JP2015212268A - 併用療法を用いた治療方法 - Google Patents
併用療法を用いた治療方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015212268A JP2015212268A JP2015113215A JP2015113215A JP2015212268A JP 2015212268 A JP2015212268 A JP 2015212268A JP 2015113215 A JP2015113215 A JP 2015113215A JP 2015113215 A JP2015113215 A JP 2015113215A JP 2015212268 A JP2015212268 A JP 2015212268A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- day
- days
- compound
- administered
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2009年3月23日に出願された米国仮出願第61/202,647号、2009年4月29日に出願された同第61/173,803号、および2009年12月4日に出願された同第61/266,989号に対す
る優先権を主張する。上記参照出願の開示は、参照することによりその全体で本明細書に組み込まれる。
増殖性疾患を治療するための併用療法が本明細書中で提供される。更には、N−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−N’−{4−[7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)イミダゾ[2,1−b][1,3]ベンゾチアゾール−2−イル]フェニル}尿素または医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを、ヌクレオシドアナログ、アントラサイクリン、トポイソメラーゼ阻害剤またはそれらの組み合わせなどの化学療法剤との組み合わせで投与する方法が本明細書中で提供される。ある実施形態では、該方法は癌を治療するためのものである。
癌は近年、世界中で上位10の死因の一つである。例えば、2007年において、癌は790万人の死亡(全ての死亡の約13%)の原因であった。世界保健機関(WHO)の一部門である国際癌研究機関(IARC)による2008年の報告によれば、癌の負担は1975年と2000年との間で世界的に倍増しており、癌は2010年には世界中で最上位の死因になることが予期されている。
体で本明細書に組み込まれる)を参照されたい。
一つの実施形態では、増殖性疾患の治療方法が本明細書中で提供され、該方法は、それを必要とする患者に対して、治療有効量の(a)ヌクレオシドアナログ、アントラサイクリン、トポイソメラーゼ阻害剤またはそれらの組み合わせ;および(b)構造式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物、水和物、エステルおよび/もしくはプロドラッグを併用投与することを含む。一つの実施形態では、ヌクレオシドアナログは腫瘍細胞代謝拮抗剤である。一つの実施形態では、血液腫瘍性疾患の治療方法が本明細書中で提供され、該方
法は、それを必要とする患者に対して、治療有効量の(a)腫瘍細胞代謝拮抗剤であるヌクレオシドアナログ;アントラサイクリン;トポイソメラーゼ阻害剤;またはそれらの組み合わせ;および(b)構造式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物、水和物、エステルおよび/もしくはプロドラッグを併用投与することを含む。
X2は−O−または−S−であり;
Xは−S−、−N(R5)−または−O−であり;
3つのR0のうちの2つは水素であり;かつ他のR0はハロ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、または
Yは−O−、−S−、−N(R14)−または−C(H)R15−であり;
Kは−O(CH2)q−、−C(O)、−C(O)NH(CH2)q−、−(CH2)qO−または−(CH2)qO(CH2)q−であり;
pは0〜2の整数であり;
各qは独立して1〜4の整数であり;
R2は水素、ハロ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、−OR12、−SR12、−N(R12)2、−S(O)tR13、−C(O)R12、−C(O)OR12、−C(O)N(R12)2、−C(O)SR12または−N(R12)S(O)tR13であり;
R3は水素、ハロ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、−OR12、−SR12、−N(R12)2、−S(O)tR13、−C(O)R12、−C(O)OR12、−C(O)N(R12)2、−C(O)SR12または−N(R12)S(O)tR13であり;
R5は水素または置換されていてもよいアルキルであり;
各R10は水素、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいアリールから独立して選択され;
各R12は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され;
R13は置換されていてもよいアルキルであり;
R14は水素、置換されていてもよいアルキル、−C(O)OR12、−C(O)SR12、−C(O)NR12または−S(O)tR13であり;
R15は水素または置換されていてもよいアルキルであり;かつ、
tは1または2である。)
である。
施形態では、アントラサイクリンはダウノルビシンである。一つの実施形態では、第2の薬剤はシタラビン、ダウノルビシン、エトポシドまたはそれらの組み合わせである。
方法は、該サイクルを数サイクル繰り返し、1日〜数日または1週間〜数週間、AC220も第2の薬剤も与えない期間を待ってから、1回以上サイクルを繰り返すことを企図している。最後に、該方法は、AC220/第2の薬剤の週毎のサイクルの後、該第2の薬剤またはAC220のみのサイクルである投与を提供する。
ある実施形態では、増殖性疾患の治療、対処または予防方法が本明細書中で提供され、該方法は、そのような治療、対処または予防を必要とする哺乳動物などの対象に対して、治療的または予防的に有効な量の上記の構造式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物、エステルおよび/もしくはプロドラッグを、ヌクレオシドアナログ、アントラサイクリン、トポイソメラーゼ阻害剤またはそれらの組み合わせから選択される第2の薬剤との組み合わせで投与することを含む。
本明細書中に示す開示の理解を促進するために、多くの用語について以下に定義する。
)障害または疾患」は本明細書中では交換可能に使用されており、多細胞生物における細胞の1以上の部分集団の望ましくない細胞増殖であって、該多細胞生物に対する害(すな
わち、不快症状または平均余命の減少)を生じるものをいうことが意図されている。ある実施形態では、腫瘍は良性(非侵襲性)または悪性(侵襲性)であり得る。
いるような、FLT3受容体タンパク質またはその変異体をいう。FLT3の変異体としては、天然のFLT3に実質的に相同のタンパク質、すなわち、天然のFLT3のアミノ酸配列と比較して、1以上の天然に生じるまたは天然には生じないアミノ酸の欠失、挿入または置換を有するタンパク質が挙げられる[例えば、FLT3の誘導体、ホモログおよびフラグメント]。FLT3変異体のアミノ酸配列は、天然のFLT3に対して、少なくとも約80%同一であり、少なくとも約90%同一であり、または少なくとも約95%同一である。天然のFLT3の天然に生じる変異形態の例としては、Nakao et al. (1996) Leukemia 10:1911-1918にも記載されているFLT3 ITD(内部タンデム重複;internal tandem duplication)変異、すなわち内部タンデム重複挿入変異、および、FLT3チロシンキナーゼドメインの変異、すなわちYamamoto et al. (2001) Blood 97(8):2434-2439にも記載されているFLT3 D835などのミスセンス変異が挙げられる。
)、慢性好中球性白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、未分化大細胞リンパ腫(ALCL)、前リンパ球性白血病(PML)、若年性骨髄単球性白血病(JMML)、成人T細胞ALL、3血球系骨髄異形成を伴うAML(AML/TMDS)、混合系統白血病(MLL)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性障害(MPD)、および多発性骨髄腫(MM))が挙げられる。
を妨げる化合物である。例えば、ヌクレオシドアナログは、DNAメチル化、DNA合成、および細胞分裂に関連する他の機能を妨げるものであり得る。
アナログ、アントラサイクリンまたはトポイソメラーゼ阻害剤と、構造式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物、エステルおよび/もしくはプロドラックとが、同時に投与されてもよいし、一つずつ投与されてもよい。
3rd Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007;Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd Edition, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009を参照されたい。
組成物をいう。
って、それが上で定義した通りのアリール基であるRbにより置換されている)の基をいい、例えばベンジルである。アルキル基およびアリール基の両方は、本明細書中で定義されるように置換されていてもよい。
ネン(norbomene)、アダマンチル、ビシクロ[2.2.2]オクタンなどである。
ソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリル、オキシラニル、ペルイミジニル、フェナントリジニル、フェナトロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリドピリジニル、ピリミジニル、ピロリル;キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアジニルおよびトリアゾリルが挙げられる。
Rxは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、
RyおよびRzは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであるか、あるいは
RyおよびRzは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、
Rwは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、
Rvは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、−ORxまたは−N(Ry)(Rz)であり、かつ、Jは、O、NRxまたはSである。
各Ruは、独立して、アルキレンまたは直接結合であり、
各Rvは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、−ORxまたは−N(Ry)(Rz)であり、
Rwは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、
各Rxは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、
RyおよびRzは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、
RyおよびRzは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環またはヘテロアリールを形成し、かつ、
Jは、O、NRxまたはSである。
として活性があるか、あるいはプロドラッグである。
Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19に見られる。医薬的に許容される塩としては、以下に限定されないが、アミン塩(例えば、以下に限定されないが、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミンおよびその他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、N−メチルグルカミン、プロカイン、N−ベンジルフェネチルアミン、1−パラ−クロロベンジル−2−ピロリジン−1’−イルメチル−ベンズイミダゾール、ジエチルアミンおよびその他のアルキルアミン、ピペラジンおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンなどの塩);アルカリ金属塩(例えば、以下に限定されないが、リチウム、カリウムおよびナトリウムなどの塩);アルカリ土類金属塩(例えば、以下に限定されないが、バリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどの塩);遷移金属塩(例えば、以下に限定されないが、亜鉛などの塩);およびその他の金属塩(例えば、以下に限定されないが、リン酸水素ナトリウムおよびリン酸二ナトリウムなどの塩)が挙げられ、また、以下に限定されないが、鉱酸の塩(例えば、以下に限定されないが、塩酸および硫酸などの塩);および有機酸の塩(例えば、以下に限定されないが、酢酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、コハク酸、酪酸、吉草酸およびフマル酸などの塩)も挙げられる。
て代謝されるか、あるいは別の方法で変換されて、その化合物の生物学的、医薬的または治療的に活性のある形態になる化合物である。プロドラッグを製造するには、医薬的に活性のある化合物を、代謝過程により該活性化合物が再び生成されるように改変する。プロ
ドラッグは、薬物の代謝安定性または輸送特性を変更するように、副作用または毒性をマスクするように、薬物の風味を改善するように、または薬物のその他の性質または特性を変えるように設計することができる。インビボでの薬力学的過程および薬物代謝の知識によって、当業者は、医薬的に活性のある化合物が分かれば、該化合物のプロドラッグを設計することができる(例えば、Nogrady (2005) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New Yorkを参照されたい)。
立体異性の形態をとり得る場合には、全ての代替的な異性体が、特許を請求される主題の範囲内に包含されることが意図される。例えば、化合物が、2つの互変異性形の一方を有するとして記載される場合には、両方の互変異性体がその中に包含されることが意図される。
上の置換基が存在し得る。例えば、「ハロアルキル」は、1つ以上の同一または異なるハ
ロゲンを含み得る。
)に従う。
、全ての目的のためにその全体が本明細書に組み込まれる)に記載されている。
ある実施形態では、式(I)のイミダゾロチアゾール化合物またはその塩、溶媒和物、エステルおよび/もしくはプロドラッグであって、増殖性疾患を治療するために、本明細書中に記載されるようにヌクレオシドアナログ、アントラサイクリンまたはトポイソメラーゼ阻害剤との組み合わせで使用され得るものが本明細書中で提供される。ある実施形態では、式(I)のイミダゾロチアゾール化合物またはその塩、溶媒和物、エステルおよび/もしくはプロドラッグであって、血液腫瘍性疾患を治療するために、本明細書中に記載されるようにヌクレオシドアナログとの組み合わせで使用され得るものが本明細書中で提供される。
Kは−O(CH2)q−、−(CH2)qO−、−(CH2)q−または−(CH2)qO(CH2)q−であり;
各qは独立して1〜4であり;
Yは−O−、−S−または−N(R14)−であり;
R2は独立して、水素、ハロ、置換されていてもよいアルキル、または−OR12であり;
