JP2010523687A - 不安及び鬱病の処置のためのｏｒｌ−１受容体リガンドとしての１，３，８−三置換−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン誘導体 - Google Patents

不安及び鬱病の処置のためのｏｒｌ−１受容体リガンドとしての１，３，８−三置換−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、新規な１，３，８−三置換−１，３，８−トリアザ−スピロ［４：５］デカン−４−オン誘導体、それらを含有する薬学的組成物、並びにＯＲＬ−１ Ｇ−タンパク質共役受容体により媒介される疾患及び病状の処置におけるそれらの使用に関する。Ｒ3は、よりなる群から選択され、Ｒ0は、−ＣＣＨ、ヒドロキシ、−Ｎ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜4アルキル、−Ｏ−ＳＯ2−Ｃ1〜4アルキル、−Ｏ−（２−テトラヒドロピラニル）よりなる群から選択され、Ｒ1は、１−アセナフテニルであり、Ｒ2は、４−フルオロフェニルであり、Ａ1は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ２−及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2よりなる群から選択される。
【化１】

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる２００７年４月９日出願の米国仮出願第６０／９１０，６７８号の利益を主張する。
（発明の分野）
本発明は、新規な１，３，８−三置換−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン誘導体、それらを含有する薬学的組成物、及びＯＲＬ−１Ｇ−タンパク質共役受容体により媒介される疾患及び病状の処置におけるそれらの使用に関する。より詳細には、本発明の化合物は、例えば不安、鬱病、パニック、躁病、認知症、双極性障害、物質乱用、神経因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、喘息、咳、精神病、統合失調症、てんかん、高血圧、肥満症、摂食障害、欲求、糖尿病、心臓性不整脈、過敏性腸症候群、クローン病、尿失禁、副腎障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病のような疾患及び病状の処置、認知又は記憶の改善、及び気分安定化のために有用である。
ノシセプチン受容体としても公知のＯＲＬ−１（オーファンオピオイド受容体）Ｇ−タンパク質共役受容体は、１９９４に最初に報告され、古典的なδ−（ＯＰ−１）、μ−（ＯＰ−３）、及びκ−（ＯＰ−２）オピオイド受容体との相同性に基づき発見された。ＯＲＬ−１ Ｇ−タンパク質共役受容体は、高い親和性でオピオイドリガンドに結合しない。ＯＲＬ−１のアミノ酸配列は、オピオイド受容体全体に対して４７％同一であり、膜貫通領域において６４％同一である（ネイチャー（Nature）、１９９５、３７７、５３２）。
ノシセプチンとして公知のＯＲＬ−１の内因性リガンドは、高塩基性の１７アミノ酸ペプチドであり、１９９５年に組織抽出物から単離された。これはマウス脳内に注入された際に疼痛に対する感受性を高めたためノシセプチンと命名され、またそれぞれ、ペプチドのＮ−及びＣ−末端に隣接する末端フェニルアラニン（Ｆ）及びグルタミン（Ｑ）残基のためオーファニンＦＱ（ＯＦＱ）と命名された（ＰＣＴ国際特許出願公開第９７／０７２１２号）。
ＯＲＬ−１受容体に結合するノシセプチンは、ｃＡＭＰ合成の阻害、電位依存性カルシウムチャネルの阻害、及びカリウムコンダクタンスの活性化を引き起こす。インビボで、ノシセプチンは、時折、痛覚過敏及びモルヒネ誘導性鎮痛の阻害を含む、オピオイドの薬理効果に対抗する様々な薬理効果を生じる。ノシセプチン受容体を欠く変異マウスは、学習及び記憶作業課題においてより良好なパフォーマンスを示す。これらの変異マウスはまた、疼痛性刺激に対して通常の反応を有する。
ＯＲＬ−１受容体は、脳及び脊髄を含むヒト身体全体に広く分布／発現している。脊髄において、ＯＲＬ−１受容体は後角及び前角の両方に存在し、また前駆体ｍＲＮＡは後角の表面薄膜内に見出されており、ここで侵害受容器（nociceptor）の一次求心性線維が終結している。したがって、ＯＲＬ−１は、脊髄内の痛覚（nociception）伝達に重要な役割を有している。このことは、ノシセプチンが、脳室内注入によりマウスに付与された際、痛覚過敏及び自発運動活性の減少を誘導するという最近の研究で確認された。（ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Brit. J. Pharmacol.）、２０００、１２９、１２６１）
イトウ（Ito）らは、欧州特許第０９９７４６４号において、哺乳動物被験体において鎮痛薬及び同様物として有用な、ＯＲＬ−１受容体作動薬としての１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン化合物を開示している。
ホルベーグ（Hohlweg）らは、ＰＣＴ国際特許出願公開第０１／３６４１８号において、偏頭痛、インスリン非依存型糖尿病、敗血症、炎症、失禁及び／又は血管運動神経障害の処置に有用な、オピオイド受容体サブタイプに対して高い親和性を有するトリアザスピロデカノンを開示している。
トゥルシアン（Tulshian）らは、ＰＣＴ国際特許出願公開第００／０６５４５号において、疼痛、不安、咳、喘息、鬱病及びアルコール中毒の処置に有用な、ノシセプチン受容体ＯＲＬ−１対して高い親和性を有するリガンド、この化合物のノシセプチン受容体阻害剤としての使用を開示している。
ヒギンズ（Higgins）らは、神経科学の欧州会議（European Forum of Neuroscience）２０００（英国、ブライトン（Brighton）、６月２４〜２８日、２０００、ポスター（Poster）０７７．２２）において、認識増強剤として有用な８−［（１Ｒ，３ａＳ）−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンを開示した。
ジョーダン（Jordan）らは、２００３年６月１２日公開の米国特許公開第２００３−０１０９５３８（Ａ１）号において、ＯＲＬ−１ Ｇ−タンパク質共役受容体により媒介される疾患及び病状の処置に有用な１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン誘導体を開示している。
バティスタ（Battista）らは、２００４年７月２２日公開の米国特許公開第２００４−０１４２９５５（Ａ１）号において、ＯＲＬ−１ Ｇ−タンパク質共役受容体により媒介される疾患及び病状の処置に有用な１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン誘導体を開示している。
以下、本発明者らは、例えば不安、鬱病、パニック、認知症、躁病、双極性障害、物質乱用、神経因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、喘息、咳、精神病、統合失調症、てんかん、高血圧、肥満症、摂食障害、欲求、糖尿病、心臓性不整脈、過敏性腸症候群、クローン病、尿失禁、副腎障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病などのＯＲＬ−１受容体により媒介される疾患及び病状の処置に、認知又は記憶の改善のために、及び気分安定化のために有用な、ＯＲＬ−１受容体の新規な小分子モジュレーターを記載する。
米国仮出願第６０／９１０，６７８号 ＰＣＴ国際特許出願公開第９７／０７２１２号 欧州特許第０９９７４６４号 ＰＣＴ国際特許出願公開第０１／３６４１８号 ＰＣＴ国際特許出願公開第００／０６５４５号 米国特許公開第２００３−０１０９５３８（Ａ１）号 米国特許公開第２００４−０１４２９５５（Ａ１）号
ネイチャー（Nature）、１９９５、３７７、５３２ ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Brit. J. Pharmacol.）、２０００、１２９、１２６１
本発明は、式（Ｉ）
Figure 2010523687
 ［式中、
Ｒ1は、１−アセナフテニルであり、
Ｒ2は、４−フルオロフェニルであり、
Ａ1は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−よりなる群から選択され、
Ｒ3は、
Figure 2010523687
 よりなる群から選択され、
ここで、Ｒ4は、ヒドロキシ、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、イミダゾリル、ピリジル、−Ｃ1〜4アルキル−ＮＲAＲB、−Ｃ1〜4アルキル−ＯＨ、−Ｃ1〜4アルキル−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜4アルキルよりなる群から選択され、
ここで、フェニル、イミダゾリル又はピリジルは、場合によりハロゲン及びＣ1〜4アルキルよりなる群から独立して選択される１個又はそれ以上（好ましくは１〜２個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよく、
ＲA及びＲBは、それぞれ、水素及びＣ1〜4アルキルよりなる群から独立して選択され、
ここで、Ｒ5は、ヒドロキシ、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、イミダゾリル、ピリジル、−Ｃ1〜4アルキル−ＮＲCＲD、−Ｃ1〜4アルキル−ＯＨ、−Ｃ1〜4アルキル−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜4アルキルよりなる群から選択され、
ここで、フェニル、イミダゾリル又はピリジルは、場合によりハロゲン及びＣ1〜4アルキルよりなる群から独立して選択される１個又はそれ以上（好ましくは１〜２個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよく、
ＲC及びＲDは、それぞれ、水素及びＣ1〜4アルキルよりなる群から独立して選択される］
の化合物、及びその薬学的に許容されうる塩に関する。
本発明は更に、式（ＩＩ）
Figure 2010523687
 ［式中、
Ｒ1は、１−アセナフテニルであり、
Ｒ2は、４−フルオロフェニルであり、
Ａ1は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−よりなる群から選択され、
Ｒ0は、−ＣＣＨ、ヒドロキシ、−Ｎ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜4アルキル、−Ｏ−ＳＯ2−Ｃ1〜4アルキル、−Ｏ−（２−テトラヒドロピラニル）よりなる群から選択される］
の化合物、及びその薬学的に許容されうる塩に関する。式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成における中間体である。
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物、及びその薬学的に許容されうる塩の調製方法に関する。本発明は更に、本明細書に記載される方法のいずれかに従って調製された製品に関する。
薬学的に許容されうる担体、及び上述した任意の化合物を含んでなる薬学的組成物は本発明を例示する。本発明の実例は、上述した任意の化合物、及び薬学的に許容されうる担体を混合することにより作製される薬学的組成物である。本発明は、上述した任意の化合物、及び薬学的に許容されうる担体を混合することを含んでなる薬学的組成物の作製方法を例証している。
例示的な発明は、それを必要とする患者における、ＯＲＬ−１受容体により媒介される疾患及び病状の処置方法であって、患者に治療的に有効な量の上述した任意の化合物又は薬学的組成物を投与することを含んでなる。
本発明の実施例は、それを必要とする患者における、不安、鬱病、パニック、躁病、認知症、双極性障害、物質乱用、神経因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、喘息、咳、精神病、統合失調症、てんかん、高血圧、肥満症、摂食障害、欲求、糖尿病、心臓性不整脈、過敏性腸症候群、クローン病、尿失禁、副腎障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病よりなる群から選択される状態の処置、認知又は記憶の改善のため、及び気分安定化のための方法であって、患者に治療的に有効な量の上述した任意の化合物又は薬学的組成物を投与することを含んでなる。
本発明の別の実施例は、（ａ）不安、（ｂ）鬱病、（ｃ）パニック、（ｄ）躁病、（ｅ）認知症、（ｆ）双極性障害、（ｇ）物質乱用（ｈ）神経因性疼痛、（ｉ）急性疼痛、（ｊ）慢性疼痛、（ｋ）偏頭痛、（ｌ）喘息、（ｍ）咳、（ｎ）精神病、（ｏ）統合失調症、（ｐ）てんかん、（ｑ）高血圧、（ｒ）肥満症、（ｓ）摂食障害、（ｔ）欲求、（ｕ）糖尿病、（ｖ）心臓性不整脈、（ｗ）過敏性腸症候群、（ｘ）クローン病、（ｕｙ）尿失禁、（ｚ）副腎障害、（ａａ）注意欠陥障害（ＡＤＤ）、（ｂｂ）注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、（ｃｃ）アルツハイマー病、（ｄｄ）認知の改善、（ｅｅ）記憶の改善及び（ｆｆ）気分安定化を必要とする患者におけるその処置用の薬剤の製造のための、本明細書に記載した任意の化合物の使用である。
本発明は、式（Ｉ）
Figure 2010523687
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ1及びＲ3は、本明細書に定義されている通りである）の化合物、及びその薬学的に許容されうる塩に関する。式（Ｉ）の化合物は、ＯＲＬ−１受容体により媒介される疾患の処置に有用である。より好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、不安、鬱病、パニック、躁病、認知症、双極性障害、物質乱用、神経因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛偏頭痛、喘息、咳、精神病、統合失調症、てんかん、高血圧、肥満症、摂食障害、欲求、糖尿病、心臓性不整脈、過敏性腸症候群、クローン病、尿失禁、副腎障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病の処置に、認知又は記憶の改善のために、及び気分安定化のために有用である。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、不安、鬱病、物質乱用、神経因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、咳、高血圧、心臓性不整脈、過敏性腸症候群及びクローン病の処置に有用である。より好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、不安、鬱病、神経因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛及び偏頭痛の処置に有用である。
本発明は更に、式（ＩＩ）
Figure 2010523687
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ1及びＲ0は、本明細書に定義されている通りである）の化合物、及びその薬学的に許容されうる塩に関する。式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成における中間体として有用である。式（ＩＩ）の化合物は、更に、ＯＲＬ−１受容体により媒介される疾患の処置に有用である。より詳細には、式（ＩＩ）の化合物は、不安、鬱病、パニック、躁病、認知症、双極性障害、物質乱用、神経因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、喘息、咳、精神病、統合失調症、てんかん、高血圧、肥満症、摂食障害、欲求、糖尿病、心臓性不整脈、過敏性腸症候群、クローン病、尿失禁、副腎障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病の処置に、認知又は記憶の改善のために、及び気分安定化のために有用である。好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は、不安、鬱病、物質乱用、神経因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、咳、高血圧、心臓性不整脈、過敏性腸症候群及びクローン病の処置に有用である。より好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は、不安、鬱病、神経因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛及び偏頭痛の処置に有用である。
本発明の実施形態において、下の式（Ｉ）
Figure 2010523687
 の化合物にて「*」印で示される立体中心は、Ｓ−立体配置で存在する。本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物にて「*」印で示される立体中心は、Ｒ−立体配置で存在する。本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ラセミ体として存在する。本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、約８０％のエナンチオマー過剰率、より好ましくは約９０％のエナンチオマー過剰率、更に好ましくは約９５％のエナンチオマー過剰率、更により好ましくは約９８％のエナンチオマー過剰率、最も好ましくは約９９％のエナンチオマー過剰率で存在する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）
Figure 2010523687
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ1及びＲ4は、本明細書に定義されている通りである）の化合物、及びその薬学的に許容されうる塩に関する。別の実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）
Figure 2010523687
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ1及びＲ5は、本明細書に定義されている通りである）の化合物、及びその薬学的に許容されうる塩に関する。
本発明の一実施形態において、Ａ1は、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−よりなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ａ1は、−ＣＨ2ＣＨ2−及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−よりなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ａ1は、−ＣＨ2ＣＨ2−である。本発明の別の実施形態において、Ａ1は、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−である。
本発明の一実施形態において、Ｒ3は、
Figure 2010523687
