CN111388471B - 一种治疗胆囊炎的药物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗胆囊炎的药物，所述药物包含4‑[3‑(1‑{[6‑(环丙基羰基)吡啶‑3‑基]氧基}乙基)‑1,2,4‑噁二唑‑5‑基]‑2‑氟‑N‑[2‑羟基‑1‑(羟基甲基)乙基]苯甲酰胺和药学上可接受的载体。本发明还涉及所述化合物在制备用于治疗胆囊炎，特别是细菌性胆囊炎的药物中的用途。

Description

一种治疗胆囊炎的药物及其应用
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种治疗胆囊炎的药物及其应用。
背景技术
胆囊炎是由于细菌性感染、化学性刺激或胆道梗阻等因素导致的胆囊炎性病变，常与胆石症同时存在。胆囊炎有急、慢性结石性胆囊炎及急、慢性非结石性胆囊炎等类型，临床上以伴有胆结石的胆囊炎居多。胆囊炎是一种消化系统的常见病、多发病，在新生儿和儿童中发病罕见。随着年龄的增加，胆囊炎的发病率不断升高。在40岁以后的人群中，罹患伴有胆结石的胆囊炎的风险增加到4～10倍，由此可见胆囊炎的发病率之高。
目前，临床上用于治疗胆囊炎的手段十分有限。自1882年由德国的CarlLangenbuch医生完成了世界上第1例剖腹胆囊切除手术以来，尽管外科手术的技术处于不断发展之中，但是胆囊切除术一直被认为是急性胆囊炎外科治疗的首选方式。但是，众所周知外科手术会对患者的身体造成不可弥补的创伤，且在近年越来越重视脏器功能的理念主导下，寻找有效的“保胆”治疗手段(主要是药物疗法)一直是医学工作者的努力方向之所在。但是，药物治疗虽然能够缓解胆囊炎的症状，但是效果尚不稳定且容易复发。因此，开发新的胆囊炎的有效治疗手段对于消化内科学领域具有重大的临床意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种新颖的治疗胆囊炎的药物及其应用。
本发明的发明人通过实验意外地发现，4-[3-(1-{[6-(环丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-氟-N-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]苯甲酰胺能够明显降低胆囊炎模型新西兰兔的血清中的ALT和AKP的水平，同时明显升高胆囊组织中SOD的活性并明显降低MDA的含量，因而可以被预期具有作为用于治疗胆囊炎，特别是细菌性胆囊炎的活性成分的用途。
为此，本发明提供一种治疗胆囊炎的药物，其中所述药物包含4-[3-(1-{[6-(环丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-氟-N-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]苯甲酰胺和药学上可接受的载体。
本发明所使用的4-[3-(1-{[6-(环丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-氟-N-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]苯甲酰胺具有以下结构式：
Figure BDA0002399031060000021
该化合物先前描述于由日本第一三共株式会社提交的基于专利合作条约的国际申请WO2013/108800A1中，并可以根据该专利文献的说明书实施例42描述的方法制备。专利文献WO2014/031815A1一般地涉及具有降血糖作用和/或β细胞或胰腺保护作用的新颖的被取代的苯基唑衍生物、或其药学上可接受的盐和含有它们作为活性成分的药物组合物。但是，该专利文献并未提及所述化合物可以用于治疗胆囊炎，而这构成了本发明的预料不到的发现。
本发明所述的治疗胆囊炎的药物还包括药学上可接受的载体。可以采用本领域内通常使用的任何药学上可接受的载体来制备所述药物。取决于对于施用所期望的制剂的形式(例如，口服或肠胃外(包括静脉内))，所述载体可以采取多种多样的形式。例如，在制备用于口服的药物时，可以采用任何常用的药学上可接受的载体，例如乳糖、微晶纤维素、淀粉、蔗糖、环糊精、甘露醇、阿拉伯胶、羧甲基淀粉钠、玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石粉(在口服固体药物的情况下)，或例如水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇以及植物油如花生油、芝麻油(在口服液体药物的情况下)。其中，固体口服药物相比于液体药物是优选的。
