KR20230134545A - 메틸피라졸로로 치환된 피리도 이미다졸계 화합물의결정형 및 이의 제조방법 - Google Patents
메틸피라졸로로 치환된 피리도 이미다졸계 화합물의결정형 및 이의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
메틸피라졸로로 치환된 피리도 이미다졸계 화합물의 결정형 및 이의 제조방법이다.
Description
본 출원은 하기의 우선권을 주장한다.
CN202110106007.1, 출원일: 2021년 1월 26일.
본 발명은 메틸피라졸로로 치환된 피리도 이미다졸계 화합물의 결정형 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR)는 섬유아세포 성장 인자(FGF)에 특이적으로 결합할 수 있는 수용체 단백질의 한 종류이며, FGFRs 계열의 유형에는 FGFR1b, FGFR1c, FGFR2b, FGFR2c, FGFR3b, FGFR3c, FGFR4가 포함된다. 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR)는 생물학적 신호를 전달하고 세포 성장을 조절하며 조직복구에 참여하는 등 기능을 가진 생물학적 활성 물질이다. FGFR의 높은 발현, 돌연변이 또는 융합 등 이상은 간암, 방광암, 폐암, 유방암 등 질환과 같은 종양의 발생 및 발달을 유발할 수 있음이 임상적으로 밝혀졌다. FGFR은 리간드 FGF에 결합하여 세포 내 여러 개의 티로신 잔기의 자가인산화를 일으키고 MEK/MAPK, PLCy/PKC, PI3K/AKT, STATS 등의 다운스트림 신호가 전달된다. 따라서 FGFR은 중요한 항종양 표적으로 간주된다.
VEGFR 계열에는 3개의 특이적 티로신 키나아제 수용체인 VEGFR-1, VEGFR-2(KDR) 및 VEGFR-3이 포함된다. VEGFR-2는 VEGF 신호전달에 의한 내피세포 증식을 일으키고 혈관 투과성 효과를 증가시키고 혈관 생성을 촉진하는 중요한 조절인자이며 VEGFR-2와 VEGF의 친화성은 VEGFR-1보다 크다. 연구에 따르면 내피 세포에서 VEGFR-2만이 발현되어 VEGFR-2가 활성화되면 혈관 생성을 효율적으로 자극할 수 있는 것으로 나타났다. 따라서 VEGFR-2는 항신생혈관 생성 약물 개발의 주요 표적이다.
VEGFR 및 FGFR 경로는 함께 혈관 생성에서 내피 세포의 활성화 및 생성을 완료하며, 때때로 VEGF는 이의 혈관 생성을 촉진하는 효과를 발휘하기 위해 FGF의 존재를 필요로 한다. FGFR 및 VEGFR 경로의 시너지 효과는 또한 종양 면역 탈출 효과를 억제하고 종양 억제 효과를 향상시킬 수 있다.
본 발명은 식(II)으로 표시되는 화합물을 제공한다.
본 발명은 분말 X선 회절 스펙트럼이 7.65±0.20°, 17.70±0.20°, 24.02±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 A를 제공한다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 A의 분말 X선 회절 스펙트럼은 7.65±0.20°, 16.84±0.20°, 17.70±0.20°, 20.10±0.20°, 20.91±0.20°, 24.02±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 A의 분말 X선 회절 스펙트럼은 7.65±0.20°, 16.84±0.20°, 17.70±0.20°, 20.10±0.20°, 20.91±0.20°, 24.02±0.20°, 24.98±0.20°, 26.60±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 A의 분말 X선 회절 스펙트럼은 7.65±0.20°, 17.70±0.20°, 및/또는 24.02±0.20°, 및/또는 16.84±0.20°, 및/또는 20.10±0.20°, 및/또는 20.91±0.20°, 및/또는 24.98±0.20°, 및/또는 26.60±0.20°, 및/또는 12.71±0.20°, 및/또는 28.08±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 A의 분말 X선 회절 스펙트럼은 7.649°, 12.713°, 16.841°, 17.695°, 20.100°, 20.912°, 24.018°, 24.976°, 26.599°, 28.076°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 A의 XRPD 스펙트럼은 도 1에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 A의 XRPD 스펙트럼 분석 데이터는 표 1에 나타낸 바와 같다.
표 1 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 A의 XRPD 분석 데이터
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 A의 시차 주사 열량계 곡선은 283.9±3℃에서 하나의 흡열 피크의 피크값을 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 A의 DSC 스펙트럼은 도 2에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 A의 열중량 분석 곡선은 200.0±3.0℃에서 중량 손실이 0.955%에 달한다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 A의 TGA 스펙트럼은 도 3에 도시된 바와 같다.
본 발명은 분말 X선 회절 스펙트럼이 6.75±0.20°, 9.94±0.20°, 23.94±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 B를 제공한다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 B의 분말 X선 회절 스펙트럼은 6.75±0.20°, 9.94±0.20°, 11.70±0.20°, 17.52±0.20°, 20.36±0.20°, 23.94±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 B의 분말 X선 회절 스펙트럼은 6.75±0.20°, 9.94±0.20°, 11.70±0.20°, 14.38±0.20°, 17.52±0.20°, 18.95±0.20°, 20.36±0.20°, 23.94±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 B의 분말 X선 회절 스펙트럼은 6.75°, 9.94°, 11.70°, 13.62°, 14.38°, 15.47°, 17.52°, 18.95°, 20.36°, 23.94°, 25.34°, 25.46°, 26.93°, 28.79°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 B의 XRPD 스펙트럼은 도 4에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 B의 XRPD 스펙트럼 분석 데이터는 표 2에 나타낸 바와 같다.
표 2 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 B의 XRPD 분석 데이터
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 B의 시차 주사 열량계 곡선은 57.40±3.0℃ 및 296.86±3℃에서 각각 하나의 흡열 피크의 개시점을 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 B의 DSC 스펙트럼은 도 5에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 B의 열중량 분석 곡선은 150.0±3.0℃에서 중량 손실이 10.53%에 달한다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 B의 TGA 스펙트럼은 도 6에 도시된 바와 같다.
본 발명은 분말 X선 회절 스펙트럼이 10.74±0.20°, 13.64±0.20°, 21.14±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 C를 제공한다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 C의 분말 X선 회절 스펙트럼은 10.74±0.20°, 13.64±0.20°, 19.62±0.20°, 21.14±0.20°, 25.45±0.20°, 25.96±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 C의 분말 X선 회절 스펙트럼은 8.70±0.20°, 10.74±0.20°, 13.64±0.20°, 16.63±0.20°, 19.62±0.20°, 21.14±0.20°, 25.45±0.20°, 27.47±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 C의 분말 X선 회절 스펙트럼은 5.44°, 8.70°, 10.74°, 13.64°, 15.85°, 16.63°, 17.44°, 19.62°, 21.14°, 21.61°, 24.26°, 25.45°, 25.96°, 27.47°, 29.07°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 C의 XRPD 스펙트럼은 도 7에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 C의 XRPD 스펙트럼 분석 데이터는 표 3에 나타낸 바와 같다.
표 3 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 C의 XRPD 분석 데이터
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 C의 시차 주사 열량계 곡선은 37.60±3.0℃ 및 299.00±3℃에서 각각 하나의 흡열 피크의 개시점을 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 C의 DSC 스펙트럼은 도 8에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 C의 열중량 분석 곡선은 150.0±3.0℃에서 중량 손실이 7.91%에 달한다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 C의 TGA 스펙트럼은 도 9에 도시된 바와 같다.
본 발명은 분말 X선 회절 스펙트럼이 10.78±0.20°, 13.64±0.20°, 16.66±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 D를 제공한다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 D의 분말 X선 회절 스펙트럼은 10.78±0.20°, 13.64±0.20°, 16.66±0.20°, 19.63±0.20°, 21.13±0.20°, 25.40±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 D의 분말 X선 회절 스펙트럼은 5.51±0.20°, 8.73±0.20°, 10.78±0.20°, 13.64±0.20°, 16.66±0.20°, 19.63±0.20°, 21.13±0.20°, 25.40±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 D의 분말 X선 회절 스펙트럼은 5.51°, 8.10°, 8.73°, 10.78°, 12.64°, 13.64°, 14.47°, 14.92°, 15.80°, 16.66°, 17.47°, 19.03°, 19.63°, 21.13°, 21.69°, 22.02°, 22.20°, 23.84°, 24.31°, 25.40°, 25.93°, 26.28°, 26.84°, 27.41°, 27.93°, 29.10°, 30.01°, 30.78°, 32.16°, 32.78°, 33.57°, 38.41°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 D의 XRPD 스펙트럼은 도 10에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 D의 XRPD 스펙트럼 분석 데이터는 표 4에 나타낸 바와 같다.
표 4 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 D의 XRPD 분석 데이터
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 D의 시차 주사 열량계 곡선은 27.1±3.0℃ 및 298.8±3℃에서 각각 하나의 흡열 피크의 개시점을 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 D의 DSC 스펙트럼은 도 11에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 D의 열중량 분석 곡선은 150.0±3.0℃에서 중량 손실이 3.15%에 달한다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 D의 TGA 스펙트럼은 도 12에 도시된 바와 같다.
본 발명은 식(III)으로 표시되는 화합물을 제공한다.
본 발명은 분말 X선 회절 스펙트럼이 9.56±0.20°, 19.10±0.20°, 27.12±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 식(III)으로 표시되는 화합물의 결정형 E를 제공한다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 E의 분말 X선 회절 스펙트럼은 9.56±0.20°, 10.82±0.20°, 16.94±0.20°, 19.10±0.20°, 27.12±0.20°, 28.76±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 E의 분말 X선 회절 스펙트럼은 9.56±0.20°, 10.82±0.20°, 16.94±0.20°, 17.57±0.20°, 19.10±0.20°, 25.00±0.20°, 27.12±0.20°, 28.76±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 E의 분말 X선 회절 스펙트럼은 7.01°, 9.56°, 10.82°, 13.51°, 13.97°, 16.94°, 17.57°, 19.10°, 21.26°, 23.73°, 24.47°, 25.00°, 26.04°, 26.62°, 27.12°, 28.33°, 28.76°, 29.22°, 30.59°, 31.56°, 32.72°, 35.31°, 36.10°, 37.25°, 38.64°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 E의 XRPD 스펙트럼은 도 13에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 E의 XRPD 스펙트럼 분석 데이터는 표 5에 나타낸 바와 같다.