R10は水素、ハロ、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいシクロアルキルであり;かつ、
R12は水素または置換されていてもよいアルキルである)
で表すことができる。
3−(2−{4−[3−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−ウレイド]−フェニル}−ベンゾ[d]イミダゾ[2,l−b]チアゾール−7−イル)−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−プロピオンアミド;
3−(2−{4−[3−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−ウレイド]−フェニル}−ベンゾ[d]イミダゾ[2,l−b]チアゾール−7−イル)−N−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−プロピオンアミド;
3−(2−{4−[3−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−ウレイド]−フェニル}−ベンゾ[d]イミダゾ[2,l−b]チアゾール−7−イル)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−プロピオンアミド;
1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−{4−[7−(4−メチル−ピペラジン−l−イル)−ベンゾ[d]イミダゾ[2,1−b]チアゾール−2−イル]−フェニル}−尿素;
l−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−(4−{7−[2−(4−メチル−ピペラジン−l−イル)−エトキシ]−ベンゾ[d]イミダゾ[2,l−b]チアゾール−2−イル}−フェニル)−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−{4−[7−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンゾ[d]イミダゾ[2,1−b]チアゾール−2−イル]−フェニル}−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−{4−[7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ベンゾ[d]イミダゾ[2,1−b]チアゾール−2−イル]−フェニル}−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−(4−{7−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−ベンゾ[d]イミダゾ[2,l−b]チアゾール−2−イル}−フェニル)−尿素;
l−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−(4−{7−[3−
(4−メタンスルホニル−ピペラジン−l−イル)−プロポキシ]−ベンゾ[d]イミダゾ[2,l−b]チアゾール−2−イル}−フェニル)−尿素;
N−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−N’−(4−{7−[3−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)プロピル]イミダゾ[2,1−b][l,3)ベンゾチアゾール−2−イル}フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−{4−[7−(3−モルホリン−4−イル−3−オキソ−プロピル)−ベンゾ[d]イミダゾ[2,1−b]チアゾール−2−イル]−フェニル}−尿素;
3−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−l−メチル−1−{4−[7−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−ベンゾ[d]イミダゾ[2,1−b]チアゾール−2−イル]−フェニル}−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−{4−[7−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−ベンゾ[d]イミダゾ[2,1−b]チアゾール−2−イル]−フェニル}−尿素;
N−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−N’−{4−[7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)イミダゾ[2,1−b][l,3]ベンゾチアゾール−2−イル]フェニル}尿素;
l−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−[4−(7−モルホリン−4−イル−ベンゾ[d]イミダゾ[2,l−b]チアゾール−2−イル)−フェニル]−尿素;
N−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−N’−{4−[7−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)イミダゾ[2,1−b][l,3]ベンゾチアゾール−2−イル]フェニル}尿素;
N−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−N’−{4−[5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)イミダゾ[2,1−b][l,3]ベンゾチアゾール−2−イル]フェニル}尿素;
2−(2−{4−[3−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−ウレイド]−フェニル}−ベンゾ[d]イミダゾ[2,l−b]チアゾール−7−イル)−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アセトアミド;
2−(2−{4−[3−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−ウレイド]−フェニル}−ベンゾ[d]イミダゾ[2,l−b]チアゾール−7−イル)−N−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−アセトアミド;
2−(2−{4−[3−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−ウレイド]−フェニル}−ベンゾ[d]イミダゾ[2,l−b]チアゾール−7−イル)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アセトアミド;
l−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−(4−{7−[2−(4−エチル−ピペラジン−l−イル)−2−オキソ−エチル]−ベンゾ[d]イミダゾ[2,l−b]チアゾール−2−イル}−フェニル)−尿素;および
1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−[4−(7−モルホリン−4−イルメチル−イミダゾ[2,1−b][1,3]ベンゾチアゾール−2−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−{4−[7−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ベンゾ[d]イミダゾ[2,1−b]チアゾール−2−イル]−フェニル}−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−[4−(7−ピペリジン−1−イルメチル−ベンゾ[d]イミダゾ[2,1−b]チアゾール−2−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−{4−[7−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−ベンゾ[d]イミダゾ[2,1−b]チアゾール−2−イル]−フェニル}−尿素;
l−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−{4−[7−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−イミダゾ[2,l−b][1,3]ベンゾチアゾール−2−イル]−フェニル}−尿素;
l−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−{4−[7−(2−ピペリジン−l−イル−エチル)−イミダゾ[2,l−b][l,3]ベンゾチアゾール−2−イル]−フェニル}−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−(4−{7−[2−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−イミダゾ[2,1−b][1,3]ベンゾチアゾール−2−イル}−フェニル)−尿素;
N−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−N’−{4−[6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)イミダゾ[2,1−b][l,3]ベンゾチアゾール−2−イル]フェニル}尿素;
2−{4−[3−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−ウレイド]−フェニル}−ベンゾ[d]イミダゾ[2,l−b]チアゾール−7−カルボン酸(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミド;
2−{4−[3−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−ウレイド]−フェニル}−ベンゾ[d]イミダゾ[2,l−b]チアゾール−7−カルボン酸(2−ピペリジン−l−イル−エチル)−アミド;
2−{4−[3−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−ウレイド]−フェニル}−ベンゾ[d]イミダゾ[2,l−b]チアゾール−7−カルボン酸(2−ピロリジン−l−イル−エチル)−アミド;
2−{4−[3−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−ウレイド]−フェニル}−ベンゾ[d]イミダゾ[2,l−b]チアゾール−7−カルボン酸(2−ジエチルアミノ−エチル)−アミド;
1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−{4−[7−(4−エチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ベンゾ[d]イミダゾ[2,1−b]チアゾール−2−イル]−フェニル}−尿素;
l−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−{4−[7−ピペラジン−l−カルボニル)−ベンゾ[d]イミダゾ[2,1−b]チアゾール−2−イル]−フェニル}−尿素;および
l−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−{4−[7−(4−メチル−ピペラジン−l−カルボニル)−ベンゾ[d]イミダゾ[2,1−b]チアゾール−2−イル]−フェニル}−尿素.
1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−[4−(7−ヒドロキシ−ベンゾ[d]イミダゾ[2,1−b]チアゾール−2−イル)−フェニル]−尿素;
l−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−[4−(7−メトキシ−ベンゾ[d]イミダゾ[2,l−b]チアゾール−2−イル)−フェニル]−尿素;1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−{4−[7−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−ベンゾ[d]イミダゾ[2,1−b]チアゾール−2−イル]−フェニル}−尿素;
エチル{2−[4−({[(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]イミダゾ[2,1−b][1,3]ベンゾチアゾール−7−イル}アセテート;
3−{2−[4−({[(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]イミダゾ[2,l−b][1,3]ベンゾチアゾール−7−イル}酢酸;
ピロリジン−2−カルボン酸2−{4−[3−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−ウレイド]−フェニル}−ベンゾ[d]イミダゾ[2,l−b]チアゾール−7−イルエステル;
エチル3−{2−[4−({[(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]イミダゾ[2,1−b][l,3]ベンゾチアゾール−7−イル}プロパノエート;
3−{2−[4−({[(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]イミダゾ[2,1−b][l,3]ベンゾチアゾール−7−イル}プロパン酸
3−(2−{4−[3−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−ウレイド]−フェニル}−ベンゾ[d]イミダゾ[2,l−b]チアゾール−7−イル)−N,N−ジエチル−プロピオンアミド;
2−(2−{4−[3−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−ウレイド]−フェニル}−ベンゾ[d]イミダゾ[2,l−b]チアゾール−7−イル)−N−(2−ジエチルアミノ−エチル)−アセトアミド;
3−(2−{4−[3−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−ウレイド]−フェニル}−ベンゾ[d]イミダゾ[2,l−b]チアゾール−7−イル)−N−(2−ジエチルアミノ−エチル)−プロピオンアミド;
2−アミノ−3−メチル−酪酸2−{4−[3−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−ウレイド]−フェニル}−ベンゾ[d]イミダゾ[2,l−b]チアゾール−7−イルエステル;
2−{4−[3−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−ウレイド]−フェニル}−ベンゾ[d]イミダゾ[2,l−b]チアゾール−7−カルボン酸エチルエステル;および
2−{4−[3−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−ウレイド]−フェニル}−ベンゾ[d]イミダゾ[2,l−b]チアゾール−7−カルボン酸
該遊離塩基は固体である。別の実施形態では、該遊離塩基は非晶質形態の固体である。また別の実施形態では、該遊離塩基は結晶形態の固体である。固体形態のAC220は、米国特許公開第2009/0123418号(その全体が参照することにより本明細書に組み込まれる)に記載の方法に従って、あるいは当該分野において公知の他の方法を用いて作製することができる。
