MXPA02001033A - Uso de los agonistas del receptor nociceptin orl-1 en el tratamiento de la tos. - Google Patents

Uso de los agonistas del receptor nociceptin orl-1 en el tratamiento de la tos.

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Abstract

La presente invencion se refiere al uso de antagonistas del receptor OR-L-1 para el tratamiento de la tos, solo o en combinacion con uno o mas agentes para el tratamiento de los sintomas de tos, alergia o asma, en particular al uso de agonistas ORL-1 de formula 1 (ver formula) o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde: la linea punteada representa un enlace doble opcional; X1 es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicioalquilo opcionalmente sustituido; X2 es -CHO, CN, amino, alquilo, o arilo opcionalmente sustituido; o X1 es heterociclilo benzofusionado opcionalmente sustituido y X2 es hidrogeno; o X1 y X2 forman juntos un grupo heterociclilo espiro benzofusionado opcionalmente Rl, R2, R3 y R4 son independientemente H y alquilo, o (R1 y R4) o (R2 y R3)o (R1 y R3) o (R2 y R4) juntos pueden formar un puente de alquileno de uno a tres atomos de carbono; Z1 es alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o -CO2(alquilo o amino sustituido) o CN; Zl; Z3 es H o alquilo; o Z1, Z2 y Z3, junto con el carbono al cual estan unidos, forman anillos saturados o insaturados bi-ciclicos.

Description

USO DE LOS AGONISTAS DEL RECEPTOR NOCICEPTIN ORL-1 EN EL TRATAMIENTO DE LA TOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El receptor nociceptín ORL-1 se ha visto envuelto con la modulación del dolor en modelos animales. ORL-1 (el receptor nociceptín) fue descubierto como un "receptor similar opioide huérfano" es decir un receptor cuyo ligando era desconocido. El receptor nociceptín es un receptor acoplado a proteína G. Aunque está altamente relacionado en estructura a los receptores opiodes clásicos, es decir los blancos para los analgésicos opiodes tradicionales, no está activado por los opioides endógenos. Similarmente, los opioides endógenos fallan al activar el receptor nociceptín. Como los receptores opioides clásicos, el receptor nociceptín tiene una amplia distribución en el sistema nervioso central. En 1995, nociceptín, también conocido como Orphanin FQ (OFQ), fue descubierto y mostró ser un ligando de péptido endógeno que activa el receptor nociceptín. La información incluida en las publicaciones iniciales sugirieron que nociceptín y su receptor son parte de una nueva vía descubierta involucrada en la percepción del estímulo doloroso. Trabajos subsecuentes de un número de laboratorios han mostrado que nociceptín, cuando se administra intraespinalmente a roedores, es un analgésico. La eficacia de nociceptín es similar a aquella de los péptidos opioides endógenos. Información reciente ha mostrado que nociceptín actúa como un ansiolítico cuando se administra directamente en el cerebro de los roedores. Cuando se prueba en modelos animales normales de ansiedad. La eficacia de nociceptín es similar a aquella vista con los ansiolíticos benzodiacepínicos clásicos. Esta información sugiere que una pequeña molécula de agonista del receptor nociceptín pudiera tener actividad analgésica o ansiolítica. Información adicional reciente (Rizzi, et al, Life Sci.. 64. (1999), p. 157-163) ha mostrado que la activación de receptores nociceptín en bronquios aislados de cobayos inhiben las contracciones taquinérgicas, no-adrenérgicas, no colinérgicas, indicando que los agonistas de receptor nociceptín pudieran ser útiles en el tratamiento del asma. Además, se ha reportado (Ciccocioppo et al, Phvschopharmacoloqy. 141 (1999), p. 220-224) que nociceptín reduce las propiedades remuneradoras de etanol en ratas msP alcohol preferentes, sugiriendo que la intervención de nociceptín pudiera ser útil en el tratamiento del abuso de alcohol. En la patente europea 856,514, 8-sustituido 1 ,3,8-triazapiro[4,5]decan-4-en derivados fue descrito como agonista y/o antagonista de orphanin FQ (es decir, nociceptín) útil en el tratamiento de varios desordenes, incluyendo depresión; derivados 2-oxoimidazol descritos en el documento W098/54168 fueron descritos como de utilidad similar. Últimamente, fueron descritas en la patente norteamericana 3,318,900 las piperidinas bencimidazolilo que tienen actividad analgésica. Los agentes analgésicos potente tales como los opiodes tradicionales, es decir morfina, llevan consigo efectos colaterales * -- — — - tlJMHfi significativos. Clínicamente los efectos colaterales relevantes incluyen tolerancia, dependencia física, depresión respiratoria, sedación y disminución de la motilidad gastrointestinales. Para muchos pacientes, particularmente aquellos sujetos de terapia crónica con opioides, es decir pacientes de cáncer, estos efectos colaterales limitan la dosificación de opioide que se puede administrar. Información clínica sugiere que más de un tercio de pacientes con cáncer tienen dolor que es pobremente controlado por los agentes actuales. La información obtenida con nociceptín sugiere el potencial para aventajar a los opioides. Cuando se administran crónicamente a roedores, nociceptín, en contraste con morfina, no mostró riesgo de adicción. Adicionalmente, el tratamiento crónico de morfina no condujo a "tolerancia cruzada" a nociceptín, sugiriendo que estos agentes actúan vía distintas rutas. Inesperadamente, encontramos que los agonistas del receptor ORL-1 son útiles en el tratamiento de la tos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a el uso de un agonista del receptor ORL-1 en el tratamiento de la tos. El uso de cualquier compuesto que tenga actividad de agonista ORL-1 se reclama, pero la siguiente lista ilimitada de compuestos ejemplifican a los agonistas de ORL-1 : a) un compuesto representado por la fórmula estructural: í.-rX Á;Á-i ? -X?. Z .. o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde: la línea punteada representa un doble ligadura opcional; X1 es alquilo R5-(d-C?2), cicloalquilo R6-(C3-C?2), arilo-R7, heteroarilo-R8 o heterocicloalquilo R10-(C3-C7); X2 es -CHO, -CN,-NHC(=NR26)NRH26, -CH(=NOR26), -NHOR26, arilo-R7, alquilo R7-aril(C?-C6), alquenilo R7-aril(C?-C6), alquin¡lo-R7-ar¡l(CtC6), - (CH2)vOR13, -(CH2)vCOOR27, -(CH2)vCONR14R15, -(CH2)VNR21R 22 o - (CH2)vNHC(0)R21, en donde v es cero, 1, 2 ó 3 y en donde q es 1 a 3 y a es 1 ó 2; ó X1 es y X es hidrógeno; o X ? « o X2 juntos forman un grupo espiro de la fórmula: V&tá.?.AA.ÍJpLi .-,. m es 1 ó 2; n es 1 , 2 ó 3, provisto que ciando n es 1 , uno de R16 y R17 es C(O)R28; p es 0 ó 1; Q es -CH2-, -O-, -S-, -S02- ó -NR17-; R1, R2,R3 y R4 son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno y alquilo(C?-Cß), o (R1 y R4) o (R2 y R3) o (R1 y R3) o (R2 y R4) juntos pueden formar un puente alquileno de 1 a 3 átomos de carbono; R5 son 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de H, arilo-R7, cicloalquilo R6-(C3-C?2), heteroarilo-R8, heterocicloalquilo R10-(C3-C7), -NR19R20, -OR13 y -S(O)0-2R13; R6 es 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de H, alquilo(C C6), arilo-R7, -NR19R20, -OR13 y -SR 3; R7 es 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de el grupo consistente de hidrógeno, halógeno, alquilo(CrC6), arilo-R25, cicloalquilo(C3-C?2), -CN, -CF3, -OR19, alquilo-(CrC6)-OR19. -OCF3> -NR19R20, -alqui d-CeJ-NR^R20, -NHSO2R19, -SO2R19, -SO2R19, -SOR19, -SR19, -NO2, -CONR19R20, -NR20COR19, -COR19, -COCF3, -OCOR19, -OC02R19, -COOR19, -alquil-(C?-C6)-NHCOOC(CH3)3, alquil-(CrC6)-NHCOCF3, alquil-(C1-C6)alquil-NHS02-(C1-C6), alquil-(C?-C6)alquil-NHCONH-(CrCß) o en donde f es 0 a 6; o R7 sustituyentes en un anillo adyacente de carbono pueden formar juntos un anillo metilenodioxi o etilenodioxi; R8 es 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de un grupo consistente de hidrogeno, halógeno, alqu¡l(C?-C6). arilo-R25, c¡cloalquil(C3-C?2). -CN, -CF3, -OR19, -alquil(CrC6)-OR19. -OCF3, -NR19R20, -alquil(CrC6)-NR19R20, -NHS02R19, -S02N(R26)2l -N02, -CONR19R20, -NR20COR19, -COR19, -OCOR19, -OC02R19 y -COOR19; R9 es hidrógeno, alquil(CrC6), halógeno, -OR19, -NR19R20, -NHCN, -SR19 ó -alquil(C C6)-NR19R20; R10 es H, -OR19, -alquil(C C6)-OR19, NR19R20 o -alqu¡l(C C6)-NR19R20; R11se selecciona independientemente del grupo consistente de H, R5-alquil(C?-C6), R6-cicloalqui C Ce), -alquil(CrC6)cicloalqu¡l(C3-C?2), -alquil(C?-C6)-OR19, -alquil(C?-C6)-NR19R20 y en donde q y a están definidos anteriormente; R12 es H, alquil(CrC6), halógeno,-N02, -CF3, -OCF3> -OR19, -alquil(C?-C6)-OR19, -NR19R20 ó -alquil(CrC6)-NR19R20; R13 es H, alquil(C Cß), aril-R7, -alquil(CrC6)-OR19, -alquil(C?-C6)-NR19R20; -alquil(C?-C6)-SR19; o arilalquil(C?-Cß); R14 y R15 son independientemente seleccionados del grupo consistente de H, R5-alquil(C? C6), aril-R7 y - f(CCHH2^)sg — C- -O1, en donde q y a son como se definen anteriormente R16 y R son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno, R5- alquil(C?-C6), aril-R7, cicloalquil(C3-C?2), heteroaril R8- alquil (CrC6), -C(0)R28, -alquil(C?-C6)heterocicloalquil(C3-C7), -alquil(C?-C6)-OR19 y -alqui CrCß)- SR19;; R19 y R20 son independientemente seleccionados del grupo consistente de hidrógeno, alquil(C?-C2), cicloalquil(C3-C?2), arilo y aril(C?-C6)alquio; R21 y R22 son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno, alqui CrCß), cicloalquil(C3-Ci2), cicloalquil(C3-Ci2)alquil(C?-C6), heterocicloalquil(C3-C7), -alquil(C?-C6)heterocicloalquil(C3-C7)-, aril-R7, aril- R7alquil(C?-C6), heteroaril-R8alquil(C?-C?2), -alquil(C?-C6)-OR19, -alquil(CrC6)- NR19R20, -alquil(C?-C6)-SR19, -alqui CrCeJ-NR^-alqui Ci-CeJ-O-alqui C -Ce) y -alquil(CrC6)-NR18-alqu¡l(C?-C6)-NR18-alquil(C?