时。(薄层色谱法：20％在己烷中的乙酸乙酯证实完全转化)。将该反应混合物通过Celite_过滤、用乙酸乙酯洗涤、然后在减压下浓缩而得到2-氟-4-甲氧基苯胺，为固体(产率3.81g，26.99mmol)。
实施例8b
(±)-[1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-乙基]-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-胺
Figure A20038010284800501
                        316.16
在乙腈(3mL)中合并(±)-2，4-二氯-5-(1-溴乙基)-嘧啶(0.20g；0.79mmol)(来自上文实施例1c)、N，N-二异丙基乙胺(140μL；0.80mmol)(Aldrich)和2-氟-4-甲氧基苯胺(0.11g；0.78mmol)(来自上文实施例16a)的混合物并在室温下搅拌过夜。发现反应不完全且然后在40-50℃下的油浴中加热过夜。冷却时，使该反应体系分配在乙酸乙酯与水之间。用盐水洗涤有机相、用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过急骤色谱法纯化(Biotage，40S；10∶90-20∶80乙酸乙酯-己烷梯度)而得到(±)-[1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-乙基]-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-胺。(产率0.12g；49.1％)。
实施例8c
(±)-7-氯-3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-1-苯基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮
                        398.83
在甲苯(5mL)中合并(±)-[1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-乙基]-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-胺(0.45g；1.41mmol)(来自上文实施例16b)和异氰酸苯酯(165μL；1.52mmol)(Aldrich)并在110-120℃的油浴中加热2.5小时且然后在130℃下加热2.5小时。冷却后，浓缩该反应混合物并与己烷一起研磨。通过急骤色谱法纯化固体残余物(Biotage 40S；30∶70乙酸乙酯-己烷)而得到中间体(±)-1-[1-(2-氯-嘧啶-5-基)-乙基]-1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-3-苯基-脲。(产率0.27g；43.2％)。
将该脲悬浮于新蒸馏的四氢呋喃(3mL)中并用冰-盐水浴冷却。在5分钟内向该混悬液中滴加叔丁醇钾(在四氢呋喃中1.0M；0.64mL；0.64mmol)(Aldrich)。当加入叔丁醇钾时，固体变成溶液。在冷却下再搅拌15分钟后，将该反应混合物通过硅胶垫(1.75g)过滤，用1∶1乙酸乙酯-己烷且然后用乙酸乙酯洗脱。通过急骤色谱法纯化(Biotage 40S；40∶60-50∶50乙酸乙酯-己烷)而得到(±)-7-氯-3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-1-苯基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮。(产率0.22g；两步总计为38％)。
实施例8d
(±)-3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-1-苯基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮
Figure A20038010284800521
                        455.50
合并(±)-7-氯-3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-1-苯基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(0.21g；0.53mmol)(来自上文实施例16c)和苯胺(450μL；4.94mmol)(Aldrich)并在110℃下加热1小时。冷却后，将该混合物浴己烷一起研磨。将固体残余物溶于二氯甲烷并用水和盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过急骤色谱法纯化(Biotage 12M；40∶60-50∶50乙酸乙酯-己烷梯度)且然后从二氯甲烷-乙醚中结晶而得到(±)-3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-1-苯基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮，为白色固体。(产率0.20g；81.4％)。
熔点：242-250℃。HR-MS(ES+)m/z C26H22FN5O2计算值([M+H]+)：456.1831；测定值：456.1832。
实施例9a
(±)-3-[7-氯-3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苄腈
Figure A20038010284800522
                        423.84
将(±)-[1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-乙基]-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-胺(1.15g；3.63mmol)(来自上文实施例16b)与异氰酸3-氰基苯酯(0.55g；3.81mmol)(Aldrich)在甲苯(10mL)中合并并在110-115℃的油浴中加热2小时且然后在接下来的3小时内加热至128℃。冷却至室温时，浓缩该反应体系并与己烷一起研磨。通过急骤色谱法纯化粗物质(Biotage，40M；50∶50乙酸乙酯-己烷)而得到中间体(±)-1-[1-(2-氯-嘧啶-5-基)-乙基]-3-(3-氰基-苯基)-1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-脲。(产率1.20g；71.8％)。
将该脲悬浮于新蒸馏的四氢呋喃(10mL)中并用冰-盐水浴冷却。在8分钟内向该混悬液中滴加叔丁醇钾(在四氢呋喃中1.0M；2.70mL；2.70mmol)(Aldrich)。将该反应混合物在冷却下再搅拌15分钟且然后通过硅胶垫(7-8g)过滤，用1∶1乙酸乙酯-己烷且然后用乙酸乙酯洗脱。通过急骤色谱法纯化(Biotage 40M；40∶60-50∶50乙酸乙酯-己烷)而得到(±)-3-[7-氯-3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苄腈，为白色固体。(产率1.11g；两步总计为66.8％)。
实施例9b
(±)-3-[3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-7-苯氨基-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苄腈
                        480.51
将(±)-3-[7-氯-3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苄腈(1.03g；2.42mmol)(来自上文实施例17a)与苯胺(1.00mL；10.97mmol)(Aldrich)合并并在110℃下加热1小时。此时，该反应混合物为固体团。加入甲醇(75mL)并将该混合物在110℃下加热20分钟，同时剧烈搅拌(固体仍然不溶)。冷却时，收集固体、用甲醇且然后用乙醚洗涤并在高度真空中干燥至得到(±)-3-[3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-7-苯氨基-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苄腈。(产率1.00g；85.6％)。使部分该物质从二氯甲烷-乙醚-石油醚中重结晶而用于表征和测试。(产率0.22g)。
熔点：223-228℃。HR-MS(ES+)m/z C27H21FN6O2计算值([M+H]+)：481.1783；测定值：481.1788。
实施例10
(±)-3-[3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-7-苯氨基-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苯甲酰胺
Figure A20038010284800541
                        498.52
将(±)-3-[3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-7-苯氨基-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苄腈(0.80g；1.67mmol)(来自上文实施例17b)溶于二甲亚砜(25mL)。大部分物质进入溶液。加入氢氧化钠水溶液(1.0N；3.34mL；3.34mmol)，随后在室温下加入过氧化氢(在水中30％；0.51mL，4.99mmol)。搅拌45分钟后，加入水且白色固体从溶液中沉淀出来。收集固体、用水洗涤并干燥。溶解该固体需要大量二氯甲烷-甲醇-乙腈。然后蒸馏出溶剂混合物至固体开始从溶液中结晶出来。冷却并过滤而得到(±)-3-[3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-7-苯氨基-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苯甲酰胺，为白色固体。(产率0.56g；67.6％)。
熔点：282-286℃。HR-MS(ES+)m/z C27H23FN6O3计算值([M+H]+)：499.1889；测定值：499.1894。
实施例11a
(±)-1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-2-甲基-丙-1-醇
                        221.09
将二异丙胺(1.1mL；7.85mmol)(Aldrich)和新蒸馏的四氢呋喃(15mL)的溶液冷却至-78℃。滴加正丁基锂(在己烷中2.5M；3.1mL；7.75mmol)(Aldrich)并持续搅拌40分钟以制备LDA溶液。然后在15分钟内向这种新制备的LDA溶液中加入在四氢呋喃(3mL)中的2，4-二氯嘧啶(0.50g；3.37mmol)(Aldrich)。搅拌40分钟后，在6分钟内加入异丁醛(0.61mL；6.72mmol)(Aldrich)并再持续搅拌30分钟。通过添加25％的氯化铵水溶液(20mL)使反应猝灭且然后用乙酸乙酯和水稀释。用第二部分氯化铵水溶液且然后用盐水洗涤有机相、用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过急骤色谱法纯化残余物(Biotage 40S；10∶90-15∶85乙酸乙酯-己烷梯度)而得到(±)-1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-2-甲基-丙-1-醇。(产率0.25g；33.4％)。
实施例11b
(±)-5-(1-溴-2-甲基-丙基)-2，4-二氯-嘧啶
Figure A20038010284800552
                        283.98
将(±)-1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-2-甲基-丙-1-醇(0.18g；0.83mmol)(来自上文实施例19a)与N，N-二异丙基-乙胺(0.37mL；2.10mmol)(Aldrich)与少量二溴甲烷(50μL)(Aldrich)合并以有助于溶解该混合物。仅少量物质仍然不溶。一次加入净三溴氧化磷(0.22g；0.85mmol)(Aldrich)。将反应混合物搅拌10分钟且然后使其分配在乙酸乙酯与水之间。用盐水洗涤有机相、用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过急骤色谱法纯化(Biotage 12M)而得到(±)-5-(1-溴-2-甲基-丙基)-2，4-二氯-嘧啶，为无色油状物。(产率79.5mg；33.7％)。
实施例11c
(±)-[1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-2-甲基-丙基]-(4-甲氧基-苯基)-胺
Figure A20038010284800561
                        326.23
将(±)-5-(1-溴-2-甲基-丙基)-2，4-二氯-嘧啶(88.7mg；0.312mmol)(来自上文实施例19b)与碳酸钾(47.4mg；0.34mmol)、碘化钾(14.9mg；0.09mmol)和对-茴香胺(38.7mg；0.31mmol)(Aldrich)合并并在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释该反应混合物并用水且然后用盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机相、过滤并浓缩。通过急骤色谱法纯化(Biotage 12M；10∶90-30∶70乙酸乙酯-己烷梯度)而得到(±)-[1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-2-甲基-丙基]-(4-甲氧基-苯基)-胺。(产率17.6mg；17.3％)。
实施例11d
(±)-7-氯-4-异丙基-3-(4-甲氧基-苯基)-1-苯基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮
                        408.89
