JP2006500393A - Orl−1受容体介在障害の治療に有用なヒドロキシアルキル置換1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン誘導体 - Google Patents
Orl−1受容体介在障害の治療に有用なヒドロキシアルキル置換1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
【化1】
[式中、あらゆる変数は本明細書に定義する通りである]
で表される新規なヒドロキシアルキル置換1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン誘導体に向けたものであり、これは、ORL−1 G−蛋白質共役型受容体が介在する障害および状態の治療で用いるに有用である。より詳細には、本発明の化合物は、不安、鬱病、恐怖、痴呆、躁病、躁鬱病、薬物乱用、神経障害痛、急性痛、慢性痛、片頭痛、喘息、咳、精神病、統合失調症、てんかん、高血圧、肥満、摂食障害、禁断症状、糖尿病、心不整脈、過敏性腸症候群、クローン病、尿失禁、副腎機能障害、注意力欠如障害(ADD)、注意欠陥過活動性障害(ADHD)、アルツハイマー病の如き障害および状態の治療、認識力または記憶力の改善および気分の安定化などで用いるに有用である。
Description
本出願は、2002年9月9日付けで提出した仮米国出願60/409,134(これの内容は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる)の利点を請求するものである。
1995年にORL−1の内因性リガンド(ノシセプチンとして知られる)、即ちアミノ酸が17個の高塩基性ペプチドが組織抽出液から単離された。それにはノシセプチン(それをマウスの脳に注入した時に痛みに対する感受性が高くなったことから)とオーファニン(orphanin)FQ(OFQ)[ペプチドのN末端およびC末端のそれぞれに隣接して末端のフェニルアラニン(F)およびグルタミン(Q)残基が存在することから]の両方の名称が付けられた(特許文献1)。
本発明は、一般式(I)
R0は、
各RAおよびRBは、独立して、水素およびC1−4アルキルから成る群から選択され、
各RCおよびRDは、独立して、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ニトロ、シアノ、N(RE)2、アリール、arC1−4アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、arC1−4アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル置換基は場合によりヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ニトロ、シアノまたはN(RE)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
各REは、独立して、水素およびC1−4アルキルから成る群から選択され、
Xは、−NR1R2、−C(O)−NR1R2、−NR1−C(O)−R2、−OR1、−SR1、−SOR1、−SO2R1、−S−(C2−4アルキル)−NR1R2、−S−(C2−4アルキル)−NR1−C(O)O−C(CH3)3、−SO−(C1−4アルキル)−NR1R2および−SO2−(C1−4アルキル)−NR1R2から成る群から選択され、ここで、前記−S−(C2−4アルキル)−NR1R2、−SO−(C1−4アルキル)−NR1R2または−SO2−(C1−4アルキル)−NR1R2基のアルキル部分は場合によりカルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニルまたは−CONR1R2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
各R1およびR2は、独立して、水素、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキル−C1−4アルキル、部分不飽和カルボシクリル、部分不飽和カルボシクリル−C1−4アルキル、アリール、arC1−4アルキル、arC1−4アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−4アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル、−C(O)−C1−6アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−arC1−4アルキル、−C(O)−ヘテロアリール、−C(O)−ヘテロシクロアルキル、−C(O)O−シクロアルキルおよび−C(O)O−アリール、−C(O)O−arC1−4アルキル、−C(O)O−(部分不飽和カルボシクリル)、−C(O)O−ヘテロアリール、−C(O)O−ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、前記C1−8アルキル、シクロアルキル、部分不飽和カルボシクリル、アリール、arC1−8アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、単独であるか或は置換基の一部であるかに拘わらず、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、−C(O)−C1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、N(RE)2、N(RE)2−C1−4アルキル、N(RE)−C(O)C(CH3)3、−C1−4アルキル−N(RE)−C(O)O−C1−4アルキルおよび−N(RE)−C(O)O−C1−4アルキル、アリール、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール置換ヘテロアリールアミノスルホニルまたはC1−6アルキルチオから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいか、
別法として、R1およびR2の両方が同じ窒素原子と結合している時には、R1とR2がこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成しており、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキル、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、N(RE)2、アリール、arC1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ジ(C1−6)アルキルアミノ−カルボニル、C1−4アルコキシカルボニル−N(RE)−またはアリールアミノ−C1−4アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記アリール、arC1−4アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル置換基は場合により更にハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、N(RE)2、フェニルまたは置換フェニル(ここで、フェニル上の置換基はハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノまたはN(RE)2から独立して選択される1個以上である)から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R3は、アリール、arC1−6アルキルおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、前記アリール、arC1−6アルキルまたはヘテロアリール基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノまたはN(RE)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
nは、0から2の整数であり、
R4は、ヒドロキシ、C1−4アルキルおよびヒドロキシ置換C1−4アルキルから成る群から選択され、
mは、0から1の整数であり、
L1は、C1−6アルキルおよびC3−6アルケニルから成る群から選択され、ここで、前記C3−6アルケニル基の二重結合はN原子との結合点から少なくとも炭素原子1個分離れており、そしてここで、前記C1−6アルキルまたはC3−6アルケニル基は場合によりヒドロキシ、フルオロ、C1−6アルキル、フッ素置換C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシから独立して選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく、
pは、0から5の整数であり、
R5は、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、C1−6アルキル、ヒドロキシ置換C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ニトロ、シアノ、NR1R2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4アルコキシカルボニル、−SO−NR1R2、−SO2−NR1R2および−C(O)−NR1R2から成る群から選択され、
qは、0から1の整数であり、
R6は、−(L2)0−1−R7から成る群から選択され、
L2は、−C1−6アルキル−、−C2−4アルケニル−、−C2−6アルキニル−、−O−、−S−、−NH−、−N(C1−4アルキル)−、−C1−6アルキル−O−、−C1−6アルキル−S−、−O−C1−6アルキル−、−S−C1−6アルキル−、−O−C2−6アルキル−O−、−S−C2−6アルキル−S−、−SO2−、−SO2NH−、−SO2N(C1−4アルキル)−、−NH−SO2−、−N(C1−4アルキル)−SO2−、−C(O)−O−および−O−C(O)−から成る群から選択され、
R7は、アリール、部分不飽和カルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、部分不飽和カルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は場合によりヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ニトロ、シアノ、N(RE)2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4アルコキシカルボニル、−SO2−N(RE)2および−C(O)−N(RE)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい]
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩に向けたものである。
R3は、アリール、arC1−6アルキルおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、前記アリール、arC1−6アルキルまたはヘテロアリール基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノまたはN(RE)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
各REは、独立して、水素またはC1−4アルキルから選択され、
nは、0から2の整数であり、
R4は、ヒドロキシ、C1−4アルキルおよびヒドロキシ置換C1−4アルキルから成る群から選択され、
Yは、水素、C1−4アルキル、t−ブトキシカルボニルおよび
mは、0から1の整数であり、
L1は、C1−6アルキルおよびC3−6アルケニルから成る群から選択され、ここで、前記C3−6アルケニル基の二重結合はN原子との結合点から少なくとも炭素原子1個分離れており、そしてここで、前記C1−6アルキルまたはC3−6アルケニル基は場合によりヒドロキシ、フルオロ、C1−6アルキル、フッ素置換C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシから独立して選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく、
pは、0から5の整数であり、
R5は、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、C1−6アルキル、ヒドロキシ置換C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ニトロ、シアノ、NR1R2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4アルコキシカルボニル、−SO−NR1R2、−SO2−NR1R2および−C(O)−NR1R2から成る群から選択され、
qは、0から1の整数であり、
R6は、−(L2)0−1−R7から成る群から選択され、
L2は、−C1−6アルキル−、−C2−4アルケニル−、−C2−6アルキニル−、−O−、−S−、−NH−、−N(C1−4アルキル)−、−C1−6アルキル−O−、−C1−6アルキル−S−、−O−C1−6アルキル−、−S−C1−6アルキル−、−O−C2−6アルキル−O−、−S−C2−6アルキル−S−、−SO2−、−SO2NH−、−SO2N(C1−4アルキル)−、−NH−SO2−、−N(C1−4アルキル)−SO2−、−C(O)−O−および−O−C(O)−から成る群から選択され、
R7は、アリール、部分不飽和カルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、部分不飽和カルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は場合によりヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ニトロ、シアノ、N(RE)2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4アルコキシカルボニル、−SO2−N(RE)2および−C(O)−N(RE)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい]
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩にも向けたものである。
(発明の詳細な説明)
本発明は、ORL−1受容体が介在する障害および状態の治療で用いるに有用なヒドロキシアルキル置換1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン誘導体を提供するものである。より詳細には、本発明の化合物は、一般式(I)
で表される化合物またはこれらの薬学的に受け入れられる塩である。前記式(I)で表される化合物は、ORL−1受容体が介在する障害の治療で用いるに有用である。前記式(I)で表される化合物は更に副腎に関係した障害の治療で用いるにも有用である。
式(I)
[式中、
R0は、
各RAおよびRBは、独立して、水素およびC1−4アルキルから成る群から選択され、
各RCおよびRDは、独立して、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ニトロ、シアノ、N(RE)2、アリール、arC1−4アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、arC1−4アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル置換基は場合によりヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ニトロ、シアノまたはN(RE)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
各REは、独立して、水素およびC1−4アルキルから成る群から選択され、
