KR20120100887A

KR20120100887A - 통증 치료 방법

Info

Publication number: KR20120100887A
Application number: KR1020127004766A
Authority: KR
Inventors: 로렌스 알. 톨; 데이비드 씨. 예멘스; 마틴 에스. 앙스트; 다니엘 아이. 제이콥스
Original assignee: 트라이제미나 인코퍼레이티드
Priority date: 2009-07-27
Filing date: 2010-07-27
Publication date: 2012-09-12
Also published as: CN102686221B; EP2459183B1; JP5863650B2; SG10201406930UA; AU2010281436B2; SG177752A1; US20110021426A1; JP2013500348A; DK2459183T3; IL217777A; CN102686221A; US8551949B2; HK1169804A1; RU2012106820A; KR20180052610A; NZ597763A; IL217777A0; EP2459183A4; BR112012001819A2; WO2011017122A1

Abstract

본 발명은 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ)의 두개악안면 점막 투여를 통해 통증을 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다. N/OFQ와 같은 특정한 진통성 펩티드의 비내 투여는 전체적 진통 효과를 가져온다.

Description

통증 치료 방법{METHODS FOR TREATMENT OF PAIN}

본 출원은 2009년 7월 27일 제출된 미국 가 특허출원 제61/228,946호의 우선권을 주장하며, 이것의 명세서는 전문이 본원에 참고자료로 포함된다.

통증은 특정 뇌 구조의 활성화에 의해 매개되는 지각작용이다. 통증은 일반적으로 피부나 다른 말초 조직을 신경자극하는 통각수용기라고 불리는 특수화된 뉴런이 기계적, 열적, 화학적 또는 다른 유해한 자극에 의해 활성화될 때 개시된다. 통증은 또한 통증의 진행에 포함되는 말초 또는 중추 신경구조가, 예를 들어 외상, 허혈 또는 염증의 결과로서 과활성화될 때 경험된다. 통증의 다른 원인은 질환-특이적 과정, 대사 교란, 근육 경련, 및 신경병증 사건이나 증후군의 개시를 포함한다.

거의 모든 타입의 통증 치료는 일반적으로 주로 비오피오이드, 오피오이드, 및 애쥬번트로도 알려진 보조-진통제의 세 그룹으로 일반적으로 분류되는 하나 이상의 진통제를 포함한다. 비오피오이드 진통제는 아세트아미노펜 및 비스테로이드계 항염제 또는 NSAID를 포함한다. 이들 약물은 경증 내지는 중간도의 통증을 치료하는데는 효과적일 수 있지만, 아세트아미노펜의 경우 간손상, NSAID의 경우 위궤양과 같은 상당한 부작용을 가질 수 있다. 오피오이드 약물은 때로 "마약"이라고도 하는데, 아편과 같은 천연 물질, 몰핀과 같은 아편-유래 물질 및 펜타닐과 같은 반합성 및 합성 물질을 포함한다. 보조-진통제는 전형적으로는 통증 완화 이외의 다른 처방을 위한 것이지만, 특정 통증 상태에서는 진통 작용을 지니는 약물이다. 보조-진통제의 예는 가바펜틴인데, 이것은 간질 치료를 위한 1차 처방약이지만, 일부 종류의 신경병증 통증을 치료하는데도 효과적이다.

오피오이드 약물은 중간도 내지는 중증 통증을 완화하기 위해서 흔히 사용된다. 그러나, 이들의 유용성은 만성 치료에서 일반적으로 발생하는 내성 및 의존성에 의해 제한된다. 몰핀과 같은 오피오이드 약물은 중독성일 수 있으며, 진정 및 정신 변화, 변비, 오심, 과도한 통증 감각, 호르몬 교란 및 면역 시스템 변화에 더하여 호흡 억제와 같은 유의하며 잠재적으로 치명적인 부작용들과 관련된다.

광범위한 이용가능한 의학적 치료에도 통증은 미국에서만도 수백만 명의 사람을 계속 괴롭히고 있으며, 환자, 건강관리 및 사업에 여전히 중대한 부담이 되고 있다. 임상 환경에서 통증 관리와 관련된 개입 효능을 증가시키고 부작용을 줄이기 위한 새로운 방법이 필요하다.

NOP 아고니스트의 두개악안면(craniofacial) 점막 투여, 예를 들어 노시셉틴/올파닌 FQ(N/OFQ)의 비내 투여에 의한 통증의 치료를 위한 방법 및 조성물이 개시된다.

한 양태에서, 본 발명은 두개악안면 점막 투여를 통해 NOP 아고니스트의 유효량을 그것이 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 통증의 치료를 위한 방법을 제공한다. 어떤 구체예에서, 치료는 3차성 통증, 위통, 신경병증 통증, 시술적 통증 또는 내장 통증의 치료를 포함한다. 어떤 구체예에서, 치료는 급성 통증 또는 만성 통증의 치료를 포함한다. 어떤 구체예에서, 통증은 두개악안면 통증 또는 두통이다. 어떤 구체예에서, 두개악안면 통증 또는 두통은 턱관절 장애(TMJ), 편두통 또는 삼차신경통에 의해 야기된다. 어떤 구체예에서, 두개악안면 점막 투여는 비내 투여, 협측(buccal) 투여, 설하(sublingual) 투여 또는 결막 투여를 포함한다. 특정 구체예에서, 점막 투여는 비내 투여이다. 어떤 구체예에서, NOP 아고니스트는 비강의 아래쪽 2/3에 투여된다. 어떤 구체예에서, NOP 아고니스트는 비강의 위쪽 1/3에 투여된다. 어떤 구체예에서, NOP 아고니스트는 비강의 위쪽 1/3과 아래쪽 2/3에 모두 도달하도록 특별히 투여된다. 어떤 구체예에서, NOP 아고니스트는 협측 또는 설하 투여를 통해 투여된다. 어떤 구체예에서, NOP 아고니스트는 결막 투여를 통해서, 또는 눈 주변의 다른 조직을 통해서 투여된다. 특정 구체예에서, NOP 아고니스트는 N/OFQ이다. 어떤 구체예에서, 방법 중 어느 것은 적어도 하나의 추가 활성제를 그것이 필요한 개체에 투여하는 단계를 더 포함할 수 있으며, 추가 활성제는 NOP 아고니스트 투여 이전에, 이후에 또는 동시에 투여된다. 어떤 구체예에서, 방법은 적어도 2개의 추가 활성제를 그것이 필요한 개체에 투여하는 단계를 더 포함할 수 있으며, 추가의 활성제는 각각 독립적으로 NOP 아고니스트 투여 이전에, 이후에 또는 동시에 투여된다.

다른 양태에서, 본 발명은 두개악안면 점막 투여를 통해 비오피오이드 진통성 펩티드의 유효량을 그것이 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 통증의 치료를 위한 방법을 제공하며, 이때 상기 투여의 결과는 전체적 진통 효과이다. 어떤 구체예에서, 치료는 통증의 완화를 포함한다. 어떤 구체예에서, 치료는 통증의 예방을 포함한다. 어떤 구체예에서, 두개악안면 점막 투여는 비내 투여, 협측 투여, 설하 투여 또는 결막 투여를 포함한다. 특정 구체예에서, 두개악안면 점막 투여는 비내 투여이다.

한 양태에서, 본 발명은 비내 투여를 통해 N/OFQ의 유효량을 그것이 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 통증의 치료를 위한 방법을 제공한다. 어떤 구체예에서, 투여되는 N/OFQ의 단위 용량은 약 0.2mg 내지 약 5000mg이다. 어떤 구체예에서, 투여의 결과는 VAS로 등급화된 통증의 30% 이상의 감소이다.

다른 양태에서, 본 발명은 NOP 아고니스트의 유효량을 그것이 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 편두통 통증의 치료 또는 예방 또는 편두통의 치료를 위한 방법을 제공하며, 이때 NOP 아고니스트는 두개악안면 점막 투여, 예를 들어 비내 투여를 통해 투여된다. 어떤 구체예에서, 치료는 오심, 광선공포증 및 음성공포증과 같은 편두통과 관련된 하나 이상의 증상을 치료하는 것을 포함한다. 어떤 구체예에서, 편두통은 전조를 동반하지 않는 편두통, 전조를 동반하는 편두통, 또는 전조는 있지만 두통은 동반하지 않는 편두통이다. 특정 구체예에서, 편두통의 치료를 위한 방법은 비내 투여를 통해 N/OFQ의 유효량을 그것이 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함한다.

또한, 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ)을 포함하는 제약 조성물 및 두개악안면 점막 투여(예를 들어, 비내 투여, 협측 투여, 설하 투여 또는 결막 투여)를 통해 이러한 조성물을 투여하는 방법이 제공된다. 또한, 제약 조성물과 선택적으로 투여 장치를 포함하는 키트가 제공된다. 제약 조성물은 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제, 애쥬번트, 희석제 또는 안정제를 더 포함할 수 있다. 어떤 구체예에서, 제약 조성물 또는 키트는 적어도 하나의 추가 진통제, 혈관수축제, 적어도 하나의 프로테아제 억제제 및/또는 적어도 하나의 흡수증진제와 같은 적어도 하나의 추가 활성제를 포함할 수 있다.

다른 양태에서, 두개악안면 점막 투여(예를 들어, 비내 투여)를 통한 통증의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ) 또는 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ)을 포함하는 제약 조성물의 사용이 제공된다. 또한, 두개악안면 점막 투여(예를 들어, 비내 투여)를 통한 통증의 치료에 사용하기 위한 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ)가 제공된다.

도 1은 자극성 열에 대한 반응으로서 A-델타 뺨 움츠림 지연시간을 나타낸다 - i.n. 노시셉틴(0.2mg/kg, 1.0mg/kg, 및 5.0mg/kg) vs. i.v. 노시셉틴(5.0mg/kg) i.m. 몰핀(0.25mg/kg) vs. i.m. 식염수. 데이터는 평균 ± 1SEM으로 표시된다(n = 6 래트/그룹).
도 2는 자극성 열에 대한 반응으로서 C-섬유 뺨 움츠림 지연시간을 나타낸다 - i.n. 노시셉틴(0.2mg/kg, 1.0mg/kg, 및 5.0mg/kg) vs. i.v. 노시셉틴(5.0mg/kg) i.m. 몰핀(0.25mg/kg) vs. i.m. 식염수. 데이터는 평균 ± 1SEM으로 표시된다(n = 6 래트/그룹).
도 3은 자극성 열에 대한 반응으로서 A-델타 발 움츠림 지연시간을 나타낸다 - i.n. 노시셉틴(0.2mg/kg, 5.0mg/kg) vs. i.v. 노시셉틴(5.0mg/kg) i.m. 몰핀(0.25mg/kg) vs. i.m. 식염수. 데이터는 평균 ± 1SEM으로 표시된다(n = 6 래트/그룹).
도 4는 자극성 열에 대한 반응으로서 C-섬유 발 움츠림 지연시간을 나타낸다 - i.n. 노시셉틴(0.2mg/kg, 5.0mg/kg) vs. i.v. 노시셉틴(5.0mg/kg) i.m. 몰핀(0.25mg/kg) vs. i.m. 식염수. 데이터는 평균 ± 1SEM으로 표시된다(n = 6 래트/그룹).
도 5는 자극성 열에 대한 반응으로서 A-델타 뺨 움츠림 지연시간을 나타낸다 - 피하 노시셉틴 길항제(10.0mg/kg) + i.n. 노시셉틴(5.0mg/kg) vs. 피하 식염수 + i.n. 노시셉틴(5.0mg/kg). 데이터는 평균 ± 1SEM으로 표시된다(n = 3 래트/그룹).
도 6은 자극성 열에 대한 반응으로서 C-섬유 뺨 움츠림 지연시간을 나타낸다 - 피하 노시셉틴 길항제(10.0mg/kg) + i.n. 노시셉틴(5.0mg/kg) vs. 피하 식염수 + i.n. 노시셉틴(5.0mg/kg). 데이터는 평균 ± 1SEM으로 표시된다(n = 3 래트/그룹).
도 7은 자극성 열에 대한 반응으로서 A-델타 발 움츠림 지연시간을 나타낸다 - 피하 노시셉틴 길항제(10.0mg/kg) + i.n. 노시셉틴(5.0mg/kg) vs. 피하 식염수 + i.n. 노시셉틴(5.0mg/kg). 데이터는 평균 ± 1SEM으로 표시된다(n = 3 래트/그룹).
도 8은 자극성 열에 대한 반응으로서 C-섬유 발 움츠림 지연시간을 나타낸다 - 피하 노시셉틴 길항제(10.0mg/kg) + i.n. 노시셉틴(5.0mg/kg) vs. 피하 식염수 + i.n. 노시셉틴(5.0mg/kg). 데이터는 평균 ± 1SEM으로 표시된다(n = 3 래트/그룹).
도 9는 수컷 래트의 입술에 주사한 포르말린에 반응하는 비내 N/OFQ의 진통 활성을 몰핀과 비교하여 나타낸다. 45분에 걸쳐 시간 경과에 따른 진행을 결정했으며, 3분씩 그룹으로 묶었다. 화합물은 다음의 용량으로 비내 투여되었다: 몰핀 3.0mg/래트 및 N/OFQ 0.3mg/래트. 사다리꼴법을 사용하여 각 화합물 또는 부형제에 대한 곡선밑 면적(AUC)을 대략적으로 결정했다. 감소 % = [(부형제 AUC - 치료 AUC) / 부형제 AUC)] x 100%. 데이터는 평균 ± 1SEM으로 표시된다(n = 6-8 래트/그룹).
도 10은 발 절개로 인한 점상 이질통에 대한 1, 3, 5 및 10mg/kg(i.n.) 용량의 수술 후 N/OFQ에 대한 용량 반응을 나타낸다. 데이터는 평균 ± 1SEM으로 표시된다(n = 6-13 래트/그룹). * - p<0.05 & ** p<0.01, 부형제와 비교; # - p<0.05 & ## p<0.01, 수술 후 값과 비교.
도 11 및 12는 수컷 래트의 뒷발 발바닥의 외과적 절개에 따른 정적 점상 자극의 반응에 대한 N/OFQ의 항-이질통 활성을 나타낸다. N/OFQ는 절개 24시간 후에 5.0mg/kg 용량으로 비내 투여되거나(도 11), 또는 절개 24시간 후에 5.0mg/kg 용량으로 정맥내 투여되었다(도 12). von Frey 필라멘트를 사용하고, 업-다운 기법을 이용하여 투여 후 30분마다 50% 역치 움츠림을 측정했다. 데이터는 평균 ± 1SEM으로 표시된다(n = 5-6 래트/그룹). * p<0.05, 부형제와 비교.
도 13은 수컷 래트의 뺨의 외과적 절개에 따른 정적 점상 자극의 반응에 대한 N/OFQ의 항-이질통 활성을 나타낸다. N/OFQ(5mg/kg, i.n.)는 절개 24시간 후에 투여되었다. von Frey 필라멘트를 사용하고, 업-다운 기법을 이용하여 투여 후 30분마다 50% 역치 움츠림을 측정했다. 데이터는 평균 ± 1SEM으로 표시된다(n = 4-5 래트/그룹). * - p<0.05, 부형제와 비교.
도 14는 뺨 절개로 인한 점상 이질통에 대한 1, 3, 5 및 10mg/kg(i.n.) 용량의 수술 후 N/OFQ에 대한 용량 반응을 나타낸다. 데이터는 평균 ± 1SEM으로 표시된다(n = 5-13 래트/그룹). # - p<0.05 & ## p<0.01, 수술 후 값과 비교.
도 15는 수컷 래트에서 이식된 신경 손상(Spared Nerve Injury)에 따른 정적 점상 자극의 반응에 대한 N/OFQ의 항-이질통 활성을 나타낸다. N/OFQ는 수술 21일 후에 5.0mg/kg 용량으로 비내 투여되었다. von Frey 필라멘트를 사용하고, 업-다운 기법을 이용하여 투여 후 30분마다 50% 역치 움츠림을 측정했다. 데이터는 평균 ± 1SEM으로 표시된다(n = 4-6 래트/그룹). * p<0.05, 부형제와 비교.
도 16은 비내 N/OFQ(5.0mg/kg), 비내 몰핀(4.0mg/kg) 또는 복막내 몰핀(3.0mg/kg) 후의 장 통과를 부형제 반응의 %로서 나타낸다. 화합물은 목탄 식사(2mL/래트) 20-30분 전에 투여되었다. 식사 30분 뒤에 래트를 죽였다. 목탄 마커의 이행 거리를 소장의 총 길이로 나눈 다음 100%를 곱한 비율로서 통과 %를 계산했다. 데이터는 평균 ± 1SEM으로 표시된다(n = 8 래트/그룹).

본 발명은 특히 비오피오이드 진통성 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질(예를 들어, 노시셉틴/올파닌 FQ(N/OFQ) 또는 다른 비오피오이드 분자)의 두개악안면 점막 투여와 같은, 진통성 화합물의 투여에 의해서 통증을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다.

정의

엄격한 의미에서 진통효과는 통증의 부재를 의미하지만, 본원에서 사용되었을 때 "진통효과"는 개체에 의해 인지되는 통증의 감소를 말한다.

"진통제"는 통증을 완화하거나 예방하는 어떤 생체분자, 약물 또는 활성제를 말한다.

"급성 통증"은 제한된 시간 기간 동안 지속되는 특정 원인(상처, 감염, 염증 등)으로 인한 갑작스러운 통증을 말한다(만성 통증과 반대). "만성 통증"은 지속적인 통증 상태를 말한다. 만성 통증은 주로 불치성 또는 난치성의 장기적인 의학적 상태나 질환과 관련된다. "시술적 통증"은 의료시술, 치과수술 또는 다른 시술 과정에서 발생하는 통증을 말하며, 이 시술은 계획된 것일 수도 있고, 급성 외상과 관련될 수도 있다.

"두통 장애"는 편두통, 긴장성 두통, 군발성 두통, 삼차신경통, 2차성 두통 및 기타 두통을 포함한다.

"편두통"은 편두통 두통, 전조를 동반하지 않는 편두통, 전조를 동반하는 편두통 및 전조는 있지만 두통은 없는 편두통을 포함한다.