将(±)-[1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-2-甲基-丙基]-(4-甲氧基-苯基)-胺(35.0mg；0.107mmol)(来自上文实施例19c)与异氰酸苯酯(12.8μL；0.12mmol)(Aldrich)在甲苯(0.6mL)中合并、密封并在微波反应器中加热(SmithCreatorTM，160秒达到146℃的最高温度，然后在160℃下800秒且最终在180℃下600秒)。反应不完全且浓缩该混合物并通过急骤色谱法纯化(Biotage 12M；20∶80乙酸乙酯-己烷)而得到中间体(±)-1-[1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-2-甲基-丙基]-1-(4-甲氧基-苯基)-3-苯基-脲。(产率24.0mg)。
将这种中间体脲溶于新蒸馏的四氢呋喃(0.4mL)并在冰-盐水浴上冷却所得溶液。加入叔丁醇钾(在四氢呋喃中1.0M；60μL；0.06mmol)(Aldrich)。将该混合物在冷却下搅拌15分钟且然后除去浴并再持续搅拌5分钟。将该混合物通过硅胶垫过滤并用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液并干燥至得到(±)-7-氯-4-异丙基-3-(4-甲氧基-苯基)-1-苯基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮。(产率21.5mg；两步总计为49％)。
实施例11e
(±)-4-异丙基-3-(4-甲氧基-苯基)-1-苯基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮
                        465.55
合并(±)-7-氯-4-异丙基-3-(4-甲氧基-苯基)-1-苯基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(22.0mg；0.054mmol)(来自上文实施例19d)与苯胺(50μL；0.55mmol)(Aldrich)并在100℃的油浴中加热1小时。冷却时，将残余物与己烷一起研磨并笔洗出上清液。将残余物溶于乙酸乙酯并用水且然后用盐水洗涤。将有机相与硅胶混合、浓缩且随后通过急骤色谱法纯化(Biotage12M；40∶60乙酸乙酯-己烷)并从二氯甲烷-乙醚-石油醚中结晶而得到(±)-4-异丙基-3-(4-甲氧基-苯基)-1-苯基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮，为白色固体。(产率14.8mg；59.1％)。熔点：229-235℃
HR-MS(ES+)m/z C28H27N5O2计算值([M+H]+)：466.2238；测定值：466.2243。m/z C28H27N5O2计算值([M+Na]+)：488.2057；测定值：488.2059。
实施例12a
(±)-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-[1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-乙基]-胺
                        332.62
合并(±)-2，4-二氯-5-(1-溴乙基)-嘧啶(0.20g；0.79mmol)(来自上文实施例1c)、N，N-二异丙基乙胺(0.40mL；2.27mmol)(Aldrich)和2-氯-5-甲氧基苯胺盐酸盐(0.15g；0.77mmol)(Aldrich)(净)并在90℃的油浴中加热16小时。冷却时，将该混合物溶于乙酸乙酯并用水且然后用盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机相、过滤并浓缩。通过急骤色谱法纯化(Biotage 40M；5∶95-15∶85乙酸乙酯-己烷梯度)而得到(±)-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-[1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-乙基]-胺。(产率0.12g；45.9％)。
实施例12b
(±)-7-氯-3-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-4-甲基-1-苯基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮
                        415.28
将(±)-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-[1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-乙基]-胺(70mg；0.21mmol)(来自上文实施例20a)与异氰酸苯酯(60μL；0.55mmol)(Aldrich)(净)合并并在150℃下加热65分钟。薄层色谱分析证实仍然存在一定的未反应原料。再加入异氰酸酯(20μL；0.18mmol)并将该混合物在150℃下再加热30分钟。冷却时，加入己烷。搅拌后，笔洗出上清液并干燥残余物而得到中间体(±)-1-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-1-[1-(2-氯嘧啶-5-基)-乙基]-3-苯基-脲，通过HPLC证实含有约20％的原料。
将这种中间体脲混合物溶于四氢呋喃(0.5mL)并用冰-盐水浴冷却。滴加叔丁醇钾(在四氢呋喃中1.0M；200μL；0.20mmol)。将该混合物在冷却下搅拌15分钟且然后除去浴并再持续搅拌5分钟。将该混合物通过硅胶(～1g)床过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液与来自另一反应的物质合并、浓缩并通过急骤色谱法纯化(Biotage 12M；20∶80-40∶60乙酸乙酯-己烷)而得到(±)-7-氯-3-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-4-甲基-1-苯基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮。(产率45.8mg；两次实验总计40％)。
实施例12c
(±)-3-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-4-甲基-1-苯基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮
Figure A20038010284800601
                        471.95
将(±)-7-氯-3-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-4-甲基-1-苯基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(0.20g；0.49mmol)(来自上文实施例20b)与苯胺(150μL；1.65mmol)(Aldrich)合并并在100℃的油浴中加热约70分钟。冷却时，将残余物与己烷一起研磨并且然后使其分配在乙酸乙酯与水之间。用盐水洗涤有机相、用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过急骤色谱法纯化粗物质(Biotage，40M；40∶60乙酸乙酯-己烷)而得到(±)-3-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-4-甲基-1-苯基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮，为淡黄色固体。(产率0.15g；63.7％)。
HR-MS(ES+)m/z C26H22ClN5O2计算值([M+H]+)：472.1535；测定值：472.1537。
实施例13a
(S)-(+)-3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-2-甲基丙酸
                        手性
Figure A20038010284800602
                        342.51
将(S)-(+)-3-羟基-2-甲基丙酸甲酯(1.06g；8.99mmol)(Aldrich)溶于二氯甲烷(10mL，用分子筛干燥)。加入咪唑(0.85g；12.41mmol)(Aldrich)和叔丁基-二苯基甲硅烷基氯(2.30mL；8.85mmol)(Aldrich)并将该混合物在环境温度下搅拌3小时。再用另外的二氯甲烷稀释该反应体系、用水和盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩至得到(S)-(+)-3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-2-甲基-丙酸甲酯，为油状物。(产率3.17g；98.8％)。
将这种甲硅烷基-醚(3.15g；8.85mmol)溶于四氢呋喃-甲醇(3∶1)并在环境温度下用氢氧化钠水溶液(1.0N；10.0mL；10.0mmol)皂化过夜。使该反应混合物分配在乙酸乙酯与水之间并用0.5N盐酸酸化至pH～4。用水和盐水洗涤有机相、用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过急骤色谱法纯化(Biotage 40M；25∶75乙酸乙酯-己烷)而得到(S)-(+)-3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-2-甲基丙酸，为白色固体。(产率2.06g；68.1％)。
实施例13b
(S)-叔丁基-2-异氰酸根-丙氧基二苯基硅烷
                        手性
Figure A20038010284800611
                        311.42
在原位产生该物质。
将(S)-(+)-3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-2-甲基丙酸(0.44g；1.20mmol)(来自上文实施例21a)溶于二氯甲烷(3mL，用分子筛干燥)。加入三乙胺(0.36mL；2.58mmol)(Aldrich)并用冰水浴冷却该溶液。滴加氯甲酸乙酯(0.16mL；1.63mmol)(Aldrich)并将该混合物在冷却下搅拌1小时。然后再用二氯甲烷稀释该混合物、用水和盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩至得到(S)-(+)-3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-2-甲基丙酰氯。
向上述酰基氯在丙酮(4mL)中的溶液中加入叠氮化钠(0.25g；3.85mmol)在水(4mL)中的溶液。将该混合物搅拌10分钟且然后用二氯甲烷和水稀释。用盐水洗涤有机相、用无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩至得到(S)-(+)-3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-2-甲基丙酰基氮化物。
将这种叠氮化物溶于甲苯(2mL)并在120℃的油浴中加热以通过库尔提斯重排生成所需的(S)-叔丁基-2-异氰酸根-丙氧基-二苯基硅烷。
实施例13c
1-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-1-(S)-甲基-乙基]-7-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮
                        601.23
用(±)-[1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-乙基]-(4-甲氧基-苯基)-胺(0.35g；1.10mmol)(来自上文实施例1d)在甲苯(2mL)中的溶液处理在热甲苯(2mL；120℃)中的(S)-叔丁基-2-异氰酸根-丙氧基-二苯基硅烷(在原位0.440g、1.20mmol的(S)-(+)-3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-2-甲基丙酸生成)(来自上文实施例21b)。将所得溶液保持在120℃下30分钟，然后冷却至室温并浓缩。将残余物溶于无水四氢呋喃(4mL)并用冰-盐水浴冷却。滴加叔丁醇钾(在四氢呋喃中的1.0M；1.2mL；1.20mmol)(Aldrich)并在冷却下持续搅拌15分钟。将该混合物通过硅胶床过滤并用乙酸乙酯洗脱。通过急骤色谱法进一步纯化(Biotage 40M；25∶75乙酸乙酯-己烷)而得到1-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-1-(S)-甲基-乙基]-7-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮，为非对映体的混合物。(产率0.31g；46％)。此时未观察到非对映体分离。
实施例13d
1-(2-羟基-1-(S)-甲基-乙基)-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮
419.49
将1-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-1-(S)-甲基-乙基]-7-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(0.286g；0.476mmol)(来自上文实施例21c)与苯胺(0.50mL；5.49mmol)(Aldrich)合并并在90℃的油浴中加热3小时。将该混合物冷却至室温并使其分配在乙酸乙酯与水之间。用盐水洗涤有机相、用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。进行急骤色谱法(Biotage 40L；40∶60乙酸乙酯-己烷)而得到甲硅烷基保护的产物。(产率0.29g；92％)。此时注意到存在部分非对映体的分离。
将上述甲硅烷基保护的产物的非对映体混合物(80mg；0.12mmol)溶于无水四氢呋喃(0.5mL)并在室温下用氟化四丁基铵(在四氢呋喃中1.0M；0.45mL；0.45mmol)(Aldrich)处理约7小时。浓缩该反应混合物并使残余物分配在乙酸乙酯与水之间。用盐水洗涤有机相、用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过急骤色谱法纯化(Biotage 12M；60∶40-75∶25乙酸乙酯-己烷梯度)，随后从乙酸乙酯-己烷中结晶而得到1-(2-羟基-1-(S)-甲基-乙基)-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮，为非对映体混合物。(产率38.9mg；79.4％)。