由于其易于施用，所以片剂或胶囊代表了最优选的口服剂型。为此，通常采用药学上可接受的固体载体。此类药物通常包含至少0.1重量％，例如2％至60重量％的4-[3-(1-{[6-(环丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-氟-N-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]苯甲酰胺。药物中活性化合物的含量当然可以根据实际需要而改变。
本发明所述的药物还可以包含用于治疗胆囊炎的其它治疗药学活性剂。在一个方面中，所述药学活性剂选自去氢胆酸、利胆酸、利胆素中的一种或多种。
本发明还提供了4-[3-(1-{[6-(环丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-氟-N-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]苯甲酰胺在制备用于治疗胆囊炎的药物中的用途。优选的，所述胆囊炎为细菌性胆囊炎。
具体实施方式
提供以下实施例对本发明的特点及效果进行描述。但是，应当理解，这些描述只是用于举例说明本发明的优点，而绝非对本发明的权利要求构成限制。
实验例药效学考察
1、实验目的：
本实验例的目的是考察4-[3-(1-{[6-(环丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-氟-N-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]苯甲酰胺(以下简称为“本发明的化合物”)对细菌性胆囊炎模型动物的药理学活性。
2、实验动物：
本实验采用体重在2.0-2.5kg之间的雄性新西兰兔。实验开始前，先将动物放入室内温度维持在22℃上下，相对湿度维持在55％上下并保持每天12小时照明的实验动物房中适应环境2天。动物可自由摄入清洁的食物和饮用水。
3、实验操作：
实验操作当日，取新西兰兔，随机分为6组，每组6只，各组分别为：正常对照组(经由灌胃给予5ml蒸馏水/1kg体重/日；不进行注入大肠杆菌菌液操作)、模型对照组(经由灌胃给予5ml蒸馏水/1kg体重/日)、熊去氧胆酸组(经由灌胃给予10mg熊去氧胆酸/1kg体重/日)以及本发明的化合物低、中、高剂量组(分别经由灌胃给予5、10和20mg本发明的化合物/1kg体重/日)。给药操作每日进行1次，持续14日。
于给药后第5天，采用耳缘静脉注射1g/kg乌拉坦麻醉新西兰兔。然后，于腹部正中线剑突处做一开口，向下延切6cm，充分暴露胆囊。用弯镊夹起胆囊底，并在此处注入浓度为3×107个/mL的大肠杆菌菌液(体积为0.1mL/只)。然后，系紧入针口，逐层消毒、缝合。手术后继续给药至给药结束。
末次给药结束后，对新西兰兔实施耳静脉采血，离心取血清，利用生化分析仪检测谷丙转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶(AKP)的含量。另外，剖腹取部分胆囊组织做组织匀浆，检测超氧化物歧化酶(SOD)活性和丙二醛(MDA)的含量。
4、实验结果和讨论：
具体实验结果见表1。
表1各实验组的新西兰兔的血清和胆囊组织的生化指标数据汇总
Figure BDA0002399031060000031
Figure BDA0002399031060000041
注：统计学方法采用SPSS16.0统计软件进行数据处理，数据采用“均值±标准差”表示，各组间比较采用单因素方差分析。*表示与正常对照组比较：P<0.05；△表示与模型对照组比较：P<0.05。
本实验通过将一定浓度的大肠肝菌直接注入新西兰兔的胆囊中建立兔胆囊炎模型，并检测了血清中的ALT、AKP水平以及胆囊组织中的SOD活性、MDA含量。通常来说，血清ALT在肝脏受损时血中含量升高，血清AKP在肝内局限性胆管阻塞、梗阻性黄疽和毛细胆管性肝炎时均升高。另外，胆囊组织受损伤后，脂质过氧化作用增强，MDA产生增多，SOD活性降低。
实验结果表明，本发明的化合物能够明显降低血清中的ALT和AKP的水平，同时明显升高胆囊组织中SOD的活性并明显降低MDA的含量，其效果与阳性对照药熊去氧胆酸相当(低剂量组)或优于阳性对照药熊去氧胆酸(中高剂量组)。这说明本发明的化合物能够明显降低由细菌造成的肝脏和胆囊损伤，并对细菌性胆囊炎具有良好的预防和治疗作用，具有应用于胆囊炎，特别是细菌性胆囊炎的临床治疗的潜质。

Claims (1)

1.4-[3-(1-{[6-(环丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-氟-N-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]苯甲酰胺在制备用于治疗细菌性胆囊炎的药物中的用途。
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