Xは、−NR1R2、−C(O)−NR1R2、−NR1−C(O)−R2、−OR1、−SR1、−SOR1、−SO2R1、−S−(C2−4アルキル)−NR1R2、−S−(C2−4アルキル)−NR1−C(O)O−C(CH3)3、−SO−(C1−4アルキル)−NR1R2および−SO2−(C1−4アルキル)−NR1R2から成る群から選択され、ここで、前記−S−(C2−4アルキル)−NR1R2、−SO−(C1−4アルキル)−NR1R2または−SO2−(C1−4アルキル)−NR1R2基のアルキル部分は場合によりカルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニルまたは−CONR1R2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
各R1およびR2は、独立して、水素、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル−C1−4アルキル、部分不飽和カルボシクリル、アリール、arC1−4アルキル、arC1−4アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−4アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル、−C(O)−C1−6アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−arC1−4アルキル、−C(O)−ヘテロアリールおよび−C(O)−ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、前記C1−8アルキル、シクロアルキル、部分不飽和カルボシクリル、アリール、arC1−4アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、単独であるか或は置換基の一部であるかに拘わらず、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、−C(O)−C1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、N(RE)2、N(RE)2−C1−4アルキル、N(RE)−C(O)C(CH3)3、アリール、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール置換ヘテロアリールアミノスルホニルまたはC1−6アルキルチオから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいか、
別法として、R1およびR2の両方が同じ窒素原子と結合している時には、R1とR2がこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成しており、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、N(RE)2、アリール、arC1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ジ(C1−6)アルキルアミノ−カルボニル、t−ブトキシカルボニルまたはアリールアミノ−C1−4アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記アリール、arC1−4アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル置換基は場合により更にハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、N(RE)2または置換フェニル(ここで、フェニル上の置換基はハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノまたはN(RE)2から独立して選択される1個以上である)から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R3は、アリール、arC1−6アルキルおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、前記アリール、arC1−6アルキルまたはヘテロアリール基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノまたはN(RE)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
nは、0から2の整数であり、
R4は、ヒドロキシ、C1−4アルキルおよびヒドロキシ置換C1−4アルキルから成る群から選択され、
mは、0から1の整数であり、
L1は、C1−6アルキルおよびC3−6アルケニルから成る群から選択され、ここで、前記C3−6アルケニル基の二重結合はN原子との結合点から少なくとも炭素原子1個分離れており、そしてここで、前記C1−6アルキルまたはC3−6アルケニル基は場合によりヒドロキシ、フルオロ、C1−6アルキル、フッ素置換C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシから独立して選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく、
pは、0から5の整数であり、
R5は、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ニトロ、シアノ、NR1R2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4アルコキシカルボニル、−SO−NR1R2、−SO2−NR1R2および−C(O)−NR1R2から成る群から選択され、
qは、0から1の整数であり、
R6は、−(L2)0−1−R7から成る群から選択され、
L2は、−C1−6アルキル−、−C2−4アルケニル−、−C2−6アルキニル−、−O−、−S−、−NH−、−N(C1−4アルキル)−、−C1−6アルキル−O−、−C1−6アルキル−S−、−O−C1−6アルキル−、−S−C1−6アルキル−、−O−C2−6アルキル−O−、−S−C2−6アルキル−S−、−SO2−、−SO2NH−、−SO2N(C1−4アルキル)−、−NH−SO2−、−N(C1−4アルキル)−SO2−、−C(O)−O−および−O−C(O)−から成る群から選択され、
R7は、アリール、部分不飽和カルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、部分不飽和カルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は場合によりヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ニトロ、シアノ、N(RE)2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4アルコキシカルボニル、−SO2−N(RE)2および−C(O)−N(RE)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい]
で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩である。
で表される化合物またはこれらの薬学的に受け入れられる塩である。前記式(E)で表される化合物は式(I)で表される化合物を製造する時に中間体として用いるに有用である。
nが0から2の整数であり、
R4がヒドロキシ、C1−4アルキルおよびヒドロキシ置換C1−4アルキルから成る群から選択され、
Yが水素、C1−4アルキル、t−ブトキシカルボニルおよび
mが0から1の整数であり、
L1がC1−6アルキルおよびC3−6アルケニルから成る群から選択され、ここで、前記C3−6アルケニル基の二重結合がN原子との結合点から少なくとも炭素原子1個分離れており、そしてここで、前記C1−6アルキルまたはC3−6アルケニル基が場合によりヒドロキシ、フルオロ、C1−6アルキル、フッ素置換C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシから独立して選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく、
pが0から5の整数であり、
R5がヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ニトロ、シアノ、NR1R2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4アルコキシカルボニル、−SO−NR1R2、−SO2−NR1R2および−C(O)−NR1R2から成る群から選択され、
qが0から1の整数であり、
R6が−(L2)0−1−R7から成る群から選択され、
L2が−C1−6アルキル−、−C2−4アルケニル−、−C2−6アルキニル−、−O−、−S−、−NH−、−N(C1−4アルキル)−、−C1−6アルキル−O−、−C1−6アルキル−S−、−O−C1−6アルキル−、−S−C1−6アルキル−、−O−C2−6アルキル−O−、−S−C2−6アルキル−S−、−SO2−、−SO2NH−、−SO2N(C1−4アルキル)−、−NH−SO2−、−N(C1−4アルキル)−SO2−、−C(O)−O−および−O−C(O)−から成る群から選択され、
R7がアリール、部分不飽和カルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、部分不飽和カルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基が場合によりヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ニトロ、シアノ、N(RE)2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4アルコキシカルボニル、−SO2−N(RE)2および−C(O)−N(RE)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい、
式(E)で表される化合物およびこれらの薬学的に受け入れられる塩である。
で表される化合物またはこれらの薬学的に受け入れられる塩である。前記式(I)で表される化合物は、ORL−1受容体が介在する障害の治療で用いるに有用である。
8−(R)アセナフテン−1−イル−3−(3−アミノ−2−(S)−ヒドロキシ−プロピル)−1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン;
8−(R)アセナフテン−1−イル−3−(3−アミノ−2−(R)−ヒドロキシ−プロピル)−1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン;
8−(R)−アセナフテン−1−イル−3−(3−ジメチルアミノ−2−(R)−ヒドロキシ−プロピル)−1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−(3−アミノ−2−(R)−ヒドロキシ−プロピル)−1−(4−フルオロ−フェニル)−8−(8−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−(3−ジメチルアミノ−2−(R)−ヒドロキシ−プロピル)−1−(4−フルオロ−フェニル)−8−(8−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン;
8−(R)−アセナフテン−1−イル−1−(4−フルオロ−フェニル)−3−[2−(R)−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−(3−アミノ−2−(R)−ヒドロキシ−プロピル)−8−シクロオクチル−1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−(3−アミノ−2−(R)−ヒドロキシ−プロピル)−1−(4−フルオロ−フェニル)−8−1−(S)−(3aS)−(2,3,3a,4,5,6−ヘキサヒドロ−1H−フェナレン−1−イル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン;
1−(4−フルオロ−フェニル)−3−[2−(R)−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−プロピル]−8−(8−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン;
1−(4−フルオロ−フェニル)−3−[2−(R)−ヒドロキシ−3−(3−メチルアミノ−プロピルアミノ)−プロピル]−8−(8−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[3−(3−ジメチルアミノ−プロピルアミノ)−2−(R)−ヒドロキシ−プロピル]−1−(4−フルオロ−フェニル)−8−(8−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン;
から成る群から選択される式(I)で表される化合物、およびこれの薬学的に受け入れられる塩である。
AcCN=アセトニトリル
BINAP=2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル
Boc=t−ブトキシカルボニル
CBz=ベンジルオキシカルボニル(C6H5−CH2−O−C(O)−)
DAMGO=Thy−D−Ala−Gly−N−メチル−Phe−Gly−オール
DCC=N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCE=ジクロロエタン
DCM=ジクロロメタン
DIPEAまたはDIEA=ジイソプロピルエチルアミン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DME=1,2−ジメトキシエタン
DMSO=ジメチルスルホキサイド
DPDPE=Thy−D−Pen−Gly−p−クロロ−Phe−D−Pen[ジスルフィドブリッジ:2−5]
EDCl=塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
EDTA=エチレンジアミンテトラ酢酸
EGTA=エチレングリコール−O,O’−ビス(2−アミノエチル)−N,N,N’,N’−テトラ酢酸
EtOAc=酢酸エチル
Fmoc=9−フルオレニルメトキシカルボニル
HBTU=ヘキサフルオロ燐酸O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム
hex=ヘキサン
HPLC=高圧液クロ
KO−t−Bu=カリウムt−ブトキサド
LiHMDS=リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
mCPBA=メタ−クロロ過安息香酸
MeCN=アセトニトリル
Ms=メシルまたはメタンスルホニル基
μW=マイクロ波
NaHMDS=ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド
NatBuOまたはtBuONa=ナトリウムt−ブトキサド
NMP=N−メチル−2−ピロリジノン
Pd2(dba)3=トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd(OAc)2=酢酸パラジウム(II)
Pd(PPh3)4=テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PdCl2(PPh3)2またはPd(PPh3)2Cl2=ジ(クロロ)ジ(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
P(tBu)3=トリ−t−ブチルホスフィン
PEI=ポリエチルイミン
TEAまたはEt3N=トリエチルアミン
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
TNE緩衝液=50mMのトリス−HCl、pH7.4+5mMのEDTA+150mMのNaCl
トリスHCl=塩酸トリス[ヒドロキシメチル]アミノメチル
Ts=トシルまたはp−トルエンスルホニル基
U69593=(+)−(5α,7α,8β)−N−メチル−N−7−(1−ピロリジニル)−1−オキサスピロ[4.5]デシ−8−イル]ベンゼンアセトアミド
本明細書で用いる如き用語「摂食障害」は、特に明記しない限り、摂食に関係した障害のいずれかを意味する。適切な例には、これらに限定するものでないが、拒食症、多食症、過食症、大食症などが含まれる。
酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラネート(clavulanate)、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート(edisylate)、エストレート(estolate)、エシレート(esylate)、フマル酸塩、グルセプテート(gluceptate)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート(glycollylarsanilate)、ヘキシルレゾルシネート(hexylresorcinate)、ヒドラバミン(hydrabamine)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート(lactobionate)、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート(mesylate)、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムケート(mucate)、ナプシレート(napsylate)、硝酸塩、N−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩(エンボネート)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩/二燐酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、サブアセテート(subacetate)、こはく酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシレート(tosylate)、トリエチオジド(triethiodide)および吉草酸塩。
で表される適切に置換されている化合物を化合物(IV)の代わりに用いることで、この上のスキーム2に概略を示した方法に従って同様に実施可能である。
HS−(アルキル)−NR1R2 (XIV)
で表される適切に置換されている化合物を前記式(XI)で表される化合物の代わりに用いることでこの上のスキーム4に概略を示した方法に従って同様に実施可能であることを認識するであろう。
MS(化学イオン化)=221(M+NH4)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.3(t,1H),3.0(t,2H),3.75(q,2H),7.0−7.4(m,7H)。
MS(化学イオン化)=300(M+NH4)、283(MH+)、187
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.8(s,3H),3.2(t,2H),4.3(t,2H),7.0(m,1H),7.1(m,1H),7.2−7.5(m,5H)。
MS(エレクトロスプレー)=418.1(MH+)、313.0
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.5(d,2H),2.4(m,4 H),2.6(m,4H),2.85(m,2H),4.55(s,2H),6.7−6.8(m,3H),7.1−7.4(m,8H),7.6(s,1H),8.65(s,1H)。
MS(エレクトロスプレー)=474.1(MH+)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.6(t,2H),2.5−3.0(m,12H),3.1−3.2(m,2H),4.05(d,1H),4.7(d,1H),4.8(d,1H),6.8(m,2H),7.0(m,1H),7.2−7.4(m,9H)。
MS(エレクトロスプレー)=618.3(MH+)
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ2.0(d,2H),2.2(m,2H),2.72−2.88(m,2H),3.0−4.3(m,23H),4.8−5.05(m,6H),6.8−7.5(m,12H)。
MS(エレクトロスプレー)=474.1(MH+)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.65(t,2H),2.0(q,1H),2.4(t,1H),2.5−3.0(m,11H),3.2(m,1H),3.3(t,1H),4.0(d,1H),4.7(d,1H),4.8(d,1H),6.9(m,2H),7.0(m,1h),7.15−7.4(m,9H)。
MS(エレクトロスプレー)=618.3(MH+)
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ2.0(d,2H),2.2(m,2H),2.75−2.9(m,2H),3.0−4.3(m,23H),4.8−5.05(m,6H),6.8−7.5(m,12H)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.68−7.6691H,m),7.60(1H,d,J=8.2Hz),7.53−7.49(2H,m),7.43(1H,t,J=8.1Hz),7.26(1H,d,J=7.8Hz),7.04−6.94(4H,m),6.67(1H,br,s),4.95(1H,br,s),4.66−4.63(2H,m),3.51(1H,d),3.34(1H,dd,J=7.6および17.5Hz),3.13−2.94(2H,m),2.83(1H,br,s),2.43(1H,br,s),2.24(1H,m),1.80−1.66(3H,m)
MS(ES+)m/z 402.1(M+H)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.05−6.88(4H,m),4.69(s,2H),3.44−3.31(2H,m),2.96−2.88(1H,m),2.73−2.69(1H,m),2.56−2.53(1H,m),2.42−2.17(3H,m),2.11−2.02(1H,m),1.94−1.87(1H,m),1.78(1H,d),1.72−1.19(11H,m)
MS(ES+)m/z 362.3(M+H)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70−7.65(1H,m),7.60(1H,d,J=8.2Hz),7.54−7.49(2H,m),7.44(1H,t),7.26(1H,d),7.05−6.93(4H,m),4.95(1H,dd,J=3.4および7.8Hz),4.77−4.74(1H,m),4.66−4.64(1H,m),4.0(1H,d,J=12.5Hz),3.56−3.32(2H,m),3.21−3.03(4H,m),2.83−2.80(2H,m),2.59−2.55(1H,m),2.46−2.30(2H,m),2.27−2.21(1H,m),1.77−1.60(2H,m)
MS(ES+)m/z 458.3(M+H)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.69−7.65(1H,m),7.60(1H,d,J=8.2Hz),7.54−7.50(2H,m),7.44(1H,t),7.27−7.25(1H,m),7.04−6.92(4H,m),6.77−6.64(3H,m),4.97−4.94(1H,m),4.79−4.71(2H,m),3.82(3H,s),3.81(3H,s),3.58−3.51(3H,m),3.38−3.02(5H,m),2.84−2.80(1H,m),2.77−2.53(4H,m),2.49−2.26(7H,m),1.76−1.59(2H,m)
MS(ES+)m/z 653.4(M+H)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.39−8.36(1H,m),7.87−7.75(2H,m),7.56−7.37(4H,m),6.99−6.85(4H,m),4.67(2H,s),3.97(2H,s),2.91−2.83(4H,m),2.42−2.31(2H,m),1.75−1.71(2H,m)
MS(ES+)m/z 390.1(M+H)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.38−8.35(1H,m),7.87−7.75(2H,m),7.56−7.37(4H,m),6.99−6.86(4H,m),4.78−4.65(2H,m),4.08−3.97(3H,m),3.21−3.12(2H,m),2.95−2.82(5H,m),2.61−2.59(1H,m),2.40−2.30(2H,m),1.72−1.59(2H,m)
MS(ES+)m/z 446.3(M+H)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.59−7.56(2H,m),7.38−7.33(2H,m),7.27−7.22(1H,m),7.18−7.13(1H,m),7.05−6.92(4H,m),6.87(1H,d,J=3.6Hz),6.26(1H,br s),4.67(2H,s),3.75(2H,s),2.87−2.78(4H,m),2.40−2.30(2H,m),1.76(2H,d,J=14.1Hz)
MS(ES+)m/z 422.1(M+H)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.59−7.55(2H,m),7.38−7.33(2H,m),7.27−7.22(1H,m),7.14(1H,d,J=3.6Hz),7.05−6.92(4H,m),6.87(1H,d,J=3.5Hz),4.77(1H,d,J=4.8Hz),4.66(1H,d,J=4.8Hz),4.06−3.99(1H,m),3.76(2H,s),3.20−3.13(2H,m),2.95−2.82(3H,m),2.60−2.58(1H,m),2.38−2.30(2H,m),1.75−1.67(2H,m)
MS(ES+)m/z 478.2(M+H)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.02−6.93(4H,m),6.54(1H,br d,J=9.1Hz),4.67(2H,s),3.05−2.70(4H,m),2.38−2.15(3H,m),1.9−1.11(15H,m),0.94−0.84(3H,m)
MS(ES+)m/z 374.0(M+H)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.79−7.76(1H,m),7.72−7.69(1H,m),7.39−7.30(4H,m),6.98−6.92(2H,m),6.87−6.82(2H,m),6.24(1H,br s),4.66(2H,s),4.01(2H,s),3.12(3H,s),2.86−2.78(4H,m),2.33−2.23(2H,m),1.72(2H,d,J=14.1Hz)
MS(ES+)m/z 404.2(M+H)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.78−7.75(1H,m),7.71−7.68(1H,m),7.39−7.30(4H,m),6.99−6.92(2H,m),6.88−6.83(2H,m),4.76(1H,d,J=4.8Hz),4.64(1H,d,J=4.8Hz),4.0(2H,s),3.21−3.11(6H,m),2.86−2.78(5H,m),2.60−2.58(1H,m),2.30−2.22(2H,m),1.70−1.62(2H,m)
MS(ES+)m/z 460.2(M+H)+。
MS(エレクトロスプレー)=374.1(MH+)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.1−1.9(m,15H),2.1(d,2H),2.2−2.4(m,2H),2.7(d,4H),3.3(d,2H),4.7(s,2H),6.4(s,1H),6.8−7.0(m,4H)。
MS(エレクトロスプレー)=430.5(MH+)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.1−1.9(m、17H),2.15(d,2H),2.2−2.4(m,2H),2.5−2.85(m,4H),3.1(m,2H),4.0(m,1H),4.65(d,1H),4.75(d,1H),6.8−7.0(m,4H)。
MS(エレクトロスプレー)=593.5(MH+)、592.6
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.1(m,3H),1.3−1.9(m,15H),2.1(m,2H),2.4(m,2H),2.9−3.6(m,14H),3.65−3.8(m,2H),4.2(m,1H),4.3−4.3(m,3H),4.8(m,2H),7.0−7.2(m,4H),7.4−7.7(m,5H)。
MS(エレクトロスプレー)=612.1(MH+)、522.0、402.2
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.3−1.8(m,14H),2.0−2.1(m,4H),2.2−2.4(m,2H),2.8(t,2H),3.0(d,2H),3.35−3.8(m,13H),3.9(m,4H),4.7(m,2H),6.8(m,3H),7.1(m,4H)。
MS(エレクトロスプレー)=593.8(MH+)。
MS(エレクトロスプレー)=410.5(MH+)、250.0
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.6(d,2H),2.2−2.3(m,17H),2.6−2.8(m,4H),3.55(s,2H),4.5(s,2H),6.8(m,2H),7.1(t,2H),8.65(s,1H)。
MS(エレクトロスプレー)=466.1(MH+)。
MS(エレクトロスプレー)=629.2(MH+)、468.9、315.2、311.9、161.1
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.0(m,3H),1.3(m,2H),1.8(m,2H),1.9(m,2H),2.25(d,9H),2.3(s,6H),3.2(m,3H),3.4(m,4H),3.9(m,3H),4.15(m,1H),4.4(m,4H),4.8(m,2H),7.0(m,3H),7.5(m,9H)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.6(m,2H),2.3(m,2H),2.7(m,2H),2.9(bt,2H),3.1(m,1H),3.8(s,2H),4.0(d,1H),4.6(d,1H),4.8(d,2H),6.8(m,2H),6.95(m,2H),7.2(t,1H),7.6(t,2H)。
MS(エレクトロスプレー)=661.0(MH+)、571.1、331.4
MS(エレクトロスプレー)=751.5(MH+)、749.8、373.6、372.8、203.1、171.1
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.35(m,2H),1.5−1.7(m,13H),1.9(s,9H),1.95(m,1H),2.4(m,2H),3.1(d,2H),3.2(m,2H),3.4(m,2H),3.55(d,2H),4.0(m,1H),4.15(m,1H),4.3(m,1H),6.8(d,2H),7.1(m,4H),8.1(d,2H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77−7.75(1H,m),7.71−7.68(1H,m),7.37−7.30(4H,m),6.97−6.91(2H,m),6.87−6.83(2H,m),4.74(2H,s),4.0(2H,s),3.79−3.74(1H,m),3.57−3.52(1H,m),3.41−3.36(1H,m),3.11(3H,s),2.91−2.74(4H,m),2.66−2.61(1H,m),2.30−2.23(2H,m),1.66(2H,d,J=13.7Hz)