熔点：165-180℃。HR-MS(ES+)m/z C23H25N5O3计算值([M+H]+)：420.2030；测定值：420.2034。
实施例14a
(R)-(-)-3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-2-甲基丙酸
                        手性
Figure A20038010284800641
                        342.51
将(R)-(-)-3-羟基-2-甲基丙酸甲酯(30.81g；260.8mmol)(Aldrich)溶于二氯甲烷(300mL，用分子筛干燥)。加入咪唑(25.11g；365.1mmol)(Aldrich)和叔丁基-二苯基甲硅烷基氯(68.00mL；261.5mmol)(Aldrich)并将该混合物在室温下搅拌6小时。再用二氯甲烷(300mL)稀释该反应体系、用水(2×150mL)和盐水(1×150mL)洗涤、用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩至得到(R)-(-)-3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-2-甲基-丙酸甲酯，为油状物。(产率94.3g)。
将这种粗甲硅烷基-醚(94.3g)溶于四氢呋喃-甲醇(3∶1，875mL))并在室温下用氢氧化钠水溶液(1.0N；300.0mL；300.0mmol)皂化46小时。在减压条件下浓缩该反应混合物以除去部分有机溶剂且然后用乙酸乙酯稀释。用冰-水浴冷却后，用1N盐酸水溶液(300mL)酸化混合物。分离各层并用水和盐水洗涤有机相、用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩至得到含有少量乙酸乙酯的(R)-(-)-3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-2-甲基丙酸粗品。通过NMR估计纯度为95％。(产率90.4g；96％)。
实施例14b
(R)-叔丁基-2-异氰酸根-丙氧基二苯基硅烷
                        手性
Figure A20038010284800651
                        311.42
在原位产生该物质。
将(R)-3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-2-甲基丙酸(0.508g；1.48mmol)(来自上文实施例22a)溶于二氯甲烷(4mL，用分子筛干燥)。加入三乙胺(0.42mL；2.98mmol)(Aldrich)并用冰水浴冷却该溶液。滴加氯甲酸乙酯(0.17mL；1.78mmol)(Aldrich)并将该混合物在冷却下搅拌50分钟。再用二氯甲烷稀释该反应混合物并用水且然后用盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相并浓缩。
向这种酸酐中间体在丙酮(5mL)中的溶液中加入叠氮化钠(0.29g；4.41mmol)在水(5mL)中的溶液。将该混合物在室温下搅拌10分钟且然后再用二氯甲烷和水稀释。用盐水洗涤有机相、用硫酸镁干燥并浓缩至得到(R)-3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-2-甲基丙酰基氮化物。
将这种叠氮化物溶于甲苯(～5mL；用4A分子筛干燥)并在120℃的油浴中加热。导致氮气快速剧烈放出，通过库尔提斯重排产生所需的(R)-叔丁基-2-异氰酸根-丙氧基-二苯基硅烷。不经纯化使用该物质。
实施例14c
3-[2-叔丁基-二苯基-硅烷氧基-1-(R)-甲基-乙基]-1-(R)-[1-(2，4-二氯嘧啶-5-基)-乙基]-1-(4-甲氧基苯基)-脲
           手性
                        637.69
用(±)-[1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-乙基]-(4-甲氧基-苯基)-胺(0.74g；2.38mmol)来自上文实施例1d)的甲苯溶液处理在热甲苯(4mL)中的(R)-叔丁基-2-异氰酸根-丙氧基-二苯基硅烷(在原位由1.00g、2.861mmol的(R)-3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-2-甲基丙酸)(来自上文实施例22b生成)。将该溶液在115-120℃下加热3小时且然后冷却至室温。通过急骤色谱法纯化该粗反应溶液(使用Biotage 40L柱多次洗脱；35∶65乙酸乙酯-己烷)，该步骤成功地分离了两种非对映体。得到第一种洗脱的非对映体为3-[2-叔丁基-二苯基-硅烷氧基-1-(R)-甲基-乙基]-1-(R)-[1-(2，4-二氯嘧啶-5-基)-乙基]-1-(4-甲氧基苯基)-脲，e.e.为90-95％。(产率0.47g；25.7％)。
实施例14d
3-[2-叔丁基-二苯基-硅烷氧基-1-(R)-甲基-乙基]-1-(S)-[1-(2，4-二氯嘧啶-5-基)-乙基]-1-(4-甲氧基苯基)-脲
手性
Figure A20038010284800662
                        637.69
得到第二种洗脱的非对映体(来自上文实施例22c)，3-[2-叔丁基-二苯基-硅烷氧基-1-(R)-甲基-乙基]-1-(S)-[1-(2，4-二氯嘧啶-5-基)-乙基]-1-(4-甲氧基苯基)-脲，e.e.为85-90％。(产率0.44g；24.1％)。
实施例14e
1-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-1-(R)-甲基-乙基]-7-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-(R)-4-甲基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮
                        手性
Figure A20038010284800671
将3-[2-叔丁基-二苯基-硅烷氧基-1-(R)-甲基-乙基]-1-(R)-[1-(2，4-二氯嘧啶-5-基)-乙基]-1-(4-甲氧基苯基)-脲(0.46g，纯度96％；0.69mmol)(来自上文实施例22c)溶于无水四氢呋喃(2mL)并用冰-盐水浴冷却。在5分钟内滴加叔丁醇钾(在四氢呋喃中的1.0M；0.85mL；0.85mmol)(Aldrich)。将该混合物在冷却下搅拌15分钟且然后除去浴且再持续搅拌5分钟。将该反应混合物通过硅胶垫过滤并用乙酸乙酯洗脱。通过急骤色谱法纯化这种粗产物(Biotage 40M；25∶75乙酸乙酯-己烷)而得到1-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-1-(R)-甲基-乙基]-7-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-(R)-4-甲基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮。(产率0.32g；77.6％)。
实施例14f
1-(2-羟基-1-(R)-甲基-乙基)-3-(4-甲氧基-苯基)-4-(R)-甲基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮
                        手性
                        419.49
将1-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-1-(R)-甲基-乙基]-7-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-(R)-4-甲基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(0.32g；0.51mmol)(来自上文实施例22e)和苯胺(0.12mL；1.32mmol)(Aldrich)在甲苯(0.25mL，用分子筛干燥)中的溶液在110℃的油浴中加热1.75小时。用乙酸乙酯稀释该反应体系并用水和盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥并浓缩。通过急骤色谱法纯化粗物质(Biotage 40L；40∶60乙酸乙酯-己烷)而得到1-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-1-(R)-甲基-乙基]-3-(4-甲氧基-苯基)-4-(R)-甲基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮。(产率0.30g；81.6％)。该物质表现出的e.e.≥95％。
将这种中间体(0.29g；0.41mmol)溶于无水四氢呋喃(1.5mL)并在50℃下用氟化四丁基铵(在四氢呋喃中1.0M；1.3mL；1.30mmol)(Aldrich)处理2小时。将该反应体系冷却至室温并浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯并用水(2x)和盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥并浓缩。通过急骤色谱法纯化(Biotage 40M；70∶30乙酸乙酯-己烷)，随后从乙酸乙酯-己烷中结晶而得到1-(2-羟基-1-(R)-甲基-乙基)-3-(4-甲氧基-苯基)-4-(R)-甲基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮，为白色固体。(产率0.14g；79.1％)。熔点：158-162℃。HR-MS(ES+)m/z C23H25N5O3计算值([M+H]+)：420.2030；测定值：420.2035
[α]＝+53.3(旋光性＝+0.256；浓度＝4.8mg/mL(MeOH)；X＝589nm)。
实施例15a
1-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-1-(R)-甲基-乙基]-7-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-4-(S)-甲基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮
                        手性
将3-[2-叔丁基-二苯基-硅烷氧基-1-(R)-甲基-乙基]-1-(S)-[1-(2，4-二氯嘧啶-5-基)-乙基]-1-(4-甲氧基苯基)-脲(0.44g，96％；66mmol)(来自上文实施例22d)溶于无水四氢呋喃(1.5mL)并用冰-盐水浴冷却。在5分钟内滴加叔丁醇钾(在四氢呋喃中1.0M；0.80mL；0.80mmol)(Aldrich)。将该混合物在冷却下搅拌15分钟且然后除去浴并再持续搅拌5分钟。将该反应混合物通过硅胶垫过滤并用乙酸乙酯洗脱。通过急骤色谱法纯化粗产物(Biotage 40M；30∶70乙酸乙酯-己烷)而得到1-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-1-(R)-甲基-乙基]-7-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-4-(S)-甲基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮。(产率0.29g；72.8％)。
实施例15b
1-(2-羟基-1-(R)-甲基-乙基)-3-(4-甲氧基-苯基)-4-(S)-甲基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮
                        手性
                        419.49
将1-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-1-(R)-甲基-乙基]-7-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-4-(S)-甲基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(0.28g；0.45mmol)(来自上文实施例23a)和苯胺(0.10mL；1.21mmol)(Aldrich)在甲苯(0.25mL，用分子筛干燥)中的溶液在110℃的油浴中加热2小时。用乙酸乙酯稀释该反应体系并用水和盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥并浓缩。通过急骤色谱法纯化粗物质(Biotage 40L；40∶60乙酸乙酯-己烷)而得到1-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-1-(R)-甲基-乙基]-3-(4-甲氧基-苯基)-4-(S)-甲基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮。(产率0.23g；73.0％)。该物质表现出e.e.～95％。
在50℃下将这种中间体(0.23g；0.32mmol)溶于无水四氢呋喃(1.0mL)并用氟化四丁基铵(在四氢呋喃中1.0M；0.9mL；0.90mmol)(Aldrich)处理2小时。将该反应体系冷却至室温并浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯并用水(2x)和盐水洗涤、然后用无水硫酸钠干燥并浓缩。通过急骤色谱法纯化(Biotage 40M；含有1％甲醇的7∶11∶2乙酸乙酯-二氯甲烷-己烷)，随后从乙酸乙酯-己烷中结晶而得到1-(2-羟基-1-(R)-甲基-乙基)-3-(4-甲氧基-苯基)-4-(S)-甲基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮，为白色固体。(产率0.08g；59.3％)。
熔点：195-198℃。HR-MS(ES+)m/z C23H25N5O3计算值([M+H]+)：420.2030；测定值：420.2032。[α]＝-62.8°(旋光性＝-0.201；浓度＝3.2mg/mL(MeOH)；λ＝589nm)。
实施例16
1-[1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-乙基]-1-(4-甲氧基-苯基)-3-[1-(S)-苯基-乙基]-脲