"전신적 부작용"은, 제한은 아니지만 말초혈관확장 및 압수용기의 억제를 포함하는 심혈관 부작용; 소양증(가려움증), 홍조 및 충혈을 포함하는 피부과적 부작용; 오심 및 구토, 위 운동성 감소, 담낭, 췌장 및 장 분비물 감소 및 음식소화 지연, 변비, 명치불쾌감 및 담관의 담관산통을 일으키는 대장의 연동운동 감쇠를 포함하는 위장관 부작용; 호흡운동 저하를 포함하는 호흡기 부작용; 및 요절박 및 배뇨곤란을 포함하는 비뇨기과 부작용; 및 말단 사지 둔감함을 포함한다.

"중추신경계 부작용" 또는 "CNS 부작용"은, 제한은 아니지만 혼수상태, 도취감, 졸음, 무감각, 정신병적 망상, 정신적 혼란, 기분 변화, 체온 감소, 이완의 느낌, 정신불안(불안, 우울 또는 걱정을 특징으로 하는 감정상태), 및 오심 및 구토(연수의 화학수용체의 직접 자극으로 인한)를 포함한다.

"전체적 진통 효과"는 신체의 어떤 부분에 대한 효과를 말한다. 전체적 진통 효과는 활성제의 전신 순환을 동반하여 또는 동반하지 않고서 달성될 수 있다. 예를 들어, 전체적 진통 효과는 노시셉틴의 비내 투여에 의해서 달성될 수 있는데, 이것은 N/OFQ 펩티드의 유의한 전신 순환을 일으키지 않을 수 있다.

"두개악안면 점막 투여"는 코, 비도, 비강의 점막 표면; 치은(잇몸), 구강의 바닥, 입술, 혀를 포함하는 구강의 점막 표면; 및 결막, 누선, 비루관, 윗눈꺼풀이나 아랫눈꺼풀의 점막 및 눈을 포함하는 눈의 또는 눈 주변의 점막 표면으로 송달하는 것을 말한다.

"비내 투여" 또는 "비내 투여된"은 스프레이, 점적제, 분말, 젤, 필름, 흡입제 또는 다른 수단에 의해서 코, 비도 또는 비강으로 송달하는 것을 말한다.

"비강의 아래쪽 영역"은 일반적으로 중앙 아래쪽의 비개골이 돌출한 비강의 부분을 말하며, 삼차신경에 의해 상당히 신경자극되는 비강 영역이다. "비강의 위쪽 영역"은 위쪽 1/3과 사상판 영역에 의해 한정되며, 후각기관 신경자극이 위치된다.

진통성 화합물

노시셉틴/올파닌 FQ(N/OFQ)는 오피오이드 펩티드 패밀리의 17개 아미노산 펩티드로서, 분자량은 1809이다. 사람 N/OFQ의 아미노산 서열은 FGGFTGARKSARKLANQ (SEQ ID No. 1)이다. 이것은 본래 ORL1이라고 하며, 현재 공식적으로 NOP 수용체라고 명명된 G-단백질 결합된 수용체와 결합한다. NOP 수용체는 오피오이드 수용체 패밀리의 단백질이지만, 오피오이드는 NOP 수용체와 고 친화성으로 결합하지 않고, N/OFQ도 오피오이드 수용체와 고 친화성으로 결합하지 않는다. 따라서, N/OFQ는 비오피오이드 펩티드로 간주된다. N/OFQ가 최초로 발견되어 마우스에서 뇌혈관내(i.c.v.) 투여 경로에 의해서 시험되었을 때 그것은 마우스에서 꼬리 움직임 및 핫플레이트 지연시간을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 이것은 오피오이드 펩티드와는 달리 N/OFQ가 항통각성이라기 보다는 오히려 통각성임을 시사한다. 몇몇 그룹에서 수행된 추가의 연구들은 i.c.v. 투여된 N/OFQ가 각각의 오피오이드 수용체에 의해서 매개되는 오피오이드 진통효과를 차단한다는 것을 증명했다. 그러나, 경막내(i.t.) 투여되었을 때는 N/OFQ가 몰핀의 진통효과를 강화하거나, 또는 그 자체로 진통성이었다. 이것은 N/OFQ의 투여 부위가 그것의 궁극적인 작용에 중요함을 시사한다. 최초의 NOP 수용체 길항제가 설계되었을 때, 이들은 i.c.v 투여로 시험되었으며, 항통각 활성을 지닌 것으로 밝혀졌다.

오피오이드 수용체 패밀리의 다른 구성원들과 마찬가지로 NOP 수용체도 Gi/o 결합된다. 어떤 특정 이론과 결부되는 것은 아니지만, NOP 수용체의 활성화는 세포 cAMP 수준을 감소시킬 수 있으며, 또한 G-단백질 결합된 수용체 칼륨 채널(Grik 채널)을 억제한다. 이것은 수용체가 체류하는 세포의 과분극 및 세포 활성의 감소를 이끌 수 있다. N/OFQ는 뉴런 활성을 감소시킴으로써 뇌에서 작용할 수 있으며, 그 결과 내인성 또는 외인성 오피오이드의 작용이 약화되어 통증 경로가 탈억제될 수 있다. 척수에서는 세포 국소화가 이루어져 오피오이드와 유사하게 진통제로서 작용할 수 있지만, 작용 메커니즘은 상이할 수 있다.

NOP 수용체 및 N/OFQ는 뇌 전체의 많은 영역에서 발견되며, 결과적으로 많은 중추신경계 작용을 가진다. 아주 많은 NOP 수용체를 가진 한 영역은 삼차신경절이다. 이것은 또한 턱관절 장애(TMJ), 편두통, 삼차신경통 등을 포함하는 다양한 상태에 기인하는 두개악안면 통증 및 두통을 매개하는 뇌의 영역이다.

N/OFQ의 비내 투여는 삼차신경절에 농축되어 뉴런의 활성을 감소시킬 수 있었다. 이러한 뉴런 억제의 효과는 검사되지 않아서 알려진바 없지만, 한 가능성은 국소적 항통각효과이다. 다르게는, N/OFQ가 N/OFQ의 뇌혈관내 투여에서 보이는 바대로 진통 반응을 억제할 수 있을 만큼 뇌의 다른 부분에서 충분한 고 농도에 도달하는지의 여부가 밝혀지지 않았다. N/OFQ가 다양한 기능을, 즉 CNS의 일부 영역에서는 통각과민성을, CNS의 다른 영역과 말초부위에서는 진통성을 가진다고 가정할 때, 비내 투여 후 N/OFQ의 전체적인 효과가 무엇일지 예측할 수 없었다.

래트의 열 통각 모델에서 비내 투여된 N/OFQ는 A-델타 및 C-섬유 통증 역치 검사에서 모두 안면의 열 유발 통증에 대해 용량 의존적 진통 효과를 나타낸 반면, 정맥내 투여되었을 때는 N/OFQ가 효과를 거의 또는 전혀 나타내지 않았다(도 1 및 2). 이것은 비내 투여된 N/OFQ의 진통 효과가 전신 순환의 결과가 아님을 증명한다. 열 유발 통증을 래트의 뒷발에 적용한 실험에서는 더 놀라운 결과가 관찰되었다. 비내 투여된 N/OFQ는 A-델타 및 C-섬유 통증 역치 검사에서 모두 뒷발의 열 유발 통증에 대해 용량 의존적 진통 효과를 나타냈다(도 3 및 4). 정맥내 노시셉틴은 발 실험에서 효과를 거의 또는 전혀 나타내지 않았다. 이와 같이, 비내 투여되었을 때 N/OFQ는 통증(예를 들어, 안면의)에 대해 지엽적 진통 효과뿐만 아니라 전체적 진통 효과를 나타내지만, 동일한 용량을 전신 투여했을 때는(예를 들어, 정맥내 투여) 진통 효과를 거의 또는 전혀 나타내지 않는다. 비내 노시셉틴은 전체적 진통 효과를 야기하지만, 전신 노시셉틴은 그렇지 않다는 사실은 비내 투여된N/OFQ가 하향성 통증 조절 시스템을 활성화할 수 있음을 내포할 수 있다. 따라서, 본 발명에서는 비내 N/OFQ를 사용하여 통증을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 비내 투여는 전체적 진통 효과를 가져온다.

또한, 펩티드 및 비펩티드 화합물을 포함하는 NOP 수용체에 대한 아고니스트 또는 NOP 아고니스트가 본 발명의 방법에 유용하다. 펩티드 NOP 아고니스트의 예들은, 제한은 아니지만 N/OFQ, 말단절단된 N/OFQ 유사체(Reinscheid, R. K. et al, J. Biol. Chem. (1996) 271:14163-168), N/OFQ 아고니스트 펩티드, 예를 들어 UFP-102, UFP-112(Carra, G. et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. (2005) 312:1114-1123; Rizzi, A. et al, Peptides (2007) 28:1240-1251), 및 NOP 아고니스트 헥사펩티드, 예를 들어 Syn 1020(Khroyan, T. V. et al, Eur. J. Pharmacol. (2007) 560:29-35)을 포함한다. 소 분자 NOP 아고니스트의 예들은 헥사히드로스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤](Kolczewski, S. et al, J. Med. Chem. (2003) 46:255-264) 및 본원에 설명된 다른 비펩티드 NOP 아고니스트를 포함한다.

두통 및 구강안면 통증을 치료하는 방법으로서 다양한 진통성 분자에 대한 비내, 경결막 및 경협측 송달이 제안되었지만(US 20070093420 및 US 20070054843), 현재까지 통증에 대해 NOP 아고니스트의 비내, 경협측 또는 경결막 송달의 효과에 대한 증거는 없었다.

많은 펩티드가 진통성인 것으로 알려져 있다. 이들은 다양한 경로를 통해서 투여되며, 국소적, 지엽적 및/또는 전체적 진통효과를 제공할 수 있다. "오피오이드 펩티드"라고 하는 진통성 펩티드의 한 부류는 오피오이드 수용체 결합 부분 및 오피오이드 수용체와 고 친화성으로 결합하는 능력을 가진다. 오피오이드 펩티드는 자연 발생 내인성 펩티드, 그것의 단편, 유사체 또는 유도체일 수 있다. 또한, 오피오이드 펩티드는 비내인성 펩티드, 그것의 단편, 유사체 또는 유도체일 수 있다. 오피오이드 펩티드의 예들은 엔돌핀, 엔케팔린, 다이놀핀, 더몰핀, 더멘케팔린, 몰피셉틴, 엔도몰핀, 달라진, 및 다른 합성 μ, d, 및 κ 아고니스트 펩티드들이다.

본원에서 사용된 "비오피오이드 진통성 펩티드"는 오피오이드 수용체와의 고 친화성 결합 이외의 다른 메커니즘에 의해 통증을 완화하거나 예방하는 진통성 펩티드, 또는 일반적으로 오피에이트나 오피오이드라고 생각되는 분자보다 오피오이드 수용체에 대한 친화성이 낮은 펩티드를 말한다. 예를 들어, μ-, d-, 및 κ-오피오이드 수용체에 대해 낮은 결합 친화성(예를 들어, 약 1μM 미만 또는 약 10μM 미만)을 갖는 진통성 펩티드가 비오피오이드 진통성 펩티드라고 간주된다.

구체적으로 달리 주지되지 않는다면, 본원에서 사용된 "결합 친화성"은 해리상수(Kd)로서 측정되며, 측정 단위는 몰 농도(M)이고, 이것은 특정 단백질 상의 결합 부위가 절반이 점유되는 리간드의 농도에 상응하며, 즉 리간드가 결합된 수용체의 농도가 리간드가 결합되지 않은 수용체의 농도와 동일한 리간드의 농도에 상응한다. 해리상수가 작을수록 리간드에 더 강하게 결합되거나, 또는 리간드와 단백질 사이의 친화성이 더 높다. 예를 들어, 나노몰(nM)의 해리상수를 가진 리간드는 마이크로몰(μM)의 해리상수를 가진 리간드보다 특정 단백질에 더욱 강하게 결합한다. 리간드가 어떤 수용체에 대해 1μM 미만의 결합 친화성을 가진다면, 리간드-수용체 결합에 대한 해리상수는 1μM을 초과한다.

본 발명의 방법에 유용한 비오피오이드 진통성 펩티드의 예는, 제한은 아니지만 하이포크레틴/오렉신, 칼시토닌, 옥트레오타이드, 소마토스타틴, 바소프레신, 갈라닌, 리포트로핀의 C-단편 및 Ac-rfwink-NH2, 오메가-코노톡신 GVIA, 오메가-코노톡신 MVIIA, 통각유도성 펩티드 신경전달물질 수용체 CGRP1 및 CGRP2의 펩티드 길항제, 예를 들어 CGRP 8-37 및 CGRP 28-3; N-아세틸 트립토판, D-Pro 9-[스피로-y-락탐]-Leu10,Trp11-페살라에민(1-11),Tyr-D-Phe-Phe-D-His-Leu-Met-NH2(Sendide) 및 스판타이드 II를 포함하는 통각유도성 펩티드 신경전달물질 수용체 NK1의 길항제; PhCO-Ala-Ala-D-Trp-Phe-D-Pro-Pro-Nle-NH2(GR98400), [Tyr 5,D-Trp 6,8,9,Lys 10]-NKA(4-10)(MEN10376) 및 이들의 유도체를 포함하는 통각유도성 펩티드 신경전달물질 수용체 NK2의 펩티드 길항제; VIP(6-28),Ac His(1)[D-Phe(2),K(15), R(16), L(27)]VIP(3-7)/GRF(8-27)를 포함하는 통각유도성 펩티드 신경전달물질 수용체 VPAC2, VPAC1 및 PAC1의 펩티드 길항제를 포함한다.

미국특허 제7,220,725호는 통증의 치료를 위한 연고, 크림 또는 고약 형태의 트리펩티드 및 테트라펩티드를 함유하는 피로글루타메이트의 사용을 개시한다. 통증을 치료하기 위해 미국특허 제7,220,725호에 개시된 트리펩티드 및 테트라펩티드를 비내 투여하는 것이 본원에서 제공된다. 또한, 진통 효과를 제공할 수 있는 단백질, 예를 들어 뇌-유래 향신경성 인자(BDNF), 신경성장인자(NGF), 뉴로트로핀-3(NT-3), 보툴리눔 독소, 및 항염성 사이토카인(예를 들어, 인터류킨-4, 인터류킨-10 및 인터류킨-13)이 본원에 제공된 방법에서 유용할 수 있다.

본 발명의 방법을 수행하는데 유용한 화합물은 통증 치료를 위한 사람 임상연구 및 동물 모델 시험과 같은 본 분야에 공지된 적합한 시험을 사용하여 평가될 수 있다. 어떤 구체예에서, 본 발명의 방법에 유용한 화합물은 비내 투여와 같은 두개악안면 점막 투여를 통해 투여되었을 때 전체적 진통 효과를 나타낸다. 어떤 구체예에서, 본 발명의 방법에 유용한 화합물은 정맥내 투여와 비교하여 비내 투여를 통해 투여되었을 때 더 강한 진통 효과를 나타낸다. 어떤 구체예에서, 화합물은 정맥내 투여를 통해 투여되었을 때는 진통 효과를 거의 또는 전혀 나타내지 않는다. 어떤 구체예에서, 본 발명의 방법에 유용한 화합물의 두개악안면 점막 투여는 화합물의 미미한 혈중 순환을 가져온다. 어떤 구체예에서, 본 발명의 방법에 유용한 화합물의 두개악안면 점막 투여는 화합물의 특정한 혈중 순환을 가져온다. 어떤 구체예에서, 화합물의 두개악안면 점막 투여는 유의한 CNS 부작용을 야기하지 않는다.

통증

통증은 실제적인 또는 잠재적인 조직 손상과 관련된 불쾌한 감각이며 감정상의 경험이며, 또는 이러한 손상의 측면에서 설명되고(http://www.iasp-pain.org/), 국제 통증연구협회에 의해서 제안된 대로 표 1에 분류된다.

본 발명의 방법을 사용하여 치료될 수 있는 통증은 표 1에 기재된 특질들의 어떤 조합을 갖는 통증과 같은, 본원에 설명된 어떤 통증을 포함한다.

어떤 양태에서, 본 발명은 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ)의 두개악안면 점막 투여(예를 들어, 비내 투여, 협측 투여, 설하 투여 또는 결막 투여)를 통해 통증을 치료하는 방법을 제공한다. 어떤 구체예에서, 통증은 신체 통증이다. 어떤 구체예에서, 통증은 표재적인 신체 통증이다. 어떤 구체예에서, 통증은 심층적인 신체 통증이다. 어떤 구체예에서, 통증은 근골격의 통증이다. 어떤 구체예에서, 통증은 내장의 통증이다. 어떤 구체예에서, 통증은 신경병증 통증이다. 어떤 구체예에서, 통증은 두통 또는 두개악안면 통증이다. 어떤 구체예에서, 통증은 수술 도중의/시술 도중의 통증이다. 어떤 구체예에서, 본 발명은 심한 진정작용, 호흡 억제 및/또는 중독을 일으키지 않는 통증의 안전하고 효과적인 치료를 제공한다.

어떤 구체예에서, 본 발명은 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ)의 두개악안면 점막 투여(예를 들어, 비내 투여, 협측 투여, 설하 투여 또는 결막 투여)를 통해 급성 통증을 치료하는 방법을 제공한다. 급성 통증의 예는, 제한은 아니지만 외상성 통증, 시술적(수술, 치과, 피부과 등) 통증, 상처 관리 통증, 두통(편두통, 군발성 등), 근골격/척추 통증(예를 들어, 등의 통증), 귀의 통증, 치통, 허혈성(예를 들어, 심장) 통증, 및 급성 녹내장에 의한 통증, GI 질환(담낭염, 장 뒤틀림, 맹장염 등), 비뇨기 질환(결석, 고환 뒤틀림 등), 경련, 감염, 염증(통풍, 루푸스 등), 독소(곤충, 동물 등), 인후염, 월경주기 및 출산을 포함한다.