-C6); R18 es hidrógeno o alquil(C?-C6); Z es R5-alquil(C?-C?2), R7-arilo, R8-heteroarilo, R6-cicloalquil(C3- C12), R10-heterocicloalquil(C3-C ), -CO2-alquil(C?-C6), CN o -C(0)NR19R20; Z2 es hidrógeno o Z1; Z3 es hidrógeno o alquil(C?-C6); o Z1, Z2 y Z3, juntos con el carbono al cual están unidos, forman ei grupo: en donde r es 0 a 3; w y u son cada una 0-3, provisto que la suma de w y u es 1-3; c y d son independientemente 1 ó 2; s es 1 a 5; y el anillo A es un fenil-R7 fusionado o un anillo heteroaril-R8; R23 es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de H, alquil(C?-C6), OR19, -alquil(CrC6)- OR19, -NR19R20 y -alqui(C?-C6)-NR19R20; R24 es 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de R23, -CF3, N02 o halógeno, o los sustituyentes R24 en el anillo de átomos de carbono adyacente pueden formar juntos un anillo metilinodioxi o etilenodioxi; R25 es de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de H, alqui C Cß), alcox C-i-Cß) y halógeno; R26 es seleccionado independientemente del grupo consistente de H, alquil(CrC6) y R25-C6H4-CH2- ; R27 es H, alqu¡l(C?-C6). R7-aril(C?-C6)alquilo, o cicloalquil(C3-C?2); y R28 es alquil (CrCe), -alqu¡l(C?-C6)cicloalquil(C3-C-,2), R7-arilo, R7-aril-alquil(CrC6), R8-heteroarilo,-alquil(CrC6)-NR19R20, -alquil(C C6)-OR19 o -alquil(CrC6)- SR19. Los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en donde Z1 y Z2 son cada uno R7-arilo, particularmente R7-fenilo. Los sustituyentes R7 preferidos son alquilíd-Cß) y halógeno, con sustituciones orto como más preferidas. Se prefieren los compuestos de fórmula I en donde R1, R2 , R3 y R4 son cada uno hidrógeno, así como los compuestos donde R1 y R3 son cada uno hidrógeno y R2 y R4 son un puente alquileno de 2 o 3 carbonos. Son preferidos los compuestos de formula I en donde X1 es R7- arilo, por ejemplo R7-fenilo, y X2 es OH (es decir, X2 es -(CH2)vOR13, en donde v es 0 y R13 es H) o -NC(0)R28, compuestos donde X1 es: donde R12 es hidrógeno y R11 es alquil(CrC6), -alquil(CrCe)cicloalquil(C3-C?2), -alquil((CrC6)-OR19 o -alquil(CrC6)-NR19R20; y compuestos donde X1 y X2 juntos forman un grupo espirociclo: en donde m es 1 , R17 es fenilo y R11 es -alquil(CrC6)-OR19 o -alquil(C C6)- NR19R2, o: alquil de (CrC6)—N I a También preferidos son los compuestos de fórmula I donde X1 y X2 forman un grupo espiro, Z1 es R7-arilo, preferiblemente R7-fenilo, y Z2 es C4-?2-alquilo. b) un compuesto descrito en la patente europea 856,514 representada por la fórmula estructural II: en donde R1a y R2a son, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo inferior, aloxi inferior o halógeno; R3a es fenilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior, CF3, alcoxi inferior o halógeno; y R4a es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquilo inferior -C(O)-, -fenilo-C(O)-, alquilo inferior-C(0)-fenilo, alquileno inferior-C(0)-alquilo inferior, alcanitrilo inferior-di-C(0)0-alquilo inferior, alquilo inferior-O-alquilo inferior, alquilo inferior-CH(OH)CF3, fenilo o bencilo; R5a y R6a son, independientemente uno de otro, hidrógeno, fenilo, alquilo inferior o di-alquilo inferior o pueden formar juntos un anillo fenilo , y R5a y uno de R1a o R2a pueden formar juntos un anillo saturado o insaturado de 6 miembros, Aa es un anillo saturado de 4-7 miembros que puede contener un heteroátomo tal como O o S, o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos preferidos de fórmula II incluyen: (-)-8(5,8-dicloro-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-naft¡lo-2)-1 -fenilo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-uno; 8-(8-cloro-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-naftilo-2)-1 -fenilo-1 ,3,8-triaza- espiro[4.5]decan-4-uno; 1-fenilo-8-(1 ,2,3,4-tetrahidro-naftilo-1 )-1,3,8-triasa- espiro[4.5]decan-4-uno; 8-indán-2-ilo-1 -fenilo-1 ,3,8-triasa-espiro[4.5]decan-4- uno; (RS)-8-(acenafteno-1 -ilo)-1 -fenilo-1 ,3,8-triasa-espiro[4.5]decan-4-uno; (RS)-8-(acenafteno-1 -ilo)-3-metilo-1 -fenilo-1 ,3,8-triasa-espiro[4.5]decan-4-uno; (RS)-8-(2,3-dihidro-1 H-fenaleno-1-ilo)-1-fenilo-1 ,3,8-triasa-espiro[4.5]-4-uno; (R)-8-(acenafteno-1 -ilo)-1-fenio-1 ,3,8-triasa-espiro[4.5]decan-4-uno; 8- (2>3,3a,4,5,6-hexahidro-1 H-fenaleno-1-ilo)-1-fenilo-1 ,3,8-triasa- espiro[4.5]decan-4-uno; y (RS)-8-(5-metilo-1 ,2,3,4-terahidro-naftaleno-1-ilo)- 1,3,8-triasa-espiro[.5]decan-4-uno. c) un compuesto descrito en la patente europea 921 ,125 representado por la fórmula estructural lll: en donde R1b es hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior CF3 alquilo inferior-fenilo o cicloalquilo-(C5-7); R2b es hidrógeno, alquilo inferior, fenilo o alquilo inferior-fenilo; R3b es hidrógeno, alquilo inferior, bencilo, alquilo inferior-fenilo, alquilo inferior-difenilo, triacinilo, cianometilo, alquilo inferior- piperidinilo, alquilo inferior-naftinilo, cicloalquiio-(C5-7), alquilo inferior- cicloalquilo(C5-7), alquilo infrior-piridilo, alquilo infrior-morfonilo, alquilo inferior dioxolanilo, alquilo inferior, oxasolilo o alquilo inferior-2-oxo-oxasolidinilo y en donde los sistemas e anillo pueden ser sustituidos por alquilo inferior adicional, alcoxi inferior, CF3 o fenilo, o-(CH2)nC(0)0-alquilo inferior, - (CH2)nC(0)NH2, -(CH2)nC(0)N(alquilo inferior)2, -(CH2)nOH o - (CH2)nC(0)NHCH2C6H6; R4b es hidrógeno, alquilo inferior o nitrilo; Ab es n sistema de anillo, consistente de (a) cicloalquilo-(C5.?5), el cual puede estar en adición a R4b opcionalmente sustituido por alquilo inferior, CF3, fenilo, cicloalquilo(C5.7), espiro-undecan-alquilo o por 2-norbomilo, o es uno de los siguientes grupos: Dodecanohidro-acenaftileno-1 ilo (e), biciclo[6.2.0]dec-9-ilo (f) y biciclononan-9- ilo (g); y en donde R5b y R6b son hidrógeno, alquilo inferior, o tomados juntos y con los átomos de carbono a los cuales ellos están unidos forman un anillo fenilo; R7b es hidrógeno o alquilo inferior; la línea punteada representa una doble ligadura opcional y n es 1 a 4; o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos preferidos de fórmula lll incluyen: 8-(decahidro- naftaleno-2-ilo)-1-fenilo-1.3.8-tr¡asa-espiro[4.5]decan-4-uno; 8-(decanohidro- naftaleno-2-ilo)-3-metilo-1 -fenilo- 1 ,3,8-triasa-espiro[4.5]decan-4-uno; una mezcla de (2RS, 4aRS, 8aSR)- y (2RS, 4aRS, 8aSR)-8-(decahidro-naftaleno- 2-ilo)-1-fenilo-1 ,3,8-triasa-espiro[4.5]decan-4-uno; (2RS, 4aSR, 8aRS)-8- (decahidro-naftaleno-2-ilo)-1 -fenilo-1 ,3,8-triasa-espiro[4.5]decan-4-uno; cis-8- (4-metilo-cidohexilo)-1-fenilo-1 ,3,8-triasa-espiro[4.5]dcán-4-uno; 8-ciclodecilo- 1-fenilo-1 ,3,8-triasa-espiro[4.5]decan-4-uno; 8-ciclonilo-1 -fenilo-1 ,3,8-triasa- espiro[4.5]decan-4-uno; c¡s-8-(4-isopropilo-ciclohexilo)-1-fenilo-1,3,8-triasa- espiro[4.5]decan-4-uno; (R,S)-8-ciclodcilo-1 -(3-metilo-fenilo)-2-fenilo-1 ,3,8- tr¡asa-espiro[4.5]decan-4-uno;8-ciclodecilo-4-oxo-1-fenilo-1 ,3,8-triasa- espiro[4.5]dec-3-ilo)-acetonitrilo; 8-(cis-octanhidro-indén-2-ilo)l-1-fenilo-1.3.8- triasa-espiro{4.5]decan -4-uno y 8-(cis-biciclo[6.2.0]dec-9-ilo)l-1-fenilo-1 ,3,8- triasa-espiro[4.5]decan-4-uno. d) un compuesto descrito en el documento WO 99/36421 representado por la fórmula estructural IV: o una sal farmacéuticamente aceptable el mismo, en donde R1c y R2c son independientemente alquilo CrC4; o R1c y R2c, tomados juntos con el carbono al cual están unidos, forman un grupo mono-, bi-, tri- o espiro-cíclico teniendo 6 a 13 átomos de carbono, en donde el grupo cíclico es opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C4, alquileno C2-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi, oxo, =CH2 y alquilo=CH-C C4; R3c es alquilo CrC7, alquileno C2-C5, alquinilo C2-C5, fenilo-CrC5 alquilo, fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de flúor, alquilo.CrC3 y alcoxi C1-C3, o un grupo heteroarilo seleccionado de furilo, teinilo, pirrolilo y piridilo en donde dicho grupo heteroarilo es opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3, con la previsión que cuando ambos R1c y R2c son alquilo C1-C4, es entonces R3c es diferente que alquilo C1-C7, alquenilo C2-Cs y alquinilo C2-Cs; R4c se selecciona de 1 ) hidrógeno; 2) opcionalmente alquilo CrC8 mono- o di-susituido, cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-Cß, alquinilo C2-Cß. alquilo Ci-Cß-Z0-, alquilo CrC6-Zc-alqu ¡lo^Ce), c¡cloalqu¡loC3-C7-Zc-alquilo(C?C6), alquenilo C2-C6-Zc-alquilo(CrC6) o alquinilo C2-C6 -Zc-alquilo(CrCe), en donde Zc se selecciona de O; S; S02, CO, C02, OCO,NRc, CONRc y NRcCO, en donde Rc es hidrógeno o alquilo CrCß, y los sustituyentes a ser unidos a el fragmanento alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo son independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, carboxi, amino, mono- o d¡-(alquilo(C C4)amino,hidrasino, hidrazino, azido, ureido, amidino y gunidino; o 3) opcionalmente arilo mono- o di-sustituido, heterocíclico, aril(CrC5)alquilo, alquil(CrC5)heterocíclico, heterocíclico-heterocíclcico(CrC5) alquilo, aril-heterocíclico(CrC5) alquilo, heterocíclico-Zc-(CrC5)alquilo, aril-Zc-(Cr C5)alquilo, en donde Zc se selecciona de O, S, SO, S02, CO, C02, OCO, ^..j-. 1 ,. IÍ?, i . LA NRc,CONRc y NRcCO, en donde Rc es hidrogeno o alquilo CrC6, y el sustituyente a ser unido al fragmento arilo o heterocíclico es independientemente seleccionado de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquil C1-C4-CO-, amino alquil C1-C4-CO-, fenilo, bencilo, amino, mono- o di-(CrC4)amino, hidrazino, azido, ureido, amidino y guanidino; R5 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-C3. alcoxi C1-C3, alquilsulfonilo C1-C3, CF3, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, acilamino, arilcarbonilo, alquilcarbonilo e hidroxialquilo; n es 0, 1 , 2, 3 ó 4.