MS(ES+)m/z 477.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68−7.65(1H,m),7.60(1H,d,J=8.2Hz),7.52−7.49(2H,m),7.43(1H,t),7.26(1H,d),7.03−6.94(4H,m),4.97−4.94(1H,m),4.76−4.72(2H,m),3.74(1H,br s),3.55−3.48(2H,m),3.38−3.32(2H,m),3.16−3.03(2H,m),2.88−2.82(2H,m),2.59(1H,br s),2.44−2.41(2H,m),2.31−2.24(1H,m),1.76−1.62(2H,m)
MS(ES+)m/z 475.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68−7.64(1H,m),7.59(1H,d,J=8.2Hz),7.53−7.49(2H,m),7.45(1H,t),7.26−7.24(1H,m),7.03−6.94(4H,m),4.96−4.93(1H,m),4.78−4.73(2H,m),3.86−3.83(1H,m),3.55−3.47(2H,m),3.37−3.30(2H,m),3.16−2.99(2H,m),2.87−2.79(2H,m),2.70−2.66(1H,m),2.52−2.23(6H,m),1.75−1.61(2H,m)
MS(ES+)m/z 489.3(M+H)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.98−7.96(1H,m),7.69−7.65(1H,m),7.60(1H,d,J=8.2Hz),7.53−7.51(2H,m),7.47−7.40(1H,m),7.28−7.26(1H,m),7.03−6.92(4H,m),6.66−6.47(3H,m),5.08−5.04(1H,m),4.98−4.94(1H,m),4.79−4.73(2H,m),4.0−3.94(1H,m),3.72−3.61(2H,m),3.57−3.49(1H,m),3.40−3.28(2H,m),3.14−3.02(2H,m),2.85−2.81(1H,m),2.44−2.26(3H,m),1.74−1.25(2H,m)
MS(ES+)m/z 552.3(M+H)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.25(1H,br s),7.0−6.95(2H,m),6.82−6.77(2H,m),4.71(2H,s),4.08−3.8(2H,m),3.65−3.40(2H,m),2.35−2.15(2H,m),1.8−1.65(2H,m),1.48(9H,s)
MS(ES+)m/z 372.1(MNa)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.03−6.93(4H,m),6.46(1H,br s),4.67(2H,s),2.82−2.69(4H,m),2.48(2H,q),2.31−2.21(2H,m),1.81−1.76(2H,m),1.08(3H,t)
MS(ES+)m/z 278.2(M+H)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.30−7.15(4H,m),7.01−6.87(4H,m),4.63(2H,s),3.47(2H,s),2.78−2.65(4H,m),2.31−2.0(2H,m),1.73−1.68(2H,m)
MS(ES+)m/z 374.1(M+H)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.32−7.26(4H,m),7.04−6.91(4H,m),4.77(1H,d,J=4.9Hz),4.66(1H,d,J=4.9Hz),4.06−3.99(1H,m),3.52(3H,s),3.20−3.14(2H,m),2.85−2.68(5H,m),2.60−2.58(1H,m),2.33−2.23(2H,m),1.73−1.60(2H,m)
MS(ES+)m/z 430.2(M+H)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.59−7.56(2H,m),7.38−7.33(2H,m),7.28−7.25(2H,m),7.14(1H,d,J=3.6Hz),7.04−6.91(3H,m),6.87(1H,d,J=3.5Hz),4.80−4.76(2H,m),3.86−3.69(6H,m),3.61−3.55(1H,m),3.36−3.29(1H,m),2.85−2.71(7H,m),2.58−2.32(10H,m),1.72(2H,d,J=13.7Hz)
MS(ES+)m/z 608.3(M+H)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.93−8.91(1H,m),8.14(1H,d,J=8.3Hz),7.89(1H,br s),7.71(1H,m),7.55(1H,t,J=7.7Hz),7.41−7.38(1H,m),7.05−7.01(4H,m),6.79(1H,br s),4.69(2H,s),4.35(2H,s),3.01−2.90(4H,m),2.41(2H,br s),1.80(2H,d,J=13.8Hz)
MS(ES+)m/z 391.0(M+H)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.69−7.66(1H,m),7.61(1H,d,J=8.2Hz),7.54−7.50(2H,m),7.44(1H,t),7.27−7.25(1H,m),7.05−6.90(4H,m),4.98−4.90(1H,m),4.77−4.71(2H,m),4.03−3.98(1H,m),3.57−3.31(8H,m),3.16−3.01(3H,m),2.88−2.85(1H,m),2.43(2H,br s),2.32−2.24(1H,m),1.77−1.62(2H,m),1.18(3H,t);
MS(ES+)m/z 504.3(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77−7.75(1H,m),7.71−7.68(1H,m),7.38−7.30(4H,m),6.96−6.91(2H,m),6.88−6.84(2H,m),4.82−4.75(2H,m),4.08−3.98(3H,m),3.61−3.57(1H,m),3.34−3.29(1H,m),3.11(3H,s),2.83−2.54(8H,m),2.44(3H,s),2.32−2.23(2H,m),1.68−1.63(2H,m);1.15(3H,t,J=7.2Hz)
MS(ES+)m/z 519.3(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68−7.65(1H,m),7.59(1H,d,J=8.2Hz),7.52−7.49(2H,m),7.44(1H,t),7.26−7.25(1H,m),7.03−6.94(4H,m),4.97−4.94(1H,m),4.83−4.80(2H,m),4.77−4.75(1H,m),3.87−3.81(1H,m),3.60−3.03(7H,m),2.85−2.82(1H,m),2.49−2.42(2H,m),2.32−2.24(8H,m),1.75−1.62(2H,m)
MS(ES+)m/z 503.3(M+H)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.78−7.76(1H,m),7.73−7.69(1H,m),7.38−7.31(4H,m),6.99−6.91(2H,m),6.89−6.84(2H,m),4.76(1H,d,J=4.8Hz),4.65(1H,d,J=4.8Hz),4.01(2H,s),3.20−3.11(6H,m),2.86−2.77(5H,m),2.61−2.59(1H,m),2.31−2.21(2H,m),1.69−1.63(2H,m)
MS(ES+)m/z 460.2(M+H)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.78−7.75(1H,m),7.71−7.68(1H,m),7.64−7.61(1H,m),7.56−7.54(2H,m),7.42−7.40(3H,m),7.39−7.30(3H,m),6.97−6.93(2H,m),6.87−6.83(2H,m),4.70(1H,d,J=4.9Hz),4.64(1H,d,J=4.9Hz),3.99(3H,s),4.01(1H,s),3.60−3.54(1H,m),3.45−3.32(5H,m),3.1(3H,s),2.82−2.74(4H,m),2.24−2.20(2H,m),1.70−1.63(4H,m)
MS(ES+)m/z 693.0(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78−7.75(1H,m),7.71−7.68(1H,m),7.38−7.31(4H,m),6.96−6.91(2H,m),6.88−6.84(2H,m),4.80(1H,d,J=5.1Hz),4.77(1H,d,J=5.1Hz),4.01(2H,m),3.95−3.87(1H,m),3.62−3.58(1H,m),3.31−3.26(1H,m),3.11(3H,s),2.86−2.78(6H,m),2.36−2.22(9H,m),1.68−1.63(2H,m)
MS(ES+)m/z 505.4(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78−7.75(1H,m),7.71−7.68(1H,m),7.38−7.31(4H,m),6.96−6.91(2H,m),6.88−6.84(2H,m),4.80(1H,d,J=5.1Hz),4.77(1H,d,J=5.1Hz),4.00(2H,m),3.97−3.86(1H,m),3.58−3.53(1H,m),3.43−3.35(1H,m),3.12(3H,s),2.84−2.69(7H,m),2.56−2.49(1H,m),2.44(3H,s),2.31−2.24(2H,m),1.67−1.64(2H,m)
MS(ES+)m/z 491.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78−7.75(1H,m),7.71−7.68(1H,m),7.38−7.30(4H,m),6.95−6.91(2H,m),6.87−6.84(2H,m),4.80(1H,d、J=5.05Hz),4.77(1H,d,J=5.05Hz),4.00(2H,s),3.96−3.89(1H,m),3.58−3.54(1H,m),3.32−3.30(1H,m),3.12(3H,s),2.85−2.77(6H,m),2.65−2.58(1H,m),2.49−2.12(10H,m),1.68−1.63(4H,m)
MS(ES+)m/z 548.3(M+H)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.78−7.75(1H,m),7.71−7.68(1H,m),7.38−7.30(4H,m),6.97−6.90(2H,m),6.87−6.82(2H,m),4.78−4.73(2H,m),4.00(2H,s),3.96−3.82(1H,m),3.59−3.53(1H,m),3.37−3.30(1H,m),3.12(3H,s),2.86−2.50(9H,m),2.35−2.11(11H,m),1.68−1.59(4H,m)
MS(ES+)m/z 562.2(M+H)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.78−7.75(1H,m),7.71−7.68(1H,m),7.38−7.30(4H,m),6.97−6.90(2H,m),6.87−6.82(2H,m),4.74−4.70(2H,m),3.99(2H,s),3.96−3.90(1H,m),3.81−3.77(2H,m),3.47−3.42(3H,m),3.11(3H,s),2.91−2.56(10H,m),2.30−2.20(2H,m),1.76−1.63(4H,m)
MS(ES+)m/z 535.2(M+H)+。
8−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸(J.Org.Chem.1982、47、2590−2593)(0.066g、0.34ミリモル)をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解させた。次に、この溶液に0℃でジクロロメタン中1.0Mのボラン−メチルスルフィド錯体溶液(0.7mL、0.69ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で15分間撹拌し、2時間還流させた後、0℃に冷却し、そしてこれにメタノールによるクエンチを受けさせた(quenched)。次に、溶媒を真空下で蒸発させることで粗油を得た。この粗油を水とジエチルエーテルで分離させた。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで粗(8−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−メタノールを油として得て、これを次の段階で直接用いた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.05−6.92(3H,m),3.70−3.59(2H,m),3.15−3.10(1H,m),2.83−2.71(2H,m),2.34(3H,s),2.21−2.16(1H,m),1.95−1.83(1H,m),1.79.1.67(2H,m),1.52(1H,br s)。
段階B:
(8−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−メタノール(0.03g、0.17ミリモル)をジクロロメタン(0.5mL)に溶解させた。次に、この溶液に1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン[またデス−マーチンペリオジナンとしても知られる](0.087g、0.20ミリモル)を加えた。この反応混合物を2時間撹拌した後、飽和チオスルフェート水溶液とジクロロメタンで分離させた。その有機層を飽和チオスルフェート水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液そして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで8−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルバルデヒドを固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.66(1H,d,J=1.8Hz),7.13−6.99(3H,m),3.74−3.72(1H,m),2.81−2.77(2H,m),2.37−2.31(1H,m),2.2(3H,s),1.95−1.61(3H,m)。
段階C:
1−(4−フルオロフェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン(0.035g、0.14ミリモル)と8−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルバルデヒド(0.03g、0.17ミリモル)を乾燥テトラヒドロフラン(2mL)と乾燥ジクロロメタン(0.5mL)に溶解させた。次に、この反応混合物に窒素雰囲気下0℃でトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.045g、0.21ミリモル)を加えた後、この反応混合物を室温で18時間撹拌した。次に、この反応混合物を1NのNaOHと酢酸エチルで分離させた。その有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで粗油を得た。この粗油をフラッシュクロマトグラフィー(5%メタノール/ジクロロメタン)で精製することで表題の化合物を油として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.06−6.90(7H,m),6.56(1H,br s),4.68(2H,s),3.12−2.33(12H,m),1.91−1.53(6H,m),1.25−1.21(2H,m)
