JP7429694B2 - Ｔｎｆ活性のモジュレータとしての縮合五環式イミダゾール誘導体 - Google Patents
Ｔｎｆ活性のモジュレータとしての縮合五環式イミダゾール誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7429694B2 JP7429694B2 JP2021522352A JP2021522352A JP7429694B2 JP 7429694 B2 JP7429694 B2 JP 7429694B2 JP 2021522352 A JP2021522352 A JP 2021522352A JP 2021522352 A JP2021522352 A JP 2021522352A JP 7429694 B2 JP7429694 B2 JP 7429694B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- disorders
- pharmaceutically acceptable
- compound
- acceptable salt
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 8
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title description 5
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 title description 5
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 117
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 48
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 31
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- -1 -CD 3 ) Chemical compound 0.000 claims description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 20
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 9
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 9
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 9
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims description 9
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 7
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 5
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000005620 boronic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025705 Axial Spondyloarthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002389 Pouchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000002557 hidradenitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007162 hidradenitis suppurativa Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027138 indeterminate colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 2
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 claims 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 43
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 28
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 19
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 19
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 19
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 18
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 16
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 7
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 7
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 7
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 6
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 229940062627 tribasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 4
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 4
- 229920000392 Zymosan Polymers 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003571 reporter gene assay Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 238000013389 whole blood assay Methods 0.000 description 4
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 3
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 3
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 2
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 2
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 2
- 101000574441 Mus musculus Alkaline phosphatase, germ cell type Proteins 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012391 XPhos Pd G2 Substances 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- RSLSVURFMXHEEU-UHFFFAOYSA-M chloropalladium(1+);dicyclohexyl-[3-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane;2-phenylaniline Chemical compound [Pd+]Cl.NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=[C-]1.CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC(P(C2CCCCC2)C2CCCCC2)=C1 RSLSVURFMXHEEU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000002452 tumor necrosis factor alpha inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- IHKXWZNDQQVXGC-QZTJIDSGSA-N (1R,11R)-18-(difluoromethoxy)-12-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2,9,12-triazapentacyclo[9.8.1.02,10.03,8.014,19]icosa-3(8),4,6,9,14(19),15,17-heptaen-13-one Chemical compound FC(OC1=CC=CC=2C(N([C@H]3C=4N([C@@H](C=21)C3)C1=C(N=4)C=CC(=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)C)=O)F IHKXWZNDQQVXGC-QZTJIDSGSA-N 0.000 description 1
- MDTVHJQZWQSLAD-NVXWUHKLSA-N (1R,11R)-18-(difluoromethoxy)-6-fluoro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2,9,12-triazapentacyclo[9.8.1.02,10.03,8.014,19]icosa-3(8),4,6,9,14(19),15,17-heptaen-13-one Chemical compound B1(OC(C(O1)(C)C)(C)C)C2=CC3=C(C=C2F)N=C4N3[C@@H]5C[C@H]4NC(=O)C6=C5C(=CC=C6)OC(F)F MDTVHJQZWQSLAD-NVXWUHKLSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035437 1,3-propanediol Drugs 0.000 description 1
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical compound N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRAGZKZQUWNAEZ-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-3-fluoropyridin-2-yl)-3-hydroxy-3-methylcyclobutane-1-carbonitrile Chemical compound CC1(CC(C1)(C#N)C2=C(C=C(C=N2)Br)F)O DRAGZKZQUWNAEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBXVDEJRBSWMLM-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromopyrimidin-2-yl)-3-hydroxy-3-methylcyclobutane-1-carbonitrile Chemical compound CC1(CC(C1)(C#N)C2=NC=C(C=N2)Br)O IBXVDEJRBSWMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANFUNXUVOBJRMI-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromopyrimidin-2-yl)-3-methylidenecyclobutane-1-carbonitrile Chemical compound C1(=C)CC(C#N)(C2=NC=C(Br)C=N2)C1 ANFUNXUVOBJRMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBGURYMREHOQDE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-oxocyclobutane-1-carbonitrile Chemical compound N#CC1(C)CC(=O)C1 IBGURYMREHOQDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEENLQKOTDHQEW-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromo-3-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC(Br)=CN=C1Br QEENLQKOTDHQEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEVMYIDKRCXMIZ-UHFFFAOYSA-N 3-(5-bromo-3-fluoropyridin-2-yl)-3-hydroxy-1-methylcyclobutane-1-carbonitrile Chemical compound C1(CC(O)(C2=C(F)C=C(Br)C=N2)C1)(C)C#N DEVMYIDKRCXMIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRWMAMOBIQQJSA-UHFFFAOYSA-N 3-methylidenecyclobutane-1-carbonitrile Chemical compound C=C1CC(C#N)C1 ZRWMAMOBIQQJSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQPRGXVVFWHKPU-UHFFFAOYSA-N 5-(5-bromo-3-fluoropyridin-2-yl)-1-oxaspiro[2.3]hexane-5-carbonitrile Chemical compound C1C2(O1)CC(C#N)(C1=C(F)C=C(Br)C=N1)C2 QQPRGXVVFWHKPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEZKXPQIDURFKA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-iodopyrimidine Chemical compound BrC1=CN=C(I)N=C1 ZEZKXPQIDURFKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSBKXRBABHPHBW-UHFFFAOYSA-N 5-bromotriazine Chemical compound BrC1=CN=NN=C1 LSBKXRBABHPHBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030760 Anaemia of chronic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000473391 Archosargus rhomboidalis Species 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 206010062746 Carditis Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008685 Chondritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010055665 Corneal neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 206010013801 Duchenne Muscular Dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 1
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000831567 Homo sapiens Toll-like receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 101150113681 MALT1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 1
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000035490 Megakaryoblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000057613 Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma Translocation 1 Human genes 0.000 description 1
- 108700026676 Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma Translocation 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 208000033755 Neutrophilic Chronic Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000007048 Polymyalgia Rheumatica Diseases 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102100024333 Toll-like receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 101710187743 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Proteins 0.000 description 1
- 102100033732 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Human genes 0.000 description 1
- 101710187830 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Proteins 0.000 description 1
- 102100033733 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Human genes 0.000 description 1