표 5 식(III)으로 표시되는 화합물의 결정형 E의 XRPD 분석 데이터
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 E의 시차 주사 열량계 곡선은 303.8±3℃에서 하나의 흡열 피크의 개시점을 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 E의 DSC 스펙트럼은 도 14에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 E의 열중량 분석 곡선은 200.0±3.0℃에서 중량 손실이 2.27%에 달한다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 E의 TGA 스펙트럼은 도 15에 도시된 바와 같다.
본 발명은 분말 X선 회절 스펙트럼이 8.08±0.20°, 19.09±0.20°, 26.87±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 식(III)으로 표시되는 화합물의 결정형 F를 제공한다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 F의 분말 X선 회절 스펙트럼은 8.08±0.20°, 9.51±0.20°, 12.40±0.20°, 19.09±0.20°, 24.91±0.20°, 26.87±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 F의 분말 X선 회절 스펙트럼은 8.08±0.20°, 9.51±0.20°, 12.40±0.20°, 16.80±0.20°, 17.70±0.20°, 19.09±0.20°, 24.91±0.20°, 26.87±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 F의 분말 X선 회절 스펙트럼은 8.08°, 9.51°, 12.40°, 13.34°, 14.53°, 16.80°, 17.70°, 19.09°, 20.34°, 22.34°, 24.91°, 26.87°, 28.87°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 F의 XRPD 스펙트럼은 도 16에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 F의 XRPD 스펙트럼 분석 데이터는 표 6에 나타낸 바와 같다.
표 6 식(III)으로 표시되는 화합물의 결정형 F의 XRPD 분석 데이터
본 발명은 분말 X선 회절 스펙트럼이 8.79±0.20°, 17.53±0.20°, 26.33±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 식(III)으로 표시되는 화합물의 결정형 G를 제공한다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 G의 분말 X선 회절 스펙트럼은 8.79±0.20°, 12.34±0.20°, 17.53±0.20°, 19.10±0.20°, 25.16±0.20°, 26.33±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 G의 분말 X선 회절 스펙트럼은 8.79±0.20°, 12.34±0.20°, 17.53±0.20°, 19.10±0.20°, 19.65±0.20°, 21.45±0.20°, 25.16±0.20°, 26.33±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 G의 분말 X선 회절 스펙트럼은 8.79°, 12.34°, 13.92°, 15.13°, 15.76°, 17.08°, 17.53°, 19.10°, 19.65°, 20.61°, 21.45°, 21.90°, 23.38°, 25.16°, 26.33°, 26.70°, 29.18°, 35.42°, 37.62°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 G의 XRPD 스펙트럼은 도 17에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 G의 XRPD 스펙트럼 분석 데이터는 표 7에 나타낸 바와 같다.
표 7 식(III)으로 표시되는 화합물의 결정형 G의 XRPD 분석 데이터
본 발명은 식(IV)으로 표시되는 화합물을 제공한다.
본 발명은 분말 X선 회절 스펙트럼이 6.65±0.20°, 17.80±0.20°, 18.92±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 식(IV)으로 표시되는 화합물의 결정형 H를 제공한다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 H의 분말 X선 회절 스펙트럼은 6.65±0.20°, 13.42±0.20°, 17.80±0.20°, 18.92±0.20°, 21.99±0.20°, 24.42±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 H의 분말 X선 회절 스펙트럼은 6.65±0.20°, 13.42±0.20°, 17.80±0.20°, 18.92±0.20°, 20.05±0.20°, 21.99±0.20°, 24.42±0.20°, 26.30±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 H의 분말 X선 회절 스펙트럼은 6.65°, 13.42°, 17.80°, 18.45°, 18.92°, 20.05°, 21.99°, 24.42°, 26.30°, 27.00°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 H의 XRPD 스펙트럼은 도 18에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 H의 XRPD 스펙트럼 분석 데이터는 표 8에 나타낸 바와 같다.
표 8 식(IV)으로 표시되는 화합물의 결정형 H의 XRPD 분석 데이터
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 H의 시차 주사 열량계 곡선은 275.73±3.0℃ 및 310.54±3℃에서 각각 하나의 흡열 피크의 개시점을 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 H의 DSC 스펙트럼은 도 19에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 H의 열중량 분석 곡선은 200.0±3℃에서 중량 손실이 8.58%에 달하고, 260.0±3℃에서 또한 중량 손실이 2.45%에 달한다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 H의 TGA 스펙트럼은 도 20에 도시된 바와 같다.
본 발명은 분말 X선 회절 스펙트럼이 5.33±0.20°, 13.74±0.20°, 20.66±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 식(IV)으로 표시되는 화합물의 결정형 I를 제공한다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 I의 분말 X선 회절 스펙트럼은 5.33±0.20°, 9.02±0.20°, 13.74±0.20°, 18.16±0.20°, 20.66±0.20°, 21.91±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 I의 분말 X선 회절 스펙트럼은 5.33±0.20°, 9.02±0.20°, 11.77±0.20°, 13.74±0.20°, 17.51±0.20°, 18.16±0.20°, 20.66±0.20°, 21.91±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 I의 분말 X선 회절 스펙트럼은 5.33°, 9.02°, 10.62°, 11.77°, 13.74°, 15.99°, 17.51°, 18.16°, 19.63°, 20.66°, 21.24°, 21.91°, 23.15°, 24.94°, 26.89°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 I의 XRPD 스펙트럼은 도 21에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 I의 XRPD 스펙트럼 분석 데이터는 표 9에 나타낸 바와 같다.
표 9 식(IV)으로 표시되는 화합물의 결정형 I의 XRPD 분석 데이터
본 발명은 분말 X선 회절 스펙트럼이 5.24±0.20°, 18.48±0.20°, 20.79±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 식(IV)으로 표시되는 화합물의 결정형 J를 제공한다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 J의 분말 X선 회절 스펙트럼은 5.24±0.20°, 18.48±0.20°, 19.77±0.20°, 20.79±0.20°, 22.67±0.20°, 23.24±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 J의 분말 X선 회절 스펙트럼은 5.24±0.20°, 18.48±0.20°, 19.77±0.20°, 20.79±0.20°, 22.67±0.20°, 23.24±0.20°, 24.20±0.20°, 26.28±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 J의 분말 X선 회절 스펙트럼은 5.24°, 12.55°, 13.78°, 14.86°, 16.30°, 17.19°, 18.48°, 19.77°, 20.79°, 22.67°, 23.24°, 24.20°, 26.28°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 J의 XRPD 스펙트럼은 도 22에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 J의 XRPD 스펙트럼 분석 데이터는 표 10에 나타낸 바와 같다.
표 10 식(IV)으로 표시되는 화합물의 결정형 J의 XRPD 분석 데이터
본 발명은 분말 X선 회절 스펙트럼이 17.97±0.20°, 20.47±0.20°, 25.16±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 식(IV)으로 표시되는 화합물의 결정형 K를 제공한다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 K의 분말 X선 회절 스펙트럼은 6.79±0.20°, 17.97±0.20°, 20.47±0.20°, 23.46±0.20°, 23.87±0.20°, 25.16±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 K의 분말 X선 회절 스펙트럼은 6.79±0.20°, 17.97±0.20°, 18.74±0.20°, 19.47±0.20°, 20.47±0.20°, 23.46±0.20°, 23.87±0.20°, 25.16±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 K의 분말 X선 회절 스펙트럼은 6.79°, 7.87°, 8.65°, 11.69°, 16.47°, 17.97°, 18.28°, 18.74°, 19.47°, 20.47°, 20.76°, 21.73°, 22.33°, 23.46°, 23.87°, 25.16°, 25.94°, 26.30°, 27.06°, 28.07°, 29.34°, 30.18°, 31.69°, 33.26°, 34.45°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 K의 XRPD 스펙트럼은 도 23에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 K의 XRPD 스펙트럼 분석 데이터는 표 11에 나타낸 바와 같다.
표 11 식(IV)으로 표시되는 화합물의 결정형 K의 XRPD 분석 데이터
본 발명은 식(V)으로 표시되는 화합물을 제공한다.
본 발명은 분말 X선 회절 스펙트럼이 5.85±0.20°, 16.75±0.20°, 20.67±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 식(V)으로 표시되는 화합물의 결정형 L을 제공한다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 L의 분말 X선 회절 스펙트럼은 5.85±0.20°, 11.57±0.20°, 16.75±0.20°, 20.67±0.20°, 22.50±0.20°, 25.29±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 L의 분말 X선 회절 스펙트럼은 5.85±0.20°, 11.57±0.20°, 16.75±0.20°, 18.10±0.20°, 20.67±0.20°, 22.50±0.20°, 23.34±0.20°, 25.29±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 L의 분말 X선 회절 스펙트럼은 5.85°, 8.36°, 11.57°, 16.75°, 18.10°, 20.67°, 22.50°, 23.34°, 25.29°, 27.93°, 31.76°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 L의 XRPD 스펙트럼은 도 24에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 L의 XRPD 스펙트럼 분석 데이터는 표 12에 나타낸 바와 같다.
표 12 식(V)으로 표시되는 화합물의 결정형 L의 XRPD 분석 데이터
본 발명은 분말 X선 회절 스펙트럼이 5.72±0.20°, 16.77±0.20°, 17.51±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 식(V)으로 표시되는 화합물의 결정형 M을 제공한다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 M의 분말 X선 회절 스펙트럼은 5.72±0.20°, 11.52±0.20°, 16.77±0.20°, 17.51±0.20°, 18.10±0.20°, 20.05±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 M의 분말 X선 회절 스펙트럼은 5.72±0.20°, 11.52±0.20°, 16.77±0.20°, 17.51±0.20°, 18.10±0.20°, 20.05±0.20°, 22.48±0.20°, 25.30±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 M의 분말 X선 회절 스펙트럼은 5.42°, 5.72°, 11.52°, 13.57°, 14.92°, 16.77°, 17.51°, 18.10°, 20.05°, 22.48°, 23.35°, 23.91°, 25.30°, 27.10°, 27.94°, 30.00°, 31.77°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 M의 XRPD 스펙트럼은 도 25에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 M의 XRPD 스펙트럼 분석 데이터는 표 13에 나타낸 바와 같다.