어떤 구체예에서, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ는 움직임과 관련된 예리한 욱신거리는 통증을 약화시킨다. 이 타입은 통증이 오피오이드에 의해서 잘 커버되지 않고, 수술 도중 상황에서 매우 유의하게 나타나는 경우이다. 어떤 구체예에서, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ는 수술 동안 또는 수술 후에 경험되는 통증과 같은 급성의 시술적 통증의 치료를 위해 비내 송달된다(예를 들어, 엉덩이 및 무릎의 관절성형술과 같은 중요한 수술 과정을 받은 환자에서).

어떤 구체예에서, 본 발명은 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ)의 두개악안면 점막 투여(예를 들어, 비내 투여, 협측 투여, 설하 투여 또는 결막 투여)를 통해 만성 통증을 치료하는 방법을 제공한다. 만성 통증의 예는, 제한은 아니지만 섬유근통, 관절 통증, 암 통증, 근골격/척추 통증(등의 통증을 포함한다), 턱관절 장애(TMJD 또는 TMJ), 삼차신경통, 만성 두통, 복합부위 통증 증후군(타입 I 및 II), 신경성 질환(MS, 당뇨성 신경병증 등)과 관련된 통증, 신경종, 골반내 염증성 질환, 자궁내막증, 대상포진 및 헤르페스 후 신경통, 및 만성 신경병증과 관련된 감염(예를 들어, HIV), 화학요법 유발 신경병증 통증, 수술 유발 신경병증 통증, 외상 유발 신경병증 통증, 외음부통, 비전형적 두개악안면 통증, 신경근병증/좌골신경통, 유령통, 치통 및 구강 작열감 증후군을 포함한다.

편두통 및 두통

두통은, 제한은 아니지만 편두통, 군발성 두통, 긴장성 또는 스트레스성 두통을 포함하는 1차성 두통, 일상적 만성 두통, 신생물 및 감염성 질환, 독물 섭취 또는 과음과 같은 특정 상태로 인한 2차성 두통, 및 삼차신경통을 포함하는 다양한 의학적 상태로부터 발생할 수 있다. 본원에서 논의된 대로, 1차성 혈관성 두통의 가장 흔한 종류는 편두통이고, 군발성 두통은 덜 흔하지만, 힘든 정도는 동등하다. 긴장성 또는 "스트레스성" 두통은 두통을 경험하는 최대 수의 개체와 관련하여 전체적으로 가장 흔한 종류의 두통인 것으로 생각된다. 이들 두통 또는 두통 장애의 특징들은 HIS에 설명되었으며, 표 2에 요약된다.

두통 및 삼차신경통은 대체로 기존의 약물로는 효과적으로 치료되지 않으며, 통증 완화를 위한 새로운 방법이 필요하다. 따라서, 본 발명의 어떤 양태는 NOP 아고니스트의 유효량을 투여함으로써 두통 또는 삼차신경통을 치료하기 위한 방법을 포함하며, 투여는 두개악안면 또는 두부 영역에 진통효과를 가져온다. NOP 아고니스트는, 제한은 아니지만 편두통, 군발성 두통, 긴장성 두통, 2차성 두통 및 삼차신경통을 포함하는 두통 장애를 가진 환자에게 투여될 수 있다.

어떤 양태에서, 본 발명은 두개악안면 점막 투여(예를 들어, 비내 투여, 협측 투여, 설하 투여 또는 결막 투여)를 통해 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ)의 유효량을 그것이 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 편두통 또는 다른 두통의 치료 방법을 제공한다. 어떤 구체예에서, 본 발명은 비내 투여를 통해 N/OFQ의 유효량을 그것이 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 편두통의 치료 방법을 제공한다. 어떤 구체예에서, 방법은 편두통 두통, 전조를 동반하지 않는 편두통, 전도를 동반하는 편두통, 전조를 동반하지만 두통은 없는 편두통, 두개저 타입(basilar-type) 타입 편두통, 가족성 마비성(hemiplegic) 편두통, 돌발성 마비성(sporadic hemiplegic) 편두통, 복부 편두통, 무두성(acephalgic) 편두통 또는 월경성 편두통의 치료를 포함한다. 어떤 구체예에서, 치료는 편두통과 관련된 하나 이상의 증상을 완화하거나 예방하는 것을 포함한다. 어떤 구체예에서, 증상은 전징(prodrome) 시기 증상, 전조 시기 증상, 통증 시기 증상 또는 후징(postdrome) 시기 증상이다. 어떤 구체예에서, 치료는 오심, 광선공포증 및 음성공포증으로부터 선택된 하나 이상의 증상을 완화하거나 예방하는 것을 포함한다.

방법

한 양태에서, 두개악안면 점막 경로를 통해 진통성 화합물 또는 진통성 화합물을 포함하는 제약 조성물의 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 통증에 대해 개체를 치료하기 위한 방법이 본원에서 제공된다. 본 발명의 어떤 양태는 진통성 화합물이, 제한은 아니지만 진통 특성을 갖는 펩티드, 아미노산, 폴리펩티드, 또는 소 분자 화합물을 포함하는 것인 방법을 포함한다. 어떤 구체예에서, 진통성 화합물은 비오피오이드 진통성 펩티드이다. 어떤 구체예에서, 진통성 화합물은 오피오이드 수용체와의 고 친화성 결합 이외의 다른 메커니즘에 의해서 통증을 완화하거나 예방하는 진통성 펩티드이다. 어떤 구체예에서, 진통성 화합물은 일반적으로 오피에이트 또는 오피오이드라고 생각되는 분자보다 오피오이드 수용체에 대해 낮은 친화성을 갖는 펩티드이다. 어떤 구체예에서, 진통성 화합물은 μ-, d-, 및 κ-오피오이드 수용체에 대해 10mM 미만, 1mM 미만, 0.1mM 미만, 10μM 미만 또는 1μM 미만의 결합 친화성을 갖는 진통성 펩티드이다.

어떤 구체예에서, 진통성 화합물은 하이포크레틴/오렉신, 칼시토닌, 옥트레오타이드, 소마토스타틴, 바소프레신, 갈라닌, 리포트로핀의 C-단편 및 Ac-rfwink-NH2, 오메가-코노톡신 GVlA, 오메가-코노톡신 MVIIA, 통각유도성 펩티드 신경전달물질 수용체 CGRP1 및 CGRP2의 펩티드 길항제, 예를 들어 CGRP 8-37 및 CGRP 28-3; N-아세틸 트립토판, D-Pro9-[스피로-y-락탐]-Leu10,Trp11-피살라에민(1-11), Tyr-D-Phe-Phe-D-His-Leu-Met-NH2(Sendide) 및 스판타이드 II를 포함하는 통각유도성 펩티드 신경전달물질 수용체 NK1의 펩티드 길항제; PhCO-Ala-Ala-D-Trp-Phe-D-Pro-Pro-Nle-NH2(GR98400), [Tyr5,D-Trp6,8,9,Lys10]-NKA(4-10)(MEN10376) 및 이들의 유도체를 포함하는 통각유도성 펩티드 신경전달물질 수용체 NK2의 펩티드 길항제; VIP(6-28), Ac His(l)[D-Phe(2),K(15),R(16),L(27)] VIP(3-7)/GRF(8-27)을 포함하는 통각유도성 펩티드 신경전달물질 수용체 VPAC2, VPAC1 및 PAC1의 펩티드 길항제로 구성되는 군으로부터 비오피오이드 진통성 펩티드이다. 어떤 구체예에서, 진통성 화합물은 미국특허 제7,220,725호에 개시된 피로글루타메이트 함유 트리펩티드 또는 테트라펩티드이다. 어떤 구체예에서, 진통성 화합물은 뇌-유래 향신경성 인자(BDNF), 신경성장인자(NGF), 뉴로트로핀-3(NT-3), 보툴리눔 독소, 또는 항염성 사이토카인(예를 들어, 인터류킨-4, 인터류킨-10 및 인터류킨-13)과 같은 폴리펩티드이다.

어떤 구체예에서, 진통성 화합물은 NOP 수용체 아고니스트이다. 어떤 구체예에서, 진통성 화합물은 N/OFQ, 말단절단된 N/OFQ 유사체, UFP-102, UFP-112와 같은 N/OFQ 아고니스트 펩티드, 및 Syn 1020과 같은 NOP 아고니스트 헥사펩티드로부터 선택된 펩티드 NOP 아고니스트이다. 어떤 구체예에서, 진통성 화합물은 헥사히드로스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]과 같은 비펩티드 NOP 아고니스트 및 본원에 설명된 다른 소 분자 NOP 아고니스트이다. 특정 구체예에서, 진통성 화합물은 N/OFQ(노시셉틴)이다.

어떤 구체예에서, 두개악안면 점막 투여를 통해 비오피오이드 진통성 펩티드(예를 들어, N/OFQ)의 유효량을 그것이 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 통증의 치료 방법이 제공된다. 두개악안면 점막 투여는, 제한은 아니지만 비내 투여, 협측 투여, 설하 투여 및 결막 투여를 포함한다. 어떤 구체예에서, 비오피오이드 진통성 펩티드의 예방적 점막 투여는 통증의 개시를 예방하거나 지연시킨다. 어떤 구체예에서, 비오피오이드 진통성 펩티드의 점막 투여는 통증의 중증도를 완화하거나 감소시킨다. 어떤 구체예에서, 통증은 신체의 통증이다. 어떤 구체예에서, 통증은 표재적인 신체의 통증이다. 어떤 구체예에서, 통증은 심층적인 신체의 통증이다. 어떤 구체예에서, 통증은 근골격의 통증이다. 어떤 구체예에서, 통증은 내장의 통증이다. 어떤 구체예에서, 통증은 신경병증 통증이다. 어떤 구체예에서, 통증은 두통 또는 두개악안면 통증이다. 어떤 구체예에서, 통증은 본원에서 설명된 만성 통증과 같은 만성 통증이다. 어떤 구체예에서, 통증은 본원에서 설명된 급성 통증과 같은 급성 통증이다. 어떤 구체예에서, 통증은 편두통, 군발성 두통, 긴장성 두통, 2차성 두통 또는 삼차신경통과 관련된 통증이다. 어떤 구체예에서, 통증은 TMJ, 편두통 또는 삼차신경통에 의해 야기된 통증이다. 어떤 구체예에서, 통증은 동작과 관련된 예리하게 욱신거리는 통증이다. 어떤 구체예에서, 통증은 수술 관련 신경 손상으로 인한 신경병증 통증이다.

어떤 구체예에서, 방법은 편두통-관련 통증, 군발성 두통 또는 삼차신경통 통증의 치료를 위해 두개악안면 점막 투여를 통해 개체에 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ) 또는 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ)을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 어떤 구체예에서, 방법은 편두통 또는 다른 두통을 경험하는 개체에게 진통성 화합물 또는 진통성 화합물을 포함하는 제약 조성물을 두개악안면 점막 경로를 통해 투여하는 단계를 포함하는 편두통-관련 통증의 부전성(abortive) 치료를 포함한다. 어떤 구체예에서, 방법은 편두통 두통의 개시를 예방하기 위해 개체에게 진통성 화합물 또는 진통성 화합물을 포함하는 제약 조성물을 두개악안면 점막 경로를 통해 투여하는 단계를 포함하는 편두통-관련 통증의 예방적(prophylactic) 치료를 포함한다. 어떤 구체예에서, 방법은 편두통 두통의 개시 전에 편두통-관련 전조를 경험하는 개체에게 진통성 화합물 또는 진통성 화합물을 포함하는 제약 조성물을 두개악안면 점막 경로를 통해 투여하는 단계를 포함하는 편두통-관련 통증의 예방적 치료를 포함한다. 어떤 구체예에서, 방법은 일련의 군발성 증상이 시작된 후이지만 일련의 군발성 증상에서 연속적인 두통이 발생하기 전에 개체에게 진통성 화합물 또는 진통성 화합물을 포함하는 제약 조성물을 두개악안면 점막 경로를 통해 투여하는 단계를 포함하는 군발성 두통 통증의 예방적 치료를 포함한다. 어떤 구체예에서, 방법은 삼차신경통이 시작된 후이지만 연속적인 개시 이전에 개체에게 진통성 화합물 또는 진통성 화합물을 포함하는 제약 조성물을 두개악안면 점막 경로를 통해 투여하는 단계를 포함하는 삼차신경통 통증의 예방적 치료를 포함한다.

한 양태에서, 본 발명은 두개악안면 점막 투여를 통해 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ)의 유효량을 그것이 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 통증을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 이때 상기 투여는 전체적 진통 효과를 가져온다. 동물을 대상으로 비내 투여된 N/OFQ 펩티드의 진통 효과를 연구한 결과, 우리는 식염수 투여된 대조군과 비교하여 N/OFQ의 비내(i.n.) 투여 후 뺨 움츠림 지연시간(A-델타 및 C-섬유 진통효과를 모두 지시)이 연장된 것이 관찰했지만, 동일한 용량에서 N/OFQ를 정맥내(i.v.) 투여한 후에는 유의한 진통효과가 관찰되지 않았다. N/OFQ가 i.n. 투여되었을 때는 식염수 대조군과 비교하여 발 움츠림 반응에 대해서도 유사한 진통 효과가 관찰되었지만, i.v. 투여의 경우에는 그렇지 않았다. 본 발명의 한 구체예에서, N/OFQ와 같은 진통성 펩티드는 전체적 진통 효과를 달성하기 위해 비내 투여를 통해 투여된다. 어떤 구체예에서, 진통성 화합물(예를 들어, N/OFQ)의 두개악안면 점막 투여(예를 들어, 비내 투여)는 이 화합물의 정맥내 투여와 비교하여 더 강한 진통 효과를 가져온다. 어떤 구체예에서, 진통성 화합물의 두개악안면 점막 투여는 유의한 전신 부작용을 야기하지 않는다. 어떤 구체예에서, N/OFQ와 같은 비오피오이드 진통성 펩티드가 비내 투여를 통해 투여된 경우, 비오피오이드 펩티드(예를 들어, N/OFQ)의 대부분은 뇌에 도달하고, 전신 순환계에 진입하는 일없이 뇌까지 송달된다.

한 양태에서, 본 발명은 구강 내, 비강 내, 눈 안 또는 눈 주변의 점막 조직이나 상피에 또는 피부에 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, 예를 들어 N/OFQ, 또는 다른 NOP 아고니스트)을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 개체에서 통증을 치료하는 방법을 제공한다. 구강 점막 조직은, 제한은 아니지만 치은(잇몸), 구강의 바닥, 입술, 혀 또는 이들의 조합을 포함한다. 방법은 결막, 또는 눈 주변의 다른 점막 조직에 진통성 화합물을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 조직 또는 상피는, 제한은 아니지만 결막, 누선, 비루관, 윗눈꺼풀 또는 아랫눈꺼풀의 점막, 눈, 또는 이들의 조합을 포함한다. 결막에 투여되지만 결막의 점막을 통해 완전히 흡수되지는 않는 화합물 또는 제약 조성물은 비루관을 통해 코로 배출될 수 있으며, 그것은 비강 내의 점막 조직에 의해 흡수될 수 있다. 어떤 구체예에서, 진통성 화합물은 비오피오이드 펩티드이다. 어떤 구체예에서, 진통성 화합물은 펩티드 또는 비펩티드 NOP 아고니스트이다. 특정 구체예에서, 진통성 화합물은 N/OFQ 펩티드이다. 진통성 화합물은 비강 내의 점막 조직에 투여될 수 있다. 적합한 영역은, 제한은 아니지만 비강의 아래쪽 2/3, 또는 위쪽 1/3, 또는 전체 비도를 포함한다. 어떤 구체예에서, NOP 아고니스트(예를 들어, N/OFQ와 같은 펩티드 NOP 아고니스트)는 비강의 위쪽 1/3에 투여된다. 어떤 구체예에서, NOP 아고니스트(예를 들어, N/OFQ와 같은 펩티드 NOP 아고니스트)는 비강의 아래쪽 2/3에 투여된다. 어떤 구체예에서, NOP 아고니스트(예를 들어, N/OFQ와 같은 펩티드 NOP 아고니스트)는 비강의 아래쪽 2/3과 위쪽 1/3에 모두 도달하도록 특별히 투여된다.

비내 약물 송달은 오랫동안 연구개발 주제였지만, 유효 물질을 송달하는 담체 시스템이 고안된 것은 고작 지난 10년 안쪽이었다(Sayani and Chien, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 1996, 13:85-184). 비내 송달은 비교적 높은 생체이용률, 빠른 흡수 동력학 및 간에서의 1차 통과 효과의 회피를 포함하여 많은 유익한 특징들을 가진다. 환자 순응성 및 사용의 용이성과 관련하여, 비내 투여는 간단하고 신속하며 비침습적인 적용 방식을 제공한다. 어떤 양태에서는 비내 투여는 N/OFQ와 같은 진통성 펩티드의 비강 송달을 허용할 수 있고, 다른 양태에서는 비내 투여가 코 및/또는 뇌의 두개신경으로의 표적화된 송달을 허용할 수 있다. 어떤 특정 이론과 결부되는 것은 아니지만, N/OFQ와 같은 진통성 펩티드의 비내 투여는 후각기관 신경계나 삼차신경계 중 어느 하나 또는 둘 모두 다를 표적화할 수 있다.

경구 및 정맥내 송달과 마찬가지로, 펩티드의 비내 송달도 역시 불량한 흡수와 광범한 가수분해의 제한을 가지며, 투여된 펩티드의 효과를 위해서 전신 순환이 필요하다. 펩티드 흡수 범위를 증가시키기 위해서 효소억제제 및 흡수증진제가 사용되었다. 오피오이드 펩티드인 류신 엔케팔린의 코 투여는 마우스의 아세트산 반응 검사에서 매우 제한적인 진통 효과를 나타냈지만(특정 내장 통증의 모델), 류신 엔케팔린이 효소억제제 및 흡수증진제와 혼합되어 코로 투여되었을 때는 높은 진통 활성이 보고되었으며(Gawk H. S. et al., Journal of Pharmacy and Pharmacology 2003, 55:1207-1212.), 두개신경 및/또는 뇌로의 표적 송달과 전신 흡수를 모두 증진시킬 수 있는 효과를 나타냈다.

