JP2016539961A - Tnf活性のモジュレーターとしての縮合イミダゾール及びピラゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、
Aは、C−R2又はNを表し、
Bは、C−R3又はNを表し、
Dは、C−R4又はNを表し、
Eは共有結合を表すか、又はEは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)(NR6)−又は−N(R6)−を表すか、又はEは、場合により置換されている直鎖又は分岐C1〜4アルキレン鎖を表し、
Yは、式(Ya)、(Yb)、(Yc)、(Yd)、(Ye)又は(Yf)の基:
を表し、
アスタリスク(*)は、分子の残りへの結合点を表し、
Qは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)(NR6)−、−N(R6)−、−C(O)−又は−C(R7a)(R7b)−を表し、
Gは、場合により置換されているベンゼン環、又はフリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル及びトリアゾリルから選択される場合により置換されている5員の複素芳香族環、又はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択される場合により置換されている6員の複素芳香族環の残基を表し、
R1、R2、R3及びR4は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ORa、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−SF5、−NRbRc、−NRcCORd、−NRcCO2Rd、−NHCONRbRc、−NRcSO2Re、−N(SO2Re)2、−NHSO2NRbRc、−CORd、−CO2Rd、−CONRbRc、−CON(ORa)Rb、−SO2NRbRc又は−SO(NRb)Rd;又はC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C4〜7シクロアルケニル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルケニル、C4〜9ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6)アルキル、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−アリール−、ヘテロアリール(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−、(C3〜7)シクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)シクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C4〜7)シクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を独立して表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
R5は、ハロゲン、ヒドロキシ又はC1〜6アルコキシにより場合により置換されているC1〜6アルキルを表し、
R6は、水素又はC1〜6アルキルを表し、
R7a及びR7bは、水素又はC1〜6アルキルを独立して表し、
R8a及びR8bは、水素、ハロゲン又はC1〜6アルキルを独立して表すか、又は
R8aとR8bは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、C3〜7シクロアルキル又はC3〜7ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のどちらも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、又は
R7aとR8aは、2つの介在している炭素原子と一緒になって、C3〜7シクロアルキル又はC3〜7ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のどちらも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
R9a及びR9bは、水素又はC1〜6アルキルを独立して表すか、又は
R9aとR9bは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、C3〜7シクロアルキル又はC3〜7ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のどちらも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Raは、C1〜6アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく;
Rb及びRcは、水素又はトリフルオロメチル;又はC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール(C1〜6)アルキルを独立して表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、又は
RbとRcは、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、オキサゾリジン−3−イル、イソオキサゾリジン−2−イル、チアゾリジン−3−イル、イソチアゾリジン−2−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ホモピペリジン−1−イル、ホモモルホリン−4−イル又はホモピペラジン−1−イルを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく
Rdは、水素、又はC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Reは、C1〜6アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい)
を提供する。
R1は、ハロゲン若しくはシアノ、又はC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C4〜7シクロアルケニル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルケニル、C4〜9ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6)アルキル、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−アリール−、ヘテロアリール(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−、(C3〜7)シクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)シクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C4〜7)シクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
A、B、D、E、Y及びR5は、上で定義されている通りである。
(式中、E、Y、R1、R2、R3、R4及びR5は、上で定義されている通りである)が含まれる。
(式中、
アスタリスク(*)は、分子の残りへの結合点を表し、
R1gは、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロ−メトキシ、ペンタフルオロチオ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、アミノ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、カルボキシ、C2〜6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6)アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、(C1〜6)アルコキシ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、(C3〜7)シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリール(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、C1〜6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノスルホニル、(C1〜6)アルキルスルホキシミニル、[(C1〜6)アルキル][N−(C1〜6)アルキル]スルホキシミニル、ヒドロキシ(C3〜7)ヘテロシクロアルキル、(C1〜6)アルコキシ−(C3〜7)ヘテロシクロアルキル、(C3〜7)ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヒドロキシ(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−カルボニル、オキソ(C3〜7)ヘテロシクロアルキルカルボニル、(C1〜6)アルキルスルホニル(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−カルボニル又は(C2〜6)アルコキシカルボニル(C3〜7)ヘテロシクロアルキルカルボニルを表し、
R2g及びR3gは、独立して水素又はハロゲンを表し、
R7a、R7b、R8a、R8b、R9a及びR9bは、上で定義されている通りである)
が含まれる。
(式中、
アスタリスク(*)は、分子の残りへの結合部位を表し、
nは0、1又は2であり、
Xは、酸素又は硫黄を表し、
Rfは、水素、C1〜6アルキル又は−CH2CH(OH)CH2OHを表し、
Rgは、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、−CH2CH2F、−CH2CHF2、−CH2CF3又は−CF2CF3を表し、
Rhは、水素、シアノ又は−CO2Rdを表し、Rdは上で定義されている通りであり、
Rjは、水素又はハロゲンを表す)
を含む。
(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−アリール−、ヘテロアリール(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−、
(C3〜7)シクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)シクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C4〜7)シクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、
(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、
(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
ヒドロキシピロリジニルピリミジニル、カルボキシピロリジニルピリミジニル、(カルボキシ)(メチル)ピロリジニルピリミジニル、カルボキシメチルピロリジニルピリミジニル、エトキシカルボニルピロリジニルピリミジニル、フルオロテトラヒドロピラニルピリミジニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニルピリミジニル、ジフルオロピペリジニルピリミジニル、(シアノ)(メチル)ピペリジニルピリミジニル、(ヒドロキシ)(ニトロメチル)ピペリジニルピリミジニル、(ヒドロキシ)(メチル)ピペリジニルピリミジニル、(ヒドロキシ)(トリフルオロメチル)ピペリジニルピリミジニル、(ヒドロキシメチル)(メチル)ピペリジニルピリミジニル、メチルスルホニルピペリジニルピリミジニル、オキソピペリジニルピリミジニル、(ホルミル)(メチル)ピペリジニルピリミジニル、カルボキシピペリジニルピリミジニル、(カルボキシ)(フルオロ)ピペリジニルピリミジニル、(カルボキシ)(メチル)ピペリジニルピリミジニル、(カルボキシ)(エチル)ピペリジニルピリミジニル、(カルボキシ)(トリフルオロメチル)ピペリジニルピリミジニル、(カルボキシ)(ヒドロキシ)ピペリジニルピリミジニル、(カルボキシ)(ヒドロキシメチル)ピペリジニルピリミジニル、(カルボキシ)(メトキシ)ピペリジニルピリミジニル、(アミノ)(カルボキシ)ピペリジニルピリミジニル、カルボキシメチルピペリジニルピリミジニル、メトキシカルボニルピペリジニルピリミジニル、エトキシカルボニルピペリジニルピリミジニル、(エトキシカルボニル)(フルオロ)ピペリジニルピリミジニル、(メトキシカルボニル)(メチル)ピペリジニルピリミジニル、(エチル)(メトキシカルボニル)ピペリジニルピリミジニル、(イソプロピル)(メトキシカルボニル)ピペリジニルピリミジニル、(エトキシカルボニル)(メチル)ピペリジニルピリミジニル、(n−ブトキシカルボニル)(メチル)ピペリジニルピリミジニル、(エトキシカルボニル)(トリフルオロメチル)ピペリジニルピリミジニル、(エトキシカルボニル)(ヒドロキシメチル)ピペリジニルピリミジニル、(メトキシ)(メトキシカルボニル)ピペリジニルピリミジニル、(カルボキシ)(メトキシカルボニル)ピペリジニルピリミジニル、(メチル)(モルホリニルエトキシカルボニル)ピペリジニルピリミジニル、エトキシカルボニルメチルピペリジニルピリミジニル、メチルスルホニルアミノカルボニルピペリジニルピリミジニル、アセチルアミノスルホニルピペリジニルピリミジニル、メトキシアミノカルボニルピペリジニルピリミジニル、テトラゾリルピペリジニルピリミジニル、ヒドロキシオキサジアゾリルピペリジニルピリミジニル、アミノスルホニルピペリジニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、メチルスルホニルピペラジニルピリミジニル、オキソピペラジニルピリミジニル、カルボキシピペラジニルピリミジニル、カルボキシエチルピペラジニルピリミジニル、tert−ブトキシカルボニルピペラジニルピリミジニル、テトラゾリルメチルピペラジニルピリミジニル、トリオキソヘキサヒドロ−[1,2,5]チアジアゾロ[2,3−a]ピラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、ジメチルモルホリニルピリミジニル、ヒドロキシメチルモルホリニルピリミジニル、カルボキシモルホリニルピリミジニル、(カルボキシ)(メチル)モルホリニルピリミジニル、カルボキシメチルモルホリニルピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、ジオキソチオモルホリニルピリミジニル、カルボキシアゼパニルピリミジニル、カルボキシオキサゼパニルピリミジニル、オキソジアゼパニルピリミジニル、(オキソジアゼパニル)(トリフルオロメチル)ピリミジニル、(オキソジアゼパニル)(メトキシ)ピリミジニル、(メチル)(オキソ)ジアゼパニルピリミジニル、ジオキソチアジアゼパニルピリミジニル、ヒドロキシオキセタニルピラジニル、(カルボキシ)(メチル)ピペリジニルピラジニル、(エトキシカルボニル)(メチル)ピペリジニルピラジニル、モルホリニルメチルチエニル、モルホリニルエチルピラゾリル、カルボキシ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニルピリジニル、カルボキシ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニルピリダジニル、カルボキシ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニルピリミジニル、(カルボキシ)(メチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニルピリミジニル、メトキシカルボニル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニルピリミジニル、エトキシカルボニル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニルピリミジニル、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニルピリミジニル、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニルピリジニル、カルボキシ−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニルピリミジニル、メトキシカルボニル−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニルピリミジニル、エトキシカルボニル−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニルピリミジニル、(ヒドロキシ)(メチル)(オキソ)−2−オキサビシクロ[2.2.2]オクタニルピリミジニル、カルボキシ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタニルピリミジニル、メトキシカルボニル−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタニルピリミジニル、オキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニルピリミジニル、エトキシカルボニルメチリデニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニルピリミジニル、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニルピリミジニル、オキソ−3,6−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナニルピリミジニル、カルボキシ−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.1]ノナニルピリミジニル、3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナニルピリミジニル、カルボキシ−5−アザスピロ[2.3]ヘキサニルピリミジニル、(カルボキシ)(メチル)−5−アザスピロ[2.3]ヘキサニルピリミジニル、カルボキシ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタニルピリミジニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタニルピリミジニル、3−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタニルピリミジニル、ジオキソ−6−チア−2−アザスピロ[3.3]ヘプタニルピリミジニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタニルピリミジニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.5]ノナニルピリミジニル、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナニルピリミジニル及び(ジオキソ)(メチル)−2,4,8−トリアザスピロ[4.5]デカニルピリミジニルが含まれる。追加の意味には、メチルスルホキシミニルフェニル、トリフルオロメチルスルホキシミニルフェニル、(N−カルボキシメチル)−(メチル)スルホキシミニルフェニル、(N−tert−ブトキシカルボニルメチル)(メチル)スルホキシミニル−フェニル、メチルスルホキシミニルピリジニル、エチルスルホキシミニルピリジニル、(メチル)−(メチルスルホキシミニル)ピリジニル、(メチル)(N−メチル)スルホキシミニルピリジニル、シクロプロピルスルホキシミニルピリジニル、N−(ジメチルスルホキソ)イミニルピリジニル、(ヒドロキシイソプロピル)(メチル)ピリミジニル、(ジヒドロキシ)(メチル)シクロブチルピリジニル、ジヒドロキシシクロブチルピリミジニル、(ジヒドロキシ)(メチル)シクロブチルピリミジニル、(ジヒドロキシ)(エチル)シクロブチルピリミジニル、(アミノ)(ヒドロキシ)シクロブチルピリミジニル及び(アミノ)(ヒドロキシ)(メチル)シクロブチルピリミジニルが含まれる。
(式中、
R11は、ハロゲン又はシアノを表すか、又はR11は、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−アリール−、ヘテロアリール(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−、(C3〜7)シクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)シクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C4〜7)シクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
A、D、E、Y及びR5は、上で定義されている通りである)
により表される。
メトキシカルボニル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニルピリミジニル、エトキシカルボニル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニルピリミジニル、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニルピリミジニル、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニルピリジニル、カルボキシ−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニルピリミジニル、メトキシカルボニル−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニルピリミジニル、エトキシカルボニル−3−アザビシクロ−[4.1.0]ヘプタニルピリミジニル、(ヒドロキシ)(メチル)(オキソ)−2−オキサビシクロ[2.2.2]オクタニルピリミジニル、カルボキシ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタニルピリミジニル、メトキシカルボニル−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタニルピリミジニル、オキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニルピリミジニル、エトキシカルボニルメチリデニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニルピリミジニル、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニルピリミジニル、オキソ−3,6−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナニルピリミジニル、カルボキシ−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.1]ノナニルピリミジニル、3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナニルピリミジニル、カルボキシ−5−アザスピロ[2.3]ヘキサニルピリミジニル、(カルボキシ)(メチル)−5−アザスピロ[2.3]ヘキサニルピリミジニル、カルボキシ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタニルピリミジニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタニルピリミジニル、3−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタニルピリミジニル、ジオキソ−6−チア−2−アザスピロ[3.3]ヘプタニルピリミジニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタニルピリミジニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.5]ノナニルピリミジニル、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナニルピリミジニル及び(ジオキソ)(メチル)−2,4,8−トリアザスピロ[4.5]デカニルピリミジニルが含まれる。追加の意味には、メチルスルホキシミニルフェニル、トリフルオロメチルスルホキシミニルフェニル、(N−カルボキシメチル)−(メチル)スルホキシミニルフェニル、(N−tert−ブトキシカルボニルメチル)(メチル)スルホキシミニル−フェニル、メチルスルホキシミニルピリジニル、エチルスルホキシミニルピリジニル、(メチル)−(メチルスルホキシミニル)ピリジニル、(メチル)(N−メチル)スルホキシミニルピリジニル、シクロプロピルスルホキシミニルピリジニル、N−(ジメチルスルホキソ)イミニルピリジニル、(ヒドロキシイソプロピル)(メチル)ピリミジニル、(ジヒドロキシ)(メチル)シクロブチルピリジニル、ジヒドロキシシクロブチルピリミジニル、(ジヒドロキシ)(メチル)シクロブチルピリミジニル、(ジヒドロキシ)(エチル)シクロブチルピリミジニル、(アミノ)(ヒドロキシ)シクロブチルピリミジニル及び(アミノ)(ヒドロキシ)(メチル)シクロブチルピリミジニルが含まれる。
(式中、
Vは、C−R22又はNを表し、
R21は、水素、ハロゲン、ハロ(C1〜6)アルキル、シアノ、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルコキシ、(C1〜6)アルコキシ(C1〜6)アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ(C3〜7)シクロアルキルオキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルホニル、(C1〜6)アルキルスルホニル(C1〜6)アルキル、アミノ、アミノ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、(C1〜6)アルコキシ(C1〜6)アルキルアミノ、N−[(C1〜6)アルキル]−N−[ヒドロキシ(C1〜6)アルキル]アミノ、C2〜6アルキルカルボニルアミノ、(C2〜6)アルキルカルボニルアミノ(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニルアミノ、N−[(C1〜6)アルキル]−N−[カルボキシ(C1〜6)アルキル]アミノ、カルボキシ(C3〜7)シクロアルキルアミノ、カルボキシ(C3〜7)シクロアルキル(C1〜6)アルキルアミノ、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニルアミノ(C1〜6)アルキル、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、(C2〜6)アルキルカルボニルオキシ(C1〜6)アルキル、カルボキシ、カルボキシ(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニル、モルホリニル(C1〜6)アルコキシカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニル(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニルメチリデニル、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、C1〜6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノスルホニル、(C1〜6)アルキルスルホキシイミニル又は[(C1〜6)アルキル][N−(C1〜6)アルキル]スルホキシイミニルを表し、又はR21は(C3〜7)シクロアルキル、(C3〜7)シクロアルキル(C1〜6)アルキル、(C4〜7)シクロアルケニル、(C4〜9)ビシクロアルキル、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル、(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル、(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル又は(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
R22は、水素、ハロゲン又はC1〜6アルキルを表し、
R23は、水素、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル又はC1〜6アルコキシを表し、
A、D、E、Y及びR5は、上で定義されている通りである)
により表される。
(C1〜6)アルコキシカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニル(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニルメチリデニル、本明細書で定義されているカルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、−(C1〜6)アルキル−Ω、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノスルホニル、(C1〜6)アルキルスルホキシイミニル及び[(C1〜6)アルキル][N−(C1〜6)アルキル]スルホキシイミニルから独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基が含まれる。
(式中、A、D、E、Y、V、R5、R21及びR23は、上で定義されている通りである)
により表される。
(式中、A、D、E、Y、V、R5、R21及びR23は、上で定義されている通りである)
により表される。
(式中、
Tは、−CH2−又は−CH2CH2−を表し、
Uは、C(O)又はS(O)2を表し、
Wは、O、S、S(O)、S(O)2、S(O)(NR6)、N(R31)又はC(R32)(R33)を表し、
−M−は、−CH2−又は−CH2CH2−を表し、
R31は、水素、シアノ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、C1〜6アルキルスルホニル、(C1〜6)アルキルスルホニル(C1〜6)アルキル、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニル(C1〜6)アルキル、カルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、−(C1〜6)アルキル−Ω、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル又はジ(C1〜6)アルキルアミノスルホニルを表し、
R32は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニル(C1〜6)アルキル、アミノスルホニル、(C1〜6)アルキルスルホキシイミニル、[(C1〜6)アルキル][N−(C1〜6)アルキル]スルホキシイミニル、カルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、又は−(C1〜6)アルキル−Ωを表し、
R33は、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルコキシ、アミノ又はカルボキシを表し、
R34は、水素、ハロゲン、ハロ(C1〜6)アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、(C2〜6)アルキルカルボニルアミノ、(C2〜6)アルキルカルボニルアミノ(C1〜6)アルキル、(C1〜6)アルキル−スルホニルアミノ又は(C1〜6)アルキルスルホニルアミノ(C1〜6)アルキルを表し、
A、D、E、Y、R5、R6、V、R23及びΩは、上で定義されている通りである)
により表される。
(式中、A、D、E、Y、M、T、U、V、W、R5、R23及びR34は、上で定義されている通りである)
により表される。
(式中、A、D、E、Y、M、T、U、V、W、R5、R23及びR34は、上で定義されている通りである)
により表される。
(式中、
A、D、E、Y、W、R5及びR21は、上で定義されている通りである)
により表される。
(式中、
A、D、E、Y、W、R5及びR21は、上で定義されている通りである)
により表される。
(式中、
A、D、E、Y、W、R5及びR21は、上で定義されている通りである)
により表される。
(式中、A、B、D、E、Y、R1及びR5は、上で定義されている通りである)
とを反応させるステップを含む方法により調製することができる。
(式中、A、B、D、E、Y、R1及びR5は、上で定義されている通りであり、L1は、適切な脱離基を表す)とを反応させる工程を含む方法により調製することができる。
(式中、A、B、D、R1及びR5は、上で定義されている通りである)を還元することにより調製することができる。
(式中、A、B、D、R1及びR5は、上で定義されている通りである)とオキシ塩化リン及びN,N−ジメチルホルムアミドとを反応させることにより調製することができる。
(式中、A、B、D、R1及びR5は、上で定義されている通りであり、L3は、適切な脱離基を表す)とを反応させることにより調製することができる。
(式中、A、B、D、E、R1及びR5は、上で定義されている通りであり、L2は、適切な脱離基を表す)とを反応させることによって調製することができる。
(式中、A、B、D、R1及びR5は、上で定義されている通りである)とを反応させることにより調製することができる。
(式中、A、B、D、R1及びR5は、上で定義されている通りであり、L3は、適切な脱離基を表す)とを反応させるステップ、及び(ii)塩基により処理するステップを含む、2工程手順によって調製することができる。
(式中、A、B、D、R1及びR5は、上で定義されている通りである)とを遷移金属触媒の存在下で反応させることによって調製することができる。
化合物(A)の調製
1−(2,5−ジメチルベンジル)−6−[4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−2−(ピリジン−4−イル−メチル)−1H−ベンゾイミダゾール(以後、「化合物(A)」と呼ぶ)は、WO2013/186229(2013年12月19日に公開)の例499において記載されている手順により、又はそれと類似の手順により、調製することができる。
化合物(A)(27.02mg、0.0538mmol)をDMSO(2mL)に溶解した。5(−6)カルボキシ−フルオレセインスクシニミルエステル(24.16mg、0.0510mmol)(Invitrogen、カタログ番号:C1311)をDMSO(1mL)に溶解すると、鮮黄色溶液が得られた。上記の2つの溶液を、この混合物の色が赤になるまで、室温で混合した。この混合物を室温で撹拌した。混合した直後に、20μLの一定分量を抜き取り、1200RR−6140LC−MSシステムでLC−MS分析を行うため、AcOH:H2Oの80:20混合物に希釈した。クロマトグラムにより、保持時間1.42分及び1.50分という2つの近接した溶出ピークが示され、そのどちらも、5−及び6−置換カルボキシフルオロセイン基により形成された2つの生成物に対応する、質量(M+H)+=860.8amuであった。保持時間2.21分のさらなるピークが、化合物(A)に対応する、(M+H)+=502.8amuの質量を有していた。未反応5(−6)カルボキシフルオレセインスクシニミルエステルのピークは観察されなかった。これらのピーク面積は、3つのシグナルに関して、22.0%、39.6%及び31.4%であり、この時点で、所望の蛍光コンジュゲートの2つの異性体に61.6%変換されていることを示した。さらに、20μLの一定分量を、数時間後、次に一晩撹拌した後に抽出し、LC−MS分析前に希釈してそれに供した。変換率は、これらの時間点で、それぞれ、79.8%及び88.6%と求まった。この混合物をUV指向型分取HPLCシステムで精製した。蓄えておいた精製済みフラクションを凍結乾燥して過剰な溶媒を除去した。凍結乾燥後、反応及び分取HPLC精製について、総収率53%に相当する0.027mmolの蛍光コンジュゲートに等しい、オレンジ色固体(23.3mg)が回収された。
化合物は、20mM Tris、150mM NaCl、0.05%Tween20中で、蛍光コンジュゲートを添加する前に周囲温度で60分間、TNFαと予めインキュベートすることにより、及び周囲温度で20時間さらにインキュベートすることにより、5%DMSOの最終アッセイ濃度において、25μMから始めた10種の濃度で試験した。TNFα及び蛍光コンジュゲートの最終濃度は、全アッセイ体積25μLで、それぞれ10nM及び10nMであった。プレートは、蛍光偏光を検出することが可能なプレートリーダー(例えば、Analyst HTプレートリーダー、又はEnvisionプレートリーダー)で読み取った。IC50値は、ActivityBaseにおけるXLfit(商標)(4つのパラメータのロジスティックモデル)を使用して算出した。
TNFα誘発性NF−κΒ活性化の阻害
TNFαによるHEK−293細胞の刺激により、NF−κΒ経路が活性化する。TNFα活性を決定するために使用したリポーター細胞系は、InvivoGenから購入した。HEK−Blue(商標)CD40Lは、5つのNF−κB結合部位に融合するIFNβ最小プロモーターの制御下で、SEAP(分泌型アルカリホスファターゼ)を発現する、安定なHEK−293トランスフェクト細胞系である。これらの細胞によるSEAPの分泌は、TNFαにより用量依存的に刺激され、ヒトTNFαの場合、EC50が0.5ng/mLである。化合物は、10mMのDMSO保存溶液(最終アッセイ濃度は0.3%DMSO)から希釈し、10点の3倍段階希釈曲線(例えば、30,000nMから2nMの最終濃度)を作製した。希釈化合物は、384ウェルのマイクロタイタープレートに加える60分前に、TNFαと予めインキュベートし、18時間、インキュベートした。アッセイプレート中の最終TNFα濃度は0.5ng/mLであった。SEAP活性は、比色定量用基質、例えば、QUANTI−Blue(商標)又はHEK−Blue(商標)検出培地(InvivoGen)を使用して、上澄み液で決定した。化合物希釈液の阻害率は、DMSO対照と最大阻害(過剰な対照化合物による)との間で算出し、IC50値は、ActivityBaseにおいてXLfit(商標)(4つのパラメータのロジスティックモデル)を使用して算出した。
DCM:ジクロロメタン
EtOAc:酢酸エチル
MeOH:メタノール
DMSO:ジメチルスルホキシド
EtOH:エタノール
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMA:N,N−ジメチルアセトアミド
TBAF:テトラブチルアンモニウムフルオリド
THF:テトラヒドロフラン
m−CPBA:3−クロロ過安息香酸
DABCO:1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
BAST:ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド
Pd(dppf)Cl2:[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Herrmann触媒:trans−ビス(アセタト)ビス[o−(ジ−o−トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(II)
Selectfluor(商標):1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボラート)
HATU:1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファート
h:時間
M:質量
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析
RT:保持時間
ACD/Name Batch(Network)バージョン12.0及び/又はAccelrys Draw 4.0及び/又はMarvinDrawを用いて化合物を命名した。
NMR
Bruker DPX 250MHz NMR分光計;Bruker Fourier 300MHz NMR分光計;Bruker AVIII 400MHz NMR分光計;Bruker DRX 500MHz NMR分光計;又はAV 600MHz NMR分光計を用いて、NMRスペクトルを得た。化学シフト値は、内部参照としての修正した残留重水素化溶媒シフトに対応するゼロを用いて、又は内部標準としてのテトラメチルシランに対応するゼロを用いて、ppm(δ)で報告する。NMRスペクトルを5から110℃の範囲の温度で記録した。1つより多い配座異性体が検出された場合、最も多い配座異性体の化学シフトを報告する。
LCMS
LCMSデータは、以下に記載する方法又は同様の方法を用いて得た。質量スペクトルは、ESIイオン化を用いることにより生成した。
カラム:Waters、X−Bridge、20×2.1mm、2.5μm
pH:高(約pH9.5)
移動相A:水中10mMギ酸アンモニウム+0.1%アンモニア
移動相B:アセトニトリル+5%溶媒A+0.1%アンモニア
注入容量:5.0μL
流速:1.00mL/分
カラム温度:40℃
勾配プログラム:時間 A% B%
0.00 95.0 5.0
1.50 5.0 95.0
2.25 5.0 95.0
2.30 95.0 5.0
キラル
メタノール若しくはイソプロパノール(モディファイアーとしてジエチルアミンを添加)を伴う超臨界CO2、及びChiralPak IA、ChiralPak AS、Chiralcel OJ−H若しくはCellulose−3などの固定相を用いて;又はメタノール(モディファイアーとしてジエチルアミンを添加)及びLux C4などの固定相を用いて、キラル化合物をHPLCにより分離した。
6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン
5−ブロモピリジン−2−アミン(6.2g)をエタノール(60mL)に溶解し、クロロアセトン(5.7mL)を添加した。混合物を撹拌しながら90℃で16時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。得られた粗製の黄色固体を、ジクロロメタン中2〜15%メタノールの勾配で溶出するシリカゲル上で精製して、表題化合物(6.1g、80.6%)を黄色固体として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 9.03 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (d, J 9.4 Hz, 1H), 2.56 (d, J 1.0 Hz, 3H).
6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)を0℃に冷却し、撹拌しながらリン酸トリクロリド(3.7g、24.31mmol)を滴下添加した。5分後、中間体1(2.7g、12.15mmol)を添加した。反応混合物を室温に加温し、次いで50℃で6時間撹拌しながら加熱した。反応混合物を冷却し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を氷及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物でクエンチし、次いで酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水した。粗残渣を、ジクロロメタン中0〜10%メタノールの勾配で溶出するシリカゲル上で精製して、表題化合物(2.6g、53.7%)を純度60%で得た。δH (500 MHz, CD3OD) 10.03 (s, 1H), 9.67 (d, J 1.2 Hz, 1H), 7.82-7.74 (m, 1H), 7.65-7.57 (m, 1H), 2.70 (s, 3H).
6−[4−(メタンスルホニル)フェニル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
中間体2(1g、2.51mmol)及び4−(メタンスルホニル)フェニルボロン酸(903mg、4.52mmol)を1,4−ジオキサン(20mL)中で撹拌し、次いで2M炭酸ナトリウム水溶液(3.7mL)を添加した。混合物を窒素で10分間脱気した後、ビス[3−(ジフェニルホスファニル)シクロペンタ−2,4−ジエン−1−イル]鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体(93mg、0.21mmol)を添加し、得られた混合物を3時間連続撹拌しながら100℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。懸濁液をセライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。得られた粗物質を、ジクロロメタン中0〜6%メタノールで溶出するシリカゲル上で精製して、表題化合物(660mg、71.1%)を無色固体として純度85%で得た。δH (500 MHz, CD3OD) 10.08 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.11 (d, J 8.5 Hz, 2H), 8.05 (dd, J 9.2, 1.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J 8.5 Hz, 2H), 7.81 (d, J 9.2 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.74 (s, 3H).
{6−[4−(メタンスルホニル)フェニル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}メタノール
中間体3(720mg、2.29mmol)をメタノール(10mL)に溶解し、氷水浴中で0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(130mg、3.43mmol)を添加し、混合物を0℃で30分間撹拌した。さらなる水素化ホウ素ナトリウム(130mg、3.43mmol)を添加し、次いで反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、1%トリエチルアミン含有ジクロロメタン中0〜10%メタノールで溶出するシリカゲル上で精製して、表題化合物(620mg、72.7%)を純度85%で得た。δH (250 MHz, CD3OD) 8.69 (s, 1H), 8.12-7.93 (m, 4H), 7.75-7.53 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).
(6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メタノール
中間体2(1.60g、4.01mmol)をメタノール(20mL)中に懸濁させ、氷水浴中で0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(228mg、6.02mmol)を添加し、混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温に加温し、1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を水(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出し、次いで酢酸エチル(2×100mL)を用いてさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、次いでジクロロメタン中0〜10%メタノールで溶出するシリカゲル上で精製して、表題化合物(620mg、63.4%)を白色固体として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 8.60 (s, 1H), 7.43 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 2.44 (s, 3H).
6−ブロモ−3−(クロロメチル)−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン
中間体5(100mg、0.41mmol)を乾燥ジクロロメタン(3mL)中で撹拌した後、塩化チオニル(0.27mL、3.72mmol)を5分間かけて滴下添加した。反応混合物を窒素雰囲気下55℃で1時間撹拌しながら加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン(50mL)に再溶解し、真空下で濃縮した。このプロセスをさらに2回繰り返して、表題化合物(108mg、99%)を粗塩化物として得た。LCMS m/z 242.
4−[(6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−2H,3H,4H−ピリド[3,2−b][1,4]−オキサジン−3−オン
乾燥DMA(10.5mL)中の2H,3H,4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン(316mg、2.10mmol)の撹拌溶液に、炭酸セシウム(2.74g、8.40mmol)を添加した。混合物に、乾燥DMF(10.5mL)中の中間体6(551mg、2.10mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。残渣を酢酸エチル(15mL)及び水(15mL)に溶解した。水層を酢酸エチル(3×50mL)でさらに抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで溶媒を真空中で除去した。粗残渣を、ヘプタン中0〜80%酢酸エチル、続いてジクロロメタン中20%メタノールで溶出するシリカ(Biotage、25g)上で精製した。分取HPLCを用いてさらに精製して、表題化合物(150mg、18%)を得た。δH (250 MHz, DMSO-d6) 9.00-8.89 (br s, 1H), 8.03 (dd, J 4.8, 1.4 Hz, 1H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.30 (dd, J 9.5, 1.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J 7.9, 4.8 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 2.43 (s, 3H). LCMS m/z 373/375.
3−[(6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−2H,3H−[1,3]オキサゾロ[4,5−b]−ピリジン−2−オン
中間体5(200mg、0.83mmol)、[1,3]オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン(124mg、0.91mmol)及び1,4−ジオキサン(4mL)を、10mLのマイクロ波管に入れた。メタンスルホン酸(0.27mL、4.15mmol)を添加し、反応混合物をマイクロ波照射下150℃で1時間撹拌しながら加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した。溶媒を真空中で除去し、残渣をジクロロメタン(30mL)に溶解した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)及びブライン(20mL)で逐次的に洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を真空中で除去した。残渣を、ジクロロメタン中0〜10%メタノールで溶出するシリカゲル上で精製して、表題化合物(190mg、63%)を淡黄色固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.00-8.96 (m, 1H), 8.16 (dd, J 5.3, 1.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J 9.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J 9.4, 1.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J 7.9, 5.3 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 2.54 (s, 3H). LCMS m/z 359/361.
2−クロロ−5−メトキシピリミジン−4−アミン
2,4−ジクロロ−5−メトキシピリミジン(10g、55.86mmol)を圧力管内の1,4−ジオキサン(20mL)に溶解し、15M水酸化アンモニウム水溶液(26mL)を添加した。管を密封し、100℃で18時間撹拌しながら加熱した。反応混合物を冷却し、形成された固体を濾過した。反応混合物を、酢酸エチルを用いて希釈し、次いで水(2×20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機相を再度合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。ジエチルエーテル中ですり混ぜて、表題化合物(7.77g、87%)を綿毛状固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 3.81 (3H, s), 7.10 (1H, br s), 7.42 (1H, br s), 7.68 (1H, s). LCMS m/z 160.