Los compuestos preferidos de la fórmula IV incluyen: 1-{1-[1- metilo-1 -(2-tienilo)etilo]-4-piperidinilo}1 ,3-dihidro-2H-1 ,3-bencimidazol-2-uno; 1 -[1 -(1 -fenilcicloheptilo)-4-piperidinilo]-1 ,3-dihidro-2H-1 ,3-bencimidazol-2-uno; 1 -[4-piperidinilo-1 -(1 -propilciclononilo)]-1 ,3-dihidro-2H-1 ,3-bencimidazol-2-uno; 1-[1-(1-fen¡lciclooctilo)-4-piperidinilo]-1 ,3-d¡hidro-2H-1 ,3-bencimidazol-2-uno;1- [1-(-fenilciclononilo)-4-piperidinilo]-1 ,3-dihidro-2H-1 ,3-bencimidazol-2-uno, 1- {1 -[1 -(4-fluorofenilo)ccloheptilo]-4-piperidinilo}-1 ,3,-dihidro-2H-1 ,3- bencimidazol-2-uno;1-[1-(1-metilciclonon¡lo)-4-p¡peridinilo]-1 ,3-dihidro-2H-1 ,3- bencimidazol-2-uno; 1 -[1 -(1 -etilciclononil)-4-piper¡dinilo]-1 ,3-dihidro-2H-1 ,3- bencimidazol-2-uno; 1 -[1 -(1 -metilciclooct¡l)-4-piperidinilo]-1 ,3-dihidro-sH-1 ,3- bencimidazol-2-uno; 1-[1-(1-fenilciclohept-4-enilo)-4-piperidinilo]-1 ,3-dihidro- 2H-1 ,3-bencimidazol-2-uno; 1-(6-aminohexilo)-3-[1-(1-fenilcicloheptilo]-1 ,3- dihidro-2H-1 ,3-bencimidazol-2-uno; 1 -(2-aminoetilo)-3-[1 -(1 -fenilciclohept-4- enilo)-4-piperidinilo]-1 ,3-dihidro-2H-1 ,3-bencimidazol-2-uno; y 1 -[1 -(1 - fenilciccloheptilo)-4-piperidnilo]-3-(2-piperdinoetilo)-1 ,3-dihidro-2H-1 ,3- bencimidazol-2-uno. e) un compuesto descrito en el documento WO 98/54168 representado por la fórmula estructural V: o una sal o éster del mismo, en donde Ar1d es un anillo de carbono aromático opcionalmente sustituido o heterociclo, en donde los sustituyentes opcionales son independientemente seleccionados de halógeno, alquilo, aminolquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi y carboxilo; es un heterociclo alifático mono- o di-cíclcico C3.14 nitrogenado opcionalmente sustituido, Cyd es un anillo de carbono alifático mono- di- o tri-cíclico C3. 2oopcionalmente sustituido; R1des hidrógeno, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo inferior, amino, alquilamino inferior, di(alquilo inferior)amino, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, alquilcarbamoilo inferior, di(alquilo infrior)carbamoilo o alquilo inferior opcionalmente sustituido; y R2des hidrógeno o alquilo disminuido. f) un compuesto descrito en el documento W099/48492 representado por la fórmula estructural VI: VI o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo, en donde Ae es un anillo arilo o heterociclilo; Be es fenilo, tienilo, furilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxasolilo o ciciohexilo; R1e y R2e son independientemente hidrógeno, alquilo, hidroalquilo, amino, alquilamino o dialquilamino; R3e y R4e son independientemente hidrógeno, halógeno.o alquilo; e es hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquenilo, amino, CN o -(CH2)me-E-(CH2)ne-Ge; Ee es un ligando, -CH=CR6e, O, S, NR7e, CO, S02 o NHCO; Ge es arilo, heterociclilo, cicloalquilo o arilo fusionado, todos opcionalmente sustituidos por grupos 1-5R5e; R5e es independientemente seleccionado de halógeno, OH, alquilo, alquilo opcionalmente sustituido por alcoxi, alcoxialcoxi, halógeno, OH o alcanoiloxi, alcoxi, alcoxialcoxi, amino, alquilamino, di-alquilamino, N02, CN, alcanoilo, alcanoiloxi, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo y fenilo; R6e es hidrógeno o arilo; R7e es hidrógeno, alquilo o alcoxicarbonilo; me es 0-8; y ne es 1-4. Un compuesto preferido de fórmula VI es: N-(4-amino-2-metilo-6-quinolilo)-2-[(4-etilfenoxi)metilo]benzamida. Las descripciones de la patente europea 856,514, patente europea 921 ,125, el documento WO 99/36421 , el documento WO 98/48492 se incorporan a la presente invención por referencia. Los compuestos de la fórmula I se describen en mayor detalle anteriormente. La invención también se refiere al uso de los agonistas ORL-1 para la manufactura de un medicamento para uso en el tratamiento de la tos. En particular, la invención refiere al uso en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la tos consistente en el uso de un compuesto de cualquiera de las fórmulas I a VI. La invención también se refiere a un método de tratamiento para la tos que consiste en la administración a un mamífero en la necesidad de dicho tratamiento una cantidad efectiva de un agonista ORL-1. En particular, la invención se refiere a un método de tratamiento para la tos consistente en la administración a un mamífero en la necesidad de dicho tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las fórmulas I a VI. En otro aspecto, la invención se refiere a un método de tratamiento de la tos consistente en la administración a un mamífero en la necesidad de dicho tratamiento: (a) una cantidad efectiva de un agonista del receptor nociceptín ORL-1 ; y (b) una cantidad efectiva de uno o más agentes para el tratamiento de la tos, alergia o síntomas de asma seleccionados del grupo consistente de: antihistamínicos, inhibidores de 5-lipogenasa, inhibidores de leucotrienos, inhibidores H3, receptores agonistas ß-adrenérgicos, derivados de xantinas, receptores agonistas a-adrenérgicos, estabilizadores de mastocitos, anti-tusígenos, expectorantes, I?JU?,??.AASÍÁÍ? . Lite, JA» descongestionantes, agonistas de receptores NKi, NK2 y NK3 taquinín, y agonistas GABAB. Aún en otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica consistente en un agonista de receptor nociceptín ORL-1 y uno o más agentes seleccionados del grupo consistente de: antihistamínicos inhibidores de 5-lipogenasa, inhibidores de leucotrieno, inhibidores H3, receptores agonistas ß-adrenérgicos, derivados de xantinas, receptores agonistas a-adrenérgicos, estabilizadores de los mastocitos, antitusígenos, expectorantes, descongestionantes, agonistas de los receptores NK , NK2, y NK3 taquinín, y GABAB agonistas. Los agonistas ORL-1 preferidos para uso en la combinación y en la composición farmacéutica combinada son aquellos representados en las fórmulas I a VI.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 ilustra el efecto en los cobayos de Compuestos A y B (ver ejemplo 12) comparados a baclofeno sobre la tos inducida con capsaicina. La Figura 2A y 2B muestra cambios en el volumen de ventilación pulmonar después de la administración de Compuesto A o baclofeno, y la Figura 2C muestra cambios en la frecuencia de respiraciones después de la administración de Compuesto A o baclofeno.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se utiliza en la presente invención en fórmula I, los siguientes términos son como se definen anteriormente a menos que sea de otra manera está indicado: M+ representa el ion molecular de la molécula en el espectro de masa y MH+ representa el ion molecular más hidrógeno de la molécula en el espectro de masa; Bu es butilo; Et es etilo; Me es metilo; y Ph es fenilo; alquilo (incluyendo las porciones de alquilo de alcoxi, alquilamino, y dialquilamino) representa cadenas de carbono rectas o ramificadas que contienen de 1 a 12 átomos de carbono ó 1 a 6 átomos de carbono; por ejemplo metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, hexilo y los similares; alquenilo representa una cadena alquilo de 2 a 6 átomos de carbono constituido por uno o dos dobles enlaces en la cadena, por ejemplo, vinilo, propenilo o butenilo; alquinilo representa una cadena alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono constituido por un triple enlace en la cadena, por ejemplo, etinilo o propinilo; alcoxi representa un fragmento alquilo unido covalentemente a un elemento estructural adyacente a través de un átomo de oxígeno, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, hexoxi los similares; arilo (incluyendo la porción de arilalquilo) representa un grupo carbocíclico que contiene de 6 a 15 átomos de carbono y que tiene al menos un anillo aromático (por ejemplo arilo es fenilo), en donde dicho grupo arilo se puee fusionar opcionalmente con arilo, cicloalquilo(C3-C7), anillos heteroarilo o hetero(C3-C7) cicloalquilo; y en donde arilo R7 significa que cualquiera de los átomos de carbono o nitrógeno sustituibles disponibles en dicho grupo arilo y/o dicho anillo(s) fusionado(s) son opcionalmente e independientemente sustituidos, y en donde el anillo arilo se sustituye con grupos 1-3 R7. Ejemplos de grupos arilo son fenilo, naftilo y antrilo; arilalquilo representa un grupo alquilo, como se define anteriormente, en donde uno o más átomos de hidrógeno del fragmento alquilo se han sustituido con uno a tres grupos arilo; en donde arilo es como se define anteriormente; ariloxi representa un grupo arilo, como se define anteriormente, en donde dicho grupo arilo está covalentemente unido a un elemento estructural adyacente a través de un átomo de oxígeno, por ejemplo fenoxi; cicloalquilo representa anillos carbocíclicos saturados de entre 3 a 12 átomos de carbono, preferiblemente 3 a 7 átomos de carbono; en donde R6-cicloalquilo significa que cualquiera de los átomos de carbono disponibles sustituibles en dicho grupo cicloalquilo es opcionalmente e independientemente sustituido, y en donde el anillo cicloalquilo se sustituye con grupos 1-3 R6; cicloalquilo representa un grupo alquilo, como se define anteriormente, en donde uno o más átomos de hidrógeno del fragmento alquilo han sido sustituidos con uno a tres grupos cicloalquilo, en donde cicloalquilo es como se define anteriormente; halógeno representa flúor, cloro, bromo y yodo; heteroarilo representa grupos cíclicos que tienen uno a tres heteroátomos seleccionados de O, S y N, dicho heteroátomo(s) que interrumpen un estructura de anillo carbocíclico y teniendo un número suficiente de electrones pi deslocalizados para proveer carácter aromático, con los grupos aromáticos heterocíclicos que contienen de 5 a 14 átomos de carbono, en donde dicho grupo heteroarilo se puede fusionar opcionalmente con uno o más anillos arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; y en donde cualquiera de los átomos de carbono o nitrógeno sustituibles sustituibles en dicho grupo heteroarilo y/o en dicho anillo(s) fusionado pueden ser opcionalmente e independientemente sustituidos, y en donde el anillo heteroarilo se puede sustituir con grupos 1-3 R8; grupos heteroarilo representativos se pueden incluir, por ejemplo, furanilo, tienilo, imidazoilo, pirimidinilo, triazolilo, 2-, 3-, ó 4-piridilo ó 2-, 3- ó 4- N-óxido piridilo en donde N-óxido-piridilo se pueden representar como: heteroarilalquilo representa un grupo alquilo, como se define anteriormente, en donde uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado por uno o más grupos heteroarilo, como se define anteriormente; haterocicloalquilo representa un anillo saturado que contiene de 3 a 7 átomos de carbono, preferiblemente de 4 a 6 átomos de carbono, interrumpidos por 1 a 3 heteroátomos seleccionados de -O-, -S- y -NR21, en donde R21 - es como se describe anteriormente, y en donde opcionalmente, dicho anillo puede consistir en uno o dos enlaces insaturados los cuales no imparten el carácter aromático a el anillo; y en donde cualquiera de los átomos de carbono disponibles sustituibles en el anillo se pueden sustituir, y en donde el anillo heterocicloalquilo puede ser sustituido con grupos 1-3R10; grupos representativos heterocicloalquilos incluyen 2- ó 3-tetrahidrofuranilo, 2- 03- tetrahidrotienilo, 1-, 2-, 3- ó 4-piperidinilo, 2-ó 3-pirrolidinilo, 1-,2-, ó 3- piperazinilo, 2- ó 4-dioxanilo, morfolinilo, en donde R17 es como se define anteriormente y t es 0, 1 ó 2. Cuando el doble enlace opcional en el anillo piperidinilo de fórmula I está presente, uno de X1 y X2 forman el enlace con el carbono de la posición 3 y el restante X1 o X2 no es hidrógeno. Cuando X1 y X2 en la fórmula I forman un grupo espiro como se define anteriormente, las líneas onduladas en la estructura mostrado en la definición indican los puntos de enlace a el carbono de posición 4 del anillo piperidinilo, por ejemplo, compuestos de las siguientes fórmulas formando: Ciertos compuestos de fórmula I pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas (por ejemplo, enetiómeros, diesteroisómeros y atropisómeros). La invención contempla a todos estos estereoisómeros en ambas formas puras y mixtas incluyendo muestras racémicas. Ciertos compuestos utilizados en la invención serán acídicos en naturaleza por ejemplo aquellos compuestos que poseen un grupo carboxilo o hidroxil fenólico. Estos compuestos pueden formar sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de tales sales pueden incluir sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, oro y plata. También están contempladas las sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables tales como amoniaco, aminas alquilo, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina y similares. Ciertos compuestos básicos también forman sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, átomos pirido-nitrógeno pueden formar sales con ácidos fuertes, mientras los compuestos que tienen sustituyentes básicos tales como grupos amino también forman sales con ácidos débiles. Ejemplos de ácidos apropiados para formación de sales son ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maléico, metanosulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos bien conocidos por los expertos en la técnica. Las sales se preparan contactando la base en forma libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal de la manera convencional. La base en formas libres puede ser regenerada tratando la sal con una solución de base acuosa de dilución tal como dilución acuosa NaOH, carbonato de potasio, amoniaco y bicarbonato de sodio. Las formas de base libre difieren de sus respectivas formas sales en que en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en solventes polares, pero las sales acidas y básicas son se otra manera equivalentes a sus respectivas bases en forma libre para propósitos de la invención. Todas estas sales acidas y básicas son propuestas para ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales básicas y acidas se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para el propósito de la invención. Los compuestos de la fórmula I se pueden prepara por métodos conocidos de materias primas también conocidas en la técnica o preparadas por métodos conocidos en la técnica. Ejemplos de procedimientos generales y ejemplos de preparaciones específicos se dan anteriormente. Típicamente, los sustitutos X1,X2-piperidina son alquilados con sustitutos Z1, Z2, Z3-halógenometanos en la presencia de exceso de bases tales como K2C03 y Et3N, en solventes tales como DMF, THF o CH3CN, a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas. Las piperidinas X1 y X2 están también disponibles comercialmente o hechas por productores conocidos. Por ejemplo 4-hidrox¡-4-fenil-piperidina se puede convertir a una 4-fBoc-amino-4-fenilpiperidina de acuerdo a el siguiente esquema de reacción, en donde Bn es bencilo, Ph en fenilo y fBoc es t-butoxicarbonilo: t ?t& Aiá-? t^.k-^i. i ..