구강 내의 협측 또는 설하 송달 경로는 이들이 사용자 친화적이며 비침습적이기 때문에 약물 송달을 위한 편리한 선택이 된다. 일부 장점은 (i) 다른 경로와 비교하여 구강 안의 단백질 가수분해 활성이 적어서 펩티드 및 단백질 약물의 효소 분해의 문제가 회피되고, (ii) 간의 1차 통과 효과가 우회된다는 것이다. 눈 주변의 점막 조직 또는 결막에 약물 송달은 비침습적인 약물 송달을 위한 또 다른 편리한 선택이다.

본 발명의 일부 양태는 결막 또는 눈 주변의 다른 점막 조직에 N/OFQ와 같은 진통성 펩티드의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 개체에서 두통 또는 삼차신경통 통증과 같은 통증의 치료를 위한 방법을 포함한다.

경피 약물 송달 또는 피부에 치료제의 투여는 지난 20년에 걸쳐 증명된 기술이다. 경피 약물 송달은 환자에게 약물의 제어된 방출을 제공하며, 경피 패치는 사용자 친화적이고, 편리하며, 통증이 없고, 여러 일 동안의 투약을 제공하며, 일반적으로 개선된 환자 순응성을 가진다. 방법은 안면, 두부 또는 몸의 피부에 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ) 또는 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ)을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. NOP 아고니스트는 안면, 두피 또는 측두 영역의 피부에 투여될 수 있다. 적합한 안면 피부는 턱, 윗입술, 아랫입술, 이마, 코, 뺨, 눈 주변 피부, 윗눈꺼풀, 아랫눈꺼풀 또는 이들의 조합을 포함한다. 적합한 두피 피부는 앞쪽 두피, 측두 영역 위 두피, 두피의 측면 부분, 또는 이들의 조합을 포함한다. 측두 영역의 적합한 두피는 관자놀이 및 측두 영역 위 두피 및 이들의 조합을 포함한다.

치료제의 피내 투여는 피부의 층들 내에 또는 사이에 투여하는 것으로서 정의된다. 반면에, 피하 투여는 피부의 제 1층 아래에 투여하는 것으로서 정의된다. 피내 또는 피하 주사에 의한 치료제의 투여는 당업자에 의한 약물 송달의 통상적인 수단이다.

어떤 구체예에서, 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ) 또는 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ)을 포함하는 제약 조성물의 두개악안면 점막 투여는 국소 마취제나 마약 타입 약물과 관련된 강한 진정 효과와 비교하여 무감각 없이 통증을 예방하거나 완화한다. 표적 송달은 진통 효과를 달성하기 위해 개체에 투여되는 진통성 화합물의 양을 줄일 수 있고, 바람직하지 않은 잠재적 CNS 효과 또는 전신 부작용을 감소시킬 수 있다.

한 양태에서, 두개악안면 점막 경로를 통해 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ) 또는 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ)을 포함하는 제약 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 개체에서 편두통을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 어떤 구체예에서, 두개악안면 점막 경로는 코, 결막, 설하, 또는 협측 경로이다. 어떤 구체예에서, 방법은 편두통 두통의 치료를 포함한다. 어떤 구체예에서, 방법은 전조를 동반하지 않는 편두통의 치료를 포함한다. 어떤 구체예에서, 방법은 전조를 동반하는 편두통의 치료를 포함한다. 어떤 구체예에서, 방법은 전조를 동반하지만 두통은 없는 편두통의 치료를 포함한다. 어떤 구체예에서, 방법은 두개저 타입 편두통의 치료를 포함한다. 어떤 구체예에서, 방법은 가족성 마비성 편두통 또는 돌발성 마비성 편두통의 치료를 포함한다. 어떤 구체예에서, 방법은 복부 편두통의 치료를 포함한다. 어떤 구체예에서, 방법은 무두성 편두통의 치료를 포함한다. 어떤 구체예에서, 방법은 월경성 편두통의 치료를 포함한다. 특정 구체예에서, 편두통의 치료 방법은 비내 투여를 통해 N/OFQ 또는 N/OFQ를 포함하는 제약 조성물의 유효량을 그것이 필요한 개체에 투여하는 것을 포함한다.

다른 양태에서, 두개악안면 점막 투여(예를 들어, 비내 투여, 협측 투여, 설하 투여 또는 결막 투여)를 통해 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ) 또는 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ)을 포함하는 제약 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 개체에서 편두통과 관련된 증상을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 어떤 구체예에서, 증상은 전징 시기 증상이다. 어떤 구체예에서, 증상은 전조 시기 증상이다. 어떤 구체예에서, 증상은 통증 시기 증상이다. 어떤 구체예에서, 증상은 후징 시기 증상이다. 어떤 구체예에서, 방법은 오심, 광선공포증 및 음성공포증으로부터 선택된 하나 이상의 편두통-관련 증상을 완화하거나 예방하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 방법은 N/OFQ 또는 N/OFQ를 포함하는 제약 조성물의 유효량을 그것이 필요한 개체에 비내 투여를 통해 투여하는 단계를 포함하며, 투여는 오심, 광선공포증 또는 음성공포증과 같은 편두통과 관련된 증상을 완화하거나 예방한다.

어떤 양태에서, 본 발명은 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ)의 두개악안면 점막 투여(예를 들어, 비내 투여, 협측 투여, 설하 투여 또는 결막 투여)에 의해서 통증을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 어떤 구체예에서, 통증은 신체 통증이다. 어떤 구체예에서, 통증은 표재적인 신체 통증이다. 어떤 구체예에서, 통증은 심층적인 신체 통증이다. 어떤 구체예에서, 통증은 근골격의 통증이다. 어떤 구체예에서, 통증은 내장의 통증이다. 어떤 구체예에서, 통증은 신경병증 통증이다. 어떤 구체예에서, 통증은 두통 또는 두개악안면 통증이다. 어떤 구체예에서, 통증은 두부 및/또는 구강안면 영역 이외의 다른 신체 부위의 통증이다. 어떤 구체예에서, 통증은 본원에 설명된 만성 통증과 같은 만성 통증이다. 어떤 구체예에서, 통증은 본원에 설명된 급성 통증과 같은 급성 통증이다. 어떤 구체예에서, 통증은 본원에 설명된 통증의 하나 이상의 조합이다. 어떤 구체예에서, 통증은 움직임과 관련된 예리하고 욱신거리는 통증이다. 어떤 구체예에서, 통증은 수술 관련 신경 손상으로 인한 신경병증 통증이다.

병용 투여

본 발명의 어떤 양태에서, 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ)의 전신 흡수를 감소시키기 위해서 혈관수축제가 사용된다. 혈관수축제는 진통성 화합물의 전신 흡수를 감소시키기 위해서 제약 조성물에 포함될 수 있다. 또는 달리, 혈관수축제는 제약 조성물과 따로 점막 또는 피부 표면에 송달될 수 있다. 혈관수축제는 혈관과 모세관을 수축시켜 혈류를 감소시키는 화합물이다. 이들은 제제의 혈류로의 이동을 억제함으로써 원하는 부위에서 제제의 농도를 증가시키고, 이로써 제제의 전신 흡수 및 분포를 감소시키기 위해서 사용될 수 있다. 혈관수축제는 제제의 전신 분포를 제한하고, 표적 조직, 즉 두개신경 및 CNS에 제제를 농축시킴으로써 진통효과를 달성하기 위해 필요한 제제의 유효량을 감소시키기 위해서 사용될 수 있다. 따라서, 혈관수축제는 진통성 펩티드 투여 전에 투여될 수 있거나, 또는 진통성 펩티드와 동시 투여될 수 있다. 혈관수축제는, 제한은 아니지만 페닐에프린 염산염, 테트라히드로졸린 염산염, 나파졸린 질산염, 옥시메타졸린 염산염, 트라마졸린 염산염, 에르고타민, 디히드로에르고타민, 엔도텔린-1, 엔도텔린-2, 에피네프린, 노르에피네프린, 및 안지오텐신을 포함할 수 있다.

어떤 구체예에서, 혈관수축제가 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ)의 투여 전에 개체의 비강에 투여되는 방법이 제공되며, 혈관수축제의 투여는 진통성 화합물의 전신 분포를 감소시킨다. 어떤 예에서, 방법은 개체의 비강에 혈관수축제와 진통성 화합물을 동시 투여할 수 있으며, 혈관수축제의 투여는 진통성 화합물의 전신 분포를 감소시킨다. 다른 예에서, 방법은 진통성 화합물을 투여하기 전에 개체의 비강에 혈관수축제를 투여할 수도 있고, 또는 진통성 화합물과 동시에 투여할 수도 있으며, 혈관수축제의 투여는 진통성 화합물의 전신 흡수 및 분포를 감소시킴으로써 진통효과를 달성하기 위해 필요한 진통성 화합물의 유효량을 감소시킬 수 있다.

어떤 양태에서, 두개악안면 점막 경로를 통해 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ) 또는 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ)을 포함하는 제약 조성물의 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 개체에서 통증을 치료하는 방법이 본원에서 제공되며, 이때 진통성 화합물은 적어도 하나의 추가 활성제와 조합하여 투여된다. 어떤 구체예에서, 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ)은 적어도 2개의 추가 활성제와 조합하여 투여된다. 추가 활성제는, 제한은 없지만 비펩티드 오피오이드, 예를 들어 몰핀, 메타돈, 펜타닐, 부톨파놀, 코데인, 오피움, 옥시코돈, 로페리미드, 메페리딘(Demerol®), 디페녹실레이트, 프로폭시펜(Darvon®), 4-메틸펜타닐, 히드로코돈, 몰핀, 디아세틸몰핀, 디히드로코데인, 히드로몰폰(Dilaudid®), 레볼파놀(Levo-Dromoran®), 덱스트로메톨판, 옥시몰폰(Numorphan®), 헤로인, 레미펜타닐, 펜아조신, 펜타조신, 피미노딘, 아닐레리딘, 부프레놀핀(Suboxone®), 수펜타닐, 칼펜타닐, 알페나닐 및 비정형의 오피에이트, 트라마돌 및 타펜타돌; 오피오이드 및 오피오이드-유사 펩티드 및 이들의 유사체, 예를 들어 엔돌핀, 엔케팔린, 다이놀핀, 더몰핀, 더멘케팔린, 몰피셉틴, 엔도몰핀 및 달라진; NMDA-수용체 길항제, 예를 들어 케타민, 아만타딘, 덱스트로메톨판, 메만틴 및 MK801; 나트륨 채널 차단제, 예를 들어 국소 마취제 및 에르고타민; 칼슘 채널 차단제, 예를 들어 베라파밀 및 니페디핀; 아드레날린 길항제, 예를 들어 프로프라놀롤, 메토프롤롤 및 요히민; 가바 아고니스트(gabaeric), 예를 들어 GABA, 바클로펜, 시스-4-아미노크로톤산(CACA), 트랜스-4-아미노크로톤산(TACA), CGP 27492(3-아미노프로필 인산) 및 프로가비드; 글리신 아고니스트, 예를 들어 글리신 및 D-시클로세린; 콜린 아고니스트, 예를 들어 네오스티그민 및 피지오스티그민; 아드레날린 아고니스트, 예를 들어 에피네프린, 네오시네프린, 클로니딘 및 덱스메데토미딘; 항경련제, 예를 들어 가바펜틴 및 바르비투레이트; Rho 키나제 억제제, 예를 들어 파수딜, Y27632, H-1152 및 이들의 유도체; PKC 억제제, 예를 들어 셀레리트린, Go 6983, Go 6976, N-미리스토일-Ser-Ile-Tyr-Arg-Arg-Gly-Ala-Arg-Arg-Trp-Arg-Lys-Leu, Rottlerin, KAI-9803 및 KAI-1455; p38-MAP 키나제 억제제, 예를 들어 SCIO-469, AMG548 및 이들의 유도체; ATP 수용체 차단제, 예를 들어 테트라메틸피라진 셀레리트린 클로라이드, A-317491 및 이들의 유도체; 엔도텔린 수용체 차단제, 예를 들어 BQ123, BMS182874 및 이들의 유도체; 염증유도성 사이토카인, 케모카인, 인터류킨 및 종양괴사인자 차단제, 예를 들어 아나킨라, 인플릭시맙, 에타널셉트 및 아달리뮤맙; 항염성 사이토카인, 예를 들어 인터류킨-4, 인터류킨-10 및 인터류킨-13; 삼환 고리 항우울제, 예를 들어 데시프리민 및 아미트립틸린; 세로토닌 길항제, 예를 들어 플루옥세틴, 도라세트론 및 온단세트론; 세로토닌 아고니스트, 예를 들어 부스피론 및 에르고메트린; NSAIDs 및 COXIBs, 예를 들어 디클로로페낙, 이부프로펜, 케토롤락, 살리실레이트, 로페콕시브, 셀레콕시브, 파레콕시브, 발데콕시브 및 나프록센; 아세트아미노펜; 진통성 펩티드, 예를 들어 칼시토닌, 옥트레오타이드, 소마토스타틴, 바소프레신, 갈라닌, 리포트로핀의 C-단편 및 Ac-rfwink-NH2; 독소, 예를 들어 보툴리눔 독소, 그 변종 및 유도체, 청자고둥(cone snail) 독소, 예를 들어 오메가-코노톡신 GVIA, 오메가-코노톡신 MVIIA, 삭시톡신 및 테트로도톡신; TRP 채널 아고니스트 및 길항제, 예를 들어 캡사이신, 캡사제핀, 레시니페로톡신, SB-705498, A-425619, AMG 517, SC0030 및 이들의 유도체; 카나바노이드, 예를 들어 THC, CT-3, 레보난트라돌, 덱사나비놀, WIN-55, 212-2, AM 1241, 드로나비놀, 나빌론, 카나비스 약물 추출물(CME) 및 이들의 유도체; BIBN4096과 같은 비펩티드 길항제 및 이들의 유도체와 CGRP 8-37 및 CGRP 28-3과 같은 펩티드 길항제를 포함하는 통각유도성 펩티드 신경전달물질 수용체 CGRP1 및 CGRP2의 길항제; 비펩티드 길항제, 예를 들어 SR140333, CP96346, L-760735; RP 67580, WIN 51708; MK869, 및 이들의 유도체 및 펩티드 길항제, 예를 들어 N-아세틸 트립토판, D-Pro9-[스피로-y-락탐]-Leu10,Trp11-피살라에민(1-11), Tyr-D-Phe-Phe-D-His-Leu-Met-NH2(Sendide) 및 스판타이드 II를 포함하는 통각유도성 펩티드 신경전달물질 수용체 NK1의 길항제; 비펩티드 길항제, 예를 들어 SR 48968 및 그 유도체 및 펩티드 길항제, 예를 들어 PhCO-Ala-Ala-D-Trp-Phe-D-Pro-Pro-Nle-NH2(GR98400), [Tyr 5,D-Trp 6,8,9,Lys 1O]-NKA(4-10)(MEN10376) 및 그 유도체를 포함하는 통각유도성 펩티드 신경전달물질 수용체 NK2의 길항제; 비펩티드 길항제 베넥스트라민 및 펩티드 길항제(Ile-Glue-Pro-Dpr-Tyr-Arg-Leu-Arg-Tyr-NH2)2, 고리형(2,4'),(2,4')-디아미드(1229U91 또는 GW1229), PYX-2, D-Tyr(27,36), D-Thr (32)] NPY(27-36)(D-NPY(27-36), 3-(5,6,7,8-테트라히드로-9-이소프로필-카르바졸-3-일)-1-메틸-1-(2-피리딘-4-일-에틸)유레아 염산염(FMS586 및 그 유도체)를 포함하는 통각유도성 펩티드 신경전달물질 수용체 Y1-5의 길항제; 펩티드 길항제 VIP(6-28), Ac His(1)[D-Phe(2),K(15),R(16),L(27)] VIP(3-7)/GRF(8-27)을 포함하는 통각유도성 펩티드 신경전달물질 수용체 VPAC2, VPAC1 및 PAC1의 길항제; 비펩티드 길항제 SNAP 37889, SNAP 398299, 갈논 및 이들의 유도체를 포함하는 통각유도성 신경전달물질 수용체 Gall-3 및 GalR1-3의 길항제를 포함한다. 추가의 활성제는 바소프레신의 아고니스트 또는 길항제, 코르티코트로핀 방출 호르몬(CRH), 성장 호르몬 방출 호르몬(GHRH), 황체형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH), 소마토스타틴 성장 호르몬 방출 억제 호르몬, 티로트로핀 방출 호르몬(TRH), 신경교-유래 향신경성 인자(GDNF), 뇌-유래 향신경성 인자(BDNF), 신경성장인자(NGF), 뉴로트로핀-3(NT-3), 췌장 폴리펩티드, 펩티드 티로신-티로신, 글루코겐-유사 펩티드-1(GLP-1), 펩티드 히스티딘 이소류신(PHI), 뇌하수체 아데닐레이트 시클라제 활성화 펩티드(PACAP), 뇌 나트륨이뇨 펩티드, 콜레시스토키닌(CCK), 소섬 아밀로이드 폴리펩티드(IAPP) 또는 아밀린, 멜라닌 농축 호르몬(MCH), 멜라노코르틴(ACTH, 알파-MSH 및 기타), 뉴로펩티드 FF(F8Fa), 뉴로텐신, 파라티로이드 호르몬 관련 단백질, Agouti 유전자-관련 단백질(AGRP), 코카인 및 암페타민 조절 전사체(CART)/펩티드, 5-HT-모듈린, 하이포크레틴/오렉신, 옥시토신 펩티드, 오시스타틴, 프로락틴 방출 펩티드, 세크레토뉴린, 유로코르틴 및 이들의 유도체 및 유사체를 포함한다.