4−アミノ−2−クロロピリミジン−5−オール
中間体9(7.7g、48.25mmol)を窒素雰囲気下でジクロロメタン(400mL)に溶解し、反応混合物を0℃に冷却した。トリブロモボラン(1M、193mL)をゆっくりと添加した。反応混合物を室温に加温し、5日間連続撹拌した。反応混合物を、溶液が透明になるまでメタノールでゆっくりとクエンチし、次いで溶媒を真空中で除去した。粗残渣をメタノール(4×)と共沸させ、次いでジクロロメタン中10%メタノールで溶出するシリカゲル上で精製して、表題化合物(8.2g、92%)をクリーム色固体としてUV純度80%で得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 7.49 (s, 1H), 7.46 (s, 1H).
2−クロロ−6H,7H,8H−ピリミド[5,4−b][1,4]オキサジン−7−オン
中間体10(2g、12.5mmol)を無水DMF(20mL)に室温で溶解した。炭酸カリウム(3.46g、25.01mmol)、続いてクロロアセチルクロリド(1.2mL、15.01mmol)を混合物に添加した。反応混合物を70℃で1時間撹拌した。クロロアセチルクロリド(1.2mL、15.01mmol)を添加し、反応混合物をさらに1時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。水相をジクロロメタン(2×100mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(2×100mL)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮した。粗残渣を、ヘプタン中0〜80%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上で精製して、表題化合物(800mg、33%)を白色固体として得た。δH (250 MHz, DMSO-d6) 12.01 (s, 1H), 8.20 (d, J 11.9 Hz, 1H), 4.76 (d, J 1.5 Hz, 2H).
6H,7H,8H−ピリミド[5,4−b][1,4]オキサジン−7−オン
中間体11(800mg、4.31mmol)、ギ酸アンモニウム(2.67g、0.04mol)及び活性炭上Pd(OH)2(10重量/重量%)を、エタノール(43mL)中に懸濁させ、窒素で脱気した。混合物を75℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチル(30mL)で抽出し、水(30mL)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物(150mg、20.7%)を白色固体として得た。δH (250 MHz, DMSO-d6) 11.71 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.74 (s, 2H).
8−[(6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−6H,7H,8H−ピリミド[5,4−b]−[1,4]オキサジン−7−オン
中間体12(50mg、0.21mmol)、中間体5(79.76mg、0.33mmol)及び1,4−ジオキサン(4mL)を、10mLのマイクロ波管に入れた。メタンスルホン酸(0.1mL、1.5mmol)を添加し、反応混合物をマイクロ波照射下150℃で1時間撹拌しながら加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン(30mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空中で除去した。残渣を、ジクロロメタン中0〜100%メタノールで溶出するシリカゲル上で精製して、表題化合物(65mg、53%)を白色固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.92 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.42 (br d, J 9.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J 9.4, 1.9 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
エチル(2R)−2−[(2−ニトロピリジン−3−イル)オキシ]プロパノアート
ジクロロメタン(300mL)中の2−ニトロピリジン−3−オール(5g、35.7mmoL)、(S)−乳酸エチル(4.13mL、35.7mmoL)及びトリフェニルホスフィン(10.4g、39.3mmoL)の溶液を、室温で10分間撹拌した。溶液を氷水浴中で0℃に冷却し、ジクロロメタン(50mL)中のジイソプロピルアゾジカルボキシラート(8.22mL、39.3mmoL)の溶液を滴下添加した。混合物を室温に加温し、16時間撹拌し、次いで水(100mL)で希釈した。層を分離し、水相をジクロロメタン(100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(80mL)及びブライン(80mL)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水した。粗物質を、ヘプタン中0〜100%酢酸エチルの溶離液を用いるシリカ(Biotage、340g)上で精製した。これに続いて、100%ジクロロメタンで溶出するシリカ(Biotage、100g)上での第2の精製により、表題化合物(7.84g、92%)を黄色油状物として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 8.15 (dd, J 4.5, 1.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J 8.4, 4.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J 8.4, 1.1 Hz, 1H), 4.86 (q, J 6.8 Hz, 1H), 4.33-4.13 (m, 2H), 1.71 (d, J 6.8 Hz, 3H), 1.27 (t, J 7.1 Hz, 3H). LCMS m/z 241.
(2R)−2−メチル−2H,3H,4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン
中間体14(7.84g、32.64mmol)を酢酸(200mL)に溶解し、鉄粉(18.23g、326.4mmol)を添加した。混合物を窒素雰囲気下50℃で6時間撹拌した後、室温に冷却し、16時間撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を真空中で濃縮し、次いで残渣を酢酸エチル(300mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×80mL)で洗浄した。水相を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水した。粗物質を、ヘプタン中0〜100%酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲル上で精製して、表題化合物(4.82g、90%)を白色結晶性固体として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 9.58 (s, 1H), 8.03 (dd, J 5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J 8.0, 1.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J 7.9, 5.0 Hz, 1H), 4.75 (q, J 6.9 Hz, 1H), 1.64 (d, J 6.9 Hz, 3H).
(2R)−4−[(6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−2−メチル−2H,3H,4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン
中間体13を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体5及び中間体15から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.99-8.95 (m, 1H), 8.06 (dd, J 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.31 (dd, J 9.4, 1.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J 7.9, 4.9 Hz, 1H), 5.57 (d, J 15.6Hz, 1H), 5.53 (d, J 15.6 Hz, 1H), 4.95 (q, J 6.7 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.49 (d, J 6.7 Hz, 3H).
1−[(6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン
中間体13を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体5及びキノリン−2(1H)−オンから調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.34 (s, 1H), 8.12-8.05 (m, 2H), 7.90 (d, J 9.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J 7.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J 3.9 Hz, 2H), 7.37-7.31 (m, 1H), 6.76 (d, J 9.5 Hz,1H), 5.93 (s, 2H), 2.08 (s, 3H).
1−[(6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−オン
中間体13を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体5及び3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンから調製した。δH (250 MHz, CD3OD) 8.52 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.26-7.15 (m, 3H), 7.04-6.95 (m, 1H), 5.56 (s, 2H), 2.87-2.77 (m, 2H), 2.70 (dd, J 9.2, 5.4 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H).
エチル2−(2−フルオロ−6−ニトロフェノキシ)アセタート
2−フルオロ−6−ニトロフェノール(10g、63.65mmol)をアセトニトリル(120mL)に溶解した。ブロモ酢酸エチル(7.76mL、70.02mmol)及び炭酸カリウム(17.59g、127.31mmol)を添加した。反応混合物を90℃で2時間撹拌し、次いで室温に冷却した。溶媒を真空中で除去し、残渣をジクロロメタン(70mL)に溶解した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で逐次的に洗浄し、次いで水層をジクロロメタン(50mL)でさらに抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して、表題化合物(11.57g、74.7%)を暗黄色油状物として得た。δH (250 MHz, CDCl3) 7.62 (dt, J 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J 10.9, 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.17 (td, J 8.3, 4.9 Hz, 1H), 4.81 (d, J 0.7 Hz, 2H), 4.24 (q, J 7.1 Hz, 2H), 1.27 (t, J 7.1 Hz, 3H).
8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体15を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体19から調製して、表題化合物(5.2g、95%)をベージュ色結晶性固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.88 (s, 1H), 6.93 (td, J 8.1, 5.6 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J 10.0, 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.72 (dt, J 7.8, 1.3 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H).
4−[(6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体20(1g、5.98mmol)、中間体5(2.16g、8.97mmol)及びトリフェニルホスフィン(2.35g、8.97mmol)を窒素雰囲気下で無水テトラヒドロフラン(80mL)中に懸濁させ、反応混合物を0℃に冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(azadicarboxylate)(1.78mL、8.97mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)中の溶液として10分間かけて滴下添加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで室温に加温し、4時間撹拌した。溶媒を加熱せずに真空中で除去し、粗残渣を、ヘプタン中0〜100%酢酸エチルで溶出するシリカ(Biotage、100g)上で精製して、表題化合物(765mg、32.1%)を白色固体として得た。δH (250 MHz, CDCl3) 8.40 (s, 1H), 7.40 (d, J 9.6 Hz, 1H), 7.28-7.20 (d, 1H), 7.00-6.76 (m, 3H), 5.43 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 2.57 (s, 3H).
7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−オン
テトラヒドロフラン(5mL)中の2−アミノ−6−フルオロフェノール(500mg、3.93mmol)の溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(765mg、4.72mmol)を添加した。反応混合物を60℃で1時間撹拌しながら加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで2M塩酸(5mL)を添加し、物質を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで溶媒を真空中で除去して、表題化合物(541mg、87%)を褐色固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.95 (s, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 7.02 (ddd, J 10.4, 8.6, 0.8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J 7.8, 0.8 Hz, 1H).
3−[(6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−オン
中間体13を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体5及び中間体23から調製した。表題化合物(80.2mg、41%)を淡橙色固体として単離した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.70 (d, J 1.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J 9.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J 9.5, 1.8 Hz, 1H), 7.24 (td, J 8.4, 5.0 Hz, 1H), 7.13-7.06 (m, 1H), 7.02 (d, J 7.9 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 2.50 (s, 3H). LCMS m/z 376/378.
5−クロロ−2H,3H−[1,3]オキサゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オン
中間体10(1.5g、10.31mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解した。1,1’−カルボニルジイミダゾール(2.0g、12.37mmol)をこの混合物に添加した。反応混合物を60℃で2時間撹拌しながら加熱し、次いで室温に冷却した。塩酸(2M、5mL)を添加し、物質を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで溶媒を真空中で除去して、表題化合物(609mg、34%)を白色固体として得た。LCMS m/z 171.
2H,3H−[1,3]オキサゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オン
中間体24(509mg、2.97mmol)、ギ酸アンモニウム(1.84g、0.03mol)及び二水酸化パラジウム(10%、417mg、0.3mmol)を、エタノール(29mL)中に懸濁させた。混合物を75℃で1時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、水(30mL)で洗浄した。有機相を真空中で濃縮して、白色固体(60mg)を得た。水相をイソプロパノール:クロロホルム(1:1)で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮して、白色固体(60mg)を得た。水相を真空中で濃縮した。粗固体を、ジクロロメタン中0〜60%メタノールで溶出するシリカゲル上で精製して、白色固体(208mg)を得、表題化合物のギ酸塩の3バッチにわたる全収量(328mg、80%)を白色固体として得た。δH (250 MHz, DMSO-d6) 8.28 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.62 (s, 1H).
3−[(6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−2H,3H−[1,3]オキサゾロ[4,5−d]−ピリミジン−2−オン
中間体13を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体5及び中間体25から調製した。δH (250 MHz, DMSO-d6) 8.85 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.40-7.24 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.53 (s, 3H).
エチル(2R)−2−(2−フルオロ−6−ニトロフェノキシ)プロパノアート
中間体14を調製するために用いた方法と同様の方法により、2−フルオロ−6−ニトロフェノール及びエチル(2S)−2−ヒドロキシプロパノアートから調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 7.62 (dt, J 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J 11.0, 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.16 (td, J 8.3, 4.9 Hz, 1H), 4.93 (q, J 6.8 Hz, 1H), 4.25-4.17 (m, 2H), 1.70 (d, J 6.8 Hz, 3H), 1.26 (t, J 7.1 Hz, 3H).
(2R)−8−フルオロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体15を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体27から調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 8.14 (s, 1H), 6.92 (td, J 8.2, 5.2 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J 9.9, 8.4, 1.3 Hz, 1H), 6.63-6.59 (m, 1H), 4.75 (q, J 6.8 Hz, 1H), 1.66 (d, J 6.8 Hz, 3H).
(2R)−4−[(6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−8−フルオロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体21を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体5及び中間体28から調製した。δH (250 MHz, DMSO-d6) 8.61-8.57 (m, 1H), 7.43 (d, J 9.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J 9.5, 1.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.04 (td, J 8.3, 5.7 Hz, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 5.66 (d, J 16.5 Hz, 1H), 5.46 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.93 (q, J 6.7 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.52 (d, J 6.7 Hz, 3H).
tert−ブチル4−(5−{3−[(8−フルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)メチル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
中間体3を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体21及びtert−ブチル4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−カルボキシラートから調製した。δH (250 MHz, CDCl3) 8.43-8.32 (m, 2H), 7.66 (dd, J 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J 9.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J 9.3, 1.6 Hz, 1H), 6.99-6.69 (m, 4H), 5.50 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.58 (s, 8H), 2.61 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).
エチル4−(5−{3−[(8−フルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)メチル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}ピリミジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシラート
中間体3を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体21及び中間体157から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.10 (s, 2H), 8.86 (s, 1H), 7.69 (dd, J 9.3, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J 9.3 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.15 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.09-6.91 (m, 2H), 5.63 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.11 (2 x dq, J 7.0, 3.7 Hz, 2H), 2.76 (d, J 18.0 Hz, 1H), 2.72-2.61 (m, 1H), 2.59-2.51 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.12 (dd, J 8.7, 3.8 Hz, 1H), 1.73 (ddt, J 15.6, 10.4, 5.5 Hz, 1H), 1.21 (t, J 7.1 Hz, 3H).
エチル4−(5−{3−[(8−フルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)メチル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}ピリミジン−2−イル)シクロヘキサン−1−カルボキシラート
中間体31(216mg、0.4mmol)をエタノール(7mL)及び酢酸エチル(7mL)に溶解した。活性炭上パラジウム(10%、84.89mg、0.08mmol)を添加した。反応混合物を窒素ガスで3回、続いて水素ガスで3回フラッシュした。反応混合物を水素雰囲気下室温で2日間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中0〜3%メタノールで溶出するシリカゲル上で精製して、表題化合物(140mg、64%)を得た。LCMS m/z 542.
6−ブロモ−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン
5−ブロモ−4−フルオロピリジン−2−アミン(5g、26.18mmol)をエタノール(50mL)に溶解し、クロロアセトン(4.25mL、52.82mmol)を添加した。反応混合物を90℃で16時間撹拌し、次いでさらなるクロロアセトン(2.5mL)を添加し、反応混合物を90℃でさらに4時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル(15mL)に再溶解し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(2×10mL)で再抽出し、次いで合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。粗残渣を、ヘプタン中0〜100%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上で精製して、表題化合物(1.18g、20%)を白色固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.97 (d, J 7.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.51 (d, J 9.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H).
代替調製
イソプロパノール(10mL)中の5−ブロモ−4−フルオロピリジン−2−アミン(1g、5.24mmol)の懸濁液を、1−ブロモ−2,2−ジメトキシプロパン(1.16g、6.28mmol)で処理した。得られた混合物を80℃で21時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空下40℃で濃縮した。残渣を酢酸エチル(15mL)及び水(15mL)で処理し、相を分離した。水相をNaOH水溶液(32重量/重量%)でpH8に塩基性化し、次いで酢酸エチル(10mL、次いで15mL)で抽出した。有機相をプールし、真空下40℃で濃縮して、表題化合物(0.93g、78%)をベージュ色固体として得た。
(6−ブロモ−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メタノール
中間体33(500mg、2.07mmol)を水(10mL)中に懸濁させ、40℃で10分間加熱した。水中ホルムアルデヒド(37%、3.1mL、41.48mmol)を添加し、反応混合物を80℃で1時間加熱し、次いで冷却した。形成された固体を吸引下で濾過した。濾過ケーキを水(20mL)で洗浄し、吸引下で乾燥させて、表題化合物(486.7mg、90%)を白色固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.70 (d, J 6.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J 9.7 Hz, 1H), 5.14 (t, J 5.5 Hz, 1H), 4.75 (d, J 5.4 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H).
(2R)−4−[(6−ブロモ−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−8−フルオロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体28(150mg、0.83mmol)、中間体34(257.41mg、0.99mmol)及びトリフェニルホスフィン(260.6mg、0.99mmol)を無水テトラヒドロフラン(3.5mL)中に懸濁させ、外部反応温度を−25℃に冷却した。無水テトラヒドロフラン中のジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.20mL、0.99mmol)の溶液を滴下添加した。得られた透明黄色溶液の撹拌を−25℃で10分間続け、次いで温度を45分間かけて徐々に0℃に上昇させた。溶媒を真空中で除去した。残渣を、tert−ブチルメチルエーテル中0〜10%メタノールで溶出するシリカ(Biotage、10g)上で精製して、表題化合物(278mg、60%)を黄色粉末として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.75 (d, J 6.7 Hz, 1H), 7.66-7.51 (m, 1H), 7.13 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.04 (td, J 8.3, 5.8 Hz, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H), 5.63 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.46 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.93 (q, J 6.7 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.51 (d, J 6.7 Hz, 3H).
エチル(2R)−2−(2,4−ジフルオロ−6−ニトロフェノキシ)プロパノアート
中間体14を調製するために用いた方法と同様の方法により、2,4−ジフルオロ−6−ニトロフェノール及びエチル(2S)−2−ヒドロキシプロパノアートから調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 7.89-7.80 (m, 2H), 4.93 (q, J 6.8 Hz, 1H), 4.10 (qq, J 7.2, 3.7 Hz, 2H), 1.50 (d, J 6.8 Hz, 3H), 1.15 (t, J 7.1 Hz, 3H).
(2R)−6,8−ジフルオロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体15を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体36から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.94 (s, 1H), 6.94 (ddd, J 11.4, 9.4, 2.9 Hz, 1H), 6.56 (dt, J 9.1, 2.2 Hz, 1H), 4.76 (q, J 6.8 Hz, 1H), 1.44 (d, J 6.8 Hz, 3H).
(2R)−4−[(6−ブロモ−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−6,8−ジフルオロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体21を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体34及び中間体37から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.77 (d, J 6.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J 9.6 Hz, 1H), 7.21 (dt, J 10.5, 1.9 Hz, 1H), 7.11 (td, J 11.4, 10.3, 2.7 Hz, 1H), 5.63 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.45 (d, J 16.6 Hz, 1H), 4.92 (q, J 6.7 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.50 (d, J 6.7 Hz, 3H).
エチル4−[5−(3−{[(2R)−8−フルオロ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]−メチル}−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ピリミジン−2−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシラート
中間体3を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体29及び中間体157から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.10 (s, 2H), 8.83 (s, 1H), 7.69 (dd, J 9.3, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J 9.3 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.15 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.04 (td, J 8.3, 5.7 Hz, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 5.71 (d, J 16.5 Hz, 1H), 5.57 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.95 (q, J 6.7 Hz, 1H), 4.11 (qq, J 7.0, 3.7 Hz, 2H), 2.77 (d, J 16.7 Hz, 1H), 2.71-2.64 (m, 1H), 2.54 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.79-1.68 (m, 1H), 1.51 (d, J 6.7 Hz, 3H), 1.21 (t, J 7.1 Hz, 3H).
エチル4−[5−(3−{[(2R)−8−フルオロ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]−メチル}−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ピリミジン−2−イル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート
中間体39(476mg、0.86mmol)をエタノール(15.4mL)及び酢酸エチル(15.4mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.13mL、0.94mmol)、続いて活性炭上パラジウム(10%、182mg、0.17mmol)を添加した。反応混合物を窒素ガスで3回及び水素ガスで3回フラッシュした。反応混合物を水素ガス雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応混合物を活性炭上パラジウム(10%、182mg、0.17mmol)で再処理し、次いで窒素ガスで3回及び水素ガスで3回フラッシュした。反応混合物を水素ガス雰囲気下で6時間撹拌し、次いでセライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、ジクロロメタン中0〜10%メタノールで溶出するシリカゲル上で精製して、表題化合物(222.8mg、46%)を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.08 (d, J 3.4 Hz, 2H), 8.82 (s, 1H), 7.68 (dd, J 9.3, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J 9.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 1H), 7.00 (t, J 9.3 Hz, 1H), 5.71 (d, J 16.5 Hz, 1H), 5.57 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.96 (q, J 6.7 Hz, 1H), 4.10 (q, J 7.1 Hz, 2H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.88 (d, J 11.8 Hz, 0H), 2.68 (t, J 4.7 Hz, 1H), 2.34 (d, J 3.5 Hz, 3H), 2.11-1.90 (m, 4H), 1.86 (d, J 4.3 Hz, 2H), 1.75-1.61 (m, 2H), 1.52 (dd, J 6.7, 2.4 Hz, 4H), 1.21 (td, J 7.1, 3.1 Hz, 3H).
3−(5−ブロモピリミジン−2−イル)オキセタン−3−オール
5−ブロモ−2−ヨードピリミジン(5g、17.55mmol)を無水トルエン(75mL)に溶解し、窒素雰囲気下で−78℃に冷却した。ヘキサン中n−ブチルリチウム(2.5M、7.37mL)を滴下添加し、次いで反応混合物を30分間エージングした後、オキセタン−3−オン(1.13mL、19.31mmol)を滴下添加した。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで室温に1時間加温した。反応混合物を水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL)及びブライン(50mL)で順次洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を真空中で除去した。得られた粗製の褐色固体を、ヘプタン中0〜100%酢酸エチルで溶出するシリカ(Biotage、100g)上で精製して、表題化合物(1.51g、36.5%)を黄色固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.07 (s, 2H), 6.44 (s, 1H), 4.94 (d, J 6.8 Hz, 2H), 4.67 (d, J 6.8 Hz, 2H).
5−ブロモ−2−{3−[(トリメチルシリル)オキシ]オキセタン−3−イル}ピリミジン
中間体41(1.81g、7.83mmol)及び1H−イミダゾール(0.78mL、11.75mmol)をジクロロメタン(40mL)に溶解し、クロロ(トリメチル)シラン(1.29mL、10.18mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで水(2×50mL)で洗浄した。水相をジクロロメタン(20mL)で再抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮した。得られた黄色油状物を、ヘプタン中0〜25%酢酸エチルで溶出するシリカ(Biotage、50g)上で精製して、表題化合物(1.83g、77%)を無色油状物として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.12 (s, 2H), 4.98 (d, J 7.0 Hz, 2H), 4.76 (d, J 7.0 Hz, 2H), -0.03 (s, 9H).
5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−{3−[(トリメチルシリル)オキシ]オキセタン−3−イル}−ピリミジン
中間体42(4.88g、16.09mmol)を無水1,4−ジオキサン(50mL)に溶解し、次いでビス(ピナコラト)ジボロン(4.90g、19.31mmol)及び酢酸カリウム(4.74g、48.28mmol)で処理した。混合物を窒素で10分間脱気した後、ビス[3−(ジフェニルホスファニル)シクロペンタ−2,4−ジエン−1−イル]鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体(657mg、0.80mmol)を添加した。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル(100mL)に再溶解し、次いで水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を真空中で濃縮した。得られた褐色固体をヘプタンでスラリー化し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン(50mL)に溶解し、次いで水(2×50mL)及びブライン(50mL)を用いて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して、表題化合物(7.65g、収率68%、純度50%)を橙色固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.00 (d, J 10.6 Hz, 2H), 5.00 (d, J 6.8 Hz, 2H), 4.75 (d, J 6.8 Hz, 2H), 1.33 (s, 12H), -0.06 (s, 9H).
tert−ブチル3−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシラート
無水トルエン(50mL)及びm−キシレン(15mL)の混合物中の5−ブロモ−2−ヨードピリミジン(5g、17.55mmol)の溶液を、窒素ガス雰囲気下で撹拌しながら−70℃に冷却した。ヘキサン中のn−ブチルリチウムの2.5M溶液(7.2mL)を10分間かけて滴下添加した。得られた褐色スラリーを−70℃で50分間撹拌し、次いで無水トルエン(5mL)中のtert−ブチル3−オキソアゼチジン−1−カルボキシラート(3.3g、19.28mmol)の溶液を滴下添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、1時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)でクエンチし、水(50mL)で希釈した。粗残渣を、酢酸エチル(2×80mL)を用いて抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。得られた暗褐色油状物を、ヘプタン中0〜90%酢酸エチルで溶出するシリカ(Biotage、100g)上で精製して、表題化合物(3.48g、60.1%)を黄色固体として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 8.84 (s, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.35 (d, J 9.0 Hz, 2H), 4.22 (d, J 9.1 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H).
tert−ブチル3−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−[(トリメチルシリル)オキシ]アゼチジン−1−カルボキシラート
中間体42を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体44から調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 8.81 (s, 2H), 4.47 (d, J 9.6 Hz, 2H), 4.16 (d, J 9.5 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.03 (s, 9H).
tert−ブチル3−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]−3−[(トリメチルシリル)オキシ]アゼチジン−1−カルボキシラート
中間体43を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体45から調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 9.04 (s, 2H), 4.52 (d, J 9.0 Hz, 2H), 4.17 (d, J 8.9 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.36 (s, 12H), 0.02 (s, 9H).
tert−ブチル3−[5−(3−{[(2R)−6,8−ジフルオロ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]メチル}−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ピリミジン−2−イル]−3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボキシラート
中間体3を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体38及び中間体46から調製し、続いて室温にてTBAFで処理した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.10 (d, J 1.3 Hz, 2H), 8.80 (d, J 7.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J 11.2 Hz, 1H), 7.24 (dt, J 10.6, 1.8 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J 11.6, 9.1, 2.8 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.65 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.52 (d, J 16.6 Hz, 1H), 4.93 (q, J 6.6 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.01 (d, J 6.6 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.48 (d, J 6.7 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H).
4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)テトラヒドロピラン−4−オール
中間体41を調製するために用いた方法と同様の方法により、5−ブロモ−2−ヨードピリミジン及びテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オンから調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 8.80 (s, 2H), 4.02-3.86 (m, 4H), 2.37 (ddd, J 13.1, 11.4, 6.3 Hz, 2H), 1.54 (dd, J 13.6, 2.0 Hz, 2H).
[4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)テトラヒドロピラン−4−イル]オキシ(トリメチル)シラン
中間体42を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体48から調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 8.80 (s, 2H), 3.90 (td, J 11.1, 2.5 Hz, 2H), 3.73 (dt, J 11.4, 4.1 Hz, 2H), 2.26 (ddd, J 14.1, 10.4, 4.4 Hz, 2H), 2.08-1.90 (m, 2H), -0.05 (s, 9H).
(トリメチル){4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]−テトラヒドロピラン−4−イル}オキシシラン
中間体43を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体49から調製した。δH (250 MHz, CDCl3) 9.02 (s, 2H), 3.92 (td, J 10.9, 2.6 Hz, 2H), 3.75 (dt, J 11.4, 4.1 Hz, 2H), 2.31 (ddd, J 14.3, 10.4, 4.4 Hz, 2H), 1.99 (d, J 13.3 Hz, 2H), 1.37 (s, 12H), -0.06 (s, 9H).
1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)シクロブタン−1−オール
中間体41を調製するために用いた方法と同様の方法により、5−ブロモ−2−ヨードピリミジン及びシクロブタノンから調製した。δH (500 MHz, CD3OD) 8.80 (s, 2H), 2.57 (dddd, J 11.2, 5.2, 4.4, 2.5 Hz, 2H), 2.32-2.23 (m, 2H), 1.93-1.76 (m, 2H).
[1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)シクロブトキシ](トリメチル)シラン
中間体42を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体51から調製した。δH (500 MHz, CD3OD) 8.91 (s, 2H), 2.76 (tt, J 8.6, 3.1 Hz, 2H), 2.43 (qd, J 9.6, 2.7 Hz, 2H), 1.85 (tdd, J 13.1, 6.7, 3.3 Hz, 1H), 1.69-1.55 (m, 1H), -0.02 (s, 9H).
(トリメチル){1−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]−シクロブトキシ}シラン
中間体43を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体52から調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 9.03 (s, 2H), 2.79 (tt, J 8.6, 3.2 Hz, 2H), 2.53-2.41 (m, 2H), 1.86 (dddd, J 13.2, 9.9, 6.7, 3.4 Hz, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.36 (s, 12H),
-0.03 (s, 9H).
1−(6−ブロモ−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エタン−1−オール
中間体33(1g、4.37mmol)を100mLのステンレス鋼圧力容器内の水(20mL)中に懸濁させ、アセトアルデヒド(20mL、356.4mmol)を添加した。容器を密封し、反応混合物を80℃で10時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、形成された固体を濾過により収集した。濾液を酢酸エチル(20mL)で抽出すると、有機層で沈殿物が形成され、これを濾過により収集した。ヘプタンを残留有機層に添加(20mL)すると、固体が形成され、これを形成されていた第1の固体と合わせ、ジクロロメタン(5mL)とすり混ぜた。この固体を有機層からの最初の固体と合わせて、表題化合物(620mg、52%)をオフホワイトの固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.80 (d, J 7.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J 9.8 Hz, 1H), 5.49 (d, J 3.8 Hz, 1H), 5.24 (qd, J 6.8, 4.0 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.49 (d, J 6.9 Hz, 3H).
(2R)−4−[1−(6−ブロモ−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチル]−8−フルオロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体28(150mg、0.83mmol)、中間体54(275mg、1.01mmol)及びトリフェニルホスフィン(265mg、1.01mmol)をテトラヒドロフラン(4mL)に溶解し、窒素ガス雰囲気下で−30℃に冷却した。テトラヒドロフラン(1mL)中のジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.2mL、1.01mmol)の溶液を、内部温度を−30℃から−25℃の間に維持しながら、滴下添加した。得られた混合物を窒素下−25℃で10分間撹拌し、次いで45分間かけて0℃に加温した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中0〜100%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上で精製して、表題化合物(227mg、32.1%)を得た。LCMS: MH+ m/z 436.
エチル2−(2−フルオロ−6−ニトロフェノキシ)−2−メチルプロパノアート
1,2−ジフルオロ−3−ニトロベンゼン(2g、12.57mmol)をDMF(40mL)に溶解し、炭酸セシウム(6.2g、19.03mmol)、続いてエチル2−ヒドロキシ−2−メチルプロパノアート(2.5mL、18.16mmol)を添加した。反応混合物を16時間連続撹拌しながら80℃で加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(30mL)及びブライン(2×20mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。粗残渣を、ヘプタン中0〜20%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上で精製して、表題化合物(1.94g、56.9%)を黄色油状物として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 7.54 (dt, J 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J 10.4, 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.15 (td, J 8.3, 5.0 Hz, 1H), 4.26 (q, J 7.1 Hz, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.31 (t, J 7.1 Hz, 3H).
8−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体15を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体56から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.81 (s, 1H), 6.90 (dt, J 23.6, 7.0 Hz, 2H), 6.71 (d, J 7.0 Hz, 1H), 1.42 (s, 6H).
4−[(6−ブロモ−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−8−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体21を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体57及び中間体34から調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 8.39 (d, J 6.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J 8.5 Hz, 1H), 6.91-6.84 (m, 1H), 6.84-6.77 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.61 (s, 6H).
tert−ブチル3−[5−(7−フルオロ−3−{[(2R)−8−フルオロ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]メチル}−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ピリミジン−2−イル]−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシラート
中間体3を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体35及び中間体46から調製し、続いてTHF中1M TBAFで処理した。LCMS: MH+ m/z 593.
(2R)−8−フルオロ−4−({7−フルオロ−6−[2−(3−ヒドロキシアゼチジン−3−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}メチル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン塩酸塩
中間体59(300mg、0.51mmol)を1,4−ジオキサン(2.5mL)に溶解し、1,4−ジオキサン中4M塩化水素(2.5mL)を添加した。得られた懸濁液を窒素下で90分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン(3mL)とすり混ぜて、表題化合物(195mg、72.8%)を淡黄色固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.57 (s, 1H), 9.24 (s, 2H), 8.11-7.99 (m, 1H), 7.67-7.49 (m, 1H), 7.28 (d, J 7.3 Hz, 1H), 7.15-6.98 (m, 2H), 5.80-5.60 (m, 2H), 4.95 (q, J 6.6 Hz, 1H), 4.63-4.45 (m, 2H), 4.27-4.11 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.50 (d, J 6.7 Hz, 3H).
エチル(2R)−2−[(6−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)オキシ]プロパノアート
0℃に冷却したDMF(40mL)中のエチル(2R)−2−ヒドロキシプロパノアート(2.01g、0.02mol)の溶液に、水素化ナトリウム(60%、0.68g、0.02mol)を少量ずつ添加し、撹拌を20分間続けた。4,6−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(3g、0.02mol)及びDMF(20mL)を別個のフラスコに入れ、反応混合物を0℃に冷却した。乳酸ナトリウム溶液をニトロピリミジン溶液に15分間かけて0℃で滴下添加した。反応混合物を周囲温度で20時間撹拌し、次いでジクロロメタン(100mL)で希釈した。有機相を水(3×100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空中で除去した。残渣を、ヘプタン中10〜65%ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上で精製して、表題化合物(0.91g、21%)を黄色油状物として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 8.58 (s, 1H), 5.48 (q, J 7.1 Hz, 1H), 4.22 (q, J 7.1 Hz, 2H), 1.66 (d, J 7.1 Hz, 3H), 1.26 (t, J 7.1 Hz, 3H).