- 208000026723 Urinary tract disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012931 Urologic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- FKCBLVCOSCZFHV-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;ethanol Chemical compound CCO.CC#N FKCBLVCOSCZFHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000037833 acute lymphoblastic T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013593 acute megakaryoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000020700 acute megakaryocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000022400 anemia due to chronic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229960002152 chlorhexidine acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000010903 chronic neutrophilic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229940090100 cimzia Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 201000000159 corneal neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 description 1
- ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N diboron Chemical compound B#B ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- HCTNDDRMUNVGSU-UHFFFAOYSA-N ethanol;2-methoxy-2-methylpropane Chemical compound CCO.COC(C)(C)C HCTNDDRMUNVGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-O hydron;tricyclohexylphosphane Chemical compound C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 201000008319 inclusion body myositis Diseases 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 208000021646 inflammation of heart layer Diseases 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane Chemical compound OC.C1CCOC1 GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- BOQOXLAQTDFJKU-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carbonitrile Chemical compound N#CN1CCOCC1 BOQOXLAQTDFJKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000034190 positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000012041 precatalyst Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N propyl propionate Chemical compound CCCOC(=O)CC MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 208000009954 pyoderma gangrenosum Diseases 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 1
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- FZHAPNGMFPVSLP-UHFFFAOYSA-N silanamine Chemical compound [SiH3]N FZHAPNGMFPVSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940068638 simponi Drugs 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/18—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/18—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
本発明は、縮合五環式イミダゾール誘導体の個別のクラス、及び治療におけるその使用に関する。より詳細には、本発明は、薬理学的に活発な置換縮合五環式ベンゾイミダゾール誘導体に関する。これらの化合物は、ＴＮＦαのシグナル伝達のモジュレータとして作用し、したがって、とりわけ、有害な炎症性障害及び自己免疫障害、神経学的障害及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、並びに腫瘍学的障害の処置における、医薬剤として有益である。
ＴＮＦαは、細胞生存及び細胞死を調整する一次機能を共有するタンパク質の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）スーパーファミリーのプロトタイプメンバーである。ＴＮＦスーパーファミリーのすべての公知のメンバーに共通した構造的特徴の１つは、特定のＴＮＦスーパーファミリー受容体に結合してこれを活性化する、三量体複合体の形成である。例として、ＴＮＦαは、可溶性の膜貫通形態で存在し、個別の機能的エンドポイントを有するＴＮＦＲ１及びＴＮＦＲ２として知られている２つの受容体を介してシグナルを伝達する。
ＴＮＦα活性をモジュレートすることが可能な様々な製品が、既に市販されている。すべてが、関節リウマチ及びクローン病などの炎症性障害及び自己免疫障害の処置に承認されている。現在承認されている製品はすべて、マクロ分子であり、ヒトＴＮＦαのその受容体への結合を阻害することによって作用する。典型的なマクロ分子であるＴＮＦα阻害剤は、抗ＴＮＦα抗体；及び可溶性ＴＮＦα受容体融合タンパク質を含む。市販の抗ＴＮＦα抗体の例には、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））及びゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））などの完全ヒト抗体、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））などのキメラ抗体、及びセルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））などのペグ化されているＦａｂ’断片が含まれる。市販の可溶性ＴＮＦα受容体融合タンパク質の一例は、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））である。
ＴＮＦαそれ自体を含めたＴＮＦスーパーファミリーメンバーは、大きな医療的重要性の条件の範囲において、ある役割を果たすと考えられている、様々な生理的及び病理的機能に関与している（例えば、Ｍ．Ｇ．Ｔａｎｓｅｙ＆Ｄ．Ｅ．Ｓｚｙｍｋｏｗｓｋｉ、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ、２００９年、１４巻、１０８２～１０８８頁；及びＦ．Ｓ．Ｃａｒｎｅｉｒｏら、Ｊ．Ｓｅｘｕａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１０年、７巻、３８２３～３８３４頁を参照されたい）。
したがって、ヒトＴＮＦα活性の強力なモジュレータである本発明による化合物は、様々なヒトの病気の処置及び／又は予防に有益である。これらには、自己免疫障害及び炎症性障害；神経学的障害及び神経変性障害；疼痛及び侵害受容性障害；心血管障害；代謝障害；眼障害；並びに腫瘍学的障害が含まれる。
本発明による化合物は、本明細書に記載されているヒト全血液アッセイにおいて、遊離化合物の低いＩＣ５０値（「遊離ＩＣ５０」）によって実証される通り、ヒト細胞において、強力なＴＮＦαモジュレータとして作用する能力を裏付ける、ヒト血液細胞における顆粒球表面に発現するＣＤ１１ｂの強力な阻害剤でもある。
さらに、本発明による化合物は、新規な生物学的試験の開発及び新規な薬理学的薬剤の研究において使用するための薬理学的標準品として有益となり得る。したがって、一実施形態では、本発明の化合物は、薬理学的活性化合物を検出するためのアッセイにおける放射リガンドとして有用なことがある。代替的な実施形態では、本発明のある種の化合物は、薬理学的活性化合物を検出するためのアッセイ（例えば、蛍光偏光アッセイ）に利用することができる蛍光コンジュゲートをもたらす、フルオロフォアへのカップリングに有用となり得る。
ＷＯ２０１３／１８６２２９は、ＴＮＦαのシグナル伝達のモジュレータである、置換ベンゾイミダゾール誘導体に関するものである。
ＷＯ２０１５／０８６５２５は、ＴＮＦαのシグナル伝達のモジュレータである、縮合三環式イミダゾール誘導体に関するものである。
ＷＯ２０１６／０５０９７５は、ＴＮＦαのシグナル伝達のモジュレータである、縮合五環式イミダゾール誘導体に関するものである。
同時係属国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０６０４８９は、ＴＮＦαのシグナル伝達のモジュレータである、縮合五環式イミダゾール誘導体の個別のクラスに関するものである。
本発明は、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩：
（式中、
Ｘは、Ｎ又はＣ－Ｆを表し、
Ｒ１は、水素又はメチル（－ＣＤ３を含む）を表し、
Ｒ２は、ヒドロキシ又はシアノを表し、
Ｒ３は、ヒドロキシ又はシアノを表し、
Ｒ２は、Ｒ３とは異なる）
を提供する。
（式中、
Ｘは、Ｎ又はＣ－Ｆを表し、
Ｒ１は、水素又はメチル（－ＣＤ３を含む）を表し、
Ｒ２は、ヒドロキシ又はシアノを表し、
Ｒ３は、ヒドロキシ又はシアノを表し、
Ｒ２は、Ｒ３とは異なる）
を提供する。
本発明による化合物は、ＷＯ２０１６／０５０９７５の一般範囲内に包含される。しかし、上で定義されている式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の具体的な開示はその中に存在しない。
本発明はまた、治療に使用するための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
本発明はまた、ＴＮＦα機能のモジュレータの投与が適応となる障害の処置及び／又は予防に使用するための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
別の態様では、本発明は、炎症性又は自己免疫障害、神経学的又は神経変性障害、疼痛又は侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害又は腫瘍学的障害の処置及び／又は予防に使用するための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
本発明はまた、ＴＮＦα機能のモジュレータの投与が適応となる障害を処置及び／又は予防する医薬を製造するための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、炎症性又は自己免疫障害、神経学的又は神経変性障害、疼痛又は侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害又は腫瘍学的障害を処置及び／又は予防する医薬を製造するための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
本発明はまた、ＴＮＦα機能のモジュレータの投与が適応となる障害の処置及び／又は予防に使用するための方法であって、このような処置を必要とする患者に有効量の上で定義されている式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、炎症性又は自己免疫障害、神経学的又は神経変性障害、疼痛又は侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害又は腫瘍学的障害を処置及び／又は予防する方法であって、このような処置を必要とする患者に有効量の上で定義されている式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法を提供する。
医薬物における使用の場合、式（Ｉ）の化合物の塩は、薬学的に許容される塩となろう。しかし、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の調製に他の塩が有用となることがある。薬学的に許容される塩の選択及び調製の基礎となる標準原理は、例えば、医薬塩のハンドブック：特性、選択及び使用（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ）、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ＆Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）、Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００２年に記載されている。
したがって、式（Ｉ）の化合物が１つ又は複数の不斉中心を有する場合、それらの化合物は、鏡像異性体として存在することがある。本発明による化合物が、２個以上の不斉中心を有する場合、それらの化合物は、ジアステレオマーとしてさらに存在することがある。本発明は、このような鏡像異性体及びジアステレオマーのすべての使用、並びにラセミ体を含めた任意の割合のそれらの混合物に拡張されることを理解すべきである。式（Ｉ）及び本明細書のこれ以降に図示されている式は、特に明記又は示されていない限り、すべての個々の立体異性体及びすべての可能なそれらの混合物を表すことが意図されている。
好適には、式（Ｉ）の化合物のＲ２及びＲ３基は、互いに関してシス配置となる。
式（Ｉ）中、又は本明細書のこれ以降に図示されている式中に存在する個々の原子はそれぞれ、実際に、その天然同位体のいずれかの形態で存在することがあり、最も多量に存在する同位体（単数又は複数）が好ましいことを理解されたい。したがって、例として、式（Ｉ）中、又は本明細書のこれ以降に図示されている式中に存在する個々の水素原子はそれぞれ、１Ｈ、２Ｈ（重水素；Ｄ）又は３Ｈ（トリチウム；Ｔ）原子、好ましくは１Ｈとして存在することができる。同様に、例として、式（Ｉ）中、又は本明細書のこれ以降に図示されている式中に存在する個々の炭素原子はそれぞれ、１２Ｃ、１３Ｃ又は１４Ｃ原子、好ましくは１２Ｃとして存在してもよい。
第１の実施形態では、Ｘは、Ｎを表す。第２の実施形態では、Ｘは、Ｃ－Ｆを表す。
第１の実施形態では、Ｒ１は、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ１は、メチルを表す。第２の実施形態の第１の態様では、Ｒ１は－ＣＤ３を表す。第２の実施形態の第２の態様では、Ｒ１は－ＣＨ３を表す。
第１の実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシを表す。第２の実施形態では、Ｒ２は、シアノを表す。
第１の実施形態では、Ｒ３は、ヒドロキシを表す。第２の実施形態では、Ｒ３は、シアノを表す。
好適には、Ｒ３は、ヒドロキシを表し、Ｒ２は、シアノを表す。
好適には、Ｒ３は、シアノを表し、Ｒ２は、ヒドロキシを表す。
本発明による化合物の特定の部分クラスには、式（ＩＩＡ）及び（ＩＩＢ）の化合物、並びに薬学的に許容されるその塩：
（Ｘ及びＲ１は、上で定義されている通りである）
が含まれる。
（Ｘ及びＲ１は、上で定義されている通りである）
が含まれる。
本発明による具体的な新規化合物には、その調製が添付の実施例に記載されている各化合物、及び薬学的に許容されるその塩が含まれる。
本発明による化合物は、様々なヒトの病気の処置及び／又は予防に有益である。これらには、自己免疫障害及び炎症性障害；神経学的障害及び神経変性障害；疼痛及び侵害受容性障害；心血管障害；代謝障害；眼障害；並びに腫瘍学的障害が含まれる。
炎症性障害及び自己免疫障害には、全身性自己免疫障害、自己免疫性内分泌障害及び臓器特異的自己免疫障害が含まれる。全身性自己免疫障害には、全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬、乾癬性関節炎、脈管炎、炎症性ミオパチー（多発筋炎、皮膚筋炎及び封入体筋炎を含む）、強皮症、多発性硬化症、全身性硬化症、強直性脊椎炎、関節リウマチ、非特異的炎症性関節炎、若年性炎症性関節炎、若年性特発性関節炎（その少関節炎型及び多関節炎型を含む）、慢性疾患の貧血（ＡＣＤ）、スティル病（若年者及び／又は成人の発病）、ベーチェット病及びシェーグレン症候群が含まれる。自己免疫性内分泌障害には、甲状腺炎が含まれる。臓器特異的自己免疫障害には、アジソン病、溶血性又は悪性貧血、急性腎臓損傷（ＡＫＩ；シスプラチン誘発性ＡＫＩを含む）、糖尿病性腎症（ＤＮ）、閉塞性尿路疾患（シスプラチン誘発性閉塞性尿路疾患を含む）、糸球体腎炎（グッドパスチャー症候群、免疫複合体媒介性糸球体腎炎及び抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連性糸球体腎炎を含む）、ループス腎炎（ＬＮ）、微小変化型疾患、グレーブス病、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、不確定性大腸炎及び回腸嚢炎を含む）、天疱瘡、アトピー性皮膚炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変症、自己免疫性肺臓炎、自己免疫性心臓炎、重症筋無力症、自発不妊、骨粗鬆症、オステオペニア、びらん性骨疾患、軟骨炎、軟骨退化及び／又は破壊、線維形成性障害（肝臓線維症及び肺線維症の様々な形態を含む）、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、呼吸窮迫症候群、敗血症、発熱、筋ジストロフィー（デュシェンヌ型筋ジストロフィーを含む）、臓器移植拒絶（腎臓同種移植片拒絶を含む）、強膜炎（巨細胞性動脈炎強膜炎を含む）、高安動脈炎、化膿性汗腺炎、壊疽性膿皮症、サルコイドーシス、リウマチ性多発筋痛症及び体軸性脊椎関節炎が含まれる。
神経学的障害及び神経変性障害には、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、虚血、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、頭部外傷、発作及びてんかんが含まれる。
心血管障害には、血栓症、心臓肥大、高血圧症、心臓の不規則な収縮（例えば、心不全の間）及び性障害（勃起機能不全及び女性の性機能不全を含む）が含まれる。ＴＮＦα機能のモジュレータはまた、心筋梗塞の処置及び／又は予防に有用となり得る（Ｊ．Ｊ．Ｗｕら、ＪＡＭＡ、２０１３年、３０９巻、２０４３～２０４４頁を参照されたい）。
代謝障害には、糖尿病（インスリン依存性糖尿病及び若年性糖尿病を含む）、脂質代謝異常及びメタボリックシンドロームが含まれる。