제약 조성물

진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ)을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 그것이 제약 조성물의 일부로서 존재하는 것이 유익한 상황들이 있다. 따라서, 본 발명의 어떤 양태에서, 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ)은 제약 조성물로서 투여된다. 제약 조성물은 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체와 선택적으로 다른 성분들과 함께 치료적 유효량으로 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ)을 포함할 수 있다. 적합한 담체는 관용될 수 없는 부작용을 야기하지 않으면서, 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ)이 체내에서 약리학적 활성을 보유할 수 있도록 하는 것이다. 또한, 담체는 진통성 화합물의 어떤 바람직하지 않은 부작용을 줄일 수 있다. 적합한 담체는 안정해야 하는데, 즉 전형적으로 제제 중의 다른 성분과 반응하지 않아야 한다. 적합한 담체는 최소한의 바람직하지 않은 냄새나 향기를 가져야 하지만, 바람직한 향기나 좋은(기분 좋은) 냄새는 포함할 수 있다. 적합한 담체는 점막, 상피, 기저신경을 자극하지 않아야 하고, 건강에 위험을 야기하지 않아야 한다

적합한 제약학적으로 허용되는 비독성 담체는 제약 제제 분야의 당업자에게 자명할 것이다. 또한, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott, Williams & Wilkins (2000)을 참조한다. 전형적인 제약학적으로 허용되는 담체는, 제한은 아니지만 만니톨, 유레아, 덱스트란, 락토오스, 감사 및 옥수수 녹말, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 식물유, 폴리알킬렌 글리콜, 에틸 셀룰로오스, 폴리(비닐피롤리돈), 탄산칼슘, 키토산, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 벤질 벤조에이트, 탄산나트륨, 젤라틴, 탄산칼륨, 규산 및 편리하게 사용되는 허용가능한 다른 담체들을 포함한다. 다른 담체들은, 제한은 아니지만 포스파티딜콜린, 포스파티딜세린 및 스핑고미엘린을 포함한다.

적합한 담체의 선택은 원하는 특정 제제의 정확한 성질, 예를 들어 해당 약물이 액체 용액(예를 들어, 점적용, 주사용, 스프레이 또는 코 템폰 함침제, 또는 다른 제제-함침된 고체로서), 현탁액, 연고, 필름 또는 젤로 조제되어야 하는지의 여부에 좌우될 것이다. 원한다면, 서방형 조성물, 예를 들어 서방형 젤, 필름, 경피 패치 등이 쉽게 제조될 수 있다. 또한, 특정 제제는 투여 경로에 좌우될 것이다. 제제는 분말, 과립, 용액, 크림, 스프레이, 젤, 필름, 연고, 주입제, 점적제 또는 서방형 조성물로서 비강에 투여될 수 있다. 협측 투여를 위해서는 조성물이 기존 방식으로 조제되는 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다. 설하 투여를 위해서는 조성물이 혀에 또는 혀 밑에 적용되는 생체부착제, 스프레이, 분말, 도포제 또는 면봉의 형태를 취할 수 있다. 결막 또는 눈 주변의 다른 점막 조직 투여를 위해서는 조성물이 연고, 용액 또는 점안제로서 적용될 수 있다. 피부 투여를 위해서는 조성물이 국소 연고, 국소 젤, 로션, 크림, 용액, 스프레이, 도포제, 필름, 호일, 화장품, 패치 또는 생체부착제로서 적용될 수 있다.

액체 담체는, 제한은 아니지만 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 및 특히 용액의 경우 글리콜(등장성일 때)을 포함한다. 또한, 담체는 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일을 포함하는 다양한 오일로부터 선택될 수 있다(예를 들어, 땅콩기름, 대두유, 미네랄 오일, 참깨기름 등). 적합한 제약학적 부형제는, 제한은 아니지만 녹말, 셀룰로오스, 탈크, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 쵸크, 실리카겔, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 건조된 스킴 밀크, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 조성물은 멸균과 같은 종래의 제약 공정을 거칠 수 있으며, 보존제, 안정제, 환원제, 항산화제, 킬레이트화제, 습윤제, 유화제, 분산제, 젤화제, 삼투압 조절용 염, 버퍼 등과 같은 종래의 제약 첨가제를 함유할 수 있다. 담체가 액체인 경우, 담체는 저장성(hypotonic)이거나, 또는 체액과 등장성일 수 있으며, 4.5-8.5 범위의 pH를 가질 수 있다. 담체가 분말 형태인 경우, 담체는 허용되는 비독성 pH 범위에 있는 것이 바람직하다. 펩티드 및/또는 단백질 기재 조성물, 특히 제약 조성물의 제조에서 첨가제의 사용은 본 분야에 잘 공지되어 있다.

본원에서 논의된 담체 및 첨가제의 리스트는 결코 완결된 것은 아니며, 당업자는 제약 제조에 허용되는 화학물질의 GRAS(일반적으로 안전하다고 간주되는) 리스트와 국소 및 비경구 제제에서 현재 허용되는 것들로부터 담체 및 부형제를 선택할 수 있다(Wang et al, (1980) J. Parent. Drug Assn., 34:452-462; Wang et al, (1988) J. Parent. ScL and Tech., 42:S4-S26 참조)

투여를 위한 조성물의 다른 형태는 미립자의 현탁액, 예를 들어 에멀젼, 리포솜, 또는 개체 내에서 제약학적 활성제의 존재를 연장시킬 수 있는 서방형 형태를 포함한다. 제약 조성물의 분말 또는 과립 형태가 용액 및 희석제, 분산제 또는 표면활성제와 조합될 수 있다. 투여를 위한 추가 조성물은 투여 부위에 제제를 보유할 수 있는 생체부착제, 예를 들어 점막 또는 상피에 적용되는 스프레이, 도포제 또는 면봉을 포함한다. 생체부착제는 천연 또는 합성의 친수성 폴리머를 말할 수 있으며, 친수성에 의해서 수용성 또는 팽윤성을 나타낼 수 있고, 제약 조성물과 상용성이다. 이러한 부착제는 구강이나 비강의 점막 조직에 제제를 부착시키는 기능을 한다. 이러한 부착제는, 제한은 아니지만 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시 에틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 덱스트란, 구아 검, 폴리비닐 피롤리돈, 펙틴, 녹말, 젤라틴, 카제인, 아크릴산 폴리머, 아크릴산 에스테르의 폴리머, 아크릴산 코폴리머, 비닐 폴리머, 비닐 코폴리머, 비닐알코올의 폴리머, 알콕시 폴리머, 폴리에틸렌 옥시드 폴리머, 폴리에테르 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 또한, 조성물은 동결건조된 분말의 형태일 수 있으며, 이것은 투여 전에 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 전환될 수 있다. 제약 조성물은 바람직하게 막 여과에 의해서 멸균되고, 밀봉 바이알 또는 앰풀과 같은 단일-용량 또는 다중-용량 용기에 보관된다.

제약 조성물은 치료된 개체 내에서 활성제의 존재를 연장시킬 수 있는 서방형으로 조제될 수 있다. 서방형 제제의 제조를 위한 많은 방법이 본 분야에 공지되어 있으며, Remington's Pharmaceutical Sciences(상기 참조)에 개시된다. 일반적으로, 제제는 고체 소수성 폴리머의 반투과성 매트릭스에 넣어질 수 있다. 매트릭스는 필름 또는 마이크로캡슐로 성형될 수 있다. 매트릭스는, 제한은 아니지만 폴리에스테르, L-글루탐산과 감마 에틸-L-글루타메이트의 코폴리머, 폴리락티드, 폴리락테이트, 폴리글리콜레이트, 하이드로겔, 비분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 코폴리머, 히알루론산 젤, 및 알긴산 현탁액을 포함할 수 있다. 또한, 적합한 마이크로캡슐은 히드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴 및 폴리-메틸 메타크릴레이트를 포함할 수 있다. 리포솜 및 알부민 마이크로스피어와 같은 마이크로에멀젼 또는 콜로이드상 약물 송달 시스템도 사용될 수 있다. 어떤 서방형 조성물은 투여 부위에 제제를 보유할 수 있는 생체부착제를 사용할 수 있다.

진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ)을 포함하는 제약 조성물의 점막 송달을 더 증진시키기 위해서, 효소억제제, 특히 프로테아제 억제제가 제제에 포함될 수 있다. 프로테아제 억제제는, 제한은 아니지만 안티페인, 알파메닌 A 및 B, 벤자미딘 HCl, AEBSF, CA-074, 칼페인 억제제 I 및 II, 칼펩틴, 펩스타틴 A, 액티노닌, 아마스타틴, 베스타틴, 보로류신, 캡토프릴, 클로로아세틸-HOLeu-Ala-Gly-NH2, DAPT, 디프로틴 A 및 B, 에벨락톤 A 및 B, 포록시미틴, 류펩틴, 펩스타틴 A, 포스포라미돈, 아프로티닌, 퓨로마이신, BBI, 대두 트립신 억제제, 페닐메틸술포닐 플루오라이드, E-64, 키모스타틴, 1,10-페난트롤린, EDTA 및 EGTA를 포함할 수 있다.

진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ)을 포함하는 제약 조성물의 점막 표면으로의 또는 가로지른 송달 및/또는 흡수를 증진시키기 위해서, 흡수증진제가 제제에 포함될 수 있다. 이들 흡수증진제는 조성물의 방출 또는 용해성(예를 들어, 제제 송달 부형제로부터), 확산 속도, 침투력 및 시기, 흡수, 체류 시간, 안정성, 유효 반감기, 피크 또는 지속 농도 수준, 청소율 및 다른 바람직한 점막 송달 특징(예를 들어, 송달 부위에서 측정되는)을 증진시킬 수 있다. 점막 송달의 증진은 다양한 메커니즘 중 어느 것에 의해서, 예를 들어 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ)의 확산, 수송, 지속 또는 안정성의 증가, 막 유동성 증가, 세포내 또는 세포주변 침투를 조절하는 칼슘 및 다른 이온의 활용성 또는 작용의 조정, 점막 막 성분(예를 들어, 지질)의 가용화, 점막 조직에서 비단백질 및 단백질 술프히드릴 수준의 변경, 점막 표면을 가로지르는 물 유량의 증가, 상피 접합부 생리현상의 조정, 점막 상피를 덮는 점액의 점도 감소, 점액섬모 청소율의 감소, 및 다른 메커니즘에 의해서 일어날 수 있다.

점막 흡수 증진 화합물은, 제한은 아니지만 계면활성제, 담즙산염, 디히드로푸시데이트, 생체부착성 제제, 인지질 첨가제, 혼성 미셀, 리포솜, 또는 담체, 알코올, 엔아민, 양이온성 폴리머, NO 도너 화합물, 장쇄 양친매성 분자, 작은 소수성 침투 증진제; 나트륨 또는 살리실산 유도체, 아세토아세트산의 글리세롤 에스테르, 시클로덱스트린 또는 베타-시클로덱스트린 유도체, 중간쇄 지방산, 킬레이트화제, 아미노산 또는 이들의 염, N-아세틸아미노산 또는 이들의 염, 점액용해제, 선택된 막 성분에 특이적으로 표적화되는 효소, 지방산 합성 억제제, 및 콜레스테롤 합성 억제제를 포함할 수 있다.

이들 추가 제제 및 화합물들은 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ)와 협력적으로 투여될 수 있거나, 또는 조합해서 조제될 수 있다. 따라서, 본 발명의 어떤 양태는 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ)이 프로테아제 억제제, 흡수증진제, 혈관수축제 또는 이들의 조합을 포함하는 제약 조성물로서 투여되는 것인 방법을 포함한다. 제약 조성물은 비강, 구강, 결막 또는 눈 주변의 다른 점막 조직 또는 피부에 투여될 수 있다. 제약 조성물은 비내 경로에 의해서 투여될 수 있다. 제약 조성물은 협측 또는 설하 경로에 의해서 투여될 수 있다. 제약 조성물은 경피 경로에 의해서 투여될 수 있다. 제약 조성물은 하나 이상의 경로에 의해서 투여될 수 있다. 제약 조성물은 적어도 하나의 프로테아제 억제제, 적어도 하나의 흡수증진제, 적어도 하나의 혈관수축제 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 제약 조성물은 혈관수축제와 동시 투여될 수 있거나, 또는 혈관수축제가 송달된 이후에 투여될 수 있다.

투약

진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ)은 통증으로 고통받는 개체에 치료적 유효량을 제공할 수 있는 충분한 용량으로 투여된다. 어떤 양태에서, 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ)은 최소한의 CNS 또는 전신 부작용을 동반하면서 전체적 진통 효과를 가져오는 용량으로 두개악안면 점막 경로(예를 들어, 비내 경로)를 통해 투여될 수 있다. 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ)의 치료적 유효량은 경험적으로 결정될 수 있으며, 통증의 타입 및 중증도, 투여 경로, 환자의 크기, 체중, 연령 및 전반적 건강에 좌우되고, 전문의와 같은 당업자의 기술 범위 내이다.

단위 용량으로서 투여되는 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ)의 양은 용액, 현탁액, 젤, 필름, 에멀젼, 분말, 또는 서방형 제제와 같은 투여될 제약 조성물의 타입에 좌우될 것이다. 어떤 예에서, 경점막 또는 경피 송달이 두개악안면 및 두부 영역에 진통성 화합물을 더욱 농축된 수준으로 보낼 수 있기 때문에, 유효량은 경구, 정맥내, 근육내 또는 피하 투여에 필요한 용량보다 적을 것이다. 또한, 원하는 용량을 송달하는데 필요한 제제의 양은 조성물 중의 진통성 화합물의 농도에 좌우될 것이다. 이러한 결정은 당업자의 기술 범위 내이다.

본 발명의 방법에서 사용되는 제약 조성물 중 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ)의 치료적 용량은 진통성 화합물의 화학 조성 및/또는 변성, 선택된 투여 경로에 따른 생체이용률, 효능, 제제의 바람직한 단일 용량과 조합되는 바람직한 투여 빈도, 및 진통성 화합물이 다른 활성제(들)과 조합되어 투여되는지의 여부와 같은 많은 요인들에 좌우될 것이다. 특히, 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ)의 용량은 치료될 특정 통증의 완화를 최대화하도록 선택될 것이다. 당업자에 의해서 동물 모델 및 정상 사람 지원자 또는 특정 통증을 경험하는 환자를 대상으로 한 임상시험으로부터 약리학적 데이터가 얻어질 수 있다.

제제의 진통 활성을 시험하기 위한 실험 모델들이 본 분야에 공지되어 있다. 동물 모델은, 제한은 아니지만 아세트산 반응, 페닐퀴논 반응, 꼬리 움직임, 발 움츠림 및 뺨/귀/안면 움츠림을 포함하는 검사를 포함하며, 이때 통증 수용체 활성화는 아세트산, 페닐퀴논, 포르말린 또는 캡사이신과 같은 화합물에 의해서, 또는 핫플레이트나 레이저와 같은 열 활성제에 의해서 유도된다. 특히, 캡사이신의 구강안면(orofacial) 송달, 포르말린의 구강안면 송달, 또는 뺨, 귀 또는 안면에 열의 송달과 같은 검사를 활용하는 두개악안면 통증 또는 두통에 대한 모델이 이용될 수 있다. 어떤 예에서, 본원에 설명된 실시예에서 설명된 모델과 같이, 진통 활성을 시험하기 위한 다른 모델들도 개발될 수 있다. 모델을 사용하여 진통제가 최소한의 CNS 및/또는 전신 부작용을 동반하면서 바람직한 진통 효과를 가져오는 최적 투약 범위를 결정할 수 있다. 또한, 모델을 사용하여 특정 송달 경로에 의해, 예를 들어 비내 경로에 의해 진통성 화합물을 투여할 수 있고, 뺨, 귀 또는 안면과 뒷발에서 진통 효과에 대해 시험할 수 있다. 어떤 예에서, 한 모델을 사용하여 제약 조성물의 투여 후 진통제의 진통 활성을 시험할 수 있으며, 이때 뺨, 귀 또는 안면에서의 움츠림 지연시간은 지엽적 진통효과를 결정할 수 있고, 뒷발에서의 움츠림 지연시간은 전체적 진통효과를 결정할 수 있다.

상기 언급된 대로, 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ)의 유효량은 방법에서 사용되는 형태 및 조성에 좌우될 것이다. 바람직하게, 두개악안면 점막 투여를 통해 투여되는 N/OFQ 펩티드의 유효량은 그 제제가 다른 경로(예를 들어, 경구, 정맥내, 근육내 또는 피하)에 의해서 송달될 때 사용되는 용량보다 적으며, 다른 경로들은 전혀 효과를 달성할 수 없거나, 또는 매우 높은 용량에서만 달성할 수 있다. 예를 들어, N/OFQ 펩티드의 투여에 사용되는 용량은, 제한은 아니지만 약 0.2mg 내지 약 5000mg, 약 0.2mg 내지 약 2000mg, 약 0.2mg 내지 약 1000mg, 약 0.2mg 내지 약 500mg, 약 0.2mg 내지 약 200mg, 또는 0.2mg 내지 약 100mg, 또는 0.5mg 내지 약 100mg, 또는 약 0.5mg 내지 약 50mg, 또는 약 0.5mg 내지 약 25mg, 또는 약 0.5mg 내지 약 10mg, 또는 약 0.5mg 내지 약 5mg, 또는 약 0.5mg 내지 약 1mg, 또는 약 1mg 내지 약 100mg, 또는 약 1mg 내지 약 50mg, 또는 약 1mg 내지 약 25mg, 또는 약 1mg 내지 약 10mg, 또는 약 1mg 내지 약 5mg, 또는 약 5mg 내지 약 200mg, 또는 5mg 내지 약 100mg, 또는 약 5mg 내지 약 50mg, 또는 약 5mg 내지 약 25mg, 또는 약 5mg 내지 약 10mg의 용량 범위 내의 유효량을 포함할 수 있다.

투약은 단일 용량으로 또는 다수 용량으로 투여될 수 있으며, 예를 들어 투약은 치료될 두통의 타입 및 중증도와 개체 감수성에 따라서 매일 2회, 3회, 4회, 최대 10회까지 투여될 수 있다. 투약은 서방형 제제로서 투여될 수 있으며, 서방형 제제는 N/OFQ 펩티드가 매주 6회, 매주 5회, 매주 4회, 매주 3회, 매주 2회, 또는 매주 1회 등 덜 빈번하게 투여되는 것을 허용할 수 있다.

