JPWO2020084008A5 - - Google Patents
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Description
炎症性障害及び自己免疫障害には、全身性自己免疫障害、自己免疫性内分泌障害及び臓器特異的自己免疫障害が含まれる。全身性自己免疫障害には、全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬、乾癬性関節炎、脈管炎、炎症性ミオパチー（多発筋炎、皮膚筋炎及び封入体筋炎を含む）、強皮症、多発性硬化症、全身性硬化症、強直性脊椎炎、関節リウマチ、非特異的炎症性関節炎、若年性炎症性関節炎、若年性特発性関節炎（その少関節炎型及び多関節炎型を含む）、慢性疾患の貧血（ＡＣＤ）、スティル病（若年者及び／又は成人の発病）、ベーチェット病及びシェーグレン症候群が含まれる。自己免疫性内分泌障害には、甲状腺炎が含まれる。臓器特異的自己免疫障害には、アジソン病、溶血性又は悪性貧血、急性腎臓損傷（ＡＫＩ；シスプラチン誘発性ＡＫＩを含む）、糖尿病性腎症（ＤＮ）、閉塞性尿路疾患（シスプラチン誘発性閉塞性尿路疾患を含む）、糸球体腎炎（グッドパスチャー症候群、免疫複合体媒介性糸球体腎炎及び抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連性糸球体腎炎を含む）、ループス腎炎（ＬＮ）、微小変化型疾患、グレーブス病、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、不確定性大腸炎及び回腸嚢炎を含む）、天疱瘡、アトピー性皮膚炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変症、自己免疫性肺臓炎、自己免疫性心臓炎、重症筋無力症、自発不妊、骨粗鬆症、オステオペニア、びらん性骨疾患、軟骨炎、軟骨退化及び／又は破壊、線維形成性障害（肝臓線維症及び肺線維症の様々な形態を含む）、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、呼吸窮迫症候群、敗血症、発熱、筋ジストロフィー（デュシェンヌ型筋ジストロフィーを含む）、臓器移植拒絶（腎臓同種移植片拒絶を含む）、強膜炎（巨細胞性動脈炎強膜炎を含む）、高安動脈炎、化膿性汗腺炎、壊疽性膿皮症、サルコイドーシス、リウマチ性多発筋痛症及び体軸性脊椎関節炎が含まれる。
Claims (20)
- 式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩：
（式中、
Ｘは、Ｎ又はＣ－Ｆを表し、
Ｒ１は、水素又はメチル（－ＣＤ３を含む）を表し、
Ｒ２は、ヒドロキシ又はシアノを表し、
Ｒ３は、ヒドロキシ又はシアノを表し、及び
Ｒ２は、Ｒ３とは異なる）。 - 式（ＩＩＡ）より表される請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩：
（式中、Ｘ及びＲ１は、請求項１に定義されている通りである）。 - 式（ＩＩＢ）より表される請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩：
（式中、Ｘ及びＲ１は、請求項１に定義されている通りである）。 - ３－［５－［（１Ｒ，１１Ｒ）－１８－（ジフルオロメトキシ）－１３－オキソ－１２－（トリジュウテリオメチル）－２，９，１２－トリアザペンタシクロ［９．８．１．０２，１０．０３，８．０１４，１９］イコサ－３（８），４，６，９，１４（１９），１５，１７－ヘプタエン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－３－ヒドロキシ－１－メチルシクロブタン－１－カルボニトリル；
３－［５－［（１Ｒ，１１Ｒ）－１８－（ジフルオロメトキシ）－１３－オキソ－２，９，１２－トリアザペンタシクロ［９．８．１．０２，１０．０３，８．０１４，１９］イコサ－３（８），４，６，９，１４（１９），１５，１７－ヘプタエン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－３－ヒドロキシ－１－メチルシクロブタン－１－カルボニトリル；
３－［５－［（１Ｒ，１１Ｒ）－１８－（ジフルオロメトキシ）－１２－メチル－１３－オキソ－２，９，１２－トリアザペンタシクロ［９．８．１．０２，１０．０３，８．０１４，１９］イコサ－３，５，７，９，１４（１９），１５，１７－ヘプタエン－５－イル］－３－フルオロピリジン－２－イル］－３－ヒドロキシ－１－メチルシクロブタン－１－カルボニトリル；
３－［５－［（１Ｒ，１１Ｒ）－１８－（ジフルオロメトキシ）－１３－オキソ－２，９，１２－トリアザペンタシクロ［９．８．１．０２，１０．０３，８．０１４，１９］イコサ－３，５，７，９，１４（１９），１５，１７－ヘプタエン－５－イル］－３－フルオロピリジン－２－イル］－３－ヒドロキシ－１－メチルシクロブタン－１－カルボニトリル；
１－［５－［（１Ｒ，１１Ｒ）－１８－（ジフルオロメトキシ）－１２－メチル－１３－オキソ－２，９，１２－トリアザペンタシクロ［９．８．１．０２，１０．０３，８．０１４，１９］イコサ－３（８），４，６，９，１４（１９），１５，１７－ヘプタエン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタン－１－カルボニトリル；又は
１－［５－［（１Ｒ，１１Ｒ）－１８－（ジフルオロメトキシ）－１２－メチル－１３－オキソ－２，９，１２－トリアザペンタシクロ［９．８．１．０２，１０．０３，８．０１４，１９］イコサ－３（８），４，６，９，１４（１９），１５，１７－ヘプタエン－５－イル］－３－フルオロピリジン－２－イル］－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタン－１－カルボニトリル；