眼障害には、網膜症（糖尿病性網膜症、増殖性網膜症、非増殖性網膜症及び未熟児網膜症を含む）、黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫を含む）、加齢黄斑変性（ＡＲＭＤ）、血管新生（角膜の血管新生及び新血管形成を含む）、網膜静脈閉塞症及びぶどう膜炎の様々な形態（虹彩炎を含む）及び角膜炎が含まれる。
急性又は慢性となり得る腫瘍学的障害には、増殖性障害、とりわけがん及びがん関連合併症（骨格合併症、悪液質及び貧血症を含む）が含まれる。がんの特定の分類には、血液悪性疾患（白血病及びリンパ腫を含む）及び非血液悪性疾患（固形腫瘍がん、肉腫、髄膜腫、多形膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、黒色腫、胃癌及び腎細胞癌を含む）が含まれる。慢性の白血病は、骨髄性又はリンパ性とすることができる。白血病の種類には、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性／リンパ性白血病（ＣＬＬ）、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病及び赤白血病が含まれる。リンパ腫の種類には、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、ＭＡＬＴ１リンパ腫及び辺縁帯リンパ腫が含まれる。非血液悪性疾患の種類には、前立腺、肺、乳房、直腸、結腸、リンパ節、膀胱、腎臓、膵臓、肝臓、卵巣、子宮、子宮頸部、脳、皮膚、骨、胃及び筋肉のがんが含まれる。ＴＮＦα機能のモジュレータはまた、ＴＮＦの強力な抗がん作用の安全性を増大するために使用されてもよい（Ｆ．Ｖ．Ｈａｕｗｅｒｍｅｉｒｅｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２０１３年、１２３巻、２５９０～２６０３頁を参照されたい）。
本発明はまた、上で定義されている式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、１つ又は複数の薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
本発明による医薬組成物は、経口、口内、非経口、鼻腔、局所、眼若しくは直腸投与に好適な形態、又は吸入若しくは吹送による投与に好適な形態をとることができる。
経口投与の場合、本医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、マイクロクリスタリンセルロース又はリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えば、バレイショデンプン又はグリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容される賦形剤と共に従来の手段によって調製される錠剤、ロゼンジ剤又はカプセル剤の形態をとることができる。錠剤は、当分野で周知の方法によりコーティングされてもよい。経口投与向け液体調製物は、例えば、溶液剤、シロップ剤又は懸濁液剤の形態をとってもよく、或いは液体調製物は、使用前に水若しくは他の好適なビヒクルにより構成するための乾燥製品として提供されてもよい。このような液体調製物は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル又は保存剤などの薬学的に許容される添加物と共に、従来の手段によって調製されてもよい。調製物はまた、適宜、緩衝塩、香味剤、着色剤又は甘味剤を含有してもよい。
経口投与向け調製物は、活性化合物の制御放出をもたらすよう、適宜製剤化され得る。
口内投与に関すると、本組成物は、慣用的に製剤化された錠剤又はロゼンジ剤の形態をとることができる。
式（Ｉ）の化合物は、注射による、例えばボーラス注射又は注入による非経口投与向けに製剤化されてもよい。注射用製剤は、単位剤形で、例えば、ガラス製アンプルで、又は多回用量容器、例えばガラス製バイアルで提供され得る。注射向け組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液剤、溶液剤又はエマルション剤などの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤、保存剤及び／又は分散剤などの製剤用作用剤を含有してもよい。代替的に、活性成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば滅菌発熱物質不含水を用いて構成するための粉末形態にあってもよい。
上に記載されている製剤に加えて、式（Ｉ）の化合物はまた、デポ調製物として製剤化されてもよい。このような長期間作用型製剤は、埋め込みによって又は筋肉内注射によって投与されてもよい。
鼻腔投与又は吸入による投与の場合、本発明による化合物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素若しくは他の好適なガス、又はガスの混合物の使用を伴う、加圧パック又はネブライザー用のエアゾールスプレー供給物の形態で都合よく送達され得る。
組成物は、所望の場合、活性成分を含有する１つ又は複数の単位剤形を含有することができる、パック又はディスペンサデバイス中で提供されてもよい。パック又は分注用デバイスは、投与に関する指示書を伴うことがある。
局所投与の場合、本発明において使用する化合物は、１つ又は複数の薬学的に許容される担体に懸濁又は溶解された活性構成成分を含有する、好適な軟膏剤中で都合よく製剤化され得る。特定の担体には、例えば、鉱物油、液化石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス及び水が含まれる。代替的に、本発明において使用する化合物は、１つ又は複数の薬学的に許容される担体に懸濁又は溶解された活性構成成分を含有する、好適なローション剤中で製剤化され得る。特定の担体には、例えば、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、ベンジルアルコール、２－オクチルドデカノール及び水が含まれる。
眼投与の場合、本発明において使用する化合物は、殺菌剤又は殺真菌剤、例えば、硝酸フェニル水銀、塩化ベンジルアルコニウム又は酢酸クロルヘキシジンなどの保存剤を含む又は含まない、等張性のｐＨが調節された滅菌生理食塩水中の微細化懸濁液剤として好都合に製剤化され得る。代替的に、眼投与の場合、化合物は、ワセリンなどの軟膏剤中で製剤化されてもよい。
直腸投与の場合、本発明に使用する化合物は、坐剤として好都合に製剤化されてもよい。これらは、活性構成成分を、室温において固体であるが、直腸温度では液体となる好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができ、その結果、直腸で溶融して活性構成成分を放出する。このような物質には、例えば、カカオ脂、ビーワックス及びポリエチレングリコールが含まれる。
特定の状態の予防又は処置に必要な本発明において使用する化合物の量は、選択される化合物及び処置される患者の状態に応じて様々となろう。しかし、一般に、１日あたりの投与量は、経口投与又は口内投与の場合、体重１ｋｇあたり、約１０ｎｇ～１０００ｍｇ、通常、１００ｎｇ～１００ｍｇ、例えば約０．０１ｍｇ～４０ｍｇの範囲、非経口投与の場合、体重１ｋｇあたり約１０ｎｇ～５０ｍｇの範囲、及び鼻腔投与又は吸入若しくは吹送による投与の場合、約０．０５ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば約０．５ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲とすることができる。
所望の場合、本発明による化合物は、別の医薬活性剤、例えば抗炎症分子と共に共投与されてもよい。
上の式（Ｉ）の化合物は、遷移金属触媒の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物：
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上で定義されている通りであり、Ｌ１は、好適な脱離基を表し、Ｍ１は、ボロン酸部分－Ｂ（ＯＨ）２、又は有機ジオール、例えばピナコール、１，３－プロパン－ジオール若しくはネオペンチルグリコールと形成されるその環式エステルを表す）と反応させることを含む方法によって調製することができる。
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上で定義されている通りであり、Ｌ１は、好適な脱離基を表し、Ｍ１は、ボロン酸部分－Ｂ（ＯＨ）２、又は有機ジオール、例えばピナコール、１，３－プロパン－ジオール若しくはネオペンチルグリコールと形成されるその環式エステルを表す）と反応させることを含む方法によって調製することができる。
脱離基Ｌ１は、通常、ハロゲン原子、例えばブロモである。
化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶ）との間の反応に使用される遷移金属触媒は、好適には、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）又は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、又はクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２）である。遷移金属触媒は、通常、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）又はトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラートと共に利用されることがある。この反応は、リン酸カリウム又は炭酸カリウムの存在下で好適に行われる。この反応は、好適な溶媒中、例えば１，４－ジオキサンなどの環式エーテル中、場合により水との混合物中、高温で都合よく行われる。
Ｍ１が、ピナコールと共に形成されたボロン酸部分－Ｂ（ＯＨ）２の環式エステルを表す、式（ＩＶ）の中間体は、遷移金属触媒の存在下、ビス－（ピナコラト）ジボロンを、式（Ｖ）の化合物：
（式中、Ｌ２は、好適な脱離基を表す）と反応させることにより調製することができる。
（式中、Ｌ２は、好適な脱離基を表す）と反応させることにより調製することができる。
脱離基Ｌ２は、通常、ハロゲン原子、例えばクロロである。
ビス（ピナコラト）ジボロンと化合物（Ｖ）との間の反応に使用される遷移金属触媒は、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）又はトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラートと共に利用することができる、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）が好適である。この反応は、酢酸カリウムの存在下で好適には行われる。この反応は、好適な溶媒中、例えば１，４－ジオキサンなどの環式エーテル中、高温で都合よく行われる。
Ｒ１がメチルである、上の式（Ｖ）の中間体は、Ｒ１が水素である対応する式（Ｖ）の化合物から、ハロゲン化メチル、例えばヨードメタンとの反応によって調製することができる。メチル化反応は、一般に、塩基、例えば、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどのシリルアミド塩基の存在下で一般に行われる。この反応は、好適な溶媒中、例えばテトラヒドロフランなどの環式エーテル溶媒中で都合よく行うことができる。
Ｒ１が水素であり、Ｌ２がクロロを表す上の式（Ｖ）の中間体は、Ｒ１がそれぞれ、水素又は－ＣＤ３を表し、Ｍ１が４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサ－ボロラン－２－イルを表す上の式（ＩＶ）の中間体とやはり同様に、ＷＯ２０１６／０５０９７５に具体的に開示されている。
Ｒ３がヒドロキシである式（ＩＩＩ）の中間体は、ｎ－ＢｕＬｉの存在下、式（ＶＩ）の中間体を式（ＶＩＩ）の中間体：
（式中、Ｘ、Ｌ１及びＲ２は、上で定義されている通りであり、Ｌ３は、好適な脱離基である）と反応させることにより調製することができる。
（式中、Ｘ、Ｌ１及びＲ２は、上で定義されている通りであり、Ｌ３は、好適な脱離基である）と反応させることにより調製することができる。
脱離基Ｌ３は、通常、ハロゲン原子、例えば、クロロ又はヨードである。
この反応（ｒｅａｔｉｏｎ）は、当業者に周知の方法により、ジクロロメタン中、低温で都合よく行われる。
Ｒ３がシアノである式（ＩＩＩ）の中間体は、式（ＶＩＩＩ）の中間体
（式中、Ｘ及びＬ１は、上で定義されている通りである）から、高温でのテトラフルオロホウ酸との反応によって、調製することができる。
（式中、Ｘ及びＬ１は、上で定義されている通りである）から、高温でのテトラフルオロホウ酸との反応によって、調製することができる。
代替的に、ＸがＣ－Ｆを表す場合、式（ＶＩＩＩ）の中間体は、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタン中、３－クロロ過安息香酸の存在下で、対応するエポキシドにまず酸化し、次いで、好適な溶媒、例えば、エタノール若しくはメタノール又はその混合物中での水素化ホウ素ナトリウムと反応させることができる。
式（ＶＩＩＩ）の中間体は、添付の実施例に記載されている方法に類似した方法によって、又は当分野で周知の標準法によって調製することができる。
生成物の混合物が、本発明による化合物の調製に関して上で記載されている方法のいずれかから得られる場合、所望の生成物は、その混合物から、例えば、適切な溶媒系と共にシリカ及び／又はアルミナを利用する分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーなどの従来の方法によって適切な段階で分離することができる。
上記の方法により立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、従来の技法により分離することができる。特に、特定の鏡像異性体を得ることが望ましい場合、これは、鏡像異性体を分割するための好適な慣用的手順のいずれかを使用して、鏡像異性体の対応する混合物から生成することができる。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体、例えば塩は、鏡像異性体の混合物、例えばラセミ体と適切なキラル化合物、例えばキラルな酸又は塩基との反応によって生成することができる。次に、ジアステレオマーは、例えば、結晶化による任意の従来の手段によって分離し、所望の鏡像異性体を、例えば、ジアステレオマーが塩である場合には、酸との処理によって回収することができる。別の分割法では、ラセミ体は、キラルＨＰＬＣを使用して分離されることがある。さらに、所望の場合、特定の鏡像異性体は、上に記載した方法の１つにおける、適切なキラル中間体を使用することによって得ることができる。代替的に、特定の鏡像異性体は、鏡像異性体に特異的な酵素による生物変換、例えば、エステラーゼを使用するエステル加水分解を行い、次に、未反応エステル対掌体から鏡像異性体として純粋な加水分解された酸だけを精製することによって得ることができる。特定の幾何異性体を得ることが望ましい場合、クロマトグラフィー、再結晶及び他の従来の分離手順が使用されてもよい。代替として、望ましくない鏡像異性体は、当業者に公知の方法に従って、又は添付の実施例に記載されている方法に従って、酸又は塩基の存在下で所望の鏡像異性体にラセミ化させることができる。
上の合成順序のいずれかの間に、関与する分子のいずれかの感受性基又は反応性基を保護する必要がある且つ／又は望ましいことがある。これは、有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ（編）、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３年；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９年に記載されているものなどの、従来の保護基によって実現することができる。保護基は、当分野で公知の方法を利用して、都合のよい後の段階のいずれかで除去することができる。
本発明による化合物は、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（商標）ＣＤ４０Ｌとして知られている、市販のＨＥＫ－２９３由来のレポーター細胞系における、ＴＮＦαの活性を強力に中和する。これは、５つのＮＦ－κＢ結合部位に融合したＩＦＮβ最小限プロモータの制御下での、ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）を発現する安定なＨＥＫ－２９３トランスフェクト細胞系である。これらの細胞によるＳＥＡＰの分泌は、ＴＮＦαによって、濃度依存的に刺激される。本明細書において、レポーター遺伝子アッセイとも称されるＨＥＫ－２９３バイオアッセイにおいて試験する場合、本発明の化合物は、１０ｎＭ又はそれより良好なＩＣ５０値を示す（当業者は、より低いＩＣ５０の数値は、一層活性な化合物であることを表すことを理解しているであろう）。
さらに、本発明による化合物は、本明細書に記載されているヒト全血液アッセイにおいて試験する場合、ヒト血液細胞において顆粒球表面に発現するＣＤ１１ｂの強力な阻害剤である。本発明の化合物は、このアッセイにおいて試験される場合、遊離化合物の場合、１５ｎＭ以下となるＩＣ５０（本明細書のこれ以降において、「遊離ＩＣ５０」と称される）を示す（当業者は、このようなアッセイでは、より低いＩＣ５０の値は、優れた化合物、すなわち顆粒球表面においてＣＤ１１ｂの発現のより強い阻害を示し、その結果、ＴＮＦαの優れたモジュレータとなる化合物であることを表すことを理解しているであろう）。
レポーター遺伝子アッセイ
ＴＮＦα誘発性ＮＦ－κＢ活性化の阻害
ＴＮＦαによるＨＥＫ－２９３細胞の刺激により、ＮＦ－κＢ経路の活性化がもたらされる。ＴＮＦα活性を判定するために使用されるレポーター細胞系は、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎから購入した。ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（商標）ＣＤ４０Ｌは、５つのＮＦ－κＢ結合部位に融合したＩＦＮβ最小限プロモータの制御下での、ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）を発現する安定なＨＥＫ－２９３トランスフェクト細胞系である。これらの細胞によるＳＥＡＰの分泌は、ＴＮＦαによって、用量依存的に刺激され、ヒトＴＮＦαの場合、ＥＣ５０は０．５ｎｇ／ｍＬとなる。１０ｍＭ ＤＭＳＯ保存溶液（最終アッセイ濃度は０．３％ＤＭＳＯ）から化合物を希釈して、１０点の３倍段階希釈液の曲線（例えば、３０，０００ｎＭ～２ｎＭの最終濃度）を生成した。希釈した化合物をＴＮＦαと共に６０分間、事前インキュベートした後、３８４ウェルのマイクロタイタープレートに加え、１８時間、インキュベートした。アッセイ用プレート中の最終ＴＮＦα濃度は、０．５ｎｇ／ｍＬとした。ＳＥＡＰ活性は、発色基質、例えば、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ（商標）又はＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（商標）検出培地（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）を使用して上清で求めた。化合物の阻害百分率は、ＤＭＳＯ単独（対照）を含有するＴＮＦα、及び過剰のブロッキング用抗ＴＮＦαモノクローナル抗体を用いて生じた最大阻害に対して算出した。阻害曲線は、４パラメータロジスティックモデル（ＸＬｆｉｔ（商標））を使用する、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅで構築した。阻害剤の一致した最小作用と最大作用との間の変曲点により、ＩＣ５０値が得られる。
ＴＮＦα誘発性ＮＦ－κＢ活性化の阻害