ドラッグはしばしば有用である。いくつかの状況では、それらは、親化合物よりも容易に投与し得るためである。プロドラックは例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親化合物はそうではない。プロドラッグはまた、親化合物に対して、医薬組成物中での溶解性が向上していることもあり得る。プロドラッグは酵素過程および代謝による加水分解を含む様々なメカニズムにより親薬物に変換され得る。Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294; Morozowich et al. in "Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977; "Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987; "Design of Prodrugs," Bundgaard, Elsevier, 1985; Wang et al, Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287; Pauletti et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizen et al, Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365; Gaignault et al., Pract. Med. Chem. 1996, 671-696; Asgharnejad in "Transport Processes in Pharmaceutical Systems," Amidon et al., Ed., Marcell Dekker, 185-218, 2000; Balant et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53;
Balimane and Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209; Browne, Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12; Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39; Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96; Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38; Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130; Fleisher et al., Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381; Farquhar et al., J. Pharm.
Sci. 1983, 72, 324-325; Freeman et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 875-877; Friis and Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59; Gangwar et al., Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421; Nathwani and Wood, Drugs 1993, 45, 866-94; Sinhababu and Thakker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273;
Stella et al., Drugs 1985, 29, 455-73; Tan et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151; Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148; Valentino and Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155; Wiebe and Knaus, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80;およびWaller et al., Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507を参照されたい。
本明細書中で提供される方法および組成物において、式(I)の化合物、AC220または医薬的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物は、1以上の第2の活性薬剤と共にまたはそれらと組み合わせて使用され得る。いかなる理論に限定されるものではないが、特定の組み合わせは癌の治療において相乗的に機能するものと思われる。当該方法はまた、式(I)の化合物、AC220または医薬的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物を、特定の第2の活性薬剤と関連する副作用を緩和、低減または回避する様式で使用することを包含する。式(I)の化合物、AC220または医薬的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物と関連する有害なまたは望ましくない作用を緩和、低減または回避する様式で第2の活性薬剤が使用される方法もまた提供される。
である。例えば、ヌクレオシドアナログは、DNAメチル化、DNA合成、および細胞分裂に関連する他の機能を妨げるものであり得る。
(i)Raは
(ii)Raは
(iii)Raは
であり、Rbは−OP(O)(OH)2またはヒドロキシであり、RcおよびRdの一方は水素であり、RcおよびRdのもう一方は水素、フルオロまたはヒドロキシである。)
を有する化合物である。
ルチコステロイドまたは医薬的に活性なその変異体もしくは誘導体、抗癌剤、放射線療法および制吐薬を用いる治療などが挙げられる。
受けてもよい。
一つの実施形態では、哺乳動物における増殖性疾患を治療するための方法が本明細書中で提供され、該方法は、増殖性疾患を有する哺乳動物に対して、治療有効量の式(I)の化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物を、ヌクレオシドアナログ、アントラサイクリンおよびトポイソメラーゼ阻害剤またはそれらの組み合わせから選択される治療有効量の第2の活性薬剤との組み合わせで投与することを含む。
gである。一つの実施形態では、AC220の治療有効量は、1日あたり約12〜約1000mgである。別の実施形態では、AC220の治療有効量は、1日あたり約12〜約500mgである。また別の実施形態では、AC220の治療有効量は、1日あたり約12〜約450mgである。また別の実施形態では、AC220の治療有効量は、1日あたり約12〜約400mgである。また別の実施形態では、AC220の治療有効量は、1日あたり約12〜約300mgである。また別の実施形態では、AC220の治療有効量は、1日あたり約12〜約200mgである。また別の実施形態では、AC220の治療有効量は、1日あたり約12〜約150mgである。また別の実施形態では、AC220の治療有効量は、1日あたり約12〜約100mgである。また別の実施形態では、AC220の治療有効量は、1日あたり約12〜約90mgである。また別の実施形態では、AC220の治療有効量は、1日あたり約12〜約80mgである。また別の実施形態では、AC220の治療有効量は、1日あたり約12〜約70mgである。また別の実施形態では、AC220の治療有効量は、1日あたり約15〜約65mgである。更に別の実施形態では、AC220の治療有効量は、1日あたり約20〜約60mgである。
〜約10μMの範囲、約0.3〜約10μMの範囲、約0.9〜約5μMの範囲、約1〜約4μMの範囲、約1〜約3μMの範囲、または約1.5〜約3μMの範囲の該化合物の最大血漿濃度(ピーク濃度)を提供するのに十分な量で投与される。一つの実施形態では、該化合物の投与量は、約0.02〜約100μMの該化合物の最大血漿濃度を提供するのに十分なものである。別の実施形態では、該化合物の投与量は、約0.1〜約10μMの該化合物の最大血漿濃度を提供するのに十分なものである。また別の実施形態では、該化合物の投与量は、約0.3〜約10μMの該化合物の最大血漿濃度を提供するのに十分なものである。また別の実施形態では、該化合物の投与量は、約0.9〜約5μMの該化合物の最大血漿濃度を提供するのに十分なものである。また別の実施形態では、該化合物の投与量は、約1〜約4μMの該化合物の最大血漿濃度を提供するのに十分なものである。また別の実施形態では、該化合物の投与量は、約1〜約3μMの該化合物の最大血漿濃度を提供するのに十分なものである。また別の実施形態では、該化合物の投与量は、約1.5〜約3μMの該化合物の最大血漿濃度を提供するのに十分なものである。
入、鼻腔内、膣内、直腸内、舌下、または局所(topical)(例えば、経皮または局所(local))の経路での投与によって投与され得る。AC220または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、好適な投与単位において、単独で、または、各投与経路のために適切である医薬的に許容される賦形剤、担体、アジュバントおよびビヒクルと共に製剤化され得る。
は6週間、単回または分割用量として毎日投与され、それに1日、3日、5日、7日、9日、12日、14日、16日、18日、20日、22日、24日、26日、28日、29日または30日の休止期間が伴う。ある実施形態では、休止期間は14日である。ある実施形態では、休止期間は28日である。一つの実施形態では、休止期間は、骨髄の回復のために十分な期間である。投与サイクルの頻度、回数および長さは、増減され得る。
減少症、好中球減少症、二血球減少症または汎血球減少症など)、不応性貧血(RA)、鉄芽球を伴う不応性貧血(RARS)、芽球増加を伴う不応性貧血(RAEB)、移行期RAEB(RAEB−T)、前白血病および慢性骨髄単球性白血病(CMML)が挙げられる)、(2)慢性白血病(以下に限定されないが、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性リンパ球性白血病および有毛細胞白血病が挙げられる);(3)真性赤血球増加症;(4)リンパ腫(以下に限定されないが、ホジキン病および非ホジキン病が挙げられる);(5)多発性骨髄腫(以下に限定されないが、くすぶり型多発性骨髄腫、非分泌性骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、形質細胞性白血病、孤立性形質細胞腫、および髄外性形質細胞腫が挙げられる);(6)ヴァルデンストレームマクログロブリン血症;(7)意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症;(8)良性単クローン性ガンマグロブリン血症;(9)重鎖病;(10)骨および結合組織の肉腫(以下に限定されないが、骨肉腫(bone sarcoma)、骨肉腫(osteosarcoma)、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性巨細胞腫、骨線維肉腫、脊索腫、骨膜肉腫、軟部組織の肉腫、血管肉腫(angiosarcoma, hemangiosarcoma)
、線維肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、転移性癌、神経鞘腫、横紋筋肉腫および滑膜肉腫が挙げられる);(11)脳腫瘍(以下に限定されないが、神経膠腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、上衣腫、乏突起膠腫、非神経膠腫、聴神経鞘腫、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫、松果体細胞腫、松果体芽細胞腫および原発性脳リンパ腫が挙げられる);(12)乳癌(以下に限定されないが、腺癌、小葉(小細胞)癌、乳管癌、乳房髄様癌、粘液性乳癌、乳腺管状癌、乳頭状乳癌、原発性癌、パジェット病および炎症性乳癌が挙げられる);(13)副腎癌(以下に限定されないが、褐色細胞腫および副腎皮質癌が挙げられる);(14)甲状腺癌(以下に限定されないが、甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌、甲状腺髄様癌および甲状腺未分化癌が挙げられる);(15)膵臓癌(以下に限定されないが、インスリノーマ、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、ビポーマ、ソマト
スタチン分泌腫瘍およびカルチノイドまたは島細胞腫瘍が挙げられる);(16)下垂体癌(以下に限定されないが、クッシング病、プロラクチン分泌腫瘍、末端肥大症および尿崩症(diabetes insipius)が挙げられる);(17)眼癌(以下に限定されないが、虹
彩黒色腫、脈絡膜黒色腫および毛様体黒色腫などの眼内黒色腫、ならびに網膜芽細胞腫が挙げられる);(18)膣癌(以下に限定されないが、扁平上皮癌、腺癌および黒色腫が挙げられる);(19)外陰癌(以下に限定されないが、扁平上皮癌、黒色腫、腺癌、基底細胞癌、肉腫およびパジェット病が挙げられる);(20)子宮頸癌(以下に限定されないが、扁平上皮癌および腺癌が挙げられる);(21)子宮癌(以下に限定されないが、子宮内膜癌および子宮肉腫が挙げられる);(22)卵巣癌(以下に限定されないが、上皮性卵巣癌、境界型腫瘍、胚細胞腫瘍および間質性腫瘍が挙げられる);(23)食道癌(以下に限定されないが、扁平上皮癌、腺癌、腺様嚢胞癌、粘表皮癌、腺扁平上皮癌、肉腫、黒色腫、形質細胞腫、いぼ状癌および燕麦細胞(小細胞)癌が挙げられる;(24)胃癌(以下に限定されないが、腺癌、菌状発育性(ポリープ様)、潰瘍性、表在性拡大型の、悪性リンパ腫、脂肪肉腫、線維肉腫および癌肉腫が挙げられる);(25)結腸癌;(26)直腸癌;(27)肝癌(以下に限定されないが、肝細胞癌および肝芽腫が挙げられる);(28)胆嚢癌(以下に限定されないが、腺癌が挙げられる);(29)胆管癌(以下に限定されないが、乳頭状(pappillary)、結節性およびびまん性のものが挙げられる);(30)肺癌(以下に限定されないが、非小細胞肺癌、扁平上皮癌(類表皮癌)、腺癌、大細胞癌および小細胞肺癌が挙げられる);(31)精巣癌(以下に限定されないが、胚腫瘍、精上皮腫、未分化型、古典型(典型型)、精母細胞の、非精上皮腫、胎生期癌、奇形腫癌および絨毛癌(卵黄嚢腫)が挙げられる);(32)前立腺癌(以下に限定されないが、腺癌、平滑筋肉腫および横紋筋肉腫が挙げられる);(33)陰茎癌(penal cancer);(34)口腔癌(以下に限定されないが、扁平上皮癌が挙げられる);(35)基底癌;(36)唾液腺癌(以下に限定されないが、腺癌、粘表皮癌および腺様嚢胞癌が挙げられる);(37)咽頭癌(以下に限定されないが、扁平上皮癌およびいぼ状癌(verrucous)が挙げられる);(38)皮膚癌(以下に限定されないが、基底細胞
癌、扁平上皮癌および黒色腫、表在性拡大型黒色腫、結節型黒色腫、悪性黒子黒色腫ならびに末端性黒子性黒色腫が挙げられる);(39)腎臓癌(以下に限定されないが、腎細胞癌、腺癌、副腎腫、線維肉腫および移行上皮癌(腎盂および/または尿管(uterer))が挙げられる);(40)ウィルムス腫瘍;(41)膀胱癌(以下に限定されないが、移行上皮癌、扁平上皮癌、腺癌および癌肉腫が挙げられる);ならびに他の癌(以下に限定されないが、粘液肉腫、骨肉腫、内皮肉腫、リンパ管内皮肉腫、中皮腫、滑膜腫、血管芽細胞腫、上皮癌、嚢胞腺癌、気管支原性癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、および乳頭腺癌が挙げられる)(Fishman et al., 1985, Medicine, 2d Ed., J.B. Lippincott Co., Philadelphiaand Murphy et al., 1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc., United States of Americaを参照)が挙げられる。
E])、単球性白血病(M5)、赤白血病(M6)または巨核芽球性白血病(M7)が挙げられる。別の実施形態では、フィラデルフィア陽性白血病はフィラデルフィア陽性ALLである。