(7R)−7−メチル−5H,6H,7H−ピリミド[4,5−b][1,4]オキサジン−6−オン
エタノール(9mL)中の中間体61(900mg、3.27mmol)の溶液に、活性炭上パラジウム(10重量/重量%、50%湿潤、90mg、5重量%)を添加した。反応混合物を窒素ガスで3回、次いで水素ガスで3回フラッシュした。反応混合物を水素ガス雰囲気下周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物をセライト越しに濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸(9mL)で希釈し、鉄粉(183mg、3.27mmol)を添加した。次いで、反応混合物を80℃で2時間加熱し、次いでセライトのパッド越しに濾過し、パッドを酢酸エチル(3×9mL)ですすいだ。溶媒を真空中で除去し、残渣を水(10mL)で希釈した。水相をイソプロパノール/クロロホルム(1:1、2×50mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空中で除去して、表題化合物(260mg、48%)を灰色固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.04 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 5.10 (q, J 6.9 Hz, 1H), 1.51 (d, J 6.9 Hz, 3H).
(7R)−5−[(6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル]−7−メチル−5H,6H,7H−ピリミド[4,5−b][1,4]オキサジン−6−オン
中間体21を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体62及び中間体98から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.80 (d, J 1.1 Hz, 1H), 8.78 (d, J 1.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 5.61 (dd, J 16.6, 3.0 Hz, 1H), 5.57-5.49 (m, 1H), 5.28 (q, J 6.8 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.56 (d, J 6.8 Hz, 3H).
(2R)−4−[(6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル]−6,8−ジフルオロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体21を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体37及び中間体98から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.10-8.72 (m, 2H), 7.24 (dt, J 10.5, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (td, J 8.1, 2.8 Hz, 1H), 5.62 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.48 (d, J 16.6 Hz, 1H), 4.96-4.88 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.49 (d, J 6.7 Hz, 3H).
3−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]オキセタン−3−オール
中間体43を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体41から調製した(反応時間15時間)。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.99 (s, 2H), 4.96 (d, J 6.5 Hz, 2H), 4.68 (d, J 6.5 Hz, 2H), 1.33 (s, 12H).
(2R)−4−[(6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル]−8−フルオロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体21を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体28及び中間体98から調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 8.75 (d, J 1.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J 1.2 Hz, 1H), 6.97-6.90 (m, 1H), 6.90-6.82 (m, 1H), 6.83-6.76 (m, 1H), 5.56 (d, J 16.2 Hz, 1H), 5.31 (d, J 16.2 Hz, 1H), 4.78 (q, J 6.7 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H),1.67 (d, J 6.7 Hz, 3H), 1.59 (s, 3H).
4−[(6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル]−8−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体21を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体57及び中間体98から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.77 (d, J 10.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J 18.2 Hz, 1H), 7.19-6.88 (m, 3H), 5.54 (s, 2H), 2.31 (d, J 6.0 Hz, 3H), 1.45 (s, 6H).
1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)エタン−1−オン
5−ブロモ−2−ヨードピリミジン(10g、35.1mmol)及びトリブチル(1−エトキシエテニル)−スタンナン(15.85g、43.88mmol)を無水トルエン(500mL)に溶解し、窒素で10分間パージした。ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.23g、1.76mmol)を添加し、混合物を130℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(29mL)、続いて6M HCl(106mL)を添加し、次いで混合物を室温で4時間激しく撹拌した。溶媒を真空中で除去し、混合物のpHを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(500mL)の添加によりpH7に調整した。混合物を酢酸エチル(3×350mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘプタン中20〜100%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上で精製して、表題化合物(2.99g、66%)を金色固体として得た。LCMS m/z 201/203.
5−ブロモ−2−(1,1−ジフルオロエチル)ピリミジン
中間体68(0.59g、2.62mmol)を、窒素ガス雰囲気下0℃にて無水ジクロロメタン(30mL)中で撹拌した。BAST(トルエン中50%溶液;3.87mL、10.5mmol)を滴下添加した。混合物を室温に加温し、16時間撹拌し、次いで撹拌した氷/飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)に滴下添加した。有機層を分離し、粗残渣をジクロロメタン(2×50mL)でさらに抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮して、表題化合物(585mg、90%)をトルエン中の褐色溶液として得、これをその後のステップにおいて直接使用した。δH (500 MHz, CDCl3) 8.91 (s, 2H), 2.06 (t, J 18.6 Hz, 3H).
2−(1,1−ジフルオロエチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン
中間体43を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体69から調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 9.10 (s, 2H), 2.06 (t, J 18.6 Hz, 3H), 1.36 (s, 12H).
4−[(6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル]−2H,3H,4H−ピリド[4,3−b][1,4]−オキサジン−3−オン
中間体21を調製するために用いた方法と同様の方法により、2H,3H,4H−ピリド[4,3−b][1,4]オキサジン−3−オン及び中間体98から調製した。δH (500 MHz, CD3OD) 8.74 (d, J 1.2 Hz, 1H), 8.71 (d, J 1.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.15 (d, J 5.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J 5.3 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 2.53 (s, 3H).
2H,3H,4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン
中間体12を調製するために用いた方法と同様の方法により、6−ブロモ−2H,3H,4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オンから調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.19 (s, 1H), 7.89 (dd, J 4.9, 1.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J 7.9, 1.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J 7.9, 4.9 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H).
4−[(6−ブロモ−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−2H,3H,4H−ピリド−[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン
中間体88を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体34及び中間体72から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.14 (d, J 6.9 Hz, 1H), 8.02 (dd, J 4.8, 1.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J 9.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J 7.9, 4.8 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).
4−[(6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル]−2H,3H,4H−ピリド[3,2−b][1,4]−オキサジン−3−オン
中間体88を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体72及び中間体98から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.05-8.91 (m, 1H), 8.73 (dd, J 36.8, 1.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J 4.8, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.12-7.05 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 2.47 (d, J 32.4 Hz, 3H).
エチル2−(2,4−ジフルオロ−6−ニトロフェノキシ)アセタート
中間体19を調製するために用いた方法と同様の方法により、2,4−ジフルオロ−6−ニトロフェノールから調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 7.88-7.81 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.13 (q, J 7.1 Hz, 2H), 1.18 (t, J 7.1 Hz, 3H).
6,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体15を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体75から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.99 (s, 1H), 6.95 (ddd, J 11.1, 9.2, 2.9 Hz, 1H), 6.56 (dt, J 9.2, 2.3 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H).
4−[(6−ブロモ−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−6,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体88を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体34及び中間体76から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.81 (d, J 6.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.10 (ddd, J 11.5, 9.0, 2.8 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 2.29 (s, 3H).
[2−(5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリミジン−5−イル]ボロン酸
中間体90を調製するために用いた方法と同様の方法により、2−クロロピリミジン−5−イルボロン酸及び1,4−ジアゼパン−5−オンから調製した。LCMS MH+ m/z 237.
エチル2−(2,4−ジフルオロ−6−ニトロフェノキシ)−2−メチルプロパノアート
中間体19を調製するために用いた方法と同様の方法により、2,4−ジフルオロ−6−ニトロフェノール及びエチル2−ブロモ−2−メチルプロパノアートから調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 7.88-7.79 (m, 2H), 4.14 (q, J 7.1 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.21 (t, J 7.1 Hz, 3H).
6,8−ジフルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体15を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体79から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.92 (s, 1H), 6.95 (ddd, J 11.1, 9.4, 2.8 Hz, 1H), 6.55 (dt, J 9.1, 2.2 Hz, 1H), 1.42 (s, 6H).
4−[(6−ブロモ−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−6,8−ジフルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体88を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体34及び中間体80から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.70 (d, J 6.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J 9.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J 10.3 Hz, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.46 (s, 6H).
メチル(2S)−2−(2,4−ジフルオロ−6−ニトロフェノキシ)プロパノアート
中間体14を調製するために用いた方法と同様の方法により、2,4−ジフルオロ−6−ニトロフェノール及びメチル(2R)−2−ヒドロキシプロパノアートから調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 7.43-7.33 (m, 1H), 7.12 (ddd, J 10.8, 7.7, 3.1 Hz, 1H), 4.83 (q, J 6.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.67 (d, J 6.8 Hz, 4H), 1.43 (d, J 6.3 Hz, 1H), 1.26 (d, J 6.3 Hz, 1H).
(2S)−6,8−ジフルオロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体15を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体82から調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 8.50 (s, 1H), 6.66-6.52 (m, 1H), 6.40 (d, J 8.3 Hz, 1H), 4.69 (q, J 6.8 Hz, 1H), 1.62 (d, J 6.8 Hz, 3H), 1.26 (d, J 6.2 Hz, 2H).
(2S)−4−[(6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル]−6,8−ジフルオロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体88を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体83及び中間体98から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.79 (s, 2H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.15-7.07 (m, 1H), 5.62 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.48 (d, J 16.6 Hz, 1H), 4.92 (q, J 6.7 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.49 (d, J 6.7 Hz, 3H).
4−[(6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル]−6,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体88を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体76及び中間体98から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.03 (s, 1H), 8.78 (d, J 7.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J 11.2 Hz, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.12 (ddd, J 11.5, 9.1, 2.7 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.20 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.45 (s, 6H).
4−[(6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル]−6,8−ジフルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体88を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体80及び中間体98から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.80 (d, J 1.2 Hz, 1H), 8.76 (d, J 1.2 Hz, 1H), 7.23 (dt, J 10.4, 2.2 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J 11.6, 9.1, 2.7 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.46 (s, 6H).
(2S)−6,8−ジフルオロ−4−({6−[2−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}メチル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体3を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体65及び中間体84から調製した。LCMS MH+ m/z 495.
(2S)−4−[(6−ブロモ−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−6,8−ジフルオロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体83(1g、3.77mmol)、中間体34(1.17g、4.52mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.19g、4.52mmol)を無水ジクロロメタン(40mL)中に懸濁させ、混合物の外部温度を−20℃に冷却した。無水ジクロロメタン(20mL)中のジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.90mL、4.52mmol)の溶液を、5分間かけて混合物に滴下添加し、反応混合物を、温度を−20℃に維持しながら10分間撹拌した。反応混合物を1.5時間かけて徐々に室温に加温し、次いでジクロロメタン(20mL)及びメタノール(20mL)で希釈し、シリカ上に乾燥装填した。粗物質を、15〜80%酢酸エチル−ヘプタンで溶出するシリカゲル上で精製して、表題化合物(1.06g、63%)をベージュ色粉末として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.76 (d, J 6.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J 9.6 Hz, 1H), 7.21 (dt, J 10.4, 2.2 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J 11.6, 9.0, 2.8 Hz, 1H), 5.62 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.44 (d, J 16.6 Hz, 1H), 4.91 (q, J 6.7 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.49 (d, J 6.7 Hz, 3H).
3−[(6−ブロモ−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−オン
中間体22(0.97g、6.34mmol)、中間体34(1.97g、7.61mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.99g、7.61mmol)を無水ジクロロメタン(45mL)中に懸濁させ、混合物の外部温度を−20℃に冷却した。無水ジクロロメタン(15mL)中のジイソプロピルアゾジカルボキシラート(1.51mL、7.61mmol)の溶液を、15〜20分間かけて混合物に滴下添加した。反応混合物を、温度を−10℃未満に維持しながら45分間撹拌し、次いで徐々に室温に加温した。反応混合物を真空中でシリカ上に濃縮し、ヘプタン中50〜100%酢酸エチルで溶出するシリカ(Biotage、100g)上で精製して、表題化合物(1.44g、50%)を淡黄色固体として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 8.64 (d, J 6.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J 8.5 Hz, 1H), 7.10 (td, J 8.3, 4.6 Hz, 1H), 6.92 (t, J 9.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J 7.9 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.66-1.37 (m, 4H).
2−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−5−イルボロン酸
2−クロロピリミジン−5−イルボロン酸(1g、6.32mmol)、モルホリン(2.19mL、25.26mmol)及びトリエチルアミン(0.88mL、6.32mmol)を、20℃にて1時間、エタノール(25mL)中で撹拌した。水(50mL)を反応混合物にゆっくりと添加した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄して、表題化合物(950mg、70%)をクリーム色固体として得た。δH (250 MHz, DMSO-d6) 8.63 (s, 2H), 8.05 (s, 2H), 3.68 (ddd, J 23.4, 5.7, 3.9 Hz, 8H).
2−ブロモ−N−(3,5−ジフルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−2,2−ジフルオロアセトアミド
2−アミノ−4,6−ジフルオロフェノール(5g、34.46mmol)を、窒素雰囲気下0℃にてジクロロメタン(7mL)中で撹拌した。ブロモ(ジフルオロ)アセチルクロリド(3.89mL、41.35mmol)、続いてトリエチルアミン(7.20mL、51.69mmol)を添加した。反応混合物を室温に加温し、12時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン(10mL)を用いて希釈し、次いで水(2×40mL)及びブライン(20mL)を用いて洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して、表題化合物(11.02g、83%)を黒色油状物として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 7.06 (ddd, J 11.4, 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.98 (dt, J 9.8, 2.3 Hz, 1H).
2,2,6,8−テトラフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体91(11.04g、28.88mmol)を無水DMF(100mL)に溶解した。炭酸カリウム(1.84g、13.34mmol)を添加し、反応混合物を50℃で12時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。酢酸エチル(100mL)を添加し、次いで反応混合物を1M HCl(50mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。水相のpHを確実に酸性になるように調整し、次いでイソプロパノール:クロロホルム(30mL)を用いて再抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。得られた粗製の粘性黒色油状物を、ヘプタン中0〜50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルで精製して、表題化合物(4.55g、71.2%)を淡桃色固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 12.30 (s, 1H), 7.27 (ddd, J 11.0, 9.1, 2.9 Hz, 1H), 6.79-6.74 (m, 1H).
4−[(6−ブロモ−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−2,2,6,8−テトラフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体88を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体34及び中間体92から調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 8.36 (d, J 6.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J 8.5 Hz, 1H), 6.86-6.70 (m, 2H), 5.47 (s, 2H), 2.60 (s, 3H).
2−{2,4−ジフルオロ−6−[({7−フルオロ−6−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]フェノキシ}−2,2−ジフルオロ酢酸
中間体3を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体93及び中間体149から調製し、続いて1,4−ジオキサン中4M HClで処理した。LCMS m/z 565.
2−(2,4−ジフルオロ−6−{[(7−フルオロ−6−{2−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]−ピリミジン−5−イル}−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]アミノ}フェノキシ)−2,2−ジフルオロ酢酸
中間体3を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体93及び中間体148から調製し、続いて1,4−ジオキサン中4M HClで処理した。LCMS m/z 619.
(2R)−4−[(6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル]−2−メチル−2H,3H,4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン
中間体88を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体15及び中間体98から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.01 (d, J 1.2 Hz, 1H), 8.76 (d, J 1.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J 4.9, 1.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.09 (ddd, J 7.8, 4.9, 1.5 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.95 (q, J 6.7 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.48 (d, J 6.7 Hz, 3H).
4−[(6−ブロモ−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリド[4,3−b][1,4]−オキサジン−3−オン
中間体21を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体34及び2H,3H,4H−ピリド[4,3−b][1,4]オキサジン−3−オンから調製した。δH (500 MHz, CD3OD) 8.78 (d, J 6.6 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.13 (d, J 5.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J 8.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J 5.5 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 2.49 (s, 3H).
(6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メタノール
6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン(5g、23.58mmol)及び酢酸ナトリウム(9.67g、117.9mmol)を、酢酸(25mL)及び水(25mL)に溶解した。ホルムアルデヒド水溶液(37%、18mL、241.77mmol)を添加し、反応混合物を80℃で1時間撹拌し、次いで室温で15時間静置した。反応混合物を80℃でさらに4時間撹拌し、次いで室温で15時間静置した。形成された固体を濾過により収集し、水(30mL)で洗浄した。固体の第2のバッチを濾液から得、水(30mL)で洗浄した。固体の第3のバッチを濾液から得、水(30mL)で洗浄した。固体を合わせ、真空中で乾燥させて、表題化合物(4.31g、75.5%)を白色固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.80 (d, J 1.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J 1.2 Hz, 1H), 5.29 (t, J 5.5 Hz, 1H), 4.81 (d, J 5.2 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H). LCMS m/z 242.
1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3,3−ジフルオロシクロブタン−1−オール
中間体41を調製するために用いた方法と同様の方法により、5−ブロモ−2−ヨードピリミジン及び3,3−ジフルオロシクロブタノンから調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 8.83 (s, 2H), 4.72 (s, 1H), 3.54-3.18 (m, 2H), 3.16-2.83 (m, 2H).
5−ブロモ−2−{3,3−ジフルオロ−1−[(トリメチルシリル)オキシ]シクロブチル}ピリミジン
中間体42を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体99から調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 8.82 (s, 2H), 3.47 (ddd, J 14.7, 12.3, 9.3 Hz, 2H), 2.99 (ddd, J 14.6, 13.6, 12.1 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).
2−{3,3−ジフルオロ−1−[(トリメチルシリル)オキシ]シクロブチル}−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン
中間体43を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体100から調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 9.04 (s, 2H), 3.58-3.47 (m, 2H), 2.98 (td, J 14.2, 11.7 Hz, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.26 (s, 16H).
5−ブロモ−2−{1−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]エテニル}ピリミジン
中間体68(6.87g、34.16mmol)及びトリエチルアミン(7.14mL、51.23mmol)を無水ジクロロメタン(300mL)中で撹拌し、反応混合物を0℃に冷却した。tert−ブチル(ジメチル)シリルトリフルオロメタンスルホナート(13.54g、51.23mmol)を滴下添加した。30分後、混合物を室温に加温し、次いで16時間静置した。反応混合物を水(300mL)の添加によりクエンチした。二相に分離し、有機相をブライン(200mL)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘプタン中1〜8%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上で精製して、表題化合物(10.22g、82%)を薄黄色油状物として得た。LCMS m/z 315/317.
5−ブロモ−2−{1−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロプロピル}ピリミジン
無水DMSO(100mL)中のカリウムtert−ブトキシド(4.07g、0.04mol)の撹拌溶液に、トリメチルスルホキソニウムヨージド(8.4g、38.19mmol)を少量ずつ添加し、混合物を50℃で30分間加熱した。無水DMSO(100mL)中の中間体102(3.01g、9.55mmol)の溶液を、混合物に滴下添加した。反応混合物を50℃で85分間撹拌し、次いで室温で16時間静置した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液(400mL)に注ぎ入れ、次いで酢酸エチル(350mL)を添加し、二相に分離した。水相を酢酸エチル(3×350mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×400mL)及びブライン(400mL)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中5〜40%ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上で精製して、表題化合物(1.83g、56.5%)を薄黄色油状物として得た。LCMS m/z 329/331.
2−{1−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロプロピル}−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン
中間体43を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体103から調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 8.88 (s, 2H), 1.53-1.48 (m, 2H), 1.35 (s, 12H), 1.34-1.31 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.14 (s, 6H).
(2R)−4−{[6−(2−{1−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロプロピル}ピリミジン−5−イル)−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]メチル}−8−フルオロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体3を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体35及び中間体104から調製した。δH (250 MHz, DMSO-d6) 8.76 (d, J 1.6 Hz, 2H), 8.53 (d, J 7.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J 11.4 Hz, 1H), 7.09-6.71 (m, 3H), 5.52 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.35 (d, J 16.6 Hz, 1H), 4.76 (q, J 6.6 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.34 (d, J 6.7 Hz, 3H), 1.30 (m, 2H), 1.23-1.04 (m, 2H), 0.76 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
9−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]−3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン
中間体90を調製するために用いた方法と同様の方法により、2−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン及び3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナンから調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 8.62 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.13 (d, J 11.2 Hz, 4H), 3.92 (dd, J 10.8, 2.1 Hz, 4H), 1.33 (s, 12H).
2−{5−[7−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2−イル}−プロパン−2−オール
中間体3を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体34及び2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オールから調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.05 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.68 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J 11.4 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.14 (t, J 5.6 Hz, 1H), 4.81 (d, J 5.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.55 (s, 6H).
(2R)−4−[(6−ブロモ−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−2−メチル−2H,3H,4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン
中間体88を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体15及び中間体34から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.14 (d, J 6.9 Hz, 1H), 8.04 (dd, J 4.8, 1.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J 9.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J 7.9, 4.9 Hz, 1H), 5.53 (d, J 2.3 Hz, 2H), 4.93 (q, J 6.7 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.47 (d, J 6.7 Hz, 3H).
エチル(2R)−2−(3,4,6−トリフルオロ−2−ニトロフェノキシ)プロパノアート
中間体56を調製するために用いた方法と同様の方法により、1,2,4,5−テトラフルオロ−3−ニトロベンゼン及びエチル(2R)−2−ヒドロキシ−プロパノアートから調製した。LCMS m/z 294.
(2R)−5,6,8−トリフルオロ−2−メチル−4H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体15を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体109から調製した。δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.30 (s, 1H), 7.23-7.31 (m, 1H), 4.81 (q, J 6.8 Hz, 1H), 1.47 (d, J 6.8 Hz, 3H).
(2R)−4−[(6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル]−5,6,8−トリフルオロ−2−メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体21を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体98及び中間体110から調製した。LCMS m/z 448.
4−ベンジル−8−フルオロ−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
0℃の中間体20(1g、5.98mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(0.20g、8.37mmol)を少量ずつ添加した。5分後、臭化ベンジル(1.64g、9.57mmol)を滴下添加した。混合物を0℃で3時間撹拌し、次いで水でクエンチし、3回に分けてEtOAcで抽出した。合わせた有機層を3回に分けてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮した。残渣を、DCM中0〜80%酢酸エチルで溶出する勾配シリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(400mg、30%)を白色固体として得た。LCMS m/z 258.
4−ベンジル−8−フルオロ−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジン
0〜5℃のTHF中の中間体112(0.4g、1.56mmol)の溶液に、メチルマグネシウムブロミド(0.74g、6.21mmol)を滴下添加した。混合物を室温に加温し、2時間撹拌し、次いで0〜5℃に冷却した。酢酸(2mL)を添加し、続いて水素化ホウ素ナトリウム(0.09g、2.33mmol)を少量ずつ添加した。混合物を室温に加温し、2時間撹拌し、次いで0℃に再度冷却した。混合物を水でクエンチし、室温で終夜撹拌し、3回に分けてEtOAcで抽出した。合わせた有機層を3回に分けてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮した。残渣を、DCM中0〜80%酢酸エチルで溶出する勾配シリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を約50%含有する透明油状物(336mg)を得た。混合物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS m/z 258.
8−フルオロ−3−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン
エタノール中の中間体113(0.336g、1.3mmol)の溶液に、活性炭上パラジウム(0.12g、1.1mmol)(Degussa、10%、50重量/重量%H2O)を添加した。混合物を窒素でフラッシュし、水素雰囲気下に置いた。室温で2時間撹拌した後、混合物をセライトに通して濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄した。合わせた有機層を真空中で濃縮した。残渣を、DCM中0〜80%酢酸エチルで溶出する勾配シリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(100mg、50%)を淡黄色油状物として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 6.64-6.72 (m, 1H), 6.50 (ddd, J 10.6, 8.3, 1.4 Hz, 1H), 6.40 (dt, J 8.0, 1.4 Hz, 1H), 4.28 (dd, J 10.5, 2.8 Hz, 1H), 3.80-3.89 (m, 1H), 3.55-3.68 (m, 1H), 1.23 (d, J 6.4 Hz, 3H).
4−[(6−ブロモ−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−8−フルオロ−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジン
例2について記載した方法と同様の方法を利用して、中間体34から、塩化チオニルで処理し、続いて得られた物質と中間体114とを炭酸カリウムの存在下で反応させることにより調製した。表題化合物(20mg、10%)を白色固体として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 8.08 (d, J 6.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J 8.4 Hz, 1H), 6.74-6.80 (m, 1H), 6.57-6.63 (m, 2H), 4.66 (d, J 15.0 Hz, 1H), 4.35 (d, J 15.0 Hz, 1H), 4.04 (q, J 8.9 Hz, 2H), 2.87-2.92 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.05 (d, J 6.6 Hz, 3H). LCMS m/z 409.
4−[(6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
0℃のDMF中の中間体6(0.15g、0.58mmol)の溶液に、炭酸セシウム(0.94g、2.9mmol)及び2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(0.172g、1.15mmol)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、水でクエンチした。沈殿物を濾別し、水で洗浄して、表題化合物(165mg、77%)をオフホワイトの固体として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
スピロ[4H−1,4−ベンゾオキサジン−2,1’−シクロプロパン]−3−オン
THF(36mL)中の6−ブロモスピロ[4H−1,4−ベンゾオキサジン−2,1’−シクロプロパン]−3−オン(1.7g、6.7mmol)の溶液を、エタノール(18mL)中の活性炭上パラジウム(0.17g、1.6mmol)の懸濁液に添加した。反応混合物を脱気し、次いで水素バルーン下室温で3時間撹拌した。さらなる分量の活性炭上パラジウム(0.02g)を添加し、反応混合物を水素バルーン下室温で3日間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、表題化合物(980mg、84%)をオフホワイトの固体として得、これをさらに精製することなく次の段階において直接使用した。δH (300 MHz, DMSO-d6) 10.70 (br s, 1H), 7.00-6.85 (m, 4H), 1.26-1.12 (m, 4H).
4−[(6−ブロモ−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]スピロ[1,4−ベンゾオキサジン−2,1’−シクロプロパン]−3−オン
中間体21を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体34及び中間体117から調製した。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.75 (d, J 6.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J 9.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.95 (dd, J 7.8, 1.4 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.35-1.25 (m, 4H).
メチル(2R)−2−(4−ブロモ−2−フルオロ−6−ニトロフェノキシ)プロパノアート
中間体14を調製するために用いた方法と同様の方法により、4−ブロモ−2−フルオロ−6−ニトロフェノール及び(S)−乳酸メチルから調製した。δH (300 MHz, CDCl3) 7.74 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 4.90 (q, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.66 (d, 3H).
(2R)−6−ブロモ−8−フルオロ−2−メチル−4H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体15を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体119から調製した。δH (300 MHz, DMSO-d6) 10.95 (br s, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.80 (q, 1H), 1.45 (d, 3H).
メチル(2R)−8−フルオロ−2−メチル−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボキシラート
中間体120(0.3g、1.15mmol)、Herrmann触媒(0.055g、0.06mmol)、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート(0.067g、0.23mmol)、モリブデンヘキサカルボニル(0.621g、2.31mmol)、DBU(0.53g、3.46mmol)、MeOH(6mL)及び1,4−ジオキサン(6mL)の混合物を、マイクロ波照射下150℃で30分間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン、0〜50%)により精製して、表題化合物(320mg、定量的)を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。δH (300 MHz, DMSO-d6) 11.00 (br s, 1H), 7.42 (dd, J 10.8, 1.9 Hz, 1H), 7.36-7.35 (m, 1H), 4.91 (dd, J 13.6, 6.7 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.48 (d, J 6.8 Hz, 3H).
メチル(2R)−4−[(6−ブロモ−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−8−フルオロ−2−メチル−3−オキソ−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボキシラート
中間体21を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体34及び中間体121から調製した。LCMS m/z 480.
エチル(2R)−2−(2,3−ジフルオロ−6−ニトロフェノキシ)プロパノアート
中間体56を調製するために用いた方法と同様の方法により、2,3,4−トリフルオロニトロベンゼン及びD−乳酸(+)−エチルから調製した。LCMS m/z 276.
(2R)−7,8−ジフルオロ−2−メチル−4H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体15を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体123から調製した。δH (300 MHz, DMSO-d6) 10.80 (br s, 1H), 7.01 (ddd, J 10.5, 9.1, 7.9 Hz, 1H), 6.68 (ddd, J 9.0, 5.0, 2.3 Hz, 1H), 4.82 (q, J 6.8 Hz, 1H), 1.46 (d, J 6.8 Hz, 3H).
(2R)−4−[(6−ブロモ−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−7,8−ジフルオロ−2−メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体21を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体34及び中間体124から調製した。LCMS m/z 440.
エチル1−(2−フルオロ−6−ニトロフェノキシ)シクロプロパンカルボキシラート
中間体56を調製するために用いた方法と同様の方法により、2,3−ジフルオロニトロベンゼン及びエチル1−ヒドロキシシクロプロパン−カルボキシラートから調製した。δH (300 MHz, DMSO-d6) 7.73 (dt, J 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J 12.7, 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (dt, J 8.3, 4.8 Hz, 1H), 4.17 (q, J 7.1 Hz, 2H), 1.50-1.37 (m, 4H), 1.16 (t, J 7.1 Hz, 3H).
8−フルオロスピロ[4H−1,4−ベンゾオキサジン−2,1’−シクロプロパン]−3−オン
中間体15を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体126から調製した。δH (300 MHz, DMSO-d6) 10.00 (br s, 1H), 7.00-6.85 (m, 2H), 6.75 (dt, J 7.9, 1.4 Hz, 1H), 1.32-1.20 (m, 4H).
4−[(6−ブロモ−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−8−フルオロスピロ[1,4−ベンゾオキサジン−2,1’−シクロプロパン]−3−オン
中間体21を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体34及び中間体127から調製した。LCMS m/z 434.
エチル(2R)−2−(2−クロロ−4−フルオロ−6−ニトロフェノキシ)プロパノアート
中間体14を調製するために用いた方法と同様の方法により、2−クロロ−4−フルオロ−6−ニトロフェノール及びL−乳酸(−)−エチルから調製した。LCMS m/z 292.
(2R)−8−クロロ−6−フルオロ−2−メチル−4H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体15を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体129から調製した。LCMS (負イオン) m/z 214.
(2R)−4−[(6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル]−8−クロロ−6−フルオロ−2−メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体21を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体98及び中間体130から調製した。LCMS (負イオン) m/z 439/441.
エチル(2R)−2−(2−クロロ−6−ニトロフェノキシ)プロパノアート
中間体14を調製するために用いた方法と同様の方法により、2−クロロ−6−ニトロフェノール及びL−乳酸(−)−エチルから調製した。LCMS m/z 274.
(2R)−8−クロロ−2−メチル−4H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体15を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体132から調製した。LCMS (負イオン) m/z 196.
(2R)−4−[(6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル]−8−クロロ−2−メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体21を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体98及び中間体133から調製した。LCMS m/z 421/423.
2−{5−[3−(ヒドロキシメチル)−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール
中間体3を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体98及び2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オールから調製した。LCMS m/z 300.
エチル(2R)−2−{[6−クロロ−2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]オキシ}プロパノアート
中間体14を調製するために用いた方法と同様の方法により、6−クロロ−2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−オール及びL−乳酸(−)−エチルから調製した。LCMS (負イオン) m/z 311.
(2R)−6−クロロ−2−メチル−8−(トリフルオロメチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン
中間体15を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体136から調製した。LCMS (負イオンモード) m/z 265.
(2R)−2−メチル−8−(トリフルオロメチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン
中間体12を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体137から調製した。LCMS m/z 233.
(2R)−4−[(6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル]−2−メチル−8−(トリフルオロメチル)ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン
中間体21を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体98及び中間体138から調製した。LCMS m/z 456/458.
(2R)−8−フルオロ−2−メチル−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボニトリル
中間体120(300mg、1.15mmol)を、1−メチル−2−ピロリジノン(6mL)中のシアン化銅(I)(207mg、2.30mmol)とともに、マイクロ波照射下220℃で40分間加熱した。冷却した後、反応混合物をEtOAc(×5)で希釈し、水、1:1 水/ブライン及びブライン(3回に分けて)で洗浄し、次いでNa2SO4で脱水し、シリカ上に濃縮し、カラムクロマトグラフィー(勾配、ヘキサン中0〜40%EtOAc)により精製して、表題化合物(140mg、58.9%)を白色結晶性固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.95 (s, 1H), 7.22 (dd, 1H, J 10.1, 2.2 Hz), 6.88 (t, 1H, J 1.9 Hz), 4.81 (q, 1H, J 6.8 Hz), 1.46 (d, 3H, J 6.8 Hz). LCMS m/z 205.
エチル(2S)−2−(2−フルオロ−6−ニトロフェノキシ)プロパノアート
中間体14を調製するために用いた方法と同様の方法により、2−フルオロ−6−ニトロフェノール及びエチル(2R)−2−ヒドロキシプロパノアートから調製した。δH (300 MHz, DMSO-d6) 7.77 (dt, 1H, J 8.3, 1.6 Hz), 7.66 (ddd, 1H, J 11.8, 8.4, 1.6 Hz), 7.32 (td, 1H, J 8.3, 5.0 Hz), 4.99 (qd, 1H, J 6.8, 1.0 Hz), 4.10 (qd, 2H, J 7.1, 1.2 Hz), 1.50 (dd, 3H, J 6.8, 0.5 Hz), 1.14 (t, 3H, J 7.1 Hz).
(2S)−8−フルオロ−2−メチル−4H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体15を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体141から調製した。δH (300 MHz, DMSO-d6) 10.86 (s, 1H), 6.91 (m, 2H), 6.63 (m, 1H), 4.76 (q, 1H, J 6.8 Hz), 1.44 (d, 3H, J 6.8 Hz).
(2S)−4−[(6−ブロモ−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−8−フルオロ−2−メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体21を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体34及び中間体142から調製した。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.76 (d, 1H, J 6.7 Hz), 7.73 (m, 2H), 7.56 (d, 1H, J 9.6 Hz), 5.65 (m, 1H, J 6.8 Hz), 5.50 (m, 1H, J 6.8 Hz), 5.10 (q, 1H, J 6.8 Hz), 2.30 (s, 3H), 1.55 (d, 3H, J 6.8 Hz).
4−[(6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル]−8−フルオロ−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体21を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体20及び中間体98から調製した。LCMS m/z 391.