표 13 식(V)으로 표시되는 화합물의 결정형 M의 XRPD 분석 데이터
본 발명은 분말 X선 회절 스펙트럼이 4.55±0.20°, 16.76±0.20°, 18.30±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 식(V)으로 표시되는 화합물의 결정형 N을 제공한다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 N의 분말 X선 회절 스펙트럼은 4.55±0.20°, 16.14±0.20°, 16.76±0.20°, 17.20±0.20°, 18.30±0.20°, 20.22±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 N의 분말 X선 회절 스펙트럼은 4.55±0.20°, 16.14±0.20°, 16.76±0.20°, 17.20±0.20°, 18.30±0.20°, 20.22±0.20°, 22.63±0.20°, 24.50±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 N의 분말 X선 회절 스펙트럼은 4.55°, 16.14°, 16.76°, 17.20°, 18.30°, 20.22°, 22.63°, 24.50°, 26.73°, 31.76°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 N의 XRPD 스펙트럼은 도 26에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 N의 XRPD 스펙트럼 분석 데이터는 표 14에 나타낸 바와 같다.
표 14 식(V)으로 표시되는 화합물의 결정형 N의 XRPD 분석 데이터
본 발명은 식(VI)으로 표시되는 화합물을 제공한다.
본 발명은 분말 X선 회절 스펙트럼이 4.57±0.20°, 5.79±0.20°, 18.06±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 식(VI)으로 표시되는 화합물의 결정형 O를 제공한다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 O의 분말 X선 회절 스펙트럼은 4.57±0.20°, 5.79±0.20°, 16.38±0.20°, 18.06±0.20°, 19.32±0.20°, 20.13±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 O의 분말 X선 회절 스펙트럼은 4.57±0.20°, 5.79±0.20°, 9.09±0.20°, 14.52±0.20°, 16.38±0.20°, 18.06±0.20°, 19.32±0.20°, 20.13±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 O의 분말 X선 회절 스펙트럼은 4.57°, 5.79°, 6.45°, 9.09°, 10.09°, 12.20°, 13.04°, 14.52°, 16.38°, 18.06°, 18.33°, 19.32°, 20.13°, 22.42°, 22.74°, 23.32°, 23.90°, 27.37°, 29.29°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 O의 XRPD 스펙트럼은 도 27에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 O의 XRPD 스펙트럼 분석 데이터는 표 15에 나타낸 바와 같다.
표 15 식(VI)으로 표시되는 화합물의 결정형 O의 XRPD 분석 데이터
본 발명은 분말 X선 회절 스펙트럼이 9.96±0.20°, 17.02±0.20°, 21.78±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 식(VI)으로 표시되는 화합물의 결정형 P를 제공한다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 P의 분말 X선 회절 스펙트럼은 9.96±0.20°, 17.02±0.20°, 21.31±0.20°, 21.78±0.20°, 24.71±0.20°, 25.52±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 P의 분말 X선 회절 스펙트럼은 9.96±0.20°, 16.23±0.20°, 17.02±0.20°, 17.81±0.20°, 21.31±0.20°, 21.78±0.20°, 24.71±0.20°, 25.52±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 P의 분말 X선 회절 스펙트럼은 6.87°, 8.26°, 9.96°, 13.64°, 15.18°, 16.23°, 17.02°, 17.81°, 18.62°, 21.31°, 21.78°, 24.71°, 25.52°, 29.14°, 31.47°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 P의 XRPD 스펙트럼은 도 28에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 P의 XRPD 스펙트럼 분석 데이터는 표 16에 나타낸 바와 같다.
표 16 식(VI)으로 표시되는 화합물의 결정형 P의 XRPD 분석 데이터
본 발명은 식(VII)으로 표시되는 화합물을 제공한다.
본 발명은 분말 X선 회절 스펙트럼이 7.90±0.20°, 16.76±0.20°, 25.94±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 식(VII)으로 표시되는 화합물의 결정형 Q를 제공한다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 Q의 분말 X선 회절 스펙트럼은 7.90±0.20°, 16.76±0.20°, 17.19±0.20°, 20.09±0.20°, 23.82±0.20°, 25.94±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 Q의 분말 X선 회절 스펙트럼은 7.90±0.20°, 11.53±0.20°, 16.76±0.20°, 17.19±0.20°, 20.09±0.20°, 20.94±0.20°, 23.82±0.20°, 25.94±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 Q의 분말 X선 회절 스펙트럼은 7.90°, 8.53°, 9.90°, 11.53°, 12.98°, 15.12°, 16.76°, 17.19°, 19.68°, 20.09°, 20.94°, 22.50°, 22.86°, 23.82°, 25.32°, 25.94°, 27.16°, 27.83°, 29.17°, 30.11°, 31.83°, 33.48°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 Q의 XRPD 스펙트럼은 도 29에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 Q의 XRPD 스펙트럼 분석 데이터는 표 17에 나타낸 바와 같다.
표 17 식(VI)으로 표시되는 화합물의 결정형 Q의 XRPD 분석 데이터
본 발명은 식(VIII)으로 표시되는 화합물을 제공한다.
본 발명은 분말 X선 회절 스펙트럼이 3.18±0.20°, 6.43±0.20°, 16.67±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 식(VIII)으로 표시되는 화합물의 결정형 R을 제공한다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 R의 분말 X선 회절 스펙트럼은 3.18±0.20°, 6.43±0.20°, 16.67±0.20°, 18.20±0.20°, 18.63±0.20°, 19.53±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 R의 분말 X선 회절 스펙트럼은 3.18±0.20°, 6.43±0.20°, 16.67±0.20°, 18.20±0.20°, 18.63±0.20°, 19.53±0.20°, 20.02±0.20°, 27.78±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 R의 분말 X선 회절 스펙트럼은 3.18°, 6.43°, 11.35°, 13.24°, 16.67°, 18.20°, 18.63°, 19.53°, 20.02°, 21.59°, 23.44°, 27.78°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 R의 XRPD 스펙트럼은 도 30에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 R의 XRPD 스펙트럼 분석 데이터는 표 18에 나타낸 바와 같다.
표 18 식(VIII)으로 표시되는 화합물의 결정형 R의 XRPD 분석 데이터
본 발명은 식(X)으로 표시되는 화합물을 제공한다.
본 발명은 분말 X선 회절 스펙트럼이 4.74±0.20°, 17.04±0.20°, 24.77±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 식(X)으로 표시되는 화합물의 결정형 S를 제공한다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 S의 분말 X선 회절 스펙트럼은 4.74±0.20°, 11.97±0.20°, 17.04±0.20°, 20.65±0.20°, 24.77±0.20°, 31.75±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 S의 XRPD 스펙트럼은 도 31에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 S의 XRPD 스펙트럼 분석 데이터는 표 19에 나타낸 바와 같다.
표 19 식(X)으로 표시되는 화합물의 결정형 S의 XRPD 분석 데이터
본 발명은 분말 X선 회절 스펙트럼이 8.37±0.20°, 11.54±0.20°, 16.76±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물의 결정형 T를 제공한다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 T의 분말 X선 회절 스펙트럼은 8.37±0.20°, 11.54±0.20°, 16.76±0.20°, 22.49±0.20°, 23.36±0.20°, 25.26±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 T의 분말 X선 회절 스펙트럼은 8.37±0.20°, 11.54±0.20°, 16.76±0.20°, 19.53±0.20°, 22.49±0.20°, 23.36±0.20°, 25.26±0.20°, 27.12±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 T의 분말 X선 회절 스펙트럼은 8.37°, 9.98°, 11.54°, 13.44°, 15.08°, 16.76°, 18.70°, 19.53°, 20.03°, 21.14°, 22.49°, 23.36°, 25.26°, 27.12°, 27.92°, 31.77°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 T의 XRPD 스펙트럼은 도 32에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 T의 XRPD 스펙트럼 분석 데이터는 표 20에 나타낸 바와 같다.
표 20 식(I)으로 표시되는 화합물의 결정형 T의 XRPD 분석 데이터
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 T의 시차 주사 열량계 곡선은 282.6±3.0℃에서 흡열 피크의 피크값을 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 T의 DSC 스펙트럼은 도 33에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 T의 열중량 분석 곡선은 250.0±3.0℃에서 중량 손실이 1.56%에 달한다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 결정형 T의 TGA 스펙트럼은 도 34에 도시된 바와 같다.
본 발명은 FGFR/VEGFR 이중 키나아제 억제제 관련 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의 상기 화합물 또는 상기 결정형 A, 결정형 B, 결정형 C, 결정형 D, 결정형 E, 결정형 F, 결정형 G, 결정형 H, 결정형 I, 결정형 J, 결정형 K, 결정형 L, 결정형 M, 결정형 N, 결정형 O, 결정형 P, 결정형 Q, 결정형 R, 결정형 S 및 결정형 T의 용도를 더 제공한다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 용도는 FGFR/VEGFR 이중 키나아제 억제제 관련 약물이 고형 종양 치료에 사용되는 약물인 것을 특징으로 한다.
정의 및 설명
별다른 설명이 없는 한, 본문에 사용되는 이하 용어와 짧은 문구는 하기 뜻을 구비한다. 하나의 특정된 짧은 문구 또는 용어는 특별히 정의되지 않을 경우, 불확정되거나 불명확한 것으로 이해해서는 아니되며 통상의 뜻에 따라 이해해야 한다. 본문에 상품명칭이 나타날 경우, 이는 이와 대응되는 상품 또는 이의 활성성분을 의미한다.
본 발명의 중간체 화합물은 본 기술분야의 통상의 지식을 가진 자들이 숙지하고 있는 다양한 합성방법으로 제조될 수 있고, 이하 예를 든 구체적인 실시형태, 이와 기타 화학합성방법으로 결합된 실시형태 및 본 기술분야의 통상의 지식을 가진 자들이 숙지하고 있는 등가적 대체방안, 바람직한 실시형태는 본 발명의 실시예를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 구체적인 실시형태의 화학 반응은 적합한 용매에서 완료되고, 상기 용매는 본 발명의 화학적 변화 및 이에 필요한 시약 및 물질에 적합해야 한다. 본 발명의 화합물을 획득하기 위해, 당업자는 기존의 실시방법에 기초하여 합성 단계 또는 반응 과정을 변경하거나 또는 선택하는 것이 때로 필요하다.