2、MLN 578、CEP−701、CT 53518、CT−53608、CT−52923、D−64406、D−65476、AGL−2033、AG1295、AG1296、KN−1022、PKC−412、SU5416、SU5614、SU11248、L−00021649またはCHIR−258で治療されている。更に別の実施形態では、対象は構成的に活性化するFLT3変異体を有する。
肺癌);黒色腫、骨髄腫;神経芽腫;卵巣癌;膵臓癌;前立腺癌;腎癌;肉腫(例、骨肉腫);皮膚癌(例、扁平上皮癌);胃癌;精巣癌;甲状腺癌;子宮癌;白血病(球性骨髄性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病、球性骨髄芽球性白血病、急性単芽球性白血病、急性単球性(moncytic)白血病、急性赤白血病、急性巨核芽球性白血病、急性好塩基球性白血病、急性汎骨髄症、骨髄肉腫、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ芽球性(lymophoblastic)白血病(ALL)および骨髄異形成症候群(MDS)が挙げられる)、ならびにリンパ腫(B細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、バーキットリンパ腫、B細胞前リンパ球性白血病、T細胞リンパ腫、T細胞前リンパ球性白血病、T細胞大顆粒リンパ球性白血病、ナチュラルキラー(NK)細胞リンパ腫、アグレッシブナチュラルキラー細胞白血病、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫が挙げられる)の細胞が含まれる。
ある実施形態では、本明細書中で提供される方法は、構造式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物、エステルおよび/もしくはプロドラッグを、癌治療用の1以上の第2の活性薬剤と組み合わせて投与することを含む。一つの実施形態では、第2の薬剤は、アザシチジン(AZA)、シタラビン(Ara−CまたはAraC)、イダルビシン、ミトキサトロン(mitoxatrone)、クロファラビン、クラドリビン、ダウノルビシンおよびエトポシ
ド、またはそれらの組み合わせから選択される。一つの実施形態では、第2の薬剤はGDC−0941である。本明細書で提供される第2の薬剤は、構造式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物、エステルおよび/もしくはプロドラッグの投与の前、投与と並行して、または投与の後のいずれかで投与され得る。ある実施形態では、第2の薬剤は、皮下的または静脈内に投与され得る。ある実施形態では、第2の薬剤は皮下的に投与される。ある実施形態では、第2の薬剤は静脈内に投与される。
disease)もしくは退縮を経験するまで、または患者が疾患進行もしくは許容できない毒性を経験するまで、反復して投与され得る。例えば、固形腫瘍についての安定な疾患とは、一般に、測定可能な病変の直交する直径が、前回の測定から25%以上増加していないことを意味する。Response Evaluation Criteria in Solid Tumors(RECIST)のガイドライン,Journal of the National Cancer Institute 2000, 92, 205-216。安定な疾患またはその欠如は、患者の症状の評価、肉体的診断、X線、CAT、PETまたはMRIスキャンを使用して画像化された腫瘍の視覚化、および他の一般に認められている評価モダリティなどの、当該分野で公知の方法により決定される。
メンは、1ヶ月間のサイクルで投与される。
ロドラッグは、トポイソメラーゼ阻害剤の投与の約7日前、約5日前、約3日前、2日前、約1日前、約12時間前、約6時間前、約4時間前、約2時間前、約60分前、約30分前、約10分前に対象に投与される。ある実施形態では、AC220または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、トポイソメラーゼ阻害剤の投与の約2日前に対象に投与される。ある実施形態では、AC220または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、トポイソメラーゼ阻害剤の投与の約1日前に対象に投与される。ある実施形態では、AC220または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、トポイソメラーゼ阻害剤の投与と同じ日に対象に投与される。
日後に対象に投与される。ある実施形態では、AC220または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、アントラサイクリンの投与の約1日後に対象に投与される。
瘍学薬剤(oncology drugs)のリスト、およびThe Merck Manual, Seventeenth Ed. 1999を参照されたい(これらの内容全体が参照することにより本明細書に組み込まれる)。
リスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、および、選択された処方ならびに意図する様式の投与および治療のために好適な任意の包装材料が挙げられる。
目まで投与される。別の実施形態では、AZAが治療サイクルの1日目から7日目まで投与され、式(I)の化合物が1日目から28日目まで投与される。別の実施形態では、AZAが治療サイクルの1日目から7日目まで投与され、式(I)の化合物が8日目から21日目まで投与される。また別の実施形態では、式(I)の化合物が治療サイクルの1日目から14日目まで投与され、AZAが15日目から21日目まで投与される。別の実施形態では、治療サイクルは、28日、29日、30日または31日である。別の実施形態では、治療サイクルは、4週間から6週間までの任意の長さである。
A.60mg/日で式(I)の化合物またはAC220を1日目から14日目まで、
B.60mg/日で式(I)の化合物またはAC220を1日目から28日目まで、
C.90mg/日で式(I)の化合物またはAC220を1日目から14日目まで、
D.90mg/日で式(I)の化合物またはAC220を1日目から28日目まで、
E.135mg/日で式(I)の化合物またはAC220を1日目から14日目まで、
F.135mg/日で式(I)の化合物またはAC220を1日目から28日目まで、
G.200mg/日で式(I)の化合物またはAC220を1日目から14日目まで、
H.200mg/日で式(I)の化合物またはAC220を1日目から28日目まで、
I.300mg/日で式(I)の化合物またはAC220を1日目から14日目まで、
J.300mg/日で式(I)の化合物またはAC220を1日目から28日目まで、
K.450mg/日で式(I)の化合物またはAC220を1日目から14日目まで、および
L.450mg/日で式(I)の化合物またはAC220を1日目から28日目まで
からなる群から選択されるレジメンを用いた式(I)の化合物の経口投与、
ならびに、以下:
I.100mg/m2/日で5日間、
II.100mg/m2/日で1日目から5日目まで、
III.75mg/m2/日で7日間、
IV.75mg/m2/日で1日目から7日目まで、
V.75mg/m2/日で5日間、
VI.75mg/m2/日で1日目から5日目まで、
VII.75mg/m2/日で5日間の後、2日間の休止、その後更に2日間、
VIII.75mg/m2/日で1日目から5日目までの後、6日目および7日目は休止し、その後75mg/m2/日で8日目および9日目、
IX.50mg/m2/日で7日間、
X.50mg/m2/日で1日目から7日目、
XI.50mg/m2/日でqod(1日おき)で最初の14日間、
XII.50mg/m2/日で1日目、3日目、5日目、7日目、9日目、11日目および13日目、
XIII.50mg/m2/日で5日間、
XIV.50mg/m2/日で1日目から5日目、
XV.50mg/m2/日で5日間の後、2日間の休止、その後50mg/m2/日で更に5日間、
XVI.50mg/m2/日で1日目から5日目の後、6日目および7日目は休止し、その後50mg/m2/日で8〜13日目、
XVII.50mg/m2/日で5日間の後、2日間休止し、その後50mg/m2/日で更に4日間、
XVIII.50mg/m2/日で1日目から5日目の後、6日目および7日目は休止し、その後50mg/m2/日で8〜12日目、
XIX.37.5mg/m2/日で7日間、
XX.37.5mg/m2/日で1日目から7日目、
XXI.8mg/m2/日で5日間、
XXII.8mg/m2/日で1日目から5日目、
XXIII.75mg/m2/日で5日間、
XXIV.75mg/m2/日で最初の連続する5日間
からなる群から選択されるレジメンを用いたAZAの皮下または静脈内投与
を含み、該併用レジメンは、同時に、並行して、別々に、または順次に投与される。
A.60mg/日で式(I)の化合物またはAC220を1日目から14日目まで、
B.60mg/日で式(I)の化合物またはAC220を1日目から28日目まで、
C.90mg/日で式(I)の化合物またはAC220を1日目から14日目まで、
D.90mg/日で式(I)の化合物またはAC220を1日目から28日目まで、
E.135mg/日で式(I)の化合物またはAC220を1日目から14日目まで、
F.135mg/日で式(I)の化合物またはAC220を1日目から28日目まで、
G.200mg/日で式(I)の化合物またはAC220を1日目から14日目まで、
H.200mg/日で式(I)の化合物またはAC220を1日目から28日目まで、
I.300mg/日で式(I)の化合物またはAC220を1日目から14日目まで、
J.300mg/日で式(I)の化合物またはAC220を1日目から28日目まで、
K.450mg/日で式(I)の化合物またはAC220を1日目から14日目まで、および
L.450mg/日で式(I)の化合物またはAC220を1日目から28日目まで
からなる群から選択されるレジメンを用いた式(I)の化合物またはAC220の経口投与、
ならびに、以下:
aa.100%の皮下曝露(AUC)を与えるように算出された用量で1日目から7日目まで、
bb.100mgで1日目から7日目まで、
cc.120mgで1日目から7日目まで、
dd.180mgで1日目から7日目まで、
ee.240mgで1日目から7日目まで、
ff.200mgで1日目から7日目まで、
gg.300mgで1日目から7日目まで、
hh.360mgで1日目から7日目まで、
ii.420mgで1日目から7日目まで、
jj.480mgで1日目から7日目まで、
kk.540mgで1日目から7日目まで、
11.600mgで1日目から7日目まで、
mm.660mgで1日目から7日目まで、
nn.720mgで1日目から7日目まで、
oo.780mgで1日目から7日目まで、
pp.840mgで1日目から7日目まで、
qq.900mgで1日目から7日目まで、
rr.960mgで1日目から7日目まで、
ss.1000mgで1日目から7日目まで、
tt.1020mgで1日目から7日目まで、
uu.1080mgで1日目から7日目まで、
vv.1140mgで1日目から7日目まで、および
ww.1200mgで1日目から7日目まで
からなる群から選択されるレジメンを用いたAZAの経口投与
を含み、該併用レジメンは、同時に、並行して、別々に、または順次に投与される。
A.12mg/日で式(I)の化合物またはAC220を14〜32日間、
B.20mg/日で式(I)の化合物またはAC220を14〜32日間、
C.25mg/日で式(I)の化合物またはAC220を14〜32日間、
D.50mg/日で式(I)の化合物またはAC220を14〜32日間、
E.60mg/日で式(I)の化合物またはAC220を14〜32日間、
F.75mg/日で式(I)の化合物またはAC220を14〜32日間、
G.90mg/日で式(I)の化合物またはAC220を14〜32日間、
H.100mg/日で式(I)の化合物またはAC220を14〜32日間、
I.125mg/日で式(I)の化合物またはAC220を14〜32日間、
J.135mg/日で式(I)の化合物またはAC220を14〜32日間、
K.200mg/日で式(I)の化合物またはAC220を14〜32日間、
L.225mg/日で式(I)の化合物またはAC220を14〜32日間、
M.250mg/日で式(I)の化合物またはAC220を14〜32日間、
N.300mg/日で式(I)の化合物またはAC220を14〜32日間
からなる群から選択されるレジメンを用いた式(I)の化合物またはAC220の経口投与、
ならびに、以下:
i.5mg/m2/日でシタラビンを7〜25日間、
ii.5mg/m2/日でシタラビンを10〜14日間、
iii.10mg/m2/日でシタラビンを7〜14日間、
iv.10mg/m2/日でシタラビンを7日間、
v.10mg/m2/日でシタラビンを10日間、
vi.20mg/m2/日でシタラビンを7〜25日間、
vii.20mg/m2/日でシタラビンを10〜14日間、
viii.20mg/m2/日でシタラビンを10日間、
ix.20mg/m2/日でシタラビンを14日間、
x.20mg/m2/日でシタラビンを21日間、
xi.5〜30mg/m2/日でシタラビンを1〜4週間、
xii.100mg/m2/日でシタラビンを7日間、
xiii.150mg/m2/日でシタラビンを7日間、
xiv.200mg/m2/日でシタラビンを7日間、
xv.100〜200mg/m2/日でシタラビンを7日間、
xvi.1g/m2/日でシタラビンを7日間、
xvii.1g/m2/日でシタラビンを5日間、
xviii.1g/m2/日でシタラビンを4日間、
xix.1g/m2/日でシタラビンを3日間、
xx.1g/m2/日でシタラビンを7日間、
xxi.1.5g/m2/日でシタラビンを4日間、
xxii.1.5g/m2/日でシタラビンを3日間、
xxiii.2g/m2/日でシタラビンを3日間、
xxiv.2g/m2/日でシタラビンを4日間、
xxv.2g/m2/日でシタラビンを5日間、
xxvi.2g/m2/日でシタラビンを6日間、
xxvii.2g/m2/日でシタラビンを12時間毎の12回の投与、
xxviii.4g/m2/日でシタラビンを6日間、
xxix.3g/m2/日でシタラビンを3日間、
xxx.3g/m2/日でシタラビンを4日間、
xxxi.3g/m2/日でシタラビンを5日間、
xxxii.3g/m2/日でシタラビンを6日間、
xxxiii.3g/m2のシタラビンを12時間毎の12回の投与、
xxxiv.3g/m2でシタラビンを12時間毎の8回の投与、
xxxv.3g/m2/日でシタラビンを12時間毎の6回の投与、
xxxvi.3g/m2でシタラビンを1日目、3日目および5日目に12時間毎、
xxxvii.3g/m2/日でシタラビンを12時間毎の12回の投与、
xxxviii.1g/m2のシタラビンを1日目、3日目および5日目に12時間毎、xxxix.6g/m2/日でシタラビンを6日間、
xl.20mg/日でシタラビンを10日間、および
xli.40mg/日でシタラビンを10日間
からなる群から選択されるシタラビンの静脈内または皮下投与レジメン
を含み、該併用レジメンは、同時に、並行して、別々に、または順次に投与される。
A.60mg/日で式(I)の化合物またはAC220を14日間、
B.60mg/日で式(I)の化合物またはAC220を28日間、
C.60mg/日で式(I)の化合物またはAC220を14〜32日間、
D.90mg/日で式(I)の化合物またはAC220を14日間、
E.90mg/日で式(I)の化合物またはAC220を28日間、
F.90mg/日で式(I)の化合物またはAC220を14〜32日間、
G.135mg/日で式(I)の化合物またはAC220を14日間、
H.135mg/日で式(I)の化合物またはAC220を28日間、
I.135mg/日で式(I)の化合物またはAC220を14〜32日間、
J.200mg/日で式(I)の化合物またはAC220を14日間、
K.200mg/日で式(I)の化合物またはAC220を28日間、
L.200mg/日で式(I)の化合物またはAC220を14〜32日間、
M.300mg/日で式(I)の化合物またはAC220を14日間、
N.300mg/日で式(I)の化合物またはAC220を28日間、