Figure A20038010284800711
                        445.352
将[1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-乙基]-(4-甲氧基-苯基)-胺(378mg，1.27mmol)(来自上文实施例1d)和(S)-(-)-α-甲基苄基异氰酸酯(205mg，1.39mmol)(Aldrich)在甲苯(5mL)中的混合物在100℃下搅拌16小时。在冷却至室温后，借助于通过硅胶并用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱来纯化该反应混合物而得到1-[1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-乙基]-1-(4-甲氧基-苯基)-3-[1-(S)-苯基-乙基]-脲，为两种可分离的非对映体。较低极性的非对映体(使用己烷-乙酸乙酯1∶1进行薄层色谱法)(产率270mg，47.8％)和较高极性的非对映体(产率284mg，50.3％)。
实施例17
7-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-1-[1-(S)-苯基-乙基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮
用叔丁醇钾(在四氢呋喃中1.0M溶液，0.62mL，0.62mmol)处理冷却至5℃的1-[1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-乙基]-1-(4-甲氧基-苯基)-3-[1-(S)-苯基-乙基]-脲(较低极性的非对映体，250mg，0.56mmol)(来自上文实施例24)在四氢呋喃(5mL)中的溶液。在5℃下搅拌15分钟并在室温下再搅拌15分钟后，用乙酸乙酯(20mL)稀释反应混合物并用水(2×10mL)洗涤且用MgSO4干燥。在减压条件下蒸发溶剂而得到7-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-1-[1-(S)-苯基-乙基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮粗品，将其直接用于下一步。(308mg，含有一定量溶剂)。
实施例18
3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-7-苯氨基-1-[1-(S)-苯基-乙基]-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮
                        465.560
将7-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-1-[1-(S)-苯基-乙基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(308mg，来自0.56mmol)(来自上文实施例25)在苯胺(0.195mL)(Aldrich)中的混悬液在100℃下搅拌3小时。然后将反应混合物冷却至室温、用甲苯(3mL)稀释并通过柱色谱法纯化(硅胶)，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱而得到3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-7-苯氨基-1-[1-(S)-苯基-乙基]-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮。(产率140mg，.53.7％)。
实施例19
(±)-N-[6-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-7-氧代-8-苯基-5，6，7，8-四氢-嘧啶并-[4，5-d]嘧啶-2-基]-N-苯基-乙酰胺
Figure A20038010284800731
                        479.54
向(±)-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-1-苯基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(500mg，1.14mmol)(来自上文实施例1g)在吡啶(1mL)(Fisher)中的混悬液中加入乙酐(1.0mL)，随后一次加入4-(二甲氨基)吡啶(25mg)(Aldrich)。将该反应混合物加热至90℃下5小时，直到通过TLC分析没有检测到原料为止。用水使该反应混合物猝灭并用乙酸乙酯(3×50mL)提取。用水(10mL)和盐水(10mL)依次洗涤合并的有机提取物、用无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩至得到粗产物，将其通过急骤色谱法纯化而得到(±)-N-[6-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-7-氧代-8-苯基-5，6，7，8-四氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]-N-苯基-乙酰胺。(产率373mg，68.0％)。
实施例20a
反式-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-环己胺
Figure A20038010284800732
向反式-4-氨基环己醇(5.0g，43.4mmol)(TCI US)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入咪唑(14.78g，0.22mol)(Aldrich)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(19.63g，0.13mol)(Avocardo Research Chemicals)。将该反应混合物在室温下搅拌1天。将其在减压下浓缩并用乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)稀释残余物。用1N氢氧化钠水溶液、水和盐水洗涤有机层、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩至得到反式-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-环己胺粗品，将其不经进一步纯化用于下一步。(产率7.62g，76.5％)。
实施例20b
(±)-1-(反式-4-羟基-环己基)-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮
                        459.5404
在0℃下向反式-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-环己胺(500mg，2.20mmol)(来自上文实施例28aa)和三乙胺(1.52mL，10.90mmol)(Aldrich)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入20％在甲苯中的光气溶液(3.2mL，6.50mmol)(Fluka)。将所得混合物搅拌15分钟，然后过滤并浓缩滤液至得到残余物，使用库格尔若蒸馏器将其在110℃下和高度真空中蒸馏而得到反式-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-环己基异氰酸酯(485mg)，为无色液体。
将这种中间体异氰酸酯(223mg，0.87mmol)溶于无水四氢呋喃(约3mL)并在-78℃下通过套管加入到(±)-1-[1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-乙基]-(4-甲氧基苯基)-胺(204mg，0.67mmol)(来自上文实施例1d)和正丁基锂(在己烷中2.5M，295μL，0.74mmol)在无水四氢呋喃(15mL)中的溶液中。将所得反应混合物搅拌并在2.25小时内温至室温且然后使其分配在乙酸乙酯与水之间。除去乙酸乙酯层、用硫酸钠干燥、过滤并浓缩至得到残余物，将其通过使用硅胶柱和0-40％在己烷中的乙酸乙酯梯度的色谱法纯化而得到淡棕色泡沫。然后将该中间体溶于苯胺(3mL)(Aldrich)并将所得溶液在90℃下加热8小时。冷却后，将反应混合物直接上硅胶柱并通过色谱法纯化，其中使用0-50％在己烷中的乙酸乙酯梯度。然后在0℃下将这种纯化的中间体溶于20％三氟乙酸在二氯甲烷(5mL)和水(300μL)中的溶液。在0℃下搅拌30分钟后，使该混合物分配在乙酸乙酯与0.5N氢氧化钠水溶液之间。通过添加氢氧化钠固体将水层的pH调节至13。然后分离有机相、用硫酸钠干燥、过滤并浓缩且通过使用0-100％在己烷中的乙酸乙酯的硅胶柱纯化所得残余物而得到产物。将这种纯化的产物溶于二氯甲烷并用过量戊烷沉淀而得到(±)-1-(反式-4-羟基-环己基)-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮，为白色固体。(产率121mg，9％)。HRMS m/z C26H29N5O3计算值([M+H]+)：460.2343.测定值：460.2347。
实施例21
可以通过与本文上述公开类似的方法制备下列化合物：
实施例21a
1-[(1R，3R)-3-羟基-环戊基]-3-(4-甲氧基-苯基)-4-(S)-甲基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮
                        手性
Figure A20038010284800751
实施例21b
1-[(1S，3S)-3-羟基-环戊基]-3-(4-甲氧基-苯基)-4-(S)-甲基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮
                        手性
实施例21c
7-(4-氟-苯氨基)-1-[(1R，3R)-3-羟基-环戊基)]-3-(4-甲氧基-苯基)-4-(S)-甲基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮
                        手性
Figure A20038010284800762
实施例21d
7-(4-氟-苯氨基)-1-[(1S，3S)-3-羟基-环戊基)]-3-(4-甲氧基-苯基)-4-(S)-甲基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮
                        手性
实施例21f
7-(4-氟-苯氨基)-1-(2-羟基-1-(R)-甲基-乙基)-3-(4-甲氧基苯基)-4-(S)-甲基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮
                        手性
实施例21g
3-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-苯氨基)-1-(2-羟基-1-(R)-甲基-乙基)-4-(S)-甲基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮
                        手性
Figure A20038010284800772
实施例21h
3-(4-氯-2-氟-苯基)-7-(4-氟-苯氨基)-1-(2-羟基-1-(R)-甲基-乙基)-4-(S)-甲基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮
                        手性
实施例21i
3-(4-氯-苯基)-1-(2-羟基-1-(R)-甲基-乙基)-4-(S)-甲基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮
                        手性
实施例21j
3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(2-羟基-1-(R)-甲基-乙基)-4-(S)-甲基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮
                        手性
实施例21k
3-(4-氯-苯基)-1-(3-羟基-2-(S)-甲基-丙基)-4-(S)-甲基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮
                        手性
抗增殖活性
在下面的实施例22和23中证实本发明化合物的抗增殖活性。这些活性表明本发明的化合物用于治疗癌症、特别是实体瘤，诸如乳腺、肺、前列腺和结肠肿瘤，更具体的说为乳腺和结肠肿瘤。
实施例22
激酶试验
为了测定对KDR、FGFR、EGFR和PDGFR活性的抑制作用，使用HTRF(Homogeneous Time Resolved Fluorescence)测定法进行激酶试验。该测定法描述在A.J.Kolb等的《今日药物发现》(Drug Discovery Today)1998，3(7)，p 333中。
在激酶反应前，在有活化缓冲液(50mM HEPES，pH7.4、1mM DTT、10％甘油、150mM NaCl、0.1mM EDTA、26mM MgCl2和4mM ATP)存在下活化重组EEE-标记的KDR。将该酶在4℃下保温1小时。
在96-孔聚丙烯平板(Falcon)中进行激酶活性试验，其中各孔中总体积为90μL。各孔中含有1μM KDR底物(生物素-EEEEYFELVAKKKK)、1nM活化的KDR和100μM-128μM(1∶5连续稀释)范围内的8个试验浓度之一的测试化合物。在有100mM HEPES，pH7.4、1mM DTT、0.1mMNa2VO4、25mM MgCl2、50mM NaCl(来自KDR储备溶液)、1％DMSO(来自化合物)、0.3mM ATP(在Km浓度下)和0.02％BSA存在下进行激酶活性试验。将该反应体系在37℃下保温30分钟。为了终止KDR反应，将72μL反应混合物转入含有18μL展开缓冲液(20mM EDTA、50mM HEPES，pH7.4、0.02％BSA、10nM Eu-标记的抗-pY抗体(终浓度2nM)和100nM链霉抗生物素(终浓度20nM))的STOP平板。混合后，将35μL的溶液转入384-孔黑平板(Costar)的两个孔中并用Wallac Victor5读出器在615/665nm处读取。