본 발명의 화합물의 구조는 통상의 기술자에게 잘 알려진 통상적인 방법으로 확인할 수 있으며, 본 발명이 화합물의 절대 배치에 관련된 경우, 상기 절대 배치는 본 기술분야의 통상적인 기술적 수단에 의하여 확인할 수 있다. 예를 들어, 단결정 X선 회절법(SXRD)은 배양된 단결정을 Bruker D8 venture 회절계로 수집하여 회절 강도 데이터를 수집하고 광원은 CuKα 방사선이고, 스캐닝 모드: φ/ω스캔이고, 관련 데이터를 수집한 다음 구체적으로 직접법(Shelxs97)을 사용하여 결정 구조를 분석함으로써 절대 배치를 확인할 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 DSC 스펙트럼은 하향 흡열이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 이러한 실시예가 본 발명에 대해 그 어떠한 한정을 하는 것은 아니다.
본 발명에 사용된 모든 용매는 시판되고, 추가 정제없이 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용된 모든 용매는 시판되는 것이다. 본 발명에서 사용되는 약어는 다음과 같다: DCM은 디클로로메탄을 나타내고; DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 나타내고; DMSO는 디메틸 설폭사이드를 나타내고; EtOH는 에탄올을 나타내고; MeOH는 메탄올을 나타내고; TFA는 트리플루오로아세트산을 나타내고; ATP는 아데노신 트리포스페이트를 나타내고 HEPES는 4-하이드록시에틸피페라진에탄술폰산을 나타내고; MgCl2는 이염화마그네슘을 나타내고; Pd(PPh3)2Cl2는 비스트리페닐포스핀 팔라듐 디클로라이드를 나타낸다.
기술적 효과
본 발명의 화합물의 결정형은 안정성이 양호하고 약물 제조가 용이하며, 본 발명의 화합물의 결정형은 우수한 DNA-PK 키나아제 억제 활성을 갖는다.
본 발명의 분말 X선 회절(X-ray powder diffractometer, XRPD)
기기 모델: PANalytical(파날리티칼)회사의 X'Pert 3형 X-선 회절계
측정 방법: XRPD 검출에 약 10mg의 시료가 사용된다.
상세한 XRPD 매개변수는 다음과 같다.
광선원: Cu, kα(Kα1=1.540598 , Kα2=1.544426 , Kα2/Kα1 강도 비율: 0.5)
광관 전압: 45kV, 광관 전류: 40mA
발산 슬릿: 고정 1/8deg
제1 솔라 슬릿: 0.04rad, 제2 솔라 슬릿: 0.04rad
수신 슬릿: 없음, 산란 방지 슬릿: 7.5mm
측정 시간: 5분
스캔 각도 범위: 3 내지 40deg
스텝 폭 각도: 0.0263deg
스텝 시간: 46.665초
시료 트레이 회절 속도: 15rpm
본 발명의 시차 주사 열량계(Differential Scanning Calorimeter, DSC)
기기 모델: TA Discovery DSC 2500 시차 주사 열량계
측정 방법: 측정을 위해 시료( 1 내지 5mg)를 DSC 알루미늄 접시에 놓고, 50mL/min N2의 조건 하에 10℃/min의 승온 속도로 시료를 25℃(실온)에서 시료가 분해되기 전까지 가열한다.
본 발명의 열중량 분석(Thermal Gravimetric Analyzer, TGA)
기기 모델: TA Discovery TGA 5500 열중량 분석기
측정 방법: 측정을 위해 시료( 1 내지 5mg)를 TGA 알루미늄 접시에 놓고, 10mL/min N2의 조건 하에 10℃/min의 승온 속도로 시료를 실온에서 350℃까지 가열한다.
본 발명의 동적 증기 흡착 분석(Dynamic Vapor Sorption, DVS) 방법
기기 모델: SMS Intrinsic 동적 증기 흡착 기기
측정 조건: 시료( 10 내지 30mg)를 취하여 측정을 위해 DVS 시료 트레이에 놓는다.
자세한 DVS 매개변수는 다음과 같다.
온도: 25℃
평형: dm/dt=0.002%/min(최소: 10분, 최장: 180분)
RH 범위: 0%RH-95%RH-0%RH
RH 구배: 10%(90%RH-0%RH-90%RH)
5%(95%RH-90%RH 및 90%RH-95%RH)
흡습성 평가의 분류는 다음과 같다.
참고: ΔW%는 25±1℃ 및 80±2%RH에서 시험 제품의 수분 흡수 중량 증가를 나타낸다.
도 1은 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 A의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다.
도 2는 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 A의 DSC 스펙트럼이다.
도 3은 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 A의 TGA 스펙트럼이다.
도 4는 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 B의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다.
도 5는 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 B의 DSC 스펙트럼이다.
도 6은 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 B의 TGA 스펙트럼이다.
도 7은 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 C의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다.
도 8은 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 C의 DSC 스펙트럼이다.
도 9는 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 C의 TGA 스펙트럼이다.
도 10은 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 D의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다.
도 11은 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 D의 DSC 스펙트럼이다.
도 12는 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 D의 TGA 스펙트럼이다.
도 13은 식(III)으로 표시되는 화합물의 결정형 E의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다.
도 14는 식(III)으로 표시되는 화합물의 결정형 E의 DSC 스펙트럼이다.
도 15는 식(III)으로 표시되는 화합물의 결정형 E의 TGA 스펙트럼이다.
도 16은 식(III)으로 표시되는 화합물의 결정형 F의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다.
도 17은 식(III)으로 표시되는 화합물의 결정형 G의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다.
도 18은 식(IV)으로 표시되는 화합물의 결정형 H의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다.
도 19는 식(IV)으로 표시되는 화합물의 결정형 H의 DSC 스펙트럼이다.
도 20은 식(IV)으로 표시되는 화합물의 결정형 H의 TGA 스펙트럼이다.
도 21은 식(IV)으로 표시되는 화합물의 결정형 I의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다.
도 22는 식(IV)으로 표시되는 화합물의 결정형 J의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다.
도 23은 식(IV)으로 표시되는 화합물의 결정형 K의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다.
도 24는 식(V)으로 표시되는 화합물의 결정형 L의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다.
도 25는 식(V)으로 표시되는 화합물의 결정형 M의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다.
도 26은 식(V)으로 표시되는 화합물의 결정형 N의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다.
도 27은 식(VI)으로 표시되는 화합물의 결정형 O의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다.
도 28은 식(VI)으로 표시되는 화합물의 결정형 P의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다.
도 29는 식(VII)으로 표시되는 화합물의 결정형 Q의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다.
도 30은 식(VIII)으로 표시되는 화합물의 결정형 R의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다.
도 31은 식(X)으로 표시되는 화합물의 결정형 S의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다.
도 32는 식(I)으로 표시되는 화합물의 결정형 T의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다.
도 33은 식(I)으로 표시되는 화합물의 결정형 T의 DSC 스펙트럼이다.
도 34은 식(I)으로 표시되는 화합물의 결정형 T의 TGA 스펙트럼이다.
도 35는 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 A의 DVS 스펙트럼이다.
도 2는 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 A의 DSC 스펙트럼이다.
도 3은 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 A의 TGA 스펙트럼이다.
도 4는 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 B의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다.
도 5는 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 B의 DSC 스펙트럼이다.
도 6은 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 B의 TGA 스펙트럼이다.
도 7은 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 C의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다.
도 8은 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 C의 DSC 스펙트럼이다.
도 9는 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 C의 TGA 스펙트럼이다.
도 10은 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 D의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다.
도 11은 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 D의 DSC 스펙트럼이다.
도 12는 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 D의 TGA 스펙트럼이다.
도 13은 식(III)으로 표시되는 화합물의 결정형 E의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다.
도 14는 식(III)으로 표시되는 화합물의 결정형 E의 DSC 스펙트럼이다.
도 15는 식(III)으로 표시되는 화합물의 결정형 E의 TGA 스펙트럼이다.
도 16은 식(III)으로 표시되는 화합물의 결정형 F의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다.
도 17은 식(III)으로 표시되는 화합물의 결정형 G의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다.
도 18은 식(IV)으로 표시되는 화합물의 결정형 H의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다.
도 19는 식(IV)으로 표시되는 화합물의 결정형 H의 DSC 스펙트럼이다.
도 20은 식(IV)으로 표시되는 화합물의 결정형 H의 TGA 스펙트럼이다.
도 21은 식(IV)으로 표시되는 화합물의 결정형 I의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다.
도 22는 식(IV)으로 표시되는 화합물의 결정형 J의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다.
도 23은 식(IV)으로 표시되는 화합물의 결정형 K의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다.
도 24는 식(V)으로 표시되는 화합물의 결정형 L의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다.
도 25는 식(V)으로 표시되는 화합물의 결정형 M의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다.
도 26은 식(V)으로 표시되는 화합물의 결정형 N의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다.
도 27은 식(VI)으로 표시되는 화합물의 결정형 O의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다.
도 28은 식(VI)으로 표시되는 화합물의 결정형 P의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다.
도 29는 식(VII)으로 표시되는 화합물의 결정형 Q의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다.
도 30은 식(VIII)으로 표시되는 화합물의 결정형 R의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다.
도 31은 식(X)으로 표시되는 화합물의 결정형 S의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다.
도 32는 식(I)으로 표시되는 화합물의 결정형 T의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다.
도 33은 식(I)으로 표시되는 화합물의 결정형 T의 DSC 스펙트럼이다.
도 34은 식(I)으로 표시되는 화합물의 결정형 T의 TGA 스펙트럼이다.
도 35는 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 A의 DVS 스펙트럼이다.
본 발명의 내용을 더 잘 이해하기 위하여, 아래 구체적인 실시예를 결부하여 더 한층 설명하지만, 구체적인 실시형태는 본 발명의 내용을 제한하지 않는다.