 よりなる群から選択され、ここで、Ｒ4は、ヒドロキシ、Ｃ3〜8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、イミダゾリル、ピリジル、−Ｃ1〜4アルキル−ＮＲAＲB、−Ｃ1〜4アルキル−ＯＨ、−Ｃ1〜4アルキル−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜4アルキルよりなる群から選択され、ここで、フェニル、イミダゾリル又はピリジルは、場合によりハロゲン及びＣ1〜4アルキルよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、ＲA及びＲBは、それぞれ、水素及びＣ1〜4アルキルよりなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ5は、ヒドロキシ、Ｃ3〜8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、イミダゾリル、ピリジル、−Ｃ1〜4アルキル−ＮＲCＲD、−Ｃ1〜4アルキル−ＯＨ、−Ｃ1〜4アルキル−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜4アルキルよりなる群から選択され、ここで、フェニル、イミダゾリル又はピリジルは、場合によりハロゲン及びＣ1〜4アルキルよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、ＲC及びＲDは、それぞれ、水素及びＣ1〜4アルキルよりなる群から独立して選択される。
本発明の別の実施形態において、Ｒ3は、
Figure 2010523687
 よりなる群から選択され、ここで、Ｒ4は、ヒドロキシ、Ｃ3〜8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、イミダゾリル、ピリジル、−Ｃ1〜2アルキル−ＮＲAＲB、−Ｃ1〜2アルキル−ＯＨ、−Ｃ1〜2アルキル−Ｏ−Ｃ1〜2アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜2アルキルよりなる群から選択され、ここで、フェニル又はイミダゾリルは、場合によりハロゲン及びＣ1〜2アルキルよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、ＲA及びＲBは、それぞれ、水素及びＣ1〜2アルキルよりなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ5は、ヒドロキシ、Ｃ3〜8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、イミダゾリル、ピリジル、−Ｃ1〜2アルキル−ＮＲAＲB、−Ｃ1〜2アルキル−ＯＨ、−Ｃ1〜2アルキル−Ｏ−Ｃ1〜2アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜2アルキルよりなる群から選択され、ここで、フェニル又はイミダゾリルは、場合によりハロゲン及びＣ1〜2アルキルよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、ＲC及びＲDは、それぞれ、水素及びＣ1〜2アルキルよりなる群から独立して選択される。
本発明の別の実施形態において、Ｒ3は、４−（１−ベンジル−１，２，３−トリアゾリル）、１−（４−（メチルアミノメチル−１，２，３−トリアゾリル）、１−（４−ヒドロキシ−１，２，３−トリアゾリル）、１−（４−シクロプロピル−１，２，３−トリアゾリル）、１−（４−（メトキシメチル）−１，２，３−トリアゾリル）、１−（４−（ジメチルアミノメチル）−１，２，３−トリアゾリル）、１−（４−（３−フルオロフェニル）−１，２，３−トリアゾリル）、１−（４−（ヒドロキシメチル）−１，２，３−トリアゾリル）、１−（４−（エトキシカルボニル）−１，２，３−トリアゾリル）、１−（４−（２−（１−メチル−イミダゾリル））−１，２，３−トリアゾリル）及び１−（４−（３−ピリジル）−１，２，３−トリアゾリル）よりなる群から選択される。
本発明の一実施形態において、Ｒ3は、４−（１−ベンジル−１，２，３−トリアゾリル）である。本発明の別の実施形態において、Ｒ3は、１−（４−（メチルアミノメチル−１，２，３−トリアゾリル）、１−（４−ヒドロキシ−１，２，３−トリアゾリル）、１−（４−シクロプロピル−１，２，３−トリアゾリル）、１−（４−（メトキシメチル）−１，２，３−トリアゾリル）、１−（４−（ジメチルアミノメチル）−１，２，３−トリアゾリル）、１−（４−（３−フルオロフェニル）−１，２，３−トリアゾリル）、１−（４−（ヒドロキシメチル）−１，２，３−トリアゾリル）、１−（４−（エトキシカルボニル）−１，２，３−トリアゾリル）、１−（４−（２−（１−メチル−イミダゾリル））−１，２，３−トリアゾリル）及び１−（４−（３−ピリジル）−１，２，３−トリアゾリル）よりなる群から選択される。
本発明の別の実施形態において、Ｒ3は、１−（４−（メチルアミノメチル−１，２，３−トリアゾリル）、１−（４−ヒドロキシ−１，２，３−トリアゾリル）、１−（４−シクロプロピル−１，２，３−トリアゾリル）、１−（４−（メトキシメチル）−１，２，３−トリアゾリル）、１−（４−（ジメチルアミノメチル）−１，２，３−トリアゾリル）、１−（４−（３−フルオロフェニル）−１，２，３−トリアゾリル）、１−（４−（ヒドロキシメチル）−１，２，３−トリアゾリル）、１−（４−（２−（１−メチル−イミダゾリル））−１，２，３−トリアゾリル）及び１−（４−（３−ピリジル）−１，２，３−トリアゾリル）よりなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ3は、１−（４−（メチルアミノメチル−１，２，３−トリアゾリル）、１−（４−ヒドロキシ−１，２，３−トリアゾリル）、１−（４−（メトキシメチル）−１，２，３−トリアゾリル）、１−（４−（ジメチルアミノメチル）−１，２，３−トリアゾリル）及び１−（４−（３−フルオロフェニル）−１，２，３−トリアゾリル）よりなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ3は、１−（４−（メチルアミノメチル−１，２，３−トリアゾリル）及び１−（４−（メトキシメチル）−１，２，３−トリアゾリル）よりなる群から選択される。
本発明の実施形態において、Ｒ0は、−ＣＣＨ、ヒドロキシ、−Ｎ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜2アルキル、−Ｏ−ＳＯ2−Ｃ1〜2アルキル及び−Ｏ−（２−テトラヒドロピラニル）よりなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ0は、−ＣＣＨ、−ＯＨ、−Ｎ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、−Ｏ−ＳＯ2−ＣＨ3及び−Ｏ−（２−テトラヒドロピラニル（tetrahydrodpyranyl））よりなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ0は、−ＯＨ、−Ｎ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3及び−Ｏ−（２−テトラヒドロピラニル）よりなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ0は、−ＯＨである。
本発明の更なる実施形態は、本明細書に定義されている１個又はそれ以上の変数（すなわち、Ｒ1、Ｒ2、Ａ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5）に関して選択される置換基が、本明細書に定義されている完全なリストから選択される任意の個々の置換基、又は任意の置換基のサブセットであるよう独立して選択されるものを含む。
本発明の別の実施形態は、下の表１に列挙される代表的な化合物から選択される任意の１つの化合物、又は化合物のサブセットである。
本発明の代表的な化合物は、下の表１に列挙する通りである。特に指摘がない限り、表の上部の構造中に（*）で示されるように、列挙した化合物に立体中心が存在する場合、化合物は２つの立体配置の混合物として調製される。化合物は一方の立体異性体が過剰で調製される場合、Ｓ及びＲの指定は、どちらの立体異性体がエナンチオマー過剰で調製されたかを示す。特に指示がない限り、中心の正確な立体配置（例、光学回転）は、決定されていない。
Figure 2010523687
式（ＩＩ）の代表的な化合物、式（Ｉ）の化合物合成における中間体は、下の表２に列挙した通りである。
Figure 2010523687
本明細書で使用されるように、「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素を意味するものとする。
本明細書で使用されるように、用語「アルキル」は、単独又は置換基の一部のいずれとして使用されても、直鎖及び分岐鎖を含む。例えば、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及び同様物を含む。特に指摘がない限り、「Ｃ1〜4」は、アルキルと共に使用される場合、１〜４個の炭素原子の炭素鎖構成を意味する。
本明細書で使用されるように、特に指摘がない限り、用語「シクロアルキル」は、任意の安定な３〜８員の単環の飽和環系、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを意味するものとする。
特定の基が「置換された」（例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、など）場合、その基は、置換基のリストから独立して選択される１個又はそれ以上の置換基、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基、最も好ましくは１〜２個の置換基を有してもよい。
置換基に関連して、用語「独立して」は、１より多いそのような置換基が可能な場合、そのような置換基は同一でも、又は互いに異なっていてもよいことを意味する。
本明細書で使用されるように、表記「*」は、立体中心の存在を示すものとする。
本明細書で使用されるように、特に指摘がない限り、用語「単離された形態」は、化合物が、別の化合物（一種又は複数）との任意の固体混合物、溶媒系又は生物学的環境から分離された形態で存在することを意味するものとする。
本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、それらはしたがってエナンチオマーとして存在しうる。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらは更にジアステレオマーとして存在しうる。そのような全ての異性体及びその混合物は、本発明の範囲内に含まれることを理解するべきである。好ましくは、化合物がエナンチオマーとして存在する場合、エナンチオマーは、約８０％より多いか又は約８０％に等しいエナンチオマー過剰率、より好ましくは、約９０％より多いか又は約９０％に等しいエナンチオマー過剰率、更に好ましくは、約９５％より多いか又は約９５％に等しいエナンチオマー過剰率、更により好ましくは約９８％より多いか又は約９８％に等しいエナンチオマー過剰率、最も好ましくは、約９９％より多いか又は約９９％に等しいエナンチオマー過剰率で存在する。同様に、化合物がジアステレオマーとして存在する場合、ジアステレオマーは、約８０％より多いか又は約８０％に等しいジアステレオマー過剰率、より好ましくは、約９０％より多いか又は約９０％に等しいジアステレオマー過剰率、更に好ましくは、約９５％より多いか又は約９５％に等しいジアステレオマー過剰率、更により好ましくは約９８％より多いか又は約９８％に等しいジアステレオマー過剰率、最も好ましくは、約９９％より多いか又は約９９％に等しいジアステレオマー過剰率で存在する。
当業者は更に、式（Ｉ）の化合物は、その化合物が「*」位置における両方のエナンチオマーがほぼ等量である混合物で存在する場合、ラセミ体又はラセミ混合物として存在すると考えられていることを認識するであろう。
更に、本発明の化合物のいくつかの結晶形態は多型として存在することができ、そのようなものは、本発明に含まれることが意図される。加えて、本発明のいくつかの化合物は、水との溶媒和物（すなわち、水和物）又は通常の有機溶媒との溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
本開示全体で使用される標準的な命名法の下では、指定される側鎖の末端部が最初に記載され、結合点に向かって隣接する官能基が続く。したがって、例えば、「フェニルＣ1〜Ｃ6アルキルアミノカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル」置換基は、式
Figure 2010523687
 の基を指す。
明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下の通りである。
Figure 2010523687
本明細書で使用されるように、用語「被験体／患者」は、処置、観察又は実験に付されている動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。好ましくは、被験体／患者は、処置及び／又は予防するべき疾病又は疾患の少なくとも１つの症状を経験し及び／又は示している。
本明細書で使用されるように、用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められている、処置されている疾病又は疾患の症状の緩和を含む組織系、動物又はヒト内で生体学的反応又は医薬反応を引き出す活性化合物又は薬学的薬剤の量を意味する。
本明細書で使用されるように、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、及び特定の成分の特定の量での組み合わせから直接又は間接的に生じる任意の製品を包含することを意図する。
当業者は、特に指示がない限り、反応工程（１又は複数）は、適切な条件下で、公知の方法に従って行われて、所望の生成物を提供することを認識するであろう。
当業者は、本発明の反応工程が、様々な溶媒又は溶媒系で行うことができ、その反応工程はまた、適切な溶媒又は溶媒系の混合物中でも行うことができることを認識するであろう。
当業者は、本願に記載された明細書及び特許請求の範囲において、試薬又は試薬のクラス／種類（例えば、塩基、溶媒など）が１を超える方法工程に引用されている場合、個々の試薬は、各反応工程に関して独立して選択され、同一でも、又は互いに異なっていてもよいことを認識するであろう。例えば、方法の２つの工程が、試薬として有機又は無機塩基を挙げている場合、第一工程に関して選択される有機又は無機塩基は、第二工程の有機又は無機塩基と同一でも又は異なっていてもよい。
より簡潔な説明を提供するために、本発明に提供されるいくつかの量的表現は、用語「約」により修飾されていない。用語「約」が明白に使用されていても、又はされていなくとも、本明細書に提供されるあらゆる量は、実際の提供される値を指すことを意味し、また、そのような所定の値に関する実験条件及び／又は測定条件による近似値を含む、当業者に基づき合理的に推測されるそのような所定の値の近似値を指すことも意味することが理解される。
本明細書で使用されるように、特に指摘がない限り、用語「脱離基」は、置換又は代替反応中に離脱する帯電又は非帯電の原子又は基を意味するものとする。好適な例には、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシラート、トシラート、及び同様物が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるように、特に指摘がない限り、用語「窒素保護基」は、窒素原子に結合してその窒素原子が反応に参加することから保護することができ、また反応後に容易に除去できる基を意味するものとする。好適な窒素保護基には、カルバメート−式−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2−、及び同様物）の群、アミド−式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、例えばメチル、フェニル、トリフルオロメチル、及び同様物）の群、Ｎ−スルホニル誘導体−式−ＳＯ2−Ｒ”（式中、Ｒ”は、例えばトリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタミチルクロマン−６−イル−、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼン、及び同様物）の群が挙げられるが、これらに限定されない。他の適切な窒素保護基は、例えばＴ．Ｗ．グリーン（T.W. Greene）及びＰ．Ｇ．Ｍ．ワッツ（P.G.M. Wuts）「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」（ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（John Wiley & Sons）、１９９１）などの教科書に見出すことができる。
本発明による化合物の調製方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、例えば分取クロマトグラフィーなどの従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば標準的な技術、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などの光学的に活性な酸と共に塩を形成することによりジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化及び遊離塩基の再生を行ってそれらの成分であるエナンチオマーに分割することができる。化合物は、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成と、その後のクロマトグラフ分離及びキラル補助基の除去により分割することもできる。代替的に、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割されてもよい。
本発明の化合物の任意の調製方法中、関与する任意の分子の感受性又は反応性基を保護することが必要かつ／又は望ましいと思われる。これは、例えば「有機化学における保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」（Ｊ．Ｆ．Ｗ．マッコーミー（J.F.W. McOmie）編、プレナム・プレス（Plenum Press）、１９７３）及びＴ．Ｗ．グリーン（T.W. Greene）及びＰ．Ｇ．Ｍ．ワッツ（P.G.M. Wuts）「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」（ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（John Wiley & Sons）、１９９１）に記載されているものなどの、従来の保護基を使用して達成することができる。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野にて公知の方法を用いて除去されうる。
医薬での使用のために、本発明の化合物の塩は、無毒の「薬学的に許容されうる塩」を指す。しかしながら、本発明による化合物、又はそれらの薬学的に許容されうる塩の調製には、他の塩も有用でありうる。化合物の好適な薬学的に許容されうる塩には、例えば、化合物の溶液を、薬学的に許容されうる酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸の溶液と共に混合して形成されうる酸付加塩が挙げられる。更に、本発明の化合物が酸性部分を保持する場合、その好適な薬学的に許容されうる塩には、ナトリウム又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、及び第四級アンモニウム塩などの、好適な有機リガンドと共に形成される塩を挙げてもよい。したがって、代表的な薬学的に許容されうる塩には、以下が挙げられる：
酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩。
薬学的に許容されうる塩の調製に使用してもよい代表的な酸及び塩基には、以下が挙げられる：
酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシルスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロシ（hydrocy）−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸（hipuric acid）、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン（nicotinc）酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミトリン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバイン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸を含む酸、及び
アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛を含む塩基。
式（ＩＩ）の化合物［式中、Ｒ0は、−ＣＣＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｎ3、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ1〜4アルキル−ＯＳＯ2−Ｃ1〜4アルキル及び−Ｏ−（２−テトラヒドロピラニル）よりなる群から選択される］は、式（Ｉ）（式中、Ｒ3は、
Figure 2010523687
 よりなる群から選択される）の化合物の合成における中間体である。
式（Ｉ）（式中、Ｒ3は、
Figure 2010523687
 である）の化合物は、スキーム１に概略する方法に従って調製される。
Figure 2010523687
したがって、公知の化合物、又は公知の方法に従って調製された化合物である好適に置換された式（Ｖ）の化合物を、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、及び同様物などの有機溶媒中で、ＮａＨ、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳ、及び同様物などの塩基の存在下に、好適に置換された式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｘ1は、好適に選択された脱離基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシラート、メシラート、及び同様物、好ましくはトシラートであり、ＰＧ1は、好適に選択された保護基、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、及び同様物、好ましくはトリメチルシリルである）と反応させて、対応する式（ＶＩＩ）の化合物を得る。
式（ＶＩＩ）の化合物を公知の方法に従って脱保護して、対応する式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る。例えばＰＧ1がトリメチルシリル又はトリエチルシリルの場合、式（ＶＩＩ）の化合物を、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ2Ｏ、及び同様物などの有機溶媒中で、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＦ、及び同様物などの塩基と反応させることにより脱保護して、対応する式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る。
当業者は、式（Ｖ）の化合物を、代替的に式（ＶＩ）（式中、ＰＧ1は、水素である）の化合物と反応させれば、脱保護工程を経る必要なく、対応する式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることができるのを理解するであろう。
式（ＶＩＩＩ）の化合物を、公知の化合物又は公知の方法に従って調製された化合物である式（ＩＸ）の化合物である、好適に置換されたアジドと、水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＭｅＣＮ、及び同様物などの有機溶媒中で、塩基、好ましくは２，６−ルチジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及び同様物などの有機塩基の存在下に、ＣｕＩ、ＣｕＯＴｆ、及び同様物などの銅（Ｉ）源の存在下で、約３０℃〜約１２０℃の範囲内の温度、好ましくはほぼ室温〜約４０℃の範囲内の温度で反応させて、対応する式（Ｉａ）の化合物を得る。
式（Ｉ）（式中、Ｒ3は、
Figure 2010523687
 である）の化合物は、代替的に、スキーム２に概略する方法に従って調製されてもよい。
Figure 2010523687
したがって、公知の化合物又は公知の方法に従って調製された化合物である好適に置換された式（Ｖ）の化合物を、公知の化合物又は公知の方法に従って調製された化合物である好適に置換された式（Ｘ）（式中、Ｘ2は、好適に選択された脱離基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシラート、メシラート、及び同様物である）の化合物と、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、及び同様物などの有機溶媒中で、ＮａＨ、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳ、及び同様物などの塩基の存在下に反応させて、対応する式（Ｉａ）の化合物を得る。
式（Ｉ）（式中、Ｒ3は、
Figure 2010523687
 である）の化合物は、スキーム３に概略する方法に従って調製されてもよい。
Figure 2010523687
したがって、公知の化合物又は公知の方法に従って調製された化合物である好適に置換された式（Ｖ）の化合物を、公知の化合物又は公知の方法に従って調製された化合物である好適に置換された式（ＸＩ）（式中、Ｘ3は、好適に選択された脱離基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシラート、メシラート、及び同様物である）の化合物と、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、及び同様物などの有機溶媒中で、ＮａＨ、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳ、及び同様物などの塩基の存在下に反応させて、対応する式（Ｉｂ）の化合物を得る。
式（Ｉ）（式中、Ｒ3は、
Figure 2010523687
 である）の化合物は、代替的に、スキーム４に概略する方法に従って調製されてもよい。
Figure 2010523687
したがって、公知の化合物又は公知の方法に従って調製された化合物である好適に置換された式（Ｖ）の化合物を、公知の化合物又は公知の方法に従って調製された化合物である好適に置換された式（ＸＩＩ）（式中、Ｘ4は、好適に選択された脱離基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシラート、メシラート、及び同様物である）の化合物と、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、及び同様物などの有機溶媒中で、ＮａＨ、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳ、及び同様物などの塩基の存在下に反応させて、対応する式（ＸＩＩＩ）の化合物を得る。
式（ＸＩＩＩ）の化合物を、式（ＸＩＶ）の化合物である好適に置換されたアセチレンと、水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＭｅＣＮ、及び同様物などの有機溶媒中で、２，６−ルチジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、及び同様物などの塩基の存在下に、ＣｕＩ、ＣｕＯＴｆ、及び同様物などの銅（Ｉ）源の存在下で、約３０℃〜約１２０℃の範囲内の温度で反応させて、対応する式（Ｉｂ）の化合物を得る。
式（Ｉ）（式中、Ｒ3は、
Figure 2010523687
 である）の化合物は、代替的に、スキーム５に概略する方法に従って調製されてもよい。
Figure 2010523687
したがって、公知の化合物又は公知の方法に従って調製された化合物である好適に置換された式（ＩＶ）の化合物を、公知の化合物又は公知の方法に従って調製された化合物である好適に置換された式（ＸＶ）（式中、Ｘ5は、適切な脱離基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシラート、メシラート、及び同様物であり、ＰＧ2は、好適に選択された保護基、例えばメチル、アセチル、２−テトラヒドロピラニル、及び同様物である）の化合物と、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、及び同様物などの有機溶媒中で、ＮａＨ、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳ、及び同様物などの塩基の存在下に反応させて、対応する式（ＸＶＩ）の化合物を得る。
式（ＸＶＩ）の化合物を公知の方法に従って脱保護して、対応する式（ＸＶＩＩ）の化合物を得る。例えば、式（ＸＶＩ）の化合物を、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ2Ｏ、及び同様物などの有機溶媒中で、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＦ、及び同様物などの塩基、又はＨＣｌ、ＴＦＡ、及び同様物などの酸と反応させて、対応する式（ＸＶＩＩ）の化合物を得る。
式（ＸＶＩＩ）の化合物を、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、及び同様物などの有機溶媒中で、場合によりＫ2ＣＯ3、トリエチルアミン、ピリジン、及び同様物などの塩基の存在下に、塩化メチルスルホニル、塩化パラ−トルエンスルホニル、三臭化リン、及び同様物などの求核性脱離基、好ましくは、塩化メチルスルホニルを導入することができる好適に選択された試薬と反応させて、対応する式（ＸＶＩＩＩ）（式中、Ｑは、対応する求核性脱離基である）の化合物を得る。例えば、求核性脱離基を導入できる試薬が塩化メチルスルホニルの場合、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のＱは、−Ｏ−ＳＯ2−ＣＨ3である。同様に、求核性脱離基を導入できる試薬が塩化パラ−トルエンスルホニルの場合、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のＱは、−Ｏ−ＳＯ2−（ｐ−トリル）である。
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、ジクロロメタン、メタノール、ＤＭＦ、及び同様物などの有機溶媒中で、約３０℃〜約１２０℃の範囲内の温度で、アジ化ナトリウム、トリフリルアジド、及び同様物などのアジド（Ｎ3）源と反応させて、対応する式（ＸＩＩＩ）の化合物を得る。
式（ＸＩＩＩ）の化合物を、式（ＸＩＶ）の化合物である好適に置換されたアセチレンと、水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＭｅＣＮ、及び同様物などの有機溶媒中で、２，６−ルチジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及び同様物などの塩基の存在下に、ＣｕＩ、ＣｕＯＴｆ、及び同様物などの銅（Ｉ）源の存在下で、約３０℃〜約１２０℃の範囲内の温度で反応させて、対応する式（Ｉｂ）の化合物を得る。
当業者は、式（ＩＩ）［式中、Ｒ0は、−ＣＣＨ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜4アルキル、−Ｏ−ＳＯ2−Ｃ1〜4アルキル及び−Ｏ−（２−テトラヒドロピラニル）よりなる群から選択される］の化合物は、式（Ｉ）（式中、Ｒ3は、
Figure 2010523687
よりなる群から選択される）の化合物の調製における中間体であり、上述した方法のいずれかに従って、好適に置換された試薬、並びに保護基ＰＧ1及び／又はＰＧ2を選択することによって調製できることを認識するであろう。
当業者は、上記に概略した任意の方法において、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン主要部の８位のＮ原子が、場合により、公知の方法に従って、ＢＯＣ、Ｆｍｏｃ、ＣＢｚ、ベンゾイル、ベンズヒドリル、及び同様物などの好適に選択された窒素保護基により保護できることを認識するであろう。当業者は更に、そのような保護基が使用される場合、その保護基は、公知の方法に従って、対応する式（Ｉａ）の化合物又は式（Ｉｂ）の化合物の合成における適切な地点で除去されることを認識するであろう。
当業者は更に、本明細書に記載する方法は、位置選択的である（すなわち、本明細書に記載される方法は、１，２，３−トリアゾールの所望の位置異性体を、望ましくない位置異性体を超過して与える）ことを認識するであろう。
当業者は更に、上記のスキーム１〜５に記載した方法のように、式（Ｖ）の化合物がエナンチオマー過剰（「*」位における）で存在する場合、式（Ｉ）の生成物は、したがって、対応するエナンチオマーとして調製されることを認識するであろう。
本発明は更に、１つ又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容されうる担体とを含有する薬学的組成物を含んでなる。本明細書に記載した本発明の化合物の１つ又はそれ以上を活性成分として含有する薬学的組成物は、従来の薬学的配合技術に従って、化合物又は薬学的担体を伴う化合物を緊密に混合することによって調製することができる。担体は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて様々な形態をとることができる。したがって、縣濁剤、エリキシル剤及び液剤など液体経口製剤のための好適な担体及び添加剤は、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、安定剤、着色剤及び同様物を含み、散剤、カプセル剤及び錠剤などの固体経口製剤のための好適な担体及び添加剤は、澱粉、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、錠剤崩壊剤及び同様物を含む。固体経口製剤は、例えば糖などの物質でコーティングされてもよく、又は主要な吸収部位を調整するために腸溶コーティングされてもよい。非経口投与のための担体は通常無菌水からなり、また他の成分を加えて溶解度又は保存を向上させてもよい。注射用の縣濁液又は溶液は、水性担体を適切な添加剤と共に用いて調製されてもよい。
本発明の薬学的組成物を調製するために、活性成分としての１つ又はそれ以上の本発明の化合物を、従来の薬学的配合技術に従って、薬学的担体と共に緊密に混合するが、この担体は、例えば経口又は筋内などの非経口投与に所望される製剤の形態に応じて様々な形態をとることができる。経口剤形における組成物の調製には、任意の通常の薬学的媒体を用いることができる。したがって、例えば、縣濁剤、エリキシル剤及び液剤などの液体経口製剤のための好適な担体及び添加剤は、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤及び同様物を含み、散剤、カプセル剤、カプレット剤、ジェルカップ及び錠剤などの固体経口製剤のための適切な担体及び添加剤は、澱粉、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、錠剤崩壊剤及び同様物を含む。投与における容易性により、錠剤及びカプセル剤は最も有利な経口用量単位形態であり、その場合、固体薬学的担体が明らかに使用される。所望であれば、錠剤は、標準的な技術により、糖コーティング又は腸溶コーティングされてもよい。非経口のための担体は、通常、無菌水を含むが、例えば溶解性を助けるなどの目的のため、又は保存のために他の成分を含んでもよい。注射用の縣濁液も調製することができ、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤及び同様物を使用することができる。本明細書の薬学的組成物は、単位用量、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射液、茶さじ一杯及び同様物当たり、上述した有効用量を送達するのに必要な活性成分の量を含むであろう。本明細書の薬学的組成物は、単位用量、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射液、坐剤、茶さじ一杯及び同様物当たり、約０．１〜１０００ｍｇ又はその中の任意の範囲を含み、また、約０．０１〜３００ｍｇ／ｋｇ／日、又はその中の任意の範囲、好ましくは約０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、又はその中の任意の範囲の投与量で付与されるであろう。しかしながら、投与量は、患者の要求量、処置されている病状の重症度、及び使用される化合物に応じて変動しうる。連日投与又は断続的（post-periodic）投与の使用のいずれかを用いることができる。
好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下又は直腸投与、又は吸入若しくは送気による投与のための、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒、無菌非経口溶液又は縣濁液、定量エアゾル又は液体噴霧剤、ドロップ、アンプル、自動注入装置又は坐薬などの単位剤の形態である。代替的に、組成物は、週１回又は月１回投与に好適な形態で存在することができ、例えば、活性化合物の不溶性塩、例えばデカン酸塩は、筋内注入のためのデポー製剤を提供するよう適合されうる。錠剤などの固体組成物の調製に関しては、主要活性成分を、薬学的担体、例えば従来の錠剤形成成分、例えばトウモロコシ澱粉、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、又はゴム及び他の薬学的希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物又はその薬学的に許容されうる塩の均質混合物を含む固体予備配合組成物を形成する。これらの予備配合組成物を均質と称する場合、これは、活性成分が組成物全体にむらなく分散し、それゆえに、組成物は同等に効果的な、錠剤、丸剤及びカプセル剤などの剤形に容易に分割できることを意味する。この固体予備配合組成物は、次に０．１〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含む、上述した種類の単位剤形に分割される。新規な組成物の錠剤又は丸剤は、長期間作用の利点を付与する剤形を提供するためにコーティングすることができ、又は別様に配合することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投与成分及び外側投与成分を含むことができ、後者は前者の外皮の形態である。２つの成分は、胃での崩壊を阻止し、また内側成分を無傷で十二指腸内まで通過させ、又は放出を遅延させることができる腸溶性の層により分離されていてもよい。このような腸溶性層又はコーティング用には様々な材料を使用することができ、そのような材料には、セラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料を伴う多数のポリマー酸が挙げられる。
投与経口又は注入投与用に本発明の新規な組成物を組み込みうる液体形態には、水性液剤、好適に香味付けされたシロップ剤、水性又は油性縣濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナッツ油などの食用油を伴う香味付けされた乳剤、並びにエリキシル剤及び同様の薬学的ビヒクルが挙げられる。水性縣濁剤のための好適な分散剤又は懸濁化剤には、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンが挙げられる。
本発明に記載される疾患の処置方法は、本明細書に定義される任意の化合物、及び薬学的に許容されうる担体を含んでなる薬学的組成物を使用しても実施されうる。薬学的組成物は、約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇの化合物、又はその中の任意の範囲、好ましくは約１０〜５００ｍｇの化合物を含んでもよく、選択される投与モードに好適な任意の形態に構成することができる。担体は、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、着香剤、甘味剤、保存剤、染料、及びコーティングが挙げられるがこれらに限定されない必要かつ不活性な薬学的賦形剤を含む。経口投与用に好適な組成物は、丸剤、錠剤、カプレット剤、カプセル剤（それぞれ、迅速放出、時限放出及び持続放出製剤を含む）、顆粒、及び散剤などの固体形態、並びに液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、及び縣濁剤などの液体形態を含む。非経口投与用に有用な形態は、無菌溶液、乳液及び縣濁液を含む。