O.300mg/日で式(I)の化合物またはAC220を14〜32日間、
P.450mg/日で式(I)の化合物またはAC220を14日間、
Q.450mg/日で式(I)の化合物またはAC220を28日間;および
R.450mg/日で式(I)の化合物またはAC220を14〜32日間
からなる群から選択されるレジメンを用いた式(I)の化合物またはAC220の経口投与、
ならびに、以下:
xlii.5mg/m2/日でシタラビンを7〜25日間、
xliii.5mg/m2/日でシタラビンを10〜14日間、
xliv.10mg/m2/日でシタラビンを7〜14日間、
xlv.10mg/m2/日でシタラビンを7日間、
xlvi.10mg/m2/日でシタラビンを10日間、
xlvii.20mg/m2/日でシタラビンを7〜25日間、
xlviii.20mg/m2/日でシタラビンを10〜14日間、
xlix.20mg/m2/日でシタラビンを10日間、
1.20mg/m2/日でシタラビンを14日間、
Ii.20mg/m2/日でシタラビンを21日間、
lii.5〜30mg/m2/日でシタラビンを1〜4週間、
liii.100mg/m2/日でシタラビンを7日間、
liv.150mg/m2/日でシタラビンを7日間、
Iv.200mg/m2/日でシタラビンを7日間、
lvi.100〜200mg/m2/日でシタラビンを7日間、
lvii.1g/m2/日でシタラビンを7日間、
lviii.1g/m2/日でシタラビンを5日間、
lix.1g/m2/日でシタラビンを4日間、
Ix.1g/m2/日でシタラビンを3日間、
lxi.1g/m2/日でシタラビンを7日間、
lxii.1.5g/m2/日でシタラビンを4日間、
lxiii.1.5g/m2/日でシタラビンを3日間、
lxiv.2g/m2/日でシタラビンを3日間、
lxv.2g/m2/日でシタラビンを4日間、
lxvi.2g/m2/日でシタラビンを5日間、
lxvii.2g/m2/日でシタラビンを6日間、
lxviii.2g/m2/日でシタラビンを12時間毎の12回の投与、
lxix.4g/m2/日でシタラビンを6日間、
lxx.3g/m2/日でシタラビンを3日間、
lxxi.3g/m2/日でシタラビンを4日間、
lxxii.3g/m2/日でシタラビンを5日間、
lxxiii.3g/m2/日でシタラビンを6日間、
lxxiv.3g/m2でシタラビンを12時間毎の12回の投与、
lxxv.3g/m2でシタラビンを12時間毎の8回の投与、
lxxvi.3g/m2/日でシタラビンを12時間毎の6回の投与、
lxxvii.3g/m2でシタラビンを1日目、3日目および5日目に12時間毎、
lxxviii.3g/m2/日でシタラビンを12時間毎の12回の投与、
lxxix.1g/m2のシタラビンを1日目、3日目および5日目に12時間毎、
lxxx.6g/m2/日でシタラビンを6日間、
lxxxi.20mg/日でシタラビンを10日間、および
lxxxii.40mg/日でシタラビンを10日間
からなる群から選択されるシタラビンの静脈内または皮下投与レジメン
を含み、該併用レジメンは、同時に、並行して、別々に、または順次に投与される。
ia:45mg/m2/日でダウノルビシンを3日間、
ib:50mg/m2/日でダウノルビシンを3日間、
ic:60mg/m2/日でダウノルビシンを3日間、
id:45〜60mg/m2/日でダウノルビシンを3日間、
ie:70mg/m2/日でダウノルビシンを3日間、
if:12mg/m2/日でイダルビシンを3日間、
ig:8mg/m2/日でイダルビシンを2日間、および
ig:12mg/m2/日でミトキサントロンを3日間
から選択されるレジメンを用いたアントラサイクリンの静脈内投与を更に含み、該併用レ
ジメンは、同時に、並行して、別々に、または順次に投与される。
の併用レジメンは、以下の群:
i.50〜100mg/m2/日でエトポシドを5日間、
ii.50〜100mg/m2/日でエトポシドを1日目から5日目まで、
iii.5〜100mg/m2/日でエトポシドを3日間、
iv.5〜100mg/m2/日でエトポシドを3日間、
v.50〜100mg/m2/日でエトポシドを1日目から5日目まで、
vi.35mg/m2/日でエトポシドを4日間、
vii.40mg/m2/日でエトポシドを4日間、
viii.45mg/m2/日でエトポシドを4日間、
ix.50mg/m2/日でエトポシドを4日間、
x.35mg/m2/日でエトポシドを4日間、
xi.40mg/m2/日でエトポシドを4日間、
xii.45mg/m2/日でエトポシドを4日間、および
xiii.50mg/m2/日でエトポシドを4日間
から選択されるレジメンを用いたエトポシドの静脈内投与を更に含み、該併用レジメンは、同時に、並行して、別々に、または順次に投与される。別の実施形態では、式(I)の化合物(comound)またはAC220およびシタラビンの併用レジメンは、以下の群:
i.50〜150mg/m2/日でエトポシドを5日間、
ii.50〜150mg/m2/日でエトポシドを1日目から5日目まで、および
iii.150mg/m2/日でエトポシドを5日間
から選択されるレジメンを用いたエトポシドの静脈内投与を更に含み、該併用レジメンは、同時に、並行して、別々に、または順次に投与される。
一つの実施形態では、1治療サイクル中、シタラビンは、最初の連続する7日間投与され、アントラサイクリンは、シタラビンの投与と重複する連続する3日間投与され、式(I)の化合物またはAC220は、シタラビンおよびアントラサイクリンの投与完了後に連続する14日間投与される。別の実施形態では、1治療サイクル中、シタラビンは、最初の連続する7日間投与され、アントラサイクリンは、シタラビンの投与と重複する連続する3日間投与され、式(I)の化合物またはAC220は、シタラビンおよびアントラサイクリンの投与完了から1週間後に、連続する14日間投与される。別の実施形態では、1治療サイクル中、シタラビンは、最初の連続する7日間投与され、アントラサイクリンは、シタラビンの投与と重複する連続する3日間投与され、式(I)の化合物またはAC220は、シタラビンおよびアントラサイクリンの投与完了から2週間後に、連続する14日間投与される。別の実施形態では、1治療サイクル中、式(I)の化合物またはAC220は、最初の連続する14日間投与され、シタラビンは、式(I)の化合物またはAC220の投与完了後に連続する7日間投与され、アントラサイクリンはシタラビンの投与と重複する3日間投与される。別の実施形態では、1治療サイクル中、式(I)の化合物またはAC220は、最初の連続する28日間投与され、シタラビンは、式(I)の化合物またはAC220の14日間の投与の完了後に連続する7日間投与され、アントラ
サイクリンはシタラビンの投与と重複する3日間投与される。
日目まで60mg/日で経口投与され、シタラビンは1日目から7日目まで100mg/m2/日で静脈内に投与され、ダウノルビシンは1日目から3日目まで60mg/m2/日で静脈内に投与される。別の実施形態では、1治療サイクルのために、式(I)の化合物またはAC220は4日目から28日目まで60mg/日で経口投与され、シタラビンは1日目から7日目まで100mg/m2/日で静脈内に投与され、ダウノルビシンは1日目から3日目まで60mg/m2/日で静脈内に投与される。別の実施形態では、1治療サイクルのために、式(I)の化合物またはAC220は8日目から21日目まで60mg/日で経口投与され、シタラビンは1日目から7日目まで100mg/m2/日で静脈内に投与され、ダウノルビシンは1日目から3日目まで60mg/m2/日で静脈内に投与される。別の実施形態では、1治療サイクルのために、式(I)の化合物またはAC220は4日目から35日目まで60mg/日で経口投与され、シタラビンは1日目から7日目まで100mg/m2/日で静脈内に投与され、ダウノルビシンは1日目から3日目まで60mg/m2/日で静脈内に投与される。
式(I)の化合物またはAC220は1日目から28日目まで200mg/日で経口投与され、シタラビンは1日目から7日目まで100mg/m2/日で静脈内に投与され、ダウノルビシンは1日目から3日目まで60mg/m2/日で静脈内に投与される。また別の実施形態では、1治療サイクルのために、式(I)の化合物またはAC220は1日目から7日目までおよび15日目から21日目まで200mg/日で経口投与され、シタラビンは1日目から7日目まで100mg/m2/日で静脈内に投与され、ダウノルビシンは1日目から3日目まで60mg/m2/日で静脈内に投与される。一つの実施形態では、1治療サイクルのために、シタラビンは1日目から7日目まで100mg/m2/日で静脈内に投与され、ダウノルビシンは1日目から3日目まで60mg/m2/日で静脈内に投与され、式(I)の化合物またはAC220は4日目から35日目まで200mg/日で経口投与される。
はAC220は4日目から21日目まで90mg/日で経口投与される。一つの実施形態では、式(I)の化合物またはAC220は4日目から28日目まで90mg/日で経口投与される。別の実施形態では、式(I)の化合物またはAC220は4日目から35日目まで90mg/日で経口投与される。別の実施形態では、式(I)の化合物またはAC220は8日目から21日目まで90mg/日で経口投与される。別の実施形態では、式(I)の化合物またはAC220は8日目から22日目まで90mg/日で経口投与される。
は、式(I)の化合物またはAC220は4日目から21日目まで135mg/日で経口投与される。別の実施形態では、式(I)の化合物またはAC220は4日目から28日目まで135mg/日で経口投与される。
mgの用量で髄腔内に投与される。一つの実施形態では、AC220は75mg/m2/日、100mg/m2/日、125mg/m2/日または150mg/m2/日の用量で投与される。
グはクロファラビンを含む。
A.60mg/日の式(I)の化合物またはAC220を14日間、
B.60mg/日の式(I)の化合物またはAC220を28日間、
C.90mg/日の式(I)の化合物またはAC220を14日間、
D.90mg/日の式(I)の化合物またはAC220を28日間、
E.135mg/日の式(I)の化合物またはAC220を14日間、
F.135mg/日の式(I)の化合物またはAC220を28日間、
G.200mg/日の式(I)の化合物またはAC220を14日間、
H.200mg/日の式(I)の化合物またはAC220を28日間、
I.300mg/日の式(I)の化合物またはAC220を14日間、
J.300mg/日の式(I)の化合物またはAC220を28日間、
K.450mg/日の式(I)の化合物またはAC220を14日間、および
L.450mg/日の式(I)の化合物またはAC220を28日間
からなる群から選択されるレジメンを用いた式(I)の化合物またはAC220の経口投与、
ならびに、以下:
ii.10mg/m2/日のクロファラビンを5日間、
iia.15mg/m2/日のクロファラビンを5日間、
iib.20mg/m2/日のクロファラビンを5日間、
iic.22.5mg/m2/日のクロファラビンを5日間、
iid.30mg/m2/日のクロファラビンを5日間、
iie.40mg/m2/日のクロファラビンを5日間、および
iif.52mg/m2/日のクロファラビンを5日間
からなる群から選択されるクロファラビンの静脈内投与レジメンを含み、該併用レジメンは、同時に、並行して、別々に、または順次に投与される。
iiia.1g/m2/日のシタラビンを5日間、
iiib.1g/m2/日のシタラビンを7日間、
iiic.1.5g/m2/日のシタラビンを3日間、
iiid.1.5g/m2/日のシタラビンを5日間、
iiie.2g/m2/日のシタラビンを3日間、
iiif.2g/m2/日のシタラビンを4日間、
iiig.2g/m2/日のシタラビンを5日間、
iiih.2g/m2/日のシタラビンを6日間、
iiii.3g/m2/日のシタラビンを3日間、
iiij.3g/m2/日のシタラビンを4日間、
iiik.3g/m2/日のシタラビンを5日間、
iiil.3g/m2/日のシタラビンを6日間、
iiim.4g/m2/日のシタラビンを3日間、
iiin.4g/m2/日のシタラビンを4日間、
iiio.4g/m2/日のシタラビンを5日間、
iiip.4g/m2/日のシタラビンを6日間、
iiiq.6g/m2/日のシタラビンを3日間、
iiir.6g/m2/日のシタラビンを4日間、
iiis.6g/m2/日のシタラビンを5日間、および
iiit.6g/m2/日のシタラビンを6日間
から選択されるレジメンを用いたシタラビンの静脈内投与を更に含み、該併用レジメンは
、同時に、並行して、別々に、または順次に投与される。
ia:45mg/m2/日のダウノルビシンを3日間、
ib:50mg/m2/日のダウノルビシンを3日間、
ic:60mg/m2/日のダウノルビシンを3日間、
id:45〜60mg/m2/日のダウノルビシンを3日間、
ie:70mg/m2/日のダウノルビシンを3日間、
if:12mg/m2/日のイダルビシンを3日間、および
ig:12mg/m2/日のミトキサントロンを3日間
から選択されるレジメンを用いたアントラサイクリンの静脈内投与を更に含み、該併用レジメンは、同時に、並行して、別々に、または順次に投与される。
A.60mg/日の式(I)の化合物またはAC220を14日間、
B.60mg/日の式(I)の化合物またはAC220を28日間、
C.90mg/日の式(I)の化合物またはAC220を14日間、
D.90mg/日の式(I)の化合物またはAC220を28日間、
E.135mg/日の式(I)の化合物またはAC220を14日間、
F.135mg/日の式(I)の化合物またはAC220を28日間、
G.200mg/日の式(I)の化合物またはAC220を14日間、
H.200mg/日の式(I)の化合物またはAC220を28日間、
I.300mg/日の式(I)の化合物またはAC220を14日間、
J.300mg/日の式(I)の化合物またはAC220を28日間、
K.450mg/日の式(I)の化合物またはAC220を14日間、および
L.450mg/日の式(I)の化合物またはAC220を28日間
からなる群から選択されるレジメンを用いた式(I)の化合物またはAC220の経口投与、
ならびに以下:
ii.0.09mg/kg/日のクラドリビンを7日間、
iia.12mg/m2/日のクラドリビンを5日間、
iib.0.15mg/kg/日のクラドリビンを5日間、
iic.5.6mg/m2/日のクラドリビンを5日間、
iid.0.875mg/kg/日のクラドリビンを2日間、
iie.0.875mg/kg/日のクラドリビンを4日間
からなる群から選択されるクラドリビンの静脈内投与レジメンを含み、該併用レジメンは、同時に、並行して、別々に、または順次に投与される。
iiia.1g/m2/日のシタラビンを5日間、
iiib.1g/m2/日のシタラビンを7日間、
iiic.1.5g/m2/日のシタラビンを3日間、
iiid.1.5g/m2/日のシタラビンを5日間、
iiie.2g/m2/日のシタラビンを3日間、
iiif.2g/m2/日のシタラビンを4日間、
iiig.2g/m2/日のシタラビンを5日間、
iiih.2g/m2/日のシタラビンを6日間、
iiii.3g/m2/日のシタラビンを3日間、
iiij.3g/m2/日のシタラビンを4日間、
iiik.3g/m2/日のシタラビンを5日間、
iiil.3g/m2/日のシタラビンを6日間、
iiim.4g/m2/日のシタラビンを3日間、
iiin.4g/m2/日のシタラビンを4日間、
iiio.4g/m2/日のシタラビンを5日間、
iiip.4g/m2/日のシタラビンを6日間、
iiiq.6g/m2/日のシタラビンを3日間、
iiir.6g/m2/日のシタラビンを4日間、
iiis.6g/m2/日のシタラビンを5日間、および
iiit.6g/m2/日のシタラビンを6日間
から選択されるレジメンを用いたシタラビンの静脈内投与を更に含み、該併用レジメンは、同時に、並行して、別々に、または順次に投与される。
mg/m2のエトポシド;約90mg/日のAC220および約100mg/m2のエトポシド;約135mg/日のAC220および約100mg/m2のエトポシド;約200mg/日のAC220および約100mg/m2のエトポシド;または約450mg/日のAC220および約100mg/m2のエトポシドを投与することを含む。
A.60mg/日で化合物式(I)またはAC220を14日間、