실시예 1: 식(
II
)으로 표시되는 화합물의 결정형 A의 제조
10 내지 30℃에서 15L의 다이옥세인, 5L의 물을 50L의 반응 케틀에 가하였다. 화합물 1(1500g) 및 화합물 2(1335g)를 교반 하에 반응 케틀에 한번에 가하였다. 1930g의 탄산칼륨을 교반 하에 반응 케틀에 한번에 가하였다. 질소 가스로 10분 동안 치환한 다음, 100g의 Pd(dppf)Cl2를 반응 케틀에 한번에 가하였다. 반응을 88 내지 90℃의 내부 온도로 가열하고 16시간 동안 계속하여 교반하였다. 10L의 반응액을 취하여 50L의 반응 케틀에 가하고 교반 하에 30L의 물을 가하고 실온에서 15분 동안 교반하였다. 나머지 10L를 전술한 바와 같이 조작하였다. 감압 및 흡입 여과하여 케이크를 수득하였다. 케이크를 50도의 오븐에서 48시간 동안 구웠다. 50L의 반응 케틀에 금속 제거제(1000g), 활성탄(1000g), 황산마그네슘(1000g)을 가하고 60℃에서 18시간 동안 계속하여 교반하였으며 반응액의 온도를 실온으로 낮춘 후, 규조토로 여과하고 여액을 수집하였다. 여액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 반응액을 뜨거울 때 감압 여과하고 케이크를 무수 다이옥세인(4L×2)으로 헹구어 여액을 수득하였다. 여액을 40 내지 50도에서 감압 및 스핀 건조시켜 잔여물을 수득하였다. 농축된 조질의 생성물을 50L의 반응 케틀에 옮기고 15L의 n-헵탄 및 1.5L의 디클로로메탄을 각각 가하고 25 내지 35℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 케틀의 현탁액의 흡입 여과를 위해 데스크탑 필터로 흡입하고 케이크를 n-헵탄(2L×2)으로 헹구고 고체를 수집하였으며 고체를 40 내지 50℃에서 감압 및 스핀 건조시켜 화합물 3을 수득하였다.
10 내지 30℃에서 50L의 반응 플라스크에 15L의 N,N-디메틸포름아미드를 가하고 교반 하에 화합물 3(1.5kg) 및 화합물 4(619.5g)를 한번에 반응 플라스크에 가하고, 교반 하에 탄산칼륨(1.81kg) 및 Xphos(415.5g)를 반응 케틀에 한번에 가하고 질소 가스로 10분 동안 치환한 후, Pd2(dba)3(399g)을 반응 케틀에 한번에 가하며 반응을 90 내지 95℃의 내부온도(외부 온도 100℃)로 가열하고 8시간 동안 계속하여 교반하고; HPLC로 화합물 3≤1%까지 추적하며; 데스크탑 흡입 여과 깔때기에 1kg의 규조토를 가하고 데스크탑 흡입 여과로 감압 및 흡입 여과한 다음, DMF(1L×2)를 가하여 세척하고 여액을 수집하였다. 오일 펌프로 여액을 약 1/3의 반응 부피로 감압 및 농축하였다. 상기 농축액을 50L의 반응 케틀에 가하고 3V의 물을 가하고 4M의 수산화나트륨 수용액으로 pH를 11 내지 12로 조절하며, 감압 및 흡입 여과하고 여액에 에틸 아세테이트(15L×2)를 가하여 일부 불순물을 추출하고 수상을 3M의 염산 수용액으로 pH를 5 내지 6으로 조절하여 대량의 황색 고체 과립물이 석출되었으며, 데스크탑 흡입 여과 깔때기를 통해 여과하여 고체를 수집하고 케이크를 50도 진공 오븐에 넣어 건조시켜 화합물 5를 수득하였다.
20 내지 30℃에서 50L의 반응 케틀에 11.5L의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 3.8L의 물을 가하고, 교반 하에 화합물 5(1150g) 및 화합물 6(676.15g)을 한번에 반응 플라스크에 가하며, 교반 하에 탄산칼륨(1183.60g)을 반응 플라스크에 한번에 가하고 질소 가스로 10분 동안 치환한 다음, Pd(dppf)Cl2(208.87g)를 반응 플라스크에 한번에 가하고 반응을 내부 온도가 77 내지 80℃로 될 때까지 가열하며 16시간 동안 계속하여 교반하였다. HPLC로 화합물 5≤1%까지 추적하며; 데스크탑 흡입 여과 깔때기로 감압 및 흡입 여과한 다음, 1L의 에틸렌글리콜 디메틸에테르를 가하여 세척하고 여액을 수집하였다. 오일 펌프로 여액을 약 1/3의 반응 부피로 농축하고 상기 농축액을 50L의 반응 케틀에 가하고 3V의 물을 가하고 4M의 수산화나트륨 수용액으로 pH를 13으로 조절한 다음, 3M의 염산 수용액으로 pH를 6으로 조절하여 대량의 황갈색 고체 과립물이 석출된 다음, 데스크탑 흡입 여과 깔때기를 통해 여과하여 케이크를 수집하고 케이크를 50도 오븐에 넣어 건조시켜 조질의 생성물을 수득하였다.
20 내지 30℃에서 50L의 반응 케틀에 10.0L의 DCM을 가하고 교반 하에 조질의 생성물(1000g)과 DPPE(37.94g) 및 프로필렌디아민(81.11mL)을 반응 케틀에 한번에 가하고 반응을 내부 온도가 40℃로 될 때까지 가열하고 16시간 동안 계속하여 교반하며 갑압 및 흡입 여과한 다음, DCM(500mL)을 가하여 세척하고 케이크를 수집하며; 전술한 조작을 3회 반복하였다. 10 내지 30℃에서 3.0L의 THF를 50L의 반응 플라스크에 가하고 교반 하에 케이크를 반응 케틀에 가하고 반응을 내부 온도가 60℃로 될 때까지 가열하고 16시간 동안 계속하여 교반하며 감압 및 흡입 여과한 다음, 500mL의 THF를 가하여 세척하고 케이크를 수집하고; 케이크를 40 내지 50도에서 진공 건조시키고; 10 내지 30℃에서 5.0L의 DMF 및 5.0L의 다이옥세인을 50L의 반응 케틀에 가하고 교반 하에 조질의 생성물을 반응 케틀에 가하고 반응을 내부 온도가 50℃로 될 때까지 가열하고 16시간 동안 계속하여 교반하며 감압 및 흡입 여과한 다음, 500mL의 다이옥세인을 가하여 세척하고 케이크를 수집하고; 케이크를 40 내지 50도에서 진공 건조시키며; 10 내지 30℃에서 10.0L의 THF를 50L의 반응 케틀에 가하였다. 교반 하에 케이크를 반응 플라스크에 가하고 반응물을 내부 온도가 60℃로 될 때까지 가열하고 16시간 동안 계속하여 교반하며 감압 및 흡입 여과한 다음, 500mL의 THF를 가하여 세척하고 케이크를 수집하였다. 케이크를 40 내지 50℃에서 진공 건조시켜 조질의 생성물을 수득하였고; 10 내지 30℃에서 20.0L의 물을 50L의 반응 케틀에 가하고 교반 하에 케이크를 반응 케틀에 가하고 pH를 5 내지 6으로 조절하며, 반응 케틀을 40℃로 가열하고 16시간 동안 계속하여 교반하고 감압 및 흡입 여과한 다음, 2L의 물을 가하여 세척하고 케이크를 수집하며; 케이크를 40 내지 50℃에서 진공 건조시켜 식(I)으로 표시되는 화합물을 수득하였다. XRPD 특징화에 의해 식(I)으로 표시되는 화합물은 결정형 T이다. XRPD 스펙트럼은 도 32에 도시된 바와 같고, DSC 스펙트럼은 도 33에 도시된 바와 같으며, TGA 스펙트럼은 도 34에 도시된 바와 같다.
식(I)으로 표시되는 화합물(740g)을 DMSO(7.4L)에 가하고 20 내지 30℃에서 메탄술폰산(155.41g, 1.62mol, 115.12mL, 1.05eq)을 반응액에 가하여 반응시키고 20 내지 30℃에서 4시간 동안 교반하며, 반응액에 37L의 에틸 아세테이트를 가하고 반응을 16시간 동안 계속하여 교반하고 다량의 고체가 석출되었으며, 여과하고 케이크를 에틸 아세테이트(2LХ2)로 세척하고 케이크를 40 내지 50℃에서 감압 및 스핀 건조시켜 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 A를 수득하였다. 결정형 A의 XRPD 스펙트럼은 도 1에 도시된 바와 같고, DSC 스펙트럼은 도 2에 도시된 바와 같으며, TGA 스펙트럼은 도 3에 도시된 바와 같다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.83 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.10-8.04 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.72 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.50-7.32 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.30(s, 3H).
실시예 2:
식(
II
)으로 표시되는 화합물의 결정형 B의 제조
20mg의 식(I)으로 표시되는 화합물 및 메탄술폰산(1eq)을 칭량하여 각각 HPLC 바이알에 가하고 0.5mL의 아세톤을 혼합하여 가하며, 실온에서 4일 동안 교반한 후 원심분리하고 고체를 50℃ 진공에 옮겨 반시간 동안 건조시켜 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 B를 수득하였다.
식(
II
)으로 표시되는 화합물의 결정형 C의 제조
20mg의 식(I)으로 표시되는 화합물 및 메탄술폰산(1eq)을 칭량하여 각각 HPLC 바이알에 가하고 0.5mL의 EtOH/H2O(19:1,v/v)를 혼합하여 가하며, 실온에서 4일 동안 교반한 후 원심분리하고 고체를 50℃ 진공에 옮겨 반시간 동안 건조시켜 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 C를 수득하였다.
식(
II
)으로 표시되는 화합물의 결정형 D의 제조
식(I)으로 표시되는 화합물(75g)을 DMSO(750mL)에 가하고 20 내지 30℃에서 메탄술폰산(15g, 1eq)을 반응액에 가하며, 반응액을 맑게 용해시키고 4시간 동안 교반하고 반응액에 1.5L의 에틸 아세테이트를 가하고 20시간 동안 교반하고 고체가 석출되었으며, 여과하고 케이크를 에틸 아세테이트(50mL×2)로 세척하고 건조될 때까지 농축하여 조질의 생성물(약 45g)을 수득하였다. 조질의 생성물을 에탄올(450mL)에 가하고 20 내지 30℃에서 24시간 동안 교반하고 여과하고 케이크를 에탄올(10mL×2)로 세척하고 케이크를 40 내지 50℃에서 감압 및 스핀 건조시켜 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 D를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (brs, 1H), 8.86 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08-8.06 (m, 1H), 7.79-7.77 (m, 2H), 7.48-7.30 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.41(s, 3H).
식(
III
)으로 표시되는 화합물의 결정형 E의 제조
100mg의 식(I)으로 표시되는 화합물을 칭량하여 DMSO(1mL)에 가하고 20 내지 30℃에서 반응액에 염산(20.51mg, 208.12μmol, 17.34μL, 37% 순도)을 가하여 반응시키고 20 내지 30℃에서 24시간 동안 교반하며, 여과하고 케이크를 에틸 아세테이트(1mL×2)로 세척하고 케이크를 40 내지 50℃에서 감압 및 스핀 건조시켜 식(III)으로 표시되는 화합물의 결정형 E를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.04 (brs, 1H), 8.85 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.08-8.06 (m, 2H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.49-7.34 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.46 (s, 3H).