4−[(6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル]スピロ[1,4−ベンゾオキサジン−2,1’−シクロプロパン]−3−オン
中間体21を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体98及び中間体117から調製した。LCMS m/z 399.
4−[(6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル]−8−フルオロスピロ[1,4−ベンゾオキサジン−2,1’−シクロプロパン]−3−オン
中間体21を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体98及び中間体127から調製した。LCMS m/z 417.
2−(3−オキソピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イルボロン酸
中間体90を調製するために用いた方法と同様の方法により、2−クロロピリミジン−5−イルボロン酸及びピペラジン−2−オンから調製した。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.65 (s, 2H), 8.14 (s, 2H), 8.11 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.26 (m, 2H).
1−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]−3−(トリフルオロメチル)−アゼチジン−3−オール
中間体90を調製するために用いた方法と同様の方法により、2−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン及び3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−3−オールから調製した。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.53 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 4.32 (d, J 10.8 Hz, 2H), 4.10 (d, J 10.8 Hz, 2H), 1.29 (s, 12H).
3−メチル−1−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]アゼチジン−3−オール
中間体90を調製するために用いた方法と同様の方法により、2−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン及び3−メチルアゼチジン−3−オールから調製した。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.45 (s, 2H), 5.67 (s, 1H), 3.92 (m, 4H), 1.43 (s, 3H), 1.28 (s, 12H).
2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリミジン−5−イルボロン酸
中間体90を調製するために用いた方法と同様の方法により、2−クロロピリミジン−5−イルボロン酸及び3,3−ジフルオロアゼチジンから調製した。
(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)メタノール
水(15mL)及び酢酸(15mL)中の6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(2.5g、15mmol)及び酢酸ナトリウム(6.2g、75mmol)の混合物を、水(8mL)中のホルムアルデヒド(4.15mL、150mmol)の溶液で処理した。得られた懸濁液を80℃で16時間加熱した。反応混合物をHCl(6N、15mL)で処理し、得られた混合物を60℃で1時間加熱した。反応混合物を、pH8になるまでNaOH水溶液(2N、15mL)及び飽和NaHCO3水溶液で処理し、次いでDCM中に(3回に分けて)抽出し、NaSO4で脱水し、蒸発させた。得られた粗製の白色固体を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM中0〜10%MeOHで溶出)により精製して、表題化合物(700mg、24%)を白色粉末として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.09 (d, 1H, J 9.4 Hz), 7.30 (d, 1H, J 9.4 Hz), 5.13 (t, 1H, J 5.5 Hz), 4.76 (d, 2H, J 5.4 Hz), 2.40 (s, 3H). LCMS m/z 198.
(2R)−4−[(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)メチル]−8−フルオロ−2−メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体21を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体28及び中間体151から調製した。LCMS m/z 361.
エチル4−メチル−1−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]−ピペリジン−4−カルボキシラート
中間体90を調製するために用いた方法と同様の方法により、2−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン及びエチル4−メチルピペリジン−4−カルボキシラートから調製した。
2−[(1R,5S)−8−メトキシカルボニル−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]ピリミジン−5−イルボロン酸
(1R,5S)−3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸(9.0g、35.3mmol)をHCl溶液(MeOH中2.25M)中に懸濁させ、反応混合物を4時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いで真空中で濃縮した。得られた白色固体に、2−クロロピリミジン−5−イルボロン酸(5.58g、35.2mmol)を添加し、混合物をEtOH(130mL)中に懸濁させた。トリエチルアミン(9.90mL、70.5mmol)を添加し、反応混合物を80℃で5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで水(30mL)を添加した。反応混合物を約1/3の容量にまで濃縮し、次いでさらなる水(100mL)を添加した。オフホワイトの固体沈殿物を濾過し、水(2×30mL)で洗浄して、表題化合物(8.9g、86%)をオフホワイトの粉末として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.59 (2H, s), 8.02 (2H, s), 4.45 (2H, dd, J 13.1, 3.4 Hz), 3.62 (3H, s), 2.98 (2H, br d, J 12.4 Hz), 2.77 (1H, s), 2.59 (2H, br s), 1.66-1.63 (2H, m), 1.38-1.33 (2H, m). LCMS m/z 292.
エチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシラート
THF/エチルベンゼン中のリチウムヘキサメチルジシラジド(1M、5.55mL)を、不活性雰囲気下−78℃で、無水THF(5mL)中の4−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル(900mg、5.29mmol)の撹拌溶液に滴下添加し、混合物を1時間撹拌した。THF(5mL)中の1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−[(トリフルオロメチル)スルホニル]メタンスルホンアミド(1.98g、5.55mmol)を5分間かけて添加し、混合物を30分間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に加温し、12時間撹拌した。混合物をNaHSO4でクエンチし、酢酸エチル(250mL)で希釈し、次いで0.5M NaOH水溶液(2×20mL)、飽和NH4Cl水溶液(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機画分をMgSO4で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた物質(1.9g、83%)を1,4−ジオキサン(30mL)に溶解し、次いでビス(ピナコラト)ジボロン(1.68g、6.6mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(73mg、0.13mmol)を添加し、混合物を窒素で5分間脱気した。ビス[3−(ジフェニルホスファニル)−シクロペンタ−2,4−ジエン−1−イル]鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体(108mg、0.13mmol)を添加し、混合物を90℃で18時間加熱した。混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中10〜20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を2つのバッチ(440mg、収率26%、純度73%;及び362mg、収率12%、純度42%)で無色油状物として得た。LCMS m/z 281.
エチル4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシラート
中間体3を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体155及び5−ブロモ−2−ヨードピリミジンから調製した。
エチル4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシラート
中間体43を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体156から調製した。
2−(6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリミジン−5−イルボロン酸
中間体90を調製するために用いた方法と同様の方法により、2−クロロピリミジン−5−イルボロン酸及び6−オキサ−3−アザビシクロ−[3.1.1]ヘプタンから調製した。δH (300 MHz, DMSO-d6) 1.84 (d, J 8.9 Hz, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.63 (d, J 14.2 Hz, 2H), 3.85 (d, J 14.2 Hz, 2H), 4.68 (d, J 6.1 Hz, 2H), 8.08 (s, 2H), 8.67 (s, 2H).
2−(6,6−ジオキソ−6λ 6 −チア−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)ピリミジン−5−イルボロン酸
中間体90を調製するために用いた方法と同様の方法により、2−クロロピリミジン−5−イルボロン酸及び6,6−ジオキソ−6λ6−チア−2−アザ−スピロ[3.3]ヘプタンから調製した。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.61 (2H, s), 8.10 (2H, s), 4.50 (4H, s), 4.28 (4H, s).
6−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]−3−オキサ−6−アザスピロ[3.3]−ヘプタン
中間体90を調製するために用いた方法と同様の方法により、2−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン及び3−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタンから調製した。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.41 (s, 2H), 4.46 (t, 2H, J 7.5 Hz), 4.32 (dd, 2H, J 10.7, 1.5 Hz), 4.15 (dd, 2H, J 10.8, 1.7 Hz), 2.87 (t, 2H, J 7.5 Hz), 1.27 (s, 12H).
(2R)−8−フルオロ−6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−メチル−4H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
THF(3mL)中の中間体120(0.3g、1.15mmol)の溶液を、THF(1mL)中のn−ブチルリチウム(1.6mLのシクロヘキサン中1.6M溶液、1.15mmol)の溶液に−78℃で滴下添加した。反応混合物を−78℃で10分間撹拌し、次いでアセトン(0.19mL、2.54mmol)を滴下添加した。さらに−78℃で1時間撹拌した後、反応物を水でクエンチし、室温に加温した。反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン、0〜100%)により精製して、表題化合物(132mg、47%)をオフホワイトの固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 10.70 (br s, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 6.86-6.85 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.72 (q, J 6.8 Hz, 1H), 1.43 (d, J 6.8 Hz, 3H), 1.36 (s, 6H). LCMS m/z 238.
(2R)−4−[(6−ブロモ−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−8−フルオロ−6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体21を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体34及び中間体161から調製した。表題化合物を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。LCMS m/z 480.
(2R)−4−[(6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル]−7,8−ジフルオロ−2−メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体21を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体98及び中間体124から調製した。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.80 (m, 1H), 8.74 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 5.64 (d, 1H, J 16.7 Hz), 5.51 (d, 1H, J 16.7 Hz), 5.00 (q, 1H, J 6.7 Hz), 2.30 (s, 3H), 1.52 (d, 3H, J 6.7 Hz). LCMS m/z 427.8.
4−[(6−ブロモ−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体20(2.97g、17.77mmol)及び中間体34(5.06g、19.55mmol)をトルエン(45mL)中に懸濁させ、次いでトルエン(10mL)中の(トリブチル−λ5−ホスファニリデン)−アセトニトリル(6.06mL、23.1mmol)の溶液を添加した。反応混合物を95℃で2時間撹拌し、次いで室温に冷却した。得られたスラリーをtert−ブチルメチルエーテル(90mL)で希釈し、室温で1時間撹拌した。得られた固体を濾過により収集し、濾過ケーキをtert−ブチルメチルエーテル(2×30mL)で洗浄し、次いで真空オーブン内で乾燥させて、表題化合物(4.05g、56%)をベージュ色固体として得た。δH (250 MHz, DMSO-d6) 8.82 (d, J 6.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J 9.6 Hz, 1H), 7.19-7.08 (m, 1H), 7.08-6.93 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 2.30 (s, 3H).
(2R)−4−[(6−ブロモ−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−8−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体164を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体34及び中間体133から調製した。δH (500 MHz, CD3OD) 8.72 (d, J 6.5 Hz, 1H), 8.67 (d, J 6.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J 16.2, 8.9 Hz, 2H), 7.21 (dd, J 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.01 (t, J 8.2 Hz, 1H), 5.65 (d, J 16.5 Hz, 1H), 5.42 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.78 (q, J 6.7 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.59 (d, J 6.8 Hz, 3H).
(2R)−8−フルオロ−4−{[7−フルオロ−6−(4−メタンスルフィニルフェニル)−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]メチル}−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体35及び4−(メタンスルフィニル)フェニルボロン酸から調製した。LCMS m/z 482.
2,2,2−トリフルオロ−N−{[4−(7−フルオロ−3−{[(2R)−8−フルオロ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]メチル}−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)フェニル](メチル)オキソ−λ 6 −スルファニリデン}アセトアミド
DCM(3mL)中の中間体166(84%、200mg、0.35mmol)、MgO(57mg、1.4mmol)、テトラキス(アセタト−κO)ジロジウム(Rh−Rh)(4mg、0.01mmol)及び2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(79mg、0.7mmol)の懸濁液に、ビス(アセチルオキシ)(フェニル)−λ3−ヨーダン(170mg、0.52mmol)を室温で添加した。得られた混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をセライトパッド越しに濾過し、次いでDCM/MeOHで洗浄し、濃縮した。粗残渣を、酢酸エチル:ヘプタン、続いてDCM:DCM中10%MeOHフラッシュで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(42mg、19%)を白色固体として得た。LCMS m/z 593.
N−[(4−ブロモフェニル)(メチル)オキソ−λ 6 −スルファニリデン]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
無水DCM(150mL)中の1−ブロモ−4−(メタンスルフィニル)ベンゼン(5g、22.82mmol)、MgO(3.68g、91.28mmol)、テトラキス(アセタト−κO)ジロジウム(Rh−Rh)(0.25g、0.57mmol)及び2,2,2−トリフルオロアセトアミド(5.16g、45.64mmol)の懸濁液に、ビス(アセチルオキシ)(フェニル)−λ3−ヨーダン(11.0g、34.23mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでセライト越しに濾過した。濾過ケーキをDCM(30mL)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、ヘプタン中0〜100%EtOAcで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(5.7g、97%)を薄黄色油状物として得、これは静置すると結晶化した。LCMS m/z 332.
(4−ブロモフェニル)(イミノ)メチル−λ 6 −スルファノン
例137を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体168から調製した。LCMS m/z 236.
イミノ(メチル)[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−λ 6 −スルファノン
中間体43を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体169から調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 8.00 (q, J 8.0 Hz, 4H), 3.09 (s, 3H), 1.36 (s, 12H).
tert−ブチル2−{[メチル(オキソ)[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−λ 6 −スルファニリデン]アミノ}アセタート
NaH(60%、0.11g、2.67mmol)を、無水DMF(10mL)中の中間体170(0.5g、1.78mmol)の撹拌溶液に0℃で添加した。混合物を10分間撹拌し、次いで2−ブロモ酢酸tert−ブチル(0.32mL、2.67mmol)で処理した。室温に加温した後、混合物を終夜撹拌し、次いで水(20mL)でクエンチし、EtOAc(30mL)で抽出した。水相をEtOAc(2×20mL)でさらに抽出した。合わせた有機相を水(2×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、次いで脱水し(Na2SO4)、真空中で減量した。得られた褐色ガム状物をヘプタンとすり混ぜて、表題化合物(0.34g、48%)を黄褐色固体として得た。LCMS m/z 314.
5−ブロモ−2−(メタンスルフィニル)ピリジン
NaIO4(9.56g、44.69mmol)を、水(10mL)中のスラリーとして、酢酸(40mL)中の5−ブロモ−2−(メチルスルファニル)ピリジン(2.4g、11.76mmol)の撹拌溶液に室温で添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。この後、無色の沈殿物が形成されていた。混合物を水(50mL)で処理し、そこで沈殿物が溶解した。水性酸性混合物を飽和炭酸カリウム水溶液の添加により塩基性化し、得られた物質をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、次いで脱水し(Na2SO4)、真空中で減量した。得られた粗製の琥珀色ガラス状物(2.52g)は、静置すると固化した。ヘプタン中0〜100%EtOAcで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(2.04g、79%)を淡黄色油状物として得、これは静置すると固化した。δH (500 MHz, CDCl3) 8.68 (d, J 2.0 Hz, 1H), 8.08 (dd, J 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J 8.3 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H).
N−[(5−ブロモピリジン−2−イル)(メチル)オキソ−λ 6 −スルファニリデン]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
中間体168を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体172から調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 8.79 (d, J 1.4 Hz, 1H), 8.22-8.19 (m, 1H), 8.18 (dd, J 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H).
(5−ブロモピリジン−2−イル)(イミノ)メチル−λ 6 −スルファノン
例137を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体173から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.88 (d, J 2.2 Hz, 1H), 8.37 (dd, J 8.4, 2.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J 8.4 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.17 (s, 3H).
イミノ(メチル)[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル]−λ 6 −スルファノン
中間体43を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体174から調製した。δH (250 MHz, CDCl3) 8.77 (s, 1H), 8.30 (d, J 6.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J 5.3 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.36 (s, 12H).
5−ブロモ−2−(メタンスルフィニル)−4−メチルピリジン
中間体172を調製するために用いた方法と同様の方法により、5−ブロモ−2−(メタンスルファニル)−4−メチルピリジンから調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 8.62 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
N−[(5−ブロモ−4−メチルピリジン−2−イル)(メチル)オキソ−λ 6 −スルファニリデン]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド
中間体168を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体176から調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 8.74 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.57 (s, 3H).
1−ブロモ−4−[(トリフルオロメタン)スルフィニル]ベンゼン
m−CPBA(73%、600mg、2.54mmol)を、DCM(25mL)中の1−ブロモ−4−[(トリフルオロメチル)スルファニル]ベンゼン(500mg、1.94mmol)の溶液に0℃で少量ずつ添加し、反応混合物を撹拌しながら室温に18時間加温した。混合物を水(50mL)で希釈し、次いでDCM(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、減圧下で濃縮した。得られた無色油状物を、ヘプタン中0〜100%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(417mg、74.6%)を無色油状物として得、これは静置すると固化した。δH (500 MHz, CDCl3) 7.78-7.75 (m, 2H), 7.66 (d, J 8.4 Hz, 2H).
N−[(4−ブロモフェニル)(オキソ)(トリフルオロメチル)−λ 6 −スルファニリデン]アセトアミド
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1M、1.7mL)を、アセトニトリル(60μL)中の中間体178(300mg、1.1mmol)の溶液に−15℃で添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。水(0.5mL)、過マンガン酸カリウム(175mg、1.11mmol)及び水酸化ナトリウム(90mg、2.25mmol)を添加し、次いで反応混合物を110℃で4時間撹拌した。反応混合物をハイドロサルファイトナトリウムで清澄化し、水(15mL)で希釈し、次いでDCM(3×20mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られたオフホワイトの固体を、ヘプタン中0〜100%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(170mg、42.2%)をオフホワイトの固体として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 7.90 (d, J 8.7 Hz, 2H), 7.82 (d, J 8.8 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H).
(4−ブロモフェニル)(イミノ)(トリフルオロメチル)−λ 6 −スルファノン
例137を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体179から調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 8.00 (d, J 8.6 Hz, 2H), 7.79 (d, J 8.7 Hz, 2H), 3.62 (s, 1H).
イミノ[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル](トリフルオロメチル)−λ 6 −スルファノン
中間体43を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体180から調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 8.12 (d, J 8.2 Hz, 2H), 8.04 (d, J 8.3 Hz, 2H), 3.59 (s, 1H), 1.36 (s, 12H).
5−ブロモ−2−(エタンスルフィニル)ピリジン
中間体172を調製するために用いた方法と同様の方法により、5−ブロモ−2−(エチルスルファニル)ピリジンから調製した。δH (250 MHz, CDCl3) 8.68 (d, J 2.2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J 8.3 Hz, 1H), 3.28-3.07 (m, 1H), 3.01-2.80 (m, 1H), 1.20 (t, J 7.4 Hz, 3H).
N−[(5−ブロモピリジン−2−イル)(エチル)オキソ−λ 6 −スルファニリデン]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
中間体168を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体182から調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 8.80-8.77 (m, 1H), 8.22-8.15 (m, 2H), 3.86-3.72 (m, 2H), 1.36 (t, J 7.4 Hz, 3H).
3−ブロモ−6−(メタンスルフィニル)−2−メチルピリジン
中間体172を調製するために用いた方法と同様の方法により、3−ブロモ−2−メチル−6−(メチルスルファニル)ピリジンから調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 8.04 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J 8.2 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.68 (s, 3H).
N−[(5−ブロモ−6−メチルピリジン−2−イル)(メチル)オキソ−λ 6 −スルファニリデン]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド
中間体168を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体184から調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 8.14 (d, J 8.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J 8.2 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.75 (s, 3H).
1,3−ジメチル2−[(2−フルオロ−6−ニトロフェニル)メチル]−2−メチルプロパンジオアート
0℃の無水DMF(100mL)中の水素化ナトリウム(60%、2.89g、72.23mmol)の撹拌懸濁液に、1,3−ジメチル2−メチルプロパンジオアート(7.65mL、57.48mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌した。DMF(40mL)中の2−(ブロモメチル)−1−フルオロ−3−ニトロベンゼン(13.0g、55.6mmol)の溶液を、撹拌反応混合物に滴下添加し、撹拌を0℃で45分間続けた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×100mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、次いでMgSO4で脱水し、真空下で濃縮して、表題化合物(15.84g、90.5%)を橙色油状物として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 7.65-7.60 (m, 1H), 7.32 (td, J 8.2, 5.5 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 3.68 (d, J 2.2 Hz, 2H), 3.65 (s, 6H), 1.26 (d, J 1.7 Hz, 3H).
メチル5−フルオロ−3−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−カルボキシラート
酢酸(250mL)中の中間体186(95%、15.8g、50mmol)の溶液に、鉄(11.2g、0.2mol)を少量ずつ添加した。反応混合物を75℃で2.5時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をEtOAcで洗浄しながらセライトに通して濾過し、次いで真空下で濃縮した。水(300mL)を残渣に添加し、続いて約pH2になるまで2M HClを添加した。EtOAc(300mL)を添加し、層を分離した。水層をEtOAc(2×100mL)でさらに抽出した。合わせた有機層を水(100mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、次いで脱水し(MgSO4)、減圧下で濃縮して、表題化合物(11.3g、90%)をベージュ色固体として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 7.96 (s, 1H), 7.14 (td, J 8.2, 5.9 Hz, 1H), 6.79-6.72 (m, 1H), 6.56 (d, J 7.9 Hz, 1H), 3.68 (s, 4H), 3.59 (d, J 16.3 Hz, 1H), 2.82 (d, J 16.3 Hz, 1H), 1.55 (s, 4H).
5−フルオロ−3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン
中間体187(5.00g、21.08mmol)をメタノール(20mL)に溶解し、水酸化カリウム水溶液(2M、42mL)を添加した。混合物を90℃で30分間加熱した後、室温に冷却した。混合物を3M HClで酸性化し、残渣をEtOAc(150mL)で抽出した。有機層を水(2×50mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ガス発生が止むまでN2下170℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで粗製の褐色固体を沸騰EtOAcから再結晶して、表題化合物(2.42g、60.9%)をベージュ色固体として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 7.96 (s, 1H), 7.13 (td, J 8.1, 6.0 Hz, 1H), 6.74 (t, J 8.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J 7.9 Hz, 1H), 3.21-3.05 (m, 1H), 2.72-2.51 (m, 2H), 1.31 (d, J 6.5 Hz, 3H).
1−[(6−ブロモ−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−フルオロ−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−オン
中間体164を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体34及び中間体188から調製した。δH (250 MHz, CDCl3) 8.44 (d, J 6.5 Hz, 1H), 7.22-7.09 (m, 2H), 6.86 (d, J 8.3 Hz, 1H), 6.77 (t, J 8.5 Hz, 1H), 5.71 (d, J 16.4 Hz, 1H), 5.24 (d, J 16.3 Hz, 1H), 3.06 (dd, J 15.6, 5.6 Hz, 1H), 2.82-2.64 (m, 1H), 2.51 (s, 4H), 1.36 (d, J 6.8 Hz, 3H).
1−[(6−ブロモ−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−フルオロ−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−オン(エナンチオマーA)
ChiralPak AD(250mm×20mm、5μm)カラムを用いるSFCにより、中間体189から調製した。溶離液は40%MeOH/CO2(ジエチルアミンをモディファイアーとして添加)であった。234nmの波長で流速は50mL/分であった。δH (500 MHz, CDCl3) 8.43 (d, J 6.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J 8.7 Hz, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 6.86 (d, J 8.3 Hz, 1H), 6.76 (t, J 8.4 Hz, 1H), 5.70 (d, J 16.3 Hz, 1H), 5.24 (d, J 16.3 Hz, 1H), 3.06 (dd, J 15.9, 5.7 Hz, 1H), 2.73 (tt, J 12.7, 6.8 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.49 (dd, J 16.0, 11.2 Hz, 4H), 1.36 (d, J 6.9 Hz, 3H).
1−[(6−ブロモ−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−フルオロ−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−オン(エナンチオマーB)
ChiralPak AD(250mm×20mm、5μm)カラムを用いるSFCにより、中間体189から調製した。溶離液は40%MeOH/CO2(ジエチルアミンをモディファイアーとして添加)であった。234nmの波長で流速は50mL/分であった。δH (500 MHz, CDCl3) 8.43 (d, J 6.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J 8.7 Hz, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.86 (d, J 8.3 Hz, 1H), 6.76 (t, J 8.4 Hz, 1H), 5.70 (d, J 16.3 Hz, 1H), 5.24 (d, J 16.3 Hz, 1H), 3.06 (dd, J 15.9, 5.6 Hz, 1H), 2.73 (tt, J 12.8, 6.8 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.49 (dd, J 16.0, 11.1 Hz, 4H), 1.36 (d, J 6.9 Hz, 3H).
2,2−ジクロロ−3−オキソシクロブチル2,2−ジメチルプロパノアート
ジエチルエーテル(250mL)中のピバル酸ビニル(30g、234mmol)及び亜鉛(31g、474mmol)の撹拌混合物に、ジエチルエーテル(250mL)中の2,2,2−トリクロロアセチルクロリド(34mL、304mmol)の溶液を、水浴中で反応温度を15〜30℃に維持しながら2.5時間かけて滴下添加した。反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル(200mL)でよく洗浄した。濾液を水(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、表題化合物(純度80%で68g、97%)を橙色液体として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 5.40 (dd, J 8.4, 6.2 Hz, 1H), 3.70 (dd, J 18.9, 8.4 Hz, 1H), 3.39 (dd, J 18.9, 6.2 Hz, 1H), 1.28 (s, 9H).
3−オキソシクロブチル2,2−ジメチルプロパノアート
亜鉛(74g、1.1mol)を酢酸(200mL)に撹拌しながら添加し、懸濁液を氷浴中で冷却した。酢酸(300mL)中の中間体192(80%、68g、228mmol)を2時間かけて滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、1.5時間撹拌し、次いで濾過し、DCM(100mL)で洗浄した。濾液を酢酸エチル(800mL)で希釈し、次いで水(3×250mL)、飽和NaHCO3水溶液(3×250mL)及びブライン(50mL)で逐次的に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。得られた褐色油状物(30g)を、ヘプタン中0〜10%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上での乾燥フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(11g、28%)を透明無色油状物として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 5.26-5.19 (m, 1H), 3.51-3.40 (m, 2H), 3.19-3.07 (m, 2H), 1.22 (s, 9H).
3−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−ヒドロキシシクロブチル2,2−ジメチルプロパノアート
5−ブロモ−2−ヨードピリミジン(16.7g、58.8mmol)をDCM(200mL)に撹拌しながら溶解し、N2下で−78℃に冷却した。ヘキサン中n−ブチルリチウム(2.5M、23.5mL)を滴下添加し、混合物を−78℃で20分間撹拌した。DCM(50mL)中の中間体193(10g、58.8mmol)をドライアイス浴中で冷却し、一度に添加した。反応混合物を−78℃で10分間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液(20mL)の添加によりクエンチした。混合物を室温に加温し、次いで飽和NH4Cl水溶液(50mL)を添加し、混合物をDCM(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。粗残渣を、ヘプタン中0〜30%酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(7.6g、35%)を黄色固体として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 8.78 (s, 2H), 5.22-5.14 (m, 1H), 3.03-2.93 (m, 2H), 2.67-2.58 (m, 2H), 1.22 (s, 9H).
1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)シクロブタン−1,3−ジオール
中間体194(90%、6g、16.4mmol)をMeOH(120mL)に溶解し、K2CO3(11.3g、82mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いでDCM(400mL)で希釈し、水(150mL)で洗浄した。水相をDCM(200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、表題化合物(2.94g、73%)をオフホワイトの固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.98 (s, 2H), 5.63 (s, 1H), 5.08 (d, J 6.2 Hz, 1H), 4.09-3.92 (m, 1H), 2.87-2.79 (m, 2H), 2.28-2.14 (m, 2H).
3−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−ヒドロキシシクロブタン−1−オン
DCM(200mL)中の中間体195(2g、8.1mmol)の撹拌溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(4.1g、9.8mmol)を添加した。反応混合物を18時間撹拌し、次いで得られた懸濁液をDCM(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(100mL)で洗浄した。水層をDCM(100mL)で再抽出し、次いで合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗残渣を、ヘプタン中0〜30%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.37g、69%)をオフホワイトの固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.04 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 3.69-3.55 (m, 2H), 3.37-3.21 (m, 2H).
3−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロブタン−1−オン
中間体196(1.37g、5.64mmol)をN2下で乾燥DMF(20mL)に撹拌しながら溶解し、0℃に冷却した。1H−イミダゾール(1.9g、28.18mmol)、続いてtert−ブチル(クロロ)ジメチルシラン(2.0g、13.5mmol)を添加した。反応混合物を室温で20時間撹拌し、次いでDCM(150mL)で希釈し、水(3×50mL)で洗浄した。水相をDCM(50mL)で再抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗残渣を、ヘプタン中0〜20%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.6g 79%)を淡橙色油状物として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.06 (s, 2H), 3.78-3.66 (m, 2H), 3.44-3.34 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
3−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−1−メチルシクロブタン−1−オール
中間体197(1.35g、3.78mmol)を、N2下で乾燥ジエチルエーテル(40mL)に撹拌しながら溶解し、次いで氷浴を用いて0℃に冷却した。ジエチルエーテル中メチルマグネシウムブロミド(3M、2.52mL)を滴下添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液(20mL)及び水(20mL)でクエンチした。混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。得られた黄色油状物を、ヘプタン中0〜100%DCM、続いてDCM中0〜20%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、シス及びトランス異性体の混合物である表題化合物(1.19g、84%)を透明油状物として得た。
主異性体、存在率約70%:δH (500 MHz, CDCl3) 8.79 (s, 2H), 3.10-3.03 (m, 2H), 2.59-2.51 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), -0.14 (s, 6H).
副異性体、存在率約30%:δH (500 MHz, CDCl3) 8.79 (s, 2H), 2.78-2.63 (m, 4H), 1.49 (s, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).
5−ブロモ−2−{(1s,3s)−1,3−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロブチル}ピリミジン
中間体197を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体195から調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 8.76 (s, 2H), 4.07 (p, J 7.1 Hz, 1H), 3.07 (ddd, J 9.5, 6.9, 3.0 Hz, 2H), 2.42 (ddd, J 12.2, 6.3, 2.5 Hz, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.03 (s, 6H), -0.06 (s, 6H).
2−{(1s,3s)−1,3−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロブチル}−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン
中間体43を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体199から調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 8.76 (s, 2H), 4.07 (p, J 7.1 Hz, 1H), 3.07 (ddd, J 9.5, 6.9, 3.0 Hz, 2H), 2.42 (ddd, J 12.2, 6.3, 2.5 Hz, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.03 (s, 6H), -0.06 (s, 6H).
3−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−1−メチル−3−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]シクロブタン−1−オール
中間体43を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体198から調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 9.02 (s, 2H), 3.15-3.08 (m, 2H), 2.58-2.50 (m, 2H), 1.37 (s, 12H), 1.27 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), -0.16 (s, 6H).
(R)−N−{3−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロブチリデン}−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.12g、9.24mmol)を無水1,2−ジクロロエタン(5mL)に溶解し、中間体197(3g、8.4mmol)、続いてチタン(IV)エトキシド(2.1g、9.21mmol)で処理した。反応混合物を80℃で加熱し、N2下で終夜撹拌した。室温に冷却した後、混合物をDCM(150mL)で希釈し、撹拌飽和重炭酸ナトリウム水溶液(150mL)上に注いだ。得られた重いエマルジョンを5分間撹拌し、次いで真空下でセライトのパッド上を通過させた。濾液を分液漏斗に移し、層を分離した。水相をDCM(2×100mL)でさらに抽出し、次いで合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空中で減量した。得られた粗製の黄色油状物を、ヘプタン中15〜50%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(2.91g、72.3%)を黄色油状物として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 8.78 (d, J 6.6 Hz, 2H), 4.16 (dddd, J 90.0, 18.2, 5.5, 2.5 Hz, 1H), 3.86-3.59 (m, 2H), 3.52-3.43 (m, 1H), 1.26 (d, J 7.0 Hz, 9H), 0.92 (d, J 1.2 Hz, 9H), 0.03-0.03 (m, 6H).
(R)−N−{3−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロブチル}−2−メチル−プロパン−2−スルフィンアミド
中間体202(1.5g、3.26mmol)をN2下でTHF(150mL)に溶解し、−50℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム(350mg、9.25mmol)を添加した。反応混合物を−50℃で30分間撹拌し、次いで室温に加温し、さらに1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、DCM(50mL)で希釈し、次いでNH4Cl水溶液(40mL)及びNaHCO3水溶液(40mL)で洗浄した。水層を再度合わせ、DCM(2×30mL)で再抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、表題化合物(1.15g、61.1%)を粘性褐色/橙色油状物として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 8.77 (s, 2H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.40 (d, J 7.1 Hz, 1H), 3.24-3.12 (m, 2H), 2.39 (ddd, J 16.2, 11.4, 8.5 Hz, 2H), 1.22 (s, 9H), 0.90 (s, 9H),-0.06 (d, J 8.4 Hz, 6H).
(R)−N−{3−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−3−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]シクロブチル}−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
中間体43を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体203から調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 9.00 (s, 2H), 3.78 (h, J 7.6 Hz, 1H), 3.40 (d, J 7.1 Hz, 1H), 3.21 (ddt, J 23.9, 12.7, 5.8 Hz, 2H), 2.39 (ddd, J 16.4, 11.4, 8.5 Hz, 2H), 1.36 (s, 12H), 1.22 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), -0.08 (d, J 8.4 Hz, 6H).
3−(5−ブロモピリジン−2−イル)−3−ヒドロキシシクロブチル2,2−ジメチルプロパノアート
中間体194を調製するために用いた方法と同様の方法により、5−ブロモ−2−ヨードピリジン及び中間体193から調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 8.59-8.57 (m, 1H), 7.86 (dd, J 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.36 (dd, J 8.4, 0.6 Hz, 1H), 5.00 (p, J 7.2 Hz, 1H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.66-2.59 (m, 2H), 1.22 (s, 9H).