MS(ES+)m/z 408.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69−7.49(4H,m),7.46−7.41(1H,m),7.26−7.25(1H,m),7.04−6.95(4H,m),4.97−4.94(1H,m),4.81−4.74(2H,m),3.97−3.90(1H,m),3.58−1.6(27H,m)
MS(ES+)m/z 573.3(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68−7.59(3H,m),7.55−7.39(8H,m),7.03−6.99(2H,m),6.98−6.93(2H,m),4.95−4.92(1H,m),4.70(1H,d,J=4.8Hz),4.65(1H,d,J=4.9Hz),3.99−3.97(1H,s),3.76(1H,s),3.57−3.29(5H,m),3.08−3.00(2H,m),2.79−2.76(1H,m),2.46−2.37(1H,m),2.37−2.29(1H,m),2.24−2.16(1H,m),2.00(3H,s),1.74−1.60(4H,m)
MS(ES+)m/z 691.3(M+H)+。
[8−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ナフタレン−1−イル]−メタノール(Aust.J.Chem.1996、49、793−800)(0.2g、0.66ミリモル)をジクロロメタン(8mL)に溶解させた。次に、この溶液に1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン[またデス−マーチンペリオジナンとしても知られる](0.56g、1.32ミリモル)を加えた。この反応混合物を1時間撹拌した後、飽和チオスルフェート水溶液とジクロロメタンで分離させた。その有機層を飽和チオスルフェート水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液そして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで粗油を得た。この粗油をフラッシュクロマトグラフィー(メタノール中2.0Mのアンモニアを6.0%/ジクロロメタン)で精製することで8−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ナフタレン−1−カルバルデヒドを透明な油として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.73(1H,s),8.05−7.98(2H,m),7.86−7.84(1H,m),7.65−7.63(1H,m),7.55−7.48(2H,m),5.07(2H,s),0.83(9H,s),0.01(6H,s)。
段階B:
1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン(0.056g、0.22ミリモル)と8−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ナフタレン−1−カルバルデヒド(0.067g、0.22ミリモル)を乾燥1,2−ジクロロエタン(5mL)に溶解させた。この反応混合物に粉砕しておいた4Aモレキュラーシーブ(0.028g)、触媒量の氷酢酸を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した後、これに窒素雰囲気下室温でトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.071g、0.33ミリモル)を加えて、この反応混合物を室温で18時間撹拌した。次に、この反応混合物を水とジクロロメタンで分離させた。その有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで粗油を得た。この粗油を準調製用HPLC(0.5%TFA水溶液/アセトニトリル)で精製することで粗8−[8−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ナフタレン−1−イルメチル]−1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを得て、これを次の段階で直接用いた。
段階C:
段階Bと同様にして調製した粗中間体にアセトニトリル(5mL)と5%のTFA水溶液(5mL)を加えた。この反応混合物を室温で6時間撹拌した。次に、溶媒を真空下で蒸発させることで表題の化合物を固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(1H,br s),7.86−7.81(2H,m),7.53−7.51(1H,m),7.43−7.33(3H,m),6.98−6.92(2H,m),6.84−6.79(2H,m),6.55(1H,s),5.12(2H,br s),4.66(2H,s),4.33(1H,br s),3.03−2.93(4H,m),2.38−2.31(2H,m),1.79−1.75(2H,m)
MS(ES+)m/z 420.1(M+H)+。
(8−メトキシメチル−ナフタレン−1−イル)−メタノール(Tetrahedron Lett.1997;38,8161−8164)(0.36g、1.8ミリモル)をジクロロメタン(10mL)に溶解させた。次に、この溶液に1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン[またデス−マーチンペリオジナンとしても知られる](1.5g、3.6ミリモル)を加えた。この反応混合物を1時間撹拌した後、飽和チオスルフェート水溶液とジクロロメタンで分離させた。その有機層を飽和チオスルフェート水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液そして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで粗8−メトキシシメチル−ナフタレン−1−カルバルデヒドを得て、これを次の段階で直接用いた。
段階B:
1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン(0.45g、1.8ミリモル)と粗8−メトキシシメチル−ナフタレン−1−カルバルデヒド(0.35g、1.8ミリモル)を乾燥ジクロロメタン(25mL)と乾燥1,2−ジクロロエタン(5mL)と氷酢酸(0.5mL)に溶解させた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。次に、この反応混合物に窒素雰囲気下室温でトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.57g、2.7ミリモル)を加えた後、この反応混合物を室温で4日間撹拌した。この反応混合物を水とジクロロメタンで分離させた。その有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで粗油を得た。この粗油をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中40%の酢酸エチル)で精製することで表題の化合物を固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85−7.80(2H,m),7.60−7.58(1H,m),7.49−7.37(3H,m),6.94−6.83(4H,m),6.12(1H,s),5.23(2H,s),4.64(2H,s),4.10(2H,s),3.38(3H,s),2.91−2.81(4H,m),2.30−2.23(2H,m),1.73−1.70(2H,m)
MS(ES+)m/z 434.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70−7.65(1H,m),7.59(1H,d,J=8.2Hz),7.54−7.50(2H,m),7.43(1H,t),7.26(1H,d),7.04−6.93(4H,m),4.95(1H,dd,J=3.4および7.8Hz),4.64(2H,dd,J=4.3および10.7Hz),3.64−3.50(3H,m),3.38−3.31(1H,m),3.19−3.03(2H,m),2.97−2.92(1H,m),2.83−2.80(1H,m),2.75−2.73(1H,m),2.48−2.39(3H,m),2.29−2.21(1H,m),2.03−1.95(1H,m),1.75−1.62(3H,m)
MS(ES+)m/z 472.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70−7.65(1H,m),7.59(1H,d,J=8.2Hz),7.54−7.50(2H,m),7.43(1H,t),7.26(1H,d),7.04−6.93(4H,m),4.96−4.94(1H,m),4.64(2H,dd,J=4.3および10.7Hz),3.86−3.76(1H,m),3.57−3.45(2H,m),3.39−2.98(4H,m),2.85−2.76(2H,m),2.65−2.58(1H,m),2.52−2.40(2H,m),2.32−2.24(1H,m),2.10−1.90(3H,m),1.76−1.51(4H,m)
MS(ES+)m/z 489.1(M+H)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.65(1H,t),7.60(1H,d,J=8.2Hz),7.50−7.54(2H,d,J=5.1Hz),7.44(1H,t),7.07−7.28(6H,m),6.8−7.0(4H,m),4.9(1H,m),4.6(2H,s),3.8(2H,m),3.25−3.55(5H,m),2.95−3.1(2H,m),2.78−2.82(1H,m),2.6(1H,m),2.1−2.4(5H,m),1.5(2H,m),1.3(3H,d)
MS(ES+)m/z 579.2(MH+),427.2。
MS(エレクトロスプレー)=447.4(MH+)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.1−1.3(m,2H),1.4−1.8(m,16H),2.1(d,2H),2.2−2.38(m,2H),2.6−2.8(m,5H),2.8−3.0(m,2H),3.3−3.6(m,2H),3.7−3.8(m,2H),4.7(s,2H),6.8−7.0(m,4H)。
MS(エレクトロスプレー)=475.2(MH+)、305.1
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.9−1.0(m,1H),1.1−1.5(m,5H),1.7−1.8(m,1H),2.0−2.25(m,6H),2.3−2.7(m,4H),2.7−3.2(m,7H),3.32−3.7(m,2H),3.85−4.2(m,2H),4.9(m,2H),6.9−7.4(m,8H)。
12Lの4つ口フラスコに熱電対、塔頂撹拌機、2Lの滴下漏斗およびコンデンサを取り付けて、これにN2下室温で1,8−無水ナフタル酸(200g、1.0モル)をトルエン(2.5L)に入れて仕込んだ。この反応混合物を撹拌しながらこれにDIBAL−H(トルエン中1.5M、2.664L、4モル)を滴下漏斗で1.5時間かけて加えた。次に、この溶液を95℃に一晩加熱し、15℃に冷却した後、酢酸エチル(2.2L)およびH2O(2L)でゆっくり希釈し、続いて濃HCl(320mL)を加えた。その結果として生じた懸濁液を室温で30分間撹拌し、濾過した後、フィルター上で2時間空気乾燥させた。その結果として得た材料を95%のエタノール(1.2L)に入れて70℃で2時間撹拌した後、濾過することで湿った状態の固体を得て、これをフィルター上で一晩空気乾燥させそして次に真空オーブンに入れて70℃で乾燥させることで(8−ヒドロキシメチル−ナフタレン−1−イル)−メタノールを固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.85(2H,dd,J=1.3および8.2Hz),7.61(2H,dd,J=1.0および7.0Hz),7.46−7.42(2H,m),5.22(2H,s),4.82(4H,s)。
段階B:1H,3H−ベンゾ[de]イソクロメン
1Lの3つ口フラスコに塔頂撹拌機、コンデンサおよび熱電対を取り付けて、これに(8−ヒドロキシメチル−ナフタレン−1−イル)−メタノール(33.0g、0.175モル)、濃燐酸(225mL)および水(5mL)を仕込んだ。この反応混合物を140℃で3時間撹拌し、室温に冷却し、CH2Cl2(800mL)で希釈した後、2Lの分液漏斗に移した。その有機層を水そして飽和NaHCO3で洗浄した後、それをMgSO4で乾燥させ、それに蒸発を受けさせることで1H,3H−ベンゾ[de]イソクロメンを固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ6.96−6.92(2H,m),6.62−6.58(2H,m),6.39−6.37(2H,m),4.17(3H,s)。
段階C:(8−メチル−ナフタレン−1−イル)−メタノール(Tetrahedron、2000、56、8375−8382を参照)
3Lの4つ口フラスコに塔頂撹拌機、熱電対、コンデンサ、窒素入り口および1Lの滴下漏斗を取り付けて、これにカリウム(30g、0.764モル)およびTHF(1L)を仕込んだ。この金属懸濁液を60℃に30分間加熱した後、室温になるまで撹拌した。次に、この反応混合物にナフタレン(2g、0.015モル)を加え、この懸濁液を室温で10分間撹拌した後、−20℃に冷却することで青色の懸濁液を得た。滴下漏斗を用いて1H,3H−ベンゾ[de]イソクロメン(26g、0.153モル)をTHF(500ml)に入れることで生じさせた溶液をゆっくり添加したが、この添加を反応温度が−15℃を超えないように制御した。この懸濁液を−20℃で5時間撹拌した後、冷却用浴から取り出し、撹拌しながら0℃になるまで温めた後、撹拌なしに放置した(金属であるカリウムが沈降)。その溶液をデカンテーションで除去し、残存するカリウムを冷却した後、N2下でイソプロピルアルコール(IPA)を用いて注意深く分解させた。前記デカンテーションで除去した溶液に水(20mL)を用いた処理を窒素下で注意深く受けさせた後、撹拌を20分間継続した。更に水およびエーテルを加えた後、その有機層を分離した。その水層をCH2Cl2で抽出した後、その有機物を一緒にしてMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮することで粗材料を得た。その粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAcが7.5/2.5)で精製することで8−メチル−1−ナフタレンメタノールを固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ7.82−7.80(1H,m),7.73−7.69(1H,m),7.52−7.50(1H,m),7.41−7.32(3H,m),5.17(2H,bs),3.01(3H,s)。
段階D:8−メチル−ナフタレン−1−カルバルデヒド
1Lの4つ口フラスコに塔頂撹拌機、コンデンサおよび熱電対を取り付けて、これに8−メチル−1−ナフタレンメタノール(18.5g、0.1074モル)をCH2Cl2(500mL)に入れて仕込んだ後、撹拌をN2下室温で行った。Mn(IV)O2固体(61g、0.7モル)を注意深く加えた後の反応物を室温で3時間に続いて40℃で6時間そして次に室温で一晩撹拌した。この反応混合物をCH2Cl2(500mL)で希釈し、濾過し、その濾液を1NのHClで洗浄した後、MgSO4で乾燥させた。その結果として粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルが8/2)で精製することで8−メチル−ナフタレン−1−カルバルデヒドを固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.92(1H,s),8.04(1H,dd,J=1.3および8.1Hz),7.96(1H,dd,J=1.4および7.1Hz),7.82−7.73(1H,m),7.55−7.51(1H,m),7.49−7.44(2H,m),2.82(3H,s)。