有利なことに、本発明の化合物は、単一の一日用量で投与されてもよく、又は全一日用量を一日２回、３回又は４回に分割して投与されてもよい。更に、本発明のための化合物は、当業者に周知の、好適な鼻腔内ビヒクルの局所使用による鼻腔内剤形で、又は経皮皮膚パッチを介して投与されてもよい。経皮送達システム形態で投与するために、用量の投与は、勿論、投与計画全体において断続的ではなく連続的であろう。
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与のために、活性薬物成分をエタノール、グリセロール、水及び同様物などの無毒な、薬学的に許容されうる経口不活性担体と組み合わせることができる。更に、所望又は必要であれば、適切な結合剤；滑沢剤、錠剤崩壊剤及び着色剤を混合物中に組み込むこともできる。好適な結合剤には、澱粉、ゼラチン、ブドウ糖又はβ−乳糖などの天然糖、トウモロコシ甘味剤、アカシア、トラガカントなどの天然及び合成ゴム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム及び同様物が挙げられるが、これらに限定されない。錠剤崩壊剤には、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴム及び同様物が挙げられるが、これらに限定されない。
液体は、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、メチル−セルロース及び同様物などの好適に香味付けされた懸濁化剤又は分散剤の形態をとる。非経口投与のためには、無菌縣濁液及び溶液が望まれる。静脈内投与が所望される場合、一般に好適な保存剤を含む等張等浸透圧の製剤が用いられる。
本発明の化合物は、小ユニラメラ小胞（small unilamellar vesicles）、大ユニラメラ小胞（large unilamellar vesicles）、及びマルチラメラ小胞（multilamellar vesicles）などのリポソーム送達システムの形態でも投与することができる。リポソームは、例えばコレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。
本発明の化合物は、化合物分子が結合する個々の担体としてのモノクローナル抗体を使用して送達することもできる。本発明の化合物は、目標を定めることができる薬物担体としての可溶性ポリマーに結合することもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルトアミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。更に、本発明の化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリεカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及び架橋又は両親媒性のヒドロゲルのブロックコポリマーに結合することができる。
本発明の薬学的組成物を調製するには、活性成分としての式（Ｉ）の化合物を、従来の薬学的配合技術に従って、薬学的担体と共に緊密に混合するのだが、その担体は、投与（例えば、経口又は非経口）に所望される製剤の形態に応じて、非常に様々な形態をとることができる。薬学的に許容されうる好適な担体は、当技術分野にて周知である。これらの薬学的に許容されうる担体のいくつかの説明は、米国薬剤師会（American Pharmaceutical Association）及び英国薬剤師会（Pharmaceutical Society of Great Britain）出版の「薬学的賦形剤便覧（Handbook of Pharmaceutical Excipients）」に見出すことができる。
医薬組成物を配合する方法は、例えば、マーセル・デッカー社（Marcel Dekker, Inc）出版の、リーベルマン（Lieberman）らにより編集された「薬学的剤形：錠剤」、第二版、改訂及び拡張済、第１〜３巻（Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3）、エービス（Avis）らにより編集された「薬学的剤形：非経口医薬」、第１〜２巻（Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2）、及びリーベルマンらにより編集された「薬学的剤形：分散システム」、第１〜２巻（Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2）などの多数の出版物に記載されている。
本発明の化合物は、本明細書の方法に記載した疾患の処置が必要な際にはいつでも、任意の前述の組成物で、当技術分野にて確立された投与計画に従って投与することができる。
製品の一日用量は、ヒト成人につき１日当たり０．０１〜１，０００ｍｇ、又はその中の任意の範囲の幅広い範囲で変動しうる。経口投与用に、組成物は、処置されるべき患者の用量の症状による調整のために、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０及び５００ミリグラムの活性成分を含む錠剤形態で提供される。薬物の有効量は、通常、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重、又はその中の任意の範囲の用量レベルで供給される。好ましくは、範囲は、１日当たり約０．５〜約５０．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はその中の任意の範囲である。より好ましくは、１日当たり約１．０〜約５．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はその中の任意の範囲である。化合物は、１日当たり１〜４回の投薬計画で投与されてもよい。
投与するべき最適用量は、当業者により容易に決定することができ、また使用される特定の化合物、投与モード、製剤の強度、投与モード、及び疾病状態の進行により変動するであろう。加えて、患者の年齢、体重、食事及び投与時間などの、処置されている特定の患者に関連した因子も、用量の調整に必要となるであろう。
当業者は、公知の及び一般に認められた好適な細胞及び／又は動物モデルを使用したインビボ及びインビトロの両方での試験が、所定の疾患を処置又は予防する試験化合物の能力を予測できることを認識するであろう。
当業者は更に、健康な患者及び／又は所定の疾患に苦しむ患者におけるファースト・イン・ヒューマン（first-in-human）試験、投与量決定試験、及び有効性試験を含むヒト臨床試験が、臨床及び医療分野で周知の方法に従って完了しうることを認識するであろう。
以下の実施例は、本発明の理解を補助するよう示され、その後に続く特許請求の範囲に示される本発明を如何様にも限定するよう意図されるものではなく、また解釈されるべきではない。
以下の実施例において、いくつかの合成生成物は、残留物として単離されたものとして列挙されている。当業者は、用語「残留物」が、生成物が単離された物理的状態に限定するものではなく、例えば、個体、油、泡状体、ゴム、シロップ、及び同様物を含みうることを理解するであろう。
（実施例１）
８−（Ｓ）−アセナフテン−１−イル−３−［２−（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−エチル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（化合物＃８）
Figure 2010523687
８−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（２．０ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した。次いで反応混合物に０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２１９ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。次いで反応混合物にトルエン−４−スルホン酸ブタ−３−イニルエステル（１．２ｍＬ、５．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で攪拌した後、窒素雰囲気下で室温まで１０時間暖め、０℃に冷却した後、水及び酢酸エチルで分割した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発して粗油を得た。粗油をフラッシュクロマトグラフィー（１．０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、８−（Ｓ）−アセナフテン−１−イル−３−ブタ−３−イニル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを泡状体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．６８〜７．６６（１Ｈ、ｍ）、７．６１〜７．５９（１Ｈ、ｍ）、７．５４〜７．５０（２Ｈ、ｍ）、７．４６〜７．４２（１Ｈ、ｍ）、７．２７〜７．２５（１Ｈ、ｍ）、７．０５〜７．００（２Ｈ、ｍ）、６．９８〜６．９４（２Ｈ、ｍ）、４．９７〜４．９４（１Ｈ、ｍ）、４．７５〜４．７３（２Ｈ、ｍ）、３．５８〜３．４９（３Ｈ、ｍ）、３．３９〜３．３２（１Ｈ、ｍ）、３．１５〜３．０３（２Ｈ、ｍ）、２．８２〜２．７９（１Ｈ、ｍ）、２．５４〜２．５０（２Ｈ、ｍ）、２．４４〜２．３６（２Ｈ、ｍ）、２．２９〜２．２１（１Ｈ．ｍ）、１．９９〜１．９７（１Ｈ、ｍ）、１．７８〜１．７４（１Ｈ、ｍ）、１．６８〜１．６３（１Ｈ、ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ ４５４．２（Ｍ＋Ｈ）+。
８−（Ｓ）−アセナフテン−１−イル−３−ブタ−３−イニル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）及びベンジルアジド（５．８５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を、エタノール及び水の１：１混合物（０．３ｍＬ）中に懸濁させた。アスコルビン酸ナトリウム（０．００４４ｍｍｏｌ、５μＬの新たに調製した１．０Ｍ水溶液）を加えた後、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（０．１ｍｇ、水１０μＬ中０．４μｍｏｌ）を加えた。得られた不均一混合物を、室温で１５時間激しく攪拌した後、水及びジクロロメタンで分割した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発して粗油を得た。粗油をフラッシュクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、８−（Ｓ）−アセナフテン−１−イル−３−ブタ−３−イニル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンをゴムとして得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７０〜７．６８（１Ｈ、ｍ）、７．６２〜７．６０（１Ｈ、ｍ）、７．５５〜７．４３（３Ｈ、ｍ）、７．３１（１Ｈ、ｓ）、７．２８〜７．２７（１Ｈ、ｍ）、７．１３〜７．１２（５Ｈ、ｍ）、７．０１〜６．９７（２Ｈ、ｍ）、６．８７〜６．８４（２Ｈ、ｍ）、５．３８〜５．３６（ｍ、２Ｈ）、４．９４〜４．９１（１Ｈ、ｍ）、４．５２〜４．５１（２Ｈ、ｍ）、３．７５〜３．６７（２Ｈ、ｍ）、３．５２〜３．４７（１Ｈ、ｍ）、３．３８〜３．３１（１Ｈ、ｍ）、３．４３〜３．０２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝Ｈｚ）、３．０〜２．８９（２Ｈ、ｍ）、２．７３〜２．７０（１Ｈ、ｍ）、２．３４〜２．２５（２Ｈ、ｍ）、２．１６〜２．０９（１Ｈ、ｍ）、１．５３〜１．３５（２Ｈ、ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ ５８７．１（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例２）
８−（Ｓ）−アセナフテン−１−イル−３−（３−アジド−プロピル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（化合物＃１４）
Figure 2010523687
トルエン−４−スルホン酸３−アジド−プロピルエステルを、オーガニックレターズ（Organic Letters）２００１、３（２５）、４０９１〜４０９４に記載されているように調製した。
３−ブロモ−プロパン−１−オール（５．５６ｇ、４０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．５６ｇ、５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解した。次いで反応混合物に０℃で塩化アセチル（３．６ｇ、４４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、次いで反応混合物を０℃で１時間、室温で３時間攪拌した。次いで反応混合物を水性１Ｎ ＨＣｌ、水性１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発して酢酸３−ブロモ−プロピルエステル（７．２ｇ）を得、これを更に精製することなく、次の工程で使用した。
酢酸３−ブロモ−プロピルエステル（６．７ｇ、３７ｍｍｏｌ）を水（５０ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）中に懸濁させた。次いで、得られた混合物にアジ化ナトリウム（２．７６ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間加熱還流した後、その容積が半分になる迄濃縮した。反応混合物を水及び酢酸エチルで分割した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発して、酢酸３−アジド−プロピルエステル（３．１６ｇ）を油として得、これを更に精製することなく、次の工程で使用した。
酢酸３−アジド−プロピルエステル（３．１６ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を水（２５ｍＬ）及びメタノール（２５ｍＬ）に溶解した。次いで、得られた混合物に炭酸カリウム（３．８１ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で２時間攪拌し、その容積を３分の１まで減少させ、ＭｇＳＯ4で飽和状態とし、濾過し、水及びジクロロメタンで分割した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、乾燥丸底フラスコ内に移した。次いで濾液に加え（３．３５ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）及び塩化トシル（４．６ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ及びジクロロメタンで分割した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発して粗油を得た。粗油をフラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、トルエン−４−スルホン酸３−アジド−プロピルエステル（２．０３ｇ）を油として得た。
８−（Ｓ）−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解した。次いで反応混合物に０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１１０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。次いで反応混合物に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のトルエン−４−スルホン酸３−アジド−プロピルエステル（０．６６ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を加え、続いてヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．１８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）を加えた。次いで反応混合物を６０℃で４時間、４０℃で１５時間加熱した後、水及びジクロロメタンで分割した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発して粗油を得た。粗油をフラッシュクロマトグラフィー（１％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、８−（Ｓ）−アセナフテン−１−イル−３−（３−アジド−プロピル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．９４ｇ）を泡状体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．６９〜７．６７（１Ｈ、ｍ）、７．６１〜７．５９（１Ｈ、ｍ）、７．５３〜７．５０（２Ｈ、ｍ）、７．４６〜７．４２（１Ｈ、ｍ）、７．２８〜７．２７（１Ｈ、ｍ）、７．０６〜７．０１（２Ｈ、ｍ）、６．９７〜６．９４（２Ｈ、ｍ）、４．９７〜４．９５（１Ｈ、ｍ）、４．６２（２Ｈ、ｓ）、３．５７〜３．５０（２Ｈ、ｍ）、３．４７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．３７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．１７〜３．０５（２Ｈ、ｍ）、２．８６〜２．８２（１Ｈ、ｍ）、２．４６〜２．３９（２Ｈ、ｍ）、２．２９〜２．２６（１Ｈ、ｍ）、１．９１〜１．８４（２Ｈ、ｍ）、１．７５〜１．６２（２Ｈ、ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ ４８５．１（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例３）
８−（Ｒ）−アセナフテン−１−イル−３−（３−アジド−プロピル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（化合物＃１６）
Figure 2010523687
８−（Ｒ）−アセナフテン−１−イル−３−（３−アジド−プロピル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンは、上記の実施例２に記載した手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ ４８５．１（Ｍ＋Ｈ）+。
ＮＭＲ及び質量は、それらが互いのエナンチオマーであるため、実施例２及び実施例３で調製した化合物で同一であった。
（実施例４）
８−（Ｒ）−アセナフテン−１−イル−３−（２−アジド−エチル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（化合物＃１９）
Figure 2010523687