ＴＮＦαによるＨＥＫ－２９３細胞の刺激により、ＮＦ－κＢ経路の活性化がもたらされる。ＴＮＦα活性を判定するために使用されるレポーター細胞系は、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎから購入した。ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（商標）ＣＤ４０Ｌは、５つのＮＦ－κＢ結合部位に融合したＩＦＮβ最小限プロモータの制御下での、ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）を発現する安定なＨＥＫ－２９３トランスフェクト細胞系である。これらの細胞によるＳＥＡＰの分泌は、ＴＮＦαによって、用量依存的に刺激され、ヒトＴＮＦαの場合、ＥＣ５０は０．５ｎｇ／ｍＬとなる。１０ｍＭ ＤＭＳＯ保存溶液（最終アッセイ濃度は０．３％ＤＭＳＯ）から化合物を希釈して、１０点の３倍段階希釈液の曲線（例えば、３０，０００ｎＭ～２ｎＭの最終濃度）を生成した。希釈した化合物をＴＮＦαと共に６０分間、事前インキュベートした後、３８４ウェルのマイクロタイタープレートに加え、１８時間、インキュベートした。アッセイ用プレート中の最終ＴＮＦα濃度は、０．５ｎｇ／ｍＬとした。ＳＥＡＰ活性は、発色基質、例えば、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ（商標）又はＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（商標）検出培地（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）を使用して上清で求めた。化合物の阻害百分率は、ＤＭＳＯ単独（対照）を含有するＴＮＦα、及び過剰のブロッキング用抗ＴＮＦαモノクローナル抗体を用いて生じた最大阻害に対して算出した。阻害曲線は、４パラメータロジスティックモデル（ＸＬｆｉｔ（商標））を使用する、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅで構築した。阻害剤の一致した最小作用と最大作用との間の変曲点により、ＩＣ５０値が得られる。
添付の実施例の化合物は、レポーター遺伝子アッセイで試験すると、すべて、１０ｎＭ又はそれより良好なＩＣ５０値を示すことがわかった。
添付の実施例の化合物は、レポーター遺伝子アッセイで試験すると、一般に、０．０１ｎＭ～１０ｎＭの範囲のＩＣ５０値を示す。
ＴＮＦヒト全血液スクリーニングアッセイ
実施例による化合物は、ザイモサンをチャレンジしたヒト全血液中の顆粒球表面のＣＤ１１ｂの発現を測定することによって、内因的に発現したＴＮＦαによって推進されるヒト全血液アッセイで評価した。ザイモサンは、ＴＬＲ２及び他の受容体に結合して、ＮＦ－κＢシグナル伝達をもたらし、ひいては、ＴＮＦαを含めた炎症誘発性メディエータの産生を誘導する。次に、ＴＮＦαは、顆粒球表面にＣＤ１１ｂの発現を刺激することができる。
実施例による化合物は、ザイモサンをチャレンジしたヒト全血液中の顆粒球表面のＣＤ１１ｂの発現を測定することによって、内因的に発現したＴＮＦαによって推進されるヒト全血液アッセイで評価した。ザイモサンは、ＴＬＲ２及び他の受容体に結合して、ＮＦ－κＢシグナル伝達をもたらし、ひいては、ＴＮＦαを含めた炎症誘発性メディエータの産生を誘導する。次に、ＴＮＦαは、顆粒球表面にＣＤ１１ｂの発現を刺激することができる。
１０ｍＭ ＤＭＳＯ保存溶液（最終アッセイ濃度は０．２％ＤＭＳＯ）から化合物を希釈して、１０点の２．５倍段階希釈液の曲線（例えば、２０，０００ｎＭ～５．３ｎＭの最終アッセイ濃度）を生成した。希釈した化合物を、ＥＤＴＡにより抗凝固させたヒト全血液と共に６０分間、３７℃で事前インキュベートした後、１ｕｇ／ｍｌのザイモサンを用いて刺激した。ザイモサンによる３時間刺激の後、全血液を蛍光標識した抗ＣＤ４５及び抗ＣＤ１１ｂ抗体により染色した。試料を固定し、ＦＡＣＳ ＣＡＮＴＯ ＩＩによる分析前に、赤血球を溶解した。
ＦＡＣＳ（蛍光（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｅｎｃｅ）により活性化された細胞選別）分析は、ＦｌｏＪｏソフトウェアを用いて行った。ＳＳＣ－Ａ（ピークの側方散乱領域）及びＣＤ４５シグナルを使用して顆粒球を特定し、次いでＳＳＣ－Ａ及びＳＳＣ－Ｗ（ピークの側方散乱幅）を使用して単一細胞を選別した。ＭＥＳＦ（等価な可溶性蛍光色素の分子）ビーズを使用して、単一細胞顆粒球表面のＣＤ１１ｂシグナルを較正した。ＣＤ１１ｂの活性化は、ＴＮＦα阻害剤によって、用量依存的に阻害された。
化合物の阻害百分率は、ＤＭＳＯ単独（対照）を含有するＴＮＦα、及び過剰のブロッキング用抗ＴＮＦαモノクローナル抗体を用いて生じた最大阻害に対して算出した。阻害曲線は、４パラメータロジスティックモデル（ＸＬｆｉｔ（商標））を使用する、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅで構築した。阻害剤の一致した最小作用と最大作用との間の変曲点により、ＩＣ５０値が得られる。
添付の実施例の化合物は、試験した場合、約５０ｎＭ～約３００ｎＭの間の範囲のＩＣ５０値を示す。
ヒト血液結合アッセイ
このアッセイの目的は、本発明による化合物の血液において結合されていない割合を求めることである。
このアッセイの目的は、本発明による化合物の血液において結合されていない割合を求めることである。
本発明による化合物は、種に特異的な血液中で調製される。血液溶液を平衡透析システムにおける膜の一方の側に添加すると同時に、緩衝液（１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４））をそのもう一方の側に加える。このシステムを３７℃で平衡に到達させる。膜の両側にある化合物をＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより測定し、結合していない化合物の割合を算出する。
リチウムヘパリンを抗血液凝固剤として使用して血液をサンプリングし、２４時間以内にアッセイに使用する。試験化合物（１μＭ；０．５％の最終ＤＭＳＯ濃度）の溶液を、１００ｍＭリン酸緩衝液中、１：１（ｖ：ｖ）希釈で希釈したヒト血液中で調製する。この実験は、半透膜により分離されている２つのコンパートメントを用いる平衡透析を使用して行う。緩衝液（１００ｍＭリン酸緩衝液；ｐＨ７．４）を膜の一方の側に加え、試験化合物を含有する血液溶液を他方の側に加える。オービタルシェーカー上の５％ＣＯ２を含むインキュベータ中、３７℃、３００ｒｐｍの撹拌で４時間、平衡にした後、試料を膜の両側から採取する。緩衝液又は血液のどちらか一方を関連試料（すなわち、血液試料に加えた緩衝液及び血液を緩衝液試料に加える）に添加することによって試料のマトリックスを一致させる。次に、内部標準を含有するメタノール（１００μＬの試料に対してＩＳを含む２００μＬのメタノール）を添加し、次いで、２５００ｒｐｍ、４℃で３０分間、遠心分離することによって、マトリックスに一致した試料からタンパク質を沈殿させる。次に、上清を水で希釈した後、分析する。試験化合物のインキュベートは、二連で行う。対照化合物であるハロペリドールが、各実験に含まれている。
血液（Ｆｕ）中の結合されていないものの割合及び回収率を測定する。すべての試料に関するピーク面積比データも測定する。
添付の実施例の化合物は、試験した場合、百分率として表される、約１％～約７％の間の範囲の血液中の結合されていない割合を示す。
血液中に結合されていない割合の程度を考慮する、遊離化合物に関する算出されたＩＣ５０（本明細書において、「遊離ＩＣ５０」と称される）は、第１のアッセイ（ヒト全血液スクリーニングアッセイ）から生成したＩＣ５０に、第２のアッセイ（ヒト血液結合アッセイ）から生じた結合していない割合（Ｆｕ）を乗算することによって求まった。
添付の実施例の化合物は、試験した場合、ヒト全血液アッセイにおいて、１５ｎＭ又はそれより優れた遊離ＩＣ５０の値を示す。ＩＣ５０の「優れた」値とは、より低い値のＩＣ５０であることが当業者によって理解されよう。
具体的には、例２の化合物は、約１２ｎＭの遊離ＩＣ５０値を示す。例１及び例３の化合物は、約６ｎＭの遊離ＩＣ５０値を示す。例５の化合物は、約５ｎＭの遊離ＩＣ５０値を示す。例４、６及び７はすべて、４ｎＭより優れた遊離ＩＣ５０値を示す。
以下の実施例は、本発明による化合物の調製を例示する。
略称
ＤＣＭ：ジクロロメタン ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＭｅＯＨ：メタノール ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＭｅＣＮ：アセトニトリル ＥｔＯＨ：エタノール
ＴＢＭＥ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＸＰｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル
ｒ．ｔ．：室温 ｈ：時間
Ｍ：質量 ＲＴ：保持時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析法
ＥＳ＋：エレクトロスプレー陽イオン化
ＤＣＭ：ジクロロメタン ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＭｅＯＨ：メタノール ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＭｅＣＮ：アセトニトリル ＥｔＯＨ：エタノール
ＴＢＭＥ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＸＰｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル
ｒ．ｔ．：室温 ｈ：時間
Ｍ：質量 ＲＴ：保持時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析法
ＥＳ＋：エレクトロスプレー陽イオン化
命名
本明細書に記載されている中間体及び実施例のすべてのＩＵＰＡＣ名称は、ＯｐｅｎＥｙｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃによって提供されている、ＯＥＭＭｅｔａｃｈｅｍ ｓｏｆｔａｗａｒｅバージョン１．４．５．を使用する、ＰｉｐｅｌＩｎｅ Ｐｉｌｏｔ（バージョン２０１８）を使用して生成した。
本明細書に記載されている中間体及び実施例のすべてのＩＵＰＡＣ名称は、ＯｐｅｎＥｙｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃによって提供されている、ＯＥＭＭｅｔａｃｈｅｍ ｓｏｆｔａｗａｒｅバージョン１．４．５．を使用する、ＰｉｐｅｌＩｎｅ Ｐｉｌｏｔ（バージョン２０１８）を使用して生成した。
分析条件
ＮＭＲスペクトルはすべて、２５０ＭＨｚ、３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚ又は５００ＭＨｚで得た。
ＮＭＲスペクトルはすべて、２５０ＭＨｚ、３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚ又は５００ＭＨｚで得た。
空気又は水分に敏感な試薬を含む反応はすべて、乾燥溶媒及びガラス器具を使用して、窒素雰囲気下で行った。
ＬＣＭＳデータの決定
方法１
方法１：Ａｇｉｌｅｎｔバイナリーポンプ及びＡｇｉｌｅｎｔ ＤＡＤ（２３０～４００ｎｍ）モジュールを備える、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００ＲＲ－６１４０ ＬＣ－ＭＳシステムを使用して実施。６１４０質量検出（ＥＳ）１００～１０００ｍ／ｚ。
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１×２０ｍｍ、２．５μｍ
移動相Ａ：水中の１０ｍＭのギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア
溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
グラジエント：時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．１０ ５．００
４．００ ５．００ ９５．００
５．００ ５．００ ９５．００
５．１０ ９５．００ ５．００
流速：１ｍＬ／分
稼働時間：６分間
方法１
方法１：Ａｇｉｌｅｎｔバイナリーポンプ及びＡｇｉｌｅｎｔ ＤＡＤ（２３０～４００ｎｍ）モジュールを備える、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００ＲＲ－６１４０ ＬＣ－ＭＳシステムを使用して実施。６１４０質量検出（ＥＳ）１００～１０００ｍ／ｚ。
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１×２０ｍｍ、２．５μｍ
移動相Ａ：水中の１０ｍＭのギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア
溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
グラジエント：時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．１０ ５．００
４．００ ５．００ ９５．００
５．００ ５．００ ９５．００
５．１０ ９５．００ ５．００
流速：１ｍＬ／分
稼働時間：６分間
方法２
方法２：クルードシステム２（基本） － Ａｇｉｌｅｎｔバイナリーポンプ及びＡｇｉｌｅｎｔ ＤＡＤ（２４０～４００ｎｍ）モジュールを備える、Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０－６１２０ＬＣ－ＭＳシステムを使用して実施。６１２０質量検出（ＥＳ）１２０～１０００ｍ／ｚ。
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１×２０ｍｍ、２．５μｍ
移動相Ａ：水中、１０ｍＭのギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
グラジエント：時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
１．５０ ５．００ ９５．００
２．２５ ５．００ ９５．００
２．５０ ９５．００ ５．００
流速：１ｍＬ／分
稼働時間：３．５分間
方法２：クルードシステム２（基本） － Ａｇｉｌｅｎｔバイナリーポンプ及びＡｇｉｌｅｎｔ ＤＡＤ（２４０～４００ｎｍ）モジュールを備える、Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０－６１２０ＬＣ－ＭＳシステムを使用して実施。６１２０質量検出（ＥＳ）１２０～１０００ｍ／ｚ。
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１×２０ｍｍ、２．５μｍ
移動相Ａ：水中、１０ｍＭのギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
グラジエント：時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
１．５０ ５．００ ９５．００
２．２５ ５．００ ９５．００
２．５０ ９５．００ ５．００
流速：１ｍＬ／分
稼働時間：３．５分間
方法３
方法３：クルードシステム２（基本） － Ａｇｉｌｅｎｔバイナリーポンプ及びＡｇｉｌｅｎｔ ＤＡＤ（２４０～４００ｎｍ）モジュールを備えるＡｇｉｌｅｎｔ１２６０－６１２０ＬＣ－ＭＳシステムを使用して実施。６１２０質量検出（ＥＳ）１２０～１０００ｍ／ｚ。
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１×２０ｍｍ、２．５μｍ
移動相Ａ：水中、１０ｍＭのギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
グラジエント：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
４．００ ５．００ ９５．００
５．００ ５．００ ９５．００
５．００ ９５．００ ５．００
流速：１ｍＬ／分
稼働時間：６分間
方法３：クルードシステム２（基本） － Ａｇｉｌｅｎｔバイナリーポンプ及びＡｇｉｌｅｎｔ ＤＡＤ（２４０～４００ｎｍ）モジュールを備えるＡｇｉｌｅｎｔ１２６０－６１２０ＬＣ－ＭＳシステムを使用して実施。６１２０質量検出（ＥＳ）１２０～１０００ｍ／ｚ。
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１×２０ｍｍ、２．５μｍ
移動相Ａ：水中、１０ｍＭのギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
グラジエント：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
４．００ ５．００ ９５．００
５．００ ５．００ ９５．００
５．００ ９５．００ ５．００
流速：１ｍＬ／分
稼働時間：６分間
方法４
Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ－ＳＱＤ装置、イオン化：ポジティブ及び／又はネガティブモード（ＥＳ＋／－）でのエレクトロスプレー、クロマトグラフィー条件：カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ Ｃ１８ １．７μｍ－２．１×５０ｍｍ、溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）、カラム温度：４５℃、流速：１．０ｍｌ／分、グラジエント（２．５分）：５～１００％のＢ。
Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ－ＳＱＤ装置、イオン化：ポジティブ及び／又はネガティブモード（ＥＳ＋／－）でのエレクトロスプレー、クロマトグラフィー条件：カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ Ｃ１８ １．７μｍ－２．１×５０ｍｍ、溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）、カラム温度：４５℃、流速：１．０ｍｌ／分、グラジエント（２．５分）：５～１００％のＢ。
中間体１
（１Ｒ，１１Ｒ）－５－クロロ－１８－（ジフルオロメトキシ）－１２－メチル－２，９，１２－トリアザペンタシクロ［９．８．１．０２，１０．０３，８．０１４，１９］イコサ－３（８），４，６，９，１４（１９），１５，１７－ヘプタエン－１３－オン
窒素下、－７８℃に冷却した、（７Ｒ，１４Ｒ）－１１－クロロ－１－（ジフルオロメトキシ）－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノベンゾイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン（ＷＯ２０１６／０５０９７５、実施例１１）（１０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１３５ｍＬ）溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下して加えた。得られた混合物を－７８℃で１時間、撹拌した後、ヨードメタン（２．５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下して加えた。この反応混合物を－７８℃で１時間、撹拌し、次に、周囲温度まで一晩、ゆっくりと温めた。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（６００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×８００ｍＬ）により抽出した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して真空で濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによる溶出）により精製すると、表題化合物（９．１２ｇ、８８％）がベージュ色固体として得られた。