段階E:1−(4−フルオロ−フェニル)−8−(8−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
1Lの3つ口フラスコに塔頂撹拌機と熱電対を取り付けて、これにN2下で8−メチル−ナフタレン−1−カルバルデヒド(13.75g、0.08モル)および1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン(21.5g、0.085モル)をCH2Cl2(500mL)に入れて仕込んだ。撹拌を20分間行った後、HOAc(1mL)の添加に続いてNaBH(OAc)3固体(33.4g、0.157モル)を注意深く加えた。この混合物を室温で16時間撹拌した(懸濁液が溶液になった)。次に、この反応物を50℃に2時間温め、室温に冷却し、そして次に0.5NのNaOH(50mL)で処理して10分間撹拌した後、CH2Cl2(100mL)で希釈した。その有機層を単離した後、MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させることで残留物を得て、これをジエチルエーテルに入れて懸濁させ、20分間撹拌し、濾過した後、真空オーブンに入れて60℃で乾燥させることで、1−(4−フルオロ−フェニル)−8−(8−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79−7.76(1H,m),7.72−7.69(1H,m),7.39−7.30(4H,m),6.98−6.92(2H,m),6.87−6.82(2H,m),6.24(1H,br s),4.66(2H,s),4.01(2H,s),3.12(3H,s),2.86−2.78(4H,m),2.33−2.23(2H,m),1.72(2H,d,J=14.1Hz);
MS(ES+)m/z 404.2(M+H)+。
元素分析:
計算値:C:69.26%,H:7.06%,N:11.34%,F:3.91%,
H2O:1.85%
測定値:C:68.96%,H:6.83%,N:11.38%,F:4.00%,
H2O:0.58%
HEK293細胞にノシセプチン受容体(ORL−1、ヒトmRNA GenBank #AF348323)またはオピオイド受容体のサブタイプであるデルタ(δ、ヒトmRNA GenBank #U07882)、カッパ(κ、ヒトmRNA GenBank #U17298)およびミュー(μ、ヒトmRNA GenBank #L29301)のいずれかによるトランスフェクションを受けさせた。用いたベクターはpCi−neo(G418セレクション)であった。これらのトランスフェクションを下記の手順を用いてLipofectAMINE 2000(Life Technologies カタログ番号11668−019)で実施した。
ノシセプチン受容体結合検定を用いて125I−Tyr14−ノシセプチン(2200Ci/ミリモル、New England Nuclear)がHEK293細胞膜上のヒトノシセプチン受容体(ORL−1)と結合するか否かを測定する。
Y=(最小量)+(最大量−最小量)/[1+10log(EC50−X)]
を用いて、Y=反応に対するX=濃度の対数のグラフ図からIC50(結合の50%が抑制される時の濃度)を決定した。
Graphpad Prizmソフトウエアを用いてKi値を計算し、ここで、
Ki=(IC50)/(1+[放射性リガンド]/Kd)
である。
この検定を用いて代表的な試験化合物がORL−1、デルタ、カッパおよびミューオピオイド受容体と結合するか否かを測定したが、この検定では細胞膜および放射性標識化リガンドを適切に選択しかつ代わりに用いて同様に実験を実施した。個々のオピオイド受容体と結合するか否かを測定する目的で下記の細胞膜およびリガンドを用いた。
ORL−1(ノシセプチン):穴1個当たり1ugの3C4細胞株膜および最終濃度が0.5nMの125Iノシセプチン
デルタ(δ)オピオイド:穴1個当たり1μgの2D4細胞株膜および最終濃度が2.44nMのDPDPE−3Hリガンド
ミュー(μ)オピオイド:穴1個当たり5μgの1D4細胞株膜および最終濃度が0.8993nMのDAMGO−3Hリガンド
カッパ(κ)オピオイド:穴1個当たり7μgの2C2細胞株膜および最終濃度が2.76nMのU−69,593−3Hリガンド。
Ki=(IC50)/(1+[放射性リガンド]/Kd)
ORL−1の場合のKdは0.5nMであり、ミューの場合のそれは0.8993nMであり、カッパの場合のそれは2.76nMでありそしてデルタの場合のそれは2.44nMであった。[放射性リガンド](放射性リガンドの濃度)はKdに相当することを注目されたい。
この検定を用いて代表的な化合物がD2受容体と結合するか否かを測定したが、この検定では、細胞膜および放射性標識化リガンドを適切に選択しかつ代わりに用いた。個々のD2受容体と結合するか否かを測定する目的で下記の細胞膜およびリガンドを用いた。
ドーパミン:クローン化ヒトドーパミンによるトランスフェクションを受けさせておいたcos−7細胞による膜を穴1個当たり0.4μgとSpiperone−1125リガンドを150pMの最終濃度。
[Pellow,S.、Chopin,P.、File,S.E.およびBriley,M.、J Neurosci Methods、(1985)14、149−167]
EPMで用いる手順は、齧歯類が明るい照明の開放された高い場所を探検することを自然に嫌うことばかりでなくそれらが生まれながら走触性傾向を示すことが基になっている。ラットを高所十字形迷路に置いた時にそれらが正常に示す傾向は迷路の閉じられたアーム(arms)の中に入ったままで危険を冒して開放されたアームの中に入ろうとしないと言った傾向である。動物を典型的または非典型的な抗不安薬で処置しておくとそれらが開放されたアームの中で過ごす時間のパーセント(時間%)および/または開放されたアームの中に入るパーセント(入り%)が高くなることが分かっている。
動物
体重が180から200グラムのオスのLong−Evans HoodedラットをCharles River Inc(Portage MI)から購入した。これらのラットを4グループに分けて周囲温度が21から23℃の部屋(自動的に12/12時間の明/暗サイクルになるようにしておいた)の中に入れて自由に水および商業的齧歯類用餌を取れるようにした。
EPM試験装置
黒色プラスチック製迷路の各々に開放アームが2個と中心から直角に伸びる長さが等しく50cmで高さが40cmの壁が備わっているアーム(閉じられたアーム)が2個備わっており、同様な種類のアームは互いに向かい合って位置している。各十字形迷路は床から約60cm高い所に位置していた。各アームの入り口と迷路の中心を横切る赤外光線を用いて動物が迷路の中で示す探検活動を検出した。ラットをグループ(N=8から12)に分けて、それらに試験化合物または媒体を強制飼養による経口(p.o.)で5mL/kgに相当する投与体積で投与するか或は腹腔内(i.p.)に1mL/kgの投与体積で投与した。投与(p.o.投与の場合)してから1時間後または投与(i.p.投与の場合)してから30分後のラットを十字形迷路の開放アームの上に中心に面するように置いた。ラットが前記装置の中心部に入った時点で10分間の試験を開始した。データを自動的に集めた。
SMA試験装置
試験装置は主枠の中心部に位置するプラスチック製小部屋(長さが42.0cmで幅が42.0cmで高さが30.5cm)で構成されていた。水平の動きを監視する目的で前記枠の側面にフォトセルセンサー(photocell senors)[前方から後方に向かう光線を16光線と側面から側面に向かう光線を16光線]を組み込んだ。これらのフォトセルを互いに直角に位置させ、水平の活動を測定する目的で水平の赤外光線を2.5cmの間隔で床から3cmの高さの所に放射させかつ垂直の活動を測定する目的で2.5cmの間隔で床から14cmの高さの所に放射させた。ラットをグループ(N=8から12)に分けた。試験化合物または媒体を強制飼養による経口(p.o.)で5mL/kgに相当する投与体積で投与するか或は腹腔内(i.p.)に1mL/kgの投与体積で投与した。p.o.投与してから50分後またはi.p.投与してから20分後に各ラットを個々のプラスチック製小部屋の中に入れて自発的な探検活動を10分間記録した。光線を遮る回数(水平および垂直の数)を数えることでラットが示す水平活動および垂直の動きを記録した。データの収集および予備データ解析を自動的に行った。
SMA/EPMを組み合わせた試験手順
あらゆる動物にSMA試験を薬剤を投与してから50分後に10分間の試験時間に渡って受けさせた。このSMA試験が終了した後直ちに同じ動物をEPMに10分間の試験時間に渡って置いた。
試験化合物
i.p.投与の場合には試験化合物を分子量が200のポリエチレングリコール(PEG−200)に溶解させた。p.o.投与の場合には試験化合物をメチルセルロースが0.5%入っている水性媒体(MC)に入れて懸濁させた。
EPMデータの引き出しおよび解析
試験化合物がEPMで示す抗不安活性を2種類のパラメーターで量化した。ラットが前記装置に備わっている2個の開放アームの中の一方の中で過ごす全時間のパーセント(開放アーム時間%)を100X(開放アームにおける時間)/(試験期間の総時間)として計算した。
SMAデータの引き出しおよび解析
試験化合物で処置したラットが起こす水平活動(HA)または垂直運動(VM、立ち上がり)の数の方が媒体で処置したラットが示したそれらよりも有意に少ない場合、そのような試験化合物は鎮静性があると見なした。媒体または各用量の試験化合物のいずれかを投与した薬剤処置グループと媒体処置グループの間の統計学的有意さに関してHAデータを解析する目的で一元配置分散分析を用いた。次に、ダネット多重比較方法を用いて、薬剤処置グループが示すHA数またはVM数の平均数を同時に実験を受けさせた媒体処置グループと比較した時の減少(p<0.05、片側検定)を試験した。偶然が理由で薬剤処置グループが示すHAおよび/またはVMの方が同時に実験を受けさせた媒体処置グループのそれよりも少ない確率が5%未満(p<0.05)であるならば、そのような試験化合物はそのような用量の時に鎮静活性があると見なした。データの分布が非ガウス分布の場合にはマンホイットニーT検定を用いた。
(Vogel,J.R.他、Psychopharmacology、(1971)、21、1)
このような挙動検定では、ラットの開放(脱抑制)挙動が虐待によって抑制され得るか否かを測定することで試験化合物が示す抗不安活性を評価する。
方法
試験に先立って、オスの成ラットに水を48時間に渡って与えずかつ餌を24時間に渡って与えなかった。水を与えない最初の24時間が経過した後のラットをコンフリトチャンバ(conflict chamber)の中に研修期間の間入れておいて、その期間の間にラットに水道水が入っているびんを虐待なしに200回なめさせた。次の日に実験を実施した。ラットに試験化合物を強制飼養による経口または腹腔内(i.p.)で投与した。予想される活性ピーク時(i.p.投与の場合には30分そして経口投与の場合には60分)の時にラットをコンフリトチャンバの中に入れて水道水を飲むことができるようにした。それらが飲むことができない場合には実験を5分間で終結して、動物をCNS鬱の症状に関して評価した。最初のなめを3分間の試験時間で開始した。次に、20番目のなめ毎にステンレス鋼製飲料用管で送る0.6ミリアンペア(RMS)のショックを0.2秒間与えることで虐待した。媒体で処置した対照動物は一般に試験期間毎に平均で3から8回のショックを甘んじて受けた。活性のある抗不安薬で処置しておいた動物が耐えるショックの数は対照動物のそれよりも有意に多かった。ウィルコクソンの順位和検定(マンホイットニーU検定)を用いて、薬剤で処置したグループが受け入れるショック平均数を同時に実施した対照処置グループのそれと比較した時の上昇度(p<0.05、片側)の検定を行った。同じ実験で公知抗不安薬(正の対照)の効果が検出されたならば、そのような検定は有効であると見なした。薬剤で処置したグループと対照グループの間に許容ショック平均数に有意な差が存在するならば、そのような化合物は活性があると見なした。
手順
購入時の体重が180から200グラムのオスのLong−Evans HoodedラットをCharles River Laboratories(Raleigh、ノースキャロライナ)から入手した。到着時に動物を5日間の検疫期間の間、周囲温度が21から23℃の金網ケージの中に1ケージ当たり4匹のグループで入れておき、自動的に12/12時間の明/暗サイクルにし、そして水および商業的齧歯類用餌を自由に取れるようにした。次に、これらのラットをハウジング(housing)および環境条件に慣れさせる1週間の環境順化の間、一般的ハウジングルーム(housing room)に移し、12/12時間の明/暗サイクル条件にした。実験に先立って動物を一晩(18時間)絶食させた。
結果
0.5%(重量/体積)のメチルセルロース(15センチポイズ)溶液で構成させた水性媒体の中に化合物番号438を入れて懸濁させた。
手順
購入時の体重が180から200グラムのオスのLong−Evans HoodedラットをCharles River Laboratories(Portage、ミシガン)から入手した。到着時に動物を5日間の検疫期間の間、周囲温度が21から23℃の金網ケージの中に1ケージ当たり4匹のグループで入れておき、自動的に12/12時間の明/暗サイクルにし、そして水および商業的齧歯類用餌を自由に取れるようにした。次に、これらのラットをハウジングおよび環境条件に慣れさせる1週間の環境順化の間、一般的ハウジングルームに移し、12/12時間の明/暗サイクル条件にした。実験に先立って動物を一晩(18時間)絶食させた。
経口用組成物の具体的態様として、100mgの化合物番号438をサイズがOの硬質ゲルカプセルを満たす総量である580から590mgになるに充分な量の微細ラクトースと一緒に調合した。
Claims (21)
- 式(I)
R0は、
各RAおよびRBは、独立して、水素およびC1−4アルキルから成る群から選択され、
各RCおよびRDは、独立して、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ニトロ、シアノ、N(RE)2、アリール、arC1−4アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、arC1−4アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル置換基は場合によりヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ニトロ、シアノまたはN(RE)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
各REは、独立して、水素およびC1−4アルキルから成る群から選択され、
Xは、−NR1R2、−C(O)−NR1R2、−NR1−C(O)−R2、−OR1、−SR1、−SOR1、−SO2R1、−S−(C2−4アルキル)−NR1R2、−S−(C2−4アルキル)−C(O)O−C(CH3)3、−SO−(C1−4アルキル)−NR1R2および−SO2−(C1−4アルキル)−NR1R2から成る群から選択され、ここで、前記−S−(C2−4アルキル)−NR1R2、−SO−(C1−4アルキル)−NR1R2または−SO2−(C1−4アルキル)−NR1R2基のアルキル部分は場合によりカルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニルまたは−CONR1R2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