８−（Ｓ）−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。次いで反応混合物に０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１１０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、反応混合物を０℃で０．５時間攪拌した。次いで反応混合物に２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロ−ピラン（０．５４ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間、室温で１６時間攪拌した後、水及びジクロロメタンで分割した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発して粗油を得た。粗油をフラッシュクロマトグラフィー（１％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、８−（Ｒ）−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．７３５ｇ）を泡状体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．６８〜７．６６（１Ｈ、ｍ）、７．６１〜７．５９（１Ｈ、ｍ）、７．５２〜７．５０（２Ｈ、ｍ）、７．４６〜７．４２（１Ｈ、ｍ）、７．２７〜７．２５（１Ｈ、ｍ）、７．０４〜６．９９（２Ｈ、ｍ）、６．９７〜６．９２（２Ｈ、ｍ）、４．９７〜４．９４（１Ｈ、ｍ）、４．７３（２Ｈ、ｓ）、４．５８（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、３．９４〜３．９０（１Ｈ、ｍ）、３．８１〜３．７６（１Ｈ、ｍ）、３．６７〜３．４７（５Ｈ、ｍ）、３．３９〜３．２９（１Ｈ、ｍ）、３．１５〜３．０４（２Ｈ、ｍ）、２．８２〜２．７９（１Ｈ、ｍ）、２．４３〜２．３６（２Ｈ、ｍ）、２．２８〜２．２１（１Ｈ、ｍ）、１．７５〜１．７１（２Ｈ、ｍ）、１．７０〜１．６２（２Ｈ、ｍ）、１．５６〜１．４６（４Ｈ、ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ ５３０．１（Ｍ＋Ｈ）+。
８−（Ｒ）−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．７３５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をメタノール（３５ｍＬ）に溶解した。次いで反応混合物に水性１Ｎ ＨＣｌ（１４ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下で濃縮し、水性層を飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和した。得られた溶液を水及びジクロロメタンで分割した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発して、８−（Ｒ）−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．６３６ｇ）を泡状体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．６８〜７．６６（１Ｈ、ｍ）、７．６１〜７．５９（１Ｈ、ｍ）、７．５４〜７．５０（２Ｈ、ｍ）、７．４６〜７．４２（１Ｈ、ｍ）、７．２６〜７．２５（１Ｈ、ｍ）、７．０４〜６．９９（２Ｈ、ｍ）、６．９７〜６．９５（２Ｈ、ｍ）、４．９６〜４．９３（１Ｈ、ｍ）、４．７２〜４．７０（２Ｈ、ｍ）、３．８６〜３．８３（２Ｈ、ｍ）、３．５６〜３．４９（３Ｈ、ｍ）、３．３９〜３．３３（１Ｈ、ｍ）、３．１４〜３．０２（２Ｈ、ｍ）、２．８２〜２．７９（１Ｈ、ｍ）、２．５１（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、２．４４〜２．３５（２Ｈ、ｍ）、２．２７〜２．２０（１Ｈ、ｍ）、１．７８〜１．７５（１Ｈ、ｍ）、１．６８〜１．６５（１Ｈ、ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ ４４６．１（Ｍ＋Ｈ）+。
８−（Ｒ）−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．７ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２５ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解した。次いで反応混合物に０℃で塩化メタンスルホニル（０．２２５ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、反応混合物を０℃で０．５時間攪拌した後、室温で１時間攪拌した。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及びジクロロメタンで分割した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発して粗油を得た。粗油をフラッシュクロマトグラフィー（３％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、メタンスルホン酸２−［８−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−エチルエステル（０．７５ｇ）を泡状体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．６８〜７．６６（１Ｈ、ｍ）、７．６１〜７．５９（１Ｈ、ｍ）、７．５３〜７．５０（２Ｈ、ｍ）、７．４６〜７．４２（１Ｈ、ｍ）、７．２７〜７．２５（１Ｈ、ｍ）、７．０５〜６．９６（４Ｈ、ｍ）、４．９５〜４．９４（１Ｈ、ｍ）、４．７２（２Ｈ、ｓ）、４．４２〜４．４０（２Ｈ、ｍ）、３．７４〜３．７１（２Ｈ、ｍ）、３．５３〜３．４７（１Ｈ、ｍ）、３．３９〜３．３３（１Ｈ、ｍ）、３．１０〜３．０２（２Ｈ、ｍ）、３．０１（３Ｈ、ｓ）、２．８５〜２．７９（１Ｈ、ｍ）、２．４５〜２．４２（１Ｈ、ｍ）、２．３５〜２．３０（１Ｈ、ｍ）、２．２１〜２．１６（１Ｈ、ｍ）、１．７８〜１．７５（１Ｈ、ｍ）、１．６９〜１．６６（１Ｈ、ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ ５２４．１（Ｍ＋Ｈ）+。
メタンスルホン酸２−［８−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−エチルエステル（０．７５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１６ｍＬ）に溶解した。次いで反応混合物をアジ化ナトリウム（０．２８ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）溶液に加え、得られた混合物を圧力容器内にて１００℃で２時間加熱し、室温に冷却した後、氷水／ブライン及びジクロロメタンで分割した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発して粗油を得た。粗油をフラッシュクロマトグラフィー（２％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、８−（Ｒ）−アセナフテン−１−イル−３−（２−アジド−エチル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．６５ｇ）を泡状体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．６８〜７．６６（１Ｈ、ｍ）、７．６１〜７．５９（１Ｈ、ｍ）、７．５４〜７．５０（２Ｈ、ｍ）、７．４６〜７．４２（１Ｈ、ｍ）、７．２７〜７．２６（１Ｈ、ｍ）、７．０５〜６．９５（４Ｈ、ｍ）、４．９６〜４．９４（１Ｈ、ｍ）、４．７１〜４．６９（２Ｈ、ｍ）、３．５７〜３．５０（５Ｈ、ｍ）、３．３９〜３．３３（１Ｈ、ｍ）、３．１４〜３．０３（２Ｈ、ｍ）、２．８３〜２．８０（１Ｈ、ｍ）、２．４５〜２．３４（２Ｈ、ｍ）、２．２６〜２．２０（１Ｈ、ｍ）、１．７９〜１．６４（２Ｈ、ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ ４７１．１（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例５）
８−（Ｓ）−アセナフテン−１−イル−３−（２−アジド−エチル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（化合物＃１８）
Figure 2010523687
８−（Ｓ）−アセナフテン−１−イル−３−（２−アジド−エチル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンは、上記の実施例４に記載した手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ ４７１．１（Ｍ＋Ｈ）+。
ＮＭＲ及び質量は、それらが互いのエナンチオマーであるため、実施例４及び実施例５で調製した化合物で同一であった。
（実施例６）
８−（Ｓ）−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−｛３−［４−（３−フルオロ−フェニル）［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−プロピル｝−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（化合物＃３０）
Figure 2010523687
８−（Ｓ）−アセナフテン−１−イル−３−（３−アジド−プロピル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）及び１−エチニル−３−フルオロ−ベンゼン（６．１８ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を、エタノール（０．３ｍＬ）及び硫酸銅（ＩＩ）五水和物水溶液（０．１ｍｇ、水１５０μＬ中０．５μｍｏｌ）の混合物中に懸濁させた。次いで、得られた混合物をアスコルビン酸ナトリウム（０．００５ｍｍｏｌ、５μＬの新たに調製した１．０Ｍ水溶液）に加えた。得られた不均一混合物を、約２５〜３０℃で１５時間激しく攪拌した後、水及びジクロロメタンで分割した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発して粗油を得た。粗油をフラッシュクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、８−（Ｓ）−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−｛３−［４−（３−フルオロ−フェニル）［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−プロピル｝−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．０１９ｇ）をゴムとして得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．９７（１Ｈ、ｓ）、７．６９〜７．６７（１Ｈ、ｍ）、７．６２〜７．５６（３Ｈ、ｍ）、７．５５〜７．５０（２Ｈ、ｍ）、７．４６〜７．４３（１Ｈ、ｍ）、７．３７〜７．３２（１Ｈ、ｍ）、７．２８〜７．２６（１Ｈ、ｍ）、７．０５〜７．００（３Ｈ、ｍ）、６．９７〜６．９３（２Ｈ、ｍ）、４．９７〜４．９４（１Ｈ、ｍ）、４．６４〜４．６２（２Ｈ、ｍ）、４．４４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．５４〜３．４６（３Ｈ、ｍ）、３．４１〜３．３５（１Ｈ、ｍ）、３．１１〜３．０６（２Ｈ、ｍ）、２．８０〜２．７７（１Ｈ、ｍ）、２．４４〜２．２２（５Ｈ、ｍ）、１．７４〜１．６０（２Ｈ、ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ ６０５．２（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例７）
８−（Ｒ）−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−｛３−［４−（３−フルオロ−フェニル）［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−プロピル｝−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（化合物＃３１）
Figure 2010523687
８−（Ｒ）−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−｛３−［４−（３−フルオロ−フェニル）［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−プロピル｝−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンは、上記の実施例６に記載した手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ ４７１．１（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例８）
８−（Ｒ）−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［３−（４−ヒドロキシメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−プロピル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（化合物＃３３）
Figure 2010523687
８−（Ｒ）−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［３−（４−ヒドロキシメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−プロピル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンは、上記の実施例６に記載した手順に従って調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７０（１Ｈ、ｓ）、７．６９〜７．６７（１Ｈ、ｍ）、７．６２〜７．６０（１Ｈ、ｍ）、７．５４〜７．５１（２Ｈ、ｍ）、７．４６〜７．４２（１Ｈ、ｍ）、７．２８〜７．２６（１Ｈ、ｍ）、７．０５〜７．０１（２Ｈ、ｍ）、６．９７〜６．９４（２Ｈ、ｍ）、４．９６〜４．９４（１Ｈ、ｍ）、４．７９（２Ｈ、ｓ）、４．６３〜４．６１（２Ｈ、ｍ）、４．４０〜４．３７（２Ｈ、ｍ）、３．５５〜３．４９（１Ｈ、ｍ）、３．４２〜３．３３（３Ｈ、ｍ）、３．１２〜３．０２（２Ｈ、ｍ）、２．８３〜２．７８０（１Ｈ、ｍ）、２．４５〜２．３５（２Ｈ、ｍ）、２．２７〜２．２０（３Ｈ、ｍ）、１．７３〜１．６１（２Ｈ、ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ ５４１．２（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例９）
８−（Ｓ）−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［３−（４−ヒドロキシメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−プロピル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（化合物＃３２）
Figure 2010523687
８−（Ｓ）−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［３−（４−ヒドロキシメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−プロピル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンは、上記の実施例６に記載した手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ ５４１．２（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例１０）
８−（Ｓ）−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［３−（４−メチルアミノメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−プロピル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（化合物＃３４）
Figure 2010523687
８−（Ｓ）−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［３−（４−メチルアミノメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−プロピル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンは、上記の実施例６に記載した手順に従って調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．６９〜７．６７（１Ｈ、ｍ）、７．６１〜７．５９（２Ｈ、ｍ）、７．５２〜７．５１（２Ｈ、ｍ）、７．４６〜７．４２（１Ｈ、ｍ）、７．２８〜７．２６（１Ｈ、ｍ）、７．０５〜７．０１（２Ｈ、ｍ）、６．９７〜６．９４（２Ｈ、ｍ）、４．９７〜４．９４（１Ｈ、ｍ）、４．６３〜４．６１（２Ｈ、ｍ）、４．４０〜４．３７（２Ｈ、ｍ）、３．８６（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、３．５５〜３．５０（１Ｈ、ｍ）、３．４８〜３．３４（３Ｈ、ｍ）、３．１１〜３．０３（２Ｈ、ｍ）、２．８３〜２．８１（１Ｈ、ｍ）、２．４７〜２．３７（５Ｈ、ｍ）、２．２９〜２．２２（２Ｈ、ｍ）、１．７４〜１．６１（２Ｈ、ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ ５５４．２（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例１１）
８−（Ｒ）−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［３−（４−メチルアミノメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−プロピル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（化合物＃３５）
Figure 2010523687
８−（Ｒ）−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［３−（４−メチルアミノメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−プロピル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンは、上記の実施例６に記載した手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ ５５４．２（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例１２）
１−｛３−［８−（Ｓ）−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−プロピル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（化合物＃３６）
Figure 2010523687
１−｛３−［８−（Ｓ）−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−プロピル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステルは、上記の実施例６に記載した手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ ５８３．２（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例１３）