（１Ｒ，１１Ｒ）－５－クロロ－１８－（ジフルオロメトキシ）－１２－メチル－２，９，１２－トリアザペンタシクロ［９．８．１．０２，１０．０３，８．０１４，１９］イコサ－３（８），４，６，９，１４（１９），１５，１７－ヘプタエン－１３－オン
窒素下、－７８℃に冷却した、（７Ｒ，１４Ｒ）－１１－クロロ－１－（ジフルオロメトキシ）－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノベンゾイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン（ＷＯ２０１６／０５０９７５、実施例１１）（１０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１３５ｍＬ）溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下して加えた。得られた混合物を－７８℃で１時間、撹拌した後、ヨードメタン（２．５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下して加えた。この反応混合物を－７８℃で１時間、撹拌し、次に、周囲温度まで一晩、ゆっくりと温めた。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（６００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×８００ｍＬ）により抽出した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して真空で濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによる溶出）により精製すると、表題化合物（９．１２ｇ、８８％）がベージュ色固体として得られた。
中間体２
（１Ｒ，１１Ｒ）－１８－（ジフルオロメトキシ）－１２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，９，１２－トリアザペンタシクロ［９．８．１．０２，１０．０３，８．０１４，１９］イコサ－３（８），４，６，９，１４（１９），１５，１７－ヘプタエン－１３－オン
１，４－ジオキサン（４２ｍＬ）中の中間体１（４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）により処理した。この反応混合物を脱気し、窒素を勢いよく流した。トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（４８４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（３９０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を脱気して、窒素を勢いよく流した後、１４０℃で一晩、加熱した。さらに、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加えて、この反応混合物を１４０℃で２４時間、加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃとブラインとの間に分配し、有機相を分離して真空で濃縮し、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ０～１０％によるグラジエント溶出）によって精製すると、表題化合物（２．５ｇ、５０％）が白色固体として得られた。
（１Ｒ，１１Ｒ）－１８－（ジフルオロメトキシ）－１２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，９，１２－トリアザペンタシクロ［９．８．１．０２，１０．０３，８．０１４，１９］イコサ－３（８），４，６，９，１４（１９），１５，１７－ヘプタエン－１３－オン
１，４－ジオキサン（４２ｍＬ）中の中間体１（４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）により処理した。この反応混合物を脱気し、窒素を勢いよく流した。トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（４８４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（３９０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を脱気して、窒素を勢いよく流した後、１４０℃で一晩、加熱した。さらに、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加えて、この反応混合物を１４０℃で２４時間、加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃとブラインとの間に分配し、有機相を分離して真空で濃縮し、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ０～１０％によるグラジエント溶出）によって精製すると、表題化合物（２．５ｇ、５０％）が白色固体として得られた。
中間体３
３－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－１－メチルシクロブタン－１－カルボニトリル
１－メチル－３－オキソ－シクロブタンカルボニトリル（２．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－２－ヨード－ピリミジン（６ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）（どちらも市販されている）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した。この混合物を－７８℃まで冷却した後に、ｎ－ブチルリチウム（８．４ｍＬ、２１ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ／Ｌ）を滴下して加えた。この混合物を－７８℃において１時間、撹拌した後、室温までゆっくりと温め、さらに１時間、撹拌した。この混合物を相分離器によりろ過し、ＤＣＭにより洗浄して真空で濃縮した。シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによるグラジエント溶出）によって粗生成物を精製すると、望ましくない主要異性体７００ｍｇ、及びほぼ１：１の比で両方の異性体を含む混合フラクション（１．７ｇ）が得られた。混合フラクションを一緒にして、分取ＬＣによって精製すると、表題化合物が黄色固体（７００ｍｇ、１０％）として得られた。
３－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－１－メチルシクロブタン－１－カルボニトリル
１－メチル－３－オキソ－シクロブタンカルボニトリル（２．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－２－ヨード－ピリミジン（６ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）（どちらも市販されている）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した。この混合物を－７８℃まで冷却した後に、ｎ－ブチルリチウム（８．４ｍＬ、２１ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ／Ｌ）を滴下して加えた。この混合物を－７８℃において１時間、撹拌した後、室温までゆっくりと温め、さらに１時間、撹拌した。この混合物を相分離器によりろ過し、ＤＣＭにより洗浄して真空で濃縮した。シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによるグラジエント溶出）によって粗生成物を精製すると、望ましくない主要異性体７００ｍｇ、及びほぼ１：１の比で両方の異性体を含む混合フラクション（１．７ｇ）が得られた。混合フラクションを一緒にして、分取ＬＣによって精製すると、表題化合物が黄色固体（７００ｍｇ、１０％）として得られた。
中間体４
（１Ｒ，１１Ｒ）－１８－（ジフルオロメトキシ）－６－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，９，１２－トリアザペンタシクロ［９．８．１．０２，１０．０３，８．０１４，１９］イコサ－３（８），４，６，９，１４（１９），１５，１７－ヘプタエン－１３－オン
１，４－ジオキサン（１．３ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）中の（７Ｒ，１４Ｒ）－１１－クロロ－１－（ジフルオロメトキシ）－１０－フルオロ－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノベンゾイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン（ＷＯ２０１６／０５０９７５の実施例１０）（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をビス（ピナコラト）ジボロン（１４５．１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１１２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）に加え、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（１４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１０分間、脱気した後、封入管中で、マイクロ波中、１４０℃まで３時間、加熱した。この時間の後、この反応混合物に水及びＥｔＯＡｃを加えた。２つの相を分離して、水層をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層を相分離器によりろ過して、溶媒を蒸発させた。シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン０～１００％、次にＤＣＭ／ＭｅＯＨ０～１５％によるグラジエント溶出）によって残留物を精製した。生成物を含有するフラクションを一緒にして、溶媒を蒸発させると、表題化合物が灰色固体（１４５ｍｇ、７９％）として得られた。
（１Ｒ，１１Ｒ）－１８－（ジフルオロメトキシ）－６－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，９，１２－トリアザペンタシクロ［９．８．１．０２，１０．０３，８．０１４，１９］イコサ－３（８），４，６，９，１４（１９），１５，１７－ヘプタエン－１３－オン
１，４－ジオキサン（１．３ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）中の（７Ｒ，１４Ｒ）－１１－クロロ－１－（ジフルオロメトキシ）－１０－フルオロ－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノベンゾイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン（ＷＯ２０１６／０５０９７５の実施例１０）（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をビス（ピナコラト）ジボロン（１４５．１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１１２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）に加え、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（１４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１０分間、脱気した後、封入管中で、マイクロ波中、１４０℃まで３時間、加熱した。この時間の後、この反応混合物に水及びＥｔＯＡｃを加えた。２つの相を分離して、水層をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層を相分離器によりろ過して、溶媒を蒸発させた。シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン０～１００％、次にＤＣＭ／ＭｅＯＨ０～１５％によるグラジエント溶出）によって残留物を精製した。生成物を含有するフラクションを一緒にして、溶媒を蒸発させると、表題化合物が灰色固体（１４５ｍｇ、７９％）として得られた。
中間体５
３－（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－１－メチルシクロブタン－１－カルボニトリル
２，５－ジブロモ－３－フルオロピリジン（７．９９ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液に、－７０℃でｎ－ブチルリチウム溶液（ヘキサン中の２．５Ｍ、１２．５４ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、添加後、この反応混合物を－７０℃で１時間かけて撹拌した。この反応混合物に、－７０℃で１－メチル－３－オキソシクロブタンカルボニトリル（３．００ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液を滴下して加え、次に、得られた溶液を－７０℃で２時間かけて撹拌した。
３－（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－１－メチルシクロブタン－１－カルボニトリル
２，５－ジブロモ－３－フルオロピリジン（７．９９ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液に、－７０℃でｎ－ブチルリチウム溶液（ヘキサン中の２．５Ｍ、１２．５４ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、添加後、この反応混合物を－７０℃で１時間かけて撹拌した。この反応混合物に、－７０℃で１－メチル－３－オキソシクロブタンカルボニトリル（３．００ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液を滴下して加え、次に、得られた溶液を－７０℃で２時間かけて撹拌した。
次に、この反応混合物を０℃まで温め、塩化アンモニウム（５０ｍＬ）の飽和溶液を０℃で加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）により抽出し、合わせた有機相をブラインにより洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ０～２％によるグラジエント溶出）によって精製すると、表題化合物（８５７ｍｇ、１１．５％）が得られた。
中間体６
３－メチリデン－１－（モルホリン－４－カルボキシイミドイル）シクロブタン－１－カルボニトリル
３－メチレンシクロブタンカルボニトリル（８ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、リチウムジイソプロピルアミド（４６ｍＬ、９２ｍｍｏｌ、２．０ｍｏｌ／Ｌ）を－７８℃で滴下して加えた。この混合物を－７８℃で１時間、撹拌した後、モルホリン－４－カルボニトリル（９．４ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下して加えた。この混合物を、－７８℃でさらに１時間、撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＴＢＭＥにより２回、抽出した。有機物を合わせて濃縮した。粗製物質をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによるグラジエント溶出）によって精製すると、表題化合物（８．０ｇ、４７％）が得られた。
３－メチリデン－１－（モルホリン－４－カルボキシイミドイル）シクロブタン－１－カルボニトリル
３－メチレンシクロブタンカルボニトリル（８ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、リチウムジイソプロピルアミド（４６ｍＬ、９２ｍｍｏｌ、２．０ｍｏｌ／Ｌ）を－７８℃で滴下して加えた。この混合物を－７８℃で１時間、撹拌した後、モルホリン－４－カルボニトリル（９．４ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下して加えた。この混合物を、－７８℃でさらに１時間、撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＴＢＭＥにより２回、抽出した。有機物を合わせて濃縮した。粗製物質をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによるグラジエント溶出）によって精製すると、表題化合物（８．０ｇ、４７％）が得られた。
中間体７
１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－３－メチリデンシクロブタン－１－カルボニトリル
市販の５－ブロモ－１，２，３－トリアジン（１．３０ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に懸濁させて、氷浴中で冷却した。次に、中間体６（１．８３ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液を滴下して加えた。１０分間の撹拌後、氷浴を取り除いて、この反応物を一晩、４５℃まで加熱した。この混合物を真空下で減量し、残留物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～２５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンによるグラジエント溶出）によって精製した。適切なフラクションを合わせて濃縮すると、表題化合物が黄色油状物として得られ、これを放置すると固化した（３７５ｍｇ、１８．５％）。
１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－３－メチリデンシクロブタン－１－カルボニトリル
市販の５－ブロモ－１，２，３－トリアジン（１．３０ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に懸濁させて、氷浴中で冷却した。次に、中間体６（１．８３ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液を滴下して加えた。１０分間の撹拌後、氷浴を取り除いて、この反応物を一晩、４５℃まで加熱した。この混合物を真空下で減量し、残留物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～２５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンによるグラジエント溶出）によって精製した。適切なフラクションを合わせて濃縮すると、表題化合物が黄色油状物として得られ、これを放置すると固化した（３７５ｍｇ、１８．５％）。
中間体８
１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタン－１－カルボニトリル