各R1およびR2は、独立して、水素、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキル−C1−4アルキル、部分不飽和カルボシクリル、部分不飽和カルボシクリル−C1−4アルキル、アリール、arC1−4アルキル、arC1−4アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−4アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル、−C(O)−C1−6アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−arC1−4アルキル、−C(O)−ヘテロアリール、−C(O)−ヘテロシクロアルキル、−C(O)O−シクロアルキルおよび−C(O)O−アリール、−C(O)O−arC1−4アルキル、−C(O)O−(部分不飽和カルボシクリル)、−C(O)O−ヘテロアリール、−C(O)O−ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、前記C1−8アルキル、シクロアルキル、部分不飽和カルボシクリル、アリール、arC1−8アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、単独であるか或は置換基の一部であるかに拘わらず、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、−C(O)−C1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、N(RE)2、N(RE)2−C1−4アルキル、N(RE)−C(O)C(CH3)3、−C1−4アルキル−N(RE)−C(O)O−C1−4アルキルおよび−N(RE)−C(O)O−C1−4アルキル、アリール、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール置換ヘテロアリールアミノスルホニルまたはC1−6アルキルチオから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいか、
別法として、R1およびR2の両方が同じ窒素原子と結合している時には、R1とR2がこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成しており、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキル、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、N(RE)2、アリール、arC1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ジ(C1−6)アルキルアミノ−カルボニル、C1−4アルコキシカルボニル−N(RE)−またはアリールアミノ−C1−4アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記アリール、arC1−4アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル置換基は場合により更にハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、N(RE)2、フェニルまたは置換フェニル(ここで、フェニル上の置換基はハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノまたはN(RE)2から独立して選択される1個以上である)から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R3は、アリール、arC1−6アルキルおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、前記アリール、arC1−6アルキルまたはヘテロアリール基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノまたはN(RE)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
nは、0から2の整数であり、
R4は、ヒドロキシ、C1−4アルキルおよびヒドロキシ置換C1−4アルキルから成る群から選択され、
mは、0から1の整数であり、
L1は、C1−6アルキルおよびC3−6アルケニルから成る群から選択され、ここで、前記C3−6アルケニル基の二重結合はN原子との結合点から少なくとも炭素原子1個分離れており、そしてここで、前記C1−6アルキルまたはC3−6アルケニル基は場合によりヒドロキシ、フルオロ、C1−6アルキル、フッ素置換C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシから独立して選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく、
pは、0から5の整数であり、
R5は、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、C1−6アルキル、ヒドロキシ置換C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ニトロ、シアノ、NR1R2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4アルコキシカルボニル、−SO−NR1R2、−SO2−NR1R2および−C(O)−NR1R2から成る群から選択され、
qは、0から1の整数であり、
R6は、−(L2)0−1−R7から成る群から選択され、
L2は、−C1−6アルキル−、−C2−4アルケニル−、−C2−6アルキニル−、−O−、−S−、−NH−、−N(C1−4アルキル)−、−C1−6アルキル−O−、−C1−6アルキル−S−、−O−C1−6アルキル−、−S−C1−6アルキル−、−O−C2−6アルキル−O−、−S−C2−6アルキル−S−、−SO2−、−SO2NH−、−SO2N(C1−4アルキル)−、−NH−SO2−、−N(C1−4アルキル)−SO2−、−C(O)−O−および−O−C(O)−から成る群から選択され、
R7は、アリール、部分不飽和カルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、部分不飽和カルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は場合によりヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ニトロ、シアノ、N(RE)2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4アルコキシカルボニル、−SO2−N(RE)2および−C(O)−N(RE)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい]
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。 - R0が
各RCおよびRDが独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシまたはアリールから選択され、ここで、前記アリールが場合によりヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ニトロ、シアノまたはN(RE)2から独立して選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく、
Xが−NR1R2、−C(O)−NR1R2、−NR1−C(O)−R2、−OR1、−SR1、−SO−R1、−SO2−R1、−S−(C2−4アルキル)−NR1R2、−S−(C2−4アルキル)−NR1−C(O)OC(CH3)3、−SO−(C1−4アルキル)−NR1R2および−SO2−(C1−4アルキル)−NR1R2から成る群から選択され、ここで、前記−S−(C2−4アルキル)−NR1R2、−SO−(C1−4アルキル)−NR1R2または−SO2−(C1−4アルキル)−NR1R2基のアルキル部分が場合によりC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニルまたはカルボキシから独立して選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく、
R1が水素、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシカルボニル、アリール、arC1−4アルキル、arC1−4アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、シクロアルキル−アルキル、C(O)−C1−4アルキルおよび−C(O)−ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、前記C1−4アルキル、アリール、arC1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル基が単独であるか或は置換基の一部であるかに拘わらず場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシカルボニル、N(RE)2、N(RE)2−C1−4アルキル、N(RE)−C(O)OC(CH3)3、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、シクロアルキル、1−フェニル−ピラゾール−2−イル−アミノスルホニルまたはC1−4アルキルチオから独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、
R2が水素、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル−C1−4アルキル、アリール、arC1−4アルキル、arC1−4アルキルオキシ、部分不飽和カルボシクリル、部分不飽和カルボシクリル−C1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−4アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル、−C(O)−C1−4アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−arC1−4アルキル、−C(O)−ヘテロアリール、−C(O)−ヘテロシクロアルキル、−C(O)O−シクロアルキルおよび−C(OO)−C1−4アルキルから成る群から選択され、
ここで、前記C1−4アルキル、アリール、arC1−4アルキル、部分不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル基が単独であるか或は置換基の一部であるかに拘わらず場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシカルボニル、N(RE)2、N(RE)2−C1−4アルキル、(CH3)3COC(O)−N(RE)−C1−4アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、シクロアルキル、1−フェニル置換ヘテロアリール−アミノスルホニル、−C(O)−C1−4アルキルまたはC1−4アルキルチオから独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいか、
別法として、R1およびR2の両方が同じ窒素原子と結合している時には、R1とR2がこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成しており、
ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基が場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキル、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、N(RE)2、フェニル、arC1−4アルキル、ヘテロシクロアルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノ−カルボニル、C1−4アルコキシカルボニルアミノまたはフェニルアミノ−C1−4アルキルから独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基上のフェニルまたはarC1−4アルキル置換基が場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、N(RE)2または置換フェニル(ここで、フェニル上の置換基はハロゲンから独立して選択される1から3個である)から独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、
R3がアリールおよびarC1−4アルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリールまたはarC1−4アルキル基が場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノまたはN(RE)2から独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、
nが0から1の整数であり、
L1がC1−4アルキルであり、ここで、前記C1−4アルキル基が場合によりヒドロキシ、フルオロ、C1−4アルキル、フッ素置換C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシから独立して選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく、
R5がヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ニトロ、シアノ、N(RE)2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4アルコキシカルボニル、−SO−N(RE)2、−SO2−N(RE)2および−C(O)−N(RE)2から成る群から選択され
L2が−C1−4アルキル−、−O−、−S−、−N(RE)−、−C(O)O−および−O−C(O)−から成る群から選択され、
R7がシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基が場合によりヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ニトロ、シアノ、N(RE)2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはC1−4アルコキシカルボニルから独立して選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、
請求項1記載の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。 - R0が
各RA、RB、RCおよびRDが水素であり、
Xが−NR1R2、−OR1、−SR1、−S−(C2−4アルキル)−NR1R2および−S−(C2−4アルキル)−NR1−C(O)O−C(CH3)3から成る群から選択され、ここで、前記−S−(C2−4アルキル)−NR1R2または−S−(C1−4アルキル)−NR1−C(O)O−C(CH3)3基のアルキル部分が場合によりカルボキシまたはC1−4アルコキシカルボニル基で置換されていてもよく、
R1が水素、C1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、arC1−4アルキルおよびC(O)−C1−4アルキルから成る群から選択され、ここで、前記C1−4アルキルまたはアリール基が単独であるか或は置換基の一部であるかに拘わらず場合によりカルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシカルボニル、N(RE)2またはN(RE)−C(O)OC(CH3)3から独立して選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく、
R2が水素、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シクロアルキル、アリール、arC1−4アルキル、arC1−4アルキルオキシ、部分不飽和カルボシクリル、部分不飽和カルボシクリル−C1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−4アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル、シクロアルキル−C1−4アルキル、−C(O)arC1−4アルキル、−C(O)−ヘテロアリール、−C(OO)−シクロアルキルおよび−C(O)O−C1−4アルキルから成る群から選択され、
