ES2974331T3 - Sales de (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a sales de (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, a composiciones farmacéuticas que comprenden ellos, y a su uso en terapia y/o profilaxis de enfermedades asociadas al receptor sigma y/o al receptor μ-opioide. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Sales de (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona
Campo de la invención
La presente invención se refiere a sales sólidas de (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, específicamente a las sales de fumarato y clorhidrato, a composiciones farmacéuticas que las comprenden, y a su uso en terapia y/o profilaxis de enfermedades asociadas a receptores sigma y/o p-opioides.
Antecedentes
El tratamiento adecuado del dolor constituye un reto importante, ya que los tratamientos actualmente disponibles proporcionan en muchos casos sólo mejoras modestas, dejando a muchos pacientes sin alivio [ Turk DC, Wilson HD, Cahana A. Treatment of chronic non-cancer pain. Lancet 377, 2226-2235 (2011 )]. El dolor afecta a una gran parte de la población con una prevalencia estimada en torno al 20% y su incidencia, sobre todo en el caso del dolor crónico, está aumentando debido al envejecimiento de la población. Además, el dolor está claramente relacionado con comorbilidades, como la depresión, la ansiedad y el insomnio, que conllevan importantes pérdidas de productividad y una carga socioeconómica [ Goldberg DS, McGee SJ. El dolor como prioridad de salud pública mundial. BMC Public Health. 11, 770 (2011 )]. Las terapias existentes para el dolor incluyen antiinflamatorios no esteroideos (AINE), agonistas opioides, bloqueadores de los canales de calcio y antidepresivos, pero son mucho menos que óptimas en cuanto a su ratio de seguridad. Todos ellos muestran una eficacia limitada y una serie de efectos secundarios que impiden su uso, especialmente en situaciones crónicas.
Como ya se ha mencionado, existen pocas clases terapéuticas disponibles para el tratamiento del dolor, y los opioides se encuentran entre las más eficaces, sobre todo cuando se trata de estados de dolor intenso. Actúan a través de tres tipos diferentes de receptores opioides (mu, kappa y gamma), que son receptores transmembrana acoplados a proteínas G (GPCR). Aun así, la principal acción analgésica se atribuye a la activación del receptor p-opioide (o receptor mu-opioide o MOR). Sin embargo, la administración general de agonistas MOR está limitada debido a sus importantes efectos secundarios, como estreñimiento, depresión respiratoria, tolerancia, emesis y dependencia física [ Meldrum, M.L. (Ed.). Opioids and Pain Relief: A Historical Perspective. Progress in Pain Research and Management, Vol 25. IASP Press, Seattle, 2003. IASP Press, Seattle, 2003 ]. Además, los agonistas MOR no son óptimos para el tratamiento del dolor crónico, como indica la disminución de la eficacia de la morfina contra los cuadros de dolor crónico. Esto queda especialmente demostrado en el caso de los cuadros de dolor crónico de origen neuropático o inflamatorio, en comparación con su gran potencia contra el dolor agudo. El hallazgo de que el dolor crónico puede conducir a una regulación a la baja del MOR puede ofrecer una base molecular para la relativa falta de eficacia de la morfina en tratamientos a largo plazo [ Dickenson, A.H., Suzuki, R. Opioids in neuropathic pain: Clues from animal studies. Eur J Pain 9, 113-6 (2005 )]. Además, el tratamiento prolongado con morfina puede provocar tolerancia a sus efectos analgésicos, muy probablemente debido a la desregulación, internalización y otros mecanismos reguladores del MOR inducidos por el tratamiento. Como consecuencia, el tratamiento a largo plazo puede dar lugar a aumentos sustanciales de la dosis para mantener un alivio del dolor clínicamente satisfactorio, pero la estrecha ventana terapéutica de los agonistas MOR acaba provocando efectos secundarios inaceptables y un escaso cumplimiento terapéutico por parte del paciente.
El receptor sigma-1 (a1) se descubrió hace 35 años e inicialmente se asignó a un nuevo subtipo de la familia de los opioides, pero posteriormente y a partir de los estudios de los enantiómeros del SKF-10.047, se estableció su naturaleza independiente. El primer vínculo del receptor a1 con la analgesia fue establecido por Chien y Pasternak [ Chien CC, Pasternak GW. Sigma antagonists potentiate opioid analgesia in rats. Neurosci. Lett. 190, 137-9 (1995 )], que lo describieron como un sistema antiopioide endógeno, basándose en el hallazgo de que los agonistas del receptor a1 contrarrestaban la analgesia mediada por el receptor opioide, mientras que los antagonistas del receptor a1, como el haloperidol, la potenciaban.
Numerosas evidencias preclínicas adicionales han indicado un claro papel del receptor a1 en el tratamiento del dolor [ Zamanillo D, Romero L, Merlos M, Vela JM. Receptor Sigma-1: Una nueva diana terapéutica para el dolor. Eur. J. Pharmacol, 716, 78-93 (2013 )]. El desarrollo de los ratones knockout del receptor a1, que no muestran un fenotipo evidente y perciben con normalidad los estímulos sensoriales, fue un hito clave en este empeño. En condiciones fisiológicas, se observó que las respuestas de los ratones knockout del receptor a1 a estímulos mecánicos y térmicos eran indistinguibles de las de los WT, pero se demostró que poseían una resistencia mucho mayor a desarrollar conductas de dolor que los ratones WT cuando entraba en juego la hipersensibilidad. Así, en los ratones knockout del receptor a1 la capsaicina no inducía hipersensibilidad mecánica, se reducían las dos fases del dolor inducido por formalina y se atenuaba fuertemente la hipersensibilidad mecánica y al frío tras la ligadura parcial del nervio ciático o tras el tratamiento con paclitaxel, que son modelos de dolor neuropático. Muchas de estas acciones se confirmaron mediante el uso de antagonistas del receptor a1 y condujeron al avance de un compuesto, el S1RA, hacia ensayos clínicos para el tratamiento de diferentes estados de dolor. El compuesto S1RA ejercía una reducción sustancial del dolor neuropático y del estado anhedónico tras una lesión nerviosa (es decir, condiciones de dolor neuropático) y, como se demostró en un modelo de autoadministración operante, los ratones con lesiones nerviosas, pero no los ratones operados con simulacro, adquirieron la respuesta operante para obtenerlo (presumiblemente para obtener alivio del dolor), lo que indica que el antagonismo del receptor a l alivia el dolor neuropático y también aborda algunas de las comorbilidades (es decir, la anhedonia, un síntoma central en la depresión) relacionadas con los estados de dolor.
El dolor es de naturaleza multimodal, ya que en casi todos los estados dolorosos están implicados varios mediadores, vías de señalización y mecanismos moleculares. En consecuencia, las terapias monomodales no consiguen proporcionar un alivio completo del dolor. Actualmente, la combinación de las terapias existentes es una práctica clínica habitual y se están realizando muchos esfuerzos para evaluar la mejor combinación de fármacos disponibles en estudios clínicos [ Mao J, Gold MS, Backonja M. Combination drug therapy for chronic pain: a call for more clinical studies. J. Pain 12, 157-166 (2011 )]. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de terapias innovadoras para abordar esta necesidad médica no cubierta.
Como se ha mencionado anteriormente, los opioides se encuentran entre los analgésicos más potentes, pero también son responsables de diversos efectos adversos que limitan seriamente su uso.
Por consiguiente, sigue siendo necesario encontrar compuestos que tengan una actividad farmacológica alternativa o mejorada en el tratamiento del dolor, que sean a la vez eficaces y presenten la selectividad deseada, y que tengan buenas propiedades de "farmacología", es decir, buenas propiedades farmacéuticas relacionadas con la administración, la distribución, el metabolismo y la excreción.
Los derivados alquílicos de los compuestos 1-oxa-4,9-diazaspiro undecano son unos ligandos duales muy prometedores. Estos compuestos y su síntesis se describen y reivindican en el documento WO 2015185209 .
Los derivados alquílicos de los compuestos 1-oxa-4,9-diazaspiro undecano se unen tanto al receptor p-opioide como al receptor a1. Presentan una potente actividad analgésica en pacientes con cáncer. Presentan una fuerte actividad analgésica en el tratamiento y la prevención del dolor crónico y agudo y, en particular, del dolor neuropático. Los compuestos tienen la fórmula estructural
Para llevar a cabo su desarrollo farmacéutico y aprovechar su potencial, existe en la técnica la necesidad de formas adicionales de derivados alquílicos de compuestos 1-oxa-4,9-diazaspiro undecano que faciliten la preparación de mejores formulaciones de este principio activo farmacéutico.
En particular, la (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona es uno de esos prometedores ligandos del receptor a1-p. El compuesto y su síntesis se describen y reivindican en el documento WO 2015185209.
La (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona es un nuevo compuesto que muestra tanto afinidad antagonista por el receptor sigma-1 como afinidad agonista por el receptor mu-opioide. Sin embargo, como base libre es un producto aceitoso y, por tanto, poco conveniente para el desarrollo de formulaciones. El estudio de la formación de sales es deseable para identificar sales adecuadas que puedan aportar una ventaja importante a la formulación de este compuesto.
La (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona muestra una fuerte actividad analgésica en el tratamiento y prevención del dolor crónico y agudo, y en particular, del dolor neuropático. El compuesto tiene un peso molecular de 353,1 Da y un pKa de 7,9. La fórmula estructural del compuesto es:
Para llevar a cabo su desarrollo farmacéutico y aprovechar su potencial, existe en la técnica la necesidad de formas adicionales de (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona que faciliten la preparación de mejores formulaciones de este principio activo farmacéutico.
A este respecto, las formas alternativas del compuesto pueden tener propiedades muy diferentes como, por ejemplo, mayor estabilidad termodinámica, mayor pureza o mejor biodisponibilidad (por ejemplo, mejor absorción, patrones de disolución). Las formas específicas del compuesto también podrían facilitar la fabricación (por ejemplo, mayor fluidez), manipulación y almacenamiento (por ejemplo, no higroscópico, larga vida útil) de las formulaciones del compuesto o permitir el uso de una dosis menor del agente terapéutico, disminuyendo así sus posibles efectos secundarios. Por lo tanto, es importante proporcionar tales formas, que tienen propiedades mejoradas para uso farmacéutico.
Breve descripción de la invención
En la presente invención, tras una extensa investigación sobre diferentes formas de (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, se ha encontrado y demostrado sorprendentemente que algunas de sus sales proporcionan propiedades ventajosas de producción, manipulación, almacenamiento y/o terapéuticas.
Así, en un primer aspecto la presente invención se refiere a una sal de (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metiM-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona caracterizada porque está en forma sólida y porque se selecciona del grupo que consiste en sal de hidrocloruro y fumarato.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una sal cristalina (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metiM-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, seleccionada del grupo que consiste en sal de hidrocloruro y fumarato.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una sal amorfa (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, seleccionada del grupo que consiste en clorhidrato y sal fumarato.
Otro aspecto de la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden la sal sólida (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona de la invención y al menos un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden la sal cristalina (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona de la invención y al menos un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden la sal amorfa (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona de la invención y al menos un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención se dirige a la sal sólida (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona de la invención para su uso como medicamento, preferentemente como ligando sigma y/o ligando p-opioide, es decir, para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad o afección mediada por receptores sigma y/o p-opioides.
En otro aspecto, la invención se dirige a la sal cristalina (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona de la invención para su uso como medicamento preferentemente como ligando sigma y/o ligando p-opioide, es decir, para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad o afección mediada por receptores sigma y/o p-opioides.
En otro aspecto, la invención se dirige a la sal amorfa (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona de la invención para su uso como medicamento preferentemente como ligando sigma y/o ligando p-opioide, es decir, para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad o afección mediada por receptores sigma y/o p-opioides.
El compuesto según la invención es la sal sólida de (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona según las reivindicaciones resolviendo así el problema mencionado.
El compuesto según la invención es una sal sólida polimórfica según las reivindicaciones de (R)-9-(2,5-difluorophenethyl)-4-ethyl-2-methyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one solucionando así el problema encima mencionado.
La invención y las realizaciones preferentes de la misma se definen en las reivindicaciones.
Breve descripción de las figuras
Sólo las sales según las reivindicaciones forman parte de la invención.
Figura1.1H-NMR de (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona base libre. Figura 2 . Patrón XRPD de la sal clorhidrato Forma P1.
Figura 3 .1H-NMR de la sal de clorhidrato Forma P1
Figura 4 . Análisis DSC de la sal de clorhidrato Forma P1
Figura 5 . Patrón XRPD de la sal de clorhidrato Forma P2
Figura 6 .1H-NMR de la sal de clorhidrato, forma P2
Figura 7 . Análisis DSC de la sal de clorhidrato Forma P2
Figura 8 . Patrón XRPD de la sal de clorhidrato Forma P3
Figura 9 . Patrón XRPD de la sal de fumarato, forma P1
Figura 10 .1H-NMR de la sal de fumarato Forma P1
Figura 11 . Análisis DSC de la sal de fumarato Forma P1
Figura 12 : Patrón XRPD de la sal de hidrobromuro Forma P1
Figura 13 : 1H-NMR de la sal de hidrobromuro Forma P1
Figura 14 : Análisis DSC de la sal de hidrobromuro, forma P1
Figura 15: Patrón XRPD de la sal de maleato, forma P1
Figura 16 : Patrón XRPD de la sal de maleato Forma P2
Figura 17: 1H-NMR de la sal de maleato, forma P2
Figura 18 : Análisis DSC de la sal de maleato, forma P2
Figura 19 : Patrón XRPD de la sal de maleato Forma P3
Figura 20: 1H-NMR de la sal de maleato, forma P3
Figura 21: Análisis DSC de la sal de maleato, forma P3
Figura 22 : Patrón XRPD de la sal de besilato, forma P1
Figura 23: 1H-NMR de la sal de besilato, forma P1
Figura 24 : Análisis DSC de la sal de besilato, forma P1
Figura 25: Patrón XRPD de la sal de besilato, forma P2
Figura 26: 1H-NMR de la sal de besilato, forma P2
Figura 27 : Análisis DSC de la sal de besilato, forma P2
Figura 28 : Patrón XRPD de la sal de fosfato Forma P1
Figura 29: 1H-NMR de la sal de fosfato, forma P1
Figura 30: Análisis DSC de la sal de fosfato, forma P1
Figura 31 : Patrón XRPD de la sal de sulfato Forma P1.
Figura 32: 1H-NMR de la sal de sulfato, forma P1.
Figura 33: Análisis DSC de la sal de sulfato, forma P1.
Figura 34: Patrón XRPD de la sal de succinato, forma P1.
Figura 35: 1H-NMR de la sal de succinato, forma P1.
Figura 36: Análisis DSC de la sal de succinato, forma P1.
Figura 37 : Patrón XRPD de la sal de oxalato, forma P1
Figura 38: 1H-NMR de la sal de oxalato, forma P1
Figura 39 : Análisis DSC de la sal de oxalato, forma P1
Figura 40 : Patrón XRPD de la sal de oxalato, forma P2
Figura 41: 1H-NMR de la sal de oxalato, forma P2
Figura 42 : Análisis DSC de la sal de oxalato, forma P2
Figura 43: Patrón XRPD de la sal de malonato, forma P1
Figura 44: 1H-NMR de la sal de malonato, forma P1
Figura 45 : Análisis DSC de la sal de malonato, forma P1
Figura 46: Patrón XRPD de la sal de esilato, forma P1
Figura 47: 1H-NMR de la sal de esilato, forma P1
Figura 48 : Análisis DSC de la sal de esilato, forma P1
Figura 49: Patrón XRPD de la sal de nitrato, forma P1
Figura 50: 1H-NMR de la sal de nitrato, forma P1
Figura 51: Análisis DSC de la sal de nitrato, forma P1
Figura 52: Patrón XRPD de la sal de (S)-(+)-mandelato Forma P1
Figura 53: 1H-NMR de la sal de (S)-(+)-mandelato, forma P1
Figura 54 : Análisis DSC de la sal de (S)-(+)-mandelato Forma P1
Descripción detallada de la invención
Sólo las sales según las reivindicaciones forman parte de la invención.
La (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5] undecan-3-ona, es un compuesto que muestra tanto afinidad antagonista por el receptor sigma-1 como afinidad agonista por el receptor mu-opioide ( WO 2015185209 ). Sin embargo, la (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5] undecan-3-ona como base libre es un producto aceitoso y, por lo tanto, no es conveniente para el desarrollo de formulaciones. El estudio de la formación de sales es conveniente para identificar sales adecuadas que puedan aportar una ventaja importante a la formulación de este compuesto.
Las nuevas "sales", en particular las sales sólidas, de un compuesto farmacéutico brindan la oportunidad de mejorar las características físicas o de rendimiento de un producto farmacéutico, ya que amplían el repertorio de materiales de que dispone un científico de la formulación para diseñar, por ejemplo, una forma farmacéutica de dosificación de un fármaco con un perfil de liberación específico u otras características deseadas.
En este caso particular, existe una necesidad en la técnica de formas adicionales de (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona para llevar a cabo su desarrollo farmacéutico y liberar su potencial, y facilitar la preparación de mejores formulaciones de este principio activo farmacéutico. En particular, la (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, como base libre, es un producto aceitoso y, por tanto, no adecuado para su desarrollo. A este respecto, las diferentes sales, en particular las sales sólidas, del compuesto pueden proporcionar una mejora sustancial en la manipulación y también pueden tener propiedades muy diferentes como, por ejemplo, mayor estabilidad termodinámica, mayor pureza o mejor biodisponibilidad (por ejemplo, mejor absorción, patrones de disolución) y podrían convertirse en intermedios para otras formas o proporcionar en sí mismas una formulación aún mejor de este principio farmacéutico activo. Las formas compuestas específicas también podrían facilitar la fabricación (por ejemplo, mayor fluidez), manipulación y almacenamiento (por ejemplo, no higroscópicas, larga vida útil) de las formulaciones compuestas o permitir el uso de una dosis menor del agente terapéutico, disminuyendo así sus posibles efectos secundarios. Por lo tanto, es importante encontrar tales formas, que tengan propiedades deseables para el uso farmacéutico.
Los inventores de la invención presente sorprendentemente han encontrado y ha demostrado que sales sólidas noveles, de (R)-9-(2,5-difluorophenethyl)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one puede conseguir uno o más de los objetivos encima mencionados. Las sales sólidas novedosas, de (R)-9-(2,5-difluorophenethyl)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one de la presente memoria revelaron ser bastante estables en el tiempo y tener flujo y características de disolución buenas. Particularmente, sales sólidas novedosas y altamente estables, del compuesto proporcionan propiedades ventajosas de producción, manipulación, almacenamiento y terapéuticas.
Así, la presente invención se refiere a sales sólidas particulares, de (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, según las reivindicaciones, a su uso y a varios procedimientos para su preparación.
Los inventores de la presente invención, tras una extensa investigación sobre diferentes formas de (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, han encontrado y demostrado adicional y sorprendentemente que la mayoría de sus sales, en particular las sales sólidas, proporcionan propiedades ventajosas de producción, manipulación, almacenamiento y/o terapéuticas.
Por ejemplo, se ha encontrado y demostrado sorprendentemente que algunas de las sales sólidas, de (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona y específicamente las sales de halogenuros de hidrógeno y sales de diácidos carboxílicos simples proporcionan propiedades ventajosas de producción, manipulación, almacenamiento y/o terapéuticas.
Además, entre los ácidos adecuados para obtener una sal en forma sólida, se ha encontrado sorprendentemente que los monoácidos inorgánicos fuertes y los diácidos orgánicos proporcionan buenos resultados en términos de facilidad de preparación, estabilidad física, escalado, solubilidad, etc. Esto es especialmente cierto en el caso del clorhidrato y el fumarato. Estos resultados se muestran a través del incremento conseguido en cuanto al punto de fusión y los valores para algunas propiedades específicas como la solubilidad termodinámica o parámetros farmacocinéticos como Cmax o AUC con el fin de encontrar nuevas formas alternativas que tengan propiedades deseables para uso farmacéutico.
Por razones de claridad, a veces se hace referencia a las sales de la presente descripción como el ácido correspondiente o como la sal como tal. Se trata de dos formas diferentes de describir el mismo producto. Por ejemplo, las sales de malonato también se refieren a sales de ácido malónico o sales malónicas, las sales de oxalato a sales de ácido oxálico o sales oxálicas, las sales de succinato a sales de ácido succínico o sales succínicas, etc.
Así, en un primer aspecto, la presente invención se dirige a una sal (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona caracterizada porque está en forma sólida y porque se selecciona del grupo que consiste en sal de hidrocloruro y fumarato.
En otro aspecto la presente invención se refiere a sales cristalinas de (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, seleccionadas del grupo que consiste en clorhidrato y sal fumarato.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a sales amorfas de (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, seleccionadas del grupo que consiste en clorhidrato y sal fumarato.
En una realización preferente, la sal de (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona es la sal de clorhidrato.
En una realización preferente, la sal de (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona es la sal fumarato.
Como se ha señalado anteriormente, se ha notificado que la (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona es un antagonista selectivo del receptor sigma-1 (a1) y/o un agonista del receptor j -opioide, que muestra una fuerte actividad analgésica en el tratamiento y la prevención del dolor (véase WO 2015185209 ).
Ahora se ha descubierto que las sales (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona según la presente invención son particularmente adecuadas para su uso como medicamento.
En una realización preferente de la invención relaciona al (R)-9-(2,5-difluorophenethyl)-4-ethyl-2-methyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one sales de la invención para uso como medicamento.
En una realización preferente de la invención relaciona al (R)-9-(2,5-difluorophenethyl)-4-ethyl-2-methyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one sales de la invención para la fabricación de un medicamento.
En una realización preferente de la invención relaciona al (R)-9-(2,5-difluorophenethyl)-4-ethyl-2-methyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one sales de la invención para uso en el tratamiento y/o profilaxis de dolor.
En una realización preferente, la invención se refiere a (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona.5]undecan-3-ona de la invención para su uso en el tratamiento y/o profilaxis del dolor medio a intenso, dolor visceral, dolor crónico, dolor por cáncer, migraña, dolor inflamatorio, dolor agudo o dolor neuropático, alodinia o hiperalgesia, incluyendo también preferentemente alodinia mecánica o hiperalgesia térmica.
En una realización preferente la invención se refiere a las sales de la invención para su uso en un método para el tratamiento y/o profilaxis del dolor, dicho método comprende administrar a un paciente que lo necesite la sal (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona de la invención.
En una realización preferente la invención se refiere a las sales de la invención para su uso en un método para el tratamiento y/o profilaxis de dolor medio a severo, dolor visceral, dolor crónico, dolor por cáncer, migraña, dolor inflamatorio, dolor agudo o dolor neuropático, alodinia o hiperalgesia, incluyendo también preferentemente alodinia mecánica o hiperalgesia térmica, dicho método comprende administrar a un paciente que lo necesite la (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona de la invención.
En una realización preferente, la invención se refiere a las sales (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona de la invención, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis del dolor.
En una realización preferente de la invención relaciona al (R)-9-(2,5-difluorophenethyl)-4-ethyl-2-methyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona de la invención, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis del dolor medio a intenso, dolor visceral, dolor crónico, dolor oncológico, migraña, dolor inflamatorio, dolor agudo o dolor neuropático, alodinia o hiperalgesia, incluyendo también preferentemente alodinia mecánica o hiperalgesia térmica.
En una realización preferente, la invención se refiere a las sales (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona de la invención para su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis del dolor.
En una realización preferente de la invención relaciona al (R)-9-(2,5-difluorophenethyl)-4-ethyl-2-methyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona de la invención para su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis del dolor medio a intenso, dolor visceral, dolor crónico, dolor oncológico, migraña, dolor inflamatorio, dolor agudo o dolor neuropático, alodinia o hiperalgesia, incluyendo también preferentemente alodinia mecánica o hiperalgesia térmica.
La presente invención proporciona además medicamentos o composiciones farmacéuticas que comprenden la sal (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona de la invención junto con al menos un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, para su administración a un paciente.
Los ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen cualquier composición sólida (comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, etc.) o líquida (soluciones, suspensiones o emulsiones) para administración oral, tópica o parenteral.
En una realización preferente, las composiciones farmacéuticas se presentan en forma oral, ya sea sólida o líquida. Las formas de dosificación adecuadas para la administración oral pueden ser comprimidos, cápsulas, jarabes o soluciones y pueden contener excipientes convencionales conocidos en la técnica, como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes de comprimidos, por ejemplo estearato de magnesio; desintegrantes, por ejemplo almidón, polivinilpirrolidona, almidón glicolato de sodio o celulosa microcristalina; o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables, como lauril sulfato de sodio.
Las composiciones orales sólidas pueden prepararse mediante métodos convencionales de mezcla, llenado o comprimido. Las operaciones de mezcla repetidas pueden utilizarse para distribuir el agente activo a través de aquellas composiciones que emplean grandes cantidades de rellenos. Tales operaciones son convencionales en la técnica. Los comprimidos pueden prepararse, por ejemplo, por granulación húmeda o seca y recubrirse opcionalmente según métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica habitual, en particular con un recubrimiento entérico.
Las composiciones farmacéuticas también pueden adaptarse para administración parenteral, como soluciones estériles, suspensiones o productos liofilizados en la forma farmacéutica unitaria adecuada. Pueden utilizarse excipientes adecuados, como agentes de carga, agentes tamponantes o tensioactivos.
La administración de los compuestos o composiciones de la presente invención puede realizarse por cualquier método adecuado, como infusión intravenosa, preparaciones orales y administración intraperitoneal e intravenosa. Se prefiere la administración oral por la comodidad para el paciente y el carácter crónico de las enfermedades a tratar.
Los compuestos y composiciones de esta invención pueden utilizarse con otros fármacos para proporcionar una terapia combinada. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición, o suministrarse como una composición separada para su administración al mismo tiempo o en momentos diferentes.
Los materiales auxiliares o aditivos de una composición farmacéutica según la presente invención pueden seleccionarse entre portadores, excipientes, materiales de soporte, lubricantes, cargas, disolventes, diluyentes, colorantes, acondicionadores del sabor como azúcares, antioxidantes, aglutinantes, adhesivos, desintegrantes, antiadherentes, deslizantes y/o aglutinantes. En el caso de los supositorios, esto puede implicar ceras o ésteres de ácidos grasos o conservantes, emulsionantes y/o portadores para aplicación parenteral. La selección de estos materiales auxiliares y/o aditivos y las cantidades a utilizar dependerán de la forma de aplicación de la composición farmacéutica.
El medicamento o composición farmacéutica según la presente invención puede estar en cualquier forma adecuada para la aplicación a seres humanos y/o animales, preferentemente seres humanos, incluidos lactantes, niños y adultos, y puede producirse mediante procedimientos estándar conocidos por los expertos en la materia. Por lo tanto, la formulación de acuerdo con la invención puede adaptarse para aplicación tópica o sistémica, en particular para aplicación dérmica, transdérmica, subcutánea, intramuscular, intraarticular, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, intravesical, intraósea, intracavernosa, pulmonar, bucal, sublingual, ocular, intravítrea, intranasal, percutánea, rectal, vaginal, oral, epidural, intratecal, intraventricular, intracerebral, intracerebroventricular, intracisternal, intraespinal, perispinal, intracraneal, administración mediante agujas o catéteres con o sin dispositivos de bombeo, u otras vías de aplicación.
Las formulaciones mencionadas se prepararán utilizando métodos estándar como los descritos o referidos en las Farmacopeas española y estadounidense y textos de referencia similares.
En una realización de la invención, las sales de (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona se utilizan en cantidades terapéuticamente eficaces.
Generalmente, una cantidad administrada eficaz de un compuesto de la invención dependerá de la eficacia relativa del compuesto elegido, de la gravedad del trastorno que se esté tratando y del peso del enfermo. El médico determinará la dosis de los presentes agentes terapéuticos que será más adecuada y variará con la forma de administración y el compuesto particular elegido, y además, variará con el paciente en tratamiento, la edad del paciente, el tipo de enfermedad o afección que se esté tratando. Cuando la composición se administra por vía oral, se necesitarán mayores cantidades del agente activo para producir el mismo efecto que una cantidad menor administrada por vía parenteral. El compuesto activo se administrará típicamente una o más veces al día, por ejemplo 1, 2, 3 o 4 veces al día, con dosis diarias totales típicas en el rango de 0,1 a 1000 mg/kg/día.
En particular, las sales (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona de la invención son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad o afección mediada por receptores sigma y/o receptores p-opioides.
En una realización preferente, todas las sales según la presente invención son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad o afección mediada por receptor sigma y/o receptor p-opioide, preferiblemente todas las sales según la presente invención son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad o afección mediada por receptor sigma y receptor p-opioide.
Para obtener nuevas sales de (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que es un producto oleoso no apto para el desarrollo, se seleccionaron varios ácidos según los siguientes criterios:
Ácidos con acidez suficiente para protonar la base libre
Ácidos que son compuestos farmacéuticamente aceptables
El procedimiento general para preparar las sales fue el siguiente:
Se mezclaron (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona y aprox. 1 eq. del correspondiente contraión ácido y se añadió disolvente para obtener una solución clara o una suspensión. Cuando se obtuvo una suspensión (slurry), la mezcla se agitó entre temperatura ambiente. y 40 °C durante toda la noche.
Cuando se preparó una solución clara, la solución se enfrió (0-20 °C) para obtener un sólido precipitado (precipitación) o se evaporó hasta sequedad en condiciones ambientales o con un rotavapor (evaporación).
En todos los casos, los sólidos recuperados se aislaron por centrifugación y se secaron antes del análisis XRPD. Opcionalmente, se utilizaron ultrasonidos para facilitar la disolución de los reactivos.
Los resultados obtenidos con diferentes ácidos y condiciones se representan en la Tabla 1.
Tabla 1. Datos experimentales de los experimentos de formación de sales Datos experimentales de los experimentos de formación de sales con aprox. 1 eq. de ácido.
Algunas de las sales, en particular las sales sólidas, de (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona puede presentar la ventaja adicional de ser útil para la obtención de otras formas tales como las formas cristalinas de (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona sales. Los inventores de la presente invención también han encontrado y demostrado sorprendentemente que las novedosas sales amorfas y cristalinas de (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona aquí divulgadas son bastante estables a lo largo del tiempo y tienen buenas características de flujo y disolución. Particularmente, un novel y sales amorfas y cristalinas altamente estables forman del compuesto proporciona producción ventajosa, manejando, almacenamiento y propiedades terapéuticas.
Así, la presente invención también se refiere a las sales amorfas y cristalinas según las reivindicaciones de (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, a su uso y a varios procesos para su preparación.
Por ejemplo, sorprendentemente se ha encontrado y demostrado que algunas de las sales amorfas y cristalinas de (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona y específicamente las sales de halogenuros de hidrógeno y las sales de diácidos carboxílicos simples proporcionan propiedades ventajosas de producción, manipulación, almacenamiento y/o terapéuticas.
Además, entre los ácidos adecuados para obtener sales amorfas y cristalinas, se ha encontrado sorprendentemente que los monoácidos inorgánicos fuertes y los diácidos orgánicos proporcionan buenos resultados en términos de facilidad de preparación, estabilidad física, escalado, solubilidad, etc. Esto es particularmente cierto para el hidrocloruro, el hidrobromuro, el fosfato, el sulfato, el nitrato, el fumarato, el maleato, el succinato, el oxalato y el malonato. Estas formas proporcionan una clara mejora respecto a la base libre, que es un producto aceitoso y, por tanto, no apto para el desarrollo. Además, pueden mejorar algunas propiedades específicas, como la solubilidad termodinámica.
Por razones de claridad, a veces se hace referencia a las sales amorfas y cristalinas de la presente descripción como el ácido correspondiente o como la sal amorfa y cristalina como tal. Se trata de dos formas diferentes de describir el mismo producto. Por ejemplo, las sales amorfas o cristalinas de malonato también se refieren a las sales amorfas o cristalinas del ácido malónico, a sales amorfas o cristalinas de succinato a sales amorfas o cristalinas del ácido succínico, a sales amorfas o cristalinas de oxalato, a las sales amorfas o cristalinas del ácido oxálico, respectivamente, etc.
En primer aspecto, la presente invención se refiere a sales cristalinas de (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, seleccionadas del grupo que consiste en clorhidrato y sal fumarato.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a sales amorfas de (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, seleccionadas del grupo que consiste en clorhidrato y sal fumarato.
En una realización preferente, la sal amorfa o cristalina de (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona es la sal clorhidrato.
En una realización preferente, la sal amorfa o cristalina de (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona es la sal fumarato.
Como se ha indicado anteriormente, se ha notificado que (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona es un antagonista selectivo del receptor sigma-1 (a1) y/o agonista del receptor j -opioide, mostrando una fuerte actividad analgésica en el tratamiento y prevención del dolor (véase WO 2015185209 ).
Por lo tanto, la presente invención proporciona además medicamentos o composiciones farmacéuticas que comprenden una sal amorfa o cristalina de (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona según la presente invención, junto con al menos un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, para su administración a un paciente.
En una realización de la invención, la (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona sal amorfa o cristalina de la invención se utiliza en cantidades terapéuticamente eficaces.
En particular, las sales amorfas o cristalinas (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona según la presente invención, son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad o afección mediada por receptores sigma y/o receptores j-opioides.
En una realización preferente, todas las sales amorfas o cristalinas según la presente invención son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad o afección mediada por el receptor sigma y/o el receptor j-opioide, preferiblemente todas las sales amorfas o cristalinas según la presente invención son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad o afección mediada por el receptor sigma y el receptor j-opioide.
Ahora se ha descubierto que las sales amorfas o cristalinas de (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona según la presente invención son particularmente adecuadas para su uso como medicamento.
En una realización preferente de, la invención relaciona a (R)-9-(2,5-difluorophenethyl)-4-ethyl-2-methyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one amorfo o sales cristalinas de la invención para uso como medicamento.
En una realización preferente de, la invención presente relaciona al uso de (R)-9-(2,5-difluorophenethyl)-4-ethyl-2-methyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one amorfo o sales cristalinas de la invención para la fabricación de un medicamento.
En una realización preferente de, la invención presente relaciona a (R)-9-(2,5-difluorophenethyl)-4-ethyl-2-methyM-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one amorfo o las sales cristalinas de la invención son para uso en la fabricación de un medicamento.
En una realización preferente de, la invención presente relaciona a (R)-9-(2,5-difluorophenethyl)-4-ethyl-2-methyM-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one amorfo o sales cristalinas de la invención para uso en el tratamiento y/o profilaxis de dolor.
En una realización preferente, la presente invención se refiere a la (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.,5]undecan-3-ona amorfa o cristalina.5]undecan-3-ona sales amorfas o cristalinas de la invención para su uso en el tratamiento y/o profilaxis del dolor medio a intenso, dolor visceral, dolor crónico, dolor oncológico, migraña, dolor inflamatorio, dolor agudo o dolor neuropático, alodinia o hiperalgesia, incluyendo también preferentemente alodinia mecánica o hiperalgesia térmica.
En una realización preferente, la presente invención se refiere a las sales sólidas de la invención para su uso en un método para el tratamiento y/o profilaxis del dolor, dicho método comprende administrar a un paciente que lo necesite una sal amorfa o cristalina (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona de la invención.
En una realización preferente, la presente invención se refiere a las sales sólidas de la invención para su uso en un método para el tratamiento y/o profilaxis de dolor medio a intenso, dolor visceral, dolor crónico, dolor por cáncer, migraña, dolor inflamatorio, dolor agudo o dolor neuropático, alodinia o hiperalgesia, incluyendo también preferentemente alodinia mecánica o hiperalgesia térmica, dicho método comprende administrar a un paciente que lo necesite una (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona amorfa o cristalina de la invención.
En una realización preferente, la presente invención se refiere al uso de (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona sales amorfas o cristalinas de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis del dolor.
En una realización preferente de, la invención presente relaciona al uso de (R)-9-(2,5-difluorophenethyl)-4-ethyl-2-methyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona sales amorfas o cristalinas de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de dolor medio a intenso, dolor visceral, dolor crónico, dolor oncológico, migraña, dolor inflamatorio, dolor agudo o dolor neuropático, alodinia o hiperalgesia, incluyendo también preferentemente alodinia mecánica o hiperalgesia térmica.
En una realización preferente, la presente invención se refiere a (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona sales amorfas o cristalinas de la invención para su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis del dolor.
En una realización preferente de, la invención presente relaciona a (R)-9-(2,5-difluorophenethyl)-4-ethyl-2-methyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona sales amorfas o cristalinas de la invención para su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis del dolor medio a intenso, dolor visceral, dolor crónico, dolor oncológico, migraña, dolor inflamatorio, dolor agudo o dolor neuropático, alodinia o hiperalgesia, incluyendo también preferentemente alodinia mecánica o hiperalgesia térmica.
En un aspecto particular, la presente invención se refiere a polimorfos de sales de (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, seleccionadas del grupo que consiste en clorhidrato y sal de fumarato, que presentan ventajas en comparación con otras formas, tales como características fisicoquímicas mejoradas
- Mayor solubilidad
- Velocidad de disolución más rápida
- Menor higroscopicidad
En una realización, la invención se refiere a la sal (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona en forma cristalina seleccionada del grupo que consiste en el polimorfo P1, P2 o P3 de la sal de hidrocloruro y el polimorfo P1 de la sal de fumarato.
En una realización, la invención se refiere al polimorfo P1 de la sal clorhídrica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona.
En una realización, la invención se refiere al polimorfo P1 de la sal clorhídrica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD ( Fig. 2 ):
En una realización, la invención se refiere al polimorfo P1 de la sal clorhídrica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD:
En una realización, la invención se refiere al polimorfo P1 de la sal clorhídrica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD:
En una realización, la invención se refiere al polimorfo P1 de la sal clorhídrica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene la siguiente 1H-NMR (Fig.3): RMN-1H (CDCl3, 400 MHz, 8): 7,09-6,93 (m, 3H, ArH); 4,11 (q, 1H, J = 6,8 Hz, CH); 3,54-3,43 (m, 4H, CH<2>); 3,39-3,31 (m, 3H, CH<2>); 3,20-3,11 (m, 4H, CH<2>); 2,98-2,89 (m, 1H, CH<2>); 2.61-2,51 (m, 1H, CH<2>); 2,48-2,40 (m, 1H, CH<2>); 2,28 2,24 (m, 1H, CH<2>); 1,86-1,82 (m, 1H, CH<2>); 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 3H, CH<3>); 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH<3>).
En una realización, la invención se refiere al polimorfo P1 de la sal clorhídrica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene un pico endotérmico de 250 °C ( Fig. 4 ).
En otra realización, la invención se refiere al polimorfo P2 de la sal clorhídrica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona.
En otra realización, la invención se refiere al polimorfo P2 de la sal clorhídrica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD ( Fig. 5 ):
En otra realización, la invención se refiere al polimorfo P2 de la sal clorhídrica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD:
En otra realización, la invención se refiere al polimorfo P2 de la sal clorhídrica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD:
En otra realización, la invención se refiere al polimorfo P2 de la sal clorhídrica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene la siguiente 1H-NMR (Fig. 6): RMN-1H (CDCla, 400 MHz, 8): 7,09-6,92 (m, 3H, ArH); 4,10 (q, 1H, J = 6,8 Hz, CH); 3,54-3,43 (m, 4H, CH<2>); 3,39-3,30 (m, 3H, CH<2>); 3,20-3,15 (m, 4H, CH<2>); 2,97-2,89 (m, 1H, CH<2>); 2.60-2,52 (m, 1H, CH<2>); 2,47-2,39 (m, 1H, CH<2>); 2,28 2,24 (m, 1H, CH<2>); 1,86-1,82 (m, 1H, CH<2>); 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 3H, CH<3>); 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH<3>).
En otra realización, la invención se refiere al polimorfo P2 de la sal clorhídrica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona que tiene un pico endotérmico a 249 °C ( Fig.7 ).
En otra realización, la invención se refiere al polimorfo P3 de la sal clorhídrica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona.
En otra realización, la invención se refiere al polimorfo P3 de la sal clorhídrica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD ( Fig.8 ):
En otra realización, la invención se refiere al polimorfo P3 de la sal clorhídrica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD:
al polimorfo P3 de la sal clorhídrica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD:
En una realización, la invención se refiere al polimorfo P1 de la sal fumárica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona.
En una realización, la invención se refiere al polimorfo P1 de la sal fumárica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD ( Fig.9 ):
En una realización, la invención se refiere al polimorfo P1 de la sal fumárica (R)-9-(2,5-difluorofenetM)-4-etM-2-metil-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD:
En una realización, la invención se refiere al polimorfo P1 de la sal fumárica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD:
En una realización, la invención se refiere al polimorfo P1 de la sal fumárica (R)-9-(2,5-difluorofenetM)-4-etM-2-metii-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD:
En una realización, la invención se refiere al polimorfo P1 de la sal fumárica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD:
En una realización, la invención se refiere al polimorfo P1 de la sal fumárica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD:
En una realización, la invención se refiere al polimorfo P1 de la sal fumárica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD:
En una realización, la invención se refiere al polimorfo P1 de la sal fumárica (R)-9-(2,5-difluorofenetM)-4-etM-2-metil-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene la siguiente 1H-NMR ( Fig. 10 ):
RMN-1H (DMSO, 400 MHz, 8): 7,24-7,15 (m, 2H, ArH); 7,10-7,04 (m, 1H, ArH); 6,60 (s, 2H, CH=); 4,09 (q, 1H, J = 6,8 Hz, CH); 3,42-3,28 (m, 2H, CH<2>); 3,23-3,14 (m, 2H, CH<2>); 2,80-2,76 (m, 2H, CH<2>); 2.69-2,60 (m, 4H, CH<2>); 2,48-2,29 (m, 2H, CH<2>); 1,92-1,87 (m, 1H, CH<2>); 1,66-1,51 (m, 3H, CH<2>); 1,25 (d, J = 7,2 Hz, 3H, CH<3>); 1,01 (t, J = 6,8 Hz, 3H, CH3).
En una realización, la invención se refiere al polimorfo P1 de la sal fumárica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona que tiene un pico endotérmico a 197 °C ( Fig.11 ).
Las siguientes realizaciones no pertenecen a la invención reivindicada.
Una realización se refiere al polimorfo P1 de la sal bromhídrica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona.
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona sal bromhídrica, que tiene el siguiente patrón XRPD ( Fig. 12 ):
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal bromhídrica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD:
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal bromhídrica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona que tiene el siguiente patrón XRPD:
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal hidrobromhídrica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona que tiene el siguiente patrón XRPD:
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal bromhídrica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene la siguiente 1H-NMR ( Fig.13 ):
RMN-1H (CD3OD, 400 MHz, 8): 7,19-7,14 (m, 2H, ArH); 7,11-7,05 (m, 1H, ArH); 4,23 (q, 1H, J = 6,8 Hz, CH); 3,56 3,33 (m, 8H, CH<2>); 3,28-3,11 (m, 4H, CH<2>); 2.45-2,35 (m, 1H, CH<2>); 2,06-1,75 (m, 1H, CH<2>); 1,93-1,84 (m, 2H, CH<2>); 1,41 (d, J = 7,2 Hz, 3H, CH<3>); 1,15 (t, J = 6,8 Hz, 3H, CH<3>).
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal bromhídrica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene un pico endotérmico a 245 °C ( Fig. 14 ).
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal maleica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona.
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal maleica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD ( Fig.15 ):
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal maleica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-iTietiM-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD:
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal maleica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD:
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal maleica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD:
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal maleica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD:
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal maleica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD:
Una realización se refiere al polimorfo P2 de la sal maleica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona.
Una realización, se refiere al polimorfo P2 de la sal maleica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD ( Fig.16 ):
Una realización, se refiere al polimorfo P2 de la sal maleica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD:
Una realización, se refiere al polimorfo P2 de la sal maleica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD:
Una realización, se refiere al polimorfo P2 de la sal maleica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD:
Una realización, se refiere al polimorfo P2 de la sal maleica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente 1H-NMR ( Fig.17 ), donde se determina la estequiometría 1:1:
RMN-1H (CD3OD, 400 MHz, 8): 7,19-7,13 (m, 2H, ArH); 7,10-7,04 (m, 1H, ArH); 6,26 (s, 2H, CH=); 4,23 (q, 1H, J = 6,8 Hz, CH); 3,56-3,33 (m, 8H, CH<2>); 3,28-3.11 (m, 4H, CH<2>); 2,38-2,33 (m, 1H, CH<2>); 2,07-1,80 (m, 3H, CH<2>); 1,41 (d, J = 6,8 Hz, 3H, CH<3>); 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH<3>).
Una realización, se refiere al polimorfo P2 de la sal maleica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene un pico endotérmico a 171 °C ( Fig.18 ).
Una realización se refiere al polimorfo P3 de la sal maleica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona.
Una realización, se refiere al polimorfo P3 de la sal maleica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona que tiene el siguiente patrón XRPD ( Fig.19 ):
Una realización, se refiere al polimorfo P3 de la sal maleica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD:
Una realización, se refiere al polimorfo P3 de la sal maleica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD:
RMN-<1>H (CD3OD, 400 MHz, 5): 7,19-7,13 (m, 2H, ArH); 7,10-7,04 (m, 1H, ArH); 6,26 (s, 2H, CH=); 4,23 (q, 1H, J = 6,8 Hz, CH); 3,56-3,33 (m, 8H, CH<2>); 3,28-3.11 (m, 4H, CH<2>); 2,38-2,33 (m, 1H, CH<2>); 2,05-1,77 (m, 3H, CH<2>); 1,41 (d, J = 6,8 Hz, 3H, CH<3>); 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH<3>).
Una realización, se refiere al polimorfo P3 de la sal maleica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene un pico endotérmico a 171 °C ( Fig.21 ).
Una realización se refiere al polimorfo P1 de la sal bencenosulfónica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona.
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal bencenosulfónica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD ( Fig.22 ):
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal bencenosulfónica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD:
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal bencenosulfónica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD:
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal bencenosulfónica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4.9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene la siguiente 1H-NMR ( Fig.23 ), en la que se determinó la estequiometría 1:1:
RMN-1H (CD3OD, 400 MHz, 8): 7,85-7,82 (m, 2H, ArH); 7,45-7,40 (m, 3H, ArH); 7,19-7,13 (m, 2H, ArH); 7,10-7,04 (m, 1H, ArH); 4,22 (q, 1H, J = 6,8 Hz, CH); 3,55-3.34 (m, 8H, CH<2>); 3,26-3,11 (m, 4H, CH<2>); 2,42-2,35 (m, 1H, CH<2>); 2,05 1,77 (m, 3H, CH<2>); 1,41 (d, J = 6,8 Hz, 3H, CH<3>); 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH<3>).
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal bencenosulfónica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4.9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene un pico endotérmico a 169 °C ( Fig.24 ).
Una realización se refiere al polimorfo P2 de la sal bencenosulfónica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona.
Una realización, se refiere al polimorfo P2 de la sal bencenosulfónica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4.9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD ( Fig.25 ):
Una realización, se refiere al polimorfo P2 de la sal bencenosulfónica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD:
Una realización, se refiere al polimorfo P2 de la sal bencenosulfónica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD:
Una realización, se refiere al polimorfo P2 de la sal bencenosulfónica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4.9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona que tiene la siguiente 1H-NMR ( Fig.26 ), donde se determinó la estequiometría 1:1: RMN-1H (CD3OD, 400 MHz, 6):7,85-7,82 (m, 2H, ArH); 7,45-7,40 (m, 2H, ArH); 7,18-7,12 (m, 2H, ArH); 7,09-7,03 (m, 1H, ArH); 4,22 (q, 1H, J = 6,8 Hz, CH); 3.54-3,35 (m, 4H, CH<2>); 3,28-3,07 (m, 8H, CH<2>); 2,38-2,28 (m, 1H, CH<2>); 2,00 1,77 (m, 3H, CH<2>); 1,40 (d, J = 7,2 Hz, 3H, CH<3>); 1,14 (t, J = 6,8 Hz, 3H, CH<3>).
Una realización, se refiere al polimorfo P2 de la sal bencenosulfónica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4.9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene un pico endotérmico a 160 °C ( Fig.27 ).
Una realización se refiere al polimorfo P1 de la sal fosfórica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona.
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal fosfórica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD ( Fig.28 ):
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal fosfórica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD:
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal fosfórica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD:
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal fosfórica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona que tiene el siguiente patrón XRPD:
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal fosfórica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene la siguiente 1H-NMR ( Fig.29 ):
RMN-1H (CD3OD, 400 MHz, 8): 7,22-7,18 (m, 1H, ArH); 7,16-7,10 (m, 1H, ArH); 7,07-7,00 (m, 1H, ArH); 4,22 (q, 1H, J = 6,8 Hz, CH); 3,74-3,71 (m, 1H, CH<2>); 3,53-3,34 (m, 6H, CH<2>); 3,29-3.05 (m, 4H, CH<2>); 2,32-2,27 (m, 1H, CH<2>); 2,18 2,11 (m, 1H, CH<2>); 2,05-1,97 (m, 1H, CH<2>); 1,89-1,83 (m, 2H, CH<2>); 1,40 (d, J = 6,8 Hz, 3H, CH<3>); 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH<3>).
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal fosfórica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene un pico endotérmico a 223 °C ( Fig.30 ).
Una realización se refiere al polimorfo P1 de la sal sulfúrica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-irietiM-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona.
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal sulfúrica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-irietiM-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD ( Fig.31 ):
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal sulfúrica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-irietiM-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD:
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal sulfúrica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-irietiM-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD:
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal sulfúrica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-irietiM-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD:
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal sulfúrica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente 1H-NMR ( Fig.32 ):
RMN-1H (CD<3>OD, 400 MHz, 8): 7,20-7,13 (m, 2H, ArH); 7,10-7,04 (m, 1H, ArH); 4,23 (q, 1H, J = 6,8 Hz, CH); 3,60-3,34 (m, 8H, CH<2>); 3,27-3,14 (m, 4H, CH<2>); 2.42-2,38 (m, 1H, CH<2>); 2,09-2,01 (m, 1H, CH<2>); 1,95-1,84 (m, 2H, CH<2>); 1,41 (d, J = 6,8 Hz, 3H, CH<3>); 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH<3>).
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal sulfúrica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona que tiene un pico endotérmico a 167 °C ( Fig.33 ).
Una realización se refiere al polimorfo P1 de la sal succínica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona.
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal succínica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD ( Fig.34 ):
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal succínica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona que tiene el siguiente patrón XRPD:
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal succínica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD:
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal succínica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD:
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal succínica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD:
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal succínica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona que tiene la siguiente 1H-NMR ( Fig.35 ):
RMN-1H (CD<3>OD, 400 MHz, 8): 7,12-7,07 (m, 2H, ArH); 7,02-7,00 (m, 1H, ArH); 4,19 (q, 1H, J = 6,8 Hz, CH); 3,53-3,44 (m, 2H, CH<2>); 3,40-3,32 (m, 1H, CH<2>); 3,23-3,20 (m, 1H, CH<2>); 3,12-2,85 (m, 7H, CH<2>); 2.77-2,68 (m, 1H, CH<2>); 2,54 (2, 4H, CH<2>); 2,21-2,15 (m, 1H, CH<2>); 1,90-1,83 (m, 1H, CH<2>); 1,80-1,70 (m, 2H, CH<2>); 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 3H, CH<3>); 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH<3>).
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal succínica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene un pico endotérmico a 132 °C ( Fig.36 ).
Una realización se refiere al polimorfo P1 de la sal oxálica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metiM-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona.
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal oxálica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-irietiM-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD ( Fig.37 ):
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal oxálica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-irietiM-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona que tiene el siguiente patrón XRPD:
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal oxálica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-irietiM-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona que tiene el siguiente patrón XRPD:
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal oxálica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-irietiM-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona que tiene el siguiente patrón XRPD:
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal oxálica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-irietiM-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona que tiene el siguiente patrón XRPD:
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal oxálica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene la siguiente 1H-NMR ( Fig.38 ):
RMN-1H (CD<3>OD, 400 MHz, 8): 7,18-7,12 (m, 2H, ArH); 7,09-7,03 (m, 1H, ArH); 4,23 (q, 1H, J = 6,8 Hz, CH); 3,56-3,33 (m, 8H, CH<2>); 3,28-3,11 (m, 4H, CH<2>); 2.38-2,33 (m, 1H, CH<2>); 2,08-2,00 (m, 1H, CH<2>); 1,93-1,84 (m, 2H, CH<2>); 1,41 (d, J = 7,2 Hz, 3H, CH<3>); 1,14 (t, J = 6,8 Hz, 3H, CH<3>).
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal oxálica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene un pico endotérmico a 188 °C ( Fig.39 ).
Una realización se refiere al polimorfo P2 de la sal oxálica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona.
Una realización, se refiere al polimorfo P2 de la sal oxálica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD ( Fig.40 ):
Una realización, se refiere al polimorfo P2 de la sal oxálica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD:
Una realización, se refiere al polimorfo P2 de la sal oxálica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD:
Una realización, se refiere al polimorfo P2 de la sal oxálica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD:
Una realización, se refiere al polimorfo P2 de la sal oxálica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene la siguiente 1H-NMR ( Fig. 41 ):
RMN-1H (CD<3>OD, 400 MHz, 8): 7,18-7,12 (m, 2H, ArH); 7,09-7,03 (m, 1H, ArH); 4,23 (q, 1H, J = 6,8 Hz, CH); 3,56-3,33 (m, 8H, CH<2>); 3,28-3,11 (m, 4H, CH<2>); 2.38-2,33 (m, 1H, CH<2>); 2,08-2,00 (m, 1H, CH<2>); 1,93-1,84 (m, 2H, CH<2>); 1,41 (d, J = 7,2 Hz, 3H, CH<3>); 1,14 (t, J = 6,8 Hz, 3H, CH<3>).
Una realización, se refiere al polimorfo P2 de la sal oxálica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene un pico endotérmico a 188 °C ( Fig.42 ).
Una realización se refiere al polimorfo P1 de la sal malónica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona.
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal malónica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD ( Fig.43 ):
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal malónica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD:
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal malónica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD:
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal malónica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente 1H-NMR ( Fig.44 ), donde se determinó la estequiometría 1:1:
RMN-1H (CDCla, 400 MHz, 8): 7,06-6,93 (m, 3H, ArH); 4,12 (q, 1H, J = 6,8 Hz, CH); 3,53-3,35 (m, 5H, CH<2>); 3,21 (s, 2H, CH<2>); 3,20-3,07 (m, 6H, CH<2>); 2,96-2,90 (m, 1H, CH<2>); 2,31-2.24 (m, 1H, CH2); 2,23-2,14 (m, 1H, CH<2>); 2,07-1,99 (m, 1H, CH<2>); 1,88-1,83 (m, 1H, CH<2>); 1,45 (d, J = 6,8 Hz, 3H, CH<3>); 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH<3>).
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal malónica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene un pico endotérmico a 144 °C ( Fig.45 ).
Una realización se refiere al polimorfo P1 de la sal etanosulfónica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona.
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal etanosulfónica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD ( Fig.46 ):
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal etanosulfónica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-irietiM-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD:
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal etanosulfónica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-irietiM-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD:
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal etanosulfónica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-irietiM-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD:
U n a re a liz a c ió n , s e re f ie re a l p o lim o r fo P1 d e la s a l e ta n o s u lfó n ic a ( R ) -9 - (2 ,5 -d if lu o ro fe n e t i l) -4 -e t i l- 2 - ir ie t iM -o x a -4 ,9 -d ia z a s p iro [5.5 ]u n d e c a n -3 -o n a , q u e t ie n e la s ig u ie n te 1H -N M R F ig .47 ), d o n d e s e d e te rm in ó la e s te q u io m e tr ía 1 :1 : RMN-1H (CD<3>OD, 400 MHz, 5): 7,19-7,14 (m, 2H, ArH); 7,10-7,03 (m, 1H, ArH); 4,23 (q, 1H, J = 6,8 Hz, CH); 3,60-3,33 (m, 8H, CH<2>); 3,27-3,13 (m, 4H, CH<2>); 2,81 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH<2>); 2,38-2,33 (m, 1H, CH<2>); 2,08-1,82 (m, 3H, CH<2>); 1,41 (d, J = 7,2 Hz, 3H, CH<3>); 1,31 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH); 1,15 (t, J = 6,8 Hz, 3H, CH<3>).
Una realización se refiere al polimorfo P1 de la sal etanosulfónica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, con un pico endotérmico a 124 °C ( Fig. 48 ).
Una realización se refiere al polimorfo P1 de la sal metanosulfónica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona.
Una realización se refiere al polimorfo P1 de la sal nítrica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona.
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal nítrica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD ( Fig.49 ):
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal nítrica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD:
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal nítrica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD:
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal nítrica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD:
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal nítrica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene el siguiente patrón XRPD:
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal nítrica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene la siguiente 1H-NMR ( Fig.50 ):
RMN-1H (CD<3>OD, 400 MHz, 8): 7,19-7,13 (m, 2H, ArH); 7,10-7,03 (m, 1H, ArH); 4,23 (q, 1H, J = 6,8 Hz, CH); 3,55-3,33 (m, 8H, CH<2>); 3,28-3,24 (m, 2H, CH<2>); 3.14-3,10 (m, 2H, CH<2>); 2,40-2,28 (m, 1H, CH<2>); 2,08-1,74 (m, 3H, CH<2>); 1,41 (d, J = 6,8 Hz, 3H, CH<3>); 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH<3>).
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal nítrica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, que tiene un pico endotérmico a 175 °C ( Fig.51 ).
Una realización se refiere al polimorfo P1 de la sal (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona S(+)-mandélica.
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona S(+)-mandélica, que tiene el siguiente patrón XRPD ( Fig.52 ):
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-irietiM-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona S(+)-mandélica, que tiene el siguiente patrón XRPD:
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-irietiM-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona S(+)-mandélica, que tiene el siguiente patrón XRPD:
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona S(+)-mandélica, que tiene el siguiente patrón XRPD:
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona S(+)-mandélica, que tiene el siguiente patrón XRPD:
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona S(+)-mandélica, que tiene la siguiente 1H-NMR ( Fig.53 ):
RMN-1H (CD3OD, 400 MHz, 8): 7,49-7,46 (m, 2H, ArH); 7,33-7,23 (m, 3H, ArH); 7,15-7,00 (m, 3H, ArH); 4,98 (s, 1H, CH); 4,19 (q, 1H, J = 6,8 Hz, CH); 3,51-3,43 (m, 2H, CH2); 3,40-3,33 (m, 2H, CH2); 3.18-2.94 (m, 7H, CH2); 2.26.-2.20 (m, 1H, CH2); 1.95-1.88 (m, 1H, CH2); 1.83-1.74 (m, 2H, CH2); 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH3); 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3).
Una realización, se refiere al polimorfo P1 de la sal (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona S(+)-mandélica, que tiene un pico endotérmico a 84,5 °C ( Fig.54 ).
Una realización se refiere al polimorfo P1 de la sal maleica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona.
Una realización se refiere al polimorfo P2 de la sal maleica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona.
Una realización, se refiere al polimorfo P3 de la sal maleica (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona.
Parte experimental
Se utilizan las siguientes abreviaturas
ACN: acetonitrilo
AcOH: ácido acético
AcOiBu: acetato de isobutilo
aq.: acuoso
DCM: diclorometano
DMSO: dimetilsulfóxido
Ec: equivalente
EtOAc: acetato de etilo
EtOH: etanol
EX: ejemplo
h: hora/s
MeOH: metanol
MIK: metil isobutil cetona
Min: minutos
MTBE: metil terc-butil éter
IPA: isopropanol
rt: temperatura ambiente
Sat: saturado
Sol: solución
THF: tetrahidrofurano
Técnicas analíticas
En esta invención se han utilizado las siguientes técnicas para caracterizar e identificar la (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5] undecan-3-ona o sus diferentes sales:
- XRPD
El análisis XRPD se realizó utilizando un difractómetro PANalytical X'Pert con radiación Cu Ka en geometría Bragg-Brentano. El sistema está equipado con un detector monodimensional de bandas múltiples en tiempo real. Los difractogramas se registraron de 3° a 40° (20) a una velocidad de barrido de 17,6° por minuto.
- DSC
Los análisis DSC se registraron con un Mettler Toledo DSC2. Las muestras se pesaron en un crisol de aluminio de 40 |jL con una tapa pinhole y se calentaron de 25 a 300 °C a una velocidad de 10 °C/min, bajo nitrógeno (50 mL/min).. - Caracterización por resonancia magnética nuclear de protones (1H-NMR)
Los análisis de 1H-NMR se registraron en metanol deuterado (d4-CH3OH) o cloroformo (d-CHCb) en un espectrómetro Varian Mercury 400, equipado con una sonda de banda ancha ATB 1H/19F/X de 5 mm. Los espectros se adquirieron disolviendo 5-10 mg de muestra en 0,7 mL de disolvente deuterado.
Ensayos preliminares de miscibilidad de (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.51undecan-3-ona base libre
Para determinar los disolventes más adecuados, se estudió la miscibilidad de la (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspirorS.51undecan-3-ona base libre en disolventes seleccionados (véase la Tabla 2). En la tabla se indica el número de volúmenes necesarios para "disolver" el aceite en el disolvente correspondiente a temperatura ambiente. En general, el aceite es libremente miscible con todos los disolventes ensayados.
Tabla 2: Resultados de miscibilidad de la base libre de (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona en distintos disolventes
donde MIK significa metil isobutil cetona, IPA significa isopropanol y THF significa tetrahidrofurano.
Caracterización (1H NMR) de la base libre (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona.
La base libre obtenida por síntesis química se obtuvo como un aceite y se caracterizó por resonancia magnética nuclear 1H ( Figura 1 ).
Formación de sales (sólo las sales según las reivindicaciones forman parte de la invención).
Los ácidos utilizados para investigar las sales de (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona se seleccionaron de acuerdo con los siguientes criterios:
Ácidos con acidez suficiente para protonar la base libre
Ácidos que son compuestos farmacéuticamente aceptables Las propiedades pKa de los ácidos que forman sales con (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona se resumen en la Tabla 3.
Tabla 3. Resumen de los contraiones ácidos que forman sales con (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona
El procedimiento general para preparar las sales fue el siguiente:
Experimentos de molienda: en un microtubo de 2 mL se añadieron la base libre y aprox. 1 eq. del correspondiente contraión ácido. Se añadieron 1 gota de disolvente y 2 bolas de acero inoxidable y la mezcla resultante se trituró en un molino de bolas (3 x15 min, 30 Hz). Los sólidos recuperados se secaron antes del análisis XRPD. Experimentos de suspensión, precipitación y evaporación: en un microtubo de 2 mL, se mezclaron la base libre y aprox. 1 eq. del correspondiente contraión ácido. Se añadió disolvente para obtener una solución clara o una suspensión:
Cuando se obtenía una suspensión, la mezcla se agitaba a temperatura ambiente. o 40 °C durante la noche. Cuando se preparó una solución clara, la solución se enfrió hasta 0-5 °C o -20 °C para obtener un sólido precipitado (precipitación) o se evaporó hasta sequedad en condiciones ambientales o con un rotavapor (evaporación).
En ambas situaciones, los sólidos recuperados se aislaron por centrifugación y se secaron antes del análisis XRPD. Los resultados obtenidos (Tabla 4) indican que la (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona forma sales con cuatro clases de ácidos:
Ácidos inorgánicos: HCl, HBr, H3PO4, H2SO4 y ácido nítrico
Ácidos sulfónicos: ácido bencensulfónico, metanosulfónico y etanosulfónico
Diácidos carboxílicos C1-C4 no sustituidos: ácido maleico, fumárico, oxálico, malónico y succínico
Ácido (S)-(+)-Mandélico.
Tabla 4. Datos experimentales de los experimentos de formación de sales con aprox. 1 eq. de ácido.
Además, se aplicaron otras condiciones experimentales en dos casos, como se muestra en la Tabla 5.
Tabla 5. Datos experimentales de la preparación de sales mediante metodologías especiales.
En la Tabla<6>se muestra un resumen de los resultados de las diferentes sales obtenidas de (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona.
Tabla<6>. Resumen de las diferentes formas salinas obtenidas con (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona.
Claims (9)
1. Una sal de (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona,caracterizada porqueestá en forma sólida yporquese selecciona del grupo que consiste en sal de hidrocloruro y fumarato.
2. La sal según la reivindicación 1,caracterizada porqueestá en forma amorfa.
3. La sal según la reivindicación 1,caracterizada porqueestá en forma cristalina.
4. Una sal según la reivindicación 3 seleccionada del grupo que consiste en el polimorfo P1de la sal de hidrocloruro definida por el patrón XRPD de la figura 2, la 1H-NMR de la figura 3 y el análisis DSC de la figura 4; el polimorfo P2 de la sal de hidrocloruro definida por el patrón XRPD de la figura 5, la 1H-NMR de la figura 6 y el análisis DSC de la figura 7; el polimorfo P3 de la sal de hidrocloruro definido por el patrón XRPD de la figura 8; y el polimorfo P1 de la sal de fumarato definido por el patrón XRPD de la figura 9, el 1H-NMR de la figura 10 y el análisis DSC de la figura 11.
5. Una composición farmacéutica que comprende al menos una sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
6. La sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o la composición farmacéutica de la reivindicación 5 para su uso como medicamento.
7. La sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o la composición farmacéutica de la reivindicación 5 para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad o afección mediada por un receptor a1 y/o un receptor p-opioide.
8. La sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o la composición farmacéutica de la reivindicación 5 para su uso en el tratamiento y/o profilaxis del dolor.
9. La sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o la composición farmacéutica de la reivindicación 5 para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad en la que la enfermedad es dolor medio a severo, dolor visceral, dolor crónico, dolor por cáncer, migraña, dolor inflamatorio, dolor agudo o dolor neuropático, alodinia o hiperalgesia.
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