B.60mg/日で化合物式(I)またはAC220を28日間、
C.90mg/日で化合物式(I)またはAC220を14日間、
D.90mg/日で化合物式(I)またはAC220を28日間、
E.135mg/日で化合物式(I)またはAC220を14日間、
F.135mg/日で化合物式(I)またはAC220を28日間、
G.200mg/日で化合物式(I)またはAC220を14日間、
H.200mg/日で化合物式(I)またはAC220を28日間、
I.300mg/日で化合物式(I)またはAC220を14日間、
J.300mg/日で化合物式(I)またはAC220を28日間、
K.450mg/日で化合物式(I)またはAC220を14日間、および
L.450mg/日で化合物式(I)またはAC220を28日間
から選択されるレジメンを用いたAC220の経口投与、
ならびに、以下の群:
i.50〜100mg/m2/日でエトポシドを5日間、
ii.50〜100mg/m2/日でエトポシドを1日目から5日目まで、
iii.5〜100mg/m2/日でエトポシドを3日間、
iv.5〜100mg/m2/日でエトポシドを3日間、
v.150mg/m2/日でエトポシドを1日目から5日目まで、
vi.150mg/m2/日でエトポシドを5日間、
vii.35mg/m2/日でエトポシドを4日間、
viii.40mg/m2/日でエトポシドを4日間、
ix.45mg/m2/日でエトポシドを4日間、
x.50mg/m2/日でエトポシドを4日間、
から選択されるレジメンを用いたエトポシドの静脈内投与を含み、該併用レジメンは、同時に、並行して、別々に、または順次に投与される。
A.25mg/日で化合物式(I)またはAC220を14〜32日間、
B.25mg/日で化合物式(I)またはAC220を23日間、
C.50mg/日で化合物式(I)またはAC220を14〜32日間、
D.50mg/日で化合物式(I)またはAC220を23日間、
E.75mg/日で化合物式(I)またはAC220を14〜32日間、
F.75mg/日で化合物式(I)またはAC220を23日間、
G.100mg/日で化合物式(I)またはAC220を14〜32日間、
H.100mg/日で化合物式(I)またはAC220を23日間、
I.125mg/日で化合物式(I)またはAC220を14〜32日間、
J.125mg/日で化合物式(I)またはAC220を23日間、
K.150mg/日で化合物式(I)またはAC220を14〜32日間、
L.150mg/日で化合物式(I)またはAC220を23日間、
M.200mg/日で化合物式(I)またはAC220を14〜32日間、
N.200mg/日で化合物式(I)またはAC220を23日間
から選択されるレジメンを用いたAC220の経口投与、
ならびに、以下の群:
i.50〜150mg/m2/日でエトポシドを5日間、および
ii.150mg/m2/日でエトポシドを5日間
から選択されるレジメンを用いたエトポシドの静脈内投与、
ならびに、以下の群:
a.1g/m2/日でシタラビンを5日間、
b.1g/m2/日でシタラビンを7日間、
c.1.5g/m2/日でシタラビンを3日間、
d.1.5g/m2/日でシタラビンを5日間、
e.2g/m2/日でシタラビンを3日間、
f.2g/m2/日でシタラビンを4日間、
g.2g/m2/日でシタラビンを5日間、および
h.2g/m2/日でシタラビンを6日間
から選択されるレジメンを用いたシタラビンの静脈内投与を含み、該併用レジメンは、同時に、並行して、別々に、または順次に投与される。一つの実施形態では、シタラビンおよびエトポシドは共に1日目から5日目まで投与され、AC220は5〜28日目に投与される。一つの実施形態では、シタラビンおよびエトポシドは共に1日目から5日目まで投与され、AC220は6〜28日目に投与される。一つの実施形態では、シタラビンおよびエトポシドは共に1日目から5日目まで投与され、AC220は6〜19日目に投与される。
g/m2のダウノルビシン;約90mg/日のAC220および約25mg/m2のダウノルビシン;約135mg/日のAC220および約25mg/m2のダウノルビシン;約200mg/日のAC220および約25mg/m2のダウノルビシン;または約450mg/日のAC220および約25mg/m2のダウノルビシンを投与することを含む。
A.60mg/日で化合物式(I)またはAC220を14日間、
B.60mg/日で化合物式(I)またはAC220を28日間、
C.90mg/日で化合物式(I)またはAC220を14日間、
D.90mg/日で化合物式(I)またはAC220を28日間、
E.135mg/日で化合物式(I)またはAC220を14日間、
F.135mg/日で化合物式(I)またはAC220を28日間、
G.200mg/日で化合物式(I)またはAC220を14日間、
H.200mg/日で化合物式(I)またはAC220を28日間、
I.300mg/日で化合物式(I)またはAC220を14日間、
J.300mg/日で化合物式(I)またはAC220を28日間、
K.450mg/日で化合物式(I)またはAC220を14日間、および
L.450mg/日で化合物式(I)またはAC220を28日間
から選択されるレジメンを用いたAC220の経口投与、
ならびに、以下の群:
i:45mg/m2/日でダウノルビシンを3日間、
ii:50mg/m2/日でダウノルビシンを3日間、
iii:60mg/m2/日でダウノルビシンを3日間、
iv:45〜60mg/m2/日でダウノルビシンを3日間、
vi:70mg/m2/日でダウノルビシンを3日間
から選択されるレジメンを用いたアントラサイクリンの静脈内投与を含み、該併用レジメンは、同時に、並行して、別々に、または順次に投与される。
ある実施形態では、本明細書中で提供されるAC220および/または医薬的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物ならびに第2の薬剤は、当業者により好適であると判断される任意のスケジュールに従って投与され得る。この節では、第2の薬剤と組み合わせたAC220および/または医薬的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物の、本明細書中で提供される方法において実施され得る例示的な投与スケジュールを提供する。
a)60歳以上であり、かつ第1選択の癌治療後の再発した者、
b)60歳以上であり、かつ第1選択の癌治療に対して難治性の者、
c)18歳以上であり、かつ第2選択の癌治療後の、再発したかまたは難治性である者、あるいは
d)70歳以上であり、かつ、癌治療に不適格でありかつ/または癌治療の恩恵を受ける可能性が低い、以前に治療されていない者
である。
・ステータスが2である、あるいは75歳以上である。
1. 1)AML(WHOの分類定義で、芽球(blasts)が20%以上)、または2)中リスク−2(intermediate-2)もしくは高リスクのMDS(IPSS分類により定義される)と診断された;
2. 年齢が15〜65歳;
3. 患者は再発したかもしくは難治性の疾患または続発の治療されていない疾患を有し、ある実施形態では、患者は以前にはFLT3阻害剤に暴露されていない;
4. ECOGのパフォーマンス・ステータスが2以下
5. 正常な臓器機能。
1. 患者は再発のリスクが高い。その基準は以下である。
a)FLT3のITDまたはD835変異、(b)複合的な核型(少なくとも3つの異なる異常)(c)CRpまたはCRi、(d)2度目またはそれ以降のCR。
2. 患者は同種HCTの候補でない。
3. 患者は、治療開始の1週間前以内にCR、CRpまたはCRiである。
4. 患者は血清(seum)ビリルビンおよびクレアチニンがそれぞれ2mg/dl未満である。
5. 患者はQTc延長を有しない。
6. 患者は、(a)平均余命を1年未満に制限するまたはAC220治療の順守を妨げるであろう他の疾患を有さず、(b)HIVに感染しておらず、かつ、(c)以前にはAC220を受けていない。
1 患者はMDS、CMMLまたはAMLを有し、以前の治療がうまくいかなかった者である。
a.MDSを有する患者は、低メチル化剤および/またはレナリドミドでの以前の治療がうまくいかなかった者である。
b.AMLを有する患者は、あらゆる以前の導入療法がうまくいかなかったか、または以
前の治療後に再発した者である。
c.MDSを有する患者は、低メチル化剤(asgent)での治療を受け、AMLに進行した者である。
d.患者は、以前には治療を受けておらず、かつ標準的な療法を受ける候補でない者である。
2. ECOGのパフォーマンス・ステータスが2以下である。
3. 十分な肝機能(ビリルビン(bilirrubin)が2mg/dl以下)および腎機能(クレアチニンが2mg/dl以下)である。
1. 患者はAMLまたは系統不明の白血病を有し、かつ骨髄中の芽球が5%より多い;2. ALLを有する患者はM3骨髄(骨髄芽球が25%より多い)を有する;
3. ALLを有する患者は、MLL遺伝子再構成または高二倍体(50より多い染色体数)を有する;
4. 治療に関連するAML(t−AML)を有する患者は、他の全ての適格性基準を満たせば適格である。
本明細書中で提供される方法は、AC220および/または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物ならびに医薬的に許容される担体(希釈剤またはアジュバントなど)を含有する医薬組成物を、あるいは第2の薬剤と組み合わせて使用する。ある実施形態では、第2の薬剤、例えば、シタラビン、クロファラビン(clofarabie)、AZA、エトポシド、イダルビシンまたはダウノルビシンが、当該分野で公知の医薬組成物として投与される。
の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも1つの非放出制御性の賦形剤または担体を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも1つの放出制御性の賦形剤または担体、および少なくとも1つの非放出制御性の賦形剤または担体を含む。一つの実施形態では、本明細書中で提供される医薬組成物は、噴霧乾燥組成物である。
チレンと酸化プロピレンとのブロック共重合体である。
ッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物に、所望の濃度でHPBCD水溶液を添加し、化合物の所望の終濃度(約1、約2、約3、約5、約10、約15、約50または約100mg/mLの終濃度が挙げられるが、それらに限定されない)を達成することにより得られる。一つの実施形態では、HPBCD組成物は、約5%のHPBCDを含有する。別の実施形態では、HPBCD組成物は、約22%のHPBCDを含有する。ある実施形態では、医薬組成物は、5%HPBCD中に、2、3または5mg/mLのAC220または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物を含有する。ある実施形態では、医薬組成物は、22%HPBCD中に、1、3または10mg/mLのAC220の化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物を含有する。例示的な医薬組成物を表2に示す。
)と組み合わせてAC220または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物を含む。ある実施形態では、医薬組成物は、カプセルとして製剤化される。例示的な医薬組成物を表9に示す。
20のHCl塩は、モノHCl塩およびビスHCl塩を含む。ある実施形態では、本明細書中で提供される固体形態は、AC220および/またはその塩を含む多形、溶媒和物(水和物を含む)および共結晶を含む。ある実施形態では、固体形態は、AC220または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物と、HPBCDとの共結晶である。ある実施形態では、本明細書中で提供される医薬組成物において使用されるAC220は、N−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−N’−{4−[7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)イミダゾ[2,l−b][l,3]ベンゾチアゾール−2−イル]フェニル}尿素の二塩酸塩である。これらの固体形態の一部は、US 2009/0123418(参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる)に
記載されている。
放出剤形、パルス放出剤形、制御(controlled-)放出剤形、加速放出剤形および高速放
出剤形、標的放出剤形、プログラム放出剤形、ならびに胃貯留剤形が挙げられる。これらの剤形は、当業者に公知の従来の方法および技術に従って調製され得る(Remington: The
Science and Practice of Pharmacy, 上掲; Modified-Release Drug Deliver Technology, Rathbone et al., Eds., Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2003; Vol. 126を参照されたい)。
上で議論したことに加えて、AC220の医薬組成物は、経口投与用に、固体剤形、半固体剤形または液体剤形として提供されてもよい。本明細書中で使用される場合、経口投与には、経頬投与、舌投与および舌下投与も含まれる。適切な経口投与剤形としては、以下に限定されないが、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、香錠(pastilles)、サシェ剤、ペレット剤、薬用チューイングガム、顆粒剤、原末剤、発泡性もしく
は非発泡性の粉末剤もしくは顆粒剤、液剤、乳剤、懸濁剤、液剤、ウエハース剤、散剤(sprinkles)、エリキシル剤およびシロップ剤が挙げられる。活性成分に加えて、医薬組
成物は、1以上の医薬的に許容される担体または賦形剤を含有してもよく、該担体または賦形剤としては、以下に限定されないが、結合剤、増量剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、着色剤、色素移動阻害剤(dye-migration inhibitors)、甘味料および香味料が挙げられる。
1500));ゼラチン;糖(例えば、ショ糖、グルコース、デキストロース、糖蜜および乳糖);天然および合成ゴム(例えば、アカシアゴム、アルギン酸、アルギン酸塩、アイリッシュ・モスの抽出物、パンワー(panwar)ゴム、ガッティ(ghatti)ゴム、イサゴール(isabgol)殻の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン(PVP)、ビーガム(Veegum)、カラマツアラボガラクタン(arabogalactan)、粉末トラガカントおよびグアーガム);セルロース(例えば、エチルセルロース
、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC));微結晶性セルロース(例えば、AVICEL−PH−101、AVICEL−PH−103、AVICEL RC−581、AVICEL−PH−105(FMC Corp.、マルクスフック、PA));ならびにそれらの混合物が挙げられる。適切な増量剤としては、以下に限定されないが、タルク、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート(dextrates)、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン
、アルファ化デンプン、およびそれらの混合物が挙げられる。結合剤または増量剤は、本明細書中で提供される医薬組成物中に約50〜約99重量%で存在してもよい。
;水素化植物油(ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油が挙げられる);ステアリン酸亜鉛;オレイン酸エチル;ラウリン酸エチル(ethyl laureate);寒天;デンプン;ヒカゲノカズラ;シリカ(二酸化珪素(silicone dioxide))またはシリカゲル(例えばAEROSIL(登録商標)200(W.R.