１−｛３−［８−（Ｒ）−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−プロピル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（化合物＃３７）
Figure 2010523687
１−｛３−［８−（Ｒ）−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−プロピル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステルは、上記の実施例６に記載した手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ ５８３．２（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例１４）
８−（Ｒ）−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−｛２−［４−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−エチル｝−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（化合物＃３８）
Figure 2010523687
８−（Ｒ）−アセナフテン−１−イル−３−（２−アジド−エチル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（４０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）及び５−エチニル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（９ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を、エタノール（０．６ｍＬ）及び硫酸銅（ＩＩ）五水和物水溶液（０．５ｍｇ、水０．４ｍＬ中２μｍｏｌ）の混合物中に懸濁させた。次いで、得られた混合物をアスコルビン酸ナトリウム（１．７ｍｇ、１０μｍｏｌ、１０μＬの新たに調製した１．０Ｍ水溶液）に加えた。得られた不均一混合物を、約２５〜３０℃で１５時間激しく攪拌した後、水及びジクロロメタンで分割した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発して粗油を得た。粗油をフラッシュクロマトグラフィー（アンモニア中２．５％ＭｅＯＨ ２．０Ｍ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、８−（Ｒ）−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−｛２−［４−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−エチル｝−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．０２６ｇ）をゴムとして得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７３（１Ｈ、ｓ）、７．６８〜７．６６（１Ｈ、ｍ）、７．６２〜７．６０（１Ｈ、ｍ）、７．５２〜７．４８（１Ｈ、ｍ）、７．４７〜７．４２（３Ｈ、ｍ）、７．２７〜７．２５（１Ｈ、ｍ）、７．１９（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．０２〜６．９７（２Ｈ、ｍ）、６．９１〜６．８８（２Ｈ、ｍ）、４．９２〜４．８９（１Ｈ、ｍ）、４．７０〜４．６６（２Ｈ、ｍ）、４．４６（２Ｈ、ｓ）、３．９５〜３．９１（２Ｈ、ｍ）、３．７０（３Ｈ、ｓ）、３．４９〜３．３０（２Ｈ、ｍ）、２．９９〜２．９０（２Ｈ、ｍ）、２．７４〜２．７１（１Ｈ、ｍ）、２．３９〜２．３６（１Ｈ、ｍ）、２．２６〜２．１９（１Ｈ、ｍ）、２．１２〜２．０５（１Ｈ、ｍ）、１．６４〜１．５４（１Ｈ、ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ ５７７．２（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例１５）
８−（Ｓ）−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−｛２−［４−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−エチル｝−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（化合物＃３９）
Figure 2010523687
８−（Ｓ）−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−｛２−［４−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−エチル｝−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンは、上記の実施例１４に記載した手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ ５７７．２（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例１６）
８−（Ｒ）−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［２−（４−ピリジン−３−イル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（化合物＃４０）
Figure 2010523687
８−（Ｒ）−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［２−（４−ピリジン−３−イル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンは、上記の実施例１４に記載した手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ ５７４．２（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例１７）
８−（Ｓ）−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［２−（４−ピリジン−３−イル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（化合物＃４１）
Figure 2010523687
８−（Ｓ）−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［２−（４−ピリジン−３−イル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンは、上記の実施例１４に記載した手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ ５７４．２（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例１８）
８−（Ｓ）−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［２−（４−メチルアミノメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（化合物＃２１）
Figure 2010523687
８−（Ｓ）−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［２−（４−メチルアミノメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンは、上記の実施例１４に記載した手順に従って調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．６８〜７．６６（１Ｈ、ｍ）、７．６１〜７．５９（１Ｈ、ｍ）、７．５３〜７．４７（３Ｈ、ｍ）、７．４６〜７．４２（１Ｈ、ｍ）、７．２７〜７．２５（１Ｈ、ｍ）、７．０１〜６．９７（２Ｈ、ｍ）、６．９０〜６．８６（２Ｈ、ｍ）、４．９３〜４．９１（１Ｈ、ｍ）、４．６１〜４．５８（２Ｈ、ｍ）、４．３８〜４．３５（２Ｈ、ｍ）、３．８９〜３．８６（２Ｈ、ｍ）、３．７６（３Ｈ、ｓ）、３．４６（２Ｈ、ｓ）、３．３８〜３．３２（１Ｈ、ｍ）、３．０２〜２．９４（２Ｈ、ｍ）、２．７８〜２．７５（１Ｈ、ｍ）、２．４１〜２．３５（３Ｈ、ｍ）、２．２８〜２．２１（１Ｈ、ｍ）、２．１５〜２．０７（１Ｈ、ｍ）、１．６６〜１．６２（１Ｈ、ｍ）、１．５６〜１．５３（１Ｈ、ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ ５４０．４（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例１９）
８−（Ｒ）−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［２−（４−メチルアミノメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（化合物＃２０）
Figure 2010523687
８−（Ｒ）−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［２−（４−メチルアミノメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンは、上記の実施例１４に記載した手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ ５４０．４（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例２０）
８−（Ｒ）−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［２−（４−ヒドロキシメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（化合物＃２２）
Figure 2010523687
８−（Ｒ）−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［２−（４−ヒドロキシメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンは、上記の実施例１４に記載した手順に従って調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．６８〜７．６６（１Ｈ、ｍ）、７．６１〜７．５９（１Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、ｓ）、７．５２〜７．４２（３Ｈ、ｍ）、７．２６〜７．２５（１Ｈ、ｍ）、７．００〜６．９６（２Ｈ、ｍ）、６．９０〜６．８６（２Ｈ、ｍ）、４．９２〜４．８９（１Ｈ、ｍ）、４．６６（２Ｈ、ｓ）、４．６０〜４．５７（２Ｈ、ｍ）、４．４０〜４．３７（２Ｈ、ｍ）、３．８９〜３．８１（２Ｈ、ｍ）、３．４９〜３．４３（１Ｈ、ｍ）、３．３８〜３．３２（１Ｈ、ｍ）、２．９８〜２．９０（２Ｈ、ｍ）、２．７５〜２．７２（１Ｈ、ｍ）、２．２４〜２．１６（１Ｈ、ｍ）、２．１１〜２．０３（１Ｈ、ｍ）、１．６３〜１．６０（１Ｈ、ｍ）、１．５６〜１．５２（１Ｈ、ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ ５２７．２（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例２１）
８−（Ｓ）−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［２−（４−ヒドロキシメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（化合物＃２３）
Figure 2010523687
８−（Ｓ）−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［２−（４−ヒドロキシメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンは、上記の実施例１４に記載した手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ ５２７．２（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例２２）
８−（Ｓ）−アセナフテン−１−イル−３−［２−（４−シクロプロピル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（化合物＃２５）
Figure 2010523687
８−（Ｓ）−アセナフテン−１−イル−３−［２−（４−シクロプロピル−［１，２，３］トリアゾール１−イル）−エチル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンは、上記の実施例１４に記載した手順に従って調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．６８〜７．６６（１Ｈ、ｍ）、７．６１〜７．５９（１Ｈ、ｍ）、７．５３〜７．４７（３Ｈ、ｍ）、７．４５〜７．４２（１Ｈ、ｍ）、７．２６〜７．２５（１Ｈ、ｍ）、７．０１〜６．９７（２Ｈ、ｍ）、６．８９〜６．８６（２Ｈ、ｍ）、４．９３〜４．９１（１Ｈ、ｍ）、４．５６〜４．５３（２Ｈ、ｍ）、４．３５〜４．３３（２Ｈ、ｍ）、３．９０〜３．８２（２Ｈ、ｍ）、３．５１〜３．４６（１Ｈ、ｍ）、３．３８〜３．３２（１Ｈ、ｍ）、３．０２〜２．９３（２Ｈ、ｍ）、２．７７〜２．７４（１Ｈ、ｍ）、２．４０〜２．３７（１Ｈ，ｍ）、２．２３〜２．１６（１Ｈ、ｍ）、２．１０〜２．０２（１Ｈ、ｍ）、１．８５〜１．７８（１Ｈ、ｍ）、１．６２〜１．５８（１Ｈ、ｍ）、１．５３〜１．４９（１Ｈ、ｍ）、０．８４〜０．７７（２Ｈ、ｍ）、０．７５〜０．６９（２Ｈ、ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ ５３７．２（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例２３）
８−（Ｒ）−アセナフテン−１−イル−３−［２−（４−シクロプロピル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（化合物＃２４）
Figure 2010523687
８−（Ｒ）−アセナフテン−１−イル−３−［２−（４−シクロプロピル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンは、上記の実施例１４に記載した手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ ５３７．２（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例２４）
８−（Ｒ）−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［２−（４−メトキシメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（化合物＃２６）
Figure 2010523687
８−（Ｒ）−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［２−（４−メトキシメチル−［１，２，３］トリアゾール１−イル）−エチル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンは、上記の実施例１４に記載した手順に従って調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．６８〜７．６６（１Ｈ、ｍ）、７．６１〜７．５９（１Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、ｓ）、７．５３〜７．４２（３Ｈ、ｍ）、７．２７〜７．２５（１Ｈ、ｍ）、７．０１〜６．９７（２Ｈ、ｍ）、６．９０〜６．８６（２Ｈ、ｍ）、４．９３〜４．９１（１Ｈ、ｍ）、４．６３〜４．６１（２Ｈ、ｍ）、４．４７（２Ｈ、ｓ）、４．３８〜４．３５（２Ｈ、ｍ）、３．９０〜３．８７（２Ｈ、ｍ）、３．５０〜３．４５（１Ｈ、ｍ）、３．３８〜３．３２（１Ｈ、ｍ）、３．２９（３Ｈ、ｓ）、３．０２〜２．９４（２Ｈ、ｍ）、２．７７〜２．７４（１Ｈ、ｍ）、２．４０〜２．３７（１Ｈ、ｍ）、２．２６〜２．１９（１Ｈ、ｍ）、２．１２〜２．０５（１Ｈ、ｍ）、１．６６〜１．６２（１Ｈ、ｍ）、１．５６〜１．５２（１Ｈ、ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ ５４１．２（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例２５）
８−（Ｓ）−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［２−（４−メトキシメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（化合物＃２７）
Figure 2010523687
８−（Ｓ）−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［２−（４−メトキシメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンは、上記の実施例１４に記載した手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ ５４１．２（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例２６）
８−（Ｒ）−アセナフテン−１−イル−３−［２−（４−ジメチルアミノメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（化合物＃２８）
Figure 2010523687
８−（Ｒ）−アセナフテン−１−イル−３−［２−（４−ジメチルアミノメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンは、上記の実施例１４に記載した手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ ５５４．２（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例２７）
８−（Ｓ）−アセナフテン−１−イル−３−［２−（４−ジメチルアミノメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（化合物＃２９）
Figure 2010523687
８−（Ｓ）−アセナフテン−１−イル−３−［２−（４−ジメチルアミノメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンは、上記の実施例１４に記載した手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ ５５４．２（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例２８）
生物学的アッセイ：ＯＲＬ−１受容体に関する親和性
ノシセプチン受容体結合アッセイは、ＨＥＫ２９３細胞膜（パーキン−エルマー（Perkin-Elmer））上の組み換えヒトノシセプチン受容体（ＯＲＬ−１、ジェンバンク・アクセッションナンバー（GeneBank Accession number）Ｘ７７１３０）に対する［ロイシル−３，４，５−3Ｈ］−ノシセプチン（９０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、パーキン−エルマー）の結合を測定する。