3−(5−ブロモピリジン−2−イル)−3−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロブチル2,2−ジメチル−プロパノアート
中間体197を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体205から調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 8.59-8.57 (m, 1H), 7.76 (dd, J 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J 8.5, 0.6 Hz, 1H), 4.96 (p, J 7.1 Hz, 1H), 3.07 (ddd, J 10.1, 7.2, 2.8 Hz, 2H), 2.49 (ddd, J 10.0, 7.0, 3.0 Hz, 2H), 1.21 (s, 9H), 0.94 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
3−(5−ブロモピリジン−2−イル)−3−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロブタン−1−オール
中間体195を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体206から調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 8.57-8.55 (m, 1H), 7.77 (dd, J 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J 8.5, 0.5 Hz, 1H), 4.27 (p, J 7.1 Hz, 1H), 3.01 (ddd, J 9.6, 6.9, 2.9 Hz, 2H), 2.44-2.37 (m, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
3−(5−ブロモピリジン−2−イル)−3−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロブタン−1−オン
中間体196を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体207から調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 8.60 (d, J 2.3 Hz, 1H), 7.84 (dd, J 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J 8.4 Hz, 1H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.42-3.34 (m, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
(1s,3r)−3−(5−ブロモピリジン−2−イル)−3−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−1−メチルシクロブタン−1−オール
中間体198を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体208から調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 8.59 (d, J 2.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, J 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J 8.4 Hz, 1H), 2.99-2.94 (m, 2H), 2.55-2.50 (m, 2H), 2.36 (s, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), -0.16 (s, 6H).
(1s,3r)−3−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−1−メチル−3−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル]シクロブタン−1−オール
中間体43を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体209から調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 8.88 (s, 1H), 8.03 (dd, J 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J 7.9 Hz, 1H), 3.02-2.98 (m, 2H), 2.52 (d, J 13.1 Hz, 2H), 2.05 (s, 1H), 1.36 (s, 12H), 1.21 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), -0.20 (s, 6H).
(1s,3r)−3−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−1−エチルシクロブタン−1−オール
中間体198を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体197及びエチルマグネシウムブロミドから調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 8.78 (s, 2H), 3.08-3.02 (m, 2H), 2.48-2.43 (m, 2H), 1.38 (q, J 7.4 Hz, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.84 (t, J 7.4 Hz, 3H), -0.14 (s, 6H).
(1s,3r)−3−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−1−エチル−3−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]シクロブタン−1−オール
中間体43を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体211から調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 9.01 (s, 2H), 3.13-3.07 (m, 2H), 2.48-2.43 (m, 2H), 1.37 (s, 14H), 0.88 (s, 9H), 0.83 (t, J 7.4 Hz, 3H), -0.16 (s, 6H).
N−(5−ブロモピリジン−2−イル)ジメチルスルホキシミン
磁気撹拌子、セプタム入口及び還流冷却器を備えた乾燥した25mLの二口フラスコに、酢酸パラジウム(II)(78mg、0.35mmol)及び1,1’−ビナフタレン−2,2’−ジイルビス(ジフェニルホスファン)(326mg、0.52mmol)をN2雰囲気下で入れ、無水トルエン(40mL)中で20分間撹拌した。次いで、5−ブロモ−2−ヨードピリジン(99%、2g、6.97mmol)、スルホキシミン(0.81g、8.72mmol)及び炭酸セシウム(3.18g)を添加した。混合物を24時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、tert−ブチルメチルエーテル(100mL)で希釈し、セライトのプラグに通して濾過した。溶媒を真空中で除去し、得られた油状残渣を、ヘプタン中20〜100%EtOAcで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.57g、87.6%)を黄色固体として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 8.18-8.15 (m, 1H), 7.66 (dd, J 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J 8.7, 0.5 Hz, 1H), 3.38 (s, 6H).
ジメチル−N−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル]スルホキシミン
中間体213(1.57g、6.3mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(1.92g、7.56mmol)及び酢酸カリウム(1.86g、18.91mmol)を、無水1,4−ジオキサン(35mL)中に懸濁させた。混合物をN2気流下で10分間十分に脱気し、次いでビス[3−(ジフェニルホスファニル)−シクロペンタ−2,4−ジエン−1−イル]鉄;ジクロロメタン;ジクロロパラジウム(257mg、0.32mmol)で処理し、85℃で3時間撹拌しながら加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いでジクロロメタンで希釈し、さらなるジクロロメタンでよく洗浄しながらセライトに通して濾過した。濾液を真空下で濃縮した。得られた粗製の暗色油状固体をジエチルエーテル/ヘプタン中で繰り返しすり混ぜ、真空中で濃縮し、続いて最後にヘプタン中ですり混ぜた。残渣をさらなるヘプタンでよく洗浄しながら濾過して、表題化合物(3.2g、68.6%、純度約40%)を淡褐色固体として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 8.42 (s, 1H), 7.84 (d, J 7.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J 7.3 Hz, 1H), 3.40 (s, 6H), 1.32 (s, 12H).
エチル(2R)−2−(4−ブロモ−2−クロロ−6−ニトロフェノキシ)プロパノアート
中間体14を調製するために用いた方法と同様の方法により、市販の出発物質から調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 7.85 (d, J 2.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J 2.4 Hz, 1H), 4.89 (q, J 6.8 Hz, 1H), 4.16 (q, J 7.0 Hz, 2H), 1.66 (d, J 6.8 Hz, 3H), 1.23 (t, J 7.2 Hz, 3H).
(2R)−6−ブロモ−8−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体15を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体215から調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 8.22 (s, 1H), 7.20 (d, J 2.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.75 (q, J 6.9 Hz, 1H), 1.27 (d, J 6.3 Hz, 3H).
2−メチル−6−{メチル(オキソ)[(トリフルオロアセチル)イミノ]−λ 6 −スルファニル}ピリジン−3−イルボロン酸
中間体43を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体185から調製した。δH (500 MHz, CD3OD) 8.19-8.09 (m, 1H), 8.05 (t, J 6.5 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.65 (s, 2H).
5−ブロモ−2−[(3−クロロプロピル)スルファニル]ピリジン
粉末ナトリウムメトキシド(1.08g、19.95mmol)及び1−ブロモ−3−クロロプロパン(2.87mL、28.7mmol)を、無水メタノール(80mL)中の5−ブロモピリジン−2−チオール(3.16g、16.63mmol)の撹拌懸濁液に添加した。混合物を60℃で加熱し、N2下で1.5時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水−ブライン(1:1、100mL)でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機画分をブライン(50mL)で洗浄し、次いで脱水し(MgSO4)、真空中で減量して、表題化合物(3.92g、88%)を黄色固体として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 8.50-8.44 (m, 1H), 7.58 (dd, J 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J 8.5, 0.6 Hz, 1H), 3.67 (t, J 6.4 Hz, 2H), 3.29 (t, J 6.9 Hz, 2H), 2.17 (p, J 6.6 Hz, 2H).
5−ブロモ−2−(3−クロロプロパンスルフィニル)ピリジン
NaIO4(9.56g、44.7mmol)を、水(10mL)中のスラリーとして、酢酸(60mL)中の中間体218(80%、3.92g、11.76mmol)の撹拌溶液に室温で添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、この後、黄褐色沈殿物が形成されていた。混合物を水(50mL)で処理し、そこで沈殿物が部分的に溶解した。水性酸性混合物を飽和炭酸カリウム水溶液(250mL)上に慎重に移して、約7の最終pHを得た。得られた混合物をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(2×100mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、真空中で減量した。得られた粗製の褐色油状物(4.9g)を、ヘプタン中0〜100%EtOAcで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。得られた橙色油状物をEtOAc(50mL)に再溶解し、さらなる10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄した。無色有機相を分離し、脱水し(MgSO4)、真空中で減量して、表題化合物(2.4g、72%)を淡黄色油状物として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 8.76-8.61 (m, 1H), 8.07 (dd, J 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J 8.3 Hz, 1H), 3.71-3.53 (m, 2H), 3.29 (ddd, J 13.5, 9.6, 5.8 Hz, 1H), 3.04 (ddd, J 13.5, 9.4, 5.4 Hz, 1H), 2.43-2.28 (m, 1H), 2.03-1.91 (m, 1H).
5−ブロモ−2−(シクロプロパンスルフィニル)ピリジン
NaH(鉱油上60%;0.37g、9.13mmol)を、DMF(35mL)中の中間体219(2.15g、7.61mmol)の撹拌溶液に0℃で少量ずつ添加した。混合物を10分間撹拌し、次いで室温に加温し、N2下で終夜撹拌した。混合物を0℃に再冷却し、NaH(鉱油上60%;0.37g、9.13mmol)でさらに処理した。室温で3時間撹拌した後、混合物を0℃に再冷却し、NaH(鉱油上60%;0.37g、9.13mmol)でさらに処理した。室温でさらに1時間後、混合物を0℃に冷却し、水(50mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(150mL)で抽出した。層を分離し、有機画分を水(2×100mL)及びブライン(50mL)で順次洗浄し、次いで脱水し(MgSO4)、真空中で減量すると、淡黄色油状物が残った。残留鉱油を洗い落とすために、粗残渣をアセトニトリル(100mL)に溶解し、ヘプタン(2×100mL)で洗浄した。アセトニトリル画分を真空中で減量した。得られた橙色油状物を、0.1%ギ酸をスパイクした水中0〜23%MeCNで溶出するBiotage isolera 4(C18、SNAP、120g)上で精製して、表題化合物(0.730g、39%)を淡黄色油状物として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 8.68 (d, J 2.2 Hz, 1H), 8.04 (dd, J 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.84-7.80 (m, 1H), 2.41 (tt, J 8.1, 4.9 Hz, 1H), 1.19-1.05 (m, 2H), 1.04-0.96 (m, 1H), 0.79-0.69 (m, 1H).
N−[(5−ブロモピリジン−2−イル)(シクロプロピル)オキソ−λ 6 −スルファニリデン]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
中間体168を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体220から調製した。δH (250 MHz, CDCl3) 8.78 (d, J 1.5 Hz, 1H), 8.15 (dd, J 8.4, 2.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J 7.9 Hz, 1H), 3.05 (tt, J 7.9, 4.8 Hz, 1H), 1.74 (ddt, J 10.1, 7.1, 5.2 Hz, 1H), 1.48-1.22 (m, 2H), 1.21-1.02 (m, 1H).
エチル2−(2−クロロ−6−ニトロフェノキシ)アセタート
中間体19を調製するために用いた方法と同様の方法により、2−クロロ−6−ニトロフェノール及びブロモ酢酸エチルから調製した。δH (250 MHz, CD3OD) 7.87-7.73 (m, 2H), 7.35 (t, J 8.2 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.26 (q, J 7.2 Hz, 2H), 1.30 (t, J 7.1 Hz, 3H).
8−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体20を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体222から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.89 (s, 1H), 7.04 (d, J 6.5 Hz, 1H), 6.94 (t, J 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J 6.1 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H).
3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル2,2−ジメチルプロパノアート
中間体193(25g、146.88mmol)をN2下で無水ジエチルエーテル(300mL)に溶解し、溶液を−30℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド(3M、100mL)を滴下添加し、次いで反応混合物を撹拌しながら室温に1.5時間加温した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(300mL)でクエンチし、水(100mL)で希釈し、次いで混合物を酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物(18g、32.9%)を得、これをさらに精製することなく使用した。δH (500 MHz, CDCl3) 4.66-4.59 (m, 1H), 2.60-2.53 (m, 2H), 2.18-2.12 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.19 (s, 9H).
3−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−3−メチルシクロブチル2,2−ジメチルプロパノアート
中間体224(50%、18g、48.32mmol)をN2下でDMF(300mL)に溶解し、溶液を撹拌しながら0℃に冷却した。イミダゾール(16.45g、0.24mol)、続いてtert−ブチル(クロロ)ジメチルシラン(17.48g、0.12mol)を添加した。反応混合物を50℃で5時間室温で撹拌し、次いで冷却し、tert−ブチルメチルエーテル(500mL)で希釈し、1:1 ブライン/水(6×600mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘプタン中0〜15%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(12.8g、79.3%)を黄色油状物として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 4.63-4.56 (m, 1H), 2.55-2.49 (m, 2H), 2.18-2.11 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.18 (s, 9H), 0.90 (d, J 1.8 Hz, 9H), 0.10 (s, 6H).
3−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−3−メチルシクロブタン−1−オール
中間体195を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体225から調製した。δH (500 MHz, CD3OD) 3.84 (s, 1H), 2.42-2.36 (m, 2H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).
3−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−3−メチルシクロブタン−1−オン
中間体196を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体226から調製した。δH (500 MHz, CD3OD) 3.12 (s, 2H), 3.04 (s, 2H), 1.61 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.15 (s, 6H).
(R)−N−{3−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−3−メチルシクロブチリデン}−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
中間体201を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体227から調製した。δH (500 MHz, CD3OD) 3.52-3.42 (m, 1H, 混合異性体), 3.30-3.15 (m, 2H, 混合異性体), 3.14-3.06 (m, 1H, 混合異性体), 1.54 (s, 3H, 異性体1), 1.52 (s, 3H, 異性体 2), 1.24 (t, J 1.3 Hz, 9H, 混合異性体), 0.92-0.90 (m, 9H, 混合異性体), 0.14 (s, 6H, 混合異性体).
(R)−N−{1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−3−メチルシクロブチル}−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
ヘキサン中n−ブチルリチウム(2.5M、1.76mL)を、N2雰囲気下−50℃で、無水トルエン(50mL)中の5−ブロモ−2−ヨードピリミジン(1.1g、3.85mmol)の溶液に滴下添加した。−50℃で20分後、中間体228(95%、1.4g、4.19mmol)を無水トルエン(30mL)中の溶液として滴下添加した。反応混合物を−50℃で30分間撹拌し、次いで室温に加温し、2時間撹拌した。混合物を水(100mL)及びEtOAc(150mL)で希釈し、次いでブライン(100mL)に注ぎ入れた。水相を分配し、EtOAc(4×150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を脱水し(MgSO4)、真空中で減量した。得られた暗橙色ガム状物(2g)を、ヘプタン中0〜100%EtOAcで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、表題化合物(380mg、11%)をジアステレオ異性体の混合物として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 8.89 (s, 2H, 異性体 2), 8.86 (s, 2H, 異性体1), 3.29-3.22 (m, 2H, 異性体 1), 2.96 (dd, J 12.8, 4.9 Hz, 1H, 異性体 2), 2.74-2.69 (m, 2H, 混合異性体), 2.69-2.60 (m, 2H 混合異性体), 1.56 (s, 3H), 1.21 (s, 9H, 異性体 1), 1.19 (s, 9H, 異性体 2), 0.91 (s, 6H, 異性体 2), 0.78 (s, 6H, 異性体 1), 0.12 (s, 3H, 異性体 2), 0.03 (s, 3H, 異性体 1).
(2R)−8−フルオロ−2−メチル−6−(メチルスルファニル)−4H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
DMSO(4mL)中の中間体216(455mg、1.75mmol)、フッ化亜鉛(410mg、3.92mmol)及びヨウ化第一銅(210mg、1.08mmol)の懸濁液を、160℃で20時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。粗混合物を水(70mL)とEtOAc(70mL)との間で分配した。水層をさらなるEtOAc(70mL)で抽出し、合わせた有機層を水(70mL)及びブライン(2×30mL)で洗浄し、次いでMgSO4で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た。m/z 226 [M-H]-.
(2R)−8−クロロ−N−イソプロピル−2−メチル−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボキサミド
中間体216(0.6g、2mmol)を1−メチル−2−ピロリジノン(20mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.6mL、4mmol)及びイソプロピルアミン(0.4mL、5mmol)、続いてジブロモ[(S)−(−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル]−パラジウム(II)(0.1mmol)を添加した。混合物を5barのCO雰囲気下80℃で16時間加熱し、次いでセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、水(20mL)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮乾固した。残渣をジエチルエーテルとすり混ぜ、次いで濾過して、表題化合物(309mg、52%)を白色固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.90 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 1.46 (m, 3H), 1.14 (m, 6H). LCMS 283 [M+H]+.
[2−(2−メチル−5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリミジン−5−イル]ボロン酸
中間体90を調製するために用いた方法と同様の方法により、2−クロロピリミジン−5−イルボロン酸及び2−メチル−1,4−ジアゼパン−5−オンから調製した。LCMS m/z 251, RT 0.31分.
[2−(7−メチル−5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリミジン−5−イル]ボロン酸
中間体90を調製するために用いた方法と同様の方法により、2−クロロピリミジン−5−イルボロン酸及び7−メチル−1,4−ジアゼパン−5−オンから調製した。LCMS m/z 251, RT 0.35分.
(2R)−6−ブロモ−4−[(6−ブロモ−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−8−フルオロ−2−メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体21、89又は164を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体34及び120から調製した。LCMS m/z 502, RT 2.34分.
メチル8−フルオロ−4−({7−フルオロ−6−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリミジン−5−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}メチル)−3−オキソ−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボキシラート
中間体21、89又は164を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体107及び239から調製した。LCMS m/z 524, RT 2.24分.
(2R)−4−[(6−ブロモ−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−8−フルオロ−6−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)−2−メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体21、89又は164を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体34及び238から調製した。LCMS m/z 496, RT 1.76分.
(2S)−4−[(6−ブロモ−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−8−フルオロ−6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体21、89又は164を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体34及び243から調製した。LCMS m/z 482, RT 2.40分.
(2R)−8−フルオロ−6−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)−2−メチル−4H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体194を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体120及びオキセタン−3−オンから調製した。LCMS m/z 252, RT 2.48分.
メチル8−フルオロ−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボキシラート
中間体121を調製するために用いた方法と同様の方法により、6−ブロモ−8−フルオロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オンから調製した。LCMS: [M-H]+ m/z 224, RT 1.10分.
8−フルオロ−4−({7−フルオロ−6−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリミジン−5−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}メチル)−3−オキソ−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボン酸
例131を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体235から調製した。LCMS: MH+m/z 510, RT 0.94分.
N−イソプロピル−2−メチル−3−オキソ−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−カルボキサミド
中間体231を調製するために用いた方法と同様の方法により、(2R)−6−クロロ−2−メチル−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン及びイソプロピルアミンから調製した。LCMS: MH+ m/z 251, RT 0.91分.
(2R)−4−[(6−ブロモ−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−8−フルオロ−6−(3−メトキシオキセタン−3−イル)−2−メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体236(83mg、0.17mmol)をDMF(1.5mL)に溶解し、0℃に冷却した。水素化ナトリウム(7.3mg、0.18mmol)を添加し、反応混合物を1時間撹拌した後、ヨードメタン(12μL、0.20mmol)を添加した。反応混合物を室温に終夜加温し、次いでEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH:EtOAc、0〜15%)により精製して、表題化合物(50mg、58%)を白色固体として得た。HPLC-MS: MH+ m/z 508, RT 1.91分.
(2S)−8−フルオロ−6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−メチル−4H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体161を調製するために用いた方法と同様の方法により、(2S)−6−ブロモ−8−フルオロ−2−メチル−4H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オンから調製した。LCMS: MH+ m/z 240, RT 1.99分.
3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−オン
予め0℃に冷却したリチウムジイソプロピルアミド(THF中2M、61.15mL、122.3mmol)及び無水テトラヒドロフラン(100mL)の撹拌溶液に、3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(9g、61.15mmol)を10分間かけて添加した。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで−78℃に冷却した。ヨードメタン(3.81mL、61.15mmol)を一度に添加し、反応混合物を16時間かけて周囲温度に加温した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、次いで水(2×100mL)及びブライン(100mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで溶媒を真空中で除去した。残渣を、酢酸エチル/ヘプタン勾配(0〜30%酢酸エチル)を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(4.60g、収率45%)を黄色油状物として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.01 (s, 1H), 7.15 (d, J 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J 7.7 Hz, 1H), 6.89 (td, J 7.4, 0.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J 7.8 Hz, 1H), 2.92 (dd, J 15.6, 5.9 Hz, 1H), 2.62 (dd, J 15.5, 11.6 Hz, 1H), 2.56-2.44 (m, 1H), 1.11 (d, J 6.9 Hz, 3H). 方法C HPLC-MS: MH+m/z 162, RT 1.04分 (96%).
1−[(6−ブロモ−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−オン
中間体21、89又は164を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体34及び244から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.69 (d, J 6.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J 9.6 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.18 (d, J 7.7 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J 8.2, 5.3, 3.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J 16.5 Hz, 1H), 5.39 (d, J 16.5 Hz, 1H), 2.88 (dd, J 15.2, 5.3 Hz, 1H), 2.69 (dq, J 12.2, 6.3, 5.6 Hz, 1H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.19 (d, J 6.8 Hz, 3H).
(1R,5S,8R)−3−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸
中間体90を調製するために用いた方法と同様の方法により、2−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン及び(1R,5S)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸から調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 8.58 (s, 2H), 4.60 (dd, J 13.2, 3.4 Hz, 2H), 3.03 (d, J 12.5 Hz, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.69 (s, 1H), 1.83 (dd, J 8.0, 3.5 Hz, 2H), 1.52 (q, J 6.1 Hz, 2H), 1.31 (s, 12H).
4−(5−ブロモピリジン−2−イル)オキサン−4−オール
中間体194を調製するために用いた方法と同様の方法により、2,5−ジブロモピリジン及びテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オンから調製した。MS m/z 258.0/260.0 (M+H)+.
[4−(5−ブロモピリジン−2−イル)テトラヒドロピラン−4−イル]オキシ(トリメチル)シラン
中間体42を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体247から調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 8.60 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 3.95-3.76 (m, 4H), 2.18 (ddd, J 14.7, 11.0, 4.8 Hz, 2H), 1.89 (dd, J 14.2, 2.5 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).
{4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル]テトラヒドロピラン−4−イル}オキシ(トリメチル)シラン
中間体43を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体248から調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 8.89 (s, 1H), 8.05 (dd, J 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J 7.9 Hz, 1H), 3.90 (td, J 11.1, 2.2 Hz, 2H), 3.82 (dt, J 11.3, 4.0 Hz, 2H), 2.22 (ddd, J 15.1, 11.3, 4.7 Hz, 2H), 1.91 (d, J 11.9 Hz, 2H), 1.35 (s, 12H), 0.00 (s, 9H).
5−ブロモ−4−メチルピリミジン−2−カルボニトリル
DMSO:H2O(1:1、200mL)中のシアン化ナトリウム(6.18g、126.2mmol)及びDABCO(2.17g、19.41mmol)の溶液に、5−ブロモ−2−クロロ−4−メチルピリミジン(20g、DMSO中97.08mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサン中20%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(19g、67%)を無色油状物として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 8.80 (s, 1H), 2.62-2.80 (m, 3H).
5−ブロモ−4−メチルピリミジン−2−カルボン酸
中間体250(25g、127mmol)を水酸化ナトリウム水溶液(水100mL中15.2g、380.7mmol)に溶解し、60℃で2時間加熱した。反応混合物を1N HCl水溶液の添加によりpH2に酸性化し、次いで化合物をジクロロメタン中10%メタノールで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで減圧下で蒸発させて、表題化合物(19g、69%)をオフホワイトの固体として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 8.87-9.02 (m, 1H), 2.79 (s, 3H).
エチル5−ブロモ−4−メチルピリミジン−2−カルボキシラート
エタノール(200mL)中の中間体251(19g、87.9mmol)の溶液に、濃硫酸(8mL)を滴下添加した。反応混合物を80℃で12時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄し、次いで分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサン中30%酢酸エチルを用いるシリカゲル(100:200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(14g、65%)をオフホワイトの固体として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 8.79-9.01 (m, 1H), 4.54 (q, J 7.14 Hz, 2H), 2.67-2.83 (s, 3H) 1.46 (t, J 7.14 Hz, 3H). LCMS m/z 245 [M+1]+.
2−(5−ブロモ−4−メチルピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
0℃のジエチルエーテル(150mL)中の中間体252(13.8g、56.55mmol)の溶液に、メチルマグネシウムブロミド(3M溶液、56mL、169.6mmol)を添加した。反応混合物を室温に加温し、30分間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサン中20%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(8.9g、68%)を黄色油状物として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 8.67 (s, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.48-1.65 (m, 6H). LCMS m/z 233 [M+H]+.
(2R)−4−[(6−ブロモ−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−8−フルオロ−2−メチル−6−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体35(500mg、1.18mmol)を氷酢酸(5mL)に溶解し、0℃に冷却した。赤色発煙硝酸(1.5mL、28mmol)を0℃で少量ずつ添加し、得られた溶液を5分間撹拌し、次いで室温に加温し、24時間撹拌した。反応混合物を氷(溶融体積約80mL)上に注ぎ、飽和NaHCO3水溶液で約pH7に中和した。形成された固体を濾過により収集し、ヘプタン中EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(179mg、32%)をオフホワイトの固体として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 8.68 (d, J 6.6 Hz, 1H), 8.01 (dd, J 2.5, 1.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J 9.8, 2.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J 8.9 Hz, 1H), 5.79 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.56 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.02 (q, J 6.8 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.68 (d, J 6.7 Hz, 3H).
(2R)−6−アミノ−4−[(6−ブロモ−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−8−フルオロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体254(163mg、0.35mmol)を酢酸(4mL)に溶解し、鉄粉(300mg、5.37mmol)を添加した。得られた混合物を密封管内50℃で2時間撹拌し、次いで室温に冷却し、水(8mL)で希釈した。pHを飽和NaHCO3水溶液の添加により約pH8に調整した。得られた懸濁液をEtOAc(10mL)で抽出した。有機層を脱水し(Na2SO4)、真空下で濃縮乾固して、表題化合物(116mg、62%)をオフホワイトの固体として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 8.67 (d, J 6.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J 8.9 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.24 (dd, J 12.1, 2.1 Hz, 1H), 5.56 (d, J 16.3 Hz, 1H), 5.31 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.60 (q, J 6.6 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.54 (d, J 6.7 Hz, 3H).
N−{(2R)−4−[(6−ブロモ−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−8−フルオロ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル}−2−メチルプロパンアミド
中間体255(102mg、0.23mmol)をDCM(2mL)に溶解し、塩化イソブチリル(30μL、0.29mmol)、続いてDIPEA(80μL、0.46mmol)を添加した。得られた混合物を窒素下で1時間撹拌し、次いで水(3mL)で洗浄した。水層をDCM(2×3mL)で再抽出した。合わせた有機層を脱水し(Na2SO4)、真空下で濃縮乾固した。残渣をDCM(3mL)とすり混ぜ、得られた固体をDCM(3mL)で洗浄して、表題化合物(70mg、59%)をオフホワイトの固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.85 (s, 1H), 8.76 (d, J 6.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J 9.6 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.11 (dd, J 12.4, 2.1 Hz, 1H), 5.53 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.34 (d, J 16.6 Hz, 1H), 4.87 (q, J 6.6 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.50 (d, J 6.7 Hz, 3H), 1.05 (d, J 6.7 Hz, 6H). MH+ 506.90.
4−[(6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル]−8−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体21又は89を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体98及び中間体223から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.85-8.74 (m, 2H), 7.59 (d, J 30.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J 38.2 Hz, 2H), 5.58 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 2.33 (s, 3H).
4−[(6−ブロモ−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−8−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体164を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体34及び中間体223から調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 8.51 (d, J 5.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J 8.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J 24.7, 7.5 Hz, 2H), 6.94 (d, J 7.9 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 2.55 (s, 3H). HPLC-MS: MH+ m/z 426, RT 1.07分.
4−{[6−(6−メタンスルホニルピリジン−3−イル)−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]メチル}−2H,3H,4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン
中間体7(100mg、0.27mmol)、6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イルボロン酸(53mg、0.27mmol)及び2M炭酸ナトリウム水溶液(0.4mL、0.80mmol)を、無水1,4−ジオキサン(6mL)に溶解し、混合物を窒素下で15分間脱気した。さらなる2M炭酸ナトリウム水溶液(0.4mL、0.80mmol)及びPd(dppf)Cl2(11mg、0.01mmol)を添加し、混合物を窒素で5分間脱気した後、100℃で2時間加熱しながら撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(10mL)で希釈し、次いでセライトのパッドに通して濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、分取HPLCを用いて精製して、表題化合物(52mg、43.3%)をオフホワイトの固体として得た。δH (250 MHz, DMSO-d6) 9.32 (s, 1H), 9.13 (d, J 1.6 Hz, 1H), 8.45 (dd, J 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J 8.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J 4.8, 1.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J 9.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J 7.9, 4.8 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.52 (s, 3H). LCMS MH+ m/z 450.
3−{[6−(4−メタンスルホニルフェニル)−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−オン
中間体4(300mg、0.95mmol)をジクロロメタン(10mL)中に懸濁させた。室温で連続撹拌しながら、塩化チオニル(0.34mL、4.74mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた塩化物をジクロロメタン(15mL)中でスラリー化した。懸濁液を超音波処理し、溶媒を真空中で除去した。1,3−ベンゾオキサゾール−2(3H)−オン(0.11g、0.79mmol)及び炭酸セシウム(0.74g、2.28mmol)をDMF(5mL)中で撹拌し、調製しておいた塩化物をDMF(10mL)中の懸濁液として添加した。反応混合物を70℃で30分間撹拌し、次いで水(75mL)上に注いだ。得られた固体を濾過により収集し、ヘプタンで洗浄した。粗残渣を、ジクロロメタン中0〜5%メタノールで溶出するシリカゲル上で精製し、続いてジクロロメタン及びヘプタンを用いてすり混ぜて、表題化合物(67mg、20%)を黄色固体として得た。δH (250 MHz, DMSO-d6) 8.91 (s, 1H), 8.04 (d, J 8.4 Hz, 2H), 7.95 (d, J 8.5 Hz, 2H), 7.68 (dd, J 9.4, 1.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J 9.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J 7.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J 4.2 Hz, 2H), 7.17-7.06 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.55 (s, 3H). LCMS m/z 434.
8−フルオロ−4−{[6−(4−メタンスルホニルフェニル)−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体4(300mg、0.95mmol)をジクロロメタン(10mL)中に懸濁させた。室温で連続撹拌しながら、塩化チオニル(0.34mL、4.74mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた塩化物をジクロロメタン(15mL)中でスラリー化した。懸濁液を超音波処理し、次いで溶媒を真空中で除去した。中間体20(0.16g、0.95mmol)及び炭酸セシウム(0.74g、2.28mmol)をDMF(5mL)中で撹拌し、調製しておいた塩化物をDMF(10mL)中の懸濁液として添加した。反応混合物を70℃で30分間撹拌し、次いで水(75mL)上に注いだ。得られた固体を濾過により収集し、ヘプタンで洗浄した。粗残渣を、ジクロロメタン中0〜25%メタノール、続いてジクロロメタン/メタノール/アンモニア(90:9:1)で溶出するシリカゲル上で精製した。物質を、ジクロロメタン中0〜2%メタノールで溶出するシリカ(Biotage:KP−NHカートリッジ)上でさらに精製して、表題化合物(28mg、7%)を白色固体として得た。δH (250 MHz, DMSO-d6) 8.77 (s, 1H), 8.04 (d, J 8.6 Hz, 2H), 7.93 (d, J 8.6 Hz, 2H), 7.65 (dd, J 9.3, 1.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J 8.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J 7.6, 1.7 Hz, 1H),7.11-6.94 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). LCMS MH+ m/z 466.1.
3−{[6−(4−メタンスルホニルフェニル)−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]メチル}−2H,3H−[1,3]オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体8及び4−(メタンスルホニル)フェニルボロン酸から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.25 (s, 1H), 8.24 (dd, J 5.3, 1.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J 8.5 Hz, 2H), 7.99 (d, J 8.5 Hz, 2H), 7.71 (dd, J 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.69 (dd, J 9.4, 1.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J 9.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J 7.9, 5.3 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.59 (s, 3H). LCMS m/z 435.
8−{[6−(4−メタンスルホニルフェニル)−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]メチル}−6H,7H,8H−ピリミド[5,4−b][1,4]オキサジン−7−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体13及び4−(メタンスルホニル)フェニルボロン酸から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.13 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.06 (d, J 8.5 Hz, 2H), 7.96 (d, J 8.5 Hz, 2H), 7.66 (dd, J 9.3, 1.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J 9.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.53 (s, 3H). LCMS m/z 449.
1−{[6−(4−メチルスルホニルフェニル)−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]メチル}キノリン−2−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体17及び4−(メタンスルホニル)フェニルボロン酸から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.96 (s, 1H), 8.08-7.97 (m, 5H), 7.77 (dd, J 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J 9.4, 1.7 Hz, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.53 (d, J 8.6 Hz, 1H), 7.28 (t, J 7.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J 9.5 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). LCMS m/z 444.
(2R)−4−{[6−(4−メタンスルホニルフェニル)−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]メチル}−2−メチル−2H,3H,4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体16及び4−(メタンスルホニル)フェニルボロン酸から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.16 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 1H), 8.05 (d, J 8.4 Hz, 2H), 7.94 (d, J 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J 9.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J 9.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J 7.1 Hz,1H), 7.10 (dd, J 7.9, 4.9 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.95 (q, J 6.7 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.48 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 463.
1−{[6−(4−メタンスルホニルフェニル)−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体18及び4−(メタンスルホニル)フェニルボロン酸から調製した。δH (500 MHz, CD3OD) 8.68 (s, 1H), 8.04 (d, J 8.4 Hz, 2H), 7.82 (d, J 8.4 Hz, 2H), 7.66 (dd, J 9.3, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J 9.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.27 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J 7.3 Hz, 1H), 7.04 (t, J 7.4 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.78 (dd, J 8.5, 5.4 Hz, 2H), 2.70 (dd, J 8.7, 5.2 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H). LCMS m/z 446.
8−フルオロ−4−({6−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]−ピリジン−3−イル}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体21及び2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オールから調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.14 (s, 2H), 8.88 (s, 1H), 7.70 (dd, J 9.3, 1.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J 9.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.10-6.94 (m, 2H), 5.63 (s, 2H), 5.16 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.55 (s, 6H). LCMS m/z 448.