テトラフルオロホウ酸（２．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）中の中間体７（３７５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を６時間、７０℃まで加熱した後、冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加することにより、この反応物をクエンチした。次に、ＥｔＯＡｃを添加して層を分離し、水層をＥｔＯＡｃにより再度、抽出した。合わせた有機相を乾燥してろ過し、真空下で減量した。残留物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンによるグラジエント溶出）によって精製した。適切なフラクションを合わせて、真空下で濃縮すると、生成物が異性体の混合物として得られた。次に、これらを分取ＨＰＬＣにより分離すると、表題化合物が白色固体（１１０ｍｇ、２７％）として得られた。
１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタン－１－カルボニトリル
テトラフルオロホウ酸（２．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）中の中間体７（３７５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を６時間、７０℃まで加熱した後、冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加することにより、この反応物をクエンチした。次に、ＥｔＯＡｃを添加して層を分離し、水層をＥｔＯＡｃにより再度、抽出した。合わせた有機相を乾燥してろ過し、真空下で減量した。残留物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンによるグラジエント溶出）によって精製した。適切なフラクションを合わせて、真空下で濃縮すると、生成物が異性体の混合物として得られた。次に、これらを分取ＨＰＬＣにより分離すると、表題化合物が白色固体（１１０ｍｇ、２７％）として得られた。
中間体９
１－（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）－３－メチリデンシクロブタン－１－カルボニトリル
１リットルの３つ口丸底フラスコ中、窒素下で、無水トルエン（２５０ｍＬ）中で、５－ブロモ－２，３－ジフルオロピリジン（２５．０ｇ、１２６ｍｍｏｌ）及び３－メチレンシクロブタンカルボニトリル（１６ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）を一緒にした。この溶液を０℃まで冷却した（氷／塩浴）。次に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２４２ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を滴下漏斗により加えた。添加の間に、温度は１２℃まで短い期間、上昇した。添加が完了すると、この反応物を０℃で４５分間、撹拌した。この反応混合物を１Ｍクエン酸（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物を相分離器に通し、ろ過して真空で濃縮すると、褐色油状物が得られた。これをシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンによるグラジエント溶出）により精製すると、表題化合物が白色固体（２５．２ｇ、７５％）として得られた。
１－（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）－３－メチリデンシクロブタン－１－カルボニトリル
１リットルの３つ口丸底フラスコ中、窒素下で、無水トルエン（２５０ｍＬ）中で、５－ブロモ－２，３－ジフルオロピリジン（２５．０ｇ、１２６ｍｍｏｌ）及び３－メチレンシクロブタンカルボニトリル（１６ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）を一緒にした。この溶液を０℃まで冷却した（氷／塩浴）。次に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２４２ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を滴下漏斗により加えた。添加の間に、温度は１２℃まで短い期間、上昇した。添加が完了すると、この反応物を０℃で４５分間、撹拌した。この反応混合物を１Ｍクエン酸（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物を相分離器に通し、ろ過して真空で濃縮すると、褐色油状物が得られた。これをシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンによるグラジエント溶出）により精製すると、表題化合物が白色固体（２５．２ｇ、７５％）として得られた。
中間体１０
５－（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）－１－オキサスピロ［２．３］ヘキサン－５－カルボニトリル
中間体９（１．５０ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に、３－クロロ過安息香酸（２．６９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩、撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ５水溶液によりクエンチし、ＤＣＭで希釈して層を分離した。有機層を飽和炭酸水素塩（ｂｉｃａｒｂ）により２回、次に、水により洗浄した後、真空下で濃縮した。この残留物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０～３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンによるグラジエント溶出）によって精製した。適切なフラクションを合わせて、真空下で濃縮すると、オフホワイト色の固体（１．１０ｇ、６９％）が得られた。
５－（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）－１－オキサスピロ［２．３］ヘキサン－５－カルボニトリル
中間体９（１．５０ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に、３－クロロ過安息香酸（２．６９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩、撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ５水溶液によりクエンチし、ＤＣＭで希釈して層を分離した。有機層を飽和炭酸水素塩（ｂｉｃａｒｂ）により２回、次に、水により洗浄した後、真空下で濃縮した。この残留物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０～３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンによるグラジエント溶出）によって精製した。適切なフラクションを合わせて、真空下で濃縮すると、オフホワイト色の固体（１．１０ｇ、６９％）が得られた。
中間体１１
１－（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタン－１－カルボニトリル
中間体１０（９００ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、１０分間、撹拌した。次に、無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えて溶解を助け、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（４２５ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加えた。６．５時間後、この反応物を飽和水性塩化アンモニウムとＥｔＯＡｃとの間に分配することによってクエンチした。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃによりさらに抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄し、次に、乾燥してろ過し、真空下で減量した。この粗製残留物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０～４５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンによるグラジエント溶出）によって精製した。適切なフラクションを合わせて、真空下で濃縮すると、生成物が異性体の混合物として得られた。これらを分取ＨＰＬＣにより分離すると、中間体１１が白色固体（５２ｍｇ、６％）として得られた。
１－（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタン－１－カルボニトリル
中間体１０（９００ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、１０分間、撹拌した。次に、無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えて溶解を助け、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（４２５ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加えた。６．５時間後、この反応物を飽和水性塩化アンモニウムとＥｔＯＡｃとの間に分配することによってクエンチした。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃによりさらに抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄し、次に、乾燥してろ過し、真空下で減量した。この粗製残留物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０～４５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンによるグラジエント溶出）によって精製した。適切なフラクションを合わせて、真空下で濃縮すると、生成物が異性体の混合物として得られた。これらを分取ＨＰＬＣにより分離すると、中間体１１が白色固体（５２ｍｇ、６％）として得られた。
（例１）
３－［５－［（１Ｒ，１１Ｒ）－１８－（ジフルオロメトキシ）－１３－オキソ－１２－（トリジュウテリオメチル）－２，９，１２－トリアザペンタシクロ［９．８．１．０２，１０．０３，８．０１４，１９］イコサ－３（８），４，６，９，１４（１９），１５，１７－ヘプタエン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－３－ヒドロキシ－１－メチルシクロブタン－１－カルボニトリル
（７Ｒ，１４Ｒ）－１１－クロロ－１－（ジフルオロメトキシ）－６－（トリジュウテリオ）メチル－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノベンゾイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン（ＷＯ２０１６／０５０９７５の中間体１５９）（７００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、中間体３（４６１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、第三リン酸カリウム（１２５２ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（６６ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）と水（２ｍＬ）との混合物中に懸濁した。この混合物を脱気／窒素のパージを３回、行った後、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（７０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をさらなる脱気／窒素のパージを行い、マイクロ波中、１１０℃で２．５時間、加熱した。次に、この混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより２回抽出した。有機物を合わせて乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン及び０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによるグラジエント溶出）によって精製すると、表題化合物（３４３ｍｇ、３１％）が得られた。
３－［５－［（１Ｒ，１１Ｒ）－１８－（ジフルオロメトキシ）－１３－オキソ－１２－（トリジュウテリオメチル）－２，９，１２－トリアザペンタシクロ［９．８．１．０２，１０．０３，８．０１４，１９］イコサ－３（８），４，６，９，１４（１９），１５，１７－ヘプタエン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－３－ヒドロキシ－１－メチルシクロブタン－１－カルボニトリル
（７Ｒ，１４Ｒ）－１１－クロロ－１－（ジフルオロメトキシ）－６－（トリジュウテリオ）メチル－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノベンゾイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン（ＷＯ２０１６／０５０９７５の中間体１５９）（７００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、中間体３（４６１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、第三リン酸カリウム（１２５２ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（６６ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）と水（２ｍＬ）との混合物中に懸濁した。この混合物を脱気／窒素のパージを３回、行った後、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（７０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をさらなる脱気／窒素のパージを行い、マイクロ波中、１１０℃で２．５時間、加熱した。次に、この混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより２回抽出した。有機物を合わせて乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン及び０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによるグラジエント溶出）によって精製すると、表題化合物（３４３ｍｇ、３１％）が得られた。
（例２）
３－［５－［（１Ｒ，１１Ｒ）－１８－（ジフルオロメトキシ）－１３－オキソ－２，９，１２－トリアザペンタシクロ［９．８．１．０２，１０．０３，８．０１４，１９］イコサ－３（８），４，６，９，１４（１９），１５，１７－ヘプタエン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－３－ヒドロキシ－１－メチルシクロブタン－１－カルボニトリル
フレーム乾燥した３つ口フラスコに、窒素下、（６Ｒ，１２Ｒ）－２－クロロ－１１－（ジフルオロメトキシ）－７，１２－ジヒドロ－６Ｈ－６，１２－メタノベンゾイミダゾ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（ＷＯ２０１６／０５０９７５の実施例１１（７５０ｍｇ、１．９９６ｍｍｏｌ））、ＸＰｈｏｓ（パイアリル）プレ触媒（６７ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４９４ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（５３２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を投入した後、排気し、窒素を３回、逆充填した。次に、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）を加え、この混合物を１００℃で撹拌した。３．５時間後、乾燥１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の中間体３（５８９ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の溶液、次いで、第三リン酸カリウム（１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の水溶液を加えた。１００℃での撹拌を１９時間、継続した後、この混合物を室温まで冷却し、ブライン（１００ｍＬ）に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈して分配した。水洗液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により再抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０～５％）によるグラジエント溶出）によって精製し、次いで、生成物をＥｔ２Ｏ中で粉末化すると、表題化合物が黄褐色固体（５１１ｍｇ、４９％）として得られた。
３－［５－［（１Ｒ，１１Ｒ）－１８－（ジフルオロメトキシ）－１３－オキソ－２，９，１２－トリアザペンタシクロ［９．８．１．０２，１０．０３，８．０１４，１９］イコサ－３（８），４，６，９，１４（１９），１５，１７－ヘプタエン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－３－ヒドロキシ－１－メチルシクロブタン－１－カルボニトリル
フレーム乾燥した３つ口フラスコに、窒素下、（６Ｒ，１２Ｒ）－２－クロロ－１１－（ジフルオロメトキシ）－７，１２－ジヒドロ－６Ｈ－６，１２－メタノベンゾイミダゾ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（ＷＯ２０１６／０５０９７５の実施例１１（７５０ｍｇ、１．９９６ｍｍｏｌ））、ＸＰｈｏｓ（パイアリル）プレ触媒（６７ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４９４ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（５３２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を投入した後、排気し、窒素を３回、逆充填した。次に、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）を加え、この混合物を１００℃で撹拌した。３．５時間後、乾燥１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の中間体３（５８９ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の溶液、次いで、第三リン酸カリウム（１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の水溶液を加えた。１００℃での撹拌を１９時間、継続した後、この混合物を室温まで冷却し、ブライン（１００ｍＬ）に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈して分配した。水洗液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により再抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０～５％）によるグラジエント溶出）によって精製し、次いで、生成物をＥｔ２Ｏ中で粉末化すると、表題化合物が黄褐色固体（５１１ｍｇ、４９％）として得られた。