如上述对KDR活性试验所述进行FGFR、EGFR和PDGFR活性试验，但有如下区别。在室温下和下列活化缓冲液中将GST-标记的FGFR酶活化1小时：100mM HEPES，pH7.4、50mM NaCl、20mM MgCl2和4mMATP。在总体积为90μL的100mM HEPES、1mM DTT、0.4mM MgCl2、0.4mM MnCl2、50mM NaCl、1％DMSO、10μM ATP(对FGFR而言Km＝8.5μM)、0.1mM Na2VO4和0.02％BSA存在下使用1μM底物(生物素-EEEEYFELV)、1.5nM活化的FGFR和测试化合物进行激酶活性试验。按照与KDR试验相同的方式进行试验的剩部分。
使用1μM底物(生物素-EEEEYFELV)、1.5nM EGFR、测试化合物、100mM HEPES，pH7.4、1mM DTT、5mM MgCl2、2mM MnCl2、1％DMSO、0.5μM ATP(EGFR的Km)、0.1mM Na2VO4和0.02％BSA进行EGFR激酶活性试验。按照与KDR试验相同的方式进行试验的剩部分。
使用1μM底物(生物素-EEEEYFELV)、1.0nM PDGFR、测试化合物、100mM HEPES，pH7.4、1mM DTT、5mM MgCl2、2mM MnCl2、1％DMSO、2.3μM ATP(PDGFR的Km)、0.1mM Na2VO4和0.02％BSA进行PDGFR激酶活性试验。按照与KDR试验相同的方式进行试验的剩部分。
根据一式两份的数据组测定化合物的IC50值并通过使用Excel和与等式Y＝[(a-b)/{1+(X/c)d]+b的拟合数据进行计算，其中a和b为分别在没有测试抑制剂存在和有无穷大测试抑制剂存在下的酶活性，c为IC50且d为化合物反应的希尔常数。IC50值是在所述测试条件下将酶的活性降低50％的测试化合物浓度。
将上述体外实验结果、包括IC50值列在下面的表1中。
表1
IC50(μM)-酶抑制试验
    实施例     KDR     FGFR     EGFR     PDGFR
    1g     ＜10     ＜10     ＜10     ＜10
    4b     ＜10     ＜10     ＜10     ＜10
    2     ＜10     ＜10     ＜10     ＜10
    3     ＜10     ＜10     ＜10     ＜10
    5b     ＜10     ＜10     ＜10     ＜10
    6     ＜10     ＜10     ＜10     ＜10
    7e     ＜10     ＜10     ＜10     ＜10
    8d     ＜10     ＜10     ＜10     ＜10
    9b     ＜10     ＜10     ＜10     ＜10
    10     ＜10     ＜10     ＜10     ＜10
    11e     ＜10     ＜10     ＜10     ＜10
    12c     ＜10     ＜10     ＜10     ＜10
    14f     ＜10     ＜10     ＜10     ＜10
    15b     ＜10     ＜10     ＜10     ＜10
    18     ＜10     ＜10     ＜10     ＜10
    19     ＜10     ＜10     ＜10     ＜10
    20b     ＜10     ＜10     ＜10     ＜10
实施例31
VEGF和FGF-刺激的HUVBC增殖试验
通过BrdU试验、使用BrdU试剂盒(Roche Biochemicals 1-647-229)评价本发明测试化合物在基于细胞的试验中的抗增殖活性。将人脐静脉内皮细胞(HUVEC，Clonetics CC-2519)在EGM-2(Clonetics CC-3162)培养基中培养并以10000个细胞/孔在96-孔平底平板(Costar 3595)中体积为200μL的EGM-2(Clonetics CC-3162)培养基中接种过夜。在37℃和5％CO2下生长24小时后，通过抽吸缓慢除去保温培养基并用含有50μg/mL庆大霉素和50ng/mL两性霉素-B(Clonetics CC-4083)的300μL预温热的EBM-2(Clonetics CC-3156)洗涤各孔中的内含物。随后再次抽吸剩余的培养基并用160μL/孔缺血清的培养基(补充了1％加热失活的FBS(CloneticsCC-4102)、50μg/mL庆大霉素和50ng/mL两性霉素-B(Clonetics CC-4083)、10个单位/mL Wyeth-Ayerst肝素(NDC0641-0391-25)和2mM L-谷氨酰胺(GIBCO 25030-081)的EBM-2)替代。在对细胞进行缺血清24小时后，将20μL在含有2.5％DMSO的缺血清培养基中10X测试浓度的测试化合物加入到适宜的孔中。对照孔含有20μL含有2.5％DMSO的缺血清培养基。将平板放回培养箱内2小时。在将细胞与测试化合物一起预保温2小时后，加入在缺血清培养基中10X稀释的测试浓度的20μL生长因子、50ng/mL的FGF或200ng/mL的VEGF(R & D systems 293-VE)。本试验中FGF的终浓度为5ng/mL且本试验中VEGF的终浓度为20ng/mL。不含生长因子的对照孔中含有20μL/孔缺血清培养基和与含有生长因子的孔中相同量的BSA。将平板再放回培养箱内22小时。
BrdU ELISA
在接触测试化合物24小时后，通过加入已经在缺血清培养基中稀释(1∶100)的20μL/孔的BrdU标记试剂而用BrdU(Roche Biochemicals1-647-229)标记细胞。然后将平板放回到培养箱内4小时。通过在纸巾上吸干培养基除去标记培养基。通过将200μL固定/变性溶液加入到各孔中并在室温下保温45分钟固定细胞并使DNA变性。在纸巾上吸干固定/变性溶液并向各孔中加入100μL抗-BrdU-POD且在室温下将各孔保温2小时。除去抗体溶液并用300μL PBS将孔各自洗涤3-4次。向各孔中加入100μL TMB底物溶液并将各孔在室温下保温5-8分钟。然后通过加入100μL/孔的1M磷酸终止反应。在450nm处与650nm对照波长处读取平板。通过下列步骤计算各测试化合物的抑制百分比：从所有孔中扣除空白(不含细胞)孔的吸光度，然后从1中减去一式两份的每次测试的平均吸光度除以对照平均值。随后将终产物乘以100(％抑制＝(1-一式两份测试的平均吸光度/对照平均值)100)。IC50值为抑制50％BrdU标记的测试化合物浓度且为抑制细胞增殖的测定值。根据对浓度与抑制百分比的关系图的线性回归确定IC50。IC50值如下表2中所示。
表2
VEGF和FGF-刺激的HUVEC增殖试验的IC50(μM)
    实施例     HUVEC/VEFG     HUVEC/bFGFR
    1g     ＜10     ＜10
    4b     ＜10     ＜10
    3     ＜10     ＜10
    5b     ＜10     ＜10
    6     ＜10     ＜10
    8d     ＜10     ＜10
    9b     ＜10     ＜10
    10     ＜10     ＜10
    15b     ＜10     ＜10
    18     ＜10     ＜10
    19     ＜10     ＜10
    20b     ＜10     ＜10
实施例24
片剂制剂
  项 组分     Mg/片
  1 化合物A*     5     25     100     250     500     750
  2 无水乳糖     103     83     35     19     38     57
  3 交联羧甲基纤维素钠     6     6     8     16     32     48
  4 聚乙烯吡咯烷酮K30     5     5     6     12     24     36
  5 硬脂酸镁     1     1     1     3     6     9
总重     120     120     150     300     600     900
*化合物A表示本发明的一种化合物。
制备步骤：
1.在适宜的混合器中将1、2和3项混合15分钟。
2.用20％聚乙烯吡咯烷酮K30溶液(第4项)对来自步骤1的粉末混合物制粒。
3.在50℃下干燥来自步骤2的颗粒。
4.使来自步骤3的颗粒通过适宜的研磨设备。
5.将第5项加入到研磨的制粒步骤4中并混合3分钟。
6.在适宜的压片机上压制来自步骤5的颗粒。
实施例25
胶囊剂
    项 组分     mg/胶囊
    1 化合物A*     5     25     100     250     500
    2 无水乳糖     159     123     148     --     --
    3 玉米淀粉     25     35     40     35     70
    4 滑石     10     15     10     12     24
    5 硬脂酸镁     1     2     2     3     6
总填充重量     200     200     300     300     600
*化合物A表示本发明的化合物。
制备步骤：
1.在适宜的混合器中将1、2和3项混合15分钟。
2.加入第4和5项并混合3分钟。
3.填充入适宜的胶囊。
实施例26
注射液/乳剂制剂
    项     组分     mg/mL
    1     化合物A*     1mg
    2     FEG400     10-50mg
    3     卵磷脂     20-50mg
    4     大豆油     1-5mg
    5     甘油     8-12mg
    6     水适量     1mL
*化合物A表示本发明的化合物。
制备步骤：
1.溶解第1项于第2项中。
2.将第3、4和5项加入到第6项中并混合至分散，然后匀化。
3.将来自步骤1的溶液加入到来自步骤2的混合物中并匀化至分散液变半透明。
4.使无菌过滤物通过0.2μm滤膜并装入小瓶。
实施例27
注射液/乳剂制剂
    项 组分     mg/mL
    1 化合物A*     1mg
    2 四氢呋喃聚乙二醇醚     10-50mg
    3 卵磷脂     20-50mg
    4 大豆油     1-5mg
    5 甘油     8-12mg
    6 水     适量至1mL
*化合物A表示本发明的化合物。
制备步骤：
1.溶解第1项于第2项中。
2.将第3、4和5项加入到第6项中并混合至分散，然后匀化。
3.将来自步骤1的溶液加入到来自步骤2的混合物中并匀化至分散液变半透明。
4.使无菌过滤物通过0.2μm滤膜并装入小瓶。
尽管参照具体和优选实施方案解释了本发明，但是本领域技术人员可以理解可以通过常规实验和实施本发明进行改变和修改。因此，本发明并不限于上述描述，而由待批权利要求及其等同技术方案定义。

Claims (25)

1.如下通式的化合物或其药物上可接受的盐：
其中
R1选自下列基团：
H；
C1-10烷基；
被高达3个基团取代的C1-10烷基，所述的基团选自芳基、环烷基、杂芳基、杂环、NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2，其中芳基、环烷基、杂芳基和杂环基团可以各自独立地被高达3个基团取代，所述的基团选自NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2；
芳基；
被高达3个基团取代的芳基，所述的基团选自低级烷基、NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2；
杂芳基；
被高达3个基团取代的杂芳基，所述的基团选自低级烷基、NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2；
杂环；
被高达3个基团取代的杂环，所述的基团选自低级烷基、NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2；
C3-10环烷基；
被高达3个基团取代的C3-10环烷基，所述的基团选自低级烷基、NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2；
C2-10链烯基；
被高达3个基团取代的C2-10链烯基，所述的基团选自NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2；和
被高达3个基团取代的C2-10炔基，所述的基团选自NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2；
R2、R3和R4独立地选自下列基团组成的组：
H；
卤素；
COR13；
CO2R13；
CONR13R14；
SO2NR13R14；
SOR13；
SO2R13；
CN；和
NO2；
R5、R6、R7和R8独立地选自下列基团的组：
H；
低级烷基；
被羟基或烷氧基取代的低级烷基；
NR15R16；
OH；
OR17；
SR17；
卤素；
COR17；
CO2R17；
CONR17R18；
SO2NR17R18；
SOR17；
SO2R17；和
CN；
R9选自下列基团的组：
H；
和
COR17；
R10和R11独立地选自下列基团的组：
H；
COR13；
CO2R13；
CONR13R14；
SO2R13；
SO2NR13R14；
低级烷基；
被羟基、烷氧基或NR15R16取代的低级烷基；
环烷基；
被羟基、烷氧基、低级烷基或NR15R16取代的环烷基；
杂环；和
被羟基、烷氧基、低级烷基或NR15R16取代的杂环；
或备选地，NR10R11可以形成具有3-7个原子的环，所述的环任选包括一个或多个另外的杂原子且任选被一个或多个低级烷基、OR12、COR13、CO2R13、CONR13R14、SOR13、SO2R13和SO2NR13R14组成的组取代；
R12选自下列基团的组：
H；
低级烷基；
COR13；
CONR13R14；
被羟基、烷氧基或NR15R16取代的C2-6烷基；
环烷基；
被羟基、烷氧基、低级烷基或NR15R16取代的环烷基；
杂环；和
被羟基、烷氧基、低级烷基或NR15R16取代的杂环；
R13和R14独立地选自下列基团的组：
H；
低级烷基；
被羟基、烷氧基或NR15R16取代的C2-6烷基；
环烷基；
被羟基、烷氧基、低级烷基或NR15R16取代的环烷基；
杂环；和
被羟基、烷氧基、低级烷基或NR15R16取代的杂环；