7−フルオロ−3−({6−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]−ピリジン−3−イル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体23及び2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オールから調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.14 (s, 2H), 8.89 (s, 1H), 7.74 (dd, J 9.3, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J 9.3 Hz, 1H), 7.24 (td, J 8.3, 4.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J 10.0, 9.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J 7.9 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.15 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.55 (s, 6H). LCMS m/z 443.
3−({6−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}メチル)−2H,3H−[1,3]オキサゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体26及び2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オールから調製した。δH (500 MHz, CD3OD) 9.26 (s, 1H), 9.13 (br s, 2H), 8.78 (s, 1H), 8.42 (br s, 1H), 7.71 (d, J 9.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J 9.3 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.65 (s, 6H). LCMS m/z 449.
8−フルオロ−4−{[6−(6−メタンスルホニルピリジン−3−イル)−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体21及び6−(メタンスルホニル)ピリジン−3−イルボロン酸から調製した。δH (250 MHz, CDCl3) 8.94 (d, J 1.5 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.21 (d, J 8.0 Hz, 1H), 8.17-8.09 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.53 (d, J 8.5 Hz, 1H), 6.98 (t, J 3.3 Hz, 2H), 6.94-6.83 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.68 (s, 3H). LCMS m/z 467.
tert−ブチル4−(5−{3−[(8−フルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)メチル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体21及びtert−ブチル4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]ピペラジン−1−カルボキシラートから調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.72 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 7.56 (dd, J 9.3, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J 9.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.07-6.94 (m, 2H), 5.61 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.83-3.75 (m, 4H), 3.48-3.41 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.44 (s, 9H). LCMS m/z 579.
8−フルオロ−4−({2−メチル−6−[2−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−5−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体21及び中間体90から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.72 (s, 2H), 8.66 (s, 1H), 7.56 (dd, J 9.3, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J 9.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.08-6.94 (m, 2H), 5.61 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.80-3.75 (m, 4H), 3.72-3.67 (m, 4H), 2.37 (s, 3H). LCMS m/z 475.
8−フルオロ−4−({2−メチル−6−[2−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}−メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン塩酸塩
例13(79mg、0.138mmol)を1,4−ジオキサン(1.1mL)に溶解した。1,4−ジオキサン中HCl(4M、0.35mL、1.38mmol)を滴下添加し、反応混合物を50℃で1時間撹拌しながら加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を高真空下で乾燥させて、表題化合物(71.4mg、96%)をベージュ色固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.33 (s, 2H), 9.12 (s, 1H), 8.90 (s, 2H), 8.29 (d, J 9.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J 9.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.13-7.03 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.11-4.03 (m, 4H), 3.21 (m, 4H), 2.47 (s, 3H). LCMS MH+ m/z 474.
(2R)−8−フルオロ−4−({6−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]−ピリジン−3−イル}メチル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体29及び2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オールから調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.14 (s, 2H), 8.86 (s, 1H), 7.70 (dd, J 9.3, 1.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J 9.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.05 (td, J 8.3, 5.8 Hz, 1H), 7.03-6.97 (m, 1H), 5.71 (d, J 16.5 Hz, 1H), 5.59 (d, J 16.5 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.97 (q, J 6.7 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.52 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 462.
エチル1−(5−{3−[(8−フルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)メチル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}ピリミジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−カルボキシラート
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体21及び中間体153から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.68 (s, 2H), 8.64 (s, 1H), 7.55 (dd, J 9.3, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J 9.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.07-6.96 (m, 2H), 5.61 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.28 (dt, J 13.4, 4.3 Hz, 2H), 4.15 (q, J 7.1 Hz, 2H), 3.36-3.33 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.04 (d, J 13.7 Hz, 2H), 1.44 (ddd, J 13.7, 10.2, 3.9 Hz, 2H), 1.22 (t, J 7.1 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H). LCMS m/z 559.
8−フルオロ−4−({6−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体21及び5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−{2−[(トリメチルシリル)オキシ]プロパン−2−イル}ピリジンから調製し、続いて室温にてTBAFで処理した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.82 (d, J 2.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.04 (dd, J 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J 9.3, 1.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J 9.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J 8.3 Hz, 1H), 7.06 (td, J 8.3, 5.7 Hz, 1H), 7.00 (t, J 8.7 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.31 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.50 (s, 6H). LCMS m/z 447.
8−フルオロ−4−({2−メチル−6−[2−(3−オキソピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体21及び中間体147から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.76 (s, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.57 (dd, J 9.3, 1.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J 9.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.07-6.96 (m, 2H), 5.61 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.00-3.95 (m, 2H), 3.32-3.29 (m, 2H, 水のピークに隠れている), 2.37 (s, 3H). LCMS m/z 488.
1−(5−{3−[(8−フルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)メチル]−2−メチルイミダゾ−[1,2−a]ピリジン−6−イル}ピリジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−カルボン酸
例17(150mg、0.27mmol)及び1,4−ジオキサン(4.7mL)を圧力管内で撹拌した。水酸化リチウム水溶液(2M、1.34mL、2.7mmol)を少量ずつ添加し、反応混合物を100℃で2時間連続撹拌しながら加熱した。溶液を室温に冷却し、1,4−ジオキサン中4M HClでpH2〜3に酸性化した。溶媒を真空中で除去した。固体をトルエン(3×20mL)と共沸させた。残渣を水(3mL)とイソプロパノール/クロロホルム(1:1、3mL)との間で分配した。有機相をデカントして取り出し、水相をイソプロパノール/クロロホルム(1:1、3mL)でさらに抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで溶媒を真空中で除去して、表題化合物(114.1mg、80%)をベージュ色固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 12.48 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.22 (d, J 9.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J 9.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.12-7.03 (m, 2H), 5.70 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.30 (dt, J 13.3, 4.3 Hz, 2H), 3.39-3.35 (m, 2H, 水のピークに隠れている), 2.45 (s, 3H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.40 (ddd, J 13.7, 10.3, 3.9 Hz, 2H), 1.20 (s, 3H). LCMS MH+ m/z 531.
(2R)−8−フルオロ−2−メチル−4−({2−メチル−6−[2−(3−オキソピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]イミダゾ−[1,2−a]ピリジン−3−イル}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体29(150mg、0.37mmol)及び中間体147(91mg、0.41mmol)を無水1,4−ジオキサン(4.5mL)に溶解した。炭酸ナトリウム水溶液(2M、0.56mL、1.11mmol)を添加し、反応混合物を窒素ガスで10分間脱気した。ビス[3−(ジフェニルホスファニル)シクロペンタ−2,4−ジエン−1−イル]鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体(15mg、0.019mmol)を添加し、反応混合物を窒素ガスでさらに5分間脱気した。反応混合物を圧力管内100℃で1時間撹拌しながら加熱し、次いで室温に冷却した。形成された沈殿物を濾過により収集した。酢酸エチル(25mL)及び水(20mL)を濾液に添加した。水層を酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機相を合わせ、ブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで溶媒を真空中で除去した。残渣及び沈殿物を合わせ、ジクロロメタン中0〜10%メタノールで溶出するシリカ(Biotage、10g)上で精製して、表題化合物(82.7mg、44%)をオフホワイトの固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.75 (s, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.57 (dd, J 9.3, 1.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J 9.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.04 (td, J 8.3, 5.8 Hz, 1H), 6.99 (t, J 8.9 Hz, 1H), 5.69 (d, J 16.5 Hz, 1H), 5.55 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.96 (q, J 6.7 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.36-3.30 (m, 2H, 水のピークに隠れている), 2.35 (s, 3H), 1.51 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS MH+ m/z 502.
8−フルオロ−4−({2−メチル−6−[6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}−メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体30(258mg、0.43mmol)を1,4−ジオキサン(4mL)中で撹拌し、1,4−ジオキサン中4M HCl(1mL)を添加した。反応混合物を撹拌し、50℃で45分間加熱した。反応混合物を真空中で約1mLにまで濃縮し、1,4−ジオキサン中4M HCl(2mL)を添加した。反応混合物を70℃で30分間加熱し、次いで室温で12時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、メタノール及び7Mメタノール性アンモニアで溶出するシリカ(SCXカートリッジ、2g)上で精製し、次いで真空中で濃縮して、表題化合物(66mg、32%)をクリーム色固体として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 8.50 (s, 1H), 8.35 (d, J 2.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J 9.3, 1.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J 9.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7.02 (td, J 8.4, 5.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J 20.4, 9.2 Hz, 2H), 5.62 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.59 (s, 1H), 3.62-3.56 (m, 4H), 3.02-2.95 (m, 4H), 2.52 (s, 3H). LCMS MH+ m/z 473.
メチル(1S,5R)−3−(5−{3−[(8−フルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)メチル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}ピリミジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシラート
中間体21(0.2g、0.51mmol)及び中間体154(0.31g、1.08mmol)を1,4−ジオキサン(15mL)に溶解した。炭酸ナトリウム水溶液(2M、0.75mL、1.50mmol)を添加し、得られた混合物を窒素で30分間脱気した。ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(18mg、0.03mmol)を添加し、次いで反応混合物を撹拌し、窒素雰囲気下120℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)を添加し、次いで混合物を、酢酸エチル(70mL)を用いて抽出した。ブライン(30mL)を添加し、水相を、酢酸エチル(3×50mL)を用いて再抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。粗残渣を、ジクロロメタン中0〜10%メタノールで溶出するシリカ(Biotage、25g)上で精製し、続いて酢酸エチル中ヘプタンを用いてすり混ぜて、表題化合物(121.5mg、42%)を白色固体として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 8.49 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.61 (d, J 9.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J 9.2 Hz, 1H), 6.97-6.90 (m, 2H), 6.88-6.79 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.55 (dd, J 13.0, 2.9 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.07 (d, J 12.6 Hz, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.67 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.94-1.74 (m, 2H), 1.58 (d, J 7.9 Hz, 2H). LCMS MH+ m/z 556.
(2R)−8−フルオロ−4−{[6−(3−メタンスルホニルフェニル)−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−メチル}−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体29(160mg、0.4mmol)及び3−(メタンスルホニル)フェニルボロン酸(87mg、0.44mmol)を無水1,4−ジオキサン(3mL)に溶解した。炭酸ナトリウム水溶液(2M、0.59mL、1.18mmol)を添加し、反応混合物を窒素ガスで10分間脱気した。ビス[3−(ジフェニルホスファニル)シクロペンタ−2,4−ジエン−1−イル]鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体(16mg、0.02mmol)を添加し、反応混合物を窒素ガスでさらに5分間脱気した。反応混合物を連続撹拌し、圧力管内100℃で1時間加熱し、次いで室温に冷却し、酢酸エチル(30mL)で希釈し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を分取HPLCにより精製して、表題化合物(41.6mg、22%)を白色固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.74 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.01 (d, J 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.80 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J 9.3, 1.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J 9.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J 5, 10, 15 Hz, 1H), 6.99 (t, J 8.9 Hz, 1H), 5.71 (d, J 16.5 Hz, 1H), 5.60 (d, J 16.4 Hz, 1H), 4.96 (q, J 6.7 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.52 (d, J 6.7 Hz, 3H); MeピークはDMSOに隠れている. LCMS MH+ m/z 480.
(1r,4r)−4−(5−{3−[(8−フルオロ−3−オキソ−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)メチル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]−ピリジン−6−イル}ピリミジン−2−イル)シクロヘキサンカルボン酸
中間体32(140mg、0.26mmol)及びエタノール中2Mナトリウムエトキシド(0.64mL)[ナトリウム金属(1.15g)をエタノール(25mL)に溶解し、80℃で1時間加熱還流することにより新たに調製した]をエタノール(10mL)中で撹拌し、80℃で16時間加熱した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、真空中で濃縮した。水(2mL)を添加し、混合物を1,4−ジオキサン中4N HCl(20当量)で酸性化し、次いで真空中で濃縮した。混合物をトルエン(5mL)に溶解し、真空中で濃縮した。残渣を1,4−ジオキサン中4M HClでpH2に酸性化し、次いで2−プロパノール:クロロホルム(1:1;50mL)と水(3mL)との間で分配した。水層を分離し、2−プロパノール:クロロホルム(2×10mL)中にさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製して、表題化合物(14mg、10.5%)をクリーム色固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.02 (s, 2H), 8.79 (s, 1H), 7.63 (dd, J 9.3, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J 9.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J 8.2 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J 5.0, 10.0, 15.0 Hz, 1H), 6.94 (t, J 5.0 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 2.82 (tt, J 5.0, 11.8 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.23 (tt, J 5.0, 10.0 Hz, 1H), 2.04-1.97 (m, 4H), 1.66-1.55 (m, 2H), 1.51-1.40 (m, 2H). LCMS MH+ m/z 498.
(2R)−8−フルオロ−4−({7−フルオロ−6−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}メチル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体35(278mg、0.5mmol)及び2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オール(146mg、0.55mmol)を、無水1,4−ジオキサン(5mL)に溶解した。炭酸ナトリウム水溶液(2M、0.75mL、1.5mmol)を添加し、反応混合物を窒素ガスで10分間脱気した。ビス[3−(ジフェニルホスファニル)シクロペンタ−2,4−ジエン−1−イル]鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体(20mg、0.025mmol)を添加し、反応混合物を窒素ガスでさらに5分間脱気した。反応混合物を圧力管内100℃で1時間連続撹拌しながら加熱し、次いで室温に冷却した。酢酸エチル(25mL)及び水(20mL)を溶液に添加し、水層を酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機相を合わせ、ブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで溶媒を真空中で除去した。残渣を、ジクロロメタン中0〜10%メタノールで溶出するシリカ(Biotage、10g)、続いて分取HPLC上で精製した。残渣をエーテル中ですり混ぜて、表題化合物(73.1mg、30%)を白色固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.03 (d, J 1.1 Hz, 2H), 8.77 (d, J 7.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J 11.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.05 (td, J 8.3, 5.8 Hz, 1H), 7.03-6.97 (m, 1H), 5.65 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.54 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.94 (q, J 6.6 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.50 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS MH+ m/z 480.5.
(2R)−6,8−フルオロ−4−({7−フルオロ−6−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}メチル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体38(220mg、0.45mmol)及び2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オール(131mg、0.49mmol)を、無水1,4−ジオキサン(5mL)に溶解した。炭酸ナトリウム水溶液(2M、0.67mL、1.35mmol)を添加し、反応混合物を窒素ガスで10分間脱気した。ビス[3−(ジフェニルホスファニル)シクロペンタ−2,4−ジエン−1−イル]鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体(18mg、0.022mmol)を添加し、反応混合物を窒素ガスでさらに5分間脱気した。反応混合物を100℃で1時間連続撹拌しながら加熱し、次いで室温に冷却した。酢酸エチル(25mL)及び水(20mL)を反応混合物に添加した。水層を酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機相を合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで溶媒を真空中で除去した。残渣を、ジクロロメタン中0〜10%メタノールで溶出するシリカ(Biotage、10g)上で精製し、次いでジエチルエーテル中ですり混ぜて、表題化合物(139.1mg、60%)を白色固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.03 (d, J 0.8 Hz, 2H), 8.79 (d, J 7.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J 11.2 Hz, 1H), 7.24 (dt, J 10.5, 2.0 Hz, 1H), 7.15-7.07 (m, 1H), 5.65 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.51 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.93 (q, J 6.6 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.48 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS MH+ m/z 498.
4−(5−{3−[(8−フルオロ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)メチル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}ピリミジン−2−イル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
中間体40(223mg、0.4mmol)及びナトリウムエトキシド[ナトリウム金属(1.15g)をエタノール(25mL)に溶解し、80℃で1時間加熱還流することにより新たに調製した]をエタノール(10mL)に溶解し、80℃で終夜撹拌しながら加熱した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、真空中で濃縮した。水(2mL)を添加し、溶液を1,4−ジオキサン中4M HCl(20当量)で酸性化し、次いで真空中で濃縮した。混合物をトルエン(5mL)に溶解し、真空中で濃縮した。反応混合物を1,4−ジオキサン中4M HClでpH2に酸性化し、次いで2−プロパノール:クロロホルム(1:1、50mL)と水(3mL)との間で分配した。水層を2−プロパノール:クロロホルム(2×10mL)中にさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製して、表題化合物(20mg、9.5%)を淡黄色固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.06 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 7.67 (dd, J 9.3, 1.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J 9.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 6.99 (t, J 9.2 Hz, 1H), 5.70 (d, J 16.5 Hz, 1H), 5.57 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.96 (q, J 6.7 Hz, 1H), 2.87 (tt, J 11.9, 3.1 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.27 (tt, J 11.9, 2.8 Hz, 1H), 2.10-2.00 (m, 4H), 1.65 (qd, J 14.7, 14.0, 3.8 Hz, 2H), 1.56-1.44 (m, 5H). LCMS MH+ m/z 530.
(2R)−6,8−ジフルオロ−4−({7−フルオロ−6−[2−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}メチル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体38及び中間体43から調製し、続いて室温にてTBAFで処理した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.12 (d, J 1.2 Hz, 2H), 8.81 (d, J 7.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J 11.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J 10.4 Hz, 1H), 7.15-7.07 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.66 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.52 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.05 (d, J 6.6 Hz, 2H), 4.93 (q, J 6.7 Hz, 1H), 4.74 (d, J 6.6 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.49 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 512.
(2R)−8−フルオロ−4−({7−フルオロ−2−メチル−6−[2−(3−オキソピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]イミダゾ−[1,2−a]ピリジン−3−イル}メチル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体35及び中間体147から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.62 (d, J 1.2 Hz, 2H), 8.57 (d, J 7.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.48 (d, J 11.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.09-6.98 (m, 2H), 5.65 (d, J 16.5 Hz, 1H), 5.53 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.94 (q, J 6.7 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.02-3.95 (m, 2H), 3.44-3.36 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.50 (d, J 6.7 Hz, 3H); CH2ピークが溶媒に隠れていると推測される. LCMS m/z 520.
(2R)−8−フルオロ−4−({7−フルオロ−6−[2−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}メチル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体35及び中間体43から調製し、続いて室温にてTBAFで処理した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.12 (d, J 1.1 Hz, 2H), 8.79 (d, J 7.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J 11.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.06 (td, J 8.3, 5.8 Hz, 1H), 7.01 (t, J 8.7 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.65 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.55 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.05 (d, J 6.6 Hz, 2H), 4.95 (q, J 6.7 Hz, 1H), 4.74 (d, J 6.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.50 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 494.
(2R)−6,8−ジフルオロ−4−({7−フルオロ−6−[2−(3−ヒドロキシアゼチジン−3−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}メチル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体47(145mg、0.23mmol)をジクロロメタン(1.5mL)中に懸濁させ、撹拌しながら0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(0.2mL、2.59mmol)を滴下添加し、反応混合物を周囲温度に加温した。撹拌をさらに2時間続けた。溶媒を真空中で除去し、残渣をジエチルエーテル中ですり混ぜて、表題化合物(130.1mg、92%)のトリフルオロ酢酸塩を桃色固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.28-9.12 (m, 3H), 8.95 (d, J 7.0 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.79 (d, J 10.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J 10.2 Hz, 1H), 7.19-7.11 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.68 (d, J 16.7 Hz, 1H), 5.57 (d, J 16.7 Hz, 1H), 4.94 (q, J 6.7 Hz, 1H), 4.59 (dt, J 11.6, 7.0 Hz, 2H), 4.22-4.12 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.50 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS MH+ m/z 511.
(2R)−6,8−ジフルオロ−4−({7−フルオロ−6−[2−(4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−4−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}メチル)−2−メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体38及び中間体50から調製し、続いて室温にてTBAFで処理した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.07 (d, J 1.3 Hz, 2H), 8.79 (d, J 7.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J 11.2 Hz, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.15-7.07 (m, 1H), 5.65 (d, J 16.7 Hz, 1H), 5.51 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.93 (q, J 6.7 Hz, 1H), 3.81 (td, J 11.0, 2.2 Hz, 2H), 3.71 (dt, J 10.7, 3.7 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.27-2.20 (m, 2H), 1.77 (d, J 12.1 Hz, 2H), 1.48 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 540.
(2R)−8−フルオロ−4−({7−フルオロ−6−[2−(1−ヒドロキシシクロブチル)ピリミジン−5−イル]−2−メチルイミダゾ−[1,2−a]ピリジン−3−イル}メチル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体35及び中間体53から調製し、続いて室温にてTBAFで処理した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.06 (d, J 1.3 Hz, 2H), 8.77 (d, J 7.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J 11.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.05 (td, J 8.3, 5.8 Hz, 1H), 7.00 (t, J 9.3 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.65 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.54 (d, J 16.6 Hz, 1H), 4.94 (q, J 6.7 Hz, 1H), 2.72-2.65 (m, 2H), 2.35-2.33 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 1H), 1.50 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 492.
(2R)−8−フルオロ−4−(1−{7−フルオロ−6−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}エチル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体55及び2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オールから、単一で未知のジアステレオ異性体を調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 8.81 (s, 2H), 7.92 (d, J 7.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J 10.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J 7.9 Hz, 1H), 6.87-6.74 (m, 2H), 6.60 (q, J 7.2 Hz, 1H), 4.72 (q, J 6.9 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.06 (d, J 7.3 Hz, 3H), 1.65 (s, 6H), 1.61 (d, J 6.9 Hz, 3H). LCMS m/z 494.
(2R)−8−フルオロ−4−(1−{7−フルオロ−6−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}エチル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体55及び2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オールから、単一で未知のジアステレオ異性体を調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 8.81 (s, 2H), 8.20 (d, J 6.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J 10.1 Hz, 1H), 6.98-6.82 (m, 3H), 6.45 (q, J 7.0 Hz, 1H), 4.66 (q, J 6.7 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.01 (d, J 7.3 Hz, 3H), 1.67 (s, 6H), 1.61 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 494.
8−フルオロ−4−({7−フルオロ−6−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}メチル)−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体58(200mg、0.28mmol)及び2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オール(100mg、0.38mmol)を1,4−ジオキサン(3mL)に溶解し、2M炭酸ナトリウム水溶液(0.44mL、0.88mmol)を添加した。得られた混合物を窒素気流で5分間脱気し、次いでビス[3−(ジフェニルホスファニル)シクロペンタ−2,4−ジエン−1−イル]鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体(12mg、0.01mmol)を添加した。反応混合物を密封管内100℃で1時間連続撹拌しながら加熱し、次いで酢酸エチル(5mL)で希釈し、水(3mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(3mL)で再抽出し、次いで合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。粗残渣を、ジクロロメタン中0〜5%メタノールで溶出するシリカ(Biotage、10g)上で精製した。残渣を水(15mL)中に懸濁させ、30分間超音波処理し、次いで濾過して、表題化合物(65mg、46.3%)を白色固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.03 (s, 2H), 8.75 (d, J 7.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J 11.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J 7.9 Hz, 1H), 7.08-6.95 (m, 2H), 5.60 (s, 2H), 5.20 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.46 (s, 6H). LCMS MH+ m/z 494.
(2R)−8−フルオロ−4−({7−フルオロ−6−[2−(3−ヒドロキシ−1−メチルアゼチジン−3−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}メチル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オンギ酸塩
中間体60(195mg、0.37mmol)をエタノール(4mL)中に懸濁させ、37%ホルムアルデヒド水溶液(0.12mL、1.67mmol)を添加した。得られた溶液を室温で20分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(200mg、0.94mmol)、続いて酢酸(0.1mL)を添加した。反応混合物を窒素下で16時間撹拌し、次いで追加の37%ホルムアルデヒド水溶液(0.12mL、1.67mmol)及び追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(200mg、0.94mmol)で処理した。反応混合物を窒素下で7時間撹拌し、50℃で2時間連続撹拌しながら加熱し、次いで室温に冷却した。混合物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(200mg、0.94mmol)で再処理し、窒素下で2時間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。形成された沈殿物を濾過により単離した。水層をジクロロメタン(2×20mL)で再抽出した。形成された沈殿物を濾過により単離した。固体及び有機層を合わせ、真空中で濃縮した。粗残渣を分取HPLCにより精製して、表題化合物(26mg、12.8%)を白色固体として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 9.12 (s, 2H), 8.76 (d, J 7.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.35 (d, J 10.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7.05 (td, J 8.4, 5.4 Hz, 1H), 6.90 (t, J 8.8 Hz, 1H), 5.69 (d, J 16.5 Hz, 1H), 5.54 (d, J 16.6 Hz, 1H), 4.82-4.71 (m, 3H), 4.40 (d, J 11.4 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.55 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS MH+ m/z 507.
(7R)−5−({6−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}メチル)−7−メチル−5H,6H,7H−ピリミド[4,5−b][1,4]オキサジン−6−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体63及び2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オールから調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.36 (s, 2H), 9.22 (d, J 1.3 Hz, 1H), 9.10 (d, J 1.3 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 5.69 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.64 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.32 (q, J 6.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.58 (d, J 6.8 Hz, 3H), 1.55 (s, 6H). LCMS m/z 447.
(2R)−6,8−ジフルオロ−4−({6−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}メチル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体64及び2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オールから調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.37 (s, 2H), 9.25 (d, J 1.2 Hz, 1H), 9.09 (d, J 1.2 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.12 (ddd, J 11.5, 9.2, 2.7 Hz, 1H), 5.71 (d, J 16.7 Hz, 1H), 5.59 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.95 (q, J 6.7 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.50 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 481.
(2R)−8−フルオロ−4−({6−[2−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]−ピラジン−3−イル}メチル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体65及び中間体66から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.46 (s, 2H), 9.29 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.14 (d, J 7.6 Hz, 1H), 7.09-6.95 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.73 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.64 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.05 (d, J 6.4 Hz, 2H), 4.98 (q, J 6.6 Hz, 1H), 4.74 (d, J 6.4 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.53 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 521.
8−フルオロ−4−({6−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}メチル)−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体67及び2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オールから調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.38 (s, 2H), 9.25 (d, J 1.3 Hz, 1H), 9.09 (d, J 1.3 Hz, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.06-7.00 (m, 2H), 5.68 (s, 2H), 5.19 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.55 (s, 6H), 1.49 (s, 6H). LCMS m/z 477.
(2R)−8−フルオロ−4−({6−[2−(4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−4−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}メチル)−2−メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体50及び中間体66から調製し、続いて室温にてTBAFで処理した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.41 (s, 2H), 9.26 (d, J 1.1 Hz, 1H), 9.09 (d, J 1.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.08-6.97 (m, 2H), 5.72 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.63 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.98 (q, J 6.7 Hz, 1H), 3.81 (td, J 11.0, 2.1 Hz, 2H), 3.74-3.66 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.29-2.20 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 2H), 1.52 (d, J 6.7 Hz, 3H).
(2R)−4−({6−[2−(1,1−ジフルオロエチル)ピリミジン−5−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}メチル)−8−フルオロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体66及び中間体70から調製した。δH (500 MHz, CD3OD) 9.48 (s, 2H), 9.22 (d, J 1.4 Hz, 1H), 9.02 (d, J 1.4 Hz, 1H), 7.21-7.14 (m, 1H), 7.06 (td, J 8.4, 5.5 Hz, 1H), 6.93 (ddd, J 9.7, 8.5, 1.2 Hz, 1H), 5.75 (d, J 16.5 Hz, 1H), 5.63 (d, J 16.6 Hz, 1H), 4.80 (q, J 6.8 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.10 (t, J 18.6 Hz, 3H), 1.59 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 469.
(2R)−6,8−ジフルオロ−4−({7−フルオロ−2−メチル−6−[2−(3−オキソピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}メチル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体38及び中間体147から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.62 (d, J 1.2 Hz, 2H), 8.59 (d, J 7.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.48 (d, J 11.1 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 5.65 (d, J 16.5 Hz, 1H), 5.50 (d, J 16.4 Hz, 1H), 4.92 (q, J 6.7 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.00-3.95 (m, 2H), 3.35-3.30 (m, 2H, 水のピークに隠れている), 2.31 (s, 3H), 1.48 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 538.
4−({6−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−メチル)−2H,3H,4H−ピリド[4,3−b][1,4]オキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体71及び2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オールから調製した。δH (500 MHz, CD3OD) 9.36 (s, 2H), 9.17 (d, J 1.4 Hz, 1H), 9.02 (d, J 1.4 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.15 (d, J 5.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J 5.3 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.65 (s, 6H). LCMS m/z 432.
4−({7−フルオロ−6−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]−ピリジン−3−イル}メチル)−2H,3H,4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体73及び2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オールから調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.07 (d, J 7.5 Hz, 1H), 9.04 (d, J 1.3 Hz, 2H), 8.00 (dd, J 4.8, 1.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J 11.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J 7.9, 4.9 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.19 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.56 (s, 6H). LCMS m/z 449.
4−({6−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−メチル)−2H,3H,4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体74及び2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オールから調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.38 (d, J 1.3 Hz, 1H), 9.30 (s, 2H), 9.02 (d, J 1.3 Hz, 1H), 7.95 (dd, J 4.8, 1.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J 7.9, 4.9 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.52 (s, 6H). LCMS m/z 432.
6,8−ジフルオロ−4−[(7−フルオロ−6−{2−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体77及び中間体148から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.65-8.60 (m, 3H), 7.56-7.41 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 1H), 7.10 (td, J 11.3, 10.2, 2.7 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.36 (d, J 10.4 Hz, 2H), 4.14 (d, J 10.2 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H). LCMS m/z 565.
(2R)−6,8−ジフルオロ−2−メチル−4−({2−メチル−6−[2−(5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体64及び中間体78から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.01-8.94 (m, 4H), 7.70 (t, J 5.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J 10.4 Hz, 1H), 7.15-7.06 (m, 1H), 5.69 (d, J 16.5 Hz, 1H), 5.56 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.94 (q, J 6.7 Hz, 1H), 4.00 (t, J 7.7 Hz, 4H), 3.28-3.21 (m, 2H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.50 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 536.
(2R)−4−{[6−(2−{3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル}ピリミジン−5−イル)−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]メチル}−8−フルオロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体35及び中間体106から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.62 (d, J 1.2 Hz, 2H), 8.60 (d, J 7.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J 11.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.06 (td, J 8.3, 5.8 Hz, 1H), 7.01 (t, J 8.7 Hz, 1H), 5.65 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.53 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.95 (q, J 6.7 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.79 (d, J 2.2 Hz, 2H), 3.77 (d, J 2.3 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.50 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 549.
6,8−ジフルオロ−4−[(7−フルオロ−6−{2−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体81及び中間体148から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.62 (d, J 1.3 Hz, 2H), 8.58 (d, J 7.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J 11.1 Hz, 2H), 7.21 (d, J 10.0 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J 11.5, 9.0, 2.7 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.37 (d, J 10.7 Hz, 2H), 4.15 (d, J 10.3 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.46 (s, 6H); OHは7.49ppmの二重線に隠れている. LCMS m/z 428.
(2R)−6,8−ジフルオロ−4−[(6−{2−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体64及び中間体148から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.03-8.98 (m, 4H), 7.48 (s, 1H), 7.24 (d, J 10.4 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J 11.4, 9.2, 2.7 Hz, 1H), 5.69 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.56 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.94 (q, J 6.7 Hz, 1H), 4.37 (d, J 10.2 Hz, 2H), 4.15 (d, J 10.2 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.50 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 562.
(2S)−6,8−ジフルオロ−4−[(6−{2−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体84及び中間体148から調製した。δH (500 MHz, CD3OD) 8.95 (s, 2H), 8.93 (d, J 1.0 Hz, 1H), 8.86 (d, J 1.0 Hz, 1H), 7.06 (dt, J 10.0, 2.2 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J 11.2, 8.9, 2.6 Hz, 1H), 5.73 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.54 (d, J 16.6 Hz, 1H), 4.78 (q, J 6.7 Hz, 1H), 4.44 (d, J 10.5 Hz, 2H), 4.16 (d, J 10.2 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.59 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 562.
(2R)−6,8−ジフルオロ−4−({7−フルオロ−6−[2−(3−フルオロオキセタン−3−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}メチル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
窒素下0℃の無水ジクロロメタン(21mL)中の例29(0.31g、0.61mmol)の撹拌溶液に、BAST(トルエン中50%溶液、0.45mL、1.22mmol)を2分間かけて滴下添加した。10分後、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水(30mL)でクエンチし、連続撹拌しながら、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いてpH8に塩基性化した。二相に分離し、水層をジクロロメタン(3×30mL)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、分取HPLCを用いて精製して、表題化合物(110mg、36%)をオフホワイトの固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.20 (s, 2H), 8.84 (d, J 7.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J 11.3 Hz, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.16-7.08 (m, 1H), 5.65 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.52 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.19 (dd, J 8.2, 1.2 Hz, 1H), 5.15 (dd, J 8.2, 1.2 Hz, 1H), 5.03 (dd, J 8.2, 1.2 Hz, 1H), 4.99 (dd, J 8.2, 1.1 Hz, 1H), 4.93 (q, J 6.7 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.49 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS MH+ m/z 514.
6,8−ジフルオロ−4−({6−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]−ピラジン−3−イル}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体85及び2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オールから調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.36 (s, 2H), 9.24 (d, J 1.2 Hz, 1H), 9.10 (d, J 1.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J 10.2 Hz, 1H), 7.16-7.07 (m, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.19 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.56 (s, 6H). LCMS m/z 467.