或いは薬学的に許容されるその塩である、
請求項１に記載の化合物。 - ３－［５－［（１Ｒ，１１Ｒ）－１８－（ジフルオロメトキシ）－６－フルオロ－１３－オキソ－２，９，１２－トリアザペンタシクロ［９．８．１．０２，１０．０３，８．０１４，１９］イコサ－３（８），４，６，９，１４（１９），１５，１７－ヘプタエン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－３－ヒドロキシ－１－メチルシクロブタン－１－カルボニトリル又は薬学的に許容されるその塩である化合物。
- 治療に使用するための、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含むＴＮＦα機能モジュレータ。
- ＴＮＦα機能のモジュレータの適応症である障害の処置及び／又は予防に使用するための、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含むＴＮＦα機能のモジュレータ。
- 炎症性疾患若しくは自己免疫疾患、神経学的障害若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び／又は予防に使用するための、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含むＴＮＦα機能のモジュレータ。
- 薬学的に許容される担体とともに、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
- 追加の薬学的活性成分をさらに含む、請求項９に記載の医薬組成物。
- ＴＮＦα機能のモジュレータの適応症である障害の処置及び／又は予防に使用するための、請求項９又は１０に記載の医薬組成物。
- 炎症性疾患若しくは自己免疫疾患、神経学的障害若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び／又は予防に使用するための、請求項９又は１０に記載の医薬組成物。
- ＴＮＦα機能のモジュレータの適応症である障害を処置及び／又は予防するのに有用な医薬を製造するための、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又は薬学的に許容されるその塩の使用。
- 炎症性疾患若しくは自己免疫疾患、神経学的障害若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置に有用な医薬の製造のための、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又は薬学的に許容されるその塩の使用。
- 前記自己免疫疾患が、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節症、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、体軸性脊椎関節炎、化膿性汗腺炎、炎症性腸疾患、ベーチェット病、強皮症、全身性硬化症、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、線維性疾患、及び糖尿病性腎症からなる群から選択され、前記神経学的障害若しくは神経変性障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び脊髄損傷からなる群から選択され、前記心血管障害は、心肥大及び心筋梗塞からなる群から選択され、前記代謝障害は、糖尿病及びメタボリックシンドロームからなる群から選択され、前記眼障害は、網膜症であり、並びに腫瘍学的障害は、血液悪性疾患、並びに固形腫瘍がん、肉腫、髄膜腫、多形性膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、黒色腫、胃がん及び腎細胞がんを含む非血液悪性疾患からなる群から選択される、請求項８に記載のＴＮＦα機能のモジュレータ又は請求項１２に記載の医薬組成物。
- 前記炎症性腸疾患が、クローン病、潰瘍性大腸炎、不確定性大腸炎及び回腸嚢炎からなる群から選択される、請求項１５に記載のＴＮＦα機能のモジュレータ又は医薬組成物。
- 前記線維性疾患が、肝線維症及び肺線維症からなる群から選択される、請求項１５に記載のＴＮＦα機能のモジュレータ又は医薬組成物。
- 前記糖尿病が、インスリン依存性糖尿病及び若年性糖尿病からなる群から選択され、前記網膜症が糖尿病性網膜症、増殖性網膜症、非増殖性網膜症及び未熟児網膜症からなる群から選択される、請求項１５に記載のＴＮＦα機能のモジュレータ又は医薬組成物。
- 前記血液悪性疾患が、白血病及びリンパ腫からなる群から選択され、非血液悪性疾患が、固形腫瘍がん、肉腫、髄膜腫、多形膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、黒色腫、胃がん及び腎細胞がんからなる群から選択される、請求項１５に記載のＴＮＦα機能のモジュレータ又は医薬組成物。
- 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって、
該方法が、遷移金属触媒の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物：
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１で定義されている通りであり、Ｌ１は、好適な脱離基を表し、及びＭ１は、ボロン酸部分－Ｂ（ＯＨ）２、又は有機ジオールと形成されるその環式エステルを表す）と反応させることを含む、
上記方法。
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