或备选地，NR13R14可以形成具有3-7个原子的环，所述的环任选包括一个或多个另外的杂原子且任选被一个或多个低级烷基、OR17、COR17、CO2R17、CONR17R18、SO2R17和SO2NR17R18组成的组取代；
R15选自下列基团的组：
H；
低级烷基；
COR17；和
CO2R17；且
R16、R17和R18独立地选自下列基团的组：
H；和
低级烷基；
或备选地，NR15R16和NR17R18可以各自独立地形成含有3-7个原子的环，所述的环任选包括一个或多个另外的杂原子；
R19和R20独立地选自下列基团的组：
H；和
低级烷基；且
R21选自：
低级烷基；和
被羟基、烷氧基或NR15R16取代的C2-6烷基。
2.权利要求1所述的通式I的化合物，其中R1选自芳基和被OR12或CONR13R14取代的芳基。
3.权利要求1或2所述的通式I的化合物，其中R1选自苯基和被OR12或CONR13R14取代的苯基。
4.权利要求1所述的通式I的化合物，其中R1选自低级烷基和被OR12或CONR13R14取代的C2-6烷基。
5.权利要求1-4中任意一项所述的通式I的化合物，其中R2为H。
6.权利要求1-5中任意一项所述的通式I的化合物，其中R3为H。
7.权利要求1-7中任意一项所述的通式I的化合物，其中R2、R3和R4为H。
8.权利要求1-5中任意一项所述的通式I的化合物，其中R3为卤素。
9.权利要求1-8中任意一项所述的通式I的化合物，其中R9为H。
10.权利要求1所述的具有如下通式的通式I化合物：
11.权利要求1所述的通式I的化合物，其选自下列化合物的组：
(±)-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-1-苯基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；
3-(4-甲氧基-苯基)-4-(R)-甲基-1-苯基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；
3-(4-甲氧基-苯基)-4-(S)-甲基-1-苯基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；
(±)-1，3-双-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；
(±)-3-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-7-苯氨基-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苄腈；和
(±)-3-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-7-苯氨基-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苯甲酰胺。
12.权利要求1的通式I的化合物，其选自下列化合物的组：
(±)-3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-1-苯基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；
(±)-3-[3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-7-苯氨基-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苄腈；
(±)-3-[3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-7-苯氨基-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苯甲酰胺；
(±)-3-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-4-甲基-1-苯基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；和
1-(2-羟基-1-(S)-甲基-乙基)-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮。
13.权利要求1的通式I的化合物，其选自下列化合物的组：
1-(2-羟基-1-(R)-甲基-乙基)-3-(4-甲氧基-苯基)-4-(R)-甲基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；
1-(2-羟基-1-(R)-甲基-乙基)-3-(4-甲氧基-苯基)-4-(S)-甲基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；
3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-7-苯氨基-1-[1-(S)-苯基-乙基]-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；
(±)-N-[6-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-7-氧代-8-苯基-5，6，7，8-四氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]-N-苯基-乙酰胺；和
(±)-1-(反式-4-羟基-环己基)-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮。
14.权利要求1的通式I的化合物，其选自下列化合物的组：
1-[(1R，3R)-3-羟基-环戊基]-3-(4-甲氧基-苯基)-4-(S)-甲基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；
1-[(1S，3S)-3-羟基-环戊基]-3-(4-甲氧基-苯基)-4-(S)-甲基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；
7-(4-氟-苯氨基)-1-[(1R，3R)-3-羟基-环戊基)]-3-(4-甲氧基-苯基)-4-(S)-甲基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；
7-(4-氟-苯氨基)-1-[(1S，3S)-3-羟基-环戊基)]-3-(4-甲氧基-苯基)-4-(S)-甲基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；
7-(4-氟-苯氨基)-1-(2-羟基-1-(R)-甲基-乙基)-3-(4-甲氧基-苯基)-4-(S)-甲基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；
3-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-苯氨基)-1-(2-羟基-1-(R)-甲基-乙基)-4-(S)-甲基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；
3-(4-氯-2-氟-苯基)-7-(4-氟-苯氨基)-1-(2-羟基-1-(R)-甲基-乙基)-4-(S)-甲基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；
3-(4-氯-苯基)-1-(2-羟基-1-(R)-甲基-乙基)-4-(S)-甲基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；
3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(2-羟基-1-(R)-甲基-乙基)-4-(S)-甲基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；
3-(4-氯-苯基)-1-(3-羟基-2-(S)-甲基-丙基)-4-(S)-甲基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；和
3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(3-羟基-2-(S)-甲基-丙基)-4-(S)-甲基-7-苯氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮。
15.一种药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求1-14中任意一项的化合物和药物上可接受的载体或赋形剂。
16.权利要求15所述的药物组合物，其中所述的化合物适合于对患有癌症的患者给药。
17.权利要求1-14中任意一项的化合物，用作药物。
18.权利要求1-14中任意一项的化合物在制备用于治疗和控制癌症的药物中的应用。
19.权利要求18所述的应用，用于治疗和控制乳腺癌、肺癌、结肠癌或前列腺癌。
20.权利要求18所述的应用，其中所述的癌症为乳腺癌或结肠癌。
21.制备权利要求1的通式I化合物的方法，该方法包括下列步骤：
a)使通式II的化合物与通式III的苯胺衍生物反应，
Figure A2003801028480009C1
其中R1、R5、R6、R7和R8如权利要求1中所定义；
其中R2、R3和R4如权利要求1中所定义；
从而得到如下通式的化合物：
其中R9为H；且如果需要，
b)使通式Ib的化合物与酰基卤或酸酐反应而得到通式I的化合物，其中R9为
Figure A2003801028480010C3
或COR17且其中R17、R19、R20和R21如权利要求1中所定义；
和/或c)如果需要，将通式I的化合物转化成药物上可接受的盐。
22.权利要求21的方法制备的权利要求1-14中任意一项的化合物。
23.选自下组的化合物：
(±)-[1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-乙基]-(4-甲氧基-苯基)-胺；
(±)-7-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-1-苯基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；
(±)-{2-氯-5-[1-(4-甲氧基-苯氨基)-乙基]-嘧啶-4-基}-(4-甲氧基-苯基)-胺；
(±)-7-氯-1，3-双-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；
(±)-3-[7-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苄腈；
(±)-[1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-乙基]-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-胺；
(±)-7-氯-3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-1-苯基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；
(±)-3-[7-氯-3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苄腈；和
(±)-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-[1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-乙基]-胺。
24.选自下组的化合物：
(±)-7-氯-3-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-4-甲基-1-苯基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；
1-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-1-(S)-甲基-乙基]-7-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；
3-[2-叔丁基-二苯基-硅烷氧基-1-(R)-甲基-乙基]-1-(R)-[1-(2，4-二氯嘧啶-5-基)-乙基]-1-(4-甲氧基苯基)-脲；
3-[2-叔丁基-二苯基-硅烷氧基-1-(R)-甲基-乙基]-1-(S)-[1-(2，4-二氯嘧啶-5-基)-乙基]-1-(4-甲氧基苯基)-脲；
1-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-1-(R)-甲基-乙基]-7-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-(R)-4-甲基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；
1-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-1-(R)-甲基-乙基]-7-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-4-(S)-甲基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；
1-[1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-乙基]-1-(4-甲氧基-苯基)-3-[1-(S)-苯基-乙基]-脲；和
7-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-1-[1-(S)-苯基-乙基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(实施例17)。
25.如上文所述的新化合物、药物组合物、方法和应用。
CNB2003801028485A 2002-11-04 2003-10-27 具有抗癌活性的嘧啶并[4,5-d]嘧啶衍生物 Expired - Fee Related CN100420688C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42367002P 2002-11-04 2002-11-04
US60/423,670 2002-11-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1711264A true CN1711264A (zh) 2005-12-21