(2R)−6,8−ジフルオロ−2−メチル−4−({2−メチル−6−[2−(3−オキソピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体64及び中間体147から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.02-8.96 (m, 4H), 8.15 (s, 1H), 7.24 (d, J 10.4 Hz, 1H), 7.15-7.06 (m, 1H), 5.69 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.56 (d, J 16.6 Hz, 1H), 4.94 (q, J 6.6 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.04-3.94 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.50 (d, J 6.6 Hz, 3H). LCMS m/z 521.
6,8−ジフルオロ−4−({6−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}メチル)−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体86及び中間体149から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.99 (d, J 1.2 Hz, 1H), 8.94 (d, J 1.2 Hz, 1H), 8.93 (s, 2H), 7.23 (d, J 10.2 Hz, 1H), 7.17-7.06 (m, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.99 (d, J 9.1 Hz, 2H), 3.95 (d, J 9.1 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.47 (s, 6H), 1.45 (s, 3H). LCMS m/z 552.
(2R)−6,8−ジフルオロ−4−({6−[2−(3−フルオロオキセタン−3−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]−ピラジン−3−イル}メチル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
窒素下0℃の二口フラスコ内の無水ジクロロメタン(12mL)中の中間体87(0.17g、0.34mmol)の撹拌溶液に、BAST(トルエン中50%、0.25mL、0.67mmol)を滴下添加した。10分後、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で35分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水(12mL)を添加することによりクエンチし、次いで、連続撹拌しながら、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5.5mL)を用いてpH8に塩基性化した。二相に分離し、水層をジクロロメタン(3×15mL)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(15mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、分取HPLCを用いて精製して、表題化合物(74mg、44%)をベージュ色固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.53 (s, 2H), 9.34 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.33-7.22 (m, 1H), 7.18-7.07 (m, 1H), 5.71 (d, J 16.7 Hz, 1H), 5.60 (d, J 16.7 Hz, 1H), 5.21-5.18 (m, 1H), 5.17-5.13 (m, 1H), 5.05-5.01 (m, 1H), 5.00-4.97 (m, 1H), 4.98-4.93 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.50 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS MH+ m/z 497.
(2S)−6,8−ジフルオロ−4−({7−フルオロ−6−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}メチル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体88及び中間体149から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.54 (d, J 7.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.46 (d, J 11.1 Hz, 1H), 7.21 (dt, J 10.6, 1.5 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J 11.5, 9.0, 2.7 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.65 (d, J 16.5 Hz, 1H), 5.49 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.92 (q, J 6.7 Hz, 1H), 3.98 (d, J 9.0 Hz, 2H), 3.95 (d, J 9.1 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.48 (d, J 6.7 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H). LCMS m/z 524.
(2R)−6,8−ジフルオロ−4−[(7−フルオロ−6−{2−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]−ピリミジン−5−イル}−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体38及び中間体148から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.61 (d, J 1.3 Hz, 2H), 8.59 (d, J 7.4 Hz, 1H), 7.60-7.43 (m, 2H), 7.27-7.16 (m, 1H), 7.10 (ddd, J 11.6, 9.0, 2.8 Hz, 1H), 5.65 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.50 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.92 (q, J 6.7 Hz, 1H), 4.36 (d, J 10.9 Hz, 2H), 4.14 (d, J 10.2 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.48 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 496.
7−フルオロ−3−({7−フルオロ−6−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−オンホルマート
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体89及び中間体149から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.59 (d, J 7.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J 1.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J 11.3 Hz, 1H), 7.23 (td, J 8.3, 5.0 Hz, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 7.01 (d, J 7.9 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.01-3.90 (m, 5H), 2.53 (s, 3H), 1.45 (s, 3H). LCMS m/z 479.
(2R)−6,8−ジフルオロ−2−メチル−4−({2−メチル−6−[2−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−5−イル]イミダゾ−[1,2−a]ピラジン−3−イル}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体64及び中間体90から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.00 (d, J 0.9 Hz, 3H), 8.98 (s, 2H), 8.97 (d, J 0.9 Hz, 3H), 7.24 (dt, J 10.3, 1.7 Hz, 1H), 7.11 (td, J 10.5, 2.6 Hz, 1H), 5.70 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.56 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.95 (q, J 6.7 Hz, 1H), 3.80 (dd, J 4.5 Hz, 4H), 3.70 (dd, J 4.9 Hz, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.50 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 508.
(2R)−6,8−ジフルオロ−4−({6−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}メチル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体64及び中間体149から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.99 (d, J 1.1 Hz, 1H), 8.94 (d, J 1.2 Hz, 1H), 8.92 (s, 2H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.11 (ddd, J 11.5, 9.1, 2.8 Hz, 1H), 5.75-5.65 (m, 2H), 5.56 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.94 (q, J 6.7 Hz, 1H), 3.99 (d, J 9.0 Hz, 2H), 3.96 (d, J 9.2 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.50 (d, J 6.7 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H). LCMS m/z 508.
6,8−ジフルオロ−4−({7−フルオロ−6−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}メチル)−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体81及び中間体149から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.60-8.41 (m, 3H), 7.46 (d, J 11.1 Hz, 1H), 7.19 (dt, J 15.2, 10.0 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J 11.6, 9.0, 2.8 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.97 (d, J 9.2 Hz, 3H), 3.94 (d, J 9.1 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.45 (s, 9H). LCMS m/z 539.
(2R)−8−フルオロ−4−({7−フルオロ−6−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}メチル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体35及び中間体149から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.55-8.49 (m, 3H), 7.46 (d, J 11.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.05 (td, J 8.3, 5.7 Hz, 1H), 7.00 (t, J 8.7 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.64 (d, J 16.5 Hz, 1H), 5.52 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.94 (q, J 6.7 Hz, 1H), 3.98 (d, J 9.0 Hz, 2H), 3.95 (d, J 9.1 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.49 (d, J 6.7 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H). LCMS m/z 507.
6,8−ジフルオロ−4−({7−フルオロ−6−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体77及び中間体149から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.58 (d, J 7.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.47 (d, J 11.1 Hz, 1H), 7.25-7.16 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.98 (d, J 9.0 Hz, 2H), 3.95 (d, J 9.0 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.46 (s, 3H). LCMS m/z 511.
2,2,6,8−テトラフルオロ−4−({7−フルオロ−6−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体93及び2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オールから調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 8.88 (s, 2H), 8.52 (dd, J 23.1, 6.0 Hz, 1H), 7.54-7.40 (m, 1H), 6.89 (d, J 8.9 Hz, 1H), 6.82 (t, J 8.7 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.67 (s, 6H). LCMS m/z 520.
(2S)−6,8−ジフルオロ−4−({6−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}メチル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体84及び2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オールから調製した。δH (500 MHz, CD3OD) 9.36 (s, 2H), 9.12 (d, J 1.4 Hz, 1H), 9.01 (d, J 1.2 Hz, 1H), 7.10 (dt, J 10.0, 2.2 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J 11.4, 8.9, 2.8 Hz, 1H), 5.74 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.58 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.79 (q, J 6.7 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.65 (s, 6H), 1.59 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 481.
2,2,6,8−テトラフルオロ−4−({7−フルオロ−6−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体94(69mg、0.1mmol)をTHF(3mL)に溶解し、次いでDIPEA(0.07mL、0.40mmol)を添加し、反応混合物を−10℃に冷却した。2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(0.18mL、0.30mmol)を添加し、反応混合物を室温に加温し、16時間連続撹拌した。水(10mL)を反応混合物に添加し、続いて酢酸エチル(10mL)で希釈した。有機層を水(2×10mL)で洗浄し、次いで水層を、酢酸エチル(10mL)を用いて抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。粗物質を、分取HPLCを用いて精製し、続いてメタノール及び水から再結晶して、表題化合物(6mg、10%)を白色固体として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 8.52 (d, J 7.1 Hz, 3H), 7.31 (d, J 10.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J 9.9 Hz, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.08 (q, J 9.3 Hz, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.56 (s, 3H). LCMS MH+ m/z 547.
(2S)−6,8−ジフルオロ−4−[(7−フルオロ−6−{2−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]−ピリミジン−5−イル}−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体88及び中間体148から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.61 (s, 1H), 8.59 (d, J 7.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J 11.1 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.21 (dt, J 10.4, 2.2 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J 11.6, 9.0, 2.8 Hz, 1H), 5.65 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.50 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.92 (q, J 6.7 Hz, 1H), 4.36 (d, J 10.8 Hz, 2H), 4.14 (d, J 10.2 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.48 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 578.
(2R)−6,8−ジフルオロ−4−({7−フルオロ−2−メチル−6−[2−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−5−イル]イミダゾ−[1,2−a]ピリジン−3−イル}メチル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体38及び中間体90から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.59 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.57 (d, J 7.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J 11.1 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.10 (ddd, J 11.4, 9.2, 2.8 Hz, 1H), 5.65 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.49 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.92 (q, J 6.7 Hz, 1H), 3.79 (t, J 4.3 Hz, 4H), 3.69 (t, J 4.5 Hz, 5H), 2.31 (s, 3H), 1.48 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 525.
6,8−ジフルオロ−4−[(6−{2−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル]−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体86及び中間体148から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.05-8.96 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 7.29-7.21 (m, 1H), 7.17-7.07 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.37 (d, J 10.5 Hz, 2H), 4.15 (d, J 10.2 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.47 (s, 6H). LCMS m/z 576.
7−フルオロ−3−({7−フルオロ−6−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体89及び2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オールから調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.03 (d, J 1.2 Hz, 2H), 8.78 (d, J 7.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J 11.3 Hz, 1H), 7.24 (td, J 8.3, 4.9 Hz, 1H), 7.14-7.05 (m, 1H), 7.01 (d, J 7.9 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.19 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.56 (s, 6H). LCMS m/z 452.
(2R)−6,8−ジフルオロ−4−({7−フルオロ−2−メチル−6−[2−(3−オキソピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}メチル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体38及び中間体147から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.62 (s, 1H), 8.58 (d, J 7.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.48 (d, J 11.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J 10.7 Hz, 1H), 7.10 (td, J 11.4, 10.5, 2.6 Hz, 1H), 5.65 (d, J 16.5 Hz, 1H), 5.50 (d, J 16.6 Hz, 1H), 4.92 (q, J 6.7 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.98 (t, J 5.1 Hz, 2H), 2.53-2.51 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.48 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 536.
2,2,6,8−テトラフルオロ−4−[(7−フルオロ−6−{2−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]−ピリミジン−5−イル}−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体95(200mg、0.31mmol)をTHF(5mL)に溶解し、次いでDIPEA(0.22mL、1.25mmol)を添加し、反応混合物を−10℃に冷却した。2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(0.55mL、0.94mmol)を添加し、反応混合物を室温に加温し、16時間連続撹拌した。水(10mL)を反応混合物に添加し、続いて酢酸エチル(10mL)で希釈した。層を振盪し、分離した。有機層を水(2×10mL)で洗浄し、次いで水層を、酢酸エチル(10mL)を用いて抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中0〜6%メタノールで溶出するシリカ(Biotage、10g)上で精製し、続いてヘプタン中酢酸エチルからすり混ぜて、表題化合物(38mg、19%)を白色固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.67-8.56 (m, 3H), 7.47 (td, J 20.5, 19.0, 10.0 Hz, 4H), 5.67 (s, 2H), 4.36 (d, J 10.3 Hz, 2H), 4.14 (d, J 10.2 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H). LCMS MH+ m/z 601.
(2R)−4−({6−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}メチル)−2−メチル−2H,3H,4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体96及び2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オールから調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.46 (d, J 1.4 Hz, 1H), 9.36 (s, 2H), 9.06 (d, J 1.3 Hz, 1H), 8.02 (dd, J 4.9, 1.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J 7.9, 4.9 Hz, 1H), 5.70 (d, J 15.3 Hz,2H), 5.66 (d, J 16.5 Hz, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.99 (d, J 6.7 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.51 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 446.
4−({7−フルオロ−6−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]−ピリジン−3−イル}メチル)−2H,3H,4H−ピリド[4,3−b][1,4]オキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体97及び2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オールから調製した。δH (500 MHz, CD3OD) 9.01 (s, 2H), 8.79 (d, J 7.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.14 (d, J 5.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J 10.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J 5.5 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.65 (s, 6H). LCMS m/z 449.
(2R)−6,8−ジフルオロ−4−({7−フルオロ−6−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}メチル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体38及び中間体149から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.54 (d, J 7.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J 1.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J 11.1 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 7.13-7.05 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.65 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.49 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.92 (q, J 6.7 Hz, 1H), 3.98 (d, J 9.0 Hz, 2H), 3.95 (d, J 9.1 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.48 (d, J 6.7 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H). LCMS m/z 525.
(2R)−8−フルオロ−4−[(7−フルオロ−6−{2−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体35及び中間体148から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.62 (d, J 1.2 Hz, 2H), 8.58 (d, J 7.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J 7.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.15 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.06 (td, J 8.3, 5.7 Hz, 1H), 7.03-6.97 (m, 1H), 5.65 (d, J 16.5 Hz, 1H), 5.53 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.94 (q, J 6.7 Hz, 1H), 4.37 (d, J 10.6 Hz, 2H), 4.15 (d, J 10.2 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.50 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 561.
6,8−ジフルオロ−4−({7−フルオロ−6−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチルイミダゾ−[1,2−a]ピリジン−3−イル}メチル)−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体88を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体80及び中間体107から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.03 (s, 1H), 8.78 (d, J 7.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J 11.2 Hz, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.12 (ddd, J 11.5, 9.1, 2.7 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.20 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.45 (s, 6H). LCMS m/z 512.
(2R)−4−({6−[2−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}メチル)−6,8−ジフルオロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体64及び中間体106から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.02-8.98 (m, 4H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.15-7.07 (m, 1H), 5.69 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.56 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.95 (q, J 6.6 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.04 (d, J 11.1 Hz, 4H), 3.78 (dd, J 10.8, 1.6 Hz, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.50 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 549.
(2R)−6,8−ジフルオロ−4−({7−フルオロ−2−メチル−6−[2−(5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}メチル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体38及び中間体78から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.62-8.55 (m, 3H), 7.70 (t, J 5.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J 11.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J 10.5 Hz, 1H), 7.14-7.04 (m, 1H), 5.64 (d, J 16.5 Hz, 1H), 5.49 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.92 (q, J 6.7 Hz, 1H), 3.99 (t, J 7.4 Hz, 4H), 3.26-3.22 (m, 2H), 2.57-2.53 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.48 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 552.
(2R)−8−フルオロ−4−({7−フルオロ−6−[2−(1−ヒドロキシシクロプロピル)ピリミジン−5−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}メチル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
1,4−ジオキサン(2mL)中の中間体105(190mg、0.32mmol)の溶液に、TBAF(1N、0.96mL、0.96mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。酢酸エチル(15mL)及び水(20mL)を反応混合物に添加した。水層を酢酸エチル(10mL)で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチル(4mL)に溶解し、水(3×4mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空中で除去して、表題化合物(79.3mg、51%)をオフホワイトの固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.93 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.71 (d, J 7.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J 11.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 7.00 (td, J 9.3, 8.5, 1.3 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.65 (d, J 16.5 Hz, 1H), 5.54 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.93 (q, J 6.7 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.49 (d, J 6.7 Hz, 3H), 1.36 (q, J 4.1 Hz, 2H), 1.22 (q, J 4.1 Hz, 2H). LCMS MH+ m/z 478.2.
4−({6−[2−(3,3−ジフルオロ−1−ヒドロキシシクロブチル)ピリミジン−5−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]−ピラジン−3−イル}メチル)−6,8−ジフルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体86及び中間体101から調製し、続いて室温にてTBAFで処理した。δH (500 MHz, CDCl3) 9.33 (s, 2H), 9.08 (d, J 1.3 Hz, 1H), 8.86 (d, J 1.4 Hz, 1H), 6.71-6.67 (m, 1H), 6.67-6.61 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.08 (s, 1H), 3.52-3.37 (m, 2H), 3.10-2.97 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.60 (s, 6H). LCMS m/z 543.
(2R)−4−({7−フルオロ−6−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]−ピリジン−3−イル}メチル)−2−メチル−2H,3H,4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体108及び2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オールから調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.08 (d, J 7.5 Hz, 1H), 9.03 (d, J 1.3 Hz, 2H), 8.01 (dd, J 4.9, 1.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J 11.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J 7.9, 4.9 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.96 (q, J 6.7 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.48 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 463.
4−({7−フルオロ−6−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリミジン−5−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]−ピリジン−3−イル}メチル)スピロ[1,4−ベンゾオキサジン−2,1’−シクロプロパン]−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体118及び2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オールから調製した。δH (300 MHz, DMSO-d6) 9.03 (d, J 1.5 Hz, 2H), 8.77 (d, J 7.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J 11.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.10-7.01 (m, 2H), 6.96 (dd, J 7.8, 1.6 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.19 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.57 (s, 6H), 1.34-1.24 (m, 4H). LCMS m/z 474.
メチル(2R)−8−フルオロ−4−({7−フルオロ−6−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリミジン−5−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}メチル)−2−メチル−3−オキソ−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボキシラート
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体122及び2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オールから調製した。δH (300 MHz, DMSO-d6) 9.03 (d, J 1.6 Hz, 2H), 8.74 (d, J 7.3 Hz, 1H), 7.70-7.69 (m, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 5.72 (d, J 16.8 Hz, 1H), 5.64 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.12 (q, J 6.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.55 (d, J 7.9 Hz, 3H). LCMS m/z 538.
(2R)−7,8−ジフルオロ−4−({7−フルオロ−6−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリミジン−5−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}メチル)−2−メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体125及び2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オールから調製した。δH (300 MHz, DMSO-d6) 9.03 (d, J 1.6 Hz, 2H), 8.76 (d, J 7.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J 11.3, 1H), 7.21-7.09 (m, 2H), 5.65 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.53 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.01 (q, J 6.7 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.51 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 498.
8−フルオロ−4−({7−フルオロ−6−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリミジン−5−イル]−2−メチルイミダゾ−[1,2−a]ピリジン−3−イル}メチル)スピロ[1,4−ベンゾオキサジン−2,1’−シクロプロパン]−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体128及び2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オールから調製した。δH (300 MHz, DMSO-d6) 9.04 (d, J 1.6 Hz, 2H), 8.77 (d, J 7.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J 11.3 Hz, 1H), 7.15-6.98 (m, 3H), 5.60 (s, 2H), 5.17 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.36-1.33 (m, 4H). LCMS m/z 492.
8−フルオロ−4−({7−フルオロ−6−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}メチル)スピロ[1,4−ベンゾオキサジン−2,1’−シクロプロパン]−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体128及び中間体149から調製した。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.52-8.50 (m, 3H), 7.47 (d, J 11.2, 1H), 7.15-6.98 (m, 3H), 5.66 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.00-3.93 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.34 (br s, 4H). LCMS m/z 519.
8−フルオロ−4−[(7−フルオロ−6−{2−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]スピロ[1,4−ベンゾオキサジン−2,1’−シクロプロパン]−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体128及び中間体148から調製した。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.62 (d, J 1.5 Hz, 2H), 8.57 (d, J 7.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J 11.1 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.15-7.00 (m, 3H), 5.60 (s, 2H), 4.37 (d, J 10.9 Hz, 2H), 4.15 (d, J 10.3 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.37-1.34 (m, 4H). LCMS m/z 573.
(2R)−5,6,8−トリフルオロ−4−[(6−{2−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル]−2−メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体111及び中間体148から調製した。δH (400 MHz, DMSO-d6) 9.01 (m, 2H), 8.93 (d, J 1.1 Hz, 1H), 7.47 (m, 2H), 5.83 (d, J 16.5 Hz, 1H), 5.57 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.38 (d, J 10.5 Hz, 1H), 4.16 (d, J 10.6 Hz, 2H), 2.24 (s, 2H), 1.50 (d, J 6.7 Hz, 3H), 1.50 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 442.
4−{[2−メチル−6−(4−メチルスルホニルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]メチル}−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体116及び4−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸から調製した。δH (400 MHz, CDCl3/CD3OD) 8.63 (s, 1H), 8.01 (d, J 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J 8.5 Hz, 2H), 7.52 (q, J 9.0 Hz, 2H), 7.20-7.22 (m, 1H), 6.92-7.10 (m, 3H), 5.52 (s, 2H), 4.64 (s, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.58 (s, 3H). LCMS m/z 448.
2−(5−{7−フルオロ−3−[(8−フルオロ−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)メチル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体115及び2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オールから調製した。δH (400 MHz, CDCl3) 1.82 (d, J 6.4 Hz, 3H), 1.65 (s, 6H), 2.66 (s, 3H), 3.06-3.84 (m, 1H), 4.04 (d, J 10.8 Hz, 1H), 4.15 (d, J 10.8 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.56 (d, J 5.3 Hz, 1H), 4.85 (d, J 5.3 Hz, 1H), 6.66-6.73 (m, 2H), 6.83-6.96 (m, 1H), 7.78 (d, J 9.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J 6.6 Hz, 1H), 8.82 (s, 2H). LCMS m/z 466.
(2R)−8−クロロ−6−フルオロ−4−({6−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}メチル)−2−メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体131及び中間体149から調製した。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.94 (m, 1H), 8.92 (m, 3H), 7.37 (dd, 1 H, J 10.3, 2.8 Hz), 7.21 (dd, 1H, J 8.4, 2.8 Hz), 5.64 (m, 3H), 4.97 (q, 1H, J 6.7 Hz), 3.98 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.50 (d, 3H, J 6.7 Hz), 1.46 (s, 3H). LCMS m/z 524.
(2R)−8−クロロ−4−({6−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}メチル)−2−メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体134及び中間体149から調製した。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.98 (m, 1H), 8.92 (m, 3H), 7.27 (dd, 1H, J 8.3, 1.0 Hz), 7.17 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 5.65 (m, 3H), 5.00 (q, J 6.9 Hz), 3.98 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.52 (d, 3H, J 6.7 Hz), 1.46 (s, 3H). LCMS m/z 506.
(2S)−8−フルオロ−4−({6−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリミジン−5−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}メチル)−2−メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体21を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体135及び中間体142から調製した。δH (300 MHz, DMSO-d6) 9.37 (s, 2H), 9.24 (d, 1H, J 1.4 Hz), 9.09 (d, 1H, J 1.3 Hz), 7.06 (m, 3H), 5.68 (q, 2H, J 16.6 Hz), 5.18 (s, 1H), 4.98 (q, 1H, J 6.7 Hz), 2.34 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.53 (d, 3H, J 6.7 Hz). LCMS m/z 464.
(2S)−8−フルオロ−4−[(7−フルオロ−6−{2−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−2−メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体143及び中間体148から調製した。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.58 (m, 3H), 7.47 (m, 2H), 7.07 (m, 3H), 5.58 (m, 2H), 4.94 (d, 1H, J 6.7 Hz), 4.25 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.49 (d, 3H, J 6.7 Hz). LCMS m/z 562.
(2S)−8−フルオロ−4−({7−フルオロ−6−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}メチル)−2−メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体143及び中間体149から調製した。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.53 (m, 3H), 7.45 (d, 1H, J 11.2 Hz), 7.06 (m, 3H), 5.58 (m, 3H), 4.94 (q, J 6.9 Hz), 3.99 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.48 (m, 6H). LCMS m/z 507.
(2R)−4−({7−フルオロ−6−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリミジン−5−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}メチル)−2−メチル−8−(トリフルオロメチル)ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン
中間体21を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体107及び中間体138から調製した。δH (400 MHz, DMSO-d6) 9.04 (m, 3H), 8.20 (d, 1H, J 5.1 Hz), 7.53 (d, 1H, J 11.4 Hz), 7.37 (d, 1H, J 5.2 Hz), 5.63 (s, 2H), 5.19 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.58 (s, 6H), 1.53 (d, 3H, J 6.8 Hz). LCMS m/z 531.
(2R)−4−({6−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリミジン−5−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]−ピラジン−3−イル}メチル)−2−メチル−8−(トリフルオロメチル)ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体139及び2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オールから調製した。δH (400 MHz, DMSO-d6) 9.41 (d, 1H, J 1.2 Hz), 9.37 (s, 2H), 9.07 (d, 1H, J 1.1 Hz), 8.19 (d, 1H, J 5.1 Hz), 7.37 (d, 1H, J 5.2 Hz), 5.71 (s, 2H), 5.20 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.55 (m, 9H). LCMS m/z 514.
(2R)−4−[(6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル]−8−フルオロ−2−メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体21を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体28及び中間体98から調製した。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.79 (d, 2H, J 1.7 Hz), 7.12 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 5.65 (m, 1H), 5.52 (m, 1H), 4.95 (q, 1H, J 6.6 Hz), 2.32 (s, 3H), 1.52 (d, 3H, J 6.7 Hz). LCMS m/z 407.
(2R)−8−フルオロ−4−({6−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリミジン−5−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}メチル)−2−メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、例103及び2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オールから調製した。δH (400 MHz, DMSO-d6) 9.38 (s, 2H), 9.25 (d, 1H, J 1.3 Hz), 9.09 (d, 1H, J 1.2 Hz), 7.14 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 5.73 (m, 1H), 5.64 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.99 (d, 1H, J 6.7 Hz), 2.34 (s, 3H), 1.57 (s, 6H), 1.52 (d, 3H, J 6.7 Hz). LCMS m/z 463.
(2R)−4−[(6−ブロモ−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−8−フルオロ−2−メチル−3−オキソ−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボニトリル
中間体21を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体34及び中間体140から調製した。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.76 (d, 1H, J 6.7 Hz), 7.75 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.56 (d, 1H, J 9.6 Hz), 5.66 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.10 (q, 1H, J 6.8 Hz), 2.30 (s, 3H), 1.55 (d, 3H, J 6.8 Hz). LCMS m/z 450.
(2R)−8−フルオロ−4−({7−フルオロ−6−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリミジン−5−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}メチル)−2−メチル−3−オキソ−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボニトリル
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、例105及び2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オールから調製した。δH (300 MHz, DMSO-d6) 9.27 (s, 1H), 9.02 (d, 2H, J 1.5 Hz), 8.76 (d, 1H, J 7.3 Hz), 7.70 (m, 2H), 7.47 (d, 1H, J 11.2 Hz), 5.61 (m, 2H), 5.09 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.56 (s, 6H). LCMS m/z 506.
(2S)−8−フルオロ−4−({7−フルオロ−6−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}メチル)−2−メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体143及び5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−{2−[(トリメチルシリル)オキシ]プロパン−2−イル}ピリジンから調製し、続いて室温にてTBAFで処理した。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.67 (t, 1H, J 1.6 Hz), 8.58 (d, 1H, J 7.5 Hz), 7.95 (m, 1H), 7.80 (dd, 1H, J 8.2, 0.6 Hz), 7.49 (d, 1H, J 11.3 Hz), 7.16 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 5.67 (m, 1H, J 6.7 Hz), 5.52 (d, 1H, J 6.7 Hz), 5.32 (s, 1H), 4.93 (q, 1H, J 6.7 Hz), 2.32 (s, 3H), 1.49 (m, 9H). LCMS m/z 480.
(2R)−8−フルオロ−4−({6−[2−(1−ヒドロキシシクロブチル)ピリミジン−5−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]−ピラジン−3−イル}メチル)−2−メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体53及び中間体66から調製した。δH (300 MHz, DMSO-d6) 9.40 (s, 2H), 9.25 (d, 1H, J 1.4 Hz), 9.09 (d, 1H, J 1.4 Hz), 7.14 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 5.73 (d, 1H, J 16.6 Hz), 5.66 (s, 1H), 5.63 (d, 1H, J 16.6 Hz) 4.98 (q, 1H, J 6.7 Hz), 2.69 (m, 2H), 2.34 (s, 4H), 2.27 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.53 (d, 3H, J 6.7 Hz). LCMS m/z 476.
(2R)−8−フルオロ−4−[(6−{2−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル]−2−メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体66及び中間体148から調製した。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.99 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 7.07 (m, 3H), 5.71 (d, 1H, J 16.5 Hz), 5.60 (d, 1H, J 16.4 Hz), 4.97 (q, 1H, J 6.7 Hz), 4.37 (d, 2H, J 10.0 Hz), 4.15 (d, 2H, J 10 Hz), 2.35 (s, 3H), 1.52 (d, 3H, J 6.7 Hz). LCMS m/z 545.
(2R)−8−フルオロ−2−メチル−4−({2−メチル−6−[2−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−5−イル]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}メチル)−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体66及び中間体90から調製した。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.94 (m, 4H), 7.21 (dd, 1H, J 2.2, 0.7 Hz), 7.02 (m, 2H), 5.87 (d, 2H, J 16.7 Hz), 5.60 (d, 1H, J 16.7 Hz), 4.97 (q, 1H, J 6.7 Hz), 3.87 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.52 (d, 3H, J 6.7 Hz). LCMS m/z 491.
(2R)−8−フルオロ−2−メチル−4−{[2−メチル−6−(4−メチルスルホニルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]メチル}−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体66及び2−(4−メチルスルホニルフェニル)−1,3,2−ジオキサボロランから調製した。δH (300 MHz, DMSO-d6) 9.18 (d, 1H, J 1.4 Hz), 9.06 (d, 1H, J 1.3 Hz), 8.30 (d, 2H, J 8.7 Hz), 8.08 (d, 2H, J 8.7 Hz), 7.18 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 5.76 (d, 1H, J 16.6 Hz), 5.65 (d, 1H, J 16.5 Hz), 4.97 (q, 1H, J 6.7 Hz), 3.29 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.52 (d, 3H, J 6.7 Hz). LCMS m/z 482.
(2R)−8−フルオロ−4−({6−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}メチル)−2−メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体66及び中間体149から調製した。δH (300 MHz, DMSO-d6) 9.12 (d, 1H, J 1.3 Hz), 8.98 (s, 3H), 7.26 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 5.85 (d, 1H, J 16.5 Hz), 5.73 (s, 1H), 5.63 (d, 1H, J 16.5 Hz), 5.03 (q, 1H, J 6.7 Hz), 4.04 (dd, 4H, J 12.0, 8.9 Hz), 2.40 (s, 3H), 1.71 (d, 3H, J 6.7 Hz), 1.52 (s, 3H). LCMS m/z 491.
(2R)−8−フルオロ−4−({6−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]−ピラジン−3−イル}メチル)−2−メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体66及び5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−{2−[(トリメチルシリル)オキシ]プロパン−2−イル}ピリジンから調製し、続いて室温にてTBAFで処理した。δH (300 MHz, DMSO-d6) 9.12 (dd, 1H, J 2.3, 0.7 Hz), 9.08 (d, 1H, J 1.4 Hz), 9.04 (d, 1H, J 1.4 Hz), 8.35 (dd, 1H, J 8.3, 2.4 Hz), 7.80 (dd, 1H, J 8.3, 0.7 Hz), 7.17 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 5.74 (d, 1H, J 16.5 Hz), 5.63 (d, 1H, J 16.6 Hz), 5.30 (s, 1H), 4.97 (q, 1H, J 6.6 Hz), 2.35 (s, 4H), 1.55 (d, 3H, J 6.7 Hz), 1.50 (s, 7 H). LCMS m/z 462.
(2R)−8−フルオロ−2−メチル−4−({2−メチル−6−[2−(6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)−ピリミジン−5−イル]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}メチル)−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体66及び中間体158から調製した。δH (400 MHz, DMSO-d6) 9.02 (s, 2H), 9.01 (d, 1H, J 1.2 Hz), 8.97 (d, 1H, J 1.2 Hz), 7.16 (dd, 1H, J 7.9, 1.8 Hz), 7.04 (m, 2H), 5.79 (d, 1H, J 16.5 Hz), 5.61 (d, 1H, J 16.5 Hz), 4.98 (q, 1H, J 6.6 Hz), 4.74 (d, 2H, J 6.4 Hz), 3.94 (d, 2H, J 13.1 Hz), 3.74 (d, 2H, J 13.1 Hz), 3.15 (q, 1H, J 7.3 Hz), 2.35 (s, 3H), 1.91 (d, 1H, J 8.9 Hz), 1.54 (d, 3H, J 6.7 Hz). LCMS m/z 503.
8−フルオロ−4−[(6−{2−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル]−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体144及び中間体148から調製した。δH (400 MHz, DMSO-d6) 9.02 (d, 1H, J 1.4 Hz), 9.00 (s, 2H), 8.99 (d, 1H, J 1.4 Hz), 7.47 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 5.66 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.38 (d, 2H, J 10.5 Hz), 4.16 (d, 2H, J 10.5 Hz), 2.32 (s, 3H). LCMS m/z 531.
(2R)−6−ブロモ−8−フルオロ−4−({6−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリミジン−5−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}メチル)−2−メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体21を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体120及び中間体135から調製した。δH (300 MHz, DMSO-d6) 9.37 (s, 2H), 9.24 (d, 1H, J 1.4 Hz), 9.10 (d, 1H, J 1.3 Hz), 7.48 (t, 1H, J 1.9 Hz), 7.36 (dd, 1H, J 9.7, 2.0 Hz), 5.76 (d, 1H, J 16.6 Hz), 5.64 (d, 1H, J 16.5 Hz), 5.20 (s, 1H), 5.01 (q, 1H, J 6.6 Hz), 2.40 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.53 (d, 3H, J 6.7 Hz). LCMS m/z 524.