Comercialmente disponible 4-fenil-4-piperidinol está protegido con un grupo bencilo y el intermiediario resultante es entonces tratado con Me3SiCN. La amida resultante se hidroliza con HCL acuoso en CH3OH para producir el compuesto 4-amino. El grupo amino está protegido con íBoc y el grupo N-bencilo se remueve por hidrogenólisis para producir el derivado 4-amino-piperidina deseado. El 4-(protegido)amino-piperidina entonces puede ser reactado con un halógenometano-Z1, Z2,Z3 y el grupo protector removido. La amina (es decir, X2 es -NH2) puede sobrepasar varias conversiones normales para obtener aminas derivadas. Por ejemplo, la amina de la fórmula I se puede reactar con un carboxaldehido-R22 en la presencia de un agente reducción leve tal como un Na(Oac)3BH o con un compuesto de la fórmula R22-L, en donde L es un grupo de sobra tal como Cl o Br, en presencia de una base tal como Et3N. Un método alternativo para preparar compuestos de la fórmula I en donde X1 es R7-arilo y X2 es OH involucra alquilar una 4-piperidona clorhídrica, con un halógenometano-Z1, Z2,Z3, entonces la cetona reacciona con un sustituyente bromo R7-fenilmagnesio apropiadamente o con un compuesto de la fórmula X1-L1, en donde L1 es Br o I, y n-butil-litio. Los compuestos X1, X2-sustituidos de fórmula I pueden ser convertidos en otros compuestos de fórmula I mediante la realización de reacciones bien conocidas en la técnica en los sustituyentes X1 y/o X2. Por ejemplo, una piperidina carboxaldehido sustituida (es decir, X2 es CHO) se puede convertir a una piperidina sustituida en donde X2 es R13-0-CH2-, como se muestra en el siguiente procedimiento para un compuesto de fórmula I en donde X1 es fenilo, Z1 y Z2 son cada uno fenilo, y R1, R2, R3 y R4, y Z3 son H: Un piperidina ciano sustituida (es decir, X2 es -CN) se puede convertir a una piperidina sustituida en donde X2 es R21 R22N-CH2-o X2 es R28C(0)NH-CH2-, como se muestra en el siguiente procedimiento para un compuesto de fórmula I en donde X1 es fenilo, R21, R1, R2, R3 y R4, y Z3 son H, y L es un grupo sobrante tal como Cl o Br: tabAsá jl á?. ,-a^s .¡akaafeaa Aj Los compuestos de fórmula I en donde X1 es un heterociclo que contiene un nitrógeno benzo fusionado que tiene un sustituyente R11 diferente que el hidrógeno son preparados por la reacción de los compuestos correspondientes en donde R11 es hidrógeno con un compuesto de la fórmula R11L (R11 no es H, y L es como se define anteriormente). ?láAñ a.?..i,,i?á.* „i..*. ^- <. .
Alternativamente, la piperidina -X1, X2 sustituida de materia prima se puede convertir en otras piperidinas X1, X2 sustituida por procedimientos similares antes de reaccionar con el halógenometano Z1, Z2, Z3. Para compuestos de fórmula I en donde R1, R2, R3 y R4 variadamente forman puentes alquileno, comercialmente disponible la N-protegida 4-piperidonas son tratadas con litio fenilo y los intermedios resultantes están desprotegidos para producir el compuesto deseado, por ejemplo: en donde Pr es un grupo -para protección, Ph es fenilo y z es 1-2. Los derivados halógenometilo-Z1, Z2, Z3 en donde Z1 y Z2 son R7-fenilo son también comercialmente disponibles o pueden ser preparados utilizando el procedimiento mostrado el la siguiente reacción esquematizada: I i ^..i.~.X X Procedimientos similares, u otros conocidos en la técnica, pueden usarse para preparar compuestos en donde los sustituyentes Z son diferentes a fenilo. Los compuestos de la fórmula I y preparados de materia prima de los mismos, son ejemplificados por los ejemplos siguientes, los cuales no deben interpretarse como limitantes del alcance de la discusión. Los solventes y reactivos siguientes son referidos en la presente invención por las abreviaturas indicadas: tetrahidrofurano (THF); etanol (EtOH); metanol (MeOH); ácido acético (HOAc o AcOH); acetato de etilo (EtOAc); N,N-dimetilformamido (DMF); y éter dietilo (Et2?). Temperatura ambiente es abreviada como rt.
Una mezcla de piperidina 4-hidroxi-4-fenilo (1.5 g, 8.47 mmol) y K2C03 (3.0 g, 21.73 mmol) en CH3CN se mezcla a rt. A esto se agrega a- bromo-difenilmetano (2.5 g, 10.12 mmol) y la reacción se mezcla durante la noche. La mezcla de reacción se concentra, redisuelta en CH2CI2, lavada con agua, se seca (MgS04) y se concentra. La cromatografía (Si02, 9:1 hexano/EtOAc) dio el compuesto título (2.6 g, 90%). 1H NMR (CDCI3): d 1.80 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 4.40 (s, 1H), 7.2-7.6 (m, 15H).
Paso 1: Una solución de hidrocloruro de monohidrato de 4-piperidona (5 g, 32.6 mmol) en CH3CN se alquila usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. La cromatografía del residuo en sílice (95:5 hexano/EtOAc) da el compuesto deseado. Paso 2: El bromuro de 4-metilfenilmagnesio (0.5 M en THF, 1J5 ml, 0.87 mmol) se agrega a una solución producto del Paso 1 (191 mg, 0J2 mmol) en THF por goteo a 0C. La solución se mezcla a 0 por 2h, se templa con hielo-H20, se extrae con EtOAc, se lava con H20 y se sala, se seca y se concentra. La cromatografía del residuo en sílice (95:5 hexano/EtOAc, 93:7 hexano/EtOAc) da el compuesto título (0.091 g, 30%). 1H NMR (CDCI3) d 7.5 (m, 6H, ArH), 7.3 (t, 4H, ArH), 7.2 (t, 4H, ArH), 4.35 (s, 1 H), 2.8 (d, 2H), 2.4 (m, 5H), 2.2 (td, 2H), 1.75 (d, 2H); MS (Cl) 358 (M+1); análisis elemental para t íjLkJi ÍÍ,.ALÍ.A& ÍÍJÍ„I*,. ». ___.__?_4___h. .,_____._j ^-» ^ ...... ,_, !fcM C25H27NO 1.2 H20: caled: C 79.2, H 7.82, N 3.69; observado: C 78.90, H 8.02, N 3.85.
Agregar n-BuLi (2.5 M, 0.38 ml. 0.95 mmol) a una solución de 3-bromo-tiofeno (0.15g, 0.95 mmol) en Et20 por goteo a -70C y mezclar por 2h. Agregar una solución del producto del Paso 1 del Ejemplo 2 (230 mg, 0.87 mmol) en Et20 (4 ml) a la mezcla de reacción, calentar lentamente a rt por un periodo de 3h, templar con hielo-enfriado NH CI (aq), extraer con Et20, lavar con H20 y se sala, secar y concentrar. Cromatografiar el residuo (95:5 hexano/EtOAc) para dar el compuesto título (90 mg). 1H NMR (CDCI3) d 7.5 (d, 2H), 7.35 (bt, 4H), 7.25 (m, 3H), 7.2 (m, 2H), 4.4 (s, 1 H), 2.8 (d, 2H), 2.5 (t, 2H), 2.3 (dt, 2H), 2.0 (d, 2H); MS (Cl) 350 (M+1 ); análisis elemental para C22H22NOS 1.1 HCI.0.9 H20: caled: C 65.11 , H 6.43, N 3.54, S 7.8, Cl 9.61 ; observado: C 65.27, H 6.54, N 3.45, S 7.30, Cl 9.43. fc»t .A1. -.L jai .. «¿i.1 _ . . ***... . -,.i ... -¡^..^ ..r.^.wMf| ^MMh^.>,Jt>_^, .__ A&ld?, Paso 1 : 4-Fenil-4-piperidinacarboxaldehído (1.0 g, 5.29 mM) se alquila usando el procedimiento del Ejemplo 1 , Paso 1 , para obtener el producto deseado (1.69g, 90%). 1H NMR (CDCI3): d 2.40 (m, 4H), 2.50 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 4.25 (s, 1 H), 7.20-7.50 (m, 15H), 9.42 (s, 1 H). Paso 2: Una solución del producto del Paso 1 (3.0 g, 8.45 mmol) se enfría a 0°C y se trata con NaBH4 (1.0 g, 26.32 mmol). Después de 0.5 h, la mezcla de reacción se trata con 1 N HCl y se concentra. El residuo se extrae con CH2CI2, se seca (MgS?4) y se evapora. La cromatografía de columna en el residuo (4:1 hexano:EtOAc) produce el alcohol primario deseado. 1H NMR (CDCI3): d 2.00 (m, 2H), 2.25 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 3.65 (d, 2H), 4.20 (s, 1 H), 4.25 (d, 1 H), 7.2-7.6 (m, 15H). Paso 3: El producto del Paso 2 se trata con NaH en DMF a 0°C por 0.5 h. Se agrega CH3I y la reacción se recalienta a rt. Después de mezclar durante la noche, la mezcla de reacción se verte en hielo, se extrae con Et02, se seca (MgS04) y se evapora. La cromatografía de columna en el residuo produce el compuesto título. 1H NMR (CDCI3): d 2.10 (m, 4H), 2.40 (m, 2H), 2J8 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 4.38 (s, 1H), 7.21-7.52 (m, 15H). ??? ?ji ?s i ? ^i * ****...^ ^ *, . ,- ..,_ .», ., . ¿a» ^. .. .^.^.^.^.^..^ ..^?...^^ .^.^.. ^ ^ Paso 1: Una solución de hidrocloruro de 4-ciano-4-fenilpiperidina (5.0 g, 22.4 mM) en DMF (30 ml) se trata con Et3N (7.20 ml, 47 mM) y bromodifenilmetano (6.38 g, 25.80 mM) y se mezcla a rt bajo N2 por 20h. La mezcla de reacción se concentra en vacío y se reparte entre EtOAc y H2O. La capa orgánica se lava dos veces con agua, luego se sala, y se seca (MgSÜ4), se filtra y se concentra. La cromatografía (Si02, 19:1 hexano/EtOAc) da 6.0 g (76%) del producto deseado. 1H NMR (CDCI3): d 2.21 (m, 4H), 2.49 (t, J=12.3Hz, 2H), 3.11 (d, J=12.5 Hz, 2H), 4.46 (s, 1 H), 7.45 (m, 15H). Paso 2: Una solución del producto (6.0 g, 17 mM) del Paso 1 en Et20 (40 ml) se enfría a 0°C y se trata con una solución 1M de LAH (34.10 ml, 34 mM), por goteo bajo N2 por 0.5 h. La mezcla de reacción se deja calentar a rt y luego se refluye por 4h. La mezcla de reacción se enfria a 0°C y se trata con agua (8eq). La mezcla de reacción se deja calentar a rt y se mezcla por 1 h. El sólido resultante se filtra y se mezcla con Et02, y el filtrado se concentra para producir 5.45 g (90%) del producto deseado. 1H NMR (CD3OD): d 1.84 (m, 2H), 2.16 (m, 4H), 2.56 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 4.07 (s, 1H), 7.25 (m, 15H). -• — i^ ^jt^j»*^ -•*• *- —- -~~~"-'- jA--'~ Paso 3: Una solución del producto (0.2 g, 0.56 mM) del Paso 2 en CH2CI2 (3 ml) se trata con cloruro de benzoilo (0.078 ml, 0.673 mM) y piridina (0.045 g, 0.568 mM) a rt por 18 h bajo N2. La mezcla de reacción se concentra, luego se reparte entre H20 y CH2CI2. La capa orgánica se lava con agua (2x) y se sala, luego se seca (MgS04), se filtra y se concentra. La cromatografía (S¡02, 3:1 hexano/EtOAc) da 0.2 g (77%) del producto deseado. 1H NMR (CD3OD): d 2.13 (m, 6H), 2.66 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 4.07 (s, 1 H), 7.11-7.65 (m, 20H). Paso 4: Una solución del producto (0.075 g, 0.16 mM) del Paso 3 en THF (3 ml) se enfría a 0°C agitándola. Se agrega LAH (sólido, 0.025 g, 0.65 mM) bajo N2 y se continúa agitando por 0.25 h. La mezcla de reacción se recambia luego por 5 h, luego se mezcla a rt por 18 h. La mezcla de reacción se enfria a 0°C y se templa con agua (8 eq). La mezcla de reacción se deja calentar a rt y se mezcla por 1 h. El sólido resultante se filtra y mezcla con Et20, el filtrado se seca (MgS04) y concentra. La cromatografía (AI2?3 neutro, CH2CI2, luego 3:1 CH2CI2:EtOAc) da 0.014 g (20%) del compuesto título. 1H NMR (CD3OD): d 1.90 (m, 2H), 2.15 (m, 4H), 2.48 (m, 2H), 2.68 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 4.05 (s, 1 H), 7.07-7.38 (m, 20H). Í-? ? .Í . _ .A^JAJS. -. .* *.*. .