（例３）
３－［５－［（１Ｒ，１１Ｒ）－１８－（ジフルオロメトキシ）－６－フルオロ－１３－オキソ－２，９，１２－トリアザペンタシクロ［９．８．１．０２，１０．０３，８．０１４，１９］イコサ－３（８），４，６，９，１４（１９），１５，１７－ヘプタエン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－３－ヒドロキシ－１－メチルシクロブタン－１－カルボニトリル
中間体４（９１０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、中間体３（５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、第三リン酸カリウム（１．１０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（６５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に懸濁し、水（５ｍＬ）を加えた。この反応物を真空及び窒素からなるサイクルを３回で脱気した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（８０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を再度、脱気／再充填を行い、１００℃まで４．５時間、加熱した後に、室温まで一晩、冷却した。この反応物をブラインとＥｔＯＡｃとの間に分配し、層を分離した。有機層を除去して、水相をＥｔＯＡｃによりさらに抽出した。合わせた有機相を乾燥して、ろ過し、真空下で減量した。残留物をＤＣＭ中で粉末にし、ろ過した。シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによるグラジエント溶出）によって物質を精製し、適切なフラクションを合わせて濃縮すると、表題化合物が淡黄色固体（４６５ｍｇ、５０％）として得られた。
３－［５－［（１Ｒ，１１Ｒ）－１８－（ジフルオロメトキシ）－６－フルオロ－１３－オキソ－２，９，１２－トリアザペンタシクロ［９．８．１．０２，１０．０３，８．０１４，１９］イコサ－３（８），４，６，９，１４（１９），１５，１７－ヘプタエン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－３－ヒドロキシ－１－メチルシクロブタン－１－カルボニトリル
中間体４（９１０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、中間体３（５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、第三リン酸カリウム（１．１０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（６５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に懸濁し、水（５ｍＬ）を加えた。この反応物を真空及び窒素からなるサイクルを３回で脱気した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（８０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を再度、脱気／再充填を行い、１００℃まで４．５時間、加熱した後に、室温まで一晩、冷却した。この反応物をブラインとＥｔＯＡｃとの間に分配し、層を分離した。有機層を除去して、水相をＥｔＯＡｃによりさらに抽出した。合わせた有機相を乾燥して、ろ過し、真空下で減量した。残留物をＤＣＭ中で粉末にし、ろ過した。シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによるグラジエント溶出）によって物質を精製し、適切なフラクションを合わせて濃縮すると、表題化合物が淡黄色固体（４６５ｍｇ、５０％）として得られた。
（例４）
３－［５－［（１Ｒ，１１Ｒ）－１８－（ジフルオロメトキシ）－１２－メチル－１３－オキソ－２，９，１２－トリアザペンタシクロ［９．８．１．０２，１０．０３，８．０１４，１９］イコサ－３，５，７，９，１４（１９），１５，１７－ヘプタエン－５－イル］－３－フルオロピリジン－２－イル］－３－ヒドロキシ－１－メチルシクロブタン－１－カルボニトリル
１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の中間体５（２２６ｍｇ、７９４μｍｏｌ）及び中間体２（３８２ｍｇ、７９３μｍｏｌ）からなる混合物に、Ｋ３ＰＯ４（５２１ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の水溶液（３．７５ｍＬ）を加えた。アルゴンをこの溶液に一旦、通気させると、［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ、４０μｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を４時間、加熱して還流し、次に、室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。この溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を水（２×５０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ０～５％によるグラジエント溶出）によって精製すると、表題化合物（１９２ｍｇ、４３％）がベージュ色固体として得られた。
３－［５－［（１Ｒ，１１Ｒ）－１８－（ジフルオロメトキシ）－１２－メチル－１３－オキソ－２，９，１２－トリアザペンタシクロ［９．８．１．０２，１０．０３，８．０１４，１９］イコサ－３，５，７，９，１４（１９），１５，１７－ヘプタエン－５－イル］－３－フルオロピリジン－２－イル］－３－ヒドロキシ－１－メチルシクロブタン－１－カルボニトリル
１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の中間体５（２２６ｍｇ、７９４μｍｏｌ）及び中間体２（３８２ｍｇ、７９３μｍｏｌ）からなる混合物に、Ｋ３ＰＯ４（５２１ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の水溶液（３．７５ｍＬ）を加えた。アルゴンをこの溶液に一旦、通気させると、［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ、４０μｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を４時間、加熱して還流し、次に、室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。この溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を水（２×５０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ０～５％によるグラジエント溶出）によって精製すると、表題化合物（１９２ｍｇ、４３％）がベージュ色固体として得られた。
（例５）
３－［５－［（１Ｒ，１１Ｒ）－１８－（ジフルオロメトキシ）－１３－オキソ－２，９，１２－トリアザペンタシクロ［９．８．１．０２，１０．０３，８．０１４，１９］イコサ－３，５，７，９，１４（１９），１５，１７－ヘプタエン－５－イル］－３－フルオロピリジン－２－イル］－３－ヒドロキシ－１－メチルシクロブタン－１－カルボニトリル
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体５（２３２．５ｍｇ、８１５．４μｍｏｌ）及び（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－１１－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノベンゾイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン（ＷＯ２０１６／０５０９７５の中間体１７１）（３８１ｍｇ、８１５．４μｍｏｌ）からなる混合物に、Ｋ３ＰＯ４（５３５ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の水溶液（２．５ｍＬ）を加えた。アルゴンをこの溶液に一旦、通気させると、［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３１．４ｍｇ、４０．８μｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を４時間、加熱して還流し、次に、室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。この溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を水（２×５０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ０～５％）によって精製すると、表題化合物（６７ｍｇ、１５％）がベージュ色固体として得られた。
３－［５－［（１Ｒ，１１Ｒ）－１８－（ジフルオロメトキシ）－１３－オキソ－２，９，１２－トリアザペンタシクロ［９．８．１．０２，１０．０３，８．０１４，１９］イコサ－３，５，７，９，１４（１９），１５，１７－ヘプタエン－５－イル］－３－フルオロピリジン－２－イル］－３－ヒドロキシ－１－メチルシクロブタン－１－カルボニトリル
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体５（２３２．５ｍｇ、８１５．４μｍｏｌ）及び（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－１１－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノベンゾイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン（ＷＯ２０１６／０５０９７５の中間体１７１）（３８１ｍｇ、８１５．４μｍｏｌ）からなる混合物に、Ｋ３ＰＯ４（５３５ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の水溶液（２．５ｍＬ）を加えた。アルゴンをこの溶液に一旦、通気させると、［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３１．４ｍｇ、４０．８μｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を４時間、加熱して還流し、次に、室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。この溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を水（２×５０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ０～５％）によって精製すると、表題化合物（６７ｍｇ、１５％）がベージュ色固体として得られた。
（例６）
１－［５－［（１Ｒ，１１Ｒ）－１８－（ジフルオロメトキシ）－１２－メチル－１３－オキソ－２，９，１２－トリアザペンタシクロ［９．８．１．０２，１０．０３，８．０１４，１９］イコサ－３（８），４，６，９，１４（１９），１５，１７－ヘプタエン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタン－１－カルボニトリル
中間体２（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、中間体８（８５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、第三リン酸カリウム（１８５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（１１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、水（１ｍＬ）を加えた。この反応物を真空及び窒素からなるサイクルを３回で脱気した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を再度、脱気／窒素による再充填を行い、１００℃まで５時間、加熱した後に、室温まで一晩、冷却した。この反応混合物をＤＣＭ及び水により希釈し、相分離器に通して、有機相を真空下で減量した。シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、次に０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによるグラジエント溶出）により精製した。所望のフラクションを合わせて真空下で濃縮すると、表題化合物が白色固体（５６ｍｇ、３６％）として得られた。
１－［５－［（１Ｒ，１１Ｒ）－１８－（ジフルオロメトキシ）－１２－メチル－１３－オキソ－２，９，１２－トリアザペンタシクロ［９．８．１．０２，１０．０３，８．０１４，１９］イコサ－３（８），４，６，９，１４（１９），１５，１７－ヘプタエン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタン－１－カルボニトリル
中間体２（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、中間体８（８５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、第三リン酸カリウム（１８５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（１１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、水（１ｍＬ）を加えた。この反応物を真空及び窒素からなるサイクルを３回で脱気した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を再度、脱気／窒素による再充填を行い、１００℃まで５時間、加熱した後に、室温まで一晩、冷却した。この反応混合物をＤＣＭ及び水により希釈し、相分離器に通して、有機相を真空下で減量した。シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、次に０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによるグラジエント溶出）により精製した。所望のフラクションを合わせて真空下で濃縮すると、表題化合物が白色固体（５６ｍｇ、３６％）として得られた。
（例７）
１－［５－［（１Ｒ，１１Ｒ）－１８－（ジフルオロメトキシ）－１２－メチル－１３－オキソ－２，９，１２－トリアザペンタシクロ［９．８．１．０２，１０．０３，８．０１４，１９］イコサ－３（８），４，６，９，１４（１９），１５，１７－ヘプタエン－５－イル］－３－フルオロピリジン－２－イル］－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタン－１－カルボニトリル
中間体２（９５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、中間体１１（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、第三リン酸カリウム（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶解し、水（０．５ｍＬ）を加えた。この反応物を真空及び窒素からなるサイクルを３回で脱気した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を再度、脱気／窒素による再充填を行い、１００℃まで５時間、加熱した後に、室温まで冷却した。反応物をＤＣＭ及び水により希釈し、相分離器に通して、有機相を真空下で減量した。シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、次に０～１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによるグラジエント溶出）により精製した。約１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した所望のフラクションを一緒にして、真空下で濃縮すると、淡黄色発泡体が得られ、分取ＨＰＬＣによってさらに精製し、一晩、凍結乾燥すると、表題化合物が白色粉末（２０ｍｇ、２３％）として得られた。
１－［５－［（１Ｒ，１１Ｒ）－１８－（ジフルオロメトキシ）－１２－メチル－１３－オキソ－２，９，１２－トリアザペンタシクロ［９．８．１．０２，１０．０３，８．０１４，１９］イコサ－３（８），４，６，９，１４（１９），１５，１７－ヘプタエン－５－イル］－３－フルオロピリジン－２－イル］－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタン－１－カルボニトリル
中間体２（９５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、中間体１１（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、第三リン酸カリウム（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶解し、水（０．５ｍＬ）を加えた。この反応物を真空及び窒素からなるサイクルを３回で脱気した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を再度、脱気／窒素による再充填を行い、１００℃まで５時間、加熱した後に、室温まで冷却した。反応物をＤＣＭ及び水により希釈し、相分離器に通して、有機相を真空下で減量した。シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、次に０～１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによるグラジエント溶出）により精製した。約１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した所望のフラクションを一緒にして、真空下で濃縮すると、淡黄色発泡体が得られ、分取ＨＰＬＣによってさらに精製し、一晩、凍結乾燥すると、表題化合物が白色粉末（２０ｍｇ、２３％）として得られた。
Claims (20)
- 式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩：
（式中、
Ｘは、Ｎ又はＣ－Ｆを表し、
Ｒ１は、水素又はメチル（－ＣＤ３を含む）を表し、
Ｒ２は、ヒドロキシ又はシアノを表し、
Ｒ３は、ヒドロキシ又はシアノを表し、及び
Ｒ２は、Ｒ３とは異なる）。 - 式（ＩＩＡ）より表される請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩：
（式中、Ｘ及びＲ１は、請求項１に定義されている通りである）。 - 式（ＩＩＢ）より表される請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩：