(2R)−8−フルオロ−2−メチル−4−{[2−メチル−6−(6−メチルスルホニルピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−a]−ピラジン−3−イル]メチル}−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体66及び2−(メチルスルホニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンから調製した。δH (300 MHz, DMSO-d6) 9.51 (dd, 1H, J 2.2, 0.6 Hz), 9.35 (d, 1H, J 1.4 Hz), 9.10 (d, 1H, J 1.3 Hz), 8.74 (dd, 1H, J 8.3, 2.2 Hz), 8.24 (dd, 1H, J 8.3, 0.6 Hz), 7.24 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 5.74 (d, 1H, J 16.5 Hz), 5.65 (d, 1H, J 16.5 Hz), 4.98 (q, 1H, J 6.7 Hz), 3.40 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.52 (d, 3H, J 6.7 Hz). LCMS m/z 483.
(2R)−8−フルオロ−2−メチル−4−({2−メチル−6−[4−(ペンタフルオロ−λ 6 −スルファニル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}メチル)−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体66及びペンタフルオロ−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−λ6−スルファンから調製した。δH (300 MHz, DMSO-d6) 9.19 (d, 1H, J 1.2 Hz), 9.06 (d, 1H, J 0.8 Hz), 8.26 (d, 2H, J 8.8 Hz), 8.09 (d, 2H, J 9.0 Hz), 7.16 (dd, 1H, J 1.4, 0.9 Hz), 7.04 (m, 2H), 5.75 (d, 1H, J 16.5 Hz), 5.65 (d, 1H, J 16.5 Hz), 4.97 (d, 1H, J 6.7 Hz), 2.34 (s, 3H), 1.52 (d, 3H, J 6.7 Hz). LCMS m/z 530.
(2R)−4−({6−[2−(6,6−ジオキソ−λ 6 −チア−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}メチル)−8−フルオロ−2−メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体66及び中間体159から調製した。δH (300 MHz, DMSO-d6) 9.03 (d, 1H, J 1.4 Hz), 8.96 (s, 2H), 8.94 (d, 1H, J 1.4 Hz), 7.13 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 5.70 (d, 1H, J 16.5 Hz), 5.59 (d, 1H, J 16.5 Hz), 4.97 (q, 1H, J 6.6 Hz), 4.54 (s, 4H), 4.37 (s, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.52 (d, 3H, J 6.7 Hz). LCMS m/z 551.
(2R)−8−フルオロ−2−メチル−4−({2−メチル−6−[2−(3−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリミジン−5−イル]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}メチル)−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体66及び中間体160から調製した。δH (300 MHz, DMSO-d6) 9.02 (s, 1H), 8.92 (m, 3H), 7.16 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 5.70 (d, 1H, J 16.8 Hz), 5.55 (d, 1H, J 16.8 Hz), 5.01 (q, 1H, J 6.8 Hz), 4.52 (t, 1H, J 7.6 Hz), 4.33 (d, 2H, J 10.5 Hz), 4.18 (d, 2H, J 10.5 Hz), 2.89 (t, 1H, J 7.6 Hz), 2.32 (s, 3H), 1.52 (d, 3H, J 6.8 Hz). LCMS m/z 503.
(2R)−8−フルオロ−2−メチル−4−{[2−メチル−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]メチル}−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体66及び1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾールから調製した。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.88 (d, 1H, J 1.4 Hz), 8.70 (d, 1H, J 1.4 Hz), 8.15 (s, 1H), 7.86 (d, 1H, J 0.7 Hz), 7.05 (m, 3H), 5.77 (d, 1H, J 16.5 Hz), 5.55 (d, 1H, J 16.5 Hz), 4.97 (q, 1H, J 6.7 Hz), 3.90 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.52 (d, 3H, J 6.7 Hz). LCMS m/z 408.
(2R)−7,8−ジフルオロ−4−[(6−{2−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル]−2−メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体148及び中間体163から調製した。δH (400 MHz, DMSO-d6) 9.02 (d, 1H, J 1.4 Hz), 9.01 (s, 2H), 8.99 (d, 1H, J 1.3 Hz), 7.50 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 5.71 (d, 1H, J 16.7 Hz), 5.55 (d, 1H, J 16.7 Hz), 5.03 (d, 1H, J 6.8 Hz), 4.38 (d, 2H, J 10.3 Hz), 4.16 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.54 (d, 3H, J 6.7 Hz). LCMS m/z 563.
4−({6−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリミジン−5−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}メチル)スピロ[1,4−ベンゾオキサジン−2,1’−シクロプロパン]−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体145及び2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オールから調製した。δH (300 MHz, DMSO-d6) 9.44 (s, 2H), 9.23 (d, 1H, J 1.4 Hz), 9.09 (d, 10H, J 1.3 Hz), 7.27 (m, 1H), 7.01 (m, 3H), 5.68 (s, 2H), 5.17 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.60 (s, 6H), 1.32 (m, 4H). LCMS m/z 476.
8−フルオロ−4−({6−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリミジン−5−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]−ピラジン−3−イル}メチル)スピロ[1,4−ベンゾオキサジン−2,1’−シクロプロパン]−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体146及び2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オールから調製した。δH (300 MHz, DMSO-d6) 9.39 (s, 2H), 9.24 (d, 1H, J 1.4 Hz), 9.10 (d, 1H, J 1.4 Hz), 7.07 (m, 3H), 5.69 (s, 2H), 5.17 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.55 (s, 6H), 1.37 (m, 4H). LCMS m/z 476.
(2R)−8−フルオロ−2−メチル−4−{[2−メチル−6−(モルホリン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]−メチル}−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
DMSO中の中間体66(230mg、0.5676mmol)及びモルホリンの混合物を、マイクロ波照射下180℃で5分間、次いで200℃で10分間加熱した。粗混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。水層をEtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)及びブライン(2×50mL)で洗浄し、次いでMgSO4で脱水した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLCにより精製して、表題化合物(2mg、1%)を白色固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.67 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.13-6.96 (m, 3H), 5.64 (d, 1H), 5.49 (d, 1H), 4.94 (q, 1H), 3.76 (m, 4H), 3.19 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.51 (d, 3H). LCMS MH+ m/z 413.
(2R)−8−フルオロ−2−メチル−4−({2−メチル−6−[2−(3−オキソピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]イミダゾ−[1,2−a]ピラジン−3−イル}メチル)−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体66及び中間体147から調製した。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.99 (m, 4H), 8.14 (br s, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 5.65 (q, J 16.6Hz, 2H), 4.97 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.99 (m, 2H), 2.50 (m, DMSOシグナルと重複, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.52 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 504.
(2R)−4−({6−[2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}メチル)−8−フルオロ−2−メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体66及び中間体150から調製した。LCMS m/z 497.
(2R)−8−フルオロ−4−({7−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)−6−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−ピリミジン−5−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}メチル)−2−メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
アセトニトリル(10mL)中の例26(150mg、0.31mmol)の溶液に、Selectfluor(商標)(0.122g、0.34mmol)を添加した。混合物を室温で18時間撹拌し、次いで炭酸ナトリウム水溶液(50mL)と酢酸エチル(75mL)との間で分配した。有機層を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカ上でのクロマトグラフィー(DCM中0〜7%MeOH)、続いて分取HPLCにより精製して、凍結乾燥後に、表題化合物(5mg、3.2%)を白色固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 9.01 (d, 2H, J 1.6 Hz), 8.74 (d, 1H, J 7.3 Hz), 7.60 (d, 1H, J 11.3 Hz), 7.39 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 5.70 (m, 2H), 5.42 (t, 1H, J 5.4 Hz), 5.19 (s, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.68 (d, 2H, J 5.1 Hz), 1.56 (s, 6H), 1.49 (d, 3H, J 6.7 Hz). LCMS m/z 500.
(2R)−8−フルオロ−4−({6−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリミジン−5−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}メチル)−2−メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体152及び2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オールから調製した。δH (400 MHz, DMSO-d6) 9.39 (s, 2H), 8.17 (d, 1H, J 9.5 Hz), 7.89 (d, 1H, J 9.5 Hz), 7.13 (d, 1H, J 7.8 Hz), 6.92 (m, 2H), 5.79 (d, 1H, J 16.1 Hz), 5.57 (d, 1H, J 16.1 Hz), 5.19 (s, 1H), 4.87 (q, 1H, J 6.6 Hz), 2.49 (s, 3H), 1.59 (s, 6H), 1.50 (d, 3H, J 6.7 Hz). LCMS m/z 464.
(2R)−8−フルオロ−2−メチル−4−({2−メチル−6−[2−(5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}メチル)−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体66及び中間体78から調製した。δH (300 MHz, DMSO-d6) 9.00 (d, J 1.3 Hz, 1H), 8.97 (s, 2H), 8.96 (d, J 1.5 Hz, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 7.05-6.99 (m, 2H), 5.65 (dd, J 16.7, 16.4 Hz, 2H), 4.97 (q, J 6.7 Hz, 1H), 4.01-3.98 (m, 4H), 3.27-3.22 (m, 2H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.52 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 517.
(2R)−8−フルオロ−4−({7−フルオロ−6−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリミジン−5−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}メチル)−2−メチル−3−オキソ−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボン酸
例88(115mg、0.21mmol)をTHF(2.5mL)及び水(0.5mL)に溶解した。水酸化リチウム一水和物(12mg、0.28mmol)を添加し、反応混合物を室温で4日間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を水(5mL)及びHCl(1mLの1,4−ジオキサン中4M溶液、4.3mmol)に溶かし、次いで溶液を減圧下で濃縮した。残渣を水とイソプロパノール:CHCl3(1:1)との間で分配し、相を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM 0〜20%)により精製して、表題化合物(70mg、62%)を白色固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 9.17 (d, J 6.7 Hz, 1H), 9.11 (d, J 1.3 Hz, 2H), 8.01 (d, J 9.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.52 (dd, J 10.4, 1.6 Hz, 1H), 5.77 (dd, J 16.9, 16.9 Hz, 2H), 5.10 (q, J 6.7 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.57 (s, 6H), 1.54 (d, J 6.5 Hz, 3H). LCMS MH+ m/z 524.
(2R)−8−フルオロ−4−({7−フルオロ−6−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリミジン−5−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}メチル)−N,2−ジメチル−3−オキソ−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボキサミド
例131(42mg、0.08mmol)、HATU(34mg、0.09mmol)、メチルアミン(0.05mLのTHF中2M溶液、0.10mmol)及びDIPEA(0.03mL、0.16mmol)を、DMF(1mL)に溶解した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM、0〜10%)により精製して、表題化合物(15mg、35%)を白色固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.98 (d, J 1.5 Hz, 2H), 8.71 (d, J 7.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J 4.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48 (d, J 11.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J 11.0, 1.6 Hz, 1H), 5.56 (dd, J 17.1, 16.6 Hz, 2H), 5.11 (s, 1H), 4.97 (q, J 6.7 Hz, 1H), 2.67 (d, J 4.5 Hz, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.49 (s, 6H), 1.45 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS MH+ m/z 537.
(2S)−6,8−ジフルオロ−4−({7−フルオロ−6−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}メチル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
1,4−ジオキサン(12.5mL)中の中間体88(500mg、1.14mmol)及び2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オール(360mg、1.36mmol)の撹拌溶液に、2M炭酸ナトリウム水溶液(1.7mL、3.41mmol)を添加し、反応混合物を窒素ガスで10分間脱気した。Pd(dppf)Cl2(47mg、0.057mmol)を添加し、反応混合物を窒素ガスでさらに5分間脱気した。反応混合物を100℃で1時間加熱し、次いで室温に冷却した。酢酸エチル(75mL)及び水(70mL)を反応混合物に添加した。水層を酢酸エチル(75mL)で逆抽出した。有機相を合わせ、ブライン(70mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで溶媒を真空中で除去した。残渣を、メタノール/ジクロロメタン勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。残渣をジエチルエーテル中ですり混ぜて、表題化合物(358mg、63%)を白色固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.03 (s, 2H), 8.78 (d, J 7.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J 11.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J 10.3 Hz, 1H), 7.14-7.07 (m, 1H), 5.65 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.51 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.93 (q, J 6.7 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.48 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS MH+ m/z 498.
(2S)−8−フルオロ−4−({7−フルオロ−6−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}メチル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
1,4−ジオキサン(3.8mL)及び炭酸ナトリウム水溶液(1mL)中の中間体143(0.150g、0.355mmol)、2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オール(141mg、0.533mmol)及びPd(dppf)Cl2(13mg、0.018mmol)の混合物を脱気し、窒素下110℃で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcとブラインとの間で分配した。有機層を脱水し(MgSO4)、シリカ上に蒸発させ、次いでシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%EtOAc)により精製して、表題化合物(18mg、12%)を白色固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.99 (d, 2H, J 1.6 Hz), 8.71 (d, 1H, J 7.4 Hz), 7.50 (d, 1H, J 11.3 Hz), 7.13 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 5.59 (d, 1H, J 16.5 Hz), 5.47 (d, 1H, J 16.5 Hz), 5.15 (s, 1H), 4.88 (q, 1H, J 6.7 Hz), 2.24 (s, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.43 (d, 3H, J 6.7 Hz). LCMS MH+ m/z 480.8.
(2R)−8−フルオロ−4−({7−フルオロ−6−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリミジン−5−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}メチル)−6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体162及び2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オールから調製した。表題化合物(106mg、36%)を白色固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 9.03 (d, J 1.5 Hz, 2H), 8.82 (d, J 7.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J 11.3 Hz, 1H), 7.11 (br s, 1H), 7.02 (dd, J 11.8, 1.7 Hz, 1H), 5.69 (d, J 16.4 Hz, 1H), 5.56 (d, J 16.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.91 (q, J 6.7 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.49 (d, J 6.7 Hz, 3H), 1.25 (d, J 3.3 Hz, 6H). LCMS MH+ m/z 538.
8−フルオロ−4−({6−[6−(メタンスルホニル)ピリジン−3−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}−メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体21及び6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イルボロン酸から調製した。表題化合物(106mg、36%)を白色固体として得た。LCMS m/z 467, RT 1.29分.
(2R)−8−フルオロ−4−[(7−フルオロ−6−{4−[イミノ(メチル)オキソ−λ 6 −スルファニル]フェニル}−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
中間体167(91%、42mg、0.06mmol)をMeOH(1mL)に溶解し、K2CO3(45mg、0.32mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、表題化合物(6mg、18.4%)を白色固体として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 8.41 (d, J 7.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J 7.6 Hz, 2H), 7.25-7.22 (m, 1H), 6.98-6.90 (m, 2H), 6.88-6.81 (m, 1H), 5.64 (dd, J 16.3, 5.8 Hz, 1H), 5.35 (dd, J 16.3, 5.0 Hz, 1H), 4.73 (q, J 6.5 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.75 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.62 (d, J 6.8 Hz, 3H). LCMS m/z 497.
以下の化合物は、指定した出発物質から調製した。例138〜142、144及び145は、例1を調製するために用いた方法と同様の方法により調製した。例143は、例32を調製するために用いた方法と同様の方法により調製した。例146及び147は、キラル分割により調製した。
(2S)−8−フルオロ−4−[(7−フルオロ−6−{6−[イミノ(メチル)オキソ−λ 6 −スルファニル]ピリジン−3−イル}−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
無水1,4−ジオキサン(10mL)中の中間体173(98%、0.5g、1.48mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(0.45g、1.78mmol)及び酢酸カリウム(0.44g、4.44mmol)の懸濁液を含有する多口丸底フラスコを、窒素ガス気流下で15分間脱気した後、Pd(dppf)Cl2(0.06g、0.07mmol)を添加した。混合物を80℃で3時間撹拌し、次いで室温に冷却し、中間体143(169mg、0.4mmol)及び水中2M K2CO3(0.89mL)で処理した。混合物を80℃で終夜撹拌し、次いで室温に冷却し、EtOAc(40mL)で希釈し、セライトのパッド上を通過させた。濾液を水(40mL)で洗浄し、次いで水相をEtOAc(2×40mL)でさらに抽出した。合わせた有機画分をブライン(40mL)で洗浄し、次いでBiotage 50mL疎水性相分離器上を通過させ、真空中で濃縮した。得られた粗製の橙色固体(1.0g)を、EtOAc中0〜15%メタノールで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、続いてEtOAcとすり混ぜて、表題化合物(0.346g、46%)をオフホワイトの粉末として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.91 (s, 1H), 8.73 (d, J 7.4 Hz, 1H), 8.29 (dt, J 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J 11.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.08-6.97 (m, 2H), 5.65 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.54 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.93 (q, J 6.7 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.23 (d, J 1.0 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.49 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 498, RT 1.25分.
以下の化合物は、1つ又は複数の前記手順と同様の方法を用いて、指定した出発物質から調製した。例149〜152、157、158、164、165、167、168、189〜192、194、195、197、198、203〜206、208及び209は、キラル分割により調製した。
(2R)−8−フルオロ−4−({7−フルオロ−6−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリミジン−5−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}メチル)−2−メチル−6−(メチルスルフィニル)−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例238(0.10g、0.190mmol)をDCM(5mL)に溶解し、氷浴で0℃に冷却した。3−クロロ過安息香酸(0.057g、0.2473mmol)を添加し、次いで混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗物質を、EtOAc/ヘキサン(50〜100%EtOAc)、次いでMeOH/EtOAc(0〜20%)を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いて凍結乾燥(アセトニトリル/水)して、ジアステレオ異性体の1:1混合物である表題化合物(0.040g、39%)を白色固体として得た。
ジアステレオ異性体1:δH(300 MHz, DMSO-d6) 9.06 (d, 2H, J 1.4 Hz), 8.81 (d, 1H, J 7.3 Hz), 7.54 (d, 1H, J 11.2 Hz), 7.44 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 5.74 (d, 1H, J 16.5 Hz), 5.62 (d, 1H, J 16.5 Hz), 5.18 (s, 1H), 5.07 (dd, 1H, J 10.7, 6.7 Hz), 2.64 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.55 (d, 3H, J 5.2 Hz). LCMS MH+ m/z 542.7.
ジアステレオ異性体2:δH(300 MHz, DMSO-d6) 9.05 (d, 2H, J 1.4 Hz), 8.79 (d, 1H, J 7.3 Hz), 7.54 (d, 1H, J 11.2 Hz), 7.44 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 5.68 (d, 1H, J 16.5 Hz), 5.58 (d, 1H, J 16.5 Hz), 5.18 (s, 1H), 5.04 (dd, 1H, J 10.7, 6.7 Hz), 2.60 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.55 (d, 3H, J 5.2 Hz). LCMS MH+ m/z 542.7.
(2R)−8−フルオロ−4−({7−フルオロ−6−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリミジン−5−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}メチル)−2−メチル−6−(メチルスルホニル)−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
例239に記載した方法により調製して、表題化合物(0.065g、61%)を白色固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 9.04 (d, 2H, J 1.5 Hz), 8.79 (d, 1H, J 7.3 Hz), 7.59 (m, 3H), 5.74 (d, 1H, J 16.6 Hz), 5.64 (d, 1H, J 16.6 Hz), 5.18 (s, 1H), 5.13 (dd, 1H, J 13.4, 6.7 Hz), 3.13 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.55 (d, 3H, J 5.2 Hz). LCMS MH+ m/z 558.6.
以下の化合物は、1つ又は複数の前記手順と同様の方法を用いて、指定した出発物質から調製した。例242、243、245及び246は、キラル分割により調製した。
Claims (19)
- 式(IA)、(IB)若しくは(IC)の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物、或いはそれらのグルクロニド誘導体、或いはそれらの共結晶
(式中、
Aは、C−R2又はNを表し、
Bは、C−R3又はNを表し、
Dは、C−R4又はNを表し、
Eは共有結合を表すか、又はEは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)(NR6)−又は−N(R6)−を表すか、又はEは、場合により置換されている直鎖又は分岐C1〜4アルキレン鎖を表し、
Yは、式(Ya)、(Yb)、(Yc)、(Yd)、(Ye)又は(Yf)の基
を表し、
アスタリスク(*)は、分子の残りへの結合点を表し、
Qは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)(NR6)−、−N(R6)−、−C(O)−又は−C(R7a)(R7b)−を表し、
Gは、場合により置換されているベンゼン環、又はフリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル及びトリアゾリルから選択される、場合により置換されている5員の複素芳香族環、又はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択される、場合により置換されている6員の複素芳香族環の残基を表し、
R1、R2、R3及びR4は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ORa、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−SF5、−NRbRc、−NRcCORd、−NRcCO2Rd、−NHCONRbRc、−NRcSO2Re、−N(SO2Re)2、−NHSO2NRbRc、−CORd、−CO2Rd、−CONRbRc、−CON(ORa)Rb、−SO2NRbRc又は−SO(NRb)Rd;又はC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C4〜7シクロアルケニル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルケニル、C4〜9ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6)アルキル、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−アリール−、ヘテロアリール(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−、(C3〜7)シクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)シクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C4〜7)シクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を独立して表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
R5は、ハロゲン、ヒドロキシ又はC1〜6アルコキシにより場合により置換されているC1〜6アルキルを表し、
R6は、水素又はC1〜6アルキルを表し、
R7a及びR7bは、水素又はC1〜6アルキルを独立して表し、
R8a及びR8bは、水素、ハロゲン又はC1〜6アルキルを独立して表し、
R8aとR8bは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、C3〜7シクロアルキル又はC3〜7ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のどちらも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、又は
R7aとR8aは、2つの介在している炭素原子と一緒になって、C3〜7シクロアルキル又はC3〜7ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のどちらも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
R9a及びR9bは、水素又はC1〜6アルキルを独立して表すか、又は
R9aとR9bは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、C3〜7シクロアルキル又はC3〜7ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のどちらも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Raは、C1〜6アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Rb及びRcは、水素又はトリフルオロメチル;又はC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール(C1〜6)アルキルを独立して表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、又は
RbとRcは、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、オキサゾリジン−3−イル、イソオキサゾリジン−2−イル、チアゾリジン−3−イル、イソチアゾリジン−2−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ホモピペリジン−1−イル、ホモモルホリン−4−イル又はホモピペラジン−1−イルを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Rdは、水素、又はC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Reは、C1〜6アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい)。 - 式(IIA−A)、(IIA−B)若しくは(IIA−C)により表される、請求項1に記載の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物、或いはそれらのグルクロニド誘導体、或いはそれらの共結晶
(式中、
R11は、ハロゲン又はシアノを表すか、又はR11は、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−アリール−、ヘテロアリール(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−、(C3〜7)シクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)シクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C4〜7)シクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
A、D、E、Y及びR5は、請求項1において定義されている通りである)。 - 式(IIB−A)、(IIB−B)若しくは(IIB−C)により表される、請求項2に記載の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物、或いはそれらのグルクロニド誘導体、或いはそれらの共結晶
(式中、
Vは、C−R22又はNを表し、
R21は、水素、ハロゲン、ハロ(C1〜6)アルキル、シアノ、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルコキシ、(C1〜6)アルコキシ(C1〜6)アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ(C3〜7)シクロアルキルオキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルホニル、(C1〜6)アルキルスルホニル(C1〜6)アルキル、アミノ、アミノ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、(C1〜6)アルコキシ(C1〜6)アルキルアミノ、N−[(C1〜6)アルキル]−N−[ヒドロキシ(C1〜6)アルキル]アミノ、C2〜6アルキルカルボニルアミノ、(C2〜6)アルキルカルボニルアミノ(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニルアミノ、N−[(C1〜6)アルキル]−N−[カルボキシ(C1〜6)アルキル]アミノ、カルボキシ(C3〜7)シクロアルキルアミノ、カルボキシ(C3〜7)シクロアルキル(C1〜6)アルキルアミノ、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニルアミノ(C1〜6)アルキル、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、(C2〜6)アルキルカルボニルオキシ(C1〜6)アルキル、カルボキシ、カルボキシ(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニル、モルホリニル(C1〜6)アルコキシカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニル(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニルメチリデニル、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、C1〜6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノスルホニル、(C1〜6)アルキルスルホキシイミニル又は[(C1〜6)アルキル][N−(C1〜6)アルキル]スルホキシイミニルを表し、又はR21は(C3〜7)シクロアルキル、(C3〜7)シクロアルキル(C1〜6)アルキル、(C4〜7)シクロアルケニル、(C4〜9)ビシクロアルキル、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル、(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル、(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル又は(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキルを表し、
これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
R22は、水素、ハロゲン又はC1〜6アルキルを表し、
R23は、水素、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル又はC1〜6アルコキシを表し、
A、D、E、Y及びR5は、請求項1において定義されている通りである)。 - R21がヒドロキシ(C1〜6)アルキルを表す、請求項3に記載の化合物。
- 式(IIC−A)、(IID−A)、(IIE−A)、(IIF−A)、(IIG−A)、(IIH−A)、(IIJ−A)、(IIK−A)、(IIL−A)、(IIC−B)、(IID−B)、(IIE−B)、(IIF−B)、(IIG−B)、(IIH−B)、(IIJ−B)、(IIK−B)、(IIL−B)、(IIC−C)、(IID−C)、(IIE−C)、(IIF−C)、(IIG−C)、(IIH−C)、(IIJ−C)、(IIK−C)又は(IIL−C)により表される請求項3に記載の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物、或いはそれらのグルクロニド誘導体、或いはそれらの共結晶
(式中、
Tは、−CH2−又は−CH2CH2−を表し、
Uは、C(O)又はS(O)2を表し、
Wは、O、S、S(O)、S(O)2、S(O)(NR6)、N(R31)又はC(R32)(R33)を表し、
−M−は、−CH2−又は−CH2CH2−を表し、
R31は、水素、シアノ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、C1〜6アルキルスルホニル、(C1〜6)アルキルスルホニル(C1〜6)アルキル、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニル(C1〜6)アルキル、カルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、−(C1〜6)アルキル−Ω、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル又はジ(C1〜6)アルキルアミノスルホニルを表し、
R32は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニル(C1〜6)アルキル、アミノスルホニル、(C1〜6)アルキルスルホキシイミニル、[(C1〜6)アルキル][N−(C1〜6)アルキル]スルホキシイミニル、カルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω又は−(C1〜6)アルキル−Ωを表し、
R33は、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルコキシ、アミノ又はカルボキシを表し、
R34は、水素、ハロゲン、ハロ(C1〜6)アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、(C2〜6)アルキルカルボニルアミノ、(C2〜6)アルキルカルボニルアミノ(C1〜6)アルキル、(C1〜6)アルキル−スルホニルアミノ又は(C1〜6)アルキルスルホニルアミノ(C1〜6)アルキルを表し、
A、D、E、Y、R5及びR6は、請求項1において定義されている通りであり、
V及びR23は、請求項3において定義されている通りである)。 - 式(IIM−A)、(IIM−B)若しくは(IIM−C)により表される、請求項2に記載の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物、或いはそれらのグルクロニド誘導体、或いはそれらの共結晶
(式中、
A、D、E、Y及びR5は、請求項1において定義されている通りであり、
R21は、請求項3において定義されている通りであり、
Wは、請求項5において定義されている通りである)。 - R34が水素、フルオロ、ヒドロキシ又はアミノを表す、請求項5に記載の化合物。
- Eが、−CH2−又は−CH(CH3)−を表す、請求項1から7までのいずれか一項に記載の化合物。
- Yが、式(Ya−1)、(Ya−2)、(Ya−3)、(Yb−1)、(Yb−2)、(Yb−3)、(Yb−4)、(Yb−5)、(Yb−6)、(Yb−7)、(Yc−1)又は(Yd−1)の基
(式中、
アスタリスク(*)は、分子の残りへの結合点を表し、
R1gは、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロ−メトキシ、ペンタフルオロチオ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、アミノ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、カルボキシ、C2〜6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6)アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、(C1〜6)アルコキシ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、(C3〜7)シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリール(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、C1〜6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノスルホニル、(C1〜6)アルキルスルホキシミニル、[(C1〜6)アルキル][N−(C1〜6)アルキル]スルホキシミニル、ヒドロキシ(C3〜7)ヘテロシクロアルキル、(C1〜6)アルコキシ−(C3〜7)ヘテロシクロアルキル、(C3〜7)ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヒドロキシ(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−カルボニル、オキソ(C3〜7)ヘテロシクロアルキルカルボニル、(C1〜6)アルキルスルホニル(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−カルボニル又は(C2〜6)アルコキシカルボニル(C3〜7)ヘテロシクロアルキルカルボニルを表し、
R2g及びR3gは、独立して水素又はハロゲンを表し、
R7a、R7b、R8a、R8b、R9a及びR9bは、請求項1において定義されている通りである)
を表す、請求項1から8までのいずれか一項に記載の化合物。 - 本明細書に実施例のいずれか1つにおいて具体的に開示されている、化合物。
- 治療における使用のための、請求項1に記載の式(IA)、(IB)若しくは(IC)の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物、或いはそれらのグルクロニド誘導体、或いはそれらの共結晶。
- TNFα機能のモジュレーターの投与が適応される、障害の処置及び/又は防止における使用のための、請求項1に定義されている式(IA)、(IB)若しくは(IC)の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物、或いはそれらのグルクロニド誘導体、或いはそれらの共結晶。
- 炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び/又は防止における使用のための、請求項1に定義されている式(IA)、(IB)若しくは(IC)の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物、或いはそれらのグルクロニド誘導体、或いはそれらの共結晶。
- 請求項1に記載の式(IA)、(IB)若しくは(IC)の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物、或いはそれらのグルクロニド誘導体、或いはそれらの共結晶を、薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物。
- 追加の薬学的に活性な成分をさらに含む、請求項14に記載の医薬組成物。
- TNFα機能のモジュレーターの投与が適応される、障害の処置及び/又は防止する医薬の製造のための、請求項1に記載の式(IA)、(IB)若しくは(IC)の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物、或いはそれらのグルクロニド誘導体、或いはそれらの共結晶の使用。
- 炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害を処置及び/又は防止する医薬の製造のための、請求項1に記載の式(IA)、(IB)若しくは(IC)の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物、或いはそれらのグルクロニド誘導体、或いはそれらの共結晶の使用。
- TNFα機能のモジュレーターの投与が適応される、障害を処置及び/又は防止するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の請求項1に記載の式(IA)、(IB)若しくは(IC)の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物、或いはそれらのグルクロニド誘導体、或いはそれらの共結晶を投与するステップを含む、上記方法。
- 炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害を処置及び/又は防止するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の請求項1に記載の式(IA)、(IB)若しくは(IC)の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物、或いはそれらのグルクロニド誘導体、或いはそれらの共結晶を投与するステップを含む、上記方法。
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CN113683505A (zh) * | 2021-09-29 | 2021-11-23 | 厦门大华本安化工安全研究院有限公司 | 一种含氧代环丁基的羧酸酯类化合物的制备方法 |
US11976073B2 (en) | 2021-12-10 | 2024-05-07 | Incyte Corporation | Bicyclic amines as CDK2 inhibitors |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004014900A1 (en) * | 2002-08-09 | 2004-02-19 | Eli Lilly And Company | Benzimidazoles and benzothiazoles as inhibitors of map kinase |
WO2008132142A2 (en) * | 2007-04-27 | 2008-11-06 | Ucb Pharma S.A. | New heterocyclic derivatives useful for the treatment of cns disorders |
JP2008542322A (ja) * | 2005-06-01 | 2008-11-27 | ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム | 2−オキソ−1−ピロリジン誘導体 |
WO2012080729A2 (en) * | 2010-12-14 | 2012-06-21 | Electrophoretics Limited | CASEIN KINASE 1δ (CK1δ) INHIBITORS |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE9704404D0 (sv) * | 1997-11-28 | 1997-11-28 | Astra Ab | New compounds |
US20040102502A1 (en) | 2000-10-25 | 2004-05-27 | Toshifumi Watanabe | Preventing/remedies for portal hypertension |
CA2436361C (en) | 2001-01-29 | 2010-11-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Angiotensin ii antagonistic compound for use as analgesic and antiinflammatory agent |
AR072008A1 (es) * | 2008-06-13 | 2010-07-28 | Merck & Co Inc | Compuestos heterobiciclicos como agentes de inhibicion de quinasa p38 |
US8741932B2 (en) * | 2009-11-06 | 2014-06-03 | Piramal Enterprises Limited | Imidazopyridine derivatives |
WO2011137587A1 (en) | 2010-05-06 | 2011-11-10 | Hutchison Medipharma Limited | Cytokine inhibitors |
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CN103145706B (zh) * | 2012-11-16 | 2015-11-25 | 温州医学院 | 一类具有抗炎作用的咪唑并吡啶类化合物及其在制备抗炎药物中的应用 |
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004014900A1 (en) * | 2002-08-09 | 2004-02-19 | Eli Lilly And Company | Benzimidazoles and benzothiazoles as inhibitors of map kinase |
JP2008542322A (ja) * | 2005-06-01 | 2008-11-27 | ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム | 2−オキソ−1−ピロリジン誘導体 |
WO2008132142A2 (en) * | 2007-04-27 | 2008-11-06 | Ucb Pharma S.A. | New heterocyclic derivatives useful for the treatment of cns disorders |
WO2012080729A2 (en) * | 2010-12-14 | 2012-06-21 | Electrophoretics Limited | CASEIN KINASE 1δ (CK1δ) INHIBITORS |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
HOSOKAWA-MUTO, J. ET AL., ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, vol. 53, no. 2, JPN7018002365, 2009, pages 765 - 771, ISSN: 0003950519 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7429694B2 (ja) | 2018-10-24 | 2024-02-08 | ユーシービー バイオファルマ エスアールエル | Tnf活性のモジュレータとしての縮合五環式イミダゾール誘導体 |
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