細胞膜を解凍し、再構成し、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＥＤＴＡ及び１０ｍＭ ＭｇＣｌ2（ｐＨ７．４）を含むアッセイ緩衝液中にて１：２０（ｖ／ｖ）でホモジナイズした。５０μＬ／ウェルの化合物を含む９６−ウェルプレートに、５０μＬ／ウェルの膜を加えた。数個のウェルは、非特異的結合を計上するために５μＭノシセプチンを含んだ。放射性リガンドを濃度０．４ｎＭで１００μＬ／ウェルの容積で加えた。混合物を２５℃で２時間インキュベートした。インキュベーション期間後、フィルターメート（Filtermate）ハーベスター（パーキン−エルマー）を使用してサンプルをＰＥＩで予浸したグラスファイバー９６−ウェルフィルタープレート上に収集した。各プレートを氷冷アッセイ緩衝液で９回洗浄して遊離放射性リガンドを除去した。乾燥後、３０μＬ／ウェルのマイクロシント（Microscint）−２０（パーキン−エルマー）を加えた。プレートを密封し、パッカード・トップカウント（Packard Top Count）シンチレーションカウンター上で計数して、膜結合放射能を測定した。
各試験化合物に関して、複数の濃度で全結合を測定し、Ｘ＝濃度の対数対Ｙ＝反応、のグラフ表示から、以下の計算を用いてＩＣ50（５０％の結合が阻害される濃度）を決定した。
Figure 2010523687
数個の試験化合物に関して、チェン−プルゾフ（Cheng-Prussoff）式を用いる非線形曲線適合法により、Ｋｉを決定した。
Ｋｉ＝（ＩＣ50）／（＋［放射性リガンド］／Ｋｄ）
ＯＲＬ−１結合に関して、Ｋｄは０．２ｎＭであった。［放射性リガンド］は、Ｋｄと同一であった。
本発明の代表的な化合物を、上記の実施例２８に記載した手順に従って試験し、結果を表３に列挙する。（１回よりも多く試験された化合物に関して、表３に列挙された値は、計算された平均値であることに留意されたい。）
Figure 2010523687
（実施例２９）
生物学的アッセイ：ラット脳δオピオイド受容体結合
オスのスプラーグドーリー（Sprague Dawley）ラット（１５０〜２５０ｇ、ＶＡＦ、チャールズ・リバー（Charles River）（ニューヨーク州キングストン（Kingston）））をＣＯ2を用いて安楽死させ、それらの脳を取り出し、直ちに氷冷トリス塩酸緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中に配置した。前脳を、背側の丘から開始して、中脳−橋接合部（junction）を介して腹側へ通過する冠状切断（coronal transection）により残りの脳から分離した。切開の後、前脳をテフロン（登録商標）ガラスホモジナイザー内にて約３０ｍＬのトリス塩酸緩衝液中でホモジナイズした。ホモジネートを４０，０００×ｇで１５分間遠心分離し、上清を廃棄した。ポリトロン（Polytron）ホモジナイザーからの数回の短パルスにより、５ｍＭ ＭｇＣｌ2を含むトリス塩酸緩衝液８０ｍＬ当たり、前脳組織１ｇの濃度でペレットを再懸濁した。この微粒子製剤をδオピオイド結合アッセイに使用した。δ選択的ペプチドリガンド、〜．１ｎＭ［3Ｈ］ナルトリンドールとの、全容積１ｍＬでの９６−ウェルプレート内での２５℃で２．５時間のインキュベーション後、プレート内容物をトムテック（Tomtec）９６−ウェルハーベスター上で、ワラック（Wallac）フィルターマットＢシートを介して濾過した。フィルターを２ｍＬの１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）で３回濯ぎ、６５０Ｗ電子レンジ内で１．７５分間、２回乾燥した。各サンプル領域に、２×５０μＬのベータプレートシント（Betaplate Scint）シンチレーション流体（ＬＫＢ）を加え、放射能をＬＫＢ（ワラック）１２０５ベータプレート（BetaPlate）液体シンチレーションカウンターで計測した。
シンチレーションカウンターからのデータを用いて、対照結合（試験化合物の単一濃度のみを評価した場合）と比較した阻害％、又はＫi値（濃度範囲を試験した場合）のいずれかを計算した。
阻害パーセントは、以下のように計算した。阻害％＝［（全ｄｐｍ−試験化合物ｄｐｍ）／（全ｄｐｍ−非特異的ｄｐｍ）］×１００。Ｋｄ及びＫｉ値は、グラフパッドプリズム（GraphPad PRISM）データ解析プログラムを使用して計算した。
（実施例３０）
生物学的アッセイ：ラット脳μオピオイド（Mupioid）受容体結合
オスのスプラーグドーリーラット（１５０〜２５０ｇ、ＶＡＦ、チャールズ・リバー（ニューヨーク州キングストン））をＣＯ2を用いて安楽死させ、それらの脳を取り出し、直ちに氷冷トリス塩酸緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中に配置した。前脳を、背側の丘から開始して、中脳−橋接合部を介して腹側へ通過する冠状切断により残りの脳から分離した。切開の後、前脳をテフロン（登録商標）ガラスホモジナイザー内にて約３０ｍＬのトリス塩酸緩衝液中でホモジナイズした。ホモジネート４０，０００×ｇで１５分間遠心分離し、上清を廃棄した。ポリトロンホモジナイザーからの数回の短パルスにより、５ｍＭ ＭｇＣｌ2を含むトリス塩酸緩衝液８０ｍＬ当たり、前脳組織１ｇの濃度でペレットを再懸濁した。この微粒子製剤をδオピオイド結合アッセイに使用した。μ選択的ペプチドリガンド、〜０．８ｎＭ［3Ｈ］ＤＡＭＧＯとの、全アッセイ容積１ｍＬでの９６−ウェルプレート内での２５℃で２．５時間のインキュベーション後、プレート内容物をトムテック９６−ウェルハーベスター上で、ワラックフィルターマットＢシートを介して濾過した。フィルターを２ｍＬの１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）で３回濯ぎ、６５０Ｗ電子レンジ内で１．７５分間、２回乾燥した。各サンプル領域に、２×４０μＬのベータプレートシントシンチレーション流体（ＬＫＢ）を加え、放射能をＬＫＢ（ワラック）１２０５ベータプレート液体シンチレーションカウンターで計測した。
シンチレーションカウンターからのデータを用いて、対照結合（試験化合物の単一濃度のみを評価した場合）と比較した阻害％、又はＫi値（濃度範囲を試験した場合）のいずれかを計算した。
阻害パーセントは、以下のように計算した。阻害％＝［（全ｄｐｍ−試験化合物ｄｐｍ）／（全ｄｐｍ−非特異的ｄｐｍ）］×１００。Ｋｄ及びＫｉ値は、グラフパッドプリズムデータ解析プログラムを使用して計算した。
上記の実施例２９及び実施例３０に記載された手順に従って、本発明の代表的な化合物を試験し、結果を表４に列挙する。（１回よりも多く試験された化合物に関して、表４に列挙された値は、計算された平均値であることに留意されたい。）
Figure 2010523687
（実施例３１）
κ（ＫＯＰ）受容体結合（インビトロ）
アッセイは、放射性リガンド結合アッセイで測定した、モルモット小脳内のκオピオイド受容体の作動部位に対する試験化合物の親和性を評価した。
手順：
小脳の膜ホモジネート（２５０μｇのタンパク質）を、０．７ｎＭ［3Ｈ］Ｕ−６９５９３と共に、試験化合物の存在下又は不在下で、５０ｍＭトリス塩酸（ｐＨ＝７．４）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2及び１ｍＭ ＥＤＴＡを含む緩衝液中にて２２℃で８０分間インキュベートした。１０μＭナロキソンの存在下で、非特異的結合を測定した。
インキュベーション後、９６−サンプルセルハーベスター（ユニフィルター（Unifilter）、パッカード（Packard））を使用して、０．３％ＰＥＩで予浸したグラスファイバーフィルター（ＧＦ／Ｂ、パッカード）に通してサンプル（１又は複数）を急速に真空濾過し、氷冷５０ｍＭトリス塩酸で数回濯いだ。フィルターを乾燥した後、シンチレーションカクテル（マイクロシント（Microscint））０、パッカード）を使用して、シンチレーションカウンター（トップカウント（Topcount）、パッカード）で放射能を計数した。結果（下記）は、対照放射性リガンドの特異的結合の阻害パーセントとして表した。
使用した標準参照化合物はＵ−５０４８８であり、これを各実験にて複数の濃度で試験して競合曲線を得、この曲線からそのＩＣ50を計算した。（キノウチ、Ｋ（Kinouchi, K.）及びパステルナク、Ｇ．Ｗ．（Pasternak, G.W.）（１９９１）「モルモット小脳におけるＫ１オピオイド受容体に関する証拠（Evidence for K1 opioid receptor multiplicity in guinea pig cerebellum）」、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Eur. J. Pharmacol.）、２０７：１３５．）。
分析：
受容体に対する特異的リガンド結合を、全結合と、過剰な非標識リガンドの存在下で測定した非特異的結合との間の差異として規定した。
下記の結果は、試験化合物の存在下で得た、対照特異的結合のパーセント（（測定した特異的結合／対照特異的結合）×１００）、及び対照特異的結合の阻害パーセント（１００−（（測定した特異的結合／対照特異的結合）×１００））として表した。
ＩＣ50値（対照特異的結合の最大阻害の２分の１を生じる濃度）及びヒル（Hill）係数（ｎＨ）を、ヒル式曲線適合法（Ｙ＝Ｄ＋［（Ａ−Ｄ）／（１＋（Ｃ／Ｃ50）nH）］、式中Ｙ＝特異的結合、Ｄ＝最小特異的結合、Ａ＝最大特異的結合、Ｃ＝化合物濃度、Ｃ50＝ＩＣ50、及びｎＨ＝傾斜因子）を使用して平均反復値（mean replicate value）により生成した競合曲線の非線形回帰分析により決定した。この分析は、セレップ（Cerep）（ヒルソフトウエア）にて開発されたソフトウエアを使用して行い、商業的なソフトウエアであるウィンドウズ（Windows）（登録商標）（著作権１９９７、ＳＰＳＳ社（SPSS Inc.）による）用のシグマプロット（SigmaPlot）（登録商標）４．０により生成したデータと比較して有効にした。
チェン−プルゾフ式（Ｋｉ＝ＩＣ50／（１＋（Ｌ／ＫD））、式中、Ｌ＝アッセイ中の放射性リガンドの濃度、ＫD＝受容体に対する放射性リガンドの親和性）を使用して、阻害定数（Ｋｉ）を計算した。
上記に概略した手順に従って、本発明の代表的な化合物を試験し、結果を下の表５に列挙する。
Figure 2010523687
（実施例３２）
経口組成物の特定の実施形態として、実施例１９で調製した化合物１００ｍｇを、十分な微粉乳糖と共に配合して、サイズＯの硬質ゲルカプセル剤を満たす総量５８０〜５９０ｍｇを提供した。
前述の明細書は、例示を目的として提供される実施例と共に、本発明の原理を教示するが、本発明の実践は、以下の特許請求の範囲及びそれらの等価物の範囲内に含まれる全ての通常の変形、改作及び／又は修正を包含することが理解されるであろう。

Claims (37)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2010523687
     ［式中、
    Ｒ1は、１−アセナフテニルであり、
    Ｒ2は、４−フルオロフェニルであり、
    Ａ1は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−よりなる群から選択され、
    Ｒ3は、
    Figure 2010523687
     よりなる群から選択され、
    ここで、Ｒ4は、ヒドロキシ、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、イミダゾリル、ピリジル、−Ｃ1〜4アルキル−ＮＲAＲB、−Ｃ1〜4アルキル−ＯＨ、−Ｃ1〜4アルキル−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜4アルキルよりなる群から選択され、
    ここで、フェニル、イミダゾリル又はピリジルは、場合によりハロゲン及びＣ1〜4アルキルよりなる群から独立して選択される１個又はそれ以上（好ましくは１〜２個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよく、
    ＲA及びＲBは、それぞれ、水素及びＣ1〜4アルキルよりなる群から独立して選択され、
    ここで、Ｒ5は、ヒドロキシ、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、イミダゾリル、ピリジル、−Ｃ1〜4アルキル−ＮＲCＲD、−Ｃ1〜4アルキル−ＯＨ、−Ｃ1〜4アルキル−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜4アルキルよりなる群から選択され、
    ここで、フェニル、イミダゾリル又はピリジルは、場合によりハロゲン及びＣ1〜4アルキルよりなる群から独立して選択される１個又はそれ以上（好ましくは１〜２個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよく、
    ＲC及びＲDは、それぞれ、水素及びＣ1〜4アルキルよりなる群から独立して選択される］
    の化合物、又はその薬学的に許容されうる塩。
  2. Ｒ1が、１−アセナフテニルであり、
    Ｒ2が、４−フルオロフェニルであり、
    Ａ1が、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−よりなる群から選択され、
    Ｒ3が、
    Figure 2010523687
     よりなる群から選択され
    ここで、Ｒ4が、ヒドロキシ、Ｃ3〜8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、イミダゾリル、ピリジル、−Ｃ1〜4アルキル−ＮＲAＲB、−Ｃ1〜4アルキル−ＯＨ、−Ｃ1〜4アルキル−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜4アルキルよりなる群から選択され、
    ここで、フェニル、イミダゾリル又はピリジルが、場合によりハロゲン及びＣ1〜4アルキルよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、
    ＲA及びＲBが、それぞれ、水素及びＣ1〜4アルキルよりなる群から独立して選択され、
    ここで、Ｒ5が、ヒドロキシ、Ｃ3〜8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、イミダゾリル、ピリジル、−Ｃ1〜4アルキル−ＮＲCＲD、−Ｃ1〜4アルキル−ＯＨ、−Ｃ1〜4アルキル−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜4アルキルよりなる群から選択され、
    ここで、フェニル、イミダゾリル又はピリジルは、場合によりハロゲン及びＣ1〜4アルキルよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、
    ＲC及びＲDが、それぞれ、水素及びＣ1〜4アルキルよりなる群から独立して選択される、
    請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容されうる塩。
  3. Ｒ1が、１−アセナフテニルであり、
    Ｒ2が、４−フルオロフェニルであり、
    Ａ1が、−ＣＨ2ＣＨ2−及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−よりなる群から選択され、
    Ｒ3が、
    Figure 2010523687
     よりなる群から選択され、
    ここで、Ｒ4が、ヒドロキシ、Ｃ3〜8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、イミダゾリル、ピリジル、−Ｃ1〜2アルキル−ＮＲAＲB、−Ｃ1〜2アルキル−ＯＨ、−Ｃ1〜2アルキル−Ｏ−Ｃ1〜2アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜2アルキルよりなる群から選択され、
    ここで、フェニル又はイミダゾリルが、場合によりハロゲン及びＣ1〜2アルキルよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、ＲA及びＲBが、それぞれ、水素及びＣ1〜2アルキルよりなる群から独立して選択され、
    ここで、Ｒ5が、ヒドロキシ、Ｃ3〜8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、イミダゾリル、ピリジル、−Ｃ1〜2アルキル−ＮＲCＲD、−Ｃ1〜2アルキル−ＯＨ、−Ｃ1〜2アルキル−Ｏ−Ｃ1〜2アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜2アルキルよりなる群から選択され、
    ここで、フェニル又はイミダゾリルが、場合によりハロゲン及びＣ1〜2アルキルよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、ＲC及びＲDが、それぞれ、水素及びＣ1〜2アルキルよりなる群から独立して選択される、
    請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容されうる塩。
  4. Ｒ1が、１−アセナフテニルであり、
    Ｒ2が、４−フルオロフェニルであり、
    Ａ1が、−ＣＨ2ＣＨ2−及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−よりなる群から選択され、
    Ｒ3が、４−（１−ベンジル−１，２，３−トリアゾリル）、１−（４−（メチルアミノメチル−１，２，３−トリアゾリル）、１−（４−ヒドロキシ−１，２，３−トリアゾリル）、１−（４−シクロプロピル−１，２，３−トリアゾリル）、１−（４−（メトキシメチル）−１，２，３−トリアゾリル）、１−（４−（ジメチルアミノメチル）−１，２，３−トリアゾリル）、１−（４−（３−フルオロフェニル）−１，２，３−トリアゾリル）、１−（４−（ヒドロキシメチル）−１，２，３−トリアゾリル）、１−（４−（エトキシカルボニル）−１，２，３−トリアゾリル）、１−（４−（２−（１−メチル−イミダゾリル））−１，２，３−トリアゾリル）及び１−（４−（３−ピリジル）−１，２，３−トリアゾリル）よりなる群から選択される、
    請求項３に記載の化合物、又はその薬学的に許容されうる塩。
  5. Ｒ1が、１−アセナフテニルであり、
    Ｒ2が、４−フルオロフェニルであり、
    Ａ1が、−ＣＨ2ＣＨ2−及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−よりなる群から選択され、
    Ｒ3が、１−（４−（メチルアミノメチル−１，２，３−トリアゾリル）、１−（４−ヒドロキシ−１，２，３−トリアゾリル）、１−（４−シクロプロピル−１，２，３−トリアゾリル）、１−（４−（メトキシメチル）−１，２，３−トリアゾリル）、１−（４−（ジメチルアミノメチル）−１，２，３−トリアゾリル）、１−（４−（３−フルオロフェニル）−１，２，３−トリアゾリル）、１−（４−（ヒドロキシメチル）−１，２，３−トリアゾリル）、１−（４−（２−（１−メチル−イミダゾリル））−１，２，３−トリアゾリル）及び１−（４−（３−ピリジル）−１，２，３−トリアゾリル）よりなる群から選択される、
    請求項４に記載の化合物、又はその薬学的に許容されうる塩。
  6. Ｒ1が、１−アセナフテニルであり、
    Ｒ2が、４−フルオロフェニルであり、
    Ａ1が、−ＣＨ2ＣＨ2−及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−よりなる群から選択され、
    Ｒ3が、１−（４−（メチルアミノメチル−１，２，３−トリアゾリル）、１−（４−ヒドロキシ−１，２，３−トリアゾリル）、１−（４−（メトキシメチル）−１，２，３−トリアゾリル）、１−（４−（ジメチルアミノメチル）−１，２，３−トリアゾリル）及び１−（４−（３−フルオロフェニル）−１，２，３−トリアゾリル）よりなる群から選択される、
    請求項４に記載の化合物、又はその薬学的に許容されうる塩。
  7. Ｒ1が、１−アセナフテニルであり、
    Ｒ2が、４−フルオロフェニルであり、
    Ａ1が、−ＣＨ2ＣＨ2−及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−よりなる群から選択され、