Grace Co.,ボルチモア,MD)およびCAB−O−SIL(登録商標)(Cabot Co.,
ボストン,MA)など);およびそれらの混合物が挙げられる。本明細書中で提供される医薬組成物は、約0.1〜約5重量%の滑沢剤を含有し得る。
ステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコール、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。溶媒としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、およびシロップが挙げられる。乳液において使用される非水性液体の例としては、鉱油および綿実油が挙げられる。有機酸としては、クエン酸および酒石酸が挙げられる。二酸化炭素源としては、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが挙げられる。
ロースが挙げられる。糖衣錠は、糖衣により包まれた圧縮錠剤であり、糖衣は、不快な味または匂いを覆い隠すのに、また錠剤を酸化から保護するのに有益であり得る。フィルムコート錠は、水溶性材料の薄層またはフィルムで覆われた圧縮錠剤である。フィルムコーティングとしては、以下に限定されないが、ヒロドキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール4000、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。フィルムコーティングは、糖衣と同じ一般的特徴を与える。複数回圧縮錠剤は、1回を超える圧縮サイクルにより作られる圧縮錠剤であり、層状錠剤、および圧縮コートまたは乾燥コート錠を含む。
ロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、没食子酸プロピル、ビタミンE、ハイドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、亜硫酸水素塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸およびそのエステル、ならびにジチオカルバミン酸塩など)を含んでもよい。
AC220の医薬組成物は、局所または全身投与のために、注射、注入、またはインプラントにより非経口的に投与され得る。本明細書中で使用される場合、非経口投与には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内、および皮下投与が含まれる。
、および不活性ガスが挙げられる。
ルホキシドが挙げられる。
タクリル酸のエステルのヒドロゲルなど)、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、および架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニルが挙げられる。
。このようなサイズの粒子は、スパイラルジェットミル、流動床ジェットミル、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧ホモジナイズ、または噴霧乾燥などの当業者に公知の粉砕法を使用して調製され得る。
に含み得る。
リスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、および、選択された処方ならびに意図する投与および治療の様式のために好適な任意の包装材料が挙げられる。
ールが挙げられる);および非水性ビヒクル(以下に限定されないが、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルが挙げられる)が挙げられる。
1. MDS、CMMLまたはAMLを有し、以前の治療がうまくいかなかった患者。
a.MDSを有する患者は、低メチル化剤および/またはレナリドミドでの以前の治療がうまくいかなかった者であるべきである。
b.AMLを有する患者は、あらゆる以前の導入療法がうまくいかなかったか、または以前の治療後に再発した者であるべきである。
c.低メチル化剤での治療を受け、AMLに進行したMDSを有する患者は、AMLに対する以前の治療に関わらず、AMLと診断された時点で適格である。
d.以前には治療を受けていない、いずれかの適格なる診断を有する患者は、標準的な療法を受けるのに適しなければ適格である。
2. 年齢が18歳以上である。
3. ECOGのパフォーマンス・ステータスが2以下である。
4. 十分な肝機能(ビリルビンが2mg/dl以下)および腎機能(クレアチニンが2mg/dl以下)である。
投与され、これは最大耐量(MTD)より1レベル下の用量である。AC220のMTDには達しておらず、AZAとの組み合わせで経口投与される可能なAC220の投与の強度およびスケジュールを以下の表に示す。
MV4−11固形腫瘍脇腹モデルにおけるAC220+シタラビンの有効性研究
MV4−11固形腫瘍脇腹モデルにおけるAC220+Aza−Cのインビボ研究
に調製)、QDでPOにより0.5mg/kg/日(mkd)で送達し、用量は体重に対して調節した。Aza−Cは、無菌生理食塩水の処方中(10ml/kg/日;5日分のバッチで調製)、QDでIPにより約3または約1mkdで送達し、用量は体重に対して調節した。集団の開始時の体重の平均は約20.6gであった。臨床徴候および体重を週に2回測定した。Aza−C投与期間の終了時および薬剤治療の7日後に再度、白血球(WBC)数を測定した。1回または複数回の治療サイクルで研究を行い、各15日のサイクルにおいてAza−Cは5日間送達された。下記表13に示すように、Aza−CはAC220より前または並行してのいずれかで送達され、AC220は最初の投与サイクルにおいてのみ投与された。
エトポシドと組み合わせたAC220の細胞生存研究
CI<1−相乗作用、CI=1−相加作用、CI>1−拮抗作用
れた併用インデックス(CI)値を示す。図5Bは、相乗作用を示す特定の組み合わせを強調している。[表15は、エトポシドでの前処理およびその後AC220の追加を受けた細胞の相乗的な組み合わせを示し、ここで相乗作用は併用インデックス(CI)値により決定される。対応するグラフが図5Bに示されている。]
ダウノルビシンと組み合わせたAC220の細胞生存研究
フトウェアプログラム(Calcusyn; Biosoft, マンチェスター, 英国)を用いて、各併用
実験に対して併用インデックス(CI)値を生成した。2つの薬剤の相互作用を、ChouおよびTalalay (Adv. Enyme Regul. 1984;22:27-55)の半数影響方法を用いて分析した。
得られた併用インデックス(CI)値を示す。対応するグラフが図6Bに示されている。
クラドリビンと組み合わせたAC220の細胞生存研究
グラム(Calcusyn; Biosoft, マンチェスター, 英国)を用いて、各併用実験に対して併
用インデックス(CI)値を生成した。2つの薬剤の相互作用を、ChouおよびTalalay (Adv. Enyme Regul. 1984;22:27-55)の半数影響方法を用いて分析した。
シタラビンと組み合わせたAC220の細胞生存研究
ラビンで前処理(24時間)された後、AC220で更に処理(72時間)される場合、あるいは細胞が最初にAC220で前処理(24時間)された後、シタラビンで更に処理(72時間)される場合は合計で72時間培養した。CellTiter-BlueTMViability Assay
(#G8081 Promega)を用いて細胞毒性を評価した。市販のソフトウェアプログラム(Calcusyn; Biosoft, マンチェスター, 英国)を用いて、各併用実験に対して併用インデック
ス(CI)値を生成した。2つの薬剤の相互作用を、ChouおよびTalalay (Adv. Enyme Regul. 1984;22:27-55)の半数影響方法を用いて分析した。
PI3K阻害剤であるGDC−0941と組み合わせたAC220の細胞生存研究
用インデックス(CI)値を生成した。2つの薬剤の相互作用を、ChouおよびTalalay(Adv. Enyme Regul. 1984;22:27-55)の半数影響方法を用いて分析した。
MV4−11固形腫瘍モデルにおけるダウノルビシンと組み合わせたAC220
瘍脇腹モデルを用いて、AC220+ダウノルビシンのインビボ研究を行った。雌性SCIDマウスの右脇腹に、MV4−11細胞およびマトリゲルの50/50混合物200μLを接種した。動物あたり5e6細胞を接種した。各10動物の9集団を用い、15日目に投与を開始した。腫瘍体積の平均は約274mm3であった。開始時の体重の平均は約20.8gであった。ダウノルビシン(Sigma Aldrich)は、無菌生理食塩水の処方中、
2.5mg/mLで、5日毎に静脈内に送達し(Q5D,IV)、用量は体重に対して調節した。AC220は、5%ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン水溶液の処方中、QDでPOにより0.5mg/kg/日(mkd)で送達し、用量は体重に対して調節した。投与スケジュールは表26に示す通りであり、体重および臨床徴候を週に2回測定した。20日目、31日目および37日目に全血球数を測定した。31日目およびそれ以降、グループ8および9ならびに毎日AC220を受けた他の全てのグループは、腫瘍体積が少なくとも1500mm3に達するまで、AC220を受け続けた。図7は、この実験から生成した中央値腫瘍増殖曲線を示す。
殖における最大の遅延を示している。
Claims (45)
- 哺乳動物における増殖性疾患の治療方法であって、増殖性疾患を有するかまたはその疑いのある哺乳動物に対して、治療有効量の(a)構造式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物、エステルおよび/もしくはプロドラッグ、ならびに(b)腫瘍細胞代謝拮抗剤であるヌクレオシドアナログ;アントラサイクリンおよびトポイソメラーゼ阻害剤またはそれらの組み合わせから選択される第2の薬剤を投与することを含み、式(I)の化合物が:
X2は−O−または−S−であり;
Xは−S−、−N(R5)−または−O−であり;
3つのR0のうちの2つは水素であり;かつ他のR0はハロ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、または
Yは−O−、−S−、−N(R14)−または−C(H)R15−であり;
Kは−O(CH2)q−、−C(O)、−C(O)NH(CH2)q−、−(CH2)qO−または−(CH2)qO(CH2)q−であり;
pは0〜2の整数であり;
各qは独立して1〜4の整数であり;
R2は水素、ハロ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、−OR12、−SR12、−N(R12)2、−S(O)tR13、−C(O)R12、−C(O)OR12、−C(O)N(R12)2、−C(O)SR12または−N(R12)S(O)tR13であり;
R3は水素、ハロ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、−OR12、−SR12、−N(R12)2、−S(O)tR13、−C(O)R12、−C(O)OR12、−C(O)N(R12)2、−C(O)SR12または−N(R12)S(O)tR13であり;
R5は水素または置換されていてもよいアルキルであり;
各R10は水素、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいアリールから独立して選択され;
各R12は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され;
R13は置換されていてもよいアルキルであり;
R14は水素、置換されていてもよいアルキル、−C(O)OR12、−C(O)SR
12、−C(O)NR12または−S(O)tR13であり;
R15は水素または置換されていてもよいアルキルであり;かつ、
tは1または2である。)
である、方法。 - 哺乳動物における増殖性疾患の治療方法であって、増殖性疾患を有するかまたはその疑いのある哺乳動物に対して、治療有効量の式A
- 血液腫瘍性疾患の治療方法であって、それを必要とする患者に対して、治療有効量の(a)腫瘍細胞代謝拮抗剤であるヌクレオシドアナログ;および(b)構造式(I):
X2は−O−または−S−であり;
Xは−S−、−N(R5)−または−O−であり;
3つのR0のうちの2つは水素であり;かつ他のR0はハロ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、または
Yは−O−、−S−、−N(R14)−または−C(H)R15−であり;
Kは−O(CH2)q−、−C(O)、−C(O)NH(CH2)q−、−(CH2)qO−または−(CH2)qO(CH2)q−であり;
pは0〜2の整数であり;
各qは独立して1〜4の整数であり;
R2は水素、ハロ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、−OR12、−SR12、−N(R12)2、−S(O)tR13、−C(O)R12、−C(O)OR12、−C(O)N(R12)2、−C(O)SR12または−N(R12)S(O)tR13であり;
R3は水素、ハロ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、−OR12、−SR12、−N(R12)2、−S(O)tR13、−C(O)R12、−C(O)OR12、−C(O)N(R12)2、−C(O)SR12または−N(R12)S(O)tR13であり;
R5は水素または置換されていてもよいアルキルであり;
各R10は水素、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいアリールから独立して選択され;
各R12は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され;
R13は置換されていてもよいアルキルであり;
R14は水素、置換されていてもよいアルキル、−C(O)OR12、−C(O)SR12、−C(O)NR12または−S(O)tR13であり;
R15は水素または置換されていてもよいアルキルであり;かつ、
tは1または2である、
方法。 - 該化合物が式A
- 式Aの化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物が、1日あたり少なくとも12mgの用量で投与される、請求項2または4に記載の方法。
- 式Aの化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物が、1日あたり約27〜1000mgの用量で投与される、請求項4〜5のいずれかに記載の方法。
- 式Aの化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物が、1日あたり約40〜450mgの用量で投与される、請求項4〜6のいずれかに記載の方法。
- 式Aの化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物が、1日あたり、約12mg、約18mg、約27mg、約40mg、約60mg、約90mg、約135mg、約200mgまたは約450mgの用量で投与される、請求項2または4〜5のいずれかに記載の方法。
- 式Aの化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物が、1週間、2週間または3週間、1日1回投与される、請求項2、4または6〜8のいずれかに記載の方法。
- 式Aの化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物が、14日間、1日1回投与される、請求項2、4または6〜8のいずれかに記載の方法。
- 第2の薬剤がヌクレオシドアナログである、請求項1または4〜10のいずれかに記載の方法。
- ヌクレオシドアナログがリン酸部分を含む、請求項1、3または11のいずれかに記載の方法。
- ヌクレオシドアナログがリン酸フルダラビンである、請求項12に記載の方法。
- ヌクレオシドアナログがリン酸部分を含まない、請求項1、3または11のいずれかに記載の方法。
- ヌクレオシドアナログがデシタビン、アザシチジン、クロファラビン、シタラビン、クラドリビンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- ヌクレオシドアナログがDNAメチル化阻害剤である、請求項1、3または11のいずれかに記載の方法。
- ヌクレオシドアナログがデシタビン、アザシチジンまたはそれらの組み合わせである、請求項16に記載の方法。
- 第2の薬剤がエトポシド、シタラビン、クロファラビン、イダルビシンおよびダウノルビシンまたはそれらの組み合わせから選択される、請求項1または4に記載の方法。
- シタラビンがおよそ、100mg/m2/日、200mg/m2/日、750mg/m2/日、1g/m2/日または3g/m2/日の用量で投与される、請求項15または18に記載の方法。
- アントラサイクリンを併用投与することを更に含む、請求項11〜17または19のいずれかに記載の方法。
- アントラサイクリンが、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1、4または20に記載の方法。
- ダウノルビシンがおよそ、25、30、45または60mg/m2/日の用量で投与される、請求項21に記載の方法。
- エトポシドが約10mg/m2/日〜約150mg/m2/日の用量で投与される、請求項18に記載の方法。
- エトポシドの用量がおよそ、35、50、100または150mg/m2/日である、
請求項18に記載の方法。 - 式Aの化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物が、1週間、2週間、3週間、4週間または5週間、1日1回投与され、エトポシドが5日間、1日1回投与される、請求項23または24に記載の方法。
- 式Aの化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物が、1週間、2週間、3週間、4週間または5週間、1日1回投与され、エトポシドが1日目、3日目および5日目に1日1回投与される、請求項23または24に記載の方法。
- 式Aの化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物が、1週間、2週間、3週間、4週間または5週間、1日1回投与され、シタラビンが7日間、1日1回投与される、請求項18または19に記載の方法。
- 式Aの化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物が、1週間、2週間、3週間、4週間または5週間、1日1回投与され、シタラビンが1日目、3日目および5日目に1日1回投与される、請求項18または19に記載の方法。
- 式Aの化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物が、1週間、2週間、3週間、4週間または5週間、1日1回投与され、ダウノルビシンが1日目、2日目および3日目に1日1回投与される、請求項2、4または27に記載の方法。
- 式Aの化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物が、1週間、2週間、3週間、4週間または5週間、1日1回投与され、シタラビンが7日間、1日1回投与され、ダウノルビシンが1日目、2日目および3日目に1日1回投与される、請求項2、4または21に記載の方法。
- 増殖性疾患が癌である、請求項1〜30のいずれかに記載の方法。
- 癌が白血病である、請求項30に記載の方法。
- 白血病が急性白血病である、請求項32に記載の方法。
- 白血病が急性骨髄性白血病である、請求項32に記載の方法。
- 白血病が前骨髄球性白血病である、請求項32に記載の方法。
- 白血病が急性リンパ芽球性白血病である、請求項32に記載の方法。
- 白血病がFLT3−ITD変異について陽性である、請求項32に記載の方法。
- 白血病が再発性または難治性である、請求項32に記載の方法。
- 白血病が薬物抵抗性白血病である、請求項32に記載の方法。
- 薬物抵抗性白血病が に対して抵抗性である、請求項39に記載の方法。
- 癌が固形腫瘍である、請求項31に記載の方法。
- 癌が膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、CNS癌、結腸癌、食道癌、頭頸部癌、肝癌、肺癌、鼻咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌または血液悪性腫瘍である、請求項41に記載の方法。
- 式Aの化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物が経口投与される、請求項1〜42のいずれかに記載の方法。
- 式Aの化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物が、非経口的に投与される、請求項1〜42のいずれかに記載の方法。
- 式Aの化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物が、静脈内に投与される、請求項1〜42のいずれかに記載の方法。
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US20264709P | 2009-03-23 | 2009-03-23 | |
US61/202,647 | 2009-03-23 | ||
US17380309P | 2009-04-29 | 2009-04-29 | |
US61/173,803 | 2009-04-29 | ||
US26698909P | 2009-12-04 | 2009-12-04 | |
US61/266,989 | 2009-12-04 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012502141A Division JP6033678B2 (ja) | 2009-03-23 | 2010-03-22 | 併用療法を用いた治療方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015212268A true JP2015212268A (ja) | 2015-11-26 |
JP2015212268A5 JP2015212268A5 (ja) | 2016-02-12 |
Family
ID=42173409
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012502141A Active JP6033678B2 (ja) | 2009-03-23 | 2010-03-22 | 併用療法を用いた治療方法 |
JP2015113215A Pending JP2015212268A (ja) | 2009-03-23 | 2015-06-03 | 併用療法を用いた治療方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012502141A Active JP6033678B2 (ja) | 2009-03-23 | 2010-03-22 | 併用療法を用いた治療方法 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8357690B2 (ja) |
EP (1) | EP2410987B1 (ja) |
JP (2) | JP6033678B2 (ja) |