El producto del Ejemplo 5, Paso 2 (0.2 g, 0.561 mM), anhídrido acético (3 ml) y Et3N (0.096 ml, 0.67 mM) se combinan y mezclan a rt por 18 h. La mezcla de reacción se concentra y reparte entre H20 y CH2CI2. La capa orgánica se lava con agua (2x), se sala, luego se seca (MgS0 ), filtra y concentra para dar 0.214 g (95%) del compuesto título. 1H NMR (CD3OD): d 1.87 (m, 5H), 2.16 (m, 4H), 2.61 (m, 2H), 3.31 (s, 2H), 4.07 (s, 1 H), 7.12-7.40 (m, 20H).
Paso 1: Una solución de 4-fenil-4-hidroxi piperidina (10.0 g, 56.4 mM) en DMF (60 ml) se trata con Et30 (8.28 ml, 59.2 mM) y bromuro de bencilo (7.37 ml, 62.10 mM) y se mezcla a rt bajo N2 por 20 h. La mezcla de reacción se concentra en vacío, se basifica a pH de 8 con NaHC03 saturado y se reparte entre EtOAc y H20. La capa orgánica se lava dos veces con agua, luego se sala, y se seca (MgS04), se filtra y se concentra. La cromatografía (Al203 neutro, hexano, luego 1:1 hexano:EtOAc) da 11.95 g (80%) del producto deseado. Paso 2: A una mezcla del producto (30.0 g, 0.112 mol) del Paso 1 y (CH3)3SiCN (598.94 ml, 0.448 mol), enfriada hasta -15°C en un baño de etilenglicol/C02, bajo N2, se agrega AcOH glacial (47 ml) por goteo, mientras mantiene una temperatura interna de -15°C- Se agrega H2SO4 concentrado (47 ml, 0.34 M) por goteo, agitando vigorosamente, mientras mantiene una temperatura interna de -15°C. El baño de enfriamiento se elimina entonces y la mezcla de reacción se mezclaa rt por 18 h. La mezcla de reacción se verte en hielo y se ajusta a un pH de 7 con una solución al 50% de NaOH mientras mantiene una temperatura de 25°C. La mezcla de reacción se extrae entonces con CH2CI2, y la capa orgánica se lava con agua (2x), luego se sala, y se seca (MgS0 ), filtra y concentra. La recristalización con EtOAc/hexano (1 :10) dio 22.35 g (68%) del compuesto deseado. 1H NMR (CD3OD): d 2.10 (m, 2H), 2.40 (m, 4H), 2.82 (d, J=11.50 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 7.20-7.43 (m, 10H), 8.05 (s, 1 H). Paso 3: El producto del Paso 2 (20 g, 67.9 mM) y 5% (w/w) de HCl concentrado (aq)/CH3OH (350 ml) se mezclaron bajo N2 por 48 h. La mezcla se concentra para producir una espuma la cual se suspende en Et20 y se concentra para eliminar el exceso de HCl. El sólido resultante se resuspende en Et20, se colecta por filtración al vacío, se lava con Et20 y se seca bajo vacío para dar (23 g, 100%) de producto deseado. 1H NMR (CD3OD) de sal dii-HCI: d 2.59 (t, J=13.3 Hz, 2H), 2.93 (t, J=13.3 Hz, 2H), 3.07 (d, J=13.50 Hz, 2H), 3.58 (d, J=13 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 7.56 (m, 10H). Paso 4: El producto del Paso 3 (24.10 g, 71 mM), CH2CI2 (300 ml), (tBoc)2° (17.0 g, 78.1 mM) y Et3N (14.37 g, 0.142 M) se combinan y mezclan bajo N2, a rt, por 18 hrs. La mezcla de reacción se reparte entre &MJ £ ,IA.A tt?sá,tl?. «JB »j»j_m..t V?^.,^ , ,„*. .„,. .. Ji a>«. * rtk^' ^M.**£^?tAj ¿S¿,J & .e .l¡ ^. ?.áil í .
CH2CI2 y H20, y la capa acuosa se extrae con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (2x), luego se sala, y se secan (MgS0 ), se filtran y se concentran. El sólido resultante se suspende en Et20 y se sónica se filtra y se seca para producir el compuesto deseado (21.98 g, 90%). 1H NMR (CD3OD): d 1.09 (bs, 2H), 1.39 (s, 1 H), 2.05 (m, 2H), 2.34 (m, 4H), 2.65 (d, J=11.8 Hz, 2H),. 3.56 (s, 2H), 7.18-7.40 (m, 10H). Paso 5: El producto del Paso 4 (5.22 g, 14.2 mM), CH3OH (430 ml). Pd(OH)2/C (3.0 g) y NH4COOH (18.86 g, 0.298 M) se combinan y refluyen bajo N2 por 8h. La mezcla de reacción se filtra usando celita, se lava con CH3OH. Los filtrados combinados se concentran para producir (3.90 g, 97%) del producto deseado. 1H NMR (CD3OD): d 1.10 (bs, 2H), 1.39 (s, 7H), 1.90 (m, 2H), 2.26 (m, 4H), 2.92 (m, 4H), 7.17-7.41 (m, 5H). Paso 6: El producto del Paso 5 (2J4 g, 9.91 mM), CH3CN (85 ml), Et3N (1.75 ml, 12.40 mM) y bromodifenilmetano (2.70 g, 10.9 mM) se combinan y mezclan a rt bajo N2 por 18 hrs. La mezcla se concentra y el residuo resultante se reparte entre H20 y EtOAc. La capa EtOAc se lava con agua (2x), se sala, luego seca (MgS0 ), se filtra y concentra. La cromatografía (Al203 neutro, hexano, luego 4:1 hexano:EtOAc) da 2.85 g (65%) del producto deseado. 1H NMR (CD3OD): d 1.07 (bs, 2H), 1.37 (s, 7H), 2.23 (m, 2H), 2.24 (m, 4H), 2J4 (d, J=12.1 Hz, 2H), 4.27 (s, 1 H), 7.10-7.47 (m, 15H). Paso 7: El producto del Paso 6 (4.6 g, 10 mM), 1 ,4-dioxano (38 ml) y 4M HCl en 1 ,4-dioxano (25 ml, 101 mM) se combinan y mezclan a rt bajo N2 por 4 h. La mezcla se concentra y el residuo se suspende en Et20 y se reconcentra. El sólido resultante se resuspende en EÍ20, se sónica y el producto se colecta por filtración al vacío y seca para dar 3.27 g (80%) del producto deseado. 1H NMR (CD3OD) de sal di-HCI: d 2.91 (m, 8H), 5.34 (s, 1H), 7.37-7.77 (m, 15H). Paso 8: A una suspensión del producto del Paso 7 (0.3 g, 0.722 mM) en CH2CI2 (3 ml), bajo N2 a rt, se agrega 2-tiofenecarboxaldehído (0.133 ml, 1.44 mM). El pH de la reacción se ajusta a 6 con Et3N y la mezcla se mezcla a rt bajo N2 por 3h. La reacción se templa con NaHC03 (aq) se satura y reparte entre Et20 y H20. La capa orgánica se lava con H20 (2x), se sala, se seca (MgS?4), filtra y concentra. La cromatografía (Si02, tolueno, luego 1 :19 EtOAc:tolueno) da 0.158 g (50%) del producto deseado. 1H NMR (CD3OD): d 1.96 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.52 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 4.24 (s, 1H), 6J6 (d, j=3.5 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J=3.6 Hz, 1 H), 7.13-7.50 (m, 16H).
Paso 1 : Alquilar una solución de 4-(2-oxo-1-bencimidazolil)-piperidina en CH3CN usando el procedimiento descrito en el Paso 1 del Ejemplo 1 para producir el compuesto deseado. Paso 2: Agregar NaH a una solución de 3-[1-(difenilmetil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-benzamidazo-1-uno (2.5 g. 6.6 mmol) en DMF (25 jLiAú..m~i*kj¡Aa ml) y mezclar a rt por 1 h. Agregar n-butil iodido a la mezcla a rt y mezclar durante la noche. Templar con hielo-H20, extraer con EtOAc, lavar con H20 y se sala, secar (MgS?4) y concentrar. Cromatografiar el residuo en sílice (1 :9 EtOAc/hexano) para dar el compuesto título (2.35 g). Disolver el compuesto título en Et20, agregar HCkl en Et20 (8 ml, 1M), mezclar por 1 h y filtrar para dar la sal HCl. 1H NMR (CDCI3) d 7.55 (m, 4H, ArH), 7.35 (m, 5H, ArH), 7.25 (m, 2H, ArH), 7.15 (m, 2H, ArH), 7.1 (m, 1 H, ArH), 4.4 (m, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.15 (d, 2H), 2.6 (dq, 2H), 2.1 (t, 2H, 1.8, m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.0 (t, 3H); ESI- MS 440 (M+1); análisis elemental para Q29H33N3O.HCI.H2O: caled: C 70.5, H 7.3, N 8.5, Cl 7.18; observado: C 70.48, H 7.28, N 8.49, Cl 7.49).
Agregar SOCI2 (247 mg, 2.07 mmol) a una solución de 2- (clorofenil)fenilmetanol (300 mg, 1.38 mmol) en CH2CI2 a rt, mezclar a rt por 5 h y concentrar. Disolver el residuo en CH3CN, agregar K2C03, 4-hidroxi-4- fenilpiperidina y Nal. Verter la solución a reflujo durante la noche, filtrar y concentrar. Cromatografiar el residuo en sílice (9:1 hexano/EtOAc) para dar el compuesto título. 1H NMR (CDCI3) d 7.91 (d, 1 H), 7.58 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.42 (t, 2H), 7.32 (m, 5H), 7.26 (t, 3H), 7.16 (t, 3H), 5.0 (s, 1 H), 2.8 (dd, 2H), 2.5 (dq, 2H), 2.2 (dt, 2H), 1.75 (d, 2H). Disolver el compuesto título en éter, agregar HCI/Et20 (1 M) para dar la sal HCl. MS Cl (378 (M+1); análisis elemental para C24H24NOCI.HCI.0.2H20: caled: C 68.97, H 6.13, N 3.35, CL 16.96; observado: C 68.87, H 6.04, N 3.35, Cl 17.00.
Paso 1 : Alquilar una solución de hidrocloruro de monohidrato de 4-piperidona (880 mg, 5 mmol) en CH3CN con mandelonitrilo (1 g, 7.51 mmol) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 9. La cromatografía del residuo en sílice seguida por la recristalización (EtOAc) da el compuesto deseado (630 mg). Paso 2: Agregar una solución de bromuro de 2- metoxifenilmagnesio en THF (24 ml, 0.5 M, 11.85 mmol) a una solución del producto del Paso 1 (330 mg, 1.185 mmol) en THF a 0C. Eliminar el baño helado y mezclar la mezcla de reacción a reflujo por 6 h- Templar la reacción con NH4CI (aq), extraer con EtOAc, lavar con se sala, secar y concentrar. Cromatografiar el residuo (95:5, 9:1 hexano/EtAc) para dar el compuesto título (330 mg). 1H NMR (CDCI3) d 7J6 (d, 1 H), 7.62 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 7.03 (t, 1 H), 6.90 (d, 2H), 4.88 (s, 1H),~3.89 (s, 3H), 2.94 (d, 1 H), 2.82 (d, 1 H), 2.45 (td, 2H), 2.26 (t, 2H), 1.78 (d, 2H). Disolver el compuesto título en Et20, agregar HCl en EÍ20, mezclar por 1 h y filtrar para dar la sal HCl. MS FAB 374.1 (M+1 ); análisis elemental para C25H27NO2.HCI.O.I5HO2: caled: C 72.77, H 6.91, N 3.39, Cl 8.59; observado: C 72.76, H 7.02, N 3.59, Cl 8.83.