따라서, 본 발명의 어떤 양태는 비내 투여를 통해 N/OFQ 펩티드의 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 통증의 치료를 위한 방법을 포함한다. N/OFQ 펩티드는 동물 모델 및/또는 사람 임상시험의 연구 등에서 본 분야에 공지된 방법에 의해 결정된 투약 범위 내에서 투여될 수 있다. 예를 들어, 단위 용량은 약 0.2mg 내지 약 5000mg, 약 0.2mg 내지 약 2000mg, 약 0.2mg 내지 약 1000mg, 약 0.2mg 내지 약 500mg, 약 0.2mg 내지 약 200mg, 또는 0.2mg 내지 약 100mg, 또는 0.5mg 내지 약 100mg, 또는 약 0.5mg 내지 약 50mg, 또는 약 0.5mg 내지 약 25mg, 또는 약 0.5mg 내지 약 10mg, 또는 약 0.5mg 내지 약 5mg, 또는 약 0.5mg 내지 약 1mg, 또는 약 1mg 내지 약 100mg, 또는 약 1mg 내지 약 50mg, 또는 약 1mg 내지 약 25mg, 또는 약 1mg 내지 약 10mg, 또는 약 1mg 내지 약 5mg, 또는 약 5mg 내지 약 200mg, 또는 5mg 내지 약 100mg, 또는 약 5mg 내지 약 50mg, 또는 약 5mg 내지 약 25mg, 또는 약 5mg 내지 약 10mg의 범위일 수 있다.

본 발명의 어떤 양태에서, 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ)를 포함하는 조성물은 추가 활성제를 더 포함할 수 있으며, 진통성 화합물과 추가 활성제(들)는 혼합물로서, 따로 동시에, 또는 따로 어떤 순서로 투여된다. 어떤 예에서, N/OFQ 펩티드를 포함하는 조성물은 적어도 하나의 추가 활성제와 조합하여 투여된다. 다른 예에서, N/OFQ 펩티드를 포함하는 조성물은 적어도 2개의 추가 활성제와 조합하여 투여된다. 다른 예에서, 조성물은 디클로페낙, 옥시토신 또는 옥시토신 길항제와 조합하여 투여되는 N/OFQ 펩티드를 포함한다.

진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ) 또는 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ)을 포함하는 조성물의 치료 효과를 결정하기 위해서, "육안 아날로그 점수"(VAS)가 진통성 화합물의 투여 후 통증의 감소 또는 완화를 평가하는데 사용될 수 있다. VAS는 10cm의 수평 또는 수직 라인으로서, "통증 없음" 및 "가능한 심한 통증"과 같은 단어가 각 단부에 고정되어 있다. 피험자 또는 환자에게는 라인 위에 마크하여 통증 강도를 표시하도록 요청된다. 이 마크는 고정된 "통증 없음" 단어로부터 cm 또는 mm 단위의 거리로 환산되어 0-10cm 또는 0-100mm 범위에서 통증 점수를 제공할 수 있다. VAS는 11 포인트 수치표시 통증 등급 규모와 유사한데, 여기서는 0이 "통증 없음"과 동등하고, 10이 "상상할 수 있는 최악의 통증"과 동등하며, 대안으로 사용될 수 있다. VAS를 사용하면, 진통성 화합물, 예를 들어 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ 펩티드는 약 30% 이상의 변화가 있을 때, 예를 들어 9에서 7로, 또는 5에서 3.5로 변화될 때 특히 의미있는 임상 진통 효과를 가진다고 간주된다.

송달 시스템

진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ) 또는 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ)을 포함하는 제약 조성물은, 제한은 아니지만 속용성 정제, 액체 충전 캡슐, 액체 스프레이 또는 로젠지를 포함하는 여러 상이한 제제 또는 제형으로서 볼이나 혀밑 표면에 분배될 수 있다. 또는 달리, 제약 조성물은, 예를 들어 젤, 필름, 연고, 점적기, 또는 생체부착성 스트립이나 패치로서 입 안에 조성물을 직접 배치함으로써 구강의 점막에 송달 수 있다.

본 발명의 어떤 양태에서, 방법은 제약 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하며, 구강의 볼 및/또는 혀밑 점막 표면에 송달 장치에 의해서 투여된다. 송달 장치는, 제한은 아니지만 단위 용량 용기, 펌프 스프레이, 점적기, 압착병, 보존제 무함유 에어리스 스프레이, 분무기, 분량 흡입기 및 가압식 분량 흡입기를 포함할 수 있다. 송달 장치는 구강에 정확한 유효 투약량(하기 설명된)을 투여할 수 있도록 계량될 수 있다. 어떤 양태에서, 정확한 유효 투약량이 캡슐, 정제, 로젠지 또는 생체부착성 패치 안에 함유되고, 이들이 구강 안에 직접 배치된다.

진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ) 또는 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ)을 포함하는 제약 조성물은 액체 점안제, 젤, 필름, 연고 또는 생체부착성 패치나 스트립과 같은 여러 상이한 제제로서 결막 또는 눈 주변의 다른 점막 조직에 분배될 수 있다. 따라서, 본 발명의 어떤 양태에서, 방법은 제약 조성물을 개체에 투여하는 것을 포함하며, 투여는 결막 또는 눈 주변의 다른 점막 조직과 관련된다. 어떤 양태에서, 정확한 유효 투약량이 점안제, 젤, 필름, 연고 또는 생체부착성 패치 안에 함유되고, 이들이 눈 주변의 점막 조직 위에 직접 배치된다.

진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ) 또는 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ)을 포함하는 제약 조성물은 액체, 스프레이, 젤, 필름, 연고 또는 생체부착성 패치나 스트립과 같은 여러 상이한 제제로서 피부 또는 두피에 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 어떤 양태에서, 방법은 제약 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하며, 투여는 안면 또는 두피의 피부, 예를 들어 앞쪽 두피 피부와 관련된다. 어떤 양태에서, 정확한 유효 투약량이 점안제, 젤, 필름, 연고 또는 생체부착성 경피 패치 안에 함유되며, 이들이 피부 위에 직접 배치된다. 어떤 양태에서, 제약 조성물은 주사에 의해서 피내 경로로 피부에 투여될 수 있다. 다른 양태에서, 조성물은 주사에 의해서 피하 경로로 피부에 투여될 수 있다.

진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ) 또는 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ)을 포함하는 제약 조성물은 튜브 또는 카테테르, 주사기, 팩 미부, 탈지면(작고 편평한 흡수 패드), 코 템폰 또는 점막하 주입을 통해서 분말 또는 액체 코 스프레이, 현탁액, 점비제, 젤, 필름 또는 연고로서 비내 분배될 수 있다. 코 약물 송달은, 제한은 아니지만 단위 용량 용기, 펌프 스프레이, 점적기, 압착병, 보존제 무함유 에어리스 스프레이, 분무기(액체 약물을 에어로졸 미립자 형태로 바꾸는데 사용되는 장치), 계량형 분량 흡입기 및 계량형 가압식 분량 흡입기를 포함하는 장치를 사용하여 수행될 수 있다. 송달 장치는 약물이 오염되는 것과 화학적으로 변성되는 것을 방지하는 것이 중요하다. 또한, 장치는 누출이나 흡수를 피할 수 있어야 하며, 적합한 저장 환경을 제공해야 한다. 각 약물은 코 약물 송달 시스템이 가장 적합한지를 결정하기 위해서 평가될 필요가 있다. 코 약물 송달 시스템은 본 분야에 공지되어 있으며, 몇 가지가 상업적으로 이용될 수 있다.

진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ) 또는 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ)을 포함하는 제약 조성물은 가압식 팩 또는 분무기와, 제한은 아니지만 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 탄화수소, 압축 공기, 질소 또는 이산화탄소를 포함하는 적합한 추진제를 사용하여 에어로졸 형태로 편리하게 송달될 수 있다. 에어로졸 시스템에는 제약 조성물을 향하는 불활성인 추진제가 필요하다. 가압 에어로졸의 경우, 투약 단위는 정확히 계량된 양을 송달할 수 있는 밸브를 제공함으로써 제어될 수 있다.

진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ) 또는 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ)을 포함하는 제약 조성물을 분말로서 비강에 송달하기 위한 수단은 코 취입기 장치(기체, 분말, 또는 증기를 체강으로 불어넣는 장치) 또는 가압식 에어로졸 캐니스터에 의해서 송달되는 마이크로스피어와 같은 형태일 수 있다. 취입기는 건조 분말이나 마이크로스피어의 미분 연무를 만든다. 취입기에는 제약 조성물의 실질적으로 계량된 양의 투여를 보장할 수 있는 수단이 구비될 수 있다. 분말이나 마이크로스피어는 건조된 공기-분배가능한 형태로 투여되어야 한다. 분말이나 마이크로스피어는 분말 또는 마이크로스피어 용의 병이나 용기가 구비된 취입기에서 직접 사용될 수 있다. 또는 달리, 분말이나 마이크로스피어는 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐이나, 또는 코 투여에 적합한 다른 단일 분량 장치에 충전될 수 있다. 취입기는 캡슐이나 다른 장치를 뚫어서 개봉하여 구멍을 제공할 수 있는 바늘과 같은 수단을 가질 수 있으며, 구멍을 통해 분출된 분말 조성물이 비강으로 송달될 수 있다.

코 송달 장치는 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ) 또는 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ)을 포함하는 제약 조성물을 분배하도록 구성되거나 변형될 수 있으며, 이때 진통성 화합물 또는 조성물은 비강의 아래쪽 2/3에 우선적으로 송달된다. 예를 들어, 제약 조성물이 비강의 위쪽 영역으로부터는 떨어져서 비강의 아래쪽 2/3에 기계적으로 보내지도록 분무기나 취입기와 같은 송달 장치로부터의 분산 각도가 설정될 수 있다. 또는 달리, 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ) 또는 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ)을 포함하는 제약 조성물은, 예를 들어 젤, 연고, 코 템폰, 점적기, 또는 생체부착성 스트립으로서 비강에 조성물을 직접 배치함으로써 비강의 아래쪽 2/3에 송달될 수 있다. 또는 달리, 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ) 또는 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ)을 포함하는 제약 조성물은 코의 위쪽 영역에, 또는 위쪽 영역과 아래쪽 영역 모두에 송달될 수 있다.

따라서, 본 발명의 어떤 양태에서, 방법은 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ) 또는 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ)을 포함하는 제약 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하며, 이때 코 송달 장치에 의해서 비강에 투여된다. 코 송달 장치는, 제한은 아니지만 단위 용량 용기, 펌프 스프레이, 점적기, 압착병, 보존제 무함유 에어리스 스프레이, 분무기, 분량 흡입기, 가압식 분량 흡입기, 취입기, 및 양방향 장치를 포함할 수 있다. 코 송달 장치는 비강에 정확한 유효 투약량(하기 설명된)을 투여할 수 있도록 계량될 수 있다. 코 송달 장치는 단일 단위 송달 또는 다수 단위 송달을 위한 것일 수 있다. 어떤 구체예에서, 코 송달 장치는 제약 조성물의 분산 각도가 비강의 아래쪽 2/3을 향해 기계적으로 보내지도록 구성될 수 있으며, 이로써 후각기관 영역으로의 송달이 최소화될 수 있다. 어떤 구체예에서, 코 송달 장치는 제약 조성물의 분산 각도가 코의 위쪽 영역을 향해 기계적으로 보내지도록 구성될 수 있다. 어떤 구체예에서, 코 송달 장치는 제약 조성물의 분산 각도가 코의 아래쪽 영역과 위쪽 영역 모두를 향해 기계적으로 보내지도록 구성될 수 있다. 어떤 구체예에서, 코 송달 장치는 날숨일 때만 활성화될 수 있으며, 이로써 흡입에 의해 유발되는 잠재적으로 바람직하지 않은 제약 조성물의 분포가 제한된다. 어떤 구체예에서, 제약 조성물은 젤, 필름, 크림, 연고, 코 템폰이나 생체부착성 스트립에 함침된 형태이며, 이로써 조성물은 비강의 아래쪽 2/3, 위쪽 영역, 또는 둘 모두에 배치된다. 어떤 구체예에서, 방법은 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ) 또는 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ)을 포함하는 제약 조성물의 비내 투여를 포함하며, 비강의 아래쪽 2/3에, 또는 코의 위쪽 영역, 또는 위쪽 영역과 아래쪽 영역 모두에 제제를 기계적으로 보내는 분산 각도를 가진 코 송달 장치가 투여에 사용되고, 진통성 화합물은 혈관수축제 이후에 투여된다. 어떤 구체예에서, 방법은 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ) 또는 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ)을 포함하는 제약 조성물의 비내 투여를 포함하며, 비강의 아래쪽 2/3에, 또는 위쪽 영역에, 또는 아래쪽 영역과 위쪽 영역 모두에 제제를 기계적으로 보내는 분산 각도를 가진 코 송달 장치가 투여에 사용되며, 진통성 화합물은 혈관수축제와 동시에 투여된다.

키트

본원에 설명된 방법 중 어느 것을 수행하기 위한 키트가 본원에서 제공된다. 통증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 키트가 제공된다. 어떤 구체예에서, 키트는 적합한 포장 안에 진통성 화합물(예를 들어, 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트, 또는 N/OFQ)을 포함한다. 어떤 구체예에서, 키트는 적합한 포장 안에 N/OFQ 펩티드를 포함한다. 어떤 구체예에서, 키트는 적어도 하나의 추가 진통제를 더 포함한다. 키트는 혈관수축제, 적어도 하나의 프로테아제 억제제 및/또는 적어도 하나의 흡수증진제를 더 포함할 수 있다. 일부 키트는 송달 장치를 더 포함할 수 있으며, 송달 장치는, 제한은 아니지만 비내 투여를 위한 장치를 포함한다. 다른 키트는 사용자 및/또는 건강관리 제공자에게 본원에 설명된 방법 중 어느 하나를 수행하기 위한 정보를 제공하는 설명서를 더 포함할 수 있다.

단일 성분, 예를 들어 진통성 화합물, 예를 들어 비오피오이드 진통성 펩티드, NOP 아고니스트 또는 N/OFQ 펩티드를 포함하는 키트는 일반적으로 용기(예를 들어, 바이알, 앰풀 또는 다른 적합한 저장 용기)에 담긴 성분을 가질 것이다. 마찬가지로, 하나 이상의 성분을 포함하는 키트도 용기 안에 시약들을 가질 수 있다(따로 또는 혼합물로).

본 발명을 수행하기 위한 키트의 사용에 관한 설명서는 일반적으로 본 발명의 방법을 수행하기 위하여 키트의 내용물을 사용하는 방법을 설명한다. 본 발명의 키트에 제공되는 설명서는 전형적으로 라벨 위의 인쇄된 설명서나 패키지 삽입물(예를 들어, 키트에 포함된 종이 시트)이지만, 기계 판독가능한 설명서(예를 들어, 자기 또는 광학 저장 디스크 상에 보유된 설명서)도 허용될 수 있다.

실시예

본 발명은 하기 실시예를 참조하여 더 이해될 수 있으며, 이들은 예시의 방식으로 제공되고, 제한을 의도하지 않는다.

실시예 1

래트 모델에서 진통성 화합물의 활성을 시험하는 한 방식은 피부에 자극성 열을 가한 반응으로서 움츠림 지연(시간)에 있어서 치료 유도 변화를 보는 것이며, 전형적으로 귀, 안면 또는 뒷발을 이용한다. 따라서, 귀, 안면 또는 뒷발에 가간접성(coherent) 또는 비가간접성(비레이저) 방사상 열을 적용하여 빠른 움츠림 동작을 도출한다. 움츠림 지연은 진통제 치료에 민감한 것으로 증명되었으며, 진통제는 움츠림까지의 지연시간을 증가시킨다. 삼차신경-관련 통증을 감소시키기 위한 삼차신경에 진통제의 경점막 또는 경피 투여가 지엽적 및/또는 전체적 진통 효과에 대해 시험될 수 있다. 래트 귀의 외부 주둥이 부분은 그 자체가 삼차신경의 분지인 하악신경의 분지에 의해서 신경자극된다. 따라서, 치료 후 움츠림 시간까지 지연시간의 증가는 지엽적 진통효과를 나타낼 것이다. 유사하게, 뒷발의 움츠림 시간까지의 지연시간의 변화는 전체적 진통효과를 나타낼 것이다.

래트는 12/12-시간 명/암 환경에 수용되고, 음식과 물은 임의로 제공된다. 불편함을 최소화하고 사용된 동물의 수를 줄이기 위해 노력한다. 우레탄으로 래트를 가볍게 마취하고, 가열 패드 위에 최소한으로 구속하여 두어 체온을 37℃로 유지한다. 양쪽 귀의 외부 주둥이 부분에 광섬유 케이블을 통하여 레이저 빔을 보낸다. 레이저 조사에 대한 특징적인 반응은 레이저에 의한 열 자극 후 1-3초 동안 자극된 귀의 수축 또는 움츠림이다. 조직 손상을 막기 위해 자극된 귀의 반응 후 또는 30초의 최대 반응(컷오프) 지연시간 후에는 레이저 자극을 신속히 종료한다.

귀에 대한 움츠림 지연 반응의 기준선 시험을 위해서, 각 귀에서 삼차신경에 의해서 신경자극되는 부분에 3회의 펄스를 적용한다. 각 펄스 후에는 자극 부위를 바꿔서 수행하며, 동일한 귀에 대해 2회의 자극 사이에 적어도 2분의 간격을 둔다. 뒷발에 대한 움츠림 지연 반응의 기준선 시험을 위해서, 뒷발에 3회의 펄스를 적용한다. 각 펄스 후에는 자극 부위를 바꿔서 수행하며, 동일한 뒷발에 대해 2회의 자극 사이에 적어도 2분의 간격을 둔다. 반응의 오프라인 분석을 위해서 시험 과정을 비디오로 촬영한다. 치료 그룹에 대한 정보가 없는 조사자가 오프라인 분석을 수행하여 레이저 자극에 대한 움츠림 반응의 지연시간을 결정한다.

기준선 지연시간을 측정한 후, 진통제를 비내 투여한다. 이것은 20분에 걸쳐 총 50μL의 부피를 피펫으로 코에 10μL씩 5번 동등하게 적용하는 것을 포함한다. 지연 반응에 대한 제제의 상이한 용량(예를 들어, 5mg/kg N/OFQ)의 효과를 시험한다. 국소 진통 효과를 평가하기 위해서, 제제 투여 후 다양한 시간 지점에서 귀의 지연 반응을 검사한다. 전신 진통 효과를 평가하기 위해서, 제제 투여 후 다양한 시간 지점에서 뒷발의 지연 반응을 검사한다.