식(
III
)으로 표시되는 화합물의 결정형 F의 제조
20mg의 식(I)으로 표시되는 화합물 및 염산(1eq)을 칭량하여 각각 HPLC 바이알에 가하고 0.5mL의 EtOH/H2O(19:1,v/v)를 혼합하여 가하며, 실온에서 4일 동안 교반한 후 원심분리하고 고체를 50℃ 진공에 옮겨 반시간 동안 건조시켜 식(III)으로 표시되는 화합물의 결정형 F를 수득하였다.
식(
III
)으로 표시되는 화합물의 결정형 G의 제조
100mg의 식(I)으로 표시되는 화합물을 칭량하여 DMSO(1mL)에 가하고 20 내지 30℃에서 반응액에 염산(20.51mg, 208.12μmol, 17.34μL, 37% 순도)을 가하여 반응시키고 20 내지 30℃에서 24시간 동안 교반하며, 여과하고 케이크를 에틸 아세테이트(1mL×2)로 세척하고 케이크를 40 내지 50℃에서 감압 및 스핀 건조시켜 식(III)으로 표시되는 화합물의 결정형 G를 수득하였다.
식(IV)으로 표시되는 화합물의 결정형 H의 제조
20mg의 식(I)으로 표시되는 화합물 및 황산(1eq)을 각각 HPLC 바이알에 가하고 0.5mL의 에탄올을 혼합하여 가하며, 실온에서 4일 동안 교반한 후 원심분리하고 고체를 50℃ 진공에 옮겨 반시간 동안 건조시켜 식(IV)으로 표시되는 화합물의 결정형 H를 수득하였다.
식(IV)으로 표시되는 화합물의 결정형 I의 제조
20mg의 식(I)으로 표시되는 화합물 및 황산(1eq)을 칭량하여 각각 HPLC 바이알에 가하고 0.5mL의 EtOH/H2O(19:1,v/v)를 혼합하여 가하며, 실온에서 4일 동안 교반한 후 원심분리하고 고체를 50℃ 진공에 옮겨 반시간 동안 건조시켜 식(IV)으로 표시되는 화합물의 결정형 I를 수득하였다.
식(IV)으로 표시되는 화합물의 결정형 J의 제조
20mg의 식(I)으로 표시되는 화합물 및 황산(1eq)을 칭량하여 각각 HPLC 바이알에 가하고 0.5mL의 테트라하이드로푸란을 혼합하여 가하며, 실온에서 4일 동안 교반한 후 원심분리하고 고체를 50℃ 진공에 옮겨 반시간 동안 건조하여 식(IV)으로 표시되는 화합물의 결정형 J를 수득하였다.
식(IV)으로 표시되는 화합물의 결정형 K의 제조
100mg의 식(I)으로 표시되는 화합물을 칭량하여 DMSO(1mL)에 가하고 20 내지 30℃에서 반응액에 황산(20.41mg, 208.12μmol, 11.09μL, 1eq)을 가하고 반응을 20 내지 30℃에서 20시간 동안 교반하며, 반응액에 2mL의 에틸 아세테이트를 가하고 반응을 20시간 동안 계속하여 교반하고 여과하고 케이크를 에틸 아세테이트(1mL×2)로 세척하고, 케이크를 40 내지 50℃에서 감압 및 스핀 건조시켜 식(IV)으로 표시되는 화합물의 결정형 K를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (brs, 1H), 8.85 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.09-8.06 (m, 2H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.49-7.33 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.46 (s, 3H).
식(V)으로 표시되는 화합물의 결정형 L의 제조
20mg의 식(I)으로 표시되는 화합물 및 인산(1eq)을 칭량하여 각각 HPLC 바이알에 가하고 0.5mL의 에탄올을 혼합하여 가하며, 실온에서 4일 동안 교반한 후 원심분리하고 고체를 50℃ 진공에 옮겨 반시간 동안 건조시켜 식(V)으로 표시되는 화합물의 결정형 L을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.84 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.09-8.02 (m, 2H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 3H), 7.36 (t, J=4.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.11 (d, J=4.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
식(V)으로 표시되는 화합물의 결정형 M의 제조
20mg의 식(I)으로 표시되는 화합물 및 인산(1eq)을 칭량하여 각각 HPLC 바이알에 가하고 0.5mL의 EtOH/H2O(19:1,v/v)를 혼합하여 가하며, 실온에서 4일 동안 교반한 후 원심분리하고 고체를 50℃ 진공에 옮겨 반시간 동안 건조시켜 식(V)으로 표시되는 화합물의 결정형 M을 수득하였다.
식(V)으로 표시되는 화합물의 결정형 N의 제조
20mg의 식(I)으로 표시되는 화합물 및 인산(1eq)을 칭량하여 각각 HPLC 바이알에 가하고 0.5mL의 테트라하이드로푸란을 혼합하여 가하며, 실온에서 4일 동안 교반한 후 원심분리하고 고체를 50℃ 진공에 옮겨 반시간 동안 건조시켜 식(V)으로 표시되는 화합물의 결정형 N을 수득하였다.
식(VI)으로 표시되는 화합물의 결정형 O의 제조
20mg의 식(I)으로 표시되는 화합물 및 p-톨루엔술폰산(1eq)을 각각 HPLC 바이알에 가하고 0.5mL의 아세톤을 혼합하여 가하며, 실온에서 4일 동안 교반한 후 원심분리하고 고체를 50℃ 진공에 옮겨 반시간 동안 건조시켜 식(VI)으로 표시되는 화합물의 결정형 O를 수득하였다.
식(VI)으로 표시되는 화합물의 결정형 P의 제조
20mg의 식(I)으로 표시되는 화합물 및 p-톨루엔술폰산(1eq)을 칭량하여 각각 HPLC 바이알에 가하고 0.5mL의 테트라하이드로푸란을 혼합하여 가하며, 실온에서 4일 동안 교반한 후 원심분리하고 고체를 50℃ 진공에 옮겨 반시간 동안 건조시켜 식(VI)으로 표시되는 화합물의 결정형 P를 수득하였다.
식(VII)으로 표시되는 화합물의 결정형 Q의 제조
20mg의 식(I)으로 표시되는 화합물 및 옥살산(1eq)을 칭량하여 각각 HPLC 바이알에 가하고 0.5mL의 EtOH/H2O(19:1,v/v)를 혼합하여 가하며, 실온에서 4일 동안 교반한 후 원심분리하고 고체를 50℃ 진공에 옮겨 반시간 동안 건조시켜 식(VII)으로 표시되는 화합물의 결정형 Q를 수득하였다.
식(VIII)으로 표시되는 화합물의 결정형 R의 제조
20mg의 식(I)으로 표시되는 화합물 및 말레산(1eq)을 각각 HPLC 바이알에 가하고 0.5mL의 아세톤을 혼합하여 가하며, 실온에서 4일 동안 교반한 후 원심분리하고 고체를 50℃ 진공에 옮겨 반시간 동안 건조시켜 식(VIII)으로 표시되는 화합물의 결정형 R을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.73 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 8.09-8.03 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.49-7.30 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 6.22 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.46 (s, 3H).
식(X)으로 표시되는 화합물의 결정형 S의 제조
20mg의 식(I)으로 표시되는 화합물 및 타르타르산(1eq)을 칭량하여 각각 HPLC 바이알에 가하고 0.5mL의 아세톤을 혼합하여 가하며, 실온에서 4일 동안 교반한 후 원심분리하고 고체를 50℃ 진공에 옮겨 반시간 동안 건조시켜 식(X)으로 표시되는 화합물의 결정형 S를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.68 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09-8.02 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.49-7.33 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 4.32 (s, 3H), 3.94 (s, 3H).
실험예 3: 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 A의 흡습성 연구
실험재료：
SMS Intrinsic 동적 증기 흡착 기기
실헙방법：
식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 A를 10 내지 30mg을 취하여 DVS 시료 트레이에 넣어 시험하였다.
실험 결과:
식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 A의 DVS 스펙트럼은 도 35에 도시된 바와 같으며, △W=1.708%이었다.
실험 결론:
25℃ 및 80% RH에서 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 A의 흡습성 중량 증가는 1.708%이며, 흡습성이 있었다.
실험예 4: 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 A의 안정성 데이터
고온, 고습 및 광 조사 조건에서의 시험은 시료를 개방된 깨끗한 칭량병에 넣고 ≤5mm의 얇은 층으로 펴고 각 조건 시점에서 3부(1.1g/부)의 시료를 병렬로 칭량하고 준비된 시료를 각 조건 하에 방치하고, 각 시점에 도달한 후 시료를 취하여 분석하였다.
가속 안정성 및 장기 안정성 시험을 위해 시료를 이중층 약용 저밀도 폴리에틸렌 백에 넣고 각 층의 약용 저밀도 폴리에틸렌 백을 버클로 밀봉한 다음, 이중층 저밀도 폴리에틸렌 백을 알루미늄 호일 백에 넣고 열 밀봉하였다. 각 조건 시점에서 6부(1.1g/부)의 시료를 병렬로 칭량하고 준비된 시료를 각 조건 하에 방치하고 각 시점에 도달한 후 시료를 취하여 분석하였다.
하기 조건에 방치된 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 A를 고찰하고, 상이한 시점에서 샘플을 취하여 물리적 성질을 검출하고 HPLC로 함량 및 총 불순물을 분석하였다. 연구 조건 및 검출 항목은 표 21에 나타낸 바와 같다.
표 21 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 A의 안정성 시험
실험 결론: 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 A는 우수한 안정성을 갖는다.
생물학적 시험 데이터:
실험예 1: 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 A의 세포 증식 억제 효과 연구
실험 목적:
본 발명의 화합물은 FGFR 및 VEGFR 경로를 억제하는 것을 표적으로 할 수 있고, VEGF/VEGFR, FGF/FGFR 신호 경로를 억제함으로써 종양 세포의 성장을 억제할 수 있다. 본 시험에서는 FGFR1 발현이 높은 인간 비소세포폐암 세포 NCI-H1581, FGFR2 발현이 높은 위암 세포 SNU-16, FGFR3 발현이 높은 인간 방광암 세포 RT112/84를 선별하고, 본 실험은 종양 세포주 NCI-H1581, SNU-16, RT-112/84에서 체외 세포 활성에 대한 본 발명의 화합물의 영향을 검출함으로써 세포 증식을 억제하는 화합물의 효과를 연구하였다.