Paso 1 : Alquilatar una solución de 1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-uno (0.5g) en CH3CN usando el procedimiento descrito en el Paso 1 del Ejemplo 1 para producir el compuesto deseado. Paso 2: Alquilar el producto del Paso 1 , 1-fenil-8-(difenilmetil)-1 ,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-uno (0.4g) con CH3 usando el procedimiento descrito en el Paso 2 del Ejemplo 1 para producir el compuesto título (0.25 g). H NMR (CDCI3) ß 1.70 (d. 2H), 2.85 (m, 6H), 3.05(s, 3H), 4.50 (s. 1 H), 4.72 (s. 2H), 6.95 (t, 1 H), 7.05(d 2H), 7.20-7-60 (m, 12H). Usando los procedimientos de los ejemplos 1 al 11 , empleando el material e partida apropiado, se preparan los compuestos que se muestran en los siguientes cuadros: CUADRO 1 onde X es como se define a continuación: - rJj?.j.á-A.? CUADRO 2 donde X1 es como se define a continuación: CUADRO 3 en donde Z1 y Z2 son como se definen a continuación: l&Ja*á *fcá&á£Í¿flfea . -^i?&t fri&Áib CUADRO 4 en donde X11, X v2 , Z - 1. y. Z72 son como se definen a continuación: ¿^ fc-ffr f f** ***-** "^ < "" J :t¿ Á . ?..i:-.,..Í.i __ *?*3&.*. ??.
CUADRO 5 en donde R11, Z1 y Z2 son como se definen en el siguiente cuadro, en donde Ac es acetilo. Me es metilo y Et es etilo: jtk?i Á .. j, .-A¿¿^»»>-- ta »*^ .A^^.A.A.UJ A. l?Á*?.*.?-*-i*~.... «nafa-.. I.j Él en donde R , Z y Z son como se definen en el siguiente cuadro: i?? ?í?-*»''' *¿--A*^m aaí*téj?. *~jkí. „.,. ..*_« ~ &*&i.beíB*¿í*& ". j?m !_.______ il?r.í l, l Íafc,l.«faAAal.A¿I ? í ak háAálA?*¡tH*X*-*.,l ?. _«_____». -. -«...- Á.¡??,Í í„.t, ll?lfetf ll¿i¿ tTÉ^ ^ ' ^-"^^ CUADRO 7 compuestos de las fórmulas que se muestran, en donde Ph es fenilo: ?ét.* Éáá**¿&*& - iÁ' ~í<á,?. i»I.Jh<BÍ i _,__. j..«titottma» .. ,. .Z& Laeu ..j..1... . .;. .«. ¿' Á ..Ííá CUADRO 8 donde Z1 y Z2 son como se definen en el siguiente cuadro: & - ¿íé,éÍ.??Á*.í..:?., s,t ^.^aS¿&*m¿? - . .^.'X - Los compuestos de las fórmulas li a VI se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en las especificaciones de patentes mencionadas.
Ensayos Ensavo de unión de nociceptina Una preparación de membrana celular con CHO que expresa el receptor ORL-1 (2 mg) se incubó con concentraciones variadas de [125 l][Tyr14]noniceptina(3-500 pM) en un regulador de pH que contenía 50 mM HEPES (pH7.4), 10 mM NaCI, 1mM MgCI2, 2.5 mM CaCI2, 1 mg/ml albúmina de suero bovino y 0.025% bacitracina. En un número de estudios, se llevaron a cabo ensayos en regulador de pH 50 mM tris-CHI (pH 7.4), 1 mg/ml albúmina de suero bovino y 0.025% bacitracina. Las muestras se incubaron durante una hora a temperatura ambiente (22°C). El ligando radiomarcado unido a la membrana fue cosechado sobre filtros GF/B remojados en 0.1 % de polietilenimina usando un cosechador de célula Brandell y se lavó cinco veces con 5 ml de agua destilada fría. Se determinó unión no específica en paralelo por medio de ensayos similares realizados en presencia de 1 µM nociceptina. Todos los puntos de ensayo se realizaron en duplicado de unión total y no específica. Los cálculos de Ki se realizaron utilizando métodos bien conocidos en la técnica.
Para compuestos de esta invención, los valores Ki se determinaron dentro de la escala de 0.6 a 3000 nM, prefiriéndose compuestos que tienen un valor Ki menor a 10 nM. Los valores Ki para compuestos representativos de la invención son los siguientes: *JLA3*A «i«a . M ?? ^.? Utilizando los procedimientos descritos en el European Journal of Pharmacology. 336 (1997), p. 233-242, se determinó la actividad agonista de compuestos de la invención: .. it-SL .ÍJ?.Í í...
EJEMPLO 12 Estudios de tos Los efectos del compuesto A (0.3 - 10 mg/kg, p.o.), y compuestos B (10 mg/kg, p.o.) de agonista de nociceptina.
COMPUESTO B se evaluaron en una tos inducida con capsaicina en el cobayo de acuerdo con los métodos de Bolser et al. British Journal of Pharmacology (1995) 114, 735-738. Este modelo es un método ampliamente utilizado para evaluar la actividad de fármacos antitusivos potenciales. Cobayos Hartley macho que ayunaron durante toda la noche (350-450 g, Charles River, Bloomington, MA EUA) se colocaron en una cámara transparente de 30.48 cm x 35.56 cm. Los animales fueron expuestos a capsaicina aerosolizada (300 µM, durante 4 minutos) producida por un nebulizador a chorro (Puritan Bennett, Lenexa, KS, EUA) para producir el reflejo de la tos. Cada cobayo fue expuesto una sola vez a capsaicina. El número de veces que se tosió fue detectado por un micrófono colocado en la cámara y fue verificado por un observador í** ?k . . * *&&&. &**-< ^ capacitad. La señal del micrófono se transmitió a un polígrafo que proporcionó un registro del número de veces que se tosió. El vehículo (metilcelulosa 1 ml/kg, p.o.) o el compuesto A o compuesto B se dieron 2 horas antes de la capsaicina aerosolizada. La actividad antitusiva de baclofen (3 mg/kg, p.o.) se sometió a prueba también como un control positivo. Los resultados se resumen en la gráfica de barras en la Figura 1.
EJEMPLO 13 Mediciones respiratorias Se realizaron estudios en cobayos Hartley macho cuyo peso variaba de 450 a 550 g. Se dejó ayunar a los animales durante toda la noche pero se les dio agua. Los cobayos fueron colocados en un pletismógrafo de cuerpo completo, con la cabeza afuera y se colocó un collar de hule sobre la cabeza del animal para proveer un sello hermético entre el cobayo y el pletismógrafo. El flujo de aire se midió como una diferencia de presión a través de un tamiz de malla de alambre que cubría un agujero de 2.54 centímetros en la pared del pletismógrafo. La señal de flujo de aire se integró a una señal proporcional al volumen utilizando un circuito de preamplificador y una calculadora de funciones pulmonares (Buxco Electronics, Sharon, CT., modelo XA). Una cámara de cabeza se unió al pletismógrafo y se hizo circular aire de una fuente de gas comprimido (21 %?2, resto N2) a través de la . *¿at b^. a.^...t.J ^^^fa^ ....^.^^.i.. „ .____.*.....,.,._......... ¿^^ ^^MI^^-^^**-^- *» .. ^. ^~?....^I i?,&?iiittA cámara de cabeza durante el estudio. Todas las mediciones respiratorias se realizaron mientras los cobayos respiraban este aire circulante. La señal de volumen de cada animal fue alimentada en un sistema de adquisición/análisis de datos (Buxco Electronics, modelo XA) que calculó el volumen de marea e índice respiratorio sobre una base de respiración por respiración. Estas señales se desplegaron visualmente en un monitor. El volumen de marea e índice respiratorio fueron registrados como un valor promedio cada minuto. Se permitió a los cobayos equilibrarse en el pletismógrafo durante 30 minutos. Las mediciones de línea de base se obtuvieron al final de este período de 30 minutos. Los cobayos fueron retirados del pletismógrafo y se les dio una dosis oral del compuesto A del Ejemplo 12 (10 mg/kg, p.o.), baclofen (3 mg/kg, p.o.) o un placebo de vehículo de metilcelulosa (2 mg/kg, p.o.). Inmediatamente después de la dosificación, los cobayos fueron colocados en el pletismógrafo, la cámara de cabeza y aire circulante se volvieron a conectar y las variables respiratorias se midieron a 30, 60, 90 y 120 minutos después del tratamiento. Este estudio se realizó de conformidad con el protocolo ACUC #960103.
Análisis de datos Los datos para el volumen de marea (Vt), índice respiratorio (f) y volumen en minutos (MV = VT X f ) se hicieron para la condición de línea de base y en cada punto del tiempo después del fármaco o vehículo. Los resultados se expresan como la media ± SEM. Los resultados se muestran en las Figuras 2A, 2B y 2C. La Figura 2A muestra el cambio en el volumen de marea, la Figura 2B muestra el cambio en el volumen de marea y la Figura 2C muestra el cambio en la frecuencia de respiraciones. Se ha descubierto de manera sorprendente que los agonistas del receptor ORL-1 de nociceptina presentan actividad antitusiva, haciéndolos útiles para suprimir la tos en mamíferos. Los agonistas ORL-1 disminuyen la gravedad y frecuencia de la tos. La tos puede ser crónica, intratable o causada por una condición médica o ambiental transitoria. Ejemplos no limitantes de las causas de la tos son irritantes, enfermedades inflamatorias, influenza, asma y enfermedades de las vías respiratorias superiores. Para mamíferos tratados para la tos, los agonistas del receptor ORL-1 de nociceptina se pueden administrar junto con uno o más agentes adicionales para tratar síntomas de tos, alergia o asma seleccionados de antihistaminas, inhibidores 5-lipoxigenasa, inhibidores de leucotrieno, inhibidores H3, agonistas del receptor ß-adrenérgico, derivados de xantina, agonistas del receptor a-adrenérgico, estabilizadores de células mast, antitusivos, expectorantes, descongestionantes, antagonistas del receptor de taquiquinina NK1 t NK2 y NK3, y agonistas GABAß. Por ejemplo, el agonista ORL-1 se puede administrar en combinación con un expectorante o un antihistamina, o con ambos. La combinación de preferencia comprende 2 a 4 agentes activos.