KR (1) | KR101755725B1 (ja) |
CN (1) | CN102438588B (ja) |
AU (1) | AU2010228982B2 (ja) |
BR (1) | BRPI1013698A2 (ja) |
CA (1) | CA2755976C (ja) |
ES (1) | ES2681529T3 (ja) |
IL (1) | IL215131A (ja) |
MX (1) | MX2011009989A (ja) |
NZ (1) | NZ595382A (ja) |
RU (1) | RU2543348C2 (ja) |
SG (1) | SG174419A1 (ja) |
WO (1) | WO2010111172A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201106730B (ja) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7820657B2 (en) * | 2006-03-17 | 2010-10-26 | Ambit Biosciences Corporation | Imidazolothiazole compounds for the treatment of disease |
MX2011009989A (es) * | 2009-03-23 | 2011-10-14 | Ambit Biosciences Corp | Metodos de tratamiento utilizando terapia de combinacion. |
PL2429524T3 (pl) | 2009-05-14 | 2020-08-24 | Ambit Biosciences Corporation | Suszony rozpyłowo preparat AC220 |
US9358233B2 (en) | 2010-11-29 | 2016-06-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating acute myeloid leukemia |
US9370535B2 (en) | 2011-05-17 | 2016-06-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treatment of advanced solid tumors |
SG11201401895WA (en) * | 2011-11-03 | 2014-05-29 | Millennium Pharm Inc | Administration of nedd8-activating enzyme inhibitor and hypomethylating agent |
CN103172648B (zh) * | 2011-12-20 | 2016-05-25 | 上海迪诺医药科技有限公司 | 三杂环衍生物、制备方法及应用 |
JP6116847B2 (ja) | 2012-10-01 | 2017-04-19 | アムビト バイオサイエンシス コーポレーションAmbit Biosciences Corporation | シクロデキストリンとの混合体を含有する錠剤 |
WO2014089483A1 (en) * | 2012-12-07 | 2014-06-12 | Onconova Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for treatment of cancer |
JP2016525532A (ja) | 2013-07-26 | 2016-08-25 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 骨髄異形成症候群の処置 |
JP6529138B2 (ja) * | 2013-09-13 | 2019-06-12 | ウェスタン ユニバーシティ オブ ヘルス サイエンス | 化学療法耐性を克服するためのウィルホルリドaの使用 |
US9867831B2 (en) | 2014-10-01 | 2018-01-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome |
TWI711452B (zh) * | 2015-02-20 | 2020-12-01 | 日商第一三共股份有限公司 | 癌症的倂用治療法 |
EP3323419B1 (en) * | 2015-07-14 | 2021-04-07 | Osaka University | Erythromycin, clarithromycin and azithromycin for treatment of myotonic dystrophy |
AU2016291817A1 (en) | 2015-07-16 | 2018-02-22 | Biolinerx Ltd. | Compositions and methods for treating cancer |
US10993985B2 (en) | 2016-02-23 | 2021-05-04 | BioLmeRx Ltd. | Methods of treating acute myeloid leukemia |
CN109069410B (zh) * | 2016-02-26 | 2022-05-31 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 用于治疗血液恶性肿瘤和实体瘤的idh1抑制剂 |
US11013698B2 (en) | 2016-03-15 | 2021-05-25 | Oryzon Genomics S.A. | Combinations of LSD1 inhibitors for the treatment of hematological malignancies |
US10767164B2 (en) | 2017-03-30 | 2020-09-08 | The Research Foundation For The State University Of New York | Microenvironments for self-assembly of islet organoids from stem cells differentiation |
TW202045174A (zh) | 2019-02-28 | 2020-12-16 | 日商富士軟片股份有限公司 | 組合醫藥 |
CA3145391A1 (en) * | 2019-06-27 | 2020-12-30 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treating acute myeloid leukemia, containing flt3 inhibitor and chemotherapeutic agents |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996028454A1 (fr) * | 1995-03-13 | 1996-09-19 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Composes imidazothiazole |
JP2009530300A (ja) * | 2006-03-17 | 2009-08-27 | アムビト ビオスシエンセス コルポラチオン | 疾患を治療するためのイミダゾロチアゾール化合物 |
WO2010111172A1 (en) * | 2009-03-23 | 2010-09-30 | Ambit Biosciences Corporation | Methods of treatment using combination therapy |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1050899A (ja) | 1963-12-22 | |||
DE2012888C3 (de) | 1970-03-14 | 1981-04-02 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von 5-Azapyrimidinnucleosiden |
US4328245A (en) | 1981-02-13 | 1982-05-04 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Carbonate diester solutions of PGE-type compounds |
US4410545A (en) | 1981-02-13 | 1983-10-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Carbonate diester solutions of PGE-type compounds |
US4409239A (en) | 1982-01-21 | 1983-10-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds |
US4751221A (en) | 1985-10-18 | 1988-06-14 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | 2-fluoro-arabinofuranosyl purine nucleosides |
US5052558A (en) | 1987-12-23 | 1991-10-01 | Entravision, Inc. | Packaged pharmaceutical product |
US5033252A (en) | 1987-12-23 | 1991-07-23 | Entravision, Inc. | Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product |
US5384310A (en) | 1989-05-23 | 1995-01-24 | Southern Research Institute | 2'-fluoro-2-haloarabinoadinosines and their pharmaceutical compositions |
US5323907A (en) | 1992-06-23 | 1994-06-28 | Multi-Comp, Inc. | Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications |
US6861431B2 (en) * | 2001-03-23 | 2005-03-01 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compounds capable of modulating the activity of multidrug transporters and therapeutic use of the same |
JP4593917B2 (ja) | 2001-08-02 | 2010-12-08 | アイレックス オンコロジー, インコーポレイテッド | プリンヌクレオシドを調製する方法 |
US7038038B2 (en) | 2003-03-17 | 2006-05-02 | Pharmion Corporation | Synthesis of 5-azacytidine |
US6887855B2 (en) | 2003-03-17 | 2005-05-03 | Pharmion Corporation | Forms of 5-azacytidine |
US7192781B2 (en) | 2004-04-13 | 2007-03-20 | Pharmion Corporation | Methods for stabilizing 5-azacytidine in plasma |
US20070006613A1 (en) | 2005-06-20 | 2007-01-11 | Hirsch Victoria H | Coil beaded fashion accessory with attached key ring |
WO2008028193A2 (en) | 2006-09-01 | 2008-03-06 | Pharmion Corporation | Colon-targeted oral formulations of cytidine analogs |
US8883783B2 (en) | 2007-09-19 | 2014-11-11 | Ambit Biosciences Corporation | Solid forms comprising N-(5-tert-butyl-isoxazol-3-yl)-N′-{4-[7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-2-yl]phenyl}urea, compositions thereof, and uses therewith |
EP2596795A1 (en) | 2007-11-08 | 2013-05-29 | Ambit Biosciences Corporation | Methods of administering n-(5-tert-butyl-isoxazol-3-yl)-n?-{4-[7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-2-yl]phenyl}urea to treat proliferative disease |
JP5686736B2 (ja) | 2008-11-06 | 2015-03-18 | アムビト ビオスシエンセス コルポラチオン | プロテインキナーゼモジュレーターとしてのイミダゾロチアゾール化合物 |
PL2429524T3 (pl) | 2009-05-14 | 2020-08-24 | Ambit Biosciences Corporation | Suszony rozpyłowo preparat AC220 |
CN104447801A (zh) | 2009-11-05 | 2015-03-25 | 埃姆比特生物科学公司 | 用于制备咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑衍生物的方法 |
-
2010
- 2010-03-22 MX MX2011009989A patent/MX2011009989A/es active IP Right Grant
- 2010-03-22 KR KR1020117024766A patent/KR101755725B1/ko active IP Right Grant
- 2010-03-22 JP JP2012502141A patent/JP6033678B2/ja active Active
- 2010-03-22 NZ NZ595382A patent/NZ595382A/en unknown
- 2010-03-22 WO PCT/US2010/028129 patent/WO2010111172A1/en active Application Filing
- 2010-03-22 AU AU2010228982A patent/AU2010228982B2/en active Active
- 2010-03-22 EP EP10710144.6A patent/EP2410987B1/en active Active
- 2010-03-22 CN CN201080022606.5A patent/CN102438588B/zh active Active
- 2010-03-22 RU RU2011142750/15A patent/RU2543348C2/ru active
- 2010-03-22 CA CA2755976A patent/CA2755976C/en active Active
- 2010-03-22 SG SG2011066677A patent/SG174419A1/en unknown
- 2010-03-22 ES ES10710144.6T patent/ES2681529T3/es active Active
- 2010-03-22 BR BRPI1013698A patent/BRPI1013698A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-03-23 US US12/730,097 patent/US8357690B2/en active Active
-
2011
- 2011-09-13 IL IL215131A patent/IL215131A/en active IP Right Grant
- 2011-09-14 ZA ZA2011/06730A patent/ZA201106730B/en unknown
-
2013
- 2013-01-18 US US13/745,680 patent/US8836218B2/en active Active
-
2015
- 2015-06-03 JP JP2015113215A patent/JP2015212268A/ja active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996028454A1 (fr) * | 1995-03-13 | 1996-09-19 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Composes imidazothiazole |
JP2009530300A (ja) * | 2006-03-17 | 2009-08-27 | アムビト ビオスシエンセス コルポラチオン | 疾患を治療するためのイミダゾロチアゾール化合物 |
WO2010111172A1 (en) * | 2009-03-23 | 2010-09-30 | Ambit Biosciences Corporation | Methods of treatment using combination therapy |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN5012009525; NAITO SEIJI: 'DEVELOPMENT OF NOVEL REVERSAL AGENTS, IMIDAZOTHIAZOLE DERIVATIVES, 以下備考' ONCOLOGY RESEARCH V10 N3, 19980101, P123-132, PERGAMON PRESS * |
JPN6015034597; BLOOD VOL.114, NO.22, 20091120, ABSTRACT 2052 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20100292177A1 (en) | 2010-11-18 |
US20130137650A1 (en) | 2013-05-30 |
CN102438588A (zh) | 2012-05-02 |
US8357690B2 (en) | 2013-01-22 |
ZA201106730B (en) | 2012-11-28 |
NZ595382A (en) | 2014-02-28 |
WO2010111172A1 (en) | 2010-09-30 |
IL215131A0 (en) | 2011-12-29 |
EP2410987A1 (en) | 2012-02-01 |
IL215131A (en) | 2015-08-31 |
MX2011009989A (es) | 2011-10-14 |
JP6033678B2 (ja) | 2016-11-30 |
ES2681529T3 (es) | 2018-09-13 |
AU2010228982B2 (en) | 2015-05-14 |
AU2010228982A1 (en) | 2011-10-20 |
JP2012521435A (ja) | 2012-09-13 |
US8836218B2 (en) | 2014-09-16 |
CA2755976A1 (en) | 2010-09-30 |
KR101755725B1 (ko) | 2017-07-07 |
CN102438588B (zh) | 2015-04-01 |
EP2410987B1 (en) | 2018-05-16 |
BRPI1013698A2 (pt) | 2016-04-26 |
RU2543348C2 (ru) | 2015-02-27 |
CA2755976C (en) | 2020-04-07 |
RU2011142750A (ru) | 2013-04-27 |
SG174419A1 (en) | 2011-11-28 |
KR20120000567A (ko) | 2012-01-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6033678B2 (ja) | 併用療法を用いた治療方法 | |
JP5645667B2 (ja) | 増殖性疾患を治療するための、N−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−N’−{4−[7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)イミダゾ[2,l−b][l,3]ベンゾチアゾール−2−イル]フェニル}尿素の投与方法 | |
EP2429524B1 (en) | Spray dried formulation of AC220 | |
JP6063628B2 (ja) | 5−アザシチジンを用いる、非小細胞肺癌の治療方法 | |
JP5317987B2 (ja) | 白血病の治療のための新規な治療のための使用 | |
US20230113501A1 (en) | Treatment of leukemias and lymphomas with combinations of bcl-2 inhibitors and plk1 inhibitors | |
JP2022542697A (ja) | 癌治療用ジヌクレオチド化合物及びその医薬用途 | |
EP2755654A1 (en) | Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors for the treatment of cancer | |
NZ622752A (en) | Romidepsin and 5 - azacitidine for use in treating lymphoma | |
NZ622752B2 (en) | Romidepsin and 5 - azacitidine for use in treating lymphoma |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD01 | Notification of change of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7426 Effective date: 20151016 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20151016 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20151218 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160607 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160816 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20170228 |