CN100420688C CN100420688C (zh) 2008-09-24

Family

ID=32312700

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2003801028610A Pending CN1711266A (zh) 2002-11-04 2003-10-27 具有抗增殖活性的嘧啶并化合物(ⅱ)
CNB2003801028485A Expired - Fee Related CN100420688C (zh) 2002-11-04 2003-10-27 具有抗癌活性的嘧啶并[4,5-d]嘧啶衍生物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2003801028610A Pending CN1711266A (zh) 2002-11-04 2003-10-27 具有抗增殖活性的嘧啶并化合物(ⅱ)

Country Status (16)

Country Link
US (2) US7112676B2 (zh)
EP (2) EP1560829B1 (zh)
JP (2) JP2006507292A (zh)
KR (4) KR100774231B1 (zh)
CN (2) CN1711266A (zh)
AR (2) AR041738A1 (zh)
AT (2) ATE386744T1 (zh)
AU (1) AU2003276190A1 (zh)
BR (2) BR0316001A (zh)
CA (2) CA2502180A1 (zh)
DE (2) DE60319260T2 (zh)
ES (2) ES2298622T3 (zh)
MX (2) MXPA05004756A (zh)
PL (2) PL376924A1 (zh)
RU (2) RU2326882C2 (zh)
WO (2) WO2004041821A1 (zh)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003903501A0 (en) * 2003-07-07 2003-07-24 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation A method of forming a reflective authentication device
AU2004260689B8 (en) * 2003-07-29 2008-05-15 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
FR2873127B1 (fr) 2004-07-13 2008-08-29 Omya Development Ag Procede de fabrication de particules pigmentaires autoliantes, seches ou en suspension ou dispersion aqueuses, contenant des matieres inorganiques et des liants
RU2007111757A (ru) * 2004-08-31 2008-10-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Амидные производные 3-фенилдигидропиримидо [4,5-d] пиримидинонов, их получение и использованиев качестве фармацевтических агентов
EP1789417A1 (en) * 2004-08-31 2007-05-30 F.Hoffmann-La Roche Ag AMIDE DERIVATIVES OF 7-AMINO-3-PHENYL-DIHYDROPYRIMIDO [4,5-d]PYRIMIDINONES, THEIR MANUFACTURE AND USE AS PHARMACEUTICAL AGENTS
RU2589878C2 (ru) * 2005-11-01 2016-07-10 Таргеджен, Инк. Би-арил-мета-пиримидиновые ингибиторы киназ
CA2636981A1 (en) 2006-01-31 2007-08-09 F. Hoffmann-La Roche Ag 7h-pyrido[3,4-d]pyrimidin-8-ones, their manufacture and use as protein kinase inhibitors
US7820826B2 (en) * 2006-03-29 2010-10-26 North Carolina State University Synthesis and regioselective substitution of 6-halo-and 6-alkoxy nicotine derivatives
KR20080109095A (ko) * 2006-05-15 2008-12-16 아이알엠 엘엘씨 Ｆｇｆ 수용체 키나제 억제제를 위한 조성물 및 방법
US7897762B2 (en) * 2006-09-14 2011-03-01 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases
PE20110403A1 (es) * 2008-07-31 2011-07-04 Genentech Inc Compuestos biciclicos fusionados de pirimidina en el tratamiento del cancer
ES2443947T3 (es) 2008-09-25 2014-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de 3-amino-indazol o de 3-amino-4,5,6,7-tetrahidro-indazol
CA2745970A1 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Msd K.K. Dihydropyrimidopyrimidine derivative
WO2010067888A1 (en) * 2008-12-12 2010-06-17 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. Dihydropyrimidopyrimidine derivatives
HUP0800768A2 (en) 2008-12-18 2012-08-28 Bioblocks Magyarorszag Gyogyszerkemiai Es Fejlesztoe Kft 1,3-heterocycles condensed with monoterpene skeleton, their use and pharmaceutical compositions comprising such compounds
WO2010099139A2 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099364A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US20100318651A1 (en) * 2009-06-10 2010-12-16 Everis, Inc. Network Communication System With Monitoring
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
GB201204384D0 (en) 2012-03-13 2012-04-25 Univ Dundee Anti-flammatory agents
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
ME02651B (me) 2012-06-13 2017-06-20 Incyte Holdings Corp Substituisana triciklična jedinjenja kao inhibitori fgfr
EP2872161B1 (en) 2012-06-26 2020-12-16 Del Mar Pharmaceuticals Dianhydrogalactitol for use in treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
US9321786B2 (en) 2013-03-15 2016-04-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
PE20151776A1 (es) 2013-03-15 2015-12-11 Celgene Avilomics Res Inc Compuestos de heteroarilo y sus usos
MY181020A (en) 2013-03-15 2020-12-16 Sanofi Sa Heteroaryl compounds and uses thereof
CA2909207C (en) 2013-04-19 2021-11-02 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AU2014287209B2 (en) 2013-07-09 2019-01-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Kinase inhibitors for the treatment of disease
EP3171874B1 (en) 2014-07-21 2020-11-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Imidazolyl kinase inhibitors and uses thereof
DK3172213T3 (da) 2014-07-21 2021-12-13 Dana Farber Cancer Inst Inc Makrocykliske kinasehæmmere og anvendelser deraf
EP3177295A4 (en) 2014-08-08 2018-06-13 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Uses of salt-inducible kinase (sik) inhibitors
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
CR20170390A (es) 2015-02-20 2017-10-23 Incyte Holdings Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de fgfr
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
EP3481830B1 (en) * 2016-07-05 2022-02-16 The Broad Institute, Inc. Bicyclic urea kinase inhibitors and uses thereof
US11241435B2 (en) 2016-09-16 2022-02-08 The General Hospital Corporation Uses of salt-inducible kinase (SIK) inhibitors for treating osteoporosis
WO2018160774A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 The General Hospital Corporation Uses of pyrimidopyrimidinones as sik inhibitors
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
BR112020022373A2 (pt) 2018-05-04 2021-02-02 Incyte Corporation sais de um inibidor de fgfr
WO2019213544A2 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
EA202191800A1 (ru) * 2018-12-27 2021-09-13 Ле Лаборатуар Сервье Сас Азагетеробициклические ингибиторы мат2а и способы их применения для нацеливания на рак
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
JOP20220083A1 (ar) 2019-10-14 2023-01-30 Incyte Corp حلقات غير متجانسة ثنائية الحلقة كمثبطات لـ fgfr
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
BR112022010664A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Incyte Corp Derivados de um inibidor de fgfr
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TW202313611A (zh) 2021-06-09 2023-04-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之三環雜環

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2949466A (en) 1958-03-04 1960-08-16 Parke Davis & Co Pyrimidine compounds and means of producing the same
ES338687A1 (es) 1966-04-06 1968-04-01 Monsanto Co Procedimiento para obtener composiciones de fluidos funcio-nales.