실시예 2

열 통각에 대한 비내 노시셉틴의 효과

열 통각성 설치류 모델을 사용하여 1) 움츠림 지연시간, 2) 효과 지속기간, 및 3) i.n. 노시셉틴의 진통 효과가 중추 매개된다는 가설을 위한 또는 대항하는 증거의 제공을 위해 비내 노시셉틴의 용량 반응 관계를 결정했다.

I. 장치 및 재료

1회 시험당 9마리의 수컷 Sprague-Dawley 래트(200-30Og), 식염수에 용해된 노시셉틴(i.n. 농도: 0.5mg/ml, 5.0mg/ml, 50mg/ml), i.v. 노시셉틴(50mg/ml), 몰핀(1.25mg/ml), 식염수, 우레탄, A-델타/C 압통계, 타이머.

II. 참고문헌

Yeomans, D. C. Pirec, V., and Proudfit, H. K. "고속 또는 저속의 피부 열 자극에 대한 통각 반응은 래트에서 상이한 통각수용기에 의해서 매개된다: 행동 증거", Pain (1996) 68:133-140.

Sherman S. E, Loomis C. W. "몰핀 무감각성 이질통이 가볍게 마취된 래트에서 경막내 스트리키닌에 의해 생성된다", Pain (1994) 56:17-29.

Thorne R.G., Pronk G.I, Padmanabhan V, Frey W.H. 2nd. "비내 투여 후 후각기관 및 삼차 경로를 따른 래트 뇌 및 척수에 인슐린-유사 성장인자 I의 송달", Neuroscience (2004) 127:481-96.

III. 검사 항목

식염수에 용해된 노시셉틴, 몰핀 및 식염수

IV. 시험 매트릭스/순서도

(A) 1회 시험당 6마리의 래트 그룹을 우레탄으로 가볍게 마취했다(1.0g/kg, i.p. 자극의 부재하에 최소 활성으로 적정됨)(Sherman and Loomis et al, 1996). 좌우측 뺨과 오른쪽 뒷발을 인디아 잉크로 검게 칠해서 열이 고르게 분포되도록 했다.

(B) 각 200-30Og 수컷 Sprague-Dawley 래트의 좌우측 뺨과 오른쪽 뒷발에 강도를 달리하여 열을 가해 A-델타 대 C-섬유 통각의 선택적 검사를 행했다(Yeomans et al., 1996).

- C-섬유 검사의 경우, 9-13초의 움츠림 지연시간이 관찰될 때까지 초점식 프로젝터 램프의 공급 전압을 변경하여 열 강도를 조정했다. 적용된 강도(볼트 단위로 측정됨)를 각 동물별로 적었다. 조직 손상의 가능성을 줄이기 위해서, 20초의 컷오프 지연시간을 사용했고, 이후 자극을 종료했다. 최대 55볼트의 공급 전압에도 반응하지 않은 래트는 연구에서 제외했다.

- A-델타 섬유 검사의 경우, 2-3초의 지연시간을 두고 발생된 움츠림이 관찰될 때까지 열 강도를 조정했다. 적용된 강도(볼트 단위로 측정됨)를 각 동물별로 적었다. 조직 손상의 가능성을 줄이기 위해서, 6초의 컷오프 방사 시간을 사용했다. 최대 85볼트의 전압에도 반응하지 않은 래트는 연구에서 제외했다.

(C) 래트는 다음 중 하나를 받았다:

- 식염수 또는 노시셉틴(0.2, 1.0, 5.0mg/kg) 48μL 비내 경로(Frey Method, 하기 참조; Thorne et al., 2004)

- 50μL i.v. 식염수 또는 노시셉틴(5.0mg/kg)

- 50μL i.m. 식염수 또는 몰핀(0.25mg/kg)

실험자에게는 주어진 물질의 성질에 관한 정보가 제공되지 않았다.

(D) 좌우측 뺨의 방사상 열 자극에 반응하여 움츠림 지연시간을 측정하였고, 각 뒷발에 대한 반응 지연도 유사하게 측정했다. 각 동물은 기준선 시험에서 확립된 각자의 특정한 방사상 진폭(볼트)을 사용하여 시험했다. 측정은 투약 직후 및 투약 후 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 및 180분에 행했다.

(E) 이산화탄소를 흡입시켜 래트를 안락사시켰다.

Frey 방법:

래트를 뒤로 반듯이 눕히고, 등쪽 목 아래에 패드를 삽입하고, 머리 뒤쪽을 지지면을 향해 뻗게 해서 목의 윗면을 전 과정 동안 수평으로 유지한다. 펩티드를 함유한 액체 6μL를 양측 비강에 2분마다 번갈아 가며 작은 피펫을 사용하여 점적 형태로 비내 투여한다(동일한 콧구멍에 투약되는 시간 간격은 4분으로 한다). 각 콧구멍에는 펩티드를 함유하는 액체 6μL를 4회 용량 주입하며, 총 조합된 부피는 48μL이다.

상기 설명된 것보다 더 빨리 마취된 래트에게 점적 투여될 경우 두 가지 문제가 있을 수 있다. 첫째, 점적이 완전히 흡수될 시간이 부족해서 결국 코인두를 통해 폐로 흡입되어 래트의 호흡이 억제될 수 있다. 둘째, 앞서 송달된 액체가 코 점막을 이미 덮고 있다는 사실로 인해 약물 송달이 저하될 것이다.

* 이 실험에서 래트는 우레탄으로 마취된다.

도 1 및 3은 래트의 A-델타 통증 역치 검사에서 정맥내 노시셉틴, 전신 용량 몰핀, 또는 비내 식염수 부형제와 비교하여 코로 적용된 노시셉틴의 용량 의존적 진통 효과를 증명한다. 도 1에서 Y 축은 예리한 통증을 내재하고 있는 통증 시스템 성분인 A-델타 섬유 통각수용기를 선택적으로 활성화한 래트에서 뺨에 대한 자극성 열에 반응하는 안면(뺨) 움츠림까지의 지연시간을 나타낸다. 도 3에서 Y 축은 A-델타 섬유 통각수용기를 선택적으로 활성화한 래트에서 뒷발에 대한 자극성 열에 반응하는 발 움츠림까지의 지연시간을 나타낸다. X 축은 약물 투여 후 진통 효과의 지속 기간을 나타낸다.

도 2 및 4는 래트의 C-섬유 통증 역치 검사에서 정맥내 노시셉틴, 전신 용량 몰핀, 또는 비내 식염수 부형제와 비교하여 코로 적용된 노시셉틴의 용량 의존적 진통 효과를 증명한다. 도 2에서 Y 축은 타는듯한 통증을 내재하고 있는 통증 시스템 성분인 C-섬유 통각수용기를 선택적으로 활성화한 래트에서 뺨에 대한 자극성 열에 반응하는 안면 움츠림까지의 지연시간을 나타낸다. 도 4에서 Y 축은 타는듯한 통증을 내재하고 있는 통증 시스템 성분인 C-섬유 통각수용기를 선택적으로 활성화한 래트에서 발에 대한 자극성 열에 반응하는 발 움츠림까지의 지연시간을 나타낸다. X 축은 약물 투여 후 진통 효과의 지속 기간을 나타낸다.

안면과 발 실험에서 모두 A-델타 및 C-섬유 통각수용기의 열 활성화에 대한 행동 반응에서 비내 노시셉틴(N/OFQ)의 경우 분명한 용량 의존적 효과가 나타났다. 비내 식염수 및 정맥내 노시셉틴(N/OFQ)은 안면 및 발 실험에서 모두 A-델타 및 C-섬유 통각수용기의 열 활성화에 대해 행동 반응을 나타내지 않았다.

실시예 3

열 통각의 비내 노시셉틴 유도 감소에 대한 노시셉틴 길항제의 효과

이 실험은 열 통각성 설치류 모델에서 노시셉틴 유도 진통효과의 결합 부위를 검증하기 위한 것이었다.

I. 장치 및 재료

시험당 9마리의 수컷 Sprague-Dawley 래트(200-30Og), 노시셉틴 길항제(SB-612111{(-)-시스-1-메틸-7-[[4-(2,6-디클로로페닐)피페리딘-1-]메틸]-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵텐-5-올}, 100mg/ml), 식염수, 우레탄, A-델타/C 압통계, 타이머.

II. 참고문헌

실시예 2에서와 동일한 문헌들, 및

Chiou LC, Liao YY, Fan PC, Kuo PH, Wang CH, Riemer C, Prinssen EP. "노시셉틴/올파닌 FQ 펩티드 수용체: 약리학 및 임상 관련성", Curr. Drug Targets (2007) 8(1): 117-35.

Spagnolo B, Carra G, Fantin M, Fischetti C, Hebbes C, McDonald J, Barnes TA, Rizzi A, Trapella C, Fanton G, Morari M, Lambert DG, Regoli D, CaIo G. "노시셉틴/올파닌 FQ 수용체 길항제인 SB-612111[(-)-시스-1-메틸-7-[[4-(2,6-디클로로페닐)피페리딘-1-]메틸]-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵텐-5-올]의 약물학적 특성: 시험관내 연구", JPET (2007) 321:961-967.

III. 시험 항목

식염수에 용해된 노시셉틴, 몰핀, 식염수, 및 노시셉틴 길항제(SB-612111).

IV. 시험 매트릭스/순서도

(C) 래트는 다음 중 하나를 받았다:

- 좌우측 뺨과 오른쪽 뒷발에 50μL 노시셉틴 길항제 피하 주사(SB-612111, 10.0mg/kg)

- 50μL 식염수 피하주사

(D) 45분 대기 후, 래트에게 노시셉틴(50mg/mL) 48μL를 비내 투여했다(Frey 방법; Thorne et al, 2004)

(E) 좌우측 뺨의 방사상 열 자극에 반응하여 움츠림 지연시간을 측정하였고, 각 뒷발에 대한 반응 지연도 유사하게 측정했다. 각 동물은 기준선 시험에서 확립된 각자의 특정한 방사상 진폭(볼트)을 사용하여 시험했다. 측정은 투약 직후 및 투약 후 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 및 180분에 행했다.

(F) 이산화탄소를 흡입시켜 래트를 안락사시켰다.

도 5 및 7은 A-델타 통증 역치 검사에서 열 통각의 비내 노시셉틴 유도 감소에 대한 노시셉틴 길항제 SB-612111의 효과를 증명한다. 코로 적용된 노시셉틴의 효과가 피하 식염수 부형제로 예비치료된 래트와 비교하여 피하 노시셉틴 길항제로 예비치료된 래트에서 측정되었다. 도 5에서 Y 축은 예리한 통증을 내재하고 있는 통증 시스템 성분인 A-델타 섬유 통각수용기를 선택적으로 활성화한 래트에서 뺨에 대한 자극성 열에 반응하는 뺨 움츠림까지의 지연시간을 나타낸다. 도 7에서 Y 축은 A-델타 섬유 통각수용기를 선택적으로 활성화한 래트에서 뒷발에 대한 자극성 열에 반응하는 뒷발 움츠림까지의 지연시간을 나타낸다. X 축은 약물 투여 후 진통 효과의 지속 기간을 나타낸다.

도 6 및 8은 C-섬유 통증 역치 검사에서 열 통각의 비내 노시셉틴 유도 감소에 대한 노시셉틴 길항제 SB-612111의 효과를 증명한다. 코로 적용된 노시셉틴의 효과가 피하 식염수 부형제로 예비치료된 래트와 비교하여 피하 노시셉틴 길항제로 예비치료된 래트에서 측정되었다. 도 6에서 Y 축은 타는듯한 통증을 내재하고 있는 통증 시스템 성분인 C-섬유 통각수용기를 선택적으로 활성화한 래트에서 뺨에 대한 자극성 열에 반응하는 뺨 움츠림까지의 지연시간을 나타낸다. 도 8에서 Y 축은 C-섬유 통각수용기를 선택적으로 활성화한 래트에서 뒷발에 대한 자극성 열에 반응하는 뒷발 움츠림까지의 지연시간을 나타낸다. X 축은 약물 투여 후 진통 효과의 지속 기간을 나타낸다.

노시셉틴 길항제에 의한 노시셉틴의 진통 활성의 분명한 차단은 노시셉틴 유도 진통효과가 NOP 수용제와의 결합으로 인한 것임을 시사한다.

이들 실험의 데이터는 다음과 같이 분석될 수 있다: 주어진 그룹 내의 동물들 전체에 대해 움츠림 지연시간을 뺨 및 발 반응에 대해 평균한다. 식염수 그룹과 길항제 그룹에서 반복된 측정마다 개별적 ANOVA를 사용하여 A-델타 또는 C-섬유 매개 뺨 및 발 움츠림 반응을 비교한다.

실시예 4

안면 강직성 통증의 설치류 모델에서 비내 N/ OFQ 의 항-통각 활성

발 포르말린 모델이 잠정적 및 공지된 진통제 치료의 강직성 통증 효능을 평가하기 위해 광범위하게 사용된다. 우리는 이 모델을 안면에 대해 개조하여 비내 N/OFQ의 효과를 평가하고, 비내 옥시토신과 2개의 벤치마커인 수마트립탄(i.p.) 및 몰핀(i.n.)과 비교했다. 이 연구의 결과는 0.1mg/kg N/OFQ가 0.1mg/kg 비내 옥시토신(47.8%) 또는 42mg/kg 수마트립탄(43.8%)에 의해 야기된 것과 비슷하게 안면을 문지르는 거동에 있어 상당한(47.2%) 억제를 야기함을 증명했다. 3mg/kg 몰핀은 훨씬 더 높은 용량에서긴 하지만 더 큰 최대 억제(80.2%)를 야기했다(도 9). 이와 같이, N/OFQ의 비내 적용은 안면 강직성 통증의 설치류 모델에서 강한 진통효과를 야기했다. N/OFQ가 제공된 래트에서 진정작용이나 다른 명백한 부작용이 관찰되지 않았다는 것도 중요한 점이다.

실시예 5

절개 통증 모델에서 N/ OFQ 의 효능

수술 후 통증에서 N/OFQ의 유용성을 증명하기 위해서 우리는 래트 발 절개 모델에서 비내 N/OFQ의 항-이질통 활성을 평가했다(Brennan, T.J., Vandermeulen, E.P. & Gebhart, G.F. Pain 64, 493-501 (1996)). 래트의 뒷발 발바닥 표면을 작게 절개한 후 24시간 뒤에 N/OFQ(5.0mg/kg)를 비내 투여했다. 비내 N/OFQ의 효과는 정맥내 N/OFQ의 효과와 대조적이었다.

래트를 2.5% 이소플루란으로 마취하고, 수술 준비로서 오른쪽 뒷발의 발바닥 표면을 프로보딘-요딘으로 처치했다. 털/무모 피부 접합부에 가깝게 발바닥 표면에서 피부와 피부 밑의 근막을 통과해 5mm를 절개했다. 이후, 상처를 5-0 실크로 2번 간단히 단속적으로 봉합하여 상처를 닫았다. 다음에, 상처 부위를 항생제 연고로 3번 처치하고, 동물을 우리로 돌려보냈다(1마리씩 수용). 기계적 자극에 대한 움츠림 역치를 표준 von Frey 필라멘트(TouchTest; Stoelting Co., Wood Dale, IL, USA)를 사용하여 수술 전과 수술 24시간 후에 오른쪽 뒷발에서 측정했다.

검사 후, 래트를 메쉬 바닥(10x10cm)이 깔린 격리실에 격리하고, 15분 동안 적응시켰다. Dixon의 업다운법(Dixon, WJ. Staircase bioassay: the up-and-down method. Neurosci Biobehav Rev 15, 47-50 (1991))을 사용한 검사에 따라서 50% 움츠림 역치를 결정했다(Chaplan, S. R., Bach, F.W., Pogrel, J.W., Chung, J.M. & Yaksh, T.L. Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw. J. Neurosci Methods 53, 55-63 (1994)). 검사는 모든 래트에서 4.31 필라멘트(2.0g)를 사용하여 시작했다. 오른쪽 뒷발의 발바닥 표면을 von Frey 필라멘트로 절개부에서 자극하고, 움츠림이 있었는지 또는 없었는지에 따라서 다음번의 최저(움츠림) 또는 최고(움츠림 없음) 필라멘트를 시험했다. 이 방식으로 최초 움츠림 후 4번의 반응이 기록될 때까지 검사를 계속했다(타입에 무관). 반응 패턴과 최종 시험된 필라멘트로부터 50% 역치를 계산했다. 사용된 von Frey 모노필라멘트(3.61 내지 5.18)는 휨력 0.4-15g 및 직경 178-483um의 범위를 포함하며, 적용되는 힘은 3.92-147mN 범위였다.

또한, 효과는 최대 가능한 효과 %(% MPE)로서 표시되며, 이것은 다음과 같이 50% 역치(치료 반응)로부터 계산된다:

% MPE = [(치료 반응 - 절개 후 기준선) / (최고 반응 - 수술 후 기준선] x 100%; 여기서 최고 반응은 15.0이다. 용량 반응 그래프를 도 10에 나타낸다.

열 자극 연구의 결과와 유사하게, 5.0mg/kg N/OFQ의 비내 적용은 강한 항-이질통 효과를 야기했으며(도 11), 개시는 약간 지연되었다(60분에 최대 효능에 도달했다). 동일한 용량의 N/OFQ를 정맥내 적용한 후에는 수술 후 이질통의 이러한 반전이 관찰되지 않았다(도 12). 이들 결과는 전신적 N/OFQ는 아니지만 비내 투여가 수술 후 통증 상황에서 유용할 수 있다는 강력한 증거를 제공한다. 이런 이분법은 다시 비내 적용된 N/OFQ의 효과가 직접적인 CNS 흡수를 통해 매개된다는 것을 시사힌다.