Ejemplos no limitantes de antihistaminas incluyen: astemizol, azatadina, azelastina, acrivastina, bromfeniramina, certirizina, clorfeniramina, clemastina, ciclizina, carebastina, ciproheptadina, carbinoxamina, descarboetoxiloratadina (conocida también como SCH-34117), doxilamina, dimetindena, ebastina, epinastina, efletirizina, fexofenadina, hidroxizina, quetotifen, loratadina, levocabastina, mizolastina, equitazina, mianserina, noberastina, meclizina, norastemizol, picumast, pirilamina, prometazina, terfenadina, triplenamina, temelastina, trimeprazina y triprolidina. Ejemplos no limitantes de antagonistas del receptor H3 de histamina incluyen: tioperamida, impromidina, burimamida, clobenpropit, impentamina, mifetidina, S-sopromidina, R-sopromidina, SKF-91486, GR- 175737, GT-2016, UCL-1199 y clozapina. Otros compuestos se pueden evaluar fácilmente para determinar la actividad en receptores H3 por medio e métodos conocidos, incluyendo el ensayo de membrana de cerebro de cobayo y el ensayo de contracción de ileon neuronal de cobayo, los cuales se describen en la patente de EUA 5,352,707. Otro ensayo útil utiliza membranas de cerebro de rata y es descrito por West et al., "Identification of Two-H3-Histamine Receptor Subtypes," Molecular Pharmacology, Vol. 38, páginas 610-613 (1990). El término "inhibidor de leucotrieno" incluye cualquier agente o compuesto que inhibe, restringe, retarda o interactúa de otra manera con la acción o actividad de leucotrienos. Ejemplos no limitantes de inhibidores de leucotrieno incluyen montelucast ácido [R-(E)]-1 [[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)- etenil]fenil]-3[2-(1-h¡droxi-1-metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclo-propanacético y su sal de sodio, que se describe en EP 0 480 717; ácido 1-(((R)-(3-(2-(6,7difluoro-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)fenil)tio) metilciclopropanacético, y su sal de sodio, que se describe en WO 97/28797 y la patente de EUA 5,270,324; ácido 1-(((1 (R)-3(3-(2-(2,3-diclorotieno[3,2-b]piridin-5-il)-(E)-etenil)fenil)-3-(2-(1 -hidroxi-1 -metiletil)fenil) propil)tio) metil)ciclopropanacético, y su sal de sodio, que se describe en WO 97/28797 y la patente de EUA 5,472,964; pranlucast, N-[4-oxo-2-(1 H-tetrazol-5-il)-4H-1-benzopiran-8-il]-p-(4-fenilbutoxi) benzamida que se describe en WO 97/28797 y EP 173,516; zafirlucast, (ciclopentil-3-[2-metoxi-4-[(o-tolilsulfonil) carbamoil]benzil]-1-metilindole-5-carbamato) que se describe en WO 97/28797 y EP 199,543; y ácido [2-[[2(4-tert-butil-2-tiazolil)-5-benzofuranil] oximetiljfeniljacético, que se describe en la patente de EUA 5,296,495 y la patente japonesa JP08325265 A. El término "inhibidor de 5-lipoxigenasa" o "inhibidor de 5-LO" incluye cualquier agente o compuesto que inhibe, restringe, retarda o interactúa de otra manera con la acción enzimática de la 5-lipoxigenasa. Ejemplos no limitantes de inhibidores de 5-lipoxigenasa incluyen zileuton, docebenona, piripost, ICI-D2318 y ABT 761. Ejemplos no limitantes de agonistas del receptor ß-adrenérgico incluyen: albuterol, bitolterol, isoetarina, mataproterenol, perbuterol, salmeterol, terbutalina, isoproterenol, efedrina y epinefrina. Un ejemplo no limitante de un derivado de xantina es teofilina.
AtA*..»?l fc.A*i>. .»«.. ** , a«....£fe.a , Ejemplos no limitantes de agonistas del receptor a-adrenérgicos incluyen arilalquilaminas (por ejemplo fenilpropanolamina y pseudofedrina), imidazoles (por ejemplo nafazolina, oximetazolina, tetrahidrozolina y xilometazolina) y cicloalquilaminas (por ejemplo, propilhexedrina). Un ejemplo no limitante del estabilizador de células mast es nedocromil sodio. Ejemplos no limitantes de agentes antitusivos incluyen codeína, dextrometorfan, benzonatato, clofedianol y noscapina. Un ejemplo no limitante de un expectorante es guaifenesina. Ejemplos no limitantes de descongestionantes son pseudoefedrina, fenilpropanolamina y fenilefrina. Ejemplos no limitantes de receptor de taquiquinina NKi, NK2 y NK3 incluyen CP-99,994 y SR 48968. Ejemplos no limitantes de agonistas GABAB incluyen baclofen y ácido 3-aminopropil-fosfínico. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por esta invención, los vehículos inertes, farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, granulos que se pueden dispersar, cápsulas, y supositorios. Los polvos y tabletas pueden comprender de aproximadamente 5 a aproximadamente 70% de ingrediente activo. Vehículos sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, esterato de magnesio, talco, azúcar, lactosa.
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Las tabletas, polvos, y cápsulas se pueden usar como formas de dosificación sólida adecuadas para administración oral. Para preparar supositorios, primero se funde una cera con baja capacidad de fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o manteca de cacao, y el ingrediente activo se dispersa de manera homogénea en la misma agitando. La mezcla homogénea fundida se vierte luego en moldes de tamaño conveniente, y se dejan enfriar y por consiguiente solidificar. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo se pueden mencionar soluciones de agua o agua-propilen glicol para inyección parenteral. Las preparaciones en forma líquida pueden incluir también soluciones para administración intranasal. Preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido inerte. También se incluyen preparaciones en forma sólida que se pretende que sean convertidas, poco antes de su uso, a preparaciones en forma líquida ya sea para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención se pueden suministrar también en forma transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden tomar , J.a. ,n,.¿ ?áÁ? .i . forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se pueden incluir en un parche transdérmico de la matriz del tipo de reserva como son convencionales en la técnica para este propósito. De preferencia el compuesto se administra oralmente. De preferencia, la preparación farmacéutica es en forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado. La dosificación real empleada puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y la gravedad de la condición que se está • tratando. La determinación de la dosificación adecuada para una situación en particular queda dentro del experto en la técnica. En general, el tratamiento se inicia con dosificaciones más pequeñas que son menores a la dosis óptima del compuesto. Después, la dosis se incrementa en pequeños incrementos hasta que se alcance el efecto óptimo bajo las circunstancias. Para conveniencia, la dosificación diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día si se desea. La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos estarán reguladas de acuerdo con el juicio del médico que atiende considerando factores como la edad, condición y estatura del paciente así como la gravedad de los síntomas que se están tratando.
Para tratar tos, la cantidad de agonista ORL-1 del receptor de nociceptina en una dosis unitaria es de preferencia de 0.1 mg a 1000 mg, muy preferiblemente, de aproximadamente 1 mg a 300 mg. Un régimen de dosificación recomendado típico es administración oral de 1 mg a 2000 mg/día, de preferencia 1 a 1000 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas. Los compuestos no son tóxicos cuando se administran dentro de este intervalo de dosificación. Cuando el agonista ORL-1 del receptor de nociceptina y uno o más agentes adicionales se administran juntos, de preferencia se administran en una forma de dosificación combinada (por ejemplo, una sola tableta), aunque se pueden administrar por separado. Los agentes adicionales se administran en cantidades efectivas para proporcionar alivio a los síntomas de la tos, alergia o asma, de preferencia de aproximadamente 0.1 mg a 1000 mg, muy preferiblemente de aproximadamente 1 mg a 300 mg por dosis unitaria. Un régimen de dosificación recomendado típico del agente adicional es de 1 mg a 2000 mg/día, de preferencia 1 a 1000 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas. Los siguientes constituyen ejemplos de formas de dosificación farmacéutica que contienen un compuesto de la invención. El alcance de la invención en su aspecto de composición farmacéutica no se debe limitar por los ejemplos provistos.
EJEMPLOS DE FORMA DE DOSIFICACIÓN FARMACÉUTICA.
EJEMPLO A-Tabletas Método de fabricación Mezclar los números 1 y 2 en una mezcladora adecuada durante 10-15 minutos. Granular la mezcla con el número 3. moler los granulos húmedos a través de un tamiz grueso (por ejemplo, 0.63 cm) si es necesario. Secar los granulos húmedos. Tamizar los granulos secos si es necesario y mezclarlos con el número 4 y mezclar durante 10-15 minutos. Agregar el número 5 y mezclar durante 1-3 minutos. Comprimir la mezcla al tamaño adecuado y pesar en una máquina para tabletas adecuada.
EJEMPLO B - Cápsulas Método de fabricación Mezclar los números 1 , 2 y 3 en una mezcladora adecuada durante 10-15 minutos. Agregar el número 4 y mezclar durante 1-3 minutos. Llenar cápsulas de gelatina dura de dos piezas adecuadas con le mezcla en una máquina de encapsulado adecuada. Aunque la presente invención se ha descrito junto con las modalidades específicas antes expuestas, muchas altemativas, modificaciones y variaciones de la misma serán aparentes para los expertos en la técnica. Dichas alternativas, modificaciones y variaciones pretenden caer dentro del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims (11)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- El uso de un agonista de receptor ORL-1 , solo o en combinación con uno o más agentes para tratar síntomas de tos, alergia o asma para la elaboración de un medicamento para tratar la tos. 2.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el agonista ORL-1 se selecciona de: a) un compuesto representado por la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde: la línea punteada representa un enlace doble opcional; X1 es R5-alqu¡lo(CrCi2), R6-cicloalquilo(C3-C12), R7-arilo, R8-heteroarilo o R10-heterocicloalqu¡lo(C3-C7); X2 es -CHO, -CN, -NHC(=NR26)NHR26, -CH(=NOR26), -NHOR26, R7-arilo, R7- arilo alquilo(CrCe), R7-arilo alquenilo(C Ce), R7-arilo alquinilo(C?-C6), - (CH2)vOR13, -(CH2)vCOOR27, -(CH2)vCONR14R15, -(CH2)VNR21R22 o - (CH2)vNHC(0)R21, en donde v es cero, 1 , 2 ó 3 y en donde q es 1 a 3 y a es 1 o 2; o X1 es y X es hidrógeno; o X '1 . y, X v2 forman juntos un grupo espiro de la fórmula m es 1 ó 2; n es 1 , 2 ó 3, siempre que cuando n sea 1 , uno de R16 y R17 sea C(0)R28; p es 0 ó 1 ; Q es -CH2-, -O-, -S-, -S02- o -NR17-; R , R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo(C?-C6, o (R1 y R4) o (R2 y R3) o (R1 y R3) o R2 y R4) pueden formar juntos un puente de alquileno de 1 a 3 átomos de carbono; R5 es 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, R7-arilo, R6-cicloalquilo(C3-C?2), R8-heteroarilo, R10-heteroc¡cloalquilo(C3-C7), -NR19R20, -OR13 y S(O)0. 13; R6 es 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo(C?-C6), R7-arilo, -NR19R20, IzíÁúiáAtAA& n ... _.«___._,». ?t.j.Aaa,_»,ateÉ.i .i -OR13 y SR13; R7 es 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo(CrCe), R25-arilo, cicloalquilo(C3-C12), CN, -CF3, -OR19, alqu¡lo(CrC6)-OR19, -OCF3, -NR19R20, - alquilo(C C6)-NR19R20, -NHS02R19, -S02N(R26)2, -S02R19, -SOR19, -SR19,- N02, -CONR19R20, -NR20COR19, -COR19, -COCF3, -OCOR19, -OC02R19, - COOR19, -alquilo^ ,Cß)-NHCOOC(CH3)3, -alqu¡lo(CrC6)-NHCOCF3, - alquiloíd-CeJ-NHSO^alquiloíCi-Ce), -alquiloíd-d -NHCONH-alquiloíd-Ce) en donde f es 0 a 6; o sustituyentes R7 en átomos de carbono de anillo adyacente pueden formar juntos un anillo de metilendioxi o etilendioxi; R8 es 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo(C?-C6), R25-arilo, cicloalquilo(C3-C?2), -CN, - CF3, -OR19, alquilo(C C6)-OR19, -OCF3, -NR19R20, - alquilo(d-C6)-NR19R20, - NHS02R19, -S02N(R26)2, -N02, -CONR19R20, -NR20COR19, -COR19, -OCOR19, - OC02R19 y -COOR19; R9 es hidrógeno, alquilo(C?-C6), halógeno, -OR19, - NR19R20, -NHCN, SR19 o -alquilo(C?-C6)-NR19R20; R10 es H, alquilo(d-C6), - OR19, -alquilo(C C6)-OR19, -NR19R20 o -alquilo(d-C6)-NR19R20; R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, R5-alquilo(d- C6), R6-cicloalquilo(C3-C12), -alquilo(C?