    Ｒ3が、１−（４−（メチルアミノメチル−１，２，３−トリアゾリル）及び１−（４−（メトキシメチル）−１，２，３−トリアゾリル）よりなる群から選択される、
    請求項４に記載の化合物、又はその薬学的に許容されうる塩。
  8. Ｒ1が、１−アセナフテニルであり、Ｒ2が、４−フルオロフェニルであり、Ａ1が、−ＣＨ2ＣＨ2−及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−よりなる群から選択され、Ｒ3が、４−（１−ベンジル−１，２，３−トリアゾリル）である、請求項４に記載の化合物、又はその薬学的に許容されうる塩。
  9. 式（Ｉ）の化合物が、Ｓ−エナンチオマーの約９５％より多いか又は約９５％に等しいエナンチオマー過剰率で存在する、請求項４に記載の化合物。
  10. 式（Ｉ）の化合物が、Ｒ−エナンチオマーの約９５％より多いか又は約９５％に等しいエナンチオマー過剰率で存在する、請求項４に記載の化合物。
  11. 式（ＩＩ）
    Figure 2010523687
     ［式中、
    Ｒ1は、１−アセナフテニルであり、
    Ｒ2は、４−フルオロフェニルであり、
    Ａ1は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−よりなる群から選択され、
    Ｒ0は、−ＣＣＨ、ヒドロキシ、−Ｎ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜4アルキル、−Ｏ−ＳＯ2−Ｃ1〜4アルキル、−Ｏ−（２−テトラヒドロピラニル）よりなる群から選択される］
    の化合物、又はその薬学的に許容されうる塩。
  12. Ｒ1が、１−アセナフテニルであり、
    Ｒ2が、４−フルオロフェニルであり、
    Ａ1が、−ＣＨ2ＣＨ2−及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−よりなる群から選択され、
    Ｒ0が、−ＣＣＨ、−ＯＨ、−Ｎ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、−Ｏ−ＳＯ2−ＣＨ3及び−Ｏ−（２−テトラヒドロドピラニル）よりなる群から選択される、
    請求項１１に記載の化合物、又はその薬学的に許容されうる塩。
  13. Ｒ1が、１−アセナフテニルであり、
    Ｒ2が、４−フルオロフェニルであり、
    Ａ1が、−ＣＨ2ＣＨ2−及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−よりなる群から選択され、
    Ｒ0が、−ＯＨ、−Ｎ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3及び−Ｏ−（２−テトラヒドロドピラニル）よりなる群から選択される、
    請求項１２に記載の化合物、又はその薬学的に許容されうる塩。
  14. Ｒ1が、１−アセナフテニルであり、
    Ｒ2が、４−フルオロフェニルであり、
    Ａ1が、−ＣＨ2ＣＨ2−であり、
    Ｒ0が、−ＯＨである、
    請求項１２に記載の化合物、又はその薬学的に許容されうる塩。
  15. 薬学的に許容されうる担体及び請求項１に記載の化合物を含んでなる薬学的組成物。
  16. 請求項１に記載の化合物と薬学的に許容されうる担体とを混合することにより製造される薬学的組成物。
  17. 請求項１に記載の化合物と薬学的に許容されうる担体とを混合することを含んでなる薬学的組成物の製造方法。
  18. 患者に治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる、ＯＲＬ−１受容体により媒介される疾患の処置を必要とする患者における該疾患の処置方法。
  19. ＯＲＬ−１受容体により媒介される疾患が、不安、鬱病、パニック、躁病、認知症、双極性障害、物質乱用、神経因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、喘息、咳、精神病、統合失調症、てんかん、高血圧、肥満症、摂食障害、欲求、糖尿病、心臓性不整脈、過敏性腸症候群、クローン病、尿失禁、副腎障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病、認知の改善、記憶の改善及び気分安定化よりなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
  20. 患者に治療的に有効な量の請求項１５に記載の組成物を投与することを含んでなる、ＯＲＬ−１受容体により媒介される疾患の処置を必要とする患者における該疾患の処置方法。
  21. 患者に治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる、不安、鬱病、パニック、躁病、認知症、双極性障害、物質乱用、神経因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、喘息、咳、精神病、統合失調症、てんかん、高血圧、肥満症、摂食障害、欲求、糖尿病、心臓性不整脈、過敏性腸症候群、クローン病、尿失禁、副腎障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病、認知の改善、記憶の改善及び気分安定化よりなる群から選択される状態の処置を必要とする患者における該状態の処置方法。
  22. 患者に治療的に有効な量の請求項１５に記載の組成物を投与することを含んでなる、不安、鬱病、パニック、躁病、認知症、双極性障害、物質乱用、神経因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、喘息、咳、精神病、統合失調症、てんかん、高血圧、肥満症、摂食障害、欲求、糖尿病、心臓性不整脈、過敏性腸症候群、クローン病、尿失禁、副腎障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病、認知の改善、記憶の改善及び気分安定化よりなる群から選択される状態の処置を必要とする患者における該状態の処置方法。
  23. （ａ）不安、（ｂ）鬱病、（ｃ）パニック、（ｄ）躁病、（ｅ）認知症、（ｆ）双極性障害、（ｇ）物質乱用、（ｈ）神経因性疼痛、（ｉ）急性疼痛、（ｊ）慢性疼痛、（ｋ）偏頭痛、（ｌ）喘息、（ｍ）咳、（ｎ）精神病、（ｏ）統合失調症、（ｐ）てんかん、（ｑ）高血圧、（ｒ）肥満症、（ｓ）摂食障害、（ｔ）欲求、（ｕ）糖尿病、（ｖ）心臓性不整脈、（ｗ）過敏性腸症候群、（ｘ）クローン病、（ｙ）尿失禁、（ｚ）副腎障害、（ａａ）注意欠陥障害（ＡＤＤ）、（ｂｂ）注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、（ｃｃ）アルツハイマー病、（ｄｄ）認知の改善、（ｅｅ）記憶の改善、又は（ｆｆ）気分安定化の処置を必要とする患者におけるその処置用の薬剤の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
  24. 薬学的に許容されうる担体及び請求項１１に記載の化合物を含んでなる薬学的組成物。
  25. 請求項１１に記載の化合物と薬学的に許容されうる担体とを混合することにより製造される薬学的組成物。
  26. 請求項１１に記載の化合物と薬学的に許容されうる担体とを混合することを含んでなる薬学的組成物の製造方法。
  27. 患者に治療的に有効な量の請求項１１に記載の化合物を投与することを含んでなる、ＯＲＬ−１受容体により媒介される疾患の処置を必要とする患者における該疾患の処置方法。
  28. ＯＲＬ−１受容体により媒介される疾患が、不安、鬱病、パニック、躁病、認知症、双極性障害、物質乱用、神経因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、喘息、咳、精神病、統合失調症、てんかん、高血圧、肥満症、摂食障害、欲求、糖尿病、心臓性不整脈、過敏性腸症候群、クローン病、尿失禁、副腎障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病、認知の改善、記憶の改善及び気分安定化よりなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
  29. 患者に治療的に有効な量の請求項２４に記載の組成物を投与することを含んでなる、ＯＲＬ−１受容体により媒介される疾患の処置を必要とする患者における該疾患の処置方法。
  30. 患者に治療的に有効な量の請求項１１に記載の化合物を投与することを含んでなる、不安、鬱病、パニック、躁病、認知症、双極性障害、物質乱用、神経因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、喘息、咳、精神病、統合失調症、てんかん、高血圧、肥満症、摂食障害、欲求、糖尿病、心臓性不整脈、過敏性腸症候群、クローン病、尿失禁、副腎障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病、認知の改善、記憶の改善、及び気分安定化よりなる群から選択される状態の処置を必要とする患者における該状態の処置方法。
  31. 患者に治療的に有効な量の請求項２４に記載の組成物を投与することを含んでなる、不安、鬱病、パニック、躁病、認知症、双極性障害、物質乱用、神経因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、喘息、咳、精神病、統合失調症、てんかん、高血圧、肥満症、摂食障害、欲求、糖尿病、心臓性不整脈、過敏性腸症候群、クローン病、尿失禁、副腎障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病、認知の改善、記憶の改善、及び気分安定化よりなる群から選択される状態の処置を必要とする患者における該状態の処置方法。
  32. （ａ）不安、（ｂ）鬱病、（ｃ）パニック、（ｄ）躁病、（ｅ）認知症、（ｆ）双極性障害、（ｇ）物質乱用、（ｈ）神経因性疼痛、（ｉ）急性疼痛、（ｊ）慢性疼痛、（ｋ）偏頭痛、（ｌ）喘息、（ｍ）咳、（ｎ）精神病、（ｏ）統合失調症、（ｐ）てんかん、（ｑ）高血圧、（ｒ）肥満症、（ｓ）摂食障害、（ｔ）欲求、（ｕ）糖尿病、（ｖ）心臓性不整脈、（ｗ）過敏性腸症候群、（ｘ）クローン病、（ｙ）尿失禁、（ｚ）副腎障害、（ａａ）注意欠陥障害（ＡＤＤ）、（ｂｂ）注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、（ｃｃ）アルツハイマー病（ｄｄ）認知の改善、（ｅｅ）記憶の改善、又は（ｆｆ）気分安定化を必要とする患者におけるその処置用の薬剤の製造のための請求項１１に記載の化合物の使用。
  33. 式（Ｉａ）
    Figure 2010523687
     ［式中、
    Ｒ1は、１−アセナフテニルであり、
    Ｒ2は、４−フルオロフェニルであり、
    Ａ1は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−よりなる群から選択され、
    Ｒ3は、
    Figure 2010523687
     であり、
    ここで、Ｒ4は、ヒドロキシ、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、イミダゾリル、ピリジル、−Ｃ1〜4アルキル−ＮＲAＲB、−Ｃ1〜4アルキル−ＯＨ、−Ｃ1〜4アルキル−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜4アルキルよりなる群から選択され、
    ここで、フェニル、イミダゾリル又はピリジルは、場合によりハロゲン及びＣ1〜4アルキルよりなる群から独立して選択される１個又はそれ以上（好ましくは１〜２個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよく、
    ＲA及びＲBは、それぞれ、水素及びＣ1〜4アルキルよりなる群から独立して選択される］
    の化合物、又はその薬学的に許容されうる塩の製造方法であって、
    Figure 2010523687
     式（Ｖ）の化合物を、有機溶媒中で、塩基の存在下に、式（ＶＩ）（式中、Ｘ1は、脱離基であり、ＰＧ1は、保護基である）の化合物と反応させて、対応する式（ＶＩＩ）の化合物を得、
    Figure 2010523687
     式（ＶＩＩ）の化合物を脱保護して、対応する式（ＶＩＩＩ）の化合物を得、
    Figure 2010523687
     式（ＶＩＩＩ）の化合物を、有機溶媒中で、塩基の存在下に、銅（Ｉ）源の存在下で、式（ＩＸ）の化合物と反応させて、対応する式（Ｉａ）の化合物を得ることを含んでなる方法。
  34. 式（Ｉａ）
    Figure 2010523687
     ［式中、
    Ｒ1は、１−アセナフテニルであり、
    Ｒ2は、４−フルオロフェニルであり、
    Ａ1は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−よりなる群から選択され、
    Ｒ3は、
    Figure 2010523687
     であり、
    ここで、Ｒ4は、ヒドロキシ、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、イミダゾリル、ピリジル、−Ｃ1〜4アルキル−ＮＲAＲB、−Ｃ1〜4アルキル−ＯＨ、−Ｃ1〜4アルキル−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜4アルキルよりなる群から選択され、
    ここで、フェニル、イミダゾリル又はピリジルは、場合によりハロゲン及びＣ1〜4アルキルよりなる群から独立して選択される１個又はそれ以上（好ましくは１〜２個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよく、
    ＲA及びＲBは、それぞれ、水素及びＣ1〜4アルキルよりなる群から独立して選択される］
    の化合物、又はその薬学的に許容されうる塩の製造方法であって、
    Figure 2010523687
     式（Ｖ）の化合物を、有機溶媒中で、塩基の存在下に、式（Ｘ）（式中、Ｘ2は、脱離基である）の化合物と反応させて、対応する式（Ｉａ）の化合物を得ることを含んでなる方法。
  35. 式（Ｉｂ）
    Figure 2010523687
     ［式中、
    Ｒ1は、１−アセナフテニルであり、
    Ｒ2は、４−フルオロフェニルであり、
    Ａ1は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−よりなる群から選択され、
    Ｒ3は、
    Figure 2010523687
     であり、
    ここで、Ｒ5は、ヒドロキシ、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、イミダゾリル、ピリジル、−Ｃ1〜4アルキル−ＮＲCＲD、−Ｃ1〜4アルキル−ＯＨ、−Ｃ1〜4アルキル−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜4アルキルよりなる群から選択され、
    ここで、フェニル、イミダゾリル又はピリジルは、場合によりハロゲン及びＣ1〜4アルキルよりなる群から独立して選択される１個又はそれ以上（好ましくは１〜２個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよく、
    ＲC及びＲDは、それぞれ、水素及びＣ1〜4アルキルよりなる群から独立して選択される］
    の化合物、又はその薬学的に許容されうる塩の製造方法であって、
    Figure 2010523687
     式（Ｖ）の化合物を、有機溶媒中で、塩基の存在下に、式（ＸＩ）（式中、Ｘ3は、脱離基である）の化合物と反応させて、対応する式（Ｉｂ）の化合物を得ることを含んでなる方法。
  36. 式（Ｉｂ）
    Figure 2010523687
     ［式中、
    Ｒ1は、１−アセナフテニルであり、
    Ｒ2は、４−フルオロフェニルであり、
    Ａ1は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−よりなる群から選択され、
    Ｒ3が、
    Figure 2010523687
     であり、
    ここで、Ｒ5は、ヒドロキシ、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、イミダゾリル、ピリジル、−Ｃ1〜4アルキル−ＮＲCＲD、−Ｃ1〜4アルキル−ＯＨ、−Ｃ1〜4アルキル−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜4アルキルよりなる群から選択され、
    ここで、フェニル、イミダゾリル又はピリジルは、場合によりハロゲン及びＣ1〜4アルキルよりなる群から独立して選択される１個又はそれ以上（好ましくは１〜２個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよく、
    ＲC及びＲDは、それぞれ、水素及びＣ1〜4アルキルよりなる群から独立して選択される］
    の化合物、又はその薬学的に許容されうる塩の製造方法であって、
    Figure 2010523687
     式（Ｖ）の化合物を、有機溶媒中で、塩基の存在下に、式（ＸＩＩ）（式中、Ｘ4は、脱離基である）の化合物と反応させて、対応する式（ＸＩＩＩ）の化合物を得、
    Figure 2010523687
     式（ＸＩＩＩ）の化合物を、有機溶媒中で、塩基の存在下に、銅（Ｉ）源の存在下で、式（ＸＩＶ）の化合物と反応させて、対応する式（Ｉｂ）の化合物を得ることを含んでなる方法。
  37. 式（Ｉｂ）
    Figure 2010523687
     ［式中、
    Ｒ1は、１−アセナフテニルであり、
    Ｒ2は、４−フルオロフェニルであり、
    Ａ1は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−よりなる群から選択され、
    Ｒ3は、
    Figure 2010523687
     であり、
    ここで、Ｒ5は、ヒドロキシ、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、イミダゾリル、ピリジル、−Ｃ1〜4アルキル−ＮＲCＲD、−Ｃ1〜4アルキル−ＯＨ、−Ｃ1〜4アルキル−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜4アルキルよりなる群から選択され、
    ここで、フェニル、イミダゾリル又はピリジルは、場合によりハロゲン及びＣ1〜4アルキルよりなる群から独立して選択される１個又はそれ以上（好ましくは１〜２個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよく、
    ＲC及びＲDは、それぞれ、水素及びＣ1〜4アルキルよりなる群から独立して選択される］
    の化合物、又はその薬学的に許容されうる塩の製造方法であって、
    Figure 2010523687
     式（ＩＶ）の化合物を、有機溶媒中で、塩基の存在下に、式（ＸＶ）（式中、Ｘ5は、脱離基であり、ＰＧ2は、保護基である）の化合物と反応させて、対応する式（ＸＶＩ）の化合物を得、
    Figure 2010523687
     式（ＸＶＩ）の化合物を脱保護して、対応する式（ＸＶＩＩ）の化合物を得、
    Figure 2010523687
     式（ＸＶＩＩ）の化合物を、有機溶媒中で、求核性脱離基を導入することができる試薬と反応させて、対応する式（ＸＶＩＩＩ）（式中、Ｑは、対応する求核性脱離基である）の化合物を得、
    Figure 2010523687
     式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、有機溶媒中で、アジド（Ｎ3）源と反応させて、対応する式（ＸＩＩＩ）の化合物を得、
    Figure 2010523687
     式（ＸＩＩＩ）の化合物を、有機溶媒中で、塩基の存在下に、銅（Ｉ）源の存在下で、式（ＸＩＶ）の化合物と反応させて、対応する式（Ｉｂ）の化合物を得ることを含んでなる方法。
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