（式中、Ｘ及びＲ１は、請求項１に定義されている通りである）。 - ３－［５－［（１Ｒ，１１Ｒ）－１８－（ジフルオロメトキシ）－１３－オキソ－１２－（トリジュウテリオメチル）－２，９，１２－トリアザペンタシクロ［９．８．１．０２，１０．０３，８．０１４，１９］イコサ－３（８），４，６，９，１４（１９），１５，１７－ヘプタエン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－３－ヒドロキシ－１－メチルシクロブタン－１－カルボニトリル；
３－［５－［（１Ｒ，１１Ｒ）－１８－（ジフルオロメトキシ）－１３－オキソ－２，９，１２－トリアザペンタシクロ［９．８．１．０２，１０．０３，８．０１４，１９］イコサ－３（８），４，６，９，１４（１９），１５，１７－ヘプタエン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－３－ヒドロキシ－１－メチルシクロブタン－１－カルボニトリル；
３－［５－［（１Ｒ，１１Ｒ）－１８－（ジフルオロメトキシ）－１２－メチル－１３－オキソ－２，９，１２－トリアザペンタシクロ［９．８．１．０２，１０．０３，８．０１４，１９］イコサ－３，５，７，９，１４（１９），１５，１７－ヘプタエン－５－イル］－３－フルオロピリジン－２－イル］－３－ヒドロキシ－１－メチルシクロブタン－１－カルボニトリル；
３－［５－［（１Ｒ，１１Ｒ）－１８－（ジフルオロメトキシ）－１３－オキソ－２，９，１２－トリアザペンタシクロ［９．８．１．０２，１０．０３，８．０１４，１９］イコサ－３，５，７，９，１４（１９），１５，１７－ヘプタエン－５－イル］－３－フルオロピリジン－２－イル］－３－ヒドロキシ－１－メチルシクロブタン－１－カルボニトリル；
１－［５－［（１Ｒ，１１Ｒ）－１８－（ジフルオロメトキシ）－１２－メチル－１３－オキソ－２，９，１２－トリアザペンタシクロ［９．８．１．０２，１０．０３，８．０１４，１９］イコサ－３（８），４，６，９，１４（１９），１５，１７－ヘプタエン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタン－１－カルボニトリル；又は
１－［５－［（１Ｒ，１１Ｒ）－１８－（ジフルオロメトキシ）－１２－メチル－１３－オキソ－２，９，１２－トリアザペンタシクロ［９．８．１．０２，１０．０３，８．０１４，１９］イコサ－３（８），４，６，９，１４（１９），１５，１７－ヘプタエン－５－イル］－３－フルオロピリジン－２－イル］－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタン－１－カルボニトリル；
或いは薬学的に許容されるその塩である、
請求項１に記載の化合物。 - ３－［５－［（１Ｒ，１１Ｒ）－１８－（ジフルオロメトキシ）－６－フルオロ－１３－オキソ－２，９，１２－トリアザペンタシクロ［９．８．１．０２，１０．０３，８．０１４，１９］イコサ－３（８），４，６，９，１４（１９），１５，１７－ヘプタエン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－３－ヒドロキシ－１－メチルシクロブタン－１－カルボニトリル又は薬学的に許容されるその塩である化合物。
- 治療に使用するための、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含むＴＮＦα機能モジュレータ。
- ＴＮＦα機能のモジュレータの適応症である障害の処置及び／又は予防に使用するための、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含むＴＮＦα機能のモジュレータ。
- 炎症性疾患若しくは自己免疫疾患、神経学的障害若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び／又は予防に使用するための、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含むＴＮＦα機能のモジュレータ。
- 薬学的に許容される担体とともに、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
- 追加の薬学的活性成分をさらに含む、請求項９に記載の医薬組成物。
- ＴＮＦα機能のモジュレータの適応症である障害の処置及び／又は予防に使用するための、請求項９又は１０に記載の医薬組成物。
- 炎症性疾患若しくは自己免疫疾患、神経学的障害若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び／又は予防に使用するための、請求項９又は１０に記載の医薬組成物。
- ＴＮＦα機能のモジュレータの適応症である障害を処置及び／又は予防するのに有用な医薬を製造するための、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又は薬学的に許容されるその塩の使用。
- 炎症性疾患若しくは自己免疫疾患、神経学的障害若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置に有用な医薬の製造のための、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又は薬学的に許容されるその塩の使用。
- 前記自己免疫疾患が、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節症、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、体軸性脊椎関節炎、化膿性汗腺炎、炎症性腸疾患、ベーチェット病、強皮症、全身性硬化症、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、線維性疾患、及び糖尿病性腎症からなる群から選択され、前記神経学的障害若しくは神経変性障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び脊髄損傷からなる群から選択され、前記心血管障害は、心肥大及び心筋梗塞からなる群から選択され、前記代謝障害は、糖尿病及びメタボリックシンドロームからなる群から選択され、前記眼障害は、網膜症であり、並びに腫瘍学的障害は、血液悪性疾患、並びに固形腫瘍がん、肉腫、髄膜腫、多形性膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、黒色腫、胃がん及び腎細胞がんを含む非血液悪性疾患からなる群から選択される、請求項８に記載のＴＮＦα機能のモジュレータ又は請求項１２に記載の医薬組成物。
- 前記炎症性腸疾患が、クローン病、潰瘍性大腸炎、不確定性大腸炎及び回腸嚢炎からなる群から選択される、請求項１５に記載のＴＮＦα機能のモジュレータ又は医薬組成物。
- 前記線維性疾患が、肝線維症及び肺線維症からなる群から選択される、請求項１５に記載のＴＮＦα機能のモジュレータ又は医薬組成物。
- 前記糖尿病が、インスリン依存性糖尿病及び若年性糖尿病からなる群から選択され、前記網膜症が糖尿病性網膜症、増殖性網膜症、非増殖性網膜症及び未熟児網膜症からなる群から選択される、請求項１５に記載のＴＮＦα機能のモジュレータ又は医薬組成物。
- 前記血液悪性疾患が、白血病及びリンパ腫からなる群から選択され、非血液悪性疾患が、固形腫瘍がん、肉腫、髄膜腫、多形膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、黒色腫、胃がん及び腎細胞がんからなる群から選択される、請求項１５に記載のＴＮＦα機能のモジュレータ又は医薬組成物。
- 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって、
該方法が、遷移金属触媒の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物：
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１で定義されている通りであり、Ｌ１は、好適な脱離基を表し、及びＭ１は、ボロン酸部分－Ｂ（ＯＨ）２、又は有機ジオールと形成されるその環式エステルを表す）と反応させることを含む、
上記方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18275165.1 | 2018-10-24 | ||
| EP18275165 | 2018-10-24 | ||
| PCT/EP2019/078922 WO2020084008A1 (en) | 2018-10-24 | 2019-10-23 | Fused pentacyclic imidazole derivatives as modulators of tnf activity |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2022505706A JP2022505706A (ja) | 2022-01-14 |
| JPWO2020084008A5 JPWO2020084008A5 (ja) | 2023-12-26 |
| JP7429694B2 true JP7429694B2 (ja) | 2024-02-08 |
Family
ID=63998674
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2021522352A Active JP7429694B2 (ja) | 2018-10-24 | 2019-10-23 | Ｔｎｆ活性のモジュレータとしての縮合五環式イミダゾール誘導体 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11554122B2 (ja) |
| EP (1) | EP3870586B1 (ja) |
| JP (1) | JP7429694B2 (ja) |
| CN (1) | CN113227097B (ja) |
| CA (1) | CA3117344A1 (ja) |
| ES (1) | ES2951837T3 (ja) |
| PT (1) | PT3870586T (ja) |
| WO (1) | WO2020084008A1 (ja) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016539963A (ja) | 2013-12-09 | 2016-12-22 | ユーシービー バイオファルマ エスピーアールエル | Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合三環式イミダゾール誘導体 |
| JP2016539961A (ja) | 2013-12-09 | 2016-12-22 | ユーシービー バイオファルマ エスピーアールエル | Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合イミダゾール及びピラゾール誘導体 |
| WO2017167995A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Ucb Biopharma Sprl | Fused hexacyclic imidazole derivatives as modulators of tnf activity |
| JP2017531648A (ja) | 2014-10-03 | 2017-10-26 | ユーシービー バイオファルマ エスピーアールエル | 縮合五員環イミダゾール誘導体 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9550737B2 (en) | 2012-06-11 | 2017-01-24 | Ucb Biopharma Sprl | TNF -α modulating benzimidazoles |
| GB201321728D0 (en) | 2013-12-09 | 2014-01-22 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic agents |
| JP6968090B2 (ja) * | 2016-04-01 | 2021-11-17 | ユーシービー バイオファルマ エスアールエル | Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合五環式イミダゾール誘導体 |
| BR112018069931A2 (pt) * | 2016-04-01 | 2019-02-05 | Sanofi Sa | derivados de imidazol pentacíclicos fundidos como moduladores de atividade do tnf |
| JP6968092B2 (ja) * | 2016-04-01 | 2021-11-17 | ユーシービー バイオファルマ エスアールエル | Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合五環式イミダゾール誘導体 |
| CN110461842A (zh) * | 2017-03-15 | 2019-11-15 | Ucb生物制药私人有限公司 | 作为tnf活性调节剂的稠合五环咪唑衍生物 |
| KR20190131078A (ko) | 2017-04-05 | 2019-11-25 | 알카헤스트 인코포레이티드 | Ccr3-억제제를 사용한 노화 관련 장애 치료를 위한 방법 및 조성물 |
| EP3939980B1 (en) * | 2017-04-25 | 2023-07-26 | UCB Biopharma SRL | Process for preparing fused pentacyclic imidazole derivatives and uses thereof as modulators of tnf activity |
-
2019
- 2019-10-23 WO PCT/EP2019/078922 patent/WO2020084008A1/en unknown
- 2019-10-23 CA CA3117344A patent/CA3117344A1/en active Pending
- 2019-10-23 US US17/284,950 patent/US11554122B2/en active Active
- 2019-10-23 JP JP2021522352A patent/JP7429694B2/ja active Active
- 2019-10-23 PT PT197900004T patent/PT3870586T/pt unknown
- 2019-10-23 CN CN201980070050.8A patent/CN113227097B/zh active Active
- 2019-10-23 EP EP19790000.4A patent/EP3870586B1/en active Active
- 2019-10-23 ES ES19790000T patent/ES2951837T3/es active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016539963A (ja) | 2013-12-09 | 2016-12-22 | ユーシービー バイオファルマ エスピーアールエル | Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合三環式イミダゾール誘導体 |
| JP2016539961A (ja) | 2013-12-09 | 2016-12-22 | ユーシービー バイオファルマ エスピーアールエル | Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合イミダゾール及びピラゾール誘導体 |
| JP2017531648A (ja) | 2014-10-03 | 2017-10-26 | ユーシービー バイオファルマ エスピーアールエル | 縮合五員環イミダゾール誘導体 |
| WO2017167995A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Ucb Biopharma Sprl | Fused hexacyclic imidazole derivatives as modulators of tnf activity |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2951837T3 (es) | 2023-10-25 |
| PT3870586T (pt) | 2023-07-19 |
| EP3870586B1 (en) | 2023-07-05 |
| CN113227097B (zh) | 2023-09-08 |
| WO2020084008A1 (en) | 2020-04-30 |
| JP2022505706A (ja) | 2022-01-14 |
| EP3870586A1 (en) | 2021-09-01 |
| CA3117344A1 (en) | 2020-04-30 |
| CN113227097A (zh) | 2021-08-06 |
| US20210361668A1 (en) | 2021-11-25 |
| US11554122B2 (en) | 2023-01-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2021519779A (ja) | 免疫調節剤としての複素環式化合物 | |
| JP6573614B2 (ja) | Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合三環式ベンゾイミダゾール誘導体 | |
| JP6968092B2 (ja) | Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合五環式イミダゾール誘導体 | |
| JP7299382B2 (ja) | Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合五環式イミダゾール誘導体 | |
| JP6968090B2 (ja) | Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合五環式イミダゾール誘導体 | |
| JP6968089B2 (ja) | Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合六環式イミダゾール誘導体 | |
| JP7429694B2 (ja) | Ｔｎｆ活性のモジュレータとしての縮合五環式イミダゾール誘導体 | |
| EP3551624B1 (en) | A substituted benzimidazole derivative as a modulator of tnf activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221021 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20221021 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20231019 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20231025 |
|
| A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20231218 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240116 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240129 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7429694 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |