JP2003505420A - 咳を処置するのに使用するノシセプチンレセプタｏｒｌ−１ - Google Patents

咳を処置するのに使用するノシセプチンレセプタｏｒｌ−１

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JP2003505420A JP2001511934A JP2001511934A JP2003505420A JP 2003505420 A JP2003505420 A JP 2003505420A JP 2001511934 A JP2001511934 A JP 2001511934A JP 2001511934 A JP2001511934 A JP 2001511934A JP 2003505420 A JP2003505420 A JP 2003505420A
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ディーン チュールシアン，
ジニー ディー． ホ，
リサ エス． シルバーマン，
ジュリアス ジェイ． マテイシ，
ロビー エル． マックラウド，
ジョン エイ． ヘイ，
リチャード ダブリュー． チャプマン，
アナ バーコビチ，
フランシス エム． カス，
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、咳を処置するための、単独または咳、アレルギーもしくは喘息の症状を処置するための１つ以上の薬剤と組み合わせた、ＯＲＬ−１レセプタアゴニストの使用に関し、特に、式（Ｉ）のＯＲＬ−１アゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の使用に関する。本発明は、治療有効量のノシセプチンレセプタＯＲＬ−１アゴニスト；治療有効量の、抗ヒスタミン剤、５−リポキシゲナーゼインヒビター、ロイコトリエンインヒビター、Ｈ3インヒビター、β−アドレナリン作用性レセプタアゴニスト、キサンチン誘導体、α−アドレナリン作用性レセプタアゴニスト、脂肪細胞安定剤、鎮咳剤、去痰剤、うっ血除去剤、ＮＫ1、ＮＫ2およびＮＫ3タキキニンレセプタアンタゴニスト、ならびにＧＡＢＡBアゴニストからなる群より選択される１つ以上の薬剤；ならびに薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） ノシセプチン（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ）レセプタＯＲＬ−１は、動物モデルに
おいて、痛みの調節に関与していることが明らかになっている。ＯＲＬ−１（ノ
シセプチンレセプタ）は、「オーファンオピオイド様レセプタ」、すなわち、そ
のリガンドが未知であるレセプタとして発見された。このノシセプチンレセプタ
は、Ｇタンパク質結合レセプタである。それは、３種の古典的なオピオイドレセ
プタ（すなわち、伝統的なオピオイド鎮痛剤の標的）と構造上非常に関係してい
るものの、内因性オピオイドでは活性化されない。同様に、内因性オピオイドは
、このノシセプチンレセプタを活性化できない。これらの古典的なオピオイドレ
セプタと同様に、このノシセプチンレセプタは、中枢神経系において、広く分布
している。
【０００２】 １９９５年後半、ノシセプチン（これはまた、Ｏｒｐｈａｎｉｎ ＦＱ（ＯＦ
Ｑ）としても知られている）が発見され、そしてノシセプチンレセプタを活性化
する内因性ペプチドリガンドであることが明らかとなった。初期の文献に見られ
るデータは、ノシセプチンおよびそのレセプタが、痛み刺激の知覚に関与してい
る新たに発見された経路の一部であることを示唆している。多数の研究室による
引き続いた研究により、ノシセプチンは、齧歯類に脊髄内投与したとき、鎮痛性
であることが明らかとなった。ノシセプチンの効能は、内因性オピオイドペプチ
ドのものと類似している。最近のデータから、ノシセプチンは、齧歯類の脳に直
接投与したとき、抗不安薬として作用することが明らかになった。標準的な動物
モデルで不安を試験したとき、ノシセプチンの効能は、古典的なベンゾジアゼピ
ン抗不安薬で見られるものと類似している。これらのデータは、このノシセプチ
ンレセプタの小分子アゴニストは、著しい鎮痛または抗不安活性を有し得ること
を示唆している。
【０００３】 最近のさらなるデータ（Ｒｉｚｚｉら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，６４，（１９９
９），ｐ．１５７〜１６３）は、単離したモルモット気管支におけるノシセプチ
ンレセプタの活性化が、タキキニン作用性（ｔａｃｈｙｋｉｎｅｒｇｉｃ）、非
アドレナリン作用性、かつ非コリン作用性の収縮を阻害することを示した。この
ことは、ノシセプチンレセプタアゴニストが喘息の処置で有用であり得ることを
示している。また、ノシセプチンが、ｍｓＰアルコールを好むラットにおいて、
エタノールの報酬特性を減らすことが報告されており（Ｃｉｃｃｏｃｉｏｐｐｏ
ら、Ｐｈｙｓｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１４１（１９９９），ｐ．２２
０〜２２４）、このことは、ノシセプチンの介入がアルコール依存症の処置で有
用であり得ることを示唆している。ＥＰ８５６，５１４では、鬱病を含めた種々
の障害の処置で有用なオーファンＦＱ（すなわち、ノシセプチン）のアゴニスト
および／またはアンタゴニストとして、８置換した１，３，８−トリアザスピロ
［４，５］デカン−４−オン誘導体が開示された；ＷＯ９８／５４１６８で開示
された２−オキソイミダゾール誘導体は、類似の有用性を有するものとして記述
された。それ以前には、米国特許第３，３１８，９００号において、鎮痛活性を
有するものとして、ベンゾイミダゾリルピペリジンが開示されている。
【０００４】 伝統的なオピオイド（例えば、モルヒネ）のような強力な鎮痛剤は、著しい副
作用を伴う。臨床的に関連性がある副作用には、耐性、身体依存性、呼吸抑制、
鎮静作用および胃腸運動性低下が挙げられる。多くの患者（特に、慢性のオピオ
イド療法を受けている患者、すなわち、癌患者）に対しては、これらの副作用が
あるために、投与できるオピオイドの用量が制限される。臨床データは、癌患者
の３分の１より多くは、現在の薬剤で十分に制御されていない痛みがあることを
示唆している。ノシセプチンで得られたデータは、これがオピオイドよりも有利
である可能性を示唆している。ノシセプチンは、齧歯類に慢性的に投与したとき
、モルヒネとは対照的に、嗜癖の傾向を示さなかった。それに加えて、慢性的な
モルヒネ処置は、ノシセプチンに対する「交差耐性」を引き起こさず、このこと
は、これらの薬剤が異なる経路を経由して作用することを示唆している。
【０００５】 思いがけなく、本発明者らは、ＯＲＬ−１レセプタアゴニストが咳の処置に有
用であることを発見した。
【０００６】 （発明の要旨） 本発明は、咳の処置におけるＯＲＬ−１レセプタアゴニストの使用に関する。
ＯＲＬ−１アゴニスト活性を有する任意の化合物の使用が特許請求されているが
、以下の非限定的な化合物リストは、ＯＲＬ−１アゴニストの例となる： ａ）次式により表わされる化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩また
は溶媒和物：
【０００７】
【化１６】 ここで、 該点線は、任意の二重結合を表わす； Ｘ1は、Ｒ5−（Ｃl−Ｃl2）アルキル、Ｒ6−（Ｃ3−Ｃl2）シクロアルキル、
Ｒ7−アリール、Ｒ8−ヘテロアリールまたはＲ10−（Ｃ3−Ｃ7）ヘテロシクロア
ルキルである； Ｘ2は、−ＣＨＯ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝ＮＲ26）ＮＨＲ26、−ＣＨ（＝ＮＯ
Ｒ26）、−ＮＨＯＲ26、Ｒ7−アリール、Ｒ7−アリール（Ｃl−Ｃ6）アルキル、
Ｒ7−アリール（Ｃl−Ｃ6）アルケニル、Ｒ7−アリール（Ｃl−Ｃ6）−アルキニ
ル、−（ＣＨ2）vＯＲ13、−（ＣＨ2）vＣＯＯＲ27、−（ＣＨ2）vＣＯＮＲ14Ｒ l5 、−（ＣＨ2）vＮＲ21Ｒ22または−（ＣＨ2）vＮＨＣ（Ｏ）Ｒ21であり、ここ
で、ｖは、０、１、２または３であり、ここで、ｑは、１〜３であり、そしてａ
は、１または２である； またはＸ1は、
【０００８】
【化１７】 であり、そしてＸ2は、水素である； またはＸ1およびＸ2は、一緒になって、次式のスピロ基を形成する：
【０００９】
【化１８】 ｍは、１または２である； ｎは、１、２または３であるが、但し、ｎが１のとき、Ｒ16およびＲ17の１個
は、− Ｃ（Ｏ）Ｒ28である； ｐは、０または１である； Ｑは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ17−で
ある； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから
なる群から選択されるか、または（Ｒ1およびＲ4）または（Ｒ2およびＲ3）また
は（Ｒ1およびＲ3）または（Ｒ2およびＲ4）は、一緒になって、１個〜３個の炭
素原子を有するアルキレン架橋を形成できる； Ｒ5は、Ｈ、Ｒ7−アリール、Ｒ6−（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル、Ｒ8−ヘテ
ロアリール、Ｒ10−（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ19Ｒ20、−ＯＲ 13 および−Ｓ（Ｏ）0〜2Ｒ13からなる群から独立して選択された１個〜３個の置
換基である； Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｒ7−アリール、−ＮＲ19Ｒ20、−ＯＲ13 および−ＳＲ13からなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基である； Ｒ7は、水素、ハロ、（Ｃl〜Ｃ6）アルキル、Ｒ25−アリール、（Ｃ3〜Ｃ12）
シクロアルキル、− ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＲ19、−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル−Ｏ
Ｒ19、−ＯＣＦ3、−ＮＲ19Ｒ20、−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ19Ｒ20、−Ｎ
ＨＳＯ2Ｒ19、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ26）2、−ＳＯ2Ｒ19、−ＳＯＲ19、−ＳＲ19、−Ｎ
Ｏ2、− ＣＯＮＲ19Ｒ20、−ＮＲ20ＣＯＲ19、−ＣＯＲ19、−ＣＯＣＦ3、−Ｏ
ＣＯＲ19、−ＯＣＯ2Ｒ19、− ＣＯＯＲ19、−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル−ＮＨＣ
ＯＯＣ（ＣＨ3）3、−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル−ＮＨＣＯＣＦ3、−（Ｃl〜Ｃ6）
アルキル−ＮＨＳＯ2−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル−ＮＨ
ＣＯＮＨ−（Ｃl〜Ｃ6）−アルキルまたは
【００１０】
【化１９】 からなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基であり、ここで、ｆは、
０〜６である；または隣接環炭素原子上のＲ7置換基は、一緒になって、メチレ
ンジオキシ環またはエチレンジオキシ環を形成し得る； Ｒ8は、水素、ハロ、（Ｃl〜Ｃ6）アルキル、Ｒ25−アリール、（Ｃ3〜Ｃ12）
シクロアルキル、− ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＲ19、−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル−Ｏ
Ｒ19、−ＯＣＦ3、−ＮＲ19Ｒ20、−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ19Ｒ20、−Ｎ
ＨＳＯ2Ｒ19、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ26）2、−ＮＯ2、− ＣＯＮＲ19Ｒ20、−ＮＲ20Ｃ
ＯＲ19、−ＣＯＲ19、−ＯＣＯＲ19、−ＯＣＯ2Ｒ19および− ＣＯＯＲ19から
なる群から独立して選択される１個〜３個の置換基である； Ｒ9は、水素、（Ｃl〜Ｃ6）アルキル、ハロ、−ＯＲ19、−ＮＲ19Ｒ20、−Ｎ
ＨＣＮ、−ＳＲ19または−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ19Ｒ20である； Ｒ10は、Ｈ、（Ｃl〜Ｃ6）アルキル、−ＯＲ19、−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル−Ｏ
Ｒ19、−ＮＲ19Ｒ20または−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ19Ｒ20である； Ｒ11は、独立して、Ｈ、Ｒ5−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｒ6−（Ｃ3〜Ｃ12）シ
クロアルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル、−（Ｃ1 〜Ｃ6）アルキル−ＯＲ19、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ19Ｒ20および
【００１１】
【化２０】 からなる群から選択され、ここで、ｑおよびａは、上で定義したとおりである； Ｒ12は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、
−ＯＲ19、−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル−ＯＲ19、−ＮＲ19Ｒ20または−（Ｃl〜Ｃ6 ）アルキル−ＮＲ19Ｒ20である； Ｒ13は、Ｈ、（Ｃl〜Ｃ6）アルキル、Ｒ7−アリール、−（Ｃl〜Ｃ6）アルキ
ル−ＯＲ19、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ19Ｒ20；−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル−
ＳＲ19；またはアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである； Ｒ14およびＲ15は、独立して、Ｈ、Ｒ5−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル、Ｒ7−アリー
ルおよび
【００１２】
【化２１】 からなる群から選択され、ここで、ｑおよびａは、上で定義したとおりである； Ｒ16およびＲ17は、独立して、水素、Ｒ5−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｒ7−アリ
ール、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル、Ｒ8−ヘテロアリール、Ｒ8−ヘテロアリ
ール（Ｃl−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ28、−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル（Ｃ3−
Ｃ7）− ヘテロシクロアルキル、−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル−ＯＲ19および−（
Ｃl〜Ｃ6）アルキル−ＳＲ19からなる群から選択される； Ｒ19およびＲ20は、独立して、水素、（Ｃl〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）
シクロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃl〜Ｃ6）アルキルからなる群から
選択される； Ｒ21およびＲ22は、独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）
シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜
Ｃ7）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル（Ｃ3〜Ｃ7）−ヘテロシ
クロアルキル、Ｒ7−アリール、Ｒ7−アリール（Ｃl〜Ｃ6）アルキル、Ｒ8−ヘ
テロアリール（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル、−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル−ＯＲ19、−（
Ｃl〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ19Ｒ20、−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル−ＳＲ19、−（Ｃl
〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ18−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル
および−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ18−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ18−（Ｃ l 〜Ｃ6）アルキルからなる群から選択される； Ｒ18は、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである； Ｚ1は、Ｒ5−（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル、Ｒ7−アリール、Ｒ8−ヘテロアリール
、Ｒ6−（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル、Ｒ10−（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロシクロアルキ
ル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ19Ｒ20である；
Ｚ2は、水素またはＺ1である；Ｚ3は、水素または（Ｃl〜Ｃ6）アルキルである
；またはＺ1、Ｚ2およびＺ3は、それらが結合している炭素と一緒になって、以
下の基を形成する：
【００１３】
【化２２】 ここで、ｒは、０〜３である；そしてｗおよびｕは、それぞれ、０〜３であるが
、但し、ｗおよびｕの合計は、１〜３である；ｃおよびｄは、独立して、１また
は２である；ｓは、１〜５である；そして環Ａは、縮合Ｒ7−フェニルまたはＲ8 −ヘテロアリール環である； Ｒ23は、Ｈ、（Ｃl〜Ｃ6）アルキル、−ＯＲ19、−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル−Ｏ
Ｒ19、−ＮＲ19Ｒ20および−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ19Ｒ20からなる群から
独立して選択される１個〜３個の置換基である； Ｒ24は、Ｒ23、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、ＮＯ2またはハロからなる群から独立し
て選択される１個〜３個の置換基であるか、または隣接環炭素原子上のＲ24置換
基は、一緒になって、メチレンジオキシ環またはエチレンジオキシ環を形成し得
る； Ｒ25は、Ｈ、（Ｃl〜Ｃ6）アルキル、（Ｃl〜Ｃ6）アルコキシおよびハロから
なる群から独立して選択される１個〜３個の置換基である； Ｒ26は、独立して、Ｈ、（Ｃl〜Ｃ6）アルキルおよびＲ25−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ2−
からなる群から選択される； Ｒ27は、Ｈ、（Ｃl〜Ｃ6）アルキル、Ｒ7−アリール（Ｃl〜Ｃ6）アルキルま
たは（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキルである；そして Ｒ28は、（Ｃl〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル（Ｃ3〜Ｃ12）シク
ロアルキル、Ｒ7−アリール、Ｒ7−アリール−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル、Ｒ8−ヘ
テロアリール、−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ19Ｒ20、−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル
−ＯＲ19または−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル−ＳＲ19である。
【００１４】 式Ｉの好ましい化合物には、Ｚ1およびＺ2が、それぞれ、Ｒ7−アリール（特
に、Ｒ7−フェニル）であるものがある。好ましいＲ7置換基には、（Ｃl〜Ｃ6）
アルキルおよびハロがあり、オルト置換基は、さらに好ましい。
【００１５】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、それぞれ、水素である式Ｉの化合物、ならびにＲ 1 およびＲ3が、それぞれ、水素であり、そしてＲ2およびＲ4が、２個または３個
の炭素を有するアルキレン架橋である化合物は、好ましい。
【００１６】 Ｘ1が、Ｒ7−アリール、例えば、Ｒ7−フェニルであり、そしてＸ2が、ＯＨ（
すなわち、Ｘ2が、−（ＣＨ2）vＯＲ13であり、ここで、ｖは、０であり、そし
てＲ13は、Ｈである）または−ＮＣ（Ｏ）Ｒ28である式Ｉの化合物、Ｘ1が、
【００１７】
【化２３】 であり、ここで、Ｒ12は、水素であり、そしてＲ11は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル−ＯＲ19または−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ19Ｒ20である化合物；ならびに
Ｘ1およびＸ2が、一緒になって、スピロ環状基、
【００１８】
【化２４】 を形成し、ここで、ｍが、１であり、Ｒ17が、フェニルであり、そしてＲ11が、
−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル−ＯＲ19または−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ19Ｒ2、
または
【００１９】
【化２５】 である化合物は、好ましい。
【００２０】 また、Ｘ1およびＸ2がスピロ基を形成し、Ｚ1がＲ7−アリール（好ましくは、
Ｒ7−フェニル）であり、そしてＺ2がＣ4〜12−アルキルである式Ｉの化合物も
また、好ましい。
【００２１】 ｂ）構造式ＩＩにより表わされる化合物（これは、ＥＰ８５６，５１４で開示
されている）、またはそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩：
【００２２】
【化２６】 ここで、 Ｒ1aおよびＲ2aは、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシま
たはハロゲンであり； Ｒ3aは、必要に応じて低級アルキル、ＣＦ3、低級アルコキシまたはハロゲン
で置換されたフェニルであり；そして Ｒ4aは、水素、低級アルキル、低級アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−フェニル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−フェニル、低級アルキレン−
Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、低級アルカントリイル−ジ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキ
ル（ｌｏｗｅｒ ａｌｋａｎｔｒｉｙｌ−ｄｉ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｌｏｗｅｒ ａｌ
ｋｙｌ）、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−低級アルキル、低級
アルキル−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ3、フェニルまたはベンジルであり； Ｒ5aおよびＲ6aは、互いに独立して、水素、フェニル、低級アルキルまたはジ
−低級アルキルであるか、または一緒になって、フェニル環を形成し得；そして Ｒ5aおよびＲ1aまたはＲ2aの１個は、一緒になって、飽和または不飽和の６員
環を形成し得； Ａaは、４員〜７員の飽和環であり、この環は、ＯまたはＳのようなヘテロ原
子を含有し得る。
【００２３】 式ＩＩの好ましい化合物としては、以下が挙げられる： （−）−８−（５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル
−２）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−
オン； ８−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル−２）−１−フ
ェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン； １−フェニル−８−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル−１）−１，
３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン； ８−インダン−２−イル−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４
．５］デカン−４−オン； （ＲＳ）−８−（アセナフテン−１−イル）−１−フェニル−１，３，８−ト
リアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン； （ＲＳ）−８−（アセナフテン−１−イル）−３−メチル−１−フェニル−１
，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン； （ＲＳ）−８−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル）−１−フ
ェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン； （Ｒ）−８−（アセナフテン−１−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリ
アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン； ８−（２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イ
ル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オ
ン；および （ＲＳ）−８−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−
１−イル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン。
【００２４】 ｃ）構造式ＩＩＩにより表わされる化合物（これは、ＥＰ９２１，１２５で開
示されている）、またはそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩：
【００２５】
【化２７】 ここで、 Ｒ1bは、水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ＣＦ3、低級アル
キル−フェニルまたは（Ｃ5〜7）−シクロアルキルであり； Ｒ2bは、水素、低級アルキル、フェニルまたは低級アルキル−フェニルであり
； Ｒ3bは、水素、低級アルキル、ベンジル、低級アルキル−フェニル、低級アル
キル−ジフェニル、トリアジニル、シアノメチル、低級アルキル−ピペリジニル
、低級アルキル−ナフチル、（Ｃ5〜Ｃ7）−シクロアルキル、低級アルキル−（
Ｃ5〜7）−シクロアルキル、低級アルキル−ピリジル、低級アルキル−モルホリ
ニル、低級アルキルジオキソラニル、低級アルキル、オキサゾリル（ｏｘａｚｏ
ｌｙｌ）または低級アルキル−２−オキソ−オキサゾリジニルであり、ここで、
この環系は、さらなる低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ3もしくはフェニル
で置換され得るか、または−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ2
）nＣ（Ｏ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）2、− （ＣＨ2） n ＯＨもしくは−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ6であり； Ｒ4bは、水素、低級アルキルまたはニトリロであり； Ａbは、環系であり、これは、以下からなる： （ａ）（Ｃ5〜15）−シクロアルキルであって、これは、Ｒ4bに加えて、必要
に応じて、低級アルキル、ＣＦ3、フェニル、（Ｃ5〜7）−シクロアルキル、ス
ピロ−ウンデカン−アルキルもしくは２−ノルボルニルにより置換され得るか、
または以下の基の１種であり：
【００２６】
【化２８】 ドデカヒドロ−アセナフチレン−１イル（ｅ）、ビシクロ［６．２．０］デク−
９−イル（ｆ）およびビシクロノナン−９−イル（ｇ）；ここで、 Ｒ5bおよびＲ6bは、水素、低級アルキル、または一緒になって、それらが結合
している炭素原子と共に、フェニル環を形成し； Ｒ7bは、水素または低級アルキルであり； 点線は、任意の二重結合を表わし；そして ｎは、１〜４である。
【００２７】 式ＩＩＩの好ましい化合物としては、以下が挙げられる： ８−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−１−フェニル−１，３，８−ト
リアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン； ８−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−メチル−１−フェニル−１
，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン； （２ＲＳ，４ａＲＳ，８ａＳＲ）−８−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル
）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
と（２ＲＳ，４ａＲＳ，８ａＳＲ）−８−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル
）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
との混合物； （２ＲＳ，４ａＳＲ，８ａＲＳ）−８−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル
）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
； シス−８−（４−メチル−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，３，８−ト
リアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン； ８−シクロデシル−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］
デカン−４−オン； ８−シクロノニル−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］
デカン−４−オン； シス−８−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，３，
８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン； （Ｒ，Ｓ）−８−シクロデシル−１−（３−メチル−フェニル）−２−フェニ
ル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン； ８−シクロデシル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピ
ロ［４．５］デク−３−イル）−アセトニトリル； ８−（シス−オクタヒドロ−インデン−２−イル）−１−フェニル−１，３，
８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；および ８−（シス−ビシクロ［６．２．０］デク−９−イル）−１−フェニル−１，
３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン。
【００２８】 ｄ）構造式ＩＶにより表わされる化合物（これは、ＷＯ９９／３６４２１で開
示されている）、またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【００２９】
【化２９】 ここで、 Ｒ1cおよびＲ2cは、独立して、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであるか；または Ｒ1cおよびＲ2cは、それらが結合している炭素と一緒になって、６個〜１３個
の炭素原子を有する単環式基、二環式基、三環式基またはスピロ環式基を形成し
、ここで、該環式基は、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、
該置換基は、独立して、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルキレン、Ｃ1〜Ｃ4アル
コキシ、ヒドロキシ、オキソ、＝ＣＨ2および＝ＣＨ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選
択され； Ｒ3cは、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ2〜Ｃ5アルケニル、Ｃ2〜Ｃ5アルキニル、フェ
ニル−Ｃ1〜Ｃ5sアルキル、フェニル（このフェニルは、フッ素、Ｃ1〜Ｃ3アル
キルおよびＣ1〜Ｃ3アルコキシから独立して選択される１個〜３個の置換基で必
要に応じて置換されている）、またはヘテロアリール基であり、該ヘテロアリー
ル基は、フリル、チエニル（ｔｈｅｉｎｙｌ）、ピロリルおよびピリジルから選
択され、ここで、該ヘテロアリール基は、必要に応じて、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキ
ルおよびＣ1〜Ｃ3アルコキシから独立して選択される１個〜３個の置換基で置換
されるが、但し、Ｒ1cおよびＲ2cの両方がＣ1〜Ｃ4アルキルであるとき、Ｒ3cは
、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ2〜Ｃ5アルケニルおよびＣ2〜Ｃ5アルキニル以外のもの
であり； Ｒ4cは、以下から選択され： １）水素； ２）必要に応じて置換された一置換または二置換のＣl〜Ｃ8アルキル、Ｃ3
〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、ＣlＣ6アル
キル−Ｚc−、ＣlＣ6アルキル−Ｚc−（ＣlＣ6）アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアル
キル−Ｚc−（ＣlＣ6）アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル−Ｚc−（ＣlＣ6）アルキ
ルまたはＣ2〜Ｃ6アルキニル−Ｚc−（ＣlＣ6）アルキルであり、ここで、Ｚcは
、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯ、ＣＯ2、ＯＣＯ、ＮＲc、ＣＯＮＲcおよびＮＲc
ＣＯから選択され、ここで、Ｒcは、水素またはＣl〜Ｃ6アルキルであり、該ア
ルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル部分に結合される置換基
は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ l 〜Ｃ4アルキル）アミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノおよびグア
ニジノから選択される；または ３）必要に応じて一置換または二置換されたアリール、複素環式、アリール
（Ｃl〜Ｃ5）アルキル、複素環式（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、複素環式−複素環式（
Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、アリール−複素環式（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、複素環式−Ｚ c −（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、アリール−Ｚc−（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、アリール（
Ｃ1〜Ｃ5）アルキル−Ｚc−（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、または複素環式（Ｃ1〜Ｃ5
）アルキル−Ｚc−（Ｃl〜Ｃ5）アルキルであって、ここで、Ｚcは、Ｏ、Ｓ、Ｓ
Ｏ、ＳＯ2、ＣＯ、ＣＯ2、ＯＣＯ、ＮＲc、ＣＯＮＲcおよびＮＲcＣＯから選択
され、ここで、Ｒcは、水素またはＣl〜Ｃ6アルキルであり、該アリールまたは
複素環式部分に結合される置換基は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ
、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＣＯ−、アミノ
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＣＯ−、フェニル、ベンジル、アミノ、モノ−またはジ
−（Ｃl〜Ｃ4アルキル）アミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノおよ
びグアニジノから選択され； Ｒ5cは、独立して、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3 アルキルスルホニル、ＣＦ3、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミ
ノ、アシルアミノ、アリールカルボニル、アルキルカルボニルおよびヒドロキシ
アルキルから選択され；そして ｎは、０、１、２、３または４である。
【００３０】 式ＩＶの好ましい化合物としては、以下が挙げられる： １−｛１−［１−メチル−１−（２−チエニル）エチル］−４−ピペリジニル
｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズイミダゾール−２−オン； １−［１−（１−フェニルシクロヘプチル）−４−ピペリジニル｝−１，３−
ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズイミダゾール−２−オン； １−［４−ピペリジニル−１−（１−プロピルシクロノニル）］−１，３−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズイミダゾール−２−オン； １−［１−（１−フェニルシクロオクチル）−４−ピペリジニル］−１，３−
ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズイミダゾール−２−オン； １−［１−（１−フェニルシクロノニル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズイミダゾール−２−オン； １−｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロヘプチル（ｈｅｐｙｌ）］
−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズイミダゾール
−２−オン； １−［１−（１−メチルシクロノニル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，３−ベンズイミダゾール−２−オン； １−［１−（１−エチルシクロノニル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，３−ベンズイミダゾール−２−オン； １−［１−（１−メチルシクロオクチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズイミダゾール−２−オン； １−［１−（１−フェニルシクロヘプト−４−エニル）−４−ピペリジニル］
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズイミダゾール−２−オン； １−（６−アミノヘキシル）−３−［１−（１−フェニルシクロヘプチル）−
４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズイミダゾール−
２−オン； １−（２−アミノエチル）−３−［１−（１−フェニルシクロヘプト−４−エ
ニル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズイミダ
ゾール−２−オン；および １−［１−（１−フェニルシクロヘプチル）−４−ピペリジニル］−３−（２
−ピペリジノエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズイミダゾール
−２−オン。
【００３１】 ｅ）構造式Ｖにより表わされる化合物（これは、ＷＯ９８／５４１６８で開示
されている）、またはそれらの塩もしくはエステル：
【００３２】
【化３０】 ここで、 Ａｒ1dは、必要に応じて置換された芳香族炭素環または複素環であり、ここで
、該任意の置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびカルボキシルから選択される；
【００３３】
【化３１】 は、必要に応じて置換された単環式または二環式Ｃ3〜14脂肪族含窒素複素環で
あり； Ｃｙdは、必要に応じて置換された単環式、二環式または三環式Ｃ3〜20脂肪族
炭素環であり； Ｒ1dは、水素、低級アルケニル、低級アルキニル、低級シクロアルキル、アミ
ノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、ヒドロキシ、低級アルコ
キシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカ
ルバモイル、ジ（低級アルキル）カルバモイルまたは必要に応じて置換された低
級アルキルであり；そして Ｒ2dは、水素または低級アルキルである。
【００３４】 ｆ）以下の構造式ＶＩにより表わされる化合物（これは、ＷＯ９９／４８４９
２で開示されている）、またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【００３５】
【化３２】 ここで、 Ａeは、アリールまたはヘテロシクリル環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ ｒｉ
ｎｇ）であり； Ｂeは、フェニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリ
ルまたはシクロヘキセニルであり； Ｒ1eおよびＲ2eは、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ
、アルキルアミノまたはジ−アルキルアミノであり； Ｒ3eおよびＲ4eは、独立して、水素、ハロまたはアルキルであり； Ｘeは、水素、ハロ、アルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アミノ、
ＣＮまたは−（ＣＨ2）me−Ｅe−（ＣＨ2）ne−Ｇeであり； Ｅeは、結合、−ＣＨ＝ＣＲ6e、Ｏ、Ｓ、ＮＲ7e、ＣＯ、ＳＯ2またはＮＨＣＯ
であり； Ｇeは、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルまたは縮合アリールであ
り、全て、必要に応じて、１個〜５個のＲ5e基で置換されており； Ｒ5eは、独立して、ハロ、ＯＨ、アルキル、アルキル（このアルキルは、アル
コキシ、アルコキシアルコキシ、ハロ、ＯＨまたはアルカノイルオキシで必要に
応じて置換されている）、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノ、アルキ
ルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ＮＯ2、ＣＮ、アルカノイル、アルカノイルオ
キシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニルおよびフェニル
から選択され； Ｒ6eは、水素またはアリールであり； Ｒ7eは、水素、アルキルまたはアルコキシカルボニルであり； ｍeは、０〜８であり；そして ｎeは、１〜４である。
【００３６】 式ＶＩの好ましい化合物は、以下である：Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−６
−キノリル）−２−［（４−エチルフェノキシ）メチル］ベンズアミド。
【００３７】 ＥＰ８５６，５１４、ＥＰ９２１，１２５、ＷＯ９９／３６４２１、ＷＯ９８
／５４１６８およびＷＯ９９／４８４９２の開示は、本明細書中で参考として援
用されている。式Ｉの化合物は、以下でさらに詳細に記述されている。
【００３８】 本発明はまた、咳を処置するのに使用する薬剤を製造するためのＯＲＬ−１ア
ゴニストの使用に関する。特に、本発明は、咳を処置する薬剤の製造での使用に
関し、該使用は、式Ｉ〜ＶＩのいずれかの化合物の使用を包含する。
【００３９】 本発明はまた、咳を処置する方法に関し、該方法は、このような処置が必要な
哺乳動物に、有効量のＯＲＬ−１アゴニストを投与する工程を包含する。特に、
本発明は、咳を処置する方法に関し、該方法は、このような処置が必要な哺乳動
物に、有効量の式Ｉ〜ＶＩのいずれかの化合物を投与する工程を包含する。
【００４０】 別の局面では、本発明は、咳を処置する方法に関し、該方法は、このような処
置が必要な哺乳動物に、（ａ）有効量のノシセプチンレセプタＯＲＬ−１アゴニ
スト；および（ｂ）有効量の以下からなる群から選択される１種以上の咳、アレ
ルギーまたは喘息症状を処置する薬剤を投与する工程を包含する：抗ヒスタミン
剤、５−リポキシゲナーゼインヒビター、ロイコトリエンインヒビター、Ｈ3イ
ンヒビター、β−アドレナリン作用性レセプタアゴニスト、キサンチン誘導体、
α−アドレナリン作用性レセプタアゴニスト、脂肪細胞安定剤、咳止め剤、去痰
剤、うっ血除去剤、ＮＫ1タキキニンレセプタアンタゴニスト、ＮＫ2タキキニン
レセプタアンタゴニストおよびＮＫ3タキキニンレセプタアンタゴニスト、なら
びにＧＡＢＡBアゴニスト。
【００４１】 さらに別の局面では、本発明は、薬学的組成物に関し、該薬学的組成物は、ノ
シセプチン（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ）レセプタＯＲＬ−１アゴニスト；および以
下からなる群から選択される１種以上の薬剤を含有する：抗ヒスタミン剤、５−
リポキシゲナーゼインヒビター、ロイコトリエンインヒビター、Ｈ3インヒビタ
ー、β−アドレナリン作用性レセプタアゴニスト、キサンチン誘導体、α−アド
レナリン作用性レセプタアゴニスト、脂肪細胞安定剤、咳止め剤、去痰剤、うっ
血除去剤、ＮＫ1、ＮＫ2およびＮＫ3タキキニンレセプタアンタゴニスト、およ
びＧＡＢＡBアゴニスト。
【００４２】 組合せ薬学的組成物と併用するのに好ましいＯＲＬ−１アゴニストには、式Ｉ
〜ＶＩで表わされるものがある。
【００４３】 （発明の詳細な説明） 式Ｉにおいて、本明細書中で使用する以下の用語は、他に指示がなければ、以
下で定義するとおりである： Ｍ+とは、質量スペクトルにおける分子の分子イオンを意味し、そしてＭＨ+と
は、質量スペクトルにおける分子の分子イオン＋水素を意味する； Ｂｕは、ブチルである；Ｅｔは、エチルである；Ｍｅは、メチルである；そし
てＰｈは、フェニルである； アルキル（アルコキシ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノのアルキル部
分を含めて）とは、１個〜１２個の炭素原子または１個〜６個の炭素原子を含有
する直鎖状または分枝状の炭素鎖を表わす；例えば、メチル、エチル、プロピル
、イソプロピル（ｉｓｏ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル
、イソペンチル、ヘキシルなど。
【００４４】 アルケニルとは、２個〜６個の炭素原子のアルキル鎖を意味し、これは、その
鎖内に、１個または２個の二重結合を含有する（例えば、ビニル、プロペニルま
たはブテニル）。
【００４５】 アルキニルとは、２個〜６個の炭素原子のアルキル鎖を意味し、これは、その
鎖内に、１個の三重結合を含有する（例えば、エチニルまたはプロピニル）。
【００４６】 アルコキシとは、酸素原子を介して隣接構造要素に共有結合されたアルキル部
分を意味する（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキ
シ、ヘキソキシなど）； アリール（アリールアルキルのアリール部分を含めて）とは、６個〜１５個の
炭素原子および少なくとも１個の芳香環を含む炭素環式基を表わし（例えば、ア
リールは、フェニルである）、ここで、該アリール基は、必要に応じて、アリー
ル環、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル環、ヘテロアリール環またはヘテロ（Ｃ3〜
Ｃ7）シクロアルキル環で縮合できる；ここで、Ｒ7−アリールとは、該アリール
基および／または該縮合環（単数または複数）中の利用できる置換可能な炭素原
子および窒素原子のいずれかが、必要に応じて、独立して置換されていることを
意味し、ここで、該アリール環は、１個〜３個のＲ7基で置換される。アリール
基の例には、フェニル、ナフチルおよびアンスリル（ａｎｔｈｒｙｌ）がある。
【００４７】 アリールアルキルとは、上で定義したアルキル基であって、ここで、該アルキ
ル部分の１個以上の水素原子が、１個〜３個のアリール基で置換されたものを意
味する；ここで、アリールは、上で定義したとおりである； アリールオキシとは、上で定義したアリール基であって、ここで、該アリール
基が、酸素原子を介して、隣接構造要素に共有結合されたもの（例えば、フェノ
キシ）を表す； シクロアルキルとは、３個〜１２個の炭素原子、好ましくは、３個〜７個の炭
素原子の飽和炭素環を表す；ここで、Ｒ6−シクロアルキルとは、該シクロアル
キル基中の利用できる置換可能な炭素原子のいずれかが、必要に応じて、独立し
て置換されていることを意味し、ここで、該シクロアルキル環は、１個〜３個の
Ｒ6基で置換される； シクロアルキルアルキルとは、上で定義したアルキル基であって、ここで、該
アルキル部分の１個以上の水素原子が、１個〜３個のシクロアルキル基で置換さ
れたものを表し、ここで、シクロアルキルは、上で定義したとおりである； ハロとは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す； ヘテロアリールとは、Ｏ、ＳおよびＮから選択された１個〜３個のヘテロ原子
を有する環状基を意味し、該ヘテロ原子（単数または複数）は、炭素環構造に挿
入されており、そして芳香族特性を与えるのに十分な数の非局在化π電子を有し
、該芳香族複素環式基は、５個〜１４個の炭素原子を含有し、ここで、該ヘテロ
アリール基は、必要に応じて、１個以上のアリール環、シクロアルキル環、ヘテ
ロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環で縮合できる；ここで、該ヘテロア
リールおよび／または該縮合環（単数または複数）中の利用できる置換可能な炭
素原子または窒素原子のいずれかは、必要に応じて、独立して置換され得、ここ
で、該ヘテロアリール環は、１個〜３個のＲ8基で置換できる；代表的なヘテロ
アリール基には、例えば、フラニル、チエニル、イミダゾリル（ｉｍｉｄａｚｏ
ｙｌ）、ピリミジニル、トリアゾリル、２−、３−または４−ピリジルまたは２
−、３−または４−ピリジルＮ−オキシドを挙げることができ、ここで、ピリジ
ルＮ−オキシドは、以下のように表わすことができる：
【００４８】
【化３３】 ヘテロアリールアルキルとは、上で定義したアルキル基であって、ここで、１
個以上の水素原子が、上で定義したような、１個以上のヘテロアリール基で置換
されたものを意味する； ヘテロシクロアルキルとは、３個〜７個の炭素原子、好ましくは、４個〜６個
の炭素原子を含有する飽和環を意味し、これは、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ21 −から選択される１個〜３個のヘテロ原子が挿入されており、ここで、Ｒ21は、
上で定義したとおりであり、ここで、必要に応じて、該環は、該環に芳香族性を
付与しない１個または２個の不飽和結合を含有し得る；ここで、該環中の利用で
きる置換可能な炭素原子のいずれかは、置換され得、ここで、該ヘテロシクロア
ルキル環は、１個〜３個のＲ10基で置換できる；代表的なヘテロシクロアルキル
基には、２−または３−テトラヒドロフラニル、２−または３−テトラヒドロチ
エニル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−または３−ピロリジニ
ル、１−、２−または３−ピペラジニル、２−または４−ジオキサニル、モルホ
リニル、
【００４９】
【化３４】 が挙げられ、ここで、Ｒ17は、上で定義したとおりであり、そしてｔは、０、１
または２である。
【００５０】 式Ｉのピペリジニル環中に任意の二重結合が存在している場合、Ｘ1およびＸ2 の１つは、３位の炭素と結合を形成し、そして残りのＸ1またはＸ2は、水素では
ない。
【００５１】 式Ｉ中のＸ1およびＸ2が、上で定義したスピロ基を形成する場合、その定義で
示した構造中の波線は、ピペリジニル環の４位の炭素への結合点を示す（例えば
、次式：
【００５２】
【化３５】 の化合物が形成される） 式Ｉの特定の化合物は、異なる立体異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレ
オ異性体およびアトロプ異性体）で存在し得る。本発明は、純粋形態および混合
物（ラセミ混合物を含めて）の両方で、このような立体異性体の全てを考慮して
いる。
【００５３】 本発明で使用される特定の化合物は、本質的に酸性である（例えば、カルボキ
シル基またはフェノール性水酸基を有する化合物）。これらの化合物は、薬学的
に受容可能な塩を形成し得る。このような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム
塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩が挙げられ得る。また、薬
学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシア
ルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）で形成される塩も、考慮される。
【００５４】 特定の塩基性化合物もまた、薬学的に受容可能な塩（例えば、酸付加塩）を形
成する。例えば、ピリド−窒素原子は、強酸と塩を形成し得るのに対して、塩基
性置換基（例えば、アミノ基）を有する化合物はまた、弱酸と塩を形成する。塩
形成に適切な酸の例には、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マ
ロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイ
ン酸、メタンスルホン酸、および当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸があ
る。これらの酸は、その遊離塩基形態を、通常の様式で塩を生成するのに十分な
量の所望酸と接触させることにより、調製される。これらの遊離塩基形態は、そ
の塩を適切な希塩基水溶液（例えば、希ＮａＯＨ水溶液、炭酸カリウム水溶液、
アンモニア水および重炭酸ナトリウム水溶液）で処理することにより、再生され
得る。これらの遊離塩基形態は、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒中の溶解
度）の点で、それぞれの塩形態とはある程度異なるが、それらの酸および塩基の
塩は、それ以外は、本発明の目的上、それぞれの遊離塩基形態と同じである。
【００５５】 このような酸および塩基の塩の全ては、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な
塩であると解釈され、全ての酸および塩基は、本発明の目的上、対応する化合物
の遊離形態と等価であると見なされる。
【００５６】 式Ｉの化合物は、当該技術分野で公知であるかまたは当該技術分野で公知の方
法により調製されるかいずれかの出発物質から、公知方法により、調製できる。
一般的な手順の例および具体的な調製実施例は、以下で示す。
【００５７】 典型的には、Ｘ1、Ｘ2−置換したピペリジンは、室温または高温で、溶媒（例
えば、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはＣＨ3ＣＮ）中にて、過剰な塩基（例えば、Ｋ2ＣＯ 3 およびＥｔ3Ｎ）の存在下にて、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3−置換したハロメタンでアルキ
ル化される。
【００５８】 Ｘ1、Ｘ2−置換したピペリジンは、市販されているか、または公知手順により
製造されるか、いずれかである。例えば、４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペ
リジンは、以下の反応スキームに従って、４−ｔＢｏｃ−アミノ−４−フェニル
ピペリジンに転化でき、ここで、Ｂｎは、ベンジルであり、Ｐｈは、フェニルで
あり、そしてｔＢｏｃは、ｔ−ブトキシカルボニルである：
【００５９】
【化３６】 市販の４−フェニル−４−ピペリジノールは、ベンジル基で保護され、得られた
中間体は、次いで、Ｍｅ3ＳｉＣＮで処理される。得られたアミドは、ＣＨ3ＯＨ
中のＨＣｌ水溶液で加水分解されて、４−アミノ化合物を生成する。そのアミノ
基は、ｔＢｏｃで保護され、そのＮ−ベンジル基は、水素化分解により除去され
て、所望の４−アミノ−ピペリジン誘導体が生成する。
【００６０】 ４−（保護）アミノ−ピペリジンは、次いで、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3−ハロメタンと
反応でき、保護基は、除去される。このアミン（すなわち、Ｘ2は、−ＮＨ2であ
る）は、種々の標準的な転化を受けることができ、アミン誘導体が得られる。例
えば、式Ｉのアミンは、穏やかな還元剤（例えば、Ｎａ（ＯＡｃ）3ＢＨ）の存
在下でＲ22−カルボキサルデヒドと反応できるか、または塩基（例えば、Ｅｔ3
Ｎ）の存在下で式Ｒ22−Ｌの化合物と反応でき、ここで、Ｌは、残基（例えば、
ＣｌまたはＢｒ）である。
【００６１】 式Ｉの化合物（ここで、Ｘ1は、Ｒ7−アリールであり、そしてＸ2は、ＯＨで
ある）を調製する代替方法は、４−ピペリドン塩酸塩をＺ1、Ｚ2、Ｚ3−ハロメ
タンでアルキル化する工程、次いで、そのケトンを適切に置換したＲ7−フェニ
ルマグネシウムブロマイドまたは式Ｘ1−Ｌ1の化合物（ここで、Ｌ1は、Ｂｒま
たはＩである）およびｎ−ブチルリチウムと反応させる工程を包含する。
【００６２】 式ＩのＸ1、Ｘ2−置換化合物は、このＸ1および／またはＸ2置換基上で当該技
術分野で周知の反応を実行することにより、式Ｉの他の化合物に転化できる。例
えば、カルボキシサルデヒド置換ピペリジン（すなわち、Ｘ2は、−ＣＨＯであ
る）は、式Ｉの化合物（ここで、Ｘ1は、フェニルであり、Ｚ1およびＺ2は、そ
れぞれ、フェニルであり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＺ3は、Ｈである
）に対して以下の手順で示したように、置換ピペリジン（ここで、Ｘ2は、Ｒ13
−Ｏ−ＣＨ2である）に転化できる：
【００６３】
【化３７】 シアノ置換ピペリジン（すなわち、Ｘ2は、−ＣＮである）は、式Ｉの化合物
（ここで、Ｘ1は、フェニルであり、Ｒ21、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4、およびＺ3 は、Ｈであり、かつＬは、ＣｌまたはＢｒのような脱離基である）に対して以下
の手順で示したように、置換ピペリジン（ここで、Ｘ2は、Ｒ21Ｒ22Ｎ−ＣＨ2−
であるか、またはＸ2は、Ｒ28Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2−である）に転化できる：
【００６４】
【化３８】 Ｘ1が水素以外のＲ11置換基を有するベンゾ縮合窒素含有複素環である式Ｉの
化合物は、Ｒ11が水素である対応する化合物を式Ｒ11Ｌ（Ｒ11は、Ｈではなく、
そしてＬは、上で定義したとおりである）の化合物と反応させることにより、調
製される。
【００６５】 あるいは、Ｘ1、Ｘ2置換ピペリジン出発物質は、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3置換ハロメタ
ンと反応させる前に、同様の手順により他のＸ1、Ｘ2置換ピペリジンに転化でき
る。
【００６６】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が多様にアルキレン架橋を形成する式Ｉの化合物につ
いては、市販のＮ−保護４−ピペリドンは、フェニルリチウムで処理されて、得
られた中間体は、脱保護され、所望化合物、例えば、
【００６７】
【化３９】 を生成する。ここで、Ｐｒは、Ｎ−保護基であり、そしてＰｈは、フェニルであ
り、そしてｚは、１〜２である。
【００６８】 Ｚ1およびＺ2がＲ7−フェニルであるＺ1、Ｚ2、Ｚ3−ハロメチル誘導体は、市
販されているか、または以下の反応スキームで示した手順を使用して調製できる
か、いずれかである：
【００６９】
【化４０】 Ｚ置換基がフェニル以外のものである化合物を調製するために、類似の手順、
または当該技術分野で公知の他の手順が使用できる。
【００７０】 式Ｉの化合物およびそれらの調製用出発物質は、以下の実施例で例示されてい
るが、これらは、本発明の開示範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【００７１】 以下の溶媒および試薬は、本明細書中では、指示した略語で呼ばれる：テトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）；エタノール（ＥｔＯＨ）；メタノール（ＭｅＯＨ）；
酢酸（ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）；Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）；およびジエチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ）。室温は、ｒ
ｔとして略記される。
【００７２】 （実施例１）
【００７３】
【化４１】 ＣＨ3ＣＮ中の４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（１．５ｇ、８．４
７ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（３．０ｇ、２１．７３ｍｍｏｌ）の混合物を、室
温で攪拌した。これに、α−ブロモ−ジフェニルメタン（２．５ｇ、１０．１２
ｍｍｏｌ）を添加し、この反応系を一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮し、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2に再溶解し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮した。ク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）にかけ、表題化合
物（２．６ｇ、９０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．８０（ｍ、
２Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）
、４．４０（ｓ、１Ｈ）、７．２〜７．６（ｍ、１５Ｈ）。
【００７４】 （実施例２）
【００７５】
【化４２】 工程１：４−ピペリドン塩酸塩一水和物（５ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）のＣＨ3Ｃ
Ｎ溶液を、実施例１で記述した手順を使用して、アルキル化した。その残渣をシ
リカ（９５：５ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）のクロマトグラフィーにかけ、所望化合
物を得た。 工程２：工程１の生成物（１９１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、０
℃で、４−メチルフェニルマグネシウムブロマイド（ＴＨＦ中で０．５Ｍ、１．
７５ｍｌ、０．８７ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を、０℃で、２時間攪拌し
、氷−Ｈ2Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ2Ｏおよびブラインで洗浄し
、乾燥し、そして濃縮した。その残渣をシリカ（９５：５ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
、９３：７ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）のクロマトグラフィーにかけ、表題化合物（
０．０９１ｇ、３０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．５（ｍ、６Ｈ
、ＡｒＨ）、７．３（ｔ、４Ｈ、ＡｒＨ）、７．２（ｔ、４Ｈ、ＡｒＨ）、４．
３５（ｓ、１ Ｈ）、２．８（ｄ、２Ｈ）、２．４（ｍ、５Ｈ）、２．２（ｔｄ
、２Ｈ）、１．７５（ｄ、２Ｈ）； ＭＳ（ＣＩ） ３５８（Ｍ＋１）；Ｃ25Ｈ 27 ＮＯ・１．２Ｈ2Ｏに対する元素分析：計算値：Ｃ７９．２、Ｈ７．８２、Ｎ
３．６９；実測値：Ｃ７８．９０、Ｈ８．０２、Ｎ ３．８５。
【００７６】 （実施例３）
【００７７】
【化４３】 ３−ブロモ−チオフェン（０．１５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＥｔ2Ｏ溶液に
、−７０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、０．３８ｍｌ、０．９５ｍｍｏｌ）を
滴下し、そして２時間攪拌した。この反応混合物に、実施例２の工程１の生成物
（２３０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＥｔ2Ｏ（４ｍｌ）溶液を滴下し、３時間
にわたって、室温までゆっくりと暖め、氷冷ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）でクエンチし
、Ｅｔ2Ｏで抽出し、Ｈ2Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。
その残渣をクロマトグラフィー（９５：５ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、表題
化合物（９０ｍｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．５（ｄ、２Ｈ）、
７．３５（ｂｔ、４Ｈ）、７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、４．４
（ｓ、１ Ｈ）、２．８（ｄ、２Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、２．３（ｄｔ、２
Ｈ）、２．０（ｄ、２Ｈ）； ＭＳ（Ｃｌ）３５０（Ｍ＋１）；Ｃ22Ｈ22ＮＯＳ
・１．１ＨＣｌ・０．９Ｈ2Ｏに対する元素分析：計算値Ｃ６５．１１、Ｈ６．
４３、Ｎ３．５４、Ｓ７．８、Ｃｌ９．６１；実測値：Ｃ６５．２７、Ｈ６．５
４、Ｎ３．４５、Ｓ７．３０、Ｃｌ９．４３。
【００７８】 （実施例４）
【００７９】
【化４４】 工程１：実施例１、工程１の手順を使用して、４−フェニル−４−ピペリジンカ
ルボキシアルデヒド（１．０ｇ、５．２９ｍＭ）をアルキル化し、所望生成物（
１．６９ｇ、９０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．４０（ｍ、４
Ｈ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｓ、１Ｈ）、
７．２０〜７．５０（ｍ、１５Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）。 工程２：工程１から得た生成物（３．０ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃ま
で冷却し、そしてＮａＢＨ4（１．０ｇ、２６．３２ｍｍｏｌ）で処理した。０
．５時間後、この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで処理し、そして濃縮した。その残
渣をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そしてエバポレートした。そ
の残渣をカラムクロマトグラフィー（４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）にかけ、所
望の第一級アルコールを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．００（ｍ、２
Ｈ）、２．２５（ｍ、４Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｄ、２Ｈ）、
４．２０（ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、１Ｈ）、７．２〜７．６（ｍ、１５Ｈ）
。 工程３：工程２の生成物を、０℃、０．５時間にわたって、ＤＭＦ中のＮａＨで
処理した。ＣＨ3Ｉを添加し、その反応系を室温まで暖めた。一晩攪拌した後、
この反応混合物を氷上に注ぎ、Ｅｔ2Ｏで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして
エバポレートした。その残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、表題化合物が
生成した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．１０（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｍ
、２Ｈ）、２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ
）、４．３８（ｓ、１Ｈ）、７．２１〜７．５２（ｍ、１５Ｈ）。
【００８０】 （実施例５）
【００８１】
【化４５】 工程１：４−シアノ−４−フェニルピペリジン塩酸塩（５．０ｇ、２２．４ｍＭ
）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液を、Ｅｔ3Ｎ（７．２０ｍｌ、４７ｍＭ）およびブ
ロモジフェニルメタン（６．３８ｇ、２５．８０ｍＭ）で処理し、そしてＮ2下
にて、室温で、２０時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、そしてＥ
ｔＯＡｃとＨ2Ｏの間で分配した。その有機層を水で２回洗浄し、次いで、ブラ
インで洗浄し、そして乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして濃縮した。クロマ
トグラフィー（ＳｉＯ2、１９：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望生成物
６．０ｇ（７６％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．２１（ｍ、４Ｈ
）、２．４９（ｔ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈ
ｚ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、１ Ｈ）、７．４５（ｍ、１５ Ｈ）。 工程２：工程１の生成物（６．０ｇ、１７ｍＭ）のＥｔ2Ｏ（４０ｍｌ）溶液を
０℃まで冷却し、そしてＮ2下にて、０．５時間にわたって、ＬＡＨ（３４．１
０ｍｌ、３４ｍＭ）の１Ｍ溶液で滴下処理した。この反応混合物を室温まで暖め
、次いで、４時間還流した。この反応混合物を０℃まで冷却し、そして水（８当
量）で処理した。この反応混合物を室温まで暖め、そして１時間攪拌した。得ら
れた固形物を濾過して取出し、そしてＥｔ2Ｏでリンスし、その濾液を濃縮して
、所望生成物５．４５ｇ（９０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ１．
８４（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｍ、４Ｈ）、２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．６８（
ｍ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１５Ｈ）。 工程３：工程２の生成物（０．２ｇ、０．５６ｍＭ）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍｌ）溶
液を、Ｎ2下にて、室温で、１８時間にわたって、塩化ベンゾイル（０．０７８
ｍｌ、０．６７３ｍＭ）およびピリジン（０．０４５ｇ、０．５６８ｍＭ）で処
理した。この反応混合物を濃縮し、次いで、Ｈ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2の間で分割した
。その有機層を水（２回）およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾
過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、３：１ヘキサン：Ｅｔ
ＯＡｃ）にかけ、所望生成物０．２ｇ（７７％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3Ｏ
Ｄ）：δ２．１３（ｍ、６Ｈ）、２．６６（ｍ、４Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）
、４．０７（ｓ、１Ｈ）、７．１１〜７．６５（ｍ、２０Ｈ）。 工程４：工程３の生成物（０．０７５ｇ、０．１６ｍＭ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶
液を、攪拌しながら、０℃まで冷却した。Ｎ2下にて、ＬＡＨ（固形物、０．０
２５ｇ、０．６５ｍＭ）を添加し、攪拌を０．２５時間継続した。次いで、この
反応混合物を５時間還流し、次いで、室温で１８時間攪拌した。この反応混合物
を０℃まで冷却し、そして水（８当量）でクエンチした。この反応混合物を室温
まで暖め、そして１時間攪拌した。得られた固形物を濾過して取出し、そしてＥ
ｔ2Ｏでリンスし、その濾液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮した。クロマト
グラフィー（中性Ａｌ2Ｏ3、ＣＨ2Ｃｌ2、次いで、３：１のＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯ
Ａｃ）にかけ、表題化合物０．０１４ｇ（２０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）：δ１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、４Ｈ）、２．４８（ｍ、２Ｈ
）、２．６８（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、１ Ｈ）、
７．０１〜７．３８（ｍ、２０Ｈ）。
【００８２】 （実施例６）
【００８３】
【化４６】 実施例５、工程２の生成物（０．２ｇ、０．５６１ｍＭ）、無水酢酸（３ｍｌ
）およびＥｔ3Ｎ（０．０９６ｍｌ、０．６７ｍＭ）を配合し、そして室温で１
８時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてＨ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2の間で分
配した。その有機層を水（２回）およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ4）、濾過し、そして濃縮すると、表題化合物０．２１４ｇ（９５％）を
得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ１．８７（ｍ、５Ｈ）、２．１６（ｍ、４
Ｈ）、２．６１（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、１ Ｈ）
、７．１２〜７．４０（ｍ、２０Ｈ）。
【００８４】 （実施例７）
【００８５】
【化４７】 工程１：４−フェニル−４−ヒドロキシピペリジン（１０．０ｇ、５６．４ｍＭ
）のＤＭＦ（６０ｍｌ）溶液をＥｔ3Ｎ（８．２８ｍｌ、５９．２ｍＭ）および
臭化ベンジル（７．３７ｍｌ、６２．１０ｍＭ）で処理し、そしてＮ2下にて、
室温で、２０時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ 3 でｐＨ８まで塩基化し、そしてＥｔＯＡｃとＨ2Ｏの間で分配した。その有機層
を水で２回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し
、そして濃縮した。クロマトグラフィー（中性Ａｌ2Ｏ3、ヘキサン、次いで、１
：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望生成物１１．９５ｇ（８０％）を得
た。 工程２：工程１の生成物（３０．０ｇ、０．１１２ｍｏｌ）および（ＣＨ3）3Ｓ
ｉＣＮ（５９．９４ｍｌ、０．４４８ｍｏｌ）の混合物（これは、エチレングリ
コール／ＣＯ2浴中で、Ｎ2下にて、−１５℃まで冷却した）に、−１５℃の内部
温度を維持しつつ、氷ＡｃＯＨ（４７ｍｌ）を滴下した。−１５℃を内部温度を
維持しつつ、激しく攪拌しながら、濃Ｈ2ＳＯ4（４７ｍｌ、０．３４Ｍ）を滴下
した。次いで、その冷却浴を取出しき、その反応混合物を室温で１８時間攪拌し
た。この反応混合物を氷の上に注ぎ、そして２５℃の温度を維持しつつ、５０％
ＮａＯＨ溶液で、ｐＨ７まで調節した。次いで、この反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で
抽出し、その有機層を水（２回）で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、そして
乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：
１０）で再結晶すると、所望化合物２２．３５ｇ（６８％）を得た。1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤ3ＯＤ）：δ２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．８２
（ｄ、Ｊ＝１１．５０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、７．２０〜７．４
３（ｍ、１０Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）。 工程３：工程２の生成物（２０ｇ、６７．９ｍＭ）および５％（ｗ／ｗ）濃ＨＣ
ｌ（水溶液）／ＣＨ3ＯＨ（３５０ｍｌ）を、Ｎ2下にて、４８時間攪拌した。こ
の混合物を濃縮すると、発泡体が得られ、これをＥｔ2Ｏで懸濁し、そして濃縮
して、過剰のＨＣｌを除去した。得られた固形物をＥｔ2Ｏで再懸濁し、真空濾
過により集め、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、所望生成物（２
３ｇ、１００％）を得た。二ＨＣｌ塩の1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ２．５９
（ｔ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、２Ｈ）、
３．０７（ｄ、Ｊ＝１３．５０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２
Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、７．５６（ｍ、１０Ｈ）。 工程４：工程３の生成物（２４．１０ｇ、７１ｍＭ）、ＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍｌ
）、（ｔＢｏｃ）2Ｏ（１７．０ｇ、７８．１ｍＭ）およびＥｔ3Ｎ（１４．３７
ｇ、０．１４２Ｍ）を配合し、そしてＮ2下にて、室温で、１８時間攪拌した。
この反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏの間で分配し、その水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽
出した。配合した有機層を水（２回）で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、そ
して乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして濃縮した。得られた固形物をＥｔ2Ｏ
で懸濁し、そして超音波処理し、濾過し、そして乾燥して、所望化合物（２１．
９８ｇ、９０％）を生成させた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ１．０９（ｂｓ
、２Ｈ）、１．３９（ｓ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｍ、４Ｈ
）、２．６５（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、７．１
８〜７．４０（ｍ、１０Ｈ）。 工程５：工程４の生成物（５．２２ｇ、１４．２ｍＭ）、ＣＨ3ＯＨ（４３０ｍ
ｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（３．０ｇ）およびＮＨ4ＣＯＯＨ（１８．８６ｇ、０
．２９８Ｍ）を配合し、そしてＮ2下にて、８時間還流した。この反応混合物を
セライトで濾過し、ＣＨ3ＯＨで洗浄した。合わせた濾液を濃縮すると、所望生
成物（３．９０ｇ、９７％）が生成した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ１．１
０（ｂｓ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、７Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．２６（
ｍ、４Ｈ）、２．９２（ｍ、４Ｈ）、７．１７〜７．４１（ｍ、５Ｈ）。 工程６：工程５の生成物（２．７４ｇ、９．９１ｍＭ）、ＣＨ3ＣＮ（８５ｍｌ
）、Ｅｔ3Ｎ（１．７５ｍｌ、１２．４０ｍＭ）およびブロモジフェニルメタン
（２．７０ｇ、１０．９ｍＭ）を配合し、そしてＮ2下にて、室温で、１８時間
攪拌した。この混合物を濃縮し、そして得られた残渣をＨ2ＯとＥｔＯＡｃの間
で分配した。そのＥｔＯＡｃ層を水（２回）で洗浄し、ブラインで洗浄し、次い
で、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（中
性Ａｌ2Ｏ3、ヘキサン、次いで、４：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望
生成物２．８５ｇ（６５％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ１．０７（
ｂｓ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、７Ｈ）、２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｍ、
４Ｈ）、２．７４（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７（ｓ、１Ｈ）、７
．１０〜７．４７（ｍ、１５Ｈ）。 工程７：１，４−ジオキサン（２５ｍｌ、１０１ｍＭ）中の工程６の生成物（４
．６ｇ、１０ｍＭ）、１．４−ジオキサン（３８ｍｌ）および４Ｍ ＨＣｌを配
合し、そしてＮ2下にて、室温で、４時間攪拌した。この混合物を濃縮し、その
残渣をＥｔ2Ｏで懸濁して、再濃縮した。得られた固形物をＥｔ2Ｏで再懸濁し、
超音波処理し、その生成物を真空濾過により集めて、所望生成物３．２７ｇ（８
０％）を得た。二ＨＣｌ塩の1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ２．９１（ｍ、８Ｈ
）、５．３４（ｓ、１Ｈ）、７．３７〜７．７７（ｍ、１５Ｈ）。 工程８：工程７の生成物（０．３ｇ、０．７２２ｍＭ）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍｌ）
懸濁液に、Ｎ2下にて、室温で、２−チオフェンカルボキシアルデヒド（０．１
３３ｍｌ、１．４４ｍＭ）を添加した。この反応系のｐＨを、Ｅｔ3Ｎで６に調
節し、その混合物を０．５時間攪拌した。次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（０．
２３０ｇ、１．０８ｍＭ）を添加し、その反応混合物を、Ｎ2下にて、室温で、
３時間攪拌した。この反応系を飽和ＮａＨＣＯ3（水溶液）でクエンチし、そし
てＥｔ2ＯとＨ2Ｏの間で分配した。その有機層をＨ2Ｏ（２回）で洗浄し、ブラ
インで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラ
フィー（ＳｉＯ2、トルエン、次いで、１：１９のＥｔＯＡｃ：トルエン）にか
け、所望生成物０．１５８ｇ（５０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ
１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｍ、４Ｈ）、３．４
５（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｄ．Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ
）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３〜７．５０（ｍ、１６
Ｈ）。
【００８６】 （実施例８）
【００８７】
【化４８】 工程１：実施例１の工程１で記述した手順を使用して、４−（２−オキソ−１−
ベンズイミダゾリル）−ピペリジンのＣＨ3ＣＮ溶液をアルキル化して、所望化
合物を生成させた。 工程２：３−［１−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾ−１−オン（２．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（２５ｍｌ）溶液にＮａＨを添加し、そして室温で１時間攪拌する。室温で、こ
の混合物に、ヨウ化ｎ−ブチルを添加し、そして一晩攪拌する。氷−Ｈ2Ｏでク
エンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ2Ｏで洗浄し、そしてブラインで洗浄し、乾
燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮する。その残渣をシリカのクロマトグラフィー
（１：９のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、表題化合物（２．３５ｇ）を得た。
この表題化合物をＥｔ2Ｏに溶解し、Ｅｔ2Ｏ（８ｍｌ、１Ｍ）中のＨＣｌを添加
し、１時間攪拌し、そして濾過して、そのＨＣｌ塩を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3）δ７．５５（ｍ、４Ｈ、ＡｒＨ）、７．３５（ｍ、５Ｈ、ＡｒＨ）、７
．２５（ｍ、２Ｈ、ＡｒＨ）、７．１５（ｍ、２Ｈ、ＡｒＨ）、７．１（ｍ、１
Ｈ、ＡｒＨ）、４．４（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｔ、２Ｈ）、３．１５（ｄ、
２Ｈ）、２．６（ｄｑ、２Ｈ）、２．１（ｔ、２Ｈ、１．８、ｍ、４Ｈ）、１．
５（ｍ、２Ｈ）、１．０（ｔ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ４４０（Ｍ＋１）；Ｃ29Ｈ 33 Ｎ3Ｏ・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏに対する元素分析：計算値：Ｃ７０．５、Ｈ７．３、Ｎ
８．５、Ｃｌ７．１８；実測値：Ｃ７０．４８、Ｈ７．２８、Ｎ８．４９、Ｃｌ
７．４９）。
【００８８】 （実施例９）
【００８９】
【化４９】 ２−（クロロフェニル）フェニルメタノール（３００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ
）のＣＨ2Ｃｌ2溶液に、室温で、ＳＯＣｌ2（２４７ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）
を添加し、室温で、５時間攪拌し、そして濃縮する。その残渣をＣＨ3ＣＮに溶
解し、Ｋ2ＣＯ3、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジンおよびＮａＩを添加
する。この溶液を還流で一晩攪拌し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリ
カ上のクロマトグラフィー（９：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、表題化合
物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、
２Ｈ）、７．５４（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、５Ｈ）
、７．２６（ｔ、３Ｈ）、７．１６（ｔ、３Ｈ）、５．０（ｓ、１Ｈ）、２．８
（ｄｄ、２Ｈ）、２．５（ｄｑ、２Ｈ）、２．２（ｄｔ、２Ｈ）、１．７５（ｄ
、２Ｈ）。この表題化合物をエーテルに溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏ（１Ｍ）を添
加して、そのＨＣｌ塩を得た。ＭＳ Ｃｌ（３７８（Ｍ＋１）；Ｃ24Ｈ24ＮＯＣ
ｌ・ＨＣｌ・０．２Ｈ2Ｏに対する元素分析：計算値：Ｃ６８．９７、Ｈ６．１
３、Ｎ３．３５、Ｃｌ１６．９６；実測値：Ｃ６８．８７、Ｈ６．０４、Ｎ３．
３５、Ｃｌ１７．００。
【００９０】 （実施例１０）
【００９１】
【化５０】 工程１：実施例９で記述した手順を使用して、４−ピペリドン一水和物塩酸塩（
８８０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ溶液を、マンデロニトリル（１ｇ、７．
５１ｍｍｏｌ）でアルキル化する。その残渣をシリカ上でクロマトグラフィーに
かけ、続いて、再結晶（ＥｔＯＡｃ）して、所望化合物（６３０ｍｇ）を得る。
工程２：０℃で、工程１の生成物（３３０ｍｇ、１．１８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
溶液に、２−メトキシフェニルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ（２４ｍｌ、０
．５Ｍ、１１．８５ｍｍｏｌ）溶液を添加する。その氷浴を取り除き、この反応
混合物を、還流状態で、６時間攪拌する。この反応をＮＨ4Ｃｌ（水溶液）でク
エンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。
その残渣をクロマトグラフィー（９５：５、９：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）に
かけると、表題化合物（３３０ｍｇ）が得られる。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ
７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．４
５（ｔ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｔ
、１Ｈ）、６．９０（ｄ、２Ｈ）、４．８８（ｓ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ
）、２．９４（ｄ、１Ｈ）、２．８２（ｄ、１Ｈ）、２．４５（ｔｄ、２Ｈ）、
２．２６（ｔ、２Ｈ）、１．７８（ｄ、２Ｈ）。この表題化合物をＥｔ2Ｏに溶
解し、Ｅｔ2Ｏ中のＨＣｌを添加し、１時間攪拌し、そして濾過して、そのＨＣ
ｌ塩を得る。ＭＳ ＦＡＢ ３７４．１（Ｍ＋１）；Ｃ25Ｈ27ＮＯ2・ＨＣｌ・
０．１５Ｈ2Ｏに対する元素分析：計算値：Ｃ７２．７７、Ｈ６．９１、Ｎ３．
３９、Ｃｌ８．５９；実測値：Ｃ７２．７６、Ｈ７．０２、Ｎ３．５９、Ｃｌ８
．８３。
【００９２】 （実施例１１）
【００９３】
【化５１】 工程１：実施例１の工程１で記述した手順を使用して、１−フェニル−１，３，
８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン（０．５ｇ）のＣＨ3ＣＮ溶液
をアルキル化して、所望化合物を生成する。 工程２：実施例１の工程２で記述した手順を使用して、工程１から得た生成物、
１−フェニル−８−（ジフェニルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４，
５］デカン−４−オン（０．４ｇ）をＣＨ3Ｉでアルキル化して、表題化合物（
０．２５ｇ）を生成する。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．７０（ｄ、２Ｈ）、
２．８５（ｍ、６Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、４．５０（ｓ、１ Ｈ）、４．
７２（ｓ、２Ｈ）、６．９５（ｔ、１ Ｈ）、７．０５（ｄ ２Ｈ）、７．２０
〜７．６０（ｍ、１２Ｈ）。
【００９４】 実施例１〜１１の手順を用い、適当な出発物質を使用して、以下の表で示した
化合物を調製する。
【００９５】
【表１】
【００９６】
【表２】
【００９７】
【表３】 （表４）
【００９８】
【化５２】 ここで、Ｘ1、Ｘ2、Ｚ1およびＺ2は、以下：
【００９９】
【表４】 で定義するとおりである。
【０１００】 （表５）
【０１０１】
【化５３】 ここで、Ｒ11、Ｚ1およびＺ2は、以下の表：
【０１０２】
【表５】 で定義するとおりであり、ここで、Ａｃは、アセチルであり、Ｍｅは、メチルで
あり、そしてＥｔは、エチルである。
【０１０３】 （表６）
【０１０４】
【化５４】 ここで、Ｒ11、Ｚ1およびＺ2は、以下の表：
【０１０５】
【表６】 で定義するとおりである。
【０１０６】 （表７） 示した式：
【０１０７】
【表７】 の化合物であって、ここで、Ｐｈは、フェニルである。
【０１０８】 （表８）
【０１０９】
【化５５】 ここで、Ｚ1およびＺ2は、以下の表：
【０１１０】
【表８】 で定義するとおりである。
【０１１１】 式ＩＩ〜ＶＩの化合物は、引用した特許明細書で開示された手順に従って、調
製できる。
【０１１２】 （アッセイ） （ノシセプチン結合アッセイ） ５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣ
ｌ2、２．５ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミンおよび０．０２
５％バシトラシンを含有する緩衝液中にて、ＯＲＬ−１レセプター（２ｍｇ）を
発現するＣＨＯ細胞膜調製物を、濃度を変えた（３〜５００ｐＭ）［125Ｉ］［
Ｔｙｒ14］ノシセプチンとともにインキュベートした。多数の研究では、緩衝液
である５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミ
ンおよび０．０２５％バシトラシン中で、アッセイを行った。試料は、室温（２
２℃）で、１時間インキュベートした。Ｂｒａｎｄｅｌｌ細胞収集器を使用して
、０．１％ポリチレンイミンに予め浸したＧＦ／Ｂフィルターで、この膜に結合
した放射標識配位子を収集し、そして５ｍｌの冷蒸留水で５回洗浄した。非特異
的結合を、１μＭノシセプチンの存在下で実行される類似のアッセイにより、並
行して決定した。全アッセイ点を、全結合および非特異的結合を二連で実行した
。
【０１１３】 Ｋｉの計算は、当該技術分野で周知の方法を使用して、行った。
【０１１４】 本発明の化合物について、Ｋｉ値は、０．６〜３０００ｎＭの範囲で決定し、
１０ｎＭ未満のＫｉを有する化合物が好ましい。本発明の代表的な化合物のＫｉ
値は、以下のとおりである：
【０１１５】
【表９】 Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３３
６（１９９７）、ｐ２３３〜２４２に記述される手順を使用して、本発明の化合
物のアゴニスト活性を決定した。
【０１１６】
【表１０】 （実施例１２） （咳研究） ノシセプチンアゴニスト化合物Ａ（０．３〜１０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）およ
び化合物Ｂ（１０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）の効果は、Ｂｏｌｓｅｒら、Ｂｒｉｔ
ｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９５）１１４
、７３５〜７３８の方法に従って、モルモットのカプサイチンで誘発した咳にお
いて評価した：
【０１１７】
【化５６】 このモデルは、潜在的な鎮咳剤の活性を評価するために広く使用されている方法
である。一晩絶食させた雄性Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（３５０〜４５０ｇ、Ｃ
ｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｂｌｏｏｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）を、１２
インチ×１４インチの透明チャンバに入れた。これらの動物を、ジェット噴霧器
（Ｐｕｒｉｔａｎ Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｌｅｎｅｘａ，ＫＳ，ＵＳＡ）で生成した
エアロゾル化カプサイシン（３００μＭ、４分間）に曝して、咳反射を誘発した
。各モルモットを、カプサイシンに１回だけ曝した。咳の数は、このチャンバ内
に置いたマイクロフォンで検出し、そして訓練を受けた観察者が検証した。この
マイクロフォンからの信号は、咳の回数の記録を行う多元記録器に中継した。エ
アロゾル化カプサイシンを与える２時間前に、ビヒクル（メチルセルロース １
ｍｌ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）または化合物Ａまたは化合物Ｂのいずれかを与えた。バ
クロフェン（３ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）の鎮咳活性もまた、陽性コントロールと
して試験した。これらの結果は、図１の棒グラフで要約する。
【０１１８】 （実施例１３） （呼吸測定） 体重が４５０〜５５０ｇの範囲の雄性Ｈａｒｔｌｅｙモルモットについて、研
究を行った。これらの動物を一晩絶食させたが、水とリビタム（ｌｉｂｉｔｕｍ
）を与えた。これらのモルモットを、頭だけ出して全身、体積記録器に入れ、こ
の動物の頭にゴム製のカラーを置き、モルモットと体積記録器の間に気密シール
を設けた。この体積記録器の壁にある１インチの穴を覆うワイヤメッシュスクリ
ーンを横切る差圧として、気流を測定した。その気流の信号を、プリアンプ回路
および肺機能コンピュータ（Ｂｕｘｃｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，Ｓｈａｒｏ
ｎ，ＣＴ．，モデルＸＡ）を使用して、体積に比例した信号に積分した。この体
積記録器にヘッドチャンバを装着し、圧縮気体源（２１％Ｏ2、残りはＮ2）から
の空気を、研究の持続期間にわたって、このヘッドチャンバを通って循環させた
。モルモットがこの循環空気を呼吸している間に、全ての呼吸測定を行った。
【０１１９】 各動物から得た体積信号を、呼吸ごとの基準で、一回呼吸量および呼吸数を計
算するデータ獲得／分析システム（Ｂｕｘｃｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，モデ
ルＸＡ）に送り込んだ。これらの信号を、モニターに視覚的に表示した。一回呼
吸量および呼吸数は、毎分の平均値として記録した。
【０１２０】 これらのモルモットを、３０分間にわたって、体積記録器で平衡にした。この
３０分間の最後に、ベースライン測定値を得た。これらのモルモットを、次いで
、この体積記録器から取り出し、そして実施例１２から得た化合物Ａ（１０ｍｇ
／ｋｇ、ｐ．ｏ．）、バクロフェン（３ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）またはメチルセ
ルロースビヒクル偽薬（２ｍｌ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）を経口的に投薬した。投薬直
後、これらのモルモットを体積記録器に入れ、このヘッドチャンバおよび循環空
気を再接続し、そして処置後３０分、６０分、９０分および１２０分で、呼吸変
数を測定した。この研究は、ＡＣＵＣプロトコル＃９６０１０３に基づいて実行
した。
【０１２１】 （データ分析） 一回呼吸量（ＶT）、呼吸数（ｆ）および分時拍出量（ＭＶ＝ＶT×ｆ）に関す
るデータは、この薬剤またはビヒクルを投薬した後の各時点で、このベースライ
ン条件に対して作成した。これらの結果は、平均±ＳＥＭとして表わす。これら
の結果は、図２Ａ、２Ｂおよび２Ｃで示す。図２Ａは、一回呼吸量の変化を示し
、図２Ｂは、一回呼吸量の変化を示し、そして図２Ｃは、呼吸頻度の変化を示す
。
【０１２２】 本発明者らは、驚くべきことに、ノシセプチンレセプタＯＲＬ−１アゴニスト
が、鎮咳活性（これにより、哺乳動物において、咳を抑制するのに有用となる）
を示すことを発見した。これらのＯＲＬ−１アゴニストは、咳の重症度および頻
度を減らす。この咳は、慢性、難治性であり得るか、または一時的な医療または
環境状態によって引き起こされ得る。咳の原因の非限定的な例には、刺激物、炎
症性疾患、インフルエンザ、喘息および上気道疾患がある。
【０１２３】 咳を処置される哺乳動物について、このノシセプチンレセプタＯＲＬ−１アゴ
ニストは、咳、アレルギーまたは喘息の症状を処置するための１種またはそれ以
上の追加薬剤と共に投与され得、これらは、抗ヒスタミン剤、５−リポキシゲナ
ーゼインヒビター、ロイコトリエンインヒビター、Ｈ3インヒビター、β−アド
レナリン作用性レセプタアゴニスト、キサンチン誘導体、α−アドレナリン作用
性レセプタアゴニスト、脂肪細胞安定剤、咳止め剤、去痰剤、うっ血除去剤、Ｎ
Ｋ1、ＮＫ2およびＮＫ3タキキニンレセプタアンタゴニスト、およびＧＡＢＡBア
ゴニストからなる群から選択される。例えば、このＯＲＬ−１アゴニストは、去
痰剤または抗ヒスタミン剤と共に、または去痰剤および抗ヒスタミン剤の両方と
共に投与され得る。この組合せは、好ましくは、２種〜４種の活性剤を含有する
。
【０１２４】 抗ヒスタミン剤の非限定的な例には、以下が挙げられる：アステミゾール、ア
ザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロモフェニラミン、セルチリジン
（ｃｅｒｔｉｒｉｚｉｎｅ）、クロロフェニラミン、クレマスチン、シクリジン
、カレバスチン（ｃａｒｅｂａｓｔｉｎｅ）、シプロヘプタジン、カルビノキサ
ミン、デスカルボエトキシロラタジン（これはまた、ＳＣＨ−３４１１７として
知られている）、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エ
フレチリジン（ｅｆｌｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、フェキソフェナジン（ｆｅｘｏｆ
ｅｎａｄｉｎｅ）、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチ
ン、ミゾラスチン（ｍｉｚｏｌａｓｔｉｎｅ）、エクイチジン（ｅｑｕｉｔａｚ
ｉｎｅ）、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、ノラステミゾール（ｎｏ
ｒａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェ
ナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジン（ｔｒｉｍｅｐｒａｚ
ｉｎｅ）およびトリプロリジン。
【０１２５】 ヒスタミンＨ3レセプタアンタゴニストの非制限的な例には、以下が挙げられ
る：チオペラミド（ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ）、イムプロミジン（ｉｍｐｒｏ
ｍｉｄｉｎｅ）、ブリマミド、クロベンプロピット（ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ
）、イムペンタミン（ｉｍｐｅｎｔａｍｉｎｅ）、ミフェチジン（ｍｉｆｅｔｉ
ｄｉｎｅ）、Ｓ−ソプロミジン、Ｒ−ソプロミジン、ＳＫＦ−９１４８６、ＧＲ
−１７５７３７、ＧＴ−２０１６、ＵＣＬ−１１９９およびクロザピン。他の化
合物は、公知方法（これには、モルモット脳膜アッセイおよびモルモット神経性
回腸収縮アッセイが挙げられ、これらの両方は、米国特許第５，３５２，７０７
号で記述されている）により容易に評価でき、Ｈ３レセプタでの活性が決定され
る。他の有用なアッセイは、ラットの脳膜を利用し、Ｗｅｓｔら、「Ｉｄｅｎｔ
ｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｗｏ−Ｈ3 Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔ
ｏｒ Ｓｕｂｔｙｐｅｓ」、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，
３８巻、６１０〜６１３ページ（１９９０）により記述されている。
【０１２６】 「ロイコトリエンインヒビター」との用語は、ロイコトリエンの作用または活
性を阻害するか、抑制するか、遅延するか、またはそうでなければ、それと相互
作用する任意の薬剤または化合物を含む。ロイコトリエンインヒビターの非限定
的な例には、モンテルーカスト（ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ）［Ｒ−（Ｅ）］−１
［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル］フェニル
］−３［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ
］メチル］シクロプロパン酢酸およびそのナトリウム塩（これは、ＥＰ０４８０
７１７で記述されている）；１−（（（Ｒ）−（３−（２−（６，７−ジフルオ
ロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２
−プロピル）フェニル）チオ）メチルシクロプロパン酢酸、およびそのナトリウ
ム塩（これは、ＷＯ９７／２８７９７および米国特許第５，２７０，３２４号で
記述されている）；１−（（（１（Ｒ）−３（３−（２−（２，３−ジクロロチ
エノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３
−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メ
チル）シクロプロパン酢酸、およびそのナトリウム塩（これは、ＷＯ９７／２８
７９７および米国特許第５，４７２，９６４号で記述されている）；プランルー
カスト（ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ）、Ｎ−［４−オキソ−２−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］−ｐ−（４−フェニルブ
トキシ）ベンズアミド）（これは、ＷＯ９７／２８７９７およびＥＰ１７３，５
１６で記述されている）；ザフィルルーカスト（ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）、（
シクロペンチル−３−［２−メトキシ−４−［（ｏ−トリルスルホニル）カルバ
モイル］ベンジル］−１−メチルインドール−５−カーバメート）（これは、Ｗ
Ｏ９７／２８７９７およびＥＰ１９９，５４３で記述されている）；および［２
−［［２（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チアゾリル）−５−ベンゾフラニル］オ
キシメチル］フェニル］酢酸（これは、米国特許第５，２９６，４９５号および
日本特許ＪＰ０８３２５２６５Ａで記述されている）が挙げられる。
【０１２７】 「５−リポキシゲナーゼインヒビター」または「５−ＬＯインヒビター」との
用語は、５−リポキシゲナーゼの酵素作用を阻害するか、抑制するか、遅延する
か、またはそうでなければ、それと相互作用する任意の薬剤または化合物を含む
。５−リポキシゲナーゼインヒビターの非限定的な例には、ジロイトン（ｚｉｌ
ｅｕｔｏｎ）、ドセベノン（ｄｏｃｅｂｅｎｏｎｅ）、ピリポスト（ｐｉｒｉｐ
ｏｓｔ）、ＩＣＩ−Ｄ２３１８、およびＡＢＴ７６１が挙げられる。
【０１２８】 β−アドレナリン作用性レセプタアゴニストの非限定的な例には、以下が挙げ
られる：アルブロール、ビトルテロール、イソエタリン、メタプロテレノール、
ペルブテロール、サルメテロール、テルブタリン、イソプロテレノール、エフェ
ドリンおよびエピネフリン。
【０１２９】 キサンチン誘導体の非制限的な例は、テオフィリンである。
【０１３０】 α−アドレナリン作用性レセプタアゴニストの非制限的な例には、アリールア
ルキルアミン（例えば、フェニルプロパノールアミンおよびプソイドエフェドリ
ン）、イミダゾール（例えば、ナファゾリン、オキシメタゾリン、テトラヒドロ
ゾリンおよびキシロメタゾリン）、およびシクロアルキルアミン（例えば、プロ
ピルヘキセドリン）が挙げられる。
【０１３１】 脂肪細胞安定剤の非制限的な例には、ネドクロミルナトリウムがある。
【０１３２】 鎮咳剤の非制限的な例には、コデイン、デキストロメトルファン、ベンゾナテ
ート、クロフェジアノール、およびノスカピンが挙げられる。
【０１３３】 去痰剤の非制限的な例には、グアイフェネシンがある。
【０１３４】 うっ血除去剤の非制限的な例には、プソイドエフェドリン、フェニルプロパノ
ールアミンおよびフェニレフリンがある。
【０１３５】 ＮＫ1、ＮＫ2およびＮＫ3タキキニンレセプタアンタゴニストの非制限的な例
には、ＣＰ−９９，９９４およびＳＲ４８９６８が挙げられる。
【０１３６】 ＧＡＢＡBアゴニストの非制限的な例には、バクロフェンおよび３−アミノプ
ロピル−ホスフィン酸が挙げられる。
【０１３７】 本発明で記述した化合物から薬学的組成物を調製するためには、不活性で薬学
的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の
調製物には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシュ剤および坐剤が挙げら
れる。これらの粉末および錠剤は、約５％〜約７０％の活性成分から構成され得
る。適切な固体キャリアは、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトースがある。錠剤、粉末
、カシュ剤およびカプセル剤は、経口投与に適切な固体投薬形態として使用され
得る。
【０１３８】 坐剤を調製するためには、低溶融性ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドまた
はココアバターの混合物）が、まず、溶融され、その活性成分は、攪拌により、
その中で均一に分散される。溶融した均一混合物は、次いで、好都合な大きさに
した鋳型に鋳込まれ、冷却され、それにより、固化する。
【０１３９】 液体形態の調製物には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例として
は、非経口注入用の水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得る。
【０１４０】 液体形態の調製物には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。
【０１４１】 吸入に適切なエアロゾル調製物には、溶液および粉末形態の固体が挙げられ得
、これは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮気体）と組み合わ
せられ得る。
【０１４２】 また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液体形態調製物
に転化することが意図された固体形態調製物も含まれる。このような液体形態に
は、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【０１４３】 本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は
、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態をとり得、こ
の目的のために当該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッ
チに含まれ得る。
【０１４４】 好ましくは、この化合物は、経口投与される。
【０１４５】 好ましくは、この薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態では
、この調製物は、適切な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分
を含有する単位用量に細分される。
【０１４６】 使用する実際の投薬量は、患者の要件および処置している状態の重症度に依存
して、変わり得る。特定の状況に適切な投薬量の決定は、当該技術の範囲内であ
る。一般に、処置は、この化合物の最適用量未満であるより少ない投薬量で、開
始される。その後、この投薬量は、その状況下で最適な効果が達されるまで、少
しずつ増やされる。便宜上、一日の全投薬量は、所望ならば、その日の間に、分
割して少しずつ投与され得る。
【０１４７】 本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患
者の年齢、状態および体格、ならびに処置する症状の重症度のような要因を考慮
して、担当医の判断に従って、調節される。
【０１４８】 咳を処置するには、単位用量中のノシセプチンレセプタＯＲＬ−１アゴニスト
の量は、好ましくは、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは、約１ｍ
ｇ〜３００ｍｇである。典型的な推奨投薬レジメンは、２回〜４回の分割用量で
、１ｍｇ〜２０００ｍｇ／日、好ましくは、１〜１０００ｍｇ／日の経口投与で
ある。これらの化合物は、この投薬量範囲内で投与するとき、非毒性である。
【０１４９】 このノシセプチンレセプタＯＲＬ−１アゴニストおよび１種またはそれ以上の
追加薬剤を共に投与する場合、それらは、別々に投与できるものの、好ましくは
、組み合わせた投薬形態（例えば、単一の錠剤）で投与される。これらの追加薬
剤は、咳、アレルギーまたは喘息の症状の軽減を提供するのに有効な量、好まし
くは、単位用量あたり、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは、約１
ｍｇ〜３００ｍｇで、投与される。この追加薬剤の典型的な推奨投薬レジメンは
、２回〜４回の分割用量で、１ｍｇ〜２０００ｍｇ／日、好ましくは、１〜１０
００ｍｇ／日である。
【０１５０】 以下は、本発明の化合物を含有する薬学的投薬形態の例である。本発明の範囲
は、その薬学的組成物の局面では、提示した実施例によって限定されない。
【０１５１】 （薬学的投薬形態の実施例）
【０１５２】
【表１１】 （製造方法） 適切なミキサー中で、１０〜１５分間にわたって、品目番号１および２を混合
する。この混合物を、品目番号３と共に顆粒化する。この湿潤顆粒を粉砕して、
もし必要なら、粗い篩い（例えば、１／４インチ、０．６３ｃｍ）にかける。こ
れらの湿潤顆粒を乾燥する。乾燥した顆粒を、もし必要なら、篩いにかけ、品門
番号４と混合し、１０〜１５分間混合する。品目番号５を加え、１〜３分間混合
する。この混合物を適切なサイズまで圧縮して、適切な錠剤機械で計量する。
【０１５３】
【表１２】 （製造方法） 適切なブレンダー中で、１０〜１５分間にわたって、品目番号１、２および３
を混合する。品目番号４を加えて、１〜３分間混合する。適切なカプセル化機械
で、この混合物を、適切なツーピース硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０１５４】 本発明は、上記の特定の実施形態と共に記載されてきたが、その多くの代替、
改良および変更は、当業者に明らかである。このような全ての代替、改良および
変更は、本発明の精神および範囲内に入ると解釈される。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、モルモットにおいて、カプサイシンで誘発した咳に対するバクロフェ
ンと比較した化合物ＡおよびＢ（実施例１２を参照）の効果を図示している。
【図２Ａ】 図２Ａは、化合物Ａまたはバクロフェンを投与した後の一回呼吸量の変化を示
す。
【図２Ｂ】 図２Ｂは、化合物Ａまたはバクロフェンを投与した後の一回呼吸量の変化を示
す。
【図２Ｃ】 図２Ｃは、化合物Ａまたはバクロフェンを投与した後の呼吸頻度の変化を示す
。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4525 Ａ６１Ｋ 31/4525 ４Ｃ０８６ 31/4535 31/4535 31/454 31/454 31/4545 31/4545 31/496 31/496 31/5377 31/5377 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 11/14 11/14 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ １２１ １２１ Ｃ０７Ｄ 471/08 Ｃ０７Ｄ 471/08 471/10 １０２ 471/10 １０２ 491/10 491/10 // Ｃ０７Ｄ 211/52 211/52 211/58 211/58 235/26 235/26 Ｃ 401/04 401/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ， ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 チュールシアン， ディーン アメリカ合衆国 ニュージャージー 08833， レバノン， サドル リッジ ドライブ ４ (72)発明者 ホ， ジニー ディー． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07974， マーレイ ヒル， チェスナッ ト ヒル ドライブ 42 (72)発明者 シルバーマン， リサ エス． アメリカ合衆国 ニュージャージー 08817， エジソン， ハナ ロード 214 (72)発明者 マテイシ， ジュリアス ジェイ． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07076， スコッチ プレインズ， スプ ルース ミル レーン 129 (72)発明者 マックラウド， ロビー エル． アメリカ合衆国 ニュージャージー 08876， ブランチバーグ， クリーク トレイル 13 (72)発明者 ヘイ， ジョン エイ． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07110， ナトレイ， ホッパー アベニ ュー 122 (72)発明者 チャプマン， リチャード ダブリュー． アメリカ合衆国 ニュージャージー 08876， ソウマービル， ディトマース サークル 30 (72)発明者 バーコビチ， アナ アメリカ合衆国 ニュージャージー 07052， ウエスト オレンジ， ハウエ ル ドライブ １ (72)発明者 カス， フランシス エム． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07920， バスキング リッジ， バイラ ム ドライブ 14 Ｆターム(参考） 4C050 AA04 AA07 BB07 CC16 EE01 FF05 GG01 HH01 4C054 AA02 CC02 DD01 EE01 FF08 FF24 FF28 4C063 AA01 BB01 CC26 DD10 EE01 4C065 AA09 BB04 CC01 DD01 EE02 HH02 HH09 JJ03 KK01 LL01 PP01 4C084 AA20 MA02 NA05 ZA591 ZA621 ZA622 ZA632 ZB131 ZC022 ZC132 ZC202 ZC752 4C086 AA01 AA02 BC21 BC50 BC73 CB05 GA02 GA04 GA07 MA02 MA04 NA05 ZA59 ZA62 ZA63 ZB13 ZC02 ZC13 ZC20 ZC75

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 咳を処置するための、単独あるいは咳、アレルギーまたは喘
    息の症状の処置のための１つ以上の薬剤と組み合わせた、ＯＲＬ−１レセプタア
    ゴニストの使用。
  2. 【請求項２】 前記ＯＲＬ−１アゴニストが、以下から選択される、請求項
    １に記載の使用： ａ）式： 【化１】 により表わされる化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和
    物、ここで： 点線は、任意の二重結合を表わす； Ｘ1は、Ｒ5−（Ｃl−Ｃl2）アルキル、Ｒ6−（Ｃ3−Ｃl2）シクロアルキル、
    Ｒ7−アリール、Ｒ8−ヘテロアリールもしくはＲ10−（Ｃ3−Ｃ7）ヘテロシクロ
    アルキルである； Ｘ2は、−ＣＨＯ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝ＮＲ26）ＮＨＲ26、−ＣＨ（＝ＮＯ
    Ｒ26）、−ＮＨＯＲ26、Ｒ7−アリール、Ｒ7−アリール（Ｃl−Ｃ6）アルキル、
    Ｒ7−アリール（Ｃl−Ｃ6）アルケニル、Ｒ7−アリール（Ｃl−Ｃ6）アルキニル
    、−（ＣＨ2）vＯＲ13、−（ＣＨ2）vＣＯＯＲ27、−（ＣＨ2）vＣＯＮＲ14Ｒl5 、−（ＣＨ2）vＮＲ21Ｒ22もしくは−（ＣＨ2）vＮＨＣ（Ｏ）Ｒ21であり、ここ
    で、ｖは、０、１、２もしくは３であり、ここで、ｑは、１〜３であり、そして
    ａは、１もしくは２である； またはＸ1は、 【化２】 であり、そしてＸ2は、水素である； またはＸ1およびＸ2は、一緒になって、式： 【化３】 のスピロ基を形成する： ｍは、１または２である； ｎは、１、２もしくは３であるが、但し、ｎが１のとき、Ｒ16およびＲ17のう
    ちの１個は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ28である； ｐは、０もしくは１である； Ｑは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−もしくは−ＮＲ17−
    である； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから
    なる群より選択されるか、または（Ｒ1およびＲ4）もしくは（Ｒ2およびＲ3）も
    しくは（Ｒ1およびＲ3）もしくは（Ｒ2およびＲ4）は、一緒になって、１個〜３
    個の炭素原子のアルキレン架橋を形成し得； Ｒ5は、Ｈ、Ｒ7−アリール、Ｒ6−（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル、Ｒ8−ヘテ
    ロアリール、Ｒ10−（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ19Ｒ20、−ＯＲ 13 および−Ｓ（Ｏ）0〜2Ｒ13からなる群より独立して選択される１個〜３個の置
    換基である； Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｒ7−アリール、−ＮＲ19Ｒ20、−ＯＲ13 および−ＳＲ13からなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基である； Ｒ7は、水素、ハロ、（Ｃl〜Ｃ6）アルキル、Ｒ25−アリール、（Ｃ3〜Ｃ12）
    シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＲ19、−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル−ＯＲ1 9 、−ＯＣＦ3、−ＮＲ19Ｒ20、−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ19Ｒ20、−ＮＨＳ
    Ｏ2Ｒ19、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ26）2、−ＳＯ2Ｒ19、−ＳＯＲ19、−ＳＲ19、−ＮＯ2
    、−ＣＯＮＲ19Ｒ20、−ＮＲ20ＣＯＲ19、−ＣＯＲ19、−ＣＯＣＦ3、−ＯＣＯ
    Ｒ19、−ＯＣＯ2Ｒ19、−ＣＯＯＲ19、−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル−ＮＨＣＯＯＣ
    （ＣＨ3）3、−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル−ＮＨＣＯＣＦ3、−（Ｃl〜Ｃ6）アルキ
    ル−ＮＨＳＯ2−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル−ＮＨＣＯＮ
    Ｈ−（Ｃl〜Ｃ6）−アルキルもしくは 【化４】 （ここで、ｆは、０〜６である）からなる群から独立して選択される１個〜３個
    の置換基である；または隣接環炭素原子上のＲ7置換基は、一緒になって、メチ
    レンジオキシ環もしくはエチレンジオキシ環を形成し得る； Ｒ8は、水素、ハロ、（Ｃl〜Ｃ6）アルキル、Ｒ25−アリール、（Ｃ3〜Ｃ12）
    シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＲ19、−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル−ＯＲ1 9 、−ＯＣＦ3、−ＮＲ19Ｒ20、−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ19Ｒ20、−ＮＨＳ
    Ｏ2Ｒ19、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ26）2、−ＮＯ2、−ＣＯＮＲ19Ｒ20、−ＮＲ20ＣＯＲ19 、−ＣＯＲ19、−ＯＣＯＲ19、−ＯＣＯ2Ｒ19および−ＣＯＯＲ19からなる群か
    ら独立して選択される１個〜３個の置換基である； Ｒ9は、水素、（Ｃl〜Ｃ6）アルキル、ハロ、−ＯＲ19、−ＮＲ19Ｒ20、−Ｎ
    ＨＣＮ、−ＳＲ19もしくは−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ19Ｒ20である； Ｒ10は、Ｈ、（Ｃl〜Ｃ6）アルキル、−ＯＲ19、−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル−Ｏ
    Ｒ19、−ＮＲ19Ｒ20もしくは−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ19Ｒ20である； Ｒ11は、独立して、Ｈ、Ｒ5−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｒ6−（Ｃ3〜Ｃ12）シ
    クロアルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル、−（Ｃ1 〜Ｃ6）アルキル−ＯＲ19、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ19Ｒ20および 【化５】 （ここで、ｑおよびａは、上で定義したとおりである）からなる群より選択され
    る； Ｒ12は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、
    −ＯＲ19、−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル−ＯＲ19、−ＮＲ19Ｒ20もしくは−（Ｃl〜
    Ｃ6）アルキル−ＮＲ19Ｒ20である； Ｒ13は、Ｈ、（Ｃl〜Ｃ6）アルキル、Ｒ7−アリール、−（Ｃl〜Ｃ6）アルキ
    ル−ＯＲ19、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ19Ｒ20もしくは−（Ｃl〜Ｃ6）アル
    キル−ＳＲ19である； Ｒ14およびＲ15は、独立して、Ｈ、Ｒ5−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル、Ｒ7−アリー
    ルおよび 【化６】 （ここで、ｑおよびａは、上で定義したとおりである）からなる群より選択され
    る； Ｒ16およびＲ17は、独立して、水素、Ｒ5−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｒ7−アリ
    ール、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル、Ｒ8−ヘテロアリール、Ｒ8−ヘテロアリ
    ール（Ｃl−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ28、−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル（Ｃ3−
    Ｃ7）−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル−ＯＲ19および−（Ｃl 〜Ｃ6）アルキル−ＳＲ19からなる群から選択される； Ｒ19およびＲ20は、独立して、水素、（Ｃl〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）
    シクロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃl〜Ｃ6）アルキルからなる群から
    選択される； Ｒ21およびＲ22は、独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）
    シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜
    Ｃ7）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル（Ｃ3〜Ｃ7）−ヘテロシ
    クロアルキル、Ｒ7−アリール、Ｒ7−アリール（Ｃl〜Ｃ6）アルキル、Ｒ8−ヘ
    テロアリール（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル、−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル−ＯＲ19、−（
    Ｃl〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ19Ｒ20、−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル−ＳＲ19、−（Ｃl
    〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ18−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル
    および−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ18−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ18−（Ｃ l 〜Ｃ6）アルキルからなる群から選択される； Ｒ18は、水素もしくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである； Ｚ1は、Ｒ5−（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル、Ｒ7−アリール、Ｒ8−ヘテロアリール