실헙 방법 및 단계:
세포 배양
종양 세포주를 표 22에 나타낸 바와 같은 배양 조건에 따라 37℃, 5% CO2의 인큐베이터에서 배양하였다. 정기적으로 계대하고 대수 성장기의 세포를 취하여 플레이팅하였다.
표 22 세포주 및 배양 방법
세포 플레이팅
(1). 세포를 트리판 블루로 염색하고 생존 세포를 계수하였다.
(2). 세포 농도를 적절한 농도로 조절하였다.
(3). 배양 플레이트의 각 웰에 90μL의 세포 현탁액을 가하고 블랭크 대조군 웰에 세포가 없는 배양액을 가하였다.
(4). 배양 플레이트를 37℃, 5% CO2 및 100% 상대 습도의 인큐베이터에서 밤새 배양하였다.
10X 화합물 작업 용액의 제조 및 화합물 처리된 세포
(1). 10X 화합물 작업 용액의 제조: 78μL의 세포 배양 배지를 V형 바닥의 96-웰 플레이트에 가하고, 400X 화합물 저장 플레이트에서 2μL의 화합물을 흡입하여 96-웰 플레이트의 세포 배양 배지에 가하였다. 용매 대조군과 블랭크 대조군에 2μL의 DMSO를 가하였다. 화합물 또는 DMSO를 가한 후 피펫 건으로 피펫팅하고 균일하게 혼합하였다.
(2). 투약: 세포 배양 플레이트에 10μL의 10X 화합물 작업 용액을 가하였다. 용매 대조군과 블랭크 대조군에 10μL의 DMSO-세포 배양 배지의 혼합 용액을 가하였다. DMSO의 최종 농도는 0.25%였다.
(3). 96-웰 세포 플레이트를 다시 인큐베이터에 넣고 3일 동안 배양한 후 검출하였다.
CellTiter-Glo 발광 세포 활성 시험
Promega CellTiter-Glo 발광 세포 활성 검출 키트(Promega-G7573)의 설명서에 따라 다음 단계를 수행하였다.
(1). CellTiter-Glo 완충액을 녹여 실온에 방치하였다.
(2). CellTiter-Glo 기질을 실온에 방치하였다.
(3). 기질을 용해시키기 위해 CellTiter-Glo 기질의 플라스크에 CellTiter-Glo 완충액을 가하여 CellTiter-Glo 작업 용액을 제조하였다.
(4). 완전히 용해되도록 천천히 볼텍싱하고 진탕하였다.
(5). 세포 배양 플레이트를 꺼내 실온으로 평형을 이루도록 30분 동안 방치하였다.
(6). 50μL의 CellTiter-Glo 작업 용액(각 웰의 세포 배양 배지 부피의 절반에 해당)을 각 웰에 가하였다. 빛을 차단하기 위하여 알루미늄 호일로 세포 플레이트를 감?患?.
(7). 배양 플레이트를 오비탈 쉐이커에서 2분 동안 진탕하여 세포 용해를 유도하였다.
(8). 배양 플레이트를 실온에서 10분 동안 방치하여 발광 신호를 안정화시켰다.
(9). 2104 EnVision 플레이트 판독기에서 발광 신호를 검출하였다.
데이터 분석:
다음 공식을 사용하여 검출 화합물의 억제율(Inhibition rate, IR)을 계산하였다. IR(%)=(1-(RLU 화합물-RLU 블랭크 대조군)/(RLU 용매 대조군-RLU 블랭크 대조군))×100%. Excel에서 상이한 농도의 화합물의 억제율을 계산한 다음, GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 억제 곡선을 만들고 최소 억제율, 최대 억제율 및 IC50을 포함한 관련 매개변수를 계산하였다. 다음의 공식으로 IC50을 계산하였다.
Y=최소 억제율+(최대 억제율-최소 억제율)/(1+10^((LogIC50-X)×HillSlope))
X: log(농도)
Y: 반응 값, 수치는 X와 음의 상관 관계가 있음.
HillSlope: 기울기 요소
실험 결과: 표 23에 나타낸 바와 같다.
표 23 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 A의 세포 증식 억제 효과에 관한 연구
실험 결론: 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 A는 FGFR의 높은 발현을 갖는 세 가지 종양 세포주에 대해 소정의 항세포 증식 활성을 나타내었다.
실험예 2: 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 A의 체외 BaF3 세포주 활성
실험 목적:
본 실험에서는, VEGFR을 발현하는 공학 세포(Ba/F3-TEL-FLT1(VEGFR1), Ba/F3-TEL-FLT4(VEGFR3), Ba/F3-TEL-VEGFR2)를 선택하여 BaF3 세포주에 대한 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 A의 체외 증식 억제 효과를 평가하였다.
실험 방법 및 단계:
1000× 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 A 용액의 제조
식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 A를 DMSO에 용해시켜 10mM의 모액으로 제조하였다. 4배 희석에 따라 10.0000mM, 2.5000mM, 0.6250mM, 0.1563mM, 0.0391mM, 0.0098mM, 0.0024mM, 0.0006mM, 0.0002mM으로 제조하고 96-웰 약물 플레이트(Beaver, Suzhou)에 보관하며, 총 9개의 농도 구배이고, 동시에 동일한 부피의 DMSO 용매를 음성 대조군으로 사용하였다.
1. 대수 성장기의 세포 현탁액을 취하여 96-웰 백색 세포 배양 플레이트(Corning 3917, NY, USA)에 웰당 95μl(2000개 세포/웰)의 부피로 접종하였다.
2. 희석된 배지-화합물 혼합 용액을 각각 가하고, 웰당 부피는 5μl이고 Ba/F3-TEL-FLT1(VEGFR1), Ba/F3-TEL-FLT4(VEGFR3), Ba/F3-TEL-VEGFR2 세포에서 DMSO의 최종 농도는 0.1%였다.
표 24 세포 및 배양 조건
3. 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 72시간 동안 배양하였다.
4. CellTiter-Glo법에 의한 화합물의 증식 억제 활성 및 데이터 분석은 실험예 1과 동일하다.
실험 결과: 표 25에 나타낸 바와 같다.
표 25 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 A의 체외 BaF3 세포주 활성
실험 결론: VEGFR을 발현하는 공학 세포(Ba/F3-TEL-FLT1(VEGFR1), Ba/F3-TEL-FLT4(VEGFR3), Ba/F3-TEL-VEGFR2)에서 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 A는 소정의 항세포 증식 활성을 나타내며, 여기서 Ba/F3-TEL-VEGFR2는 보다 강한 항증식 활성을 나타내었다.
실험예 3: 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 A의 약동학적 평가
실험 목적: SD 랫트에게 단일 정맥 주사 및 위관 투여 후, 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 A의 동물 경구 흡수를 평가하였다.
실험 재료: SD 랫트, EDTA-K2
실험 조작:
실험 과정: 5% DMSO/10% Solutol/85% 물을 용매로 사용하고, 농도가 5mg/mL인 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 A의 투명한 용액을 수컷 및 암컷 SD 랫트(밤새 금식, 7 내지 11주령)의 체내에 정맥 주사하고, 투여량은 10mg/kg이었다.
1mg/mL, 3mg/mL, 10mg/mL 5% DMSO/10% Kolliphor HS15/85%(0.2%(v/v) Tween80 수용액)의 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 A를 수컷 및 암컷 SD 랫트(밤새 금식, 7 내지 11주령)에게 위관 투여하고, 투여량은 10mg/kg, 30mg/kg, 100mg/kg이었다. 네 군의 동물에게 모두 약물 투여 후 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 8.0 및 24시간 째(IV군은 0.083시간 증가)에 경정맥에서 약 0.2mL를 채혈하여 EDTA-K2가 첨가된 항응고제 튜브에 넣고 혈장을 원심분리하였다. 혈중 약물 농도는 LC-MS/MS 방법으로 측정하고 관련 약동학 매개변수는 WinNonlin™ Version 6.3(Pharsight, Mountain View, CA) 약동학 소프트웨어를 사용하여 비구획 모델 선형 대수 사다리꼴 방법으로 계산하였다.
실험 결과:
수컷 및 암컷 SD 랫트에 1mg/kg의 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 A를 단일 정맥내 볼루스 투여한 후, 혈장 제거율(Cl)은 각각 8.78 및 7.03mL/min/kg이고, 정상 상태의 겉보기 분포 부피(Vdss)는 0.419 및 0.366L/kg이고, 제거 반감기(T1/2)는 각각 0.675 및 0.765h이며, 0점에서 마지막 정량화 가능한 시점까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC0-last)의 수치는 각각 3980 및 4930nM·h이었다.
정맥내 볼루스 투여량 하에 수컷 및 암컷 SD 랫트의 시스템 노출량(AUC0-last 및 C0)은 유의미한 성별 차이가 없었다.
수컷 SD랫트에게 10, 30 및 100mg/kg의 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 A를 단일 위관 투여한 후, 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 A의 피크 농도(Cmax)는 각각 3780, 16700 및 19900nM이며, 피크 시간(Tmax)은 투여 후 각각 0.500, 1.00 및 0.833h에 나타났다. AUC0-last는 각각 7150, 38200 및 113000nM·h이었다. 10mg/kg의 위관 투여량 군에서 약물의 생체이용률은 18.0%이었다.
암컷 SD랫트에게 10, 30 및 100mg/kg의 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 A를 단일 위관 투여한 후, 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 A의 피크 농도(Cmax)는 각각 9170, 24500 및 27400nM이며, 피크 시간(Tmax)은 투여 후 각각 0.667, 1.00 및 0.500h에 나타났다. AUC0-last는 각각 24800, 65600 및 125000nM·h이었다. 10mg/kg의 위관 투여량 군에서 약물의 생체이용률은 50.3%이었다.
30 및 100mg/kg의 위관 투여량 하에 수컷 및 암컷 SD 랫트의 시스템 노출량(AUC0-last 및 Cmax)은 모두 유의미한 성별 차이가 없었다.
결론: 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 A는 랫트 종에서 제거율이 비교적 낮고 경구 생체이용률이 허용 가능하며 우수한 성약성을 갖는다.