US4425346A (en) * 1980-08-01 1984-01-10 Smith And Nephew Associated Companies Limited Pharmaceutical compositions
JPS60226882A (ja) 1984-04-24 1985-11-12 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd 新規ピリミドピリミジン誘導体
AU7622698A (en) 1996-12-05 1998-06-29 Sugen, Inc. Use of indolinone compounds as modulators of protein kinases
KR200143829Y1 (ko) * 1996-12-30 1999-06-15 양재신 연료펌프 교환시 연료의 비산 방지구
HUP0102514A3 (en) * 1998-05-26 2002-03-28 Warner Lambert Co Pyrido-pyrimidin and pyrimido-pyrimidin derivatives as inhibitors of cellular proliferation and pharmaceutical compositions thereof
WO2000024744A1 (en) 1998-10-23 2000-05-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic nitrogen heterocycles
PL357502A1 (en) 1999-10-21 2004-07-26 F.Hoffmann-La Roche Ag Heteroalkylamino-substituted bicyclic nitrogen heterocycles as inhibitors of p38 protein kinase
AU776695B2 (en) 1999-10-21 2004-09-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Alkylamino substituted bicyclic nitrogen heterocycles as inhibitors of p38 protein kinase
MY141144A (en) 2000-03-02 2010-03-15 Smithkline Beecham Corp 1, 5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido 4,5-dipyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
BR0113628A (pt) 2000-08-31 2003-07-01 Hoffmann La Roche 7-oxo-piridopirimidinas como inibidores de uma proliferação celular
PL220952B1 (pl) 2002-01-22 2016-01-29 Warner Lambert Co 2-(Pirydyn-2-yloamino)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ony
US7196090B2 (en) * 2002-07-25 2007-03-27 Warner-Lambert Company Kinase inhibitors
AU2003270701B2 (en) * 2002-10-31 2009-11-12 Amgen Inc. Antiinflammation agents

Also Published As

Publication number Publication date
KR20070087657A (ko) 2007-08-28
AU2003274086A1 (en) 2004-06-07
KR100774230B1 (ko) 2007-11-07
MXPA05004757A (es) 2005-08-02
BR0316001A (pt) 2005-09-13
EP1560832A1 (en) 2005-08-10
ES2300609T3 (es) 2008-06-16
WO2004041821A1 (en) 2004-05-21
BR0315912A (pt) 2005-09-13
AU2003274086B2 (en) 2008-07-10
DE60319260T2 (de) 2009-03-05
US7112676B2 (en) 2006-09-26
KR100763300B1 (ko) 2007-10-04
US20050075272A1 (en) 2005-04-07
KR100774231B1 (ko) 2007-11-07
RU2005117341A (ru) 2006-03-10
EP1560829B1 (en) 2008-02-20
CA2502180A1 (en) 2004-05-21
RU2326882C2 (ru) 2008-06-20
JP2006513999A (ja) 2006-04-27
KR20050074540A (ko) 2005-07-18
KR100763299B1 (ko) 2007-10-04
KR20050074534A (ko) 2005-07-18
AR041739A1 (es) 2005-05-26
AU2003276190A1 (en) 2004-06-07
RU2005117340A (ru) 2006-02-27
KR20070087689A (ko) 2007-08-28
PL376916A1 (pl) 2006-01-09
DE60318888T2 (de) 2009-01-08
DE60319260D1 (de) 2008-04-03
MXPA05004756A (es) 2005-08-02
ATE384725T1 (de) 2008-02-15
WO2004041822A1 (en) 2004-05-21
CN100420688C (zh) 2008-09-24
JP2006507292A (ja) 2006-03-02
AR041738A1 (es) 2005-05-26
CN1711266A (zh) 2005-12-21
PL376924A1 (pl) 2006-01-09
ES2298622T3 (es) 2008-05-16
EP1560829A1 (en) 2005-08-10
US7129351B2 (en) 2006-10-31
CA2502182A1 (en) 2004-05-21
US20040110773A1 (en) 2004-06-10
DE60318888D1 (de) 2008-03-13
EP1560832B1 (en) 2008-01-23
RU2331641C2 (ru) 2008-08-20
ATE386744T1 (de) 2008-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1711264A (zh) 具有抗癌活性的嘧啶并[4,5－d]嘧啶衍生物
CN1809569A (zh) 嘧啶并化合物
CN1263756C (zh) 咪唑并嘧啶衍生物和三唑并嘧啶衍生物
CN1286815C (zh) 4－苯胺基喹啉－3－甲酰胺类化合物
CN1124262C (zh) 用作内皮缩血管肽受体拮抗剂的吲哚衍生物
CN1324022C (zh) 酪氨酸激酶抑制剂
CN1150195C (zh) 双环氮杂环
CN1151155C (zh) 1,5-二氢-吡唑并[3,4-d]-嘧啶酮衍生物
CN1279029C (zh) 作为cdk2抑制剂的吡唑并苯并二氮䓬
CN1269813C (zh) 作为细胞增生抑制剂的咪唑－5－基－2－苯胺基－嘧啶
CN101080408A (zh) 三环杂环、它们的制备和作为药剂的应用
CN1675214A (zh) 具有抗增殖活性的嘧啶并化合物
CN1993359A (zh) 杂环取代的环状脲衍生物、其制备及其作为激酶抑制剂的药物用途
CN1302301A (zh) 用作细胞增殖抑制剂的二环嘧啶及二环3,4－二氢嘧啶化合物
CN1278794A (zh) 用作蛋白酪氨酸激酶和蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的取代的2－羟基吲哚衍生物
CN1420884A (zh) 2－取代的4－杂芳基－嘧啶及它们在治疗增殖性疾病中的用途
CN101052394A (zh) 使用二氢吲哚酮化合物治疗急性骨髓性白血病
CN1524079A (zh) 新颖的磺酰胺类化合物及其作为内皮素受体拮抗剂的应用
CN1867553A (zh) 作为cdk 和/或vegf 抑制剂的氨基亚砜取代的嘧啶化合物、其制备方法以及作为药物的用途
CN1890218A (zh) 微管蛋白抑制剂
CN1711265A (zh) 新型氨基－取代的二氢嘧啶并[4,5－d]嘧啶酮衍生物、其制备方法及其作为药剂的应用
CN1805748A (zh) 作为raf激酶抑制剂的2－氨基嘧啶衍生物
CN1218471A (zh) 咔啉衍生物
CN1849325A (zh) 可抑制蛋白激酶的噻唑并、噁唑并和咪唑并喹唑啉化合物
CN1886378A (zh) 用于治疗增殖性疾病的用作raf激酶抑制剂的1,4－二取代的异喹啉衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20080924

Termination date: 20091127