실시예 6

뺨 절개 통증 모델에서 N/ OFQ 의 효능

도 13은 뺨 절개로 인한 정적 점상 이질통에 대한 수술 후 N/OFQ(5mg/kg, i.n.)의 효과를 보여준다. 면도된 뺨 위의 피부를 한번 5mm 절개(밑의 근육까지)하고 24시간 후 N/OFQ를 5.0mg/kg으로 비내 투여했다. 수술은 2.5% 이소플루란 마취하에 수행했으며, 5-0 실크로 간단히 단속적으로 봉합하여 절개 부위를 닫았다. von Frey 필라멘트(TouchTest; Stoelting Co., Wood Dale, IL, USA)를 사용하고, Dixon의 업다운 기법을 이용하여 투여 후 30분마다 50% 움츠림 역치를 결정했다. 이 모델은 래트를 Broome 구속장치에 넣고 더 가벼운 검사 필라멘트를 사용하도록 뒷발 발바닥 절개 모델(Brennan, T.J., Vandermeulen, E.P. & Gebhart, G.F.(1996) Pain 64;493-501)을 개조한 것이었다. 뺨 검사에 사용된 von Frey 모노필라멘트는 휨력 0.008-1.4g 및 직경 64-254um 범위를 포함하며, 적용되는 힘은 0.078-13.72mN 범위이다.

% MPE = [(치료 반응 - 절개 후 기준선) / (최고 반응 - 수술 후 기준선] x 100%; 여기서 최고 반응은 1.5이다. 용량 반응 그래프를 도 14에 나타낸다.

실시예 7

이식된 신경 손상 모델

이식된 신경 손상 모델이라고 하는 래트의 표준 신경 손상 모델을 사용하여 N/OFQ의 항-이질통 활성을 평가했다(Decosterd, I. & Woolf, CJ. Pain 87:149-58 (2000)). 한쪽 다리의 좌골신경의 세 분지 중 2개의 수술적 절단을 통해 동측 뒷발의 발바닥 표면에 과민성을 일으켰다. 모델은 신경병증 통증 상태의 많은 특징을 재현하는데, 예를 들어 통증에 대해서는 분명히 과민성이지만, 척추 신경 손상과 마찬가지로 강직성의 진행성 심통의 징후는 나타나지 않았다.

방법:

이소플루란(3.5%) 마취하에 수술했다. 깊은 마취 국면에 도달하면, 대퇴부의 외측면의 피부를 면도하고, 프로비딘-요딘 용액으로 처치했다. 피부를 절개하고, 대퇴이두근을 통해서 직접 좌골신경과 그것의 세 말단 분지인 장딴지, 총비골 및 경골 신경이 드러나도록 단면을 만들었다. 다음에, 경골 및 총비골 신경을 절단하고, 장딴지 신경은 그대로 두고, 원위부 신경 뿌리만 2-4mm 제거해서 5.0 실크로 결찰했다(축삭에 가깝게). 무손상 장딴지 신경과의 어떤 접촉이나 이 신경이 늘어나지 않도록 주의를 기울였다. 다음에, 근육과 피부를 각 층별로 닿고, 상처 부위를 항생제 연고로 처치했다. 수술 후 동물에게 수술 후 진통제로서 0.05mg/kg 부프레놀핀 IM을 주었다.

통각 감수성에 대한 신경 손상의 효과를 평가하기 위해서, von Frey 모노필라멘트(TouchTest; Stoelting Co., Wood Dale, IL, USA)를 사용하여, 손상 부위와 동측의 뒷발 발바닥에 적용해서 기계적 이질통을 측정했으며, 이것은 손상 전후와 비내 N/OFQ 전후에 평가했다. Dixon의 업다운법으로 검사하여 50% 움츠림 역치를 결정했다. 검사에 사용된 von Frey 모노필라멘트는 휨력 0.008-15g 및 직경 64-483um 범위를 포함하며, 적용되는 힘은 0.078-147mN 범위이다.

결과:

신경 손상은 수술 후 6일 이내에 손상 부위의 동측 발에 극적인 이질통을 야기했다. 신경 손상 21일 후에 N/OFQ(5.0mg/kg)를 비내 투여하고, 총 3시간의 검사 과정에 걸쳐 동측 발에 강한 항-이질통 효과를 일으켰다(도 13). 이들 효과는 화합물을 받은 후 24시간 뒤인 다음날에는 더 이상 보이지 않았다. 적은 샘플 규모에도 불구하고(부형제: n=4 & N/OFQ: n=6), 효능에 대해 분명한 경향을 나타냈다.

이들 결과는 비내 N/OFQ가 1차성 통증 상태에 더하여 신경병증 통증의 상태를 치료하는데 유용할 것이라는 강력한 증거를 제공한다.

실시예 8

위 통과 시간에 대한 N/ OFQ 의 효과

통증 제어를 위해서 몰핀과 같은 오피에이트 진통제를 제공하는 것과 관련된 주된 합병증들 중 하나는 변비이다. 래트에서 이런 변비는 위 통과 시간의 증가에 따라 관찰된다. 강한 오피에이트와 유사한 진통 효과를 갖는 비내 N/OFQ가 변비를 일으키는지를 결정하기 위해서, 위 통과 시간에 대한 비내 N/OFQ의 효과를 평가했다. N/OFQ(5.0mg/kg, i.n.)로 예비치료된 후, 목탄 식사(12.5% 아라비아 검 현탁액에 12.5% 활성 목탄 첨가(Tavani, A., Petrillo, P., La Regina, A. & Sbacchi, M. Role of peripheral mu, delta and kappa opioid receptors in opioid-induced inhibition of gastrointestinal transit in rats. J Pharmacol Exp Ther 254, 91-97 (1990))를 제공한 래트에서 장 통과 시간(ITT)을 평가했다. 복막내(3.0mg/kg) 또는 비내(4.0mg/kg) 몰핀의 효과에 대해 대조적인 효과가 나타났다. 간단히 말해서, 래트를 하룻밤 동안 표준 사료와 물에 마음대로 접근하도록 한 후, 다음날 아침에 시험 화합물을 주었다. 20-30분 후, 래트에게 경구 위관영양법으로 목탄 현탁액(2mL)을 제공하고, 30분 후에 이산화탄소를 흡입시켜 안락사시켰다. 위와 소장을 즉시 제거하여 소장의 총 길이와 목탄이 지나간 거리를 기록했다. 목탄 통과 거리를 총 소장 길이로 나눈 다음, 100%를 곱한 비율로서 통과 퍼센트를 계산했다. 연구간 비교를 위해서, 화합물 효과를 부형제 치료 그룹에서 관찰된 통과 퍼센트로서 표시했다(100% - ((평균 부형제 통과 % - 약물 통과 %) / 평균 부형제 통과 %). 몰핀은 투여 경로에 관계없이 상당히 느린 통과를 보였지만(감소된 통과 퍼센트), N/OFQ로 예비치료된 래트에서는 이러한 효과가 관찰되지 않았다(도 14). 이들 데이터는 몰핀과 유사한 강한 진통 효과를 야기함에도 불구하고, 비내 N/OFQ가 임상 환경에서 변비를 일으키지 않을 수 있다는 것은 강력한 증거를 제공한다.

실시예 9

비내 N/ OFQ 투약 후 예비 거동 평가

임상적으로 이용할 수 있는 강한 진통제들은 때로 심각한 거동 독성 효과를 가진다고 알려져 있기 때문에(예를 들어, 진정작용), N/OFQ에도 유사한 우려가 있는지 결정하는 것이 중요하다. 따라서, 비내 투여된 N/OFQ에 대해 거동 독성에 관한 예비 스크리닝을 시작했다. 간단히 말해서, 4마리의 래트에 25mg/kg의 N/OFQ를 비내 투여하고, 이들을 우리로 돌려보낸 후(우리당 1마리씩), 진통효과로부터 회복되도록 했다. 처음 1시간 동안은 20분마다 관찰했고, 이후에는 1시간마다 관찰하여 이상 소견을 기록했다. N/OFQ 투여 24시간 후에, 래트에서 어떤 지연된 독성 반응이 다시 관찰되었다. 일반적인 활동을 주관적으로 결정하여, 다음 거동 중 어느 것의 존재를 기록했다: 강직성/강대성 경련 동작, 운동실조, 상동증, 발성, 최루, 침흘림, 입모, 하수증, 및 이상 호흡. 추가로, 동물을 다루거나 또는 동물에 접근하거나 닿는 데 대한 어떤 이상 반응을 자극 반응성으로서 점수화했다. 급성 투약의 경우 이상 반응은 열 자극 및 절개 후 모델에서 결정된 유효 용량(5mg/kg)보다 최대 5배 이상 관찰되었다.

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Claims

두개악안면 점막 투여를 통해 NOP 아고니스트의 유효량을 그것이 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 통증의 치료 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 치료가 3차성 통증, 신체 통증, 신경병증 통증 또는 내장 통증의 치료를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 치료가 급성 통증 또는 만성 통증의 치료를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 통증은 두개악안면 통증 또는 두통인 것을 특징으로 하는 방법.
제 4 항에 있어서, 두개악안면 통증 또는 두통이 턱관절 장애(TMJ), 편두통 또는 삼차신경통으로 인한 것임을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 두개악안면 점막 투여가 비내 투여, 협측 투여, 설하 투여 또는 결막 투여를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 6 항에 있어서, 점막 투여가 비내 투여인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, NOP 아고니스트가 펩티드 NOP 아고니스트인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, NOP 아고니스트가 N/OFQ인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 또는 적어도 2개의 추가 활성제를 그것이 필요한 개체에 투여하는 단계를 더 포함하며, 추가 활성제는 NOP 아고니스트 투여 전에, 이후에 또는 동시에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 10 항에 있어서, 추가 활성제는 비펩티드 오피오이드, 오피오이드 및 오피오이드-유사 펩티드 및 이들의 유사체, NMDA-수용체 길항제, 나트륨 채널 차단제, 칼슘 채널 차단제, 아드레날린 길항제, 가바(gabaergic) 아고니스트, 글리신 아고니스트, 콜린 아고니스트, 아드레날린 아고니스트, 예를 들어 에피네프린, 항경련제, Rho 키나제 억제제, PKC 억제제, p38-MAP 키나제 억제제, ATP 수용체 차단제, 엔도텔린 수용체 차단제, 염증유도성 사이토카인, 케모카인, 인터류킨 및 종양괴사인자 차단제, 염증유도성 사이토카인, 3환 고리 항우울제, 세로토닌 길항제, 세로토닌 아고니스트, NSAID 및 COXIB, 아세트아미노펜; 진통성 펩티드, 독소, TRP 채널 아고니스트 및 길항제, 카나바노이드, 통각유도성 펩티드 신경전달물질 수용체 CGRP1 및 CGRP2의 길항제, 통각유도성 펩티드 신경전달물질 수용체 NK1의 길항제, 통각유도성 펩티드 신경전달물질 수용체 NK2의 길항제, 통각유도성 펩티드 신경전달물질 수용체 Y1-5의 길항제, 통각유도성 펩티드 신경전달물질 수용체 VPAC2, VPAC1 및 PAC1의 길항제, 통각유도성 펩티드 신경전달물질 수용체 Gall-3 또는 GalR1-3의 길항제, 바소프레신의 아고니스트 또는 길항제, 코르티코트로핀 방출 호르몬(CRH), 성장 호르몬 방출 호르몬(GHRH), 황체형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH), 소마토스타틴 성장 호르몬 방출 억제 호르몬, 티로트로핀 방출 호르몬(TRH), 신경교-유래 향신경성 인자(GDNF), 뇌-유래 향신경성 인자(BDNF), 신경성장인자(NGF), 뉴로트로핀-3(NT-3), 췌장 폴리펩티드, 펩티드 티로신-티로신, 글루코겐-유사 펩티드-1(GLP-1), 펩티드 히스티딘 이소류신(PHI), 뇌하수체 아데닐레이트 시클라제 활성화 펩티드(PACAP), 뇌 나트륨이뇨 펩티드, 콜레시스토키닌(CCK), 소섬 아밀로이드 폴리펩티드(IAPP) 또는 아밀린, 멜라닌 농축 호르몬(MCH), 멜라노코르틴(ACTH, a-MSH 및 기타), 뉴로펩티드 FF(F8Fa), 뉴로텐신, 파라티로이드 호르몬 관련 단백질, 칼시토닌, Agouti 유전자-관련 단백질(AGRP), 코카인 및 암페타민 조절 전사체(CART)/펩티드, 5-HT-모듈린, 하이포크레틴/오렉신, 옥시토신, 오시스타틴, 프로락틴 방출 펩티드, 세크레토뉴린, 유로코르틴 및 이들의 유도체 및 유사체들로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, NOP 아고니스트는 제약 조성물로서 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 12 항에 있어서, 제약 조성물은 적어도 하나의 또는 적어도 2개의 추가 활성제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 12 항에 있어서, 제약 조성물은 비펩티드 오피오이드, 오피오이드 및 오피오이드-유사 펩티드 및 이들의 유사체, NMDA-수용체 길항제, 나트륨 채널 차단제, 칼슘 채널 차단제, 아드레날린 길항제, 가바(gabaergic) 아고니스트, 글리신 아고니스트, 콜린 아고니스트, 아드레날린 아고니스트, 예를 들어 에피네프린, 항경련제, Rho 키나제 억제제, PKC 억제제, p38-MAP 키나제 억제제, ATP 수용체 차단제, 엔도텔린 수용체 차단제, 염증유도성 사이토카인, 케모카인, 인터류킨 및 종양괴사인자 차단제, 염증유도성 사이토카인, 3환 고리 항우울제, 세로토닌 길항제, 세로토닌 아고니스트, NSAID 및 COXIB, 아세트아미노펜; 진통성 펩티드, 독소, TRP 채널 아고니스트 및 길항제, 카나바노이드, 통각유도성 펩티드 신경전달물질 수용체 CGRP1 및 CGRP2의 길항제, 통각유도성 펩티드 신경전달물질 수용체 NK1의 길항제, 통각유도성 펩티드 신경전달물질 수용체 NK2의 길항제, 통각유도성 펩티드 신경전달물질 수용체 Y1-5의 길항제, 통각유도성 펩티드 신경전달물질 수용체 VPAC2, VPAC1 및 PAC1의 길항제, 통각유도성 펩티드 신경전달물질 수용체 Gall-3 또는 GalR1-3의 길항제, 바소프레신의 아고니스트 또는 길항제, 코르티코트로핀 방출 호르몬(CRH), 성장 호르몬 방출 호르몬(GHRH), 황체형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH), 소마토스타틴 성장 호르몬 방출 억제 호르몬, 티로트로핀 방출 호르몬(TRH), 신경교-유래 향신경성 인자(GDNF), 뇌-유래 향신경성 인자(BDNF), 신경성장인자(NGF), 뉴로트로핀-3(NT-3), 췌장 폴리펩티드, 펩티드 티로신-티로신, 글루코겐-유사 펩티드-1(GLP-1), 펩티드 히스티딘 이소류신(PHI), 뇌하수체 아데닐레이트 시클라제 활성화 펩티드(PACAP), 뇌 나트륨이뇨 펩티드, 콜레시스토키닌(CCK), 소섬 아밀로이드 폴리펩티드(IAPP) 또는 아밀린, 멜라닌 농축 호르몬(MCH), 멜라노코르틴(ACTH, a-MSH 및 기타), 뉴로펩티드 FF(F8Fa), 뉴로텐신, 파라티로이드 호르몬 관련 단백질, 칼시토닌, Agouti 유전자-관련 단백질(AGRP), 코카인 및 암페타민 조절 전사체(CART)/펩티드, 5-HT-모듈린, 하이포크레틴/오렉신, 옥시토신, 오시스타틴, 프로락틴 방출 펩티드, 세크레토뉴린, 유로코르틴 및 이들의 유도체 및 유사체들로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가 활성제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 12 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물은 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제, 애쥬번트, 희석제 또는 안정제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 12 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물은 적어도 하나의 프로테아제 억제제 및/또는 적어도 하나의 흡수증진제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 12 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, NOP 아고니스트는 펩티드 NOP 아고니스트인 것을 특징으로 하는 방법.
제 12 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, NOP 아고니스트는 N/OFQ인 것을 특징으로 하는 방법.
비내 투여를 통해 NOP 아고니스트의 유효량을 그것이 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 편두통 두통 통증의 치료 또는 예방을 위한 방법.
제 19 항에 있어서, NOP 아고니스트는 N/OFQ인 것을 특징으로 하는 방법.
제 9 항에 있어서, N/OFQ의 단위 투여 용량은 약 0.2mg 내지 약 5000mg인 것을 특징으로 하는 방법.
비내 투여를 통해 N/OFQ의 유효량을 그것이 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 편두통의 치료 방법.
제 22 항에 있어서, 치료는 오심, 광선공포증 및 음성공포증으로 구성되는 군으로부터 선택된 편두통과 관련된 하나 이상의 증상을 치료하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 22 항 또는 제 23 항에 있어서, 편두통은 전조를 동반하지 않는 편두통, 전조를 동반하는 편두통 또는 전조를 동반하지만 두통은 없는 편두통인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 VAS로 등급화된 통증의 30% 이상의 감소를 가져오는 것을 특징으로 하는 방법.
통증의 치료를 위한 NOP 아고니스트와 설명서를 포함하며, 치료 설명서는 두개악안면 점막 경로를 통해 NOP 아고니스트를 투여하는데 관한 설명서를 포함하는 키트.
제 26 항에 있어서, 송달 장치를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
제 26 항 또는 제 27 항에 있어서, NOP 아고니스트는 N/OFQ인 것을 특징으로 하는 키트.
두개악안면 점막 투여를 통해 통증을 치료하기 위한 의약의 제조에서 NOP 아고니스트의 사용.
제 29 항에 있어서, 두개악안면 점막 투여는 비내 투여인 것을 특징으로 하는 사용.
제 29 항 또는 제 30 항에 있어서, NOP 아고니스트는 펩티드 NOP 아고니스트인 것을 특징으로 하는 사용.
제 29 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, NOP 아고니스트는 N/OFQ인 것을 특징으로 하는 사용.
두개악안면 점막 투여를 통해 통증을 치료하는데 사용하기 위한 NOP 아고니스트.
비내 투여를 통해 통증을 치료하는데 사용하기 위한 NOP 아고니스트.
제 33 항 또는 제 34 항에 있어서, NOP 아고니스트는 펩티드 NOP 아고니스트인 것을 특징으로 하는 NOP 아고니스트.
제 33 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서, NOP 아고니스트는 N/OFQ인 것을 특징으로 하는 NOP 아고니스트.