-C6)c¡cloalquilo(C3-C12), -alquilo(CrC6)- OR19, -alqu¡lo(d-C6)-NR19R20 y , en donde q y a son como se define anteriormente; R 2 es H, alquilo(d-Ce), halógeno, -N02, -CF3, -OCF3, -OR19, -alquilo(CrC6)-OR19, -NR19R20 o -alquilo(d-Ce)-NR19R20; R13 es H, alquilo(C?-C6), R7-arilo, -alquilo(d-C6)-OR19, -alquilo(C?-C6)-NR19R20 o alquilo(d-C6)-SR19; R14 y R 5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, R5-alquilo(CrCe), R7-arilo y » en donde q y a son como se definen anteriormerfi ; R y R17' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, R5-alquilo(CrC6), R7-arilo, cicloalqu¡lo(C3-d2), R8-heteroarilo, R8-heteroarilo alquilo(CrC6), -C(0)R28, -alquilo(C?-C6)-heterocicloalquilo(C3-C7), -alquilo(CrC6)-OR19 y -alquilo(CrC6)-SR19; R19 y R20 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo(d-C6), cicloalquilo(C3-C?2), arilo y arilo-alquilo(C?-Ce); R21 y R22 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo(C?-C6), cicloalquilo(C3-C?2), cicloalquilo(C3-C?2)-alquilo(C?-C6), heteroc¡cloalquilo(C3-C7), -alquilo(CrCe)-heterocicloalquilo(C3-C7), R7-arilo, R7-arilo alquilo(C?-C6), R8-heteroarilo alquilo(C?-C6), -alquilo(d-C6)-OR19, -alquilo(C?-C6)-NR19R20, -alquilo(d-C6)-SR19, -alquilo(d-C6)-NR18-alquilo(d-C6)-0-alquilo(CrC6) y -alquiloíd-CeJ-NR^-alquiloíd-CeJ-NR^-alquiloíCrCe); R 8 es hidrógeno o alquilo(d-C6); Z1 es R5-alquilo(d-C12), R7-arilo, R8-heteroarilo, R6-cicloalquilo(C3-C?2), R10-heterocicloalquilo(C3-C7), -C02-alquilo(C?-C6), CN o C(0)NR19R20, Z2 es hidrógeno o Z1; Z3 es hidrógeno o alquilo(C?-C6); o Z1; Z2 y Z3, juntos con el carbono al cual están unidos, forman el grupo iMJaaAJif ri . , gjfaft.t t -.« . ¿**..^Í ., . ~. , * <£«*. -.«J A^..^»»^-.Mfc -*Aal.. , en donde r es 0 a 3; w y u son cada uno 0-3, siempre que la suma de w y u sea 1-3; c y d son independientemente 1 ó 2; s es 1 a 5; y el anillo A es un anillo fusionado R7-fenilo o R8-heteroarilo; R23 es 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo(d-C6), -OR19, -alquilo(d-C6)-OR19, -NR19R20 y -alquilo(C?-C6)-NR19R20; R24 es 1-a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R23, -CF3, -OCF3, -N02 o halógeno, o sustituyentes R24 en átomos de carbono de anillo adyacente pueden formar juntos un anillo de metilendioxi o etilendioxi; R25 es 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo(C?-Ce), alcoxi(C Ce) y halógeno; R26 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, -alquilo(C?-Ce) y R25-C6H4-CH2-. R27 es H, alquilo(CrC6), R7-arilo alquilo(CrC6), o cicloalquilo(C3-C?2); y R28 es alquilo(CrC6), -alquilo(C3-C?2)-cicloalqu¡lo(C3-C?2), R7-arilo, R7-arilo-alquilo(C?-C6), R8-heteroarilo, -alquiloíd-CeJ-NR^R20, -alquilo(C?-Ce)-OR19 o -alquilo(C?-C6)-SR19; b) un compuesto representado por la fórmula II JJilÉlMlIti iáüÉií ii li i iMraiiltiiiii li ni lÉ-É'nl 1 1 ir ir -.-- ..- — . t- ... .^^<.i.?.*ii^<^¡>*..~~~ ...lát.it?r-.. ...^.^laatjla en donde R1a y R2a son, independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno; R3a es fenilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior, CF3, alcoxi inferior o halógeno; y R4a es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, -C(0)-alquilo inferior, -C(0)-fenilo, alquilo inferior-C(0)-fenilo, alquileno inferior-C(0)-alqu¡lo inferior, alcantrilo inferior-di-C(0)0-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alquilo inferior-O-alquilo inferior, alquilo inferior-CH(OH)CF3, fenilo o bencilo; R5a y R6a son, independientemente uno del otro, hidrógeno, fenilo, alquilo inferior o di-alquilo inferior o pueden formar juntos un anillo de fenilo, y R5a y uno de R1a o R2a pueden formar juntos un anillo saturado o insaturado de 6 miembros, Aa es un anillo saturado de 4-7 miembros que puede contener un heteroátomo tal como O o S, o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo; c) un compuesto representado por la fórmula estructural lll ^¿AJ -*- - -f^- en donde R1b es hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, CF3, alquilo-fenilo menor o cicloalquilo-(C5-7); R2b es hidrógeno, alquilo inferior, fenilo o alquilo inferior-fenilo; R3b es hidrógeno, alquilo inferior, bencilo, alquilo inferior-fenilo, alquilo inf erior-d ¡fenilo, triazinilo, cianometilo, alquilo inferior- piperidinilo, alquilo inferior-naftilo, (C5-7)-cicloalquilo, alquilo inferior-(C5-7)- cicloalquilo, alquilo inferior-piridilo, alquilo inferior-morfolinilo, alquilo inferior dioxolanilo, alquilo inferior, oxazolilo, o alquilo inferior-2-oxo-oxazolidinilo y en donde los sistemas de anillo pueden ser sustituidos por alquilo inferior adicional, alcoxi inferior, (CF3) o fenilo, o -(CH2)nC(0)0-alquilo inferior, - (CH2)nC(0)NH2, -(CH2)nC(0)N(alquilo inferior)2, -(CH2)nOH o (CH2)nC(0)NHCH2C6H6; R4b es hidrógeno, alquilo inferior o nitrilo; Ab es un sistema de anillos, que consiste de (a) cicloalquilo(C5-Ci5), que puede estar además de R4b opcionalmente sustituido por alquilo inferior, CF3, fenilo, cicloalquilo(C5-C7), espiro-undecan-alquilo o por 2-norbomilo, o es uno de los siguientes grupos (b) (c) (d) dodecahidro-acenaftilen-1 il (e), biciclo[6.
2.0]dec-9-il (f) y biciclononan-9-il (g); y en donde y R5b y R6b son hidrógeno, alquilo inferior, o tomados juntos y con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo de fenilo; R7 es hidrógeno o alquilo inferior; la línea punteada representa un enlace doble opcional y n es 1 a 4; o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo; d) un compuesto representado por la fórmula estructural o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1c y R2c son independientemente alquilo de d-C ; o R2c y R2c tomados juntos con el carbono al cual están unidos, forman un grupo mono-, bi-, tri- o espiro-cíclico que tiene de 6 a 13 átomos de carbono, en donde el grupo cíclico es opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de alquilo de d-d, alquileno de C2-d, alcoxi de C d; hidroxi, oxo, =CH2 y =CH-alquilo de d-d; R3c es alquilo de d-C , alquenilo de C2-C5, alquinilo de C2-C5, fenilo-alquilo de C1-C5, fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, alquilo de C1-C3 y alcoxi de C1-C3, o un grupo heteroarilo seleccionado de furilo, tienilo, pirrolilo y piridilo, en donde dicho grupo heteroarilo es opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo de C1-C3 y alcoxi de C1-C3, con la condición de que cuando R1c y R2c son alquilo de C1-C3, entonces R3c es uno que no sea alquilo de C1-C7, alquenilo de Q2-C5 y alquinilo de C2-C5; R c se selecciona de 1 ) hidrógeno; 2) alquilo de d-Cß mono- o di-sustituido opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C7, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, alquilo de Zc-CrC6, alquilo de d-C6-Zc-alqu¡lo de (CrC6), cicloalquilo de Zc- alquilo(CrC6), alquenilo de (C2-C6)-Zc-alquilo-(d- C6) o alquinilo de C2-C6-Zc-alquilo(C?-C6), en donde Zc se selecciona de O, S, SO, S02, CO, C02, OCO, NRC, CONRc y NRcCO, en donde Rc es hidrógeno o alquilo d-Cß, alquilo, y los sustituyentes que se van a unir a la porción alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxi, carboxi, amino, mono- o di- amino(alquilo de C1-C4), hidrazino, azido, ureido, amidino y guanidino; o 3) arilo opcionalmente mono- o di-sustituido, heterocíclico, arilo alquilo(C?-C5), alqu¡lo(C-.-C5)heterocíclico, alquilo(CrC5)heterocíclico-heterocíclico, arilo-alquilo(C-.-C5)heterocícl¡co, -Zc- alquilo(C?-C5)heterocíclico, arilo-Zc-alqu¡lo(C C5), arilo alquilo(d-C5)-Zc- alquilo(CrC5), o alquilo(C?-C5)heterocíclico-Zc-alquilo(CrC5), en donde Zc se selecciona de O, S, SO, S02, CO, C02, OCO, NRC, CONRc y NRcCO, en donde Rc es hidrógeno o alquilo de C Cß, y los sustituyentes que se van a unir a la porción arilo o heterocíclica se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo de C1-C4, alcoxi de d-d, alquilo de C1-C4- CO-, amino alqu¡lo(C?-d)-CO-, fenilo, bencilo, amino, mono- o di- amino(alquilo de C1C4), hidrazino, azido, ureido, amidino y guanidino; R5c se selecciona independientemente de halógeno, alquilo de C1-C3. alcoxi de d- C3, alquilsulfonilo de C1-C3, CF3, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, acilamino, arilcarbonilo, alquilcarbonilo e hidroxialquilo; y n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; e) es un compuesto representado por la fórmula estructural V O una sal o éster del mismo, en donde Ar1d es un anillo de carbono aromático opcionalmente sustituido o heterociclo, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi y carbonilo; — r es un heterociclo nitrogenoso alifático de C3_?4 mono- o di-cíclico opcionalmente sustituido; Cyd es un anillo de carbono alifático de C3.2o mono-, di- o tri-cíclico opcionalmente sustituido; R1d es hidrógeno, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo inferior, amino, alquilamino inferior, di(alquilo inferior)amino, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, alquilcarbamoilo inferior, di(alquilo ¡nfer¡or)carbamoilo u alquilo inferior opcionalmente sustituido; y R2d es hidrógeno o alquilo inferior; y f) un compuesto representado por la fórmula estructural VI VI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ae es un anillo de arilo o heterociclilo; Be es fenilo, tienilo, furilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo o ciciohexenilo; R1e y R2e son independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, amino, alquilamino o di-alquilamino; R3e y R4e son independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo; Xe es hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquenilo, amino, CN o -(CH2)me-Ee-(CH2)me-Ge; Ee es un enlace, -CH=CR6E, O, S, NR7e, CO, S02 o NHCO; Ge es arilo, heterociclilo, cicloalquilo o arilo fusionado, todos opcionalmente sustituidos por 1-5 grupos R5e; R5e se selecciona independientemente de halógeno, OH, alquilo, alquilo opcionalmente sustituido por alcoxi, alcoxialcoxi, halógeno, OH o alcanoiloxi, alcoxi, alcoxialcoxi, amino, alquilamino, di-alquilamino, N02, CN, alcanoilo, alcanoiloxi, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo y fenilo; R6e es hidrógeno o arilo; R7e es hidrógeno, alquilo o alcoxicarbonilo; me es 0-8; y ne es 1-4;
3.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 2, en donde el compuesto es representado por la fórmula estructural I.
4.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 3, en donde, en el compuesto de fórmula I, Z1 y Z2 son cada uno R7-arilo.
5.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 4, en donde R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo(C Ce) y halógeno.
6.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 3, en donde, en el compuesto de fórmula I, X1 es R7-arilo y X2 es OH; o X2 es hidr ; o X1 y X2 juntos forman el grupo espi
7.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 6, en donde X< es
; R12 es hidrógeno y R11 es alquilo(d-C6), alquilo(CrC6)cicloalqu¡lo(C3-Ci2), alquilo(C?-C6)-OR19 o alquilo(d-C6)-NR19R20. 8.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 6, en donde X1 y X2 juntos forman ; m es 1 , R17 es fenilo y R11 es alquilo(d-C6)-OR19 o alquilo(C?-C6)-NR19R20. 9.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 2, en donde el agonista ORL-1 se selecciona de:
?Xkái?.iii?ili^A jiár?.?.? ,ij¡¡ . .A.fi.1.. i...¡fcnj.
10.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde los agentes para tratar los síntomas de tos, alergia o asma se seleccionan del grupo que consiste de antihistaminas, inhibidores 5-lipoxigenasa, inhibidores de leucotrieno, inhibidores H3, agonistas del receptor ß-adrenérgico, derivados de xantina, agonistas del receptor a-adrenérgico, <+ &*&*£. & AJJ ijAjJ estabilizadores de células mast, antitusivos, expectorantes, descongestionantes, antagonistas del receptor de taquiquinina NK-., NK2 y NK3, y agonistas GABAB.
11.- Una composición farmacéutica que comprende: una cantidad terapéuticamente efectiva de agonista ORL-1 de receptor de nociceptina; una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de: antihistaminas, inhibidores 5-lipoxigenasa, inhibidores de leucotrieno, inhibidores H3, agonistas del receptor ß-adrenérgico, derivados de xantina, agonistas del receptor a-adrenérgico, estabilizadores de células mast, antitusivos, expectorantes, descongestionantes, antagonistas del receptor de taquiquinina NK-i, NK2 y NK3, y agonistas GABAB, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. -_-—« t*á.A¿ . Aa-á rtai .
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