실험예 4: 랫트에서 본 발명의 화합물의 약동학적 연구
실험 동물:
SD 랫트(밤새 금식, 7 내지 11주령)
실험 조작:
실험 과정: 5% DMSO/10% Solutol/85% 물을 용매로 사용하고, 농도가 10mg/mL인 본 발명의 화합물 또는 이의 결정형의 투명한 용액을 수컷 SD 랫트(밤새 금식, 7 내지 11주령)에 정맥 주사고, 투여량은 100mg/kg이었다.
10mg/mL, 5% DMSO/10% Kolliphor HS15/85%(0.2%(v/v) Tween80 수용액)의 본 발명의 화합물 또는 이의 결정형을 수컷 SD 랫트(밤새 금식, 7 내지 11주령)에게 위관 투여하고, 투여량은 100mg/kg이었다. 세 군의 동물에게 모두 약물 투여 후 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 8.0 및 24시간 째에 경정맥에서 약 0.2mL를 채혈하여 EDTA-K2가 첨가된 항응고제 튜브에 넣고 혈장을 원심분리하였다. 혈중 약물 농도는 LC-MS/MS 방법으로 측정하고 관련 약동학 매개변수는 WinNonlin™ Version 6.3(Pharsight, Mountain View, CA) 약동학 소프트웨어를 사용하여 비구획 모델 선형 대수 사다리꼴 방법으로 계산하였다.
실험 결과:
표26 약동학 시험 결과
실험 결론: 동일한 투여량에서 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 D는 식(III)으로 표시되는 화합물의 결정형 E, 식(I)으로 표시되는 화합물보다 더 높은 노출량 및 Cmax를 나타내었다.
실험예 5: 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 A의 생체 내 동물 종양 모델에서의 항종양 활성 시험
실험 목적:
본 시험은 Renca 피하 이종이식 종양 누드 마우스 모델을 사용하여 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 A의 항종양 효과를 평가하였다.
실험 동물:
암컷 Balb/c 마우스(6 내지 8주령)
실헙방법：
세포 배양
마우스 신장암 Renca 세포(ATCC-CRL-2947)를 체외에서 부착 배양하며, 배양 조건은 RPMI 1640배지에 10%의 소 태아 혈청, 0.1mM의 비필수 아미노산, 1mM의 피루브산나트륨, 2mM의 글루타민, 100U/mL의 페니실린 및 100μg/mL의 스트렙토마이신을 가하고, 37℃ 5% CO2 인큐베이터에서 배양하는 것이다. 주 2회 통상적인 처리로 계대를 수행하였다. 세포의 포화도가 80% 내지 90%에 도달하고 수량이 요구 사항에 도달하면 세포를 수집하고 계수하여 접종하였다.
세포 접종
0.1mL(1×105개)의 Renca 세포를 각 마우스의 오른쪽 상지 등쪽에 피하 접종하고, 평균 종양 부피가 약 50 내지 80mm3에 도달할 때 군별로 투여하기 시작하였다.
종양 측정 및 실험 지표
주 2회 종양의 직경을 버니어 캘리퍼스로 측정하였다. 종양 부피의 계산 공식은: V=0.5a×b 2이며, a와 b는 각각 종양의 장경과 단경을 나타낸다.
화합물의 항종양 효능은 TGI(%) 또는 상대 종양 증식율 T/C(%)로 평가하였다. 상대 종양 증식율 T/C(%)=TRTV/CRTV×100%(TRTV: 치료군의 평균 RTV; CRTV: 음성 대조군의 평균 RTV). 종양 측정 결과에 따라 상대 종양 부피(relative tumor volume, RTV)를 계산하였으며, 계산 공식은 RTV=Vt/V0이고, 여기서 V0은 군별로 투여 시(즉, D0) 측정된 종양 부피이고, Vt는 해당 마우스에 대한 어느 한 번의 측정 시의 종양 부피이며, TRTV 및 CRTV는 동일한 날의 데이터를 취하였다.
TGI(%)는 종양 성장 억제율을 반영한다. TGI(%)=[(1-(특정 치료군의 투여 종료 시의 평균 종양 부피-해당 치료군의 투여 시작 시의 평균 종양 부피)/(용매 대조군의 치료 종료 시의 평균 종양 부피-용매 대조군의 치료 시작 시의 평균 종양 부피)]×100%.
통계 분석은 실험 종료 시의 RTV 데이터에 기초하여 SPSS 소프트웨어를 사용하여 수행되었다. 두 군 사이의 비교는 T test로 분석을 수행하며, 3개 군 또는 여러 군간의 비교는 one-way ANOVA으로 분석하며, 분산이 균일한 경우(F값에 유의한 차이가 없음), Tuke‘s법을 사용하여 분석하며, 분산이 균일하지 않은 경우(F값에 유의한 차이가 있음), Games-Howell법을 사용하여 검증하였다. p<0.05는 유의한 차이가 있는 것으로 간주되었다.
실험 결과:
식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 A(100mg/kg) 투여군은 유의한 종양 성장 억제 효과가 있고, 용매 대조군과 비교하여 p=0.031이며 유의한 차이를 보였다.
표 27 마우스에서 생체 내 항종양 활성 시험 결과
참고: QD: 1일 1회 투여, TGI%: 종양 성장 억제율
실험 결론: 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 A는 Renca 이종이식 종양 모델에서 우수한 종양 억제 효과를 나타내었다.
Claims (30)
- 식(II)으로 표시되는 화합물.
- 분말 X선 이 7.65±0.20°, 17.70±0.20° 및 24.02±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 A.
- 제2항에 있어서,
분말 X선 회절 스펙트럼이 7.65±0.20°, 16.84±0.20°, 17.70±0.20°, 20.10±0.20°, 20.91±0.20°, 24.02±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가지는 결정형 A. - 제3항에 있어서,
분말 X선 회절 스펙트럼이7.65±0.20°, 16.84±0.20°, 17.70±0.20°, 20.10±0.20°, 20.91±0.20°, 24.02±0.20°, 24.98±0.20°, 26.60±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가지는 결정형 A. - 제4항에 있어서,
분말 X선 회절 스펙트럼이 7.649°, 12.713°, 16.841°, 17.695°, 20.100°, 20.912°, 24.018°, 24.976°, 26.599°, 28.076°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가지는 결정형 A. - 제5항에 있어서,
XRPD 패턴이 도 1에 도시된 바와 같은 결정형 A. - 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
시차 주사 열량계 곡선이 283.9±3.0℃에서 하나의 흡열 피크의 피크값을 가지는 결정형 A. - 제7항에 있어서,
DSC 스펙트럼이 도 2에 도시된 바와 같은 결정형 A. - 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
열중량 분석 곡선이 200.00℃±3℃에서 중량 손실이 0.955%에 달하는 결정형 A. - 제9항에 있어서,
TGA 스펙트럼이 도 3에 도시된 바와 같은 결정형 A. - 분말 X선 회절 스펙트럼이 6.75±0.20°, 9.94±0.20°, 23.94±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 B.
- 제11항에 있어서,
분말 X선 회절 스펙트럼이 6.75±0.20°, 9.94±0.20°, 11.70±0.20°, 17.52±0.20°, 20.36±0.20°, 23.94±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가지는 결정형 B.
- 제12항에 있어서,
분말 X선 회절 스펙트럼이 6.75±0.20°, 9.94±0.20°, 11.70±0.20°, 14.38±0.20°, 17.52±0.20°, 18.95±0.20°, 20.36±0.20°, 23.94±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가지는 결정형 B. - 제13항에 있어서,
분말 X선 회절 스펙트럼이 6.75°, 9.94°, 11.70°, 13.62°, 14.38°, 15.47°, 17.52°, 18.95°, 20.36°, 23.94°, 25.34°, 25.46°, 26.93°, 28.79°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가지는 결정형 B. - 제14항에 있어서,
XRPD 패턴이 도 4에 도시된 바와 같은 결정형 B. - 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
시차 주사 열량계 곡선이 57.40±3.0℃ 및 296.86±3.0℃에서 각각 하나의 흡열 피크의 개시점을 가지는 결정형 B. - 제16항에 있어서,
DSC 스펙트럼이 도 5에 도시된 바와 같은 결정형 B. - 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
열중량 분석 곡선이 150.0±3.0℃에서 중량 손실이 10.53%에 달하는 결정형 B. - 제18항에 있어서,
TGA 스펙트럼이 도 6에 도시된 바와 같은 결정형 B. - 분말 X선 회절 스펙트럼이 10.78±0.20°, 13.64±0.20°, 16.66±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형 D.
- 제20항에 있어서,
분말 X선 회절 스펙트럼이 10.78±0.20°, 13.64±0.20°, 16.66±0.20°, 19.63±0.20°, 21.13±0.20°, 25.40±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가지는 결정형 D. - 제21항에 있어서,
분말 X선 회절 스펙트럼이 5.51±0.20°, 8.73±0.20°, 10.78±0.20°, 13.64±0.20°, 16.66±0.20°, 19.63±0.20°, 21.13±0.20°, 25.40±0.20°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가지는 결정형 D. - 제22항에 있어서,
분말 X선 회절 스펙트럼이 5.51°, 8.10°, 8.73°, 10.78°, 12.64°, 13.64°, 14.47°, 14.92°, 15.80°, 16.66°, 17.47°, 19.03°, 19.63°, 21.13°, 21.69°, 22.02°, 22.20°, 23.84°, 24.31°, 25.40°, 25.93°, 26.28°, 26.84°, 27.41° , 27.93°, 29.10°, 30.01°, 30.78°, 32.16°, 32.78°, 33.57°, 38.41°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가지는 결정형 D. - 제23항에 있어서,
XRPD 패턴이 도 10에 도시된 바와 같은 결정형 D. - 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
시차 주사 열량계 곡선이 27.1±3.0℃ 및 298.8±3.0℃에서 하나의 흡열 피크의 개시점을 가지는 결정형 D. - 제25항에 있어서,
DSC 스펙트럼이 도 11에 도시된 바와 같은 결정형 D. - 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
열중량 분석 곡선이 150.0±3.0℃에서 중량 손실이 3.15%에 달하는 결정형 D. - 제27항에 있어서,
TGA 스펙트럼이 도 12에 도시된 바와 같은 결정형 D. - FGFR/VEGFR 이중 키나아제 억제제 관련 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의,
제1항에 따른 화합물, 또는 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 결정형 A, 제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 결정형 B, 또는 제20항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 결정형 D의 용도. - 제29항에 있어서,
상기 FGFR/VEGFR 이중 키나아제 억제제 관련 약물이 고형 종양 치료에 사용되는 약물인 것을 특징으로 하는 용도.
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