    、Ｒ6−（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル、Ｒ10−（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロシクロアルキ
    ル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＮもしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ19Ｒ20である
    ；Ｚ2は、水素もしくはＺ1である；Ｚ3は、水素もしくは（Ｃl〜Ｃ6）アルキル
    である；またはＺ1、Ｚ2およびＺ3は、それらが結合している炭素と一緒になっ
    て、以下： 【化７】 （ここで、ｒは、０〜３である）；ｗおよびｕは、それぞれ、０〜３であるが、
    但し、ｗおよびｕの合計は、１〜３である；ｃおよびｄは、独立して、１もしく
    は２である；ｓは、１〜５である；そして環Ａは、縮合Ｒ7−フェニルもしくは
    Ｒ8−ヘテロアリール環である）の基を形成する； Ｒ23は、Ｈ、（Ｃl〜Ｃ6）アルキル、−ＯＲ19、−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル−Ｏ
    Ｒ19、−ＮＲ19Ｒ20および−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ19Ｒ20からなる群から
    独立して選択される１個〜３個の置換基である； Ｒ24は、Ｒ23、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、ＮＯ2もしくはハロからなる群から独立
    して選択される１個〜３個の置換基であるか、または隣接環炭素原子上のＲ24置
    換基は、一緒になって、メチレンジオキシ環もしくはエチレンジオキシ環を形成
    し得る； Ｒ25は、Ｈ、（Ｃl〜Ｃ6）アルキル、（Ｃl〜Ｃ6）アルコキシおよびハロから
    なる群から独立して選択される１個〜３個の置換基である； Ｒ26は、Ｈ、（Ｃl〜Ｃ6）アルキルおよびＲ25−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ2−からなる群
    から独立して選択される； Ｒ27は、Ｈ、（Ｃl〜Ｃ6）アルキル、Ｒ7−アリール（Ｃl〜Ｃ6）アルキルも
    しくは（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキルである；そして Ｒ28は、（Ｃl〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル（Ｃ3〜Ｃ12）シク
    ロアルキル、Ｒ7−アリール、Ｒ7−アリール−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル、Ｒ8−ヘ
    テロアリール、−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ19Ｒ20、−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル
    −ＯＲ19もしくは−（Ｃl〜Ｃ6）アルキル−ＳＲ19である； ｂ）式ＩＩ： 【化８】 により表わされる化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩： ここで、 Ｒ1aおよびＲ2aは、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシも
    しくはハロゲンである； Ｒ3aは、フェニルであり、これは、必要に応じて、低級アルキル、ＣＦ3、低
    級アルコキシもしくはハロゲンで置換されている；そして Ｒ4aは、水素、低級アルキル、低級アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、
    −Ｃ（Ｏ）−フェニル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−フェニル、低級アルキレン−
    Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、低級アルカントリイル−ジ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキ
    ル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−低級アルキル、低級アルキ
    ル−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ3、フェニルもしくはベンジルである； Ｒ5aおよびＲ6aは、互いに独立して、水素、フェニル、低級アルキルもしくは
    ジ−低級アルキルであるか、または一緒になって、フェニル環を形成し得る、そ
    して Ｒ5aおよびＲ1aまたはＲ2aのうちの１個は、一緒になって、飽和または不飽和
    ６員環を形成し得る、 Ａaは、４員〜７員の飽和環であり、これは、ＯもしくはＳのようなヘテロ原
    子を含有し得る； ｃ）構造式ＩＩＩ： 【化９】 により表わされる化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩： ここで、 Ｒ1bは、水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ＣＦ3、低級アル
    キル−フェニルもしくは（Ｃ5〜7）−シクロアルキルである； Ｒ2bは、水素、低級アルキル、フェニルもしくは低級アルキル−フェニルであ
    る； Ｒ3bは、水素、低級アルキル、ベンジル、低級アルキル−フェニル、低級アル
    キル−ジフェニル、トリアジニル、シアノメチル、低級アルキル−ピペリジニル
    、低級アルキル−ナフチル、（Ｃ5〜7）−シクロアルキル、低級アルキル−（Ｃ 5〜7 ）−シクロアルキル、低級アルキル−ピリジル、低級アルキル−モルホリニ
    ル、低級アルキルジオキソラニル、低級アルキル、オキサゾリル、もしくは低級
    アルキル−２−オキソ−オキサゾリジニルであり、ここで、該環系は、追加の低
    級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ3もしくはフェニル、または（ＣＨ2）nＣ（
    Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｎ
    （低級アルキル）2、−（ＣＨ2）nＯＨまたは−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ2Ｃ 6 Ｈ6で置換され得る； Ｒ4bは、水素、低級アルキルまたはニトリロである； Ａbは、環系であり、これは、以下からなる： （ａ）（Ｃ5〜15）−シクロアルキルであって、これは、Ｒ4bに加えて、
    必要に応じて、低級アルキル、ＣＦ3、フェニル、（Ｃ5〜7）−シクロアルキル
    、スピロ−ウンデカンアルキルもしくは２−ノルボルニルにより置換され得るか
    、もしくは以下： 【化１０】 ドデカヒドロ−アセナフチレン−１イル（ｅ）、ビシクロ［６．２．０］デク−
    ９−イル（ｆ）およびビシクロノナン−９−イル（ｇ）の基のうちの１つである
    ；そしてここで、 Ｒ5bおよびＲ6bは、水素、低級アルキルであるか、もしくは一緒になって
    、それらが結合している炭素原子と共に、フェニル環を形成する； Ｒ7bは、水素もしくは低級アルキルである； 点線は、任意の二重結合を表わし、そして ｎは、１〜４である； ｄ）構造式ＩＶ： 【化１１】 により表わされる化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、ここで Ｒ1cおよびＲ2cは、独立して、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであるか；または Ｒ1cおよびＲ2cは、それらが結合している炭素と一緒になって、６個〜１３個
    の炭素原子を有する単環式基、二環式基、三環式基もしくはスピロ環式基を形成
    し、ここで、該環式基は、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており
    、該置換基は、独立して、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルキレン、Ｃ1〜Ｃ4ア
    ルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、＝ＣＨ2および＝ＣＨ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから
    選択される； Ｒ3cは、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ2〜Ｃ5アルケニル、Ｃ2〜Ｃ5アルキニル、フェ
    ニル−Ｃ1〜Ｃ5アルキル、フェニル（該フェニルは、必要に応じて、フッ素、Ｃ 1 〜Ｃ3アルキルおよびＣ1〜Ｃ3アルコキシから独立して選択される１個〜３個の
    置換基で置換されている）、またはヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、
    フリル、チエニル、ピロリルおよびピリジルから選択される）であって、ここで
    、該ヘテロアリール基は、必要に応じて、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルおよびＣ1〜
    Ｃ3アルコキシから独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されるが、但
    し、Ｒ1cおよびＲ2cの両方がＣ1〜Ｃ4アルキルであるとき、Ｒ3cは、Ｃ1〜Ｃ7ア
    ルキル、Ｃ2〜Ｃ5アルケニルおよびＣ2〜Ｃ5アルキニル以外のものである； Ｒ4cは、以下から選択される： １）水素； ２）必要に応じて置換された一置換または二置換の、Ｃl〜Ｃ8アルキル、Ｃ 3 〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、ＣlＣ6アル
    キル−Ｚc−、ＣlＣ6アルキル−Ｚc−（ＣlＣ6）アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアル
    キル−Ｚc−（ＣlＣ6）アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル−Ｚc−（ＣlＣ6）アルキ
    ルまたはＣ2〜Ｃ6アルキニル−Ｚc−（ＣlＣ6）アルキルであり、ここで、Ｚcは
    、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯ、ＣＯ2、ＯＣＯ、ＮＲc、ＣＯＮＲcおよびＮＲc
    ＣＯから選択され、ここで、Ｒcは、水素もしくはＣl〜Ｃ6アルキルであり、そ
    して該アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル部分に結合され
    る置換基は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしく
    はジ−（Ｃl〜Ｃ4アルキル）アミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ
    およびグアニジノから選択される；または ３）必要に応じて一置換または二置換のアリール、複素環式、アリール（Ｃ l 〜Ｃ5）アルキル、複素環式（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、複素環式−複素環式（Ｃ1
    〜Ｃ5）アルキル、アリール−複素環式（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、複素環式−Ｚc−
    （Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、アリール−Ｚc−（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、アリール（Ｃ1 〜Ｃ5）アルキル−Ｚc−（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、もしくは複素環式（Ｃ1〜Ｃ5）
    アルキル−Ｚc−（Ｃl〜Ｃ5）アルキルであり、ここで、Ｚcは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、
    ＳＯ2、ＣＯ、ＣＯ2、ＯＣＯ、ＮＲc、ＣＯＮＲcおよびＮＲcＣＯから選択され
    、ここで、Ｒcは、水素もしくはＣl〜Ｃ6アルキルであり、そして、該アリール
    もしくは複素環式部分に結合される置換基は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、カ
    ルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＣＯ−
    、アミノ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＣＯ−、フェニル、ベンジル、アミノ、モノ−
    もしくはジ−（Ｃl〜Ｃ4アルキル）アミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、ア
    ミジノおよびグアニジノから選択される； Ｒ5cは、独立して、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3 アルキルスルホニル、ＣＦ3、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミ
    ノ、アシルアミノ、アリールカルボニル、アルキルカルボニルおよびヒドロキシ
    アルキルから選択される；そして ｎは、０、１、２、３もしくは４である； ｅ）構造式Ｖ： 【化１２】 により表わされる化合物、またはそれらの塩もしくはエステル、 ここで、 Ａｒ1dは、必要に応じて置換された芳香族炭素環もしくは複素環であり、ここ
    で、該必要に応じた置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アミノ、アルキルア
    ミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびカルボキシルから選択
    される； 【化１３】 は、必要に応じて置換された単環式もしくは二環式のＣ3〜14脂肪族含窒素複素
    環である； Ｃｙdは、必要に応じて置換された単環式、二環式もしくは三環式のＣ3〜20脂
    肪族炭素環である； Ｒ1dは、水素、低級アルケニル、低級アルキニル、低級シクロアルキル、アミ
    ノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、ヒドロキシ、低級アルコ
    キシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカ
    ルバモイル、ジ（低級アルキル）カルバモイルもしくは必要に応じて置換された
    低級アルキルである；そして Ｒ2dは、水素または低級アルキルである；ならびに ｆ）以下の構造式ＶＩ： 【化１４】 により表わされる化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、 ここで、 Ａeは、アリールまたはヘテロシクリル環である； Ｂeは、フェニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリ
    ルもしくはシクロヘキセニルである； Ｒ1eおよびＲ2eは、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ
    、アルキルアミノもしくはジ−アルキルアミノである； Ｒ3eおよびＲ4eは、独立して、水素、ハロもしくはアルキルである； Ｘeは、水素、ハロ、アルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アミノ、
    ＣＮもしくは−（ＣＨ2）me−Ｅe−（ＣＨ2）ne−Ｇeである； Ｅeは、結合、−ＣＨ＝ＣＲ6e、Ｏ、Ｓ、ＮＲ7e、ＣＯ、ＳＯ2またはＮＨＣＯ
    である； Ｇeは、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルもしくは縮合アリールで
    あり、全て、必要に応じて、１個〜５個のＲ5e基で置換されている； Ｒ5eは、独立して、ハロ、ＯＨ、アルキル、必要に応じて、アルコキシ、アル
    コキシアルコキシ、ハロ、ＯＨもしくはアルカノイルオキシで置換されているア
    ルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジ−ア
    ルキルアミノ、ＮＯ2、ＣＮ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、カルボキシ
    、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニルおよびフェニルから選択される； Ｒ6eは、水素もしくはアリールである； Ｒ7eは、水素、アルキルもしくはアルコキシカルボニルである； ｍeは、０〜８である；そして ｎeは、１〜４である、 使用。
  3. 【請求項３】 前記化合物が、構造式Ｉにより表わされる、請求項２に記載
    の使用。
  4. 【請求項４】 前記ＯＲＬ−１アゴニストが、以下： 【化１５】 から選択される、請求項２に記載の使用。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載の使用であって、咳、アレルギーまたは喘息
    の症状を処置する前記薬剤が、抗ヒスタミン剤、５−リポキシゲナーゼインヒビ
    ター、ロイコトリエンインヒビター、Ｈ3インヒビター、β−アドレナリン作用
    性レセプタアゴニスト、キサンチン誘導体、α−アドレナリン作用性レセプタア
    ゴニスト、脂肪細胞安定剤、鎮咳剤、去痰剤、うっ血除去剤、ＮＫ1、ＮＫ2およ
    びＮＫ3タキキニンレセプタアンタゴニスト、ならびにＧＡＢＡBアゴニストから
    なる群から選択される、使用。
  6. 【請求項６】 薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、 治療有効量のノシセプチンレセプタＯＲＬ−１アゴニスト； 治療有効量の以下：抗ヒスタミン剤、５−リポキシゲナーゼインヒビター、ロ
    イコトリエンインヒビター、Ｈ3インヒビター、β−アドレナリン作用性レセプ
    タアゴニスト、キサンチン誘導体、α−アドレナリン作用性レセプタアゴニスト
    、脂肪細胞安定剤、鎮咳剤、去痰剤、うっ血除去剤、ＮＫ1、ＮＫ2およびＮＫ3
    タキキニンレセプタアンタゴニスト、ならびにＧＡＢＡBアゴニストからなる群
    より選択される１つ以上の薬剤；ならびに 薬学的に受容可能なキャリア を含む、薬学的組成物。
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