ここで、前記C1−4アルキル、アリール、arC1−4アルキル、部分不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル基が単独であるか或は置換基の一部であるかに拘わらず場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシカルボニル、N(RE)2、N(RE)2−C1−4アルキル、(CH3)3CO−C(O)−N(RE)−C1−4アルキル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、シクロアルキル、1−フェニル−ピラゾール−2−イル−アミノスルホニルまたはC1−4アルキルチオから独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいか、
別法として、R1およびR2の両方が同じ窒素原子と結合している時には、R1とR2がこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される基を形成しており、
ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルが場合によりヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキル、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、フェニル、arC1−4アルキル、ヘテロシクロアルキル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ−カルボニル、t−ブトキシカルボニルアミノまたはフェニルアミノ−C1−4アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
ここで、前記フェニルまたはarC1−4アルキル置換基が場合によりクロロ、トリフルオロメチルまたはクロロフェニルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、
R3がアリールであり、ここで、前記アリール基が場合によりハロゲンから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
nが0であり、
L1がC1−4アルキルであり、
R5がハロゲン、C1−4アルキルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択され、
R6が−(L2)0−R7であり、
R7がアリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される、
請求項2記載の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。 - R0が−CH2−CH(OH)−CH2−Xおよび−CH2−CH2−CH(OH)−CH2−Xから成る群から選択され、
Xが−NR1R2、−OR1、−SR1、−S−CH2CH(CO2H)−NH−C(O)−CH3および−S−CH2CH(CO2H)−NH−C(O)O)C(CH3)3から成る群から選択され、
R1が水素、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、アミノ−n−プロピル、ジメチルアミノエチル、ベンジル、フェニルエチル、4−メチル−ベンジル、
R2が水素、メチル、メトキシ、エチル、カルボキシ−メチル、エトキシカルボニルメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、エトキシ、ジメチルアミノエチル、t−ブトキシカルボニルアミノ−エチル、n−ブチル、t−ブチル、n−プロピル、3−ヒドロキシ−n−プロピル、3−メトキシ−n−プロピル、メチルアミノ−n−プロピル、ジメチルアミノ−n−プロピル、ジ(n−ブチル)アミノ−n−プロピル、t−ブトキシカルボニルアミノ−n−プロピル、3−フェニル−n−プロピル、3−(2−ピリジル)−n−プロピル、t−ブトキシカルボニル、シクロプロピル、フェニル、4−フルオロフェニル、4−メチルフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、2−アミノフェニル、4−ビフェニル、2−エトキシフェニル、4−((1−フェニル−ピラゾール−2−イル)−アミノスルホニル)−フェニル、4−シクロヘキシルフェニル、4−(アミノエチル)−フェニル、4−(t−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−フェニル、−CH(CH3)−フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、2−メチルベンジル、3−メチルベンジル、4−メチルベンジル、2−メトキシベンジル、3−メトキシベンジル、4−メトキシベンジル、2−エトキシベンジル、3−エトキシベンジル、2−ブロモベンジル、3−ブロモベンジル、4−ブロモベンジル、3−クロロベンジル、4−クロロベンジル、3−ヨードベンジル、2−フルオロベンジル、3−フルオロベンジル、4−フルオロベンジル、2−トリフルオロメチルベンジル、3−トリフルオロメチルベンジル、4−トリフルオロメチルベンジル、4−トリフルオロメトキシベンジル、4−メトキシカルボニルベンジル、2,3−ジメトキシベンジル、2,4−ジクロロベンジル、3,4−ジクロロベンジル、2,4−ジフルオロベンジル、2,5−ジフルオロベンジル、3,4−ジフルオロベンジル、3,4,5−トリメトキシベンジル、2,4,6−トリメトキシベンジル、4−カルボキシベンジル、3−ニトロベンジル、4−ニトロベンジル、2,4−ジメトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、3,5−ジメトキシベンジル、3,4−ジフルオロベンジル、3,5−ジ(トリフルオロメチル)ベンジル、4−(ジメチルアミノ)ベンジル、2−フェニルエチル、2−(4−ブロモフェニル)エチル、2−(3−メトキシフェニル)エチル、2−(4−メトキシフェニル)エチル、2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル、2−(2−ニトロ−4,5−ジメトキシフェニル)エチル、3−(4−モルホリニル)−n−プロピル、2−(4−モルホリニル)エチル、2−(4−イミダゾリル)エチル、1−アダマンタニル、1−アダマンタニル−メチル、(2,5−ジメトキシ−2,5−ジヒドロ−フリ−2−イル)メチル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリジル−メチル、3−ピリジル−メチル、4−ピリジル−メチル、2−(3,4−ジメチル−ピリジル)、2−(5−ブロモピリジル)、2−(4,6−ジメチル−ピリジル)、2−(5−メチル−ピリジル)、3−(6−メトキシ−ピリジル)、6−メチルチオ−2−ピリジル−カルボニル、チエニル−メチル、2−チエニルエチル、4−ピリジニル、1−ナフチル、1−ナフチル−メチル、1−(3,4−メチレンジオキシフェニル)メチル、2−(3,4−メチレンジオキシフェニル)エチル、1−フェニル−2−(t−ブトキシカルボニル)エチル、−C(O)−C(OCH3)(CF3)−フェニル、−C(O)O−(2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキシル)、1−(4−エトキシカルボニル−ピペリジニル)、2−(3H−イミダゾール−4−イル)エチル、2−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル)、2−フリル−メチル、
別法として、R1およびR2の両方が同じ窒素原子と結合している時には、R1とR2がこれらが結合している窒素原子と一緒になって1−モルホリニル、1−(4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジニル)、1−(4−ピペリジニル−ピペリジニル)、1−(4−ピロリジニル−ピペリジニル)、1−(4−フェニル−ピペリジニル)、1−(3−ヒドロキシ−ピペリジニル)、1−(4−ヒドロキシ−ピペリジニル)、1−(3−ヒドロキシメチル−ピペリジニル)、1−(3,5−ジメチル−ピペリジニル)、1−(4−ジメチルアミノ−ピペリジニル)、1−(4−(3,4−メチレンジオキシフェニルメチル)−ピペラジニル)、1−(3−(ジエチルアミノカルボニル)−ピペリジニル)、1−(4−t−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジニル)、1−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロリル)、1−(4−[(4−クロロフェニル)−フェニル−メチル]−ピペラジニル)、2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル)、1−(4−t−ブトキシカルボニル−ピペラジニル)、2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメトキシ−イソキノリニル)、4−(2,6−ジメチル−モルホリニル)、1−(4−ベンジル−ピペラジニル)、1−ピロリジニル、1−(2,3−ジヒドロ−ピロリジニル)、1−(3−ヒドロキシ−ピロリジニル)、1−(3−(S)−ヒドロキシ−ピロリジニル)、1−ピペリジニル、1−(3−エトキシカルボニル−ピペリジニル)、1−(4−エトキシカルボニル−ピペリジニル)、1−イミダゾリル、1−(2−(フェニルアミノメチル)−N−ピロリジニル)、1−(3−(R)−ジメチルアミノ−ピロリジニル)、1−(3−(R)−ヒドロキシ−ピロリジニル)、1−(3,4−ジヒドロキシ−2,5−ビス−ヒドロオキシメチル−ピロリジニル)、1−(3−(R)−t−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジニル)、1−(3−(S)−エチルアミノ−ピロリジニル)、1−(3−(R)−アミノ−ピロリジニル)、1−(3−(S)−アミノ−ピロリジニル)、1−(3−(R)−メチルアミノ−ピロリジニル)、1−(3−(S)−メチルアミノ−ピロリジニル)、1−(3−(N−メチル−N−t−ブトキシカルボニル−アミノ)−ピロリジニル)または1−(2−(3,5−ジクロロフェニル)−3−メチル−5−カルボキシ−1,2,4−トリアゾリル)から選択される基を形成しており、
R3がフェニルおよび4−フルオロフェニルから成る群から選択され、
L1が−CH2−、−CH(CH3)−および−CH2CH2−から成る群から選択され、
R5がクロロ、メチル、n−プロピルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択され、
R7がフェニルおよび2−チエニルから成る群から選択される、
請求項3記載の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。 - Xが−NR1R2、−SR1および−S−CH2CH(CO2H)−NH−C(O)−CH3から成る群から選択され、
R1が水素、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、ジメチルアミノエチル、ベンジル、フェニルエチル、
R2が水素、メチル、メトキシ、エチル、エトキシカルボニル−メチル、2,2,2−トリフルオロエチル、エトキシ、ジメチルアミノエチル、n−ブチル、t−ブチル、n−プロピル、ジ(n−ブチル)アミノ−n−プロピル、3−フェニル−n−プロピル、3−(2−ピリジル)−n−プロピル、シクロプロピル、フェニル、4−フルオロフェニル、4−メチルフェニル、2−アミノフェニル、4−(t−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−フェニル、3,4−ジメトキシフェニル、4−ビフェニル、2−エトキシフェニル、4−((1−フェニル−ピラゾール−2−イル)−アミノスルホニル)−フェニル、4−(アミノエチル)−フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、2−メチルベンジル、3−メチルベンジル、4−メチルベンジル、2−メトキシベンジル、3−メトキシベンジル、4−メトキシベンジル、2−エトキシベンジル、3−エトキシベンジル、2−ブロモベンジル、3−ブロモベンジル、4−ブロモベンジル、3−クロロベンジル、4−クロロベンジル、3−ヨードベンジル、2−フルオロベンジル、3−フルオロベンジル、4−フルオロベンジル、2−トリフルオロメチルベンジル、3−トリフルオロメチルベンジル、4−トリフルオロメチルベンジル、4−トリフルオロメトキシベンジル、4−メトキシカルボニルベンジル、2,3−ジメトキシベンジル、2,4−ジクロロベンジル、3,4−ジクロロベンジル、2,4−ジフルオロベンジル、2,5−ジフルオロベンジル、3,4−ジフルオロベンジル、3,4,5−トリメトキシベンジル、2,4,6−トリメトキシベンジル、4−カルボキシベンジル、3−ニトロベンジル、4−ニトロベンジル、2,4−ジメトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、3,5−ジメトキシベンジル、3,4−ジフルオロベンジル、3,5−ジ(トリフルオロメチル)ベンジル、2−フェニルエチル、2−(4−ブロモフェニル)エチル、2−(3−メトキシフェニル)エチル、2−(4−メトキシフェニル)エチル、2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル、2−(2−ニトロ−4,5−ジメトキシフェニル)エチル、3−(4−モルホリニル)−n−プロピル、2−(4−モルホリニル)エチル、2−(4−イミダゾリル)エチル、アダマンタニル、1−アダマンタニル−メチル、2−(2,5−ジメトキシ−2,5−ジヒドロ−フリル)メチル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリジル−メチル、3−ピリジル−メチル、4−ピリジル−メチル、2−(3,4−ジメチル−ピリジル)、2−(5−ブロモピリジル)、2−(4,6−ジメチル−ピリジル)、2−(5−メチル−ピリジル)、3−(6−メトキシ−ピリジル)、チエニルメチル、2−チエニルエチル、1−ナフチル、1−ナフチル−メチル、1−(3,4−メチレンジオキシフェニル)メチル、2−(3,4−メチレンジオキシフェニル)エチル、2−フリル−メチル、
別法として、R1およびR2の両方が同じ窒素原子と結合している時には、R1とR2がこれらが結合している窒素原子と一緒になって1−(4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジニル)、1−(4−フェニル−ピペリジニル)、1−(4−ピペリジニル−ピペリジニル)、1−(4−(3,4−メチレンジオキシフェニルメチル)−ピペラジニル)、1−(3−(ジエチルアミノカルボニル)−ピペリジニル)、1−(4−[(4−クロロフェニル)−フェニル−メチル]−ピペラジニル)、2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル)、1−(4−t−ブトキシカルボニル−ピペラジニル)、2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメトキシ−イソキノリニル)、4−(2,6−ジメチル−モルホリニル)、1−(4−ベンジル−ピペラジニル)、1−モルホリニル、1−ピロリジニル、1−(2,3−ジヒドロ−ピロリジニル)、1−ピペリジニル、1−(3,5−ジメチル−ピペリジニル)、1−(3−ヒドロキシメチル−ピペリジニル)、1−(3−エトキシカルボニル−ピペリジニル)、1−(4−(エトキシカルボニル)−ピペリジニル)、1−イミダゾリルおよび1−(2−(フェニルアミノ−メチル)−N−ピロリジニル)から選択される基を形成しており、
L1が−CH2−および−CH2CH2−から成る群から選択され、
pが0から2の整数であり、
R7が2−チエニルである、
請求項4記載の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。 - R1が水素、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、ジメチルアミノエチル、ベンジル、フェニルエチル、2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル、ジメチルアミノ−エチル、エトキシカルボニル−メチル、
R2が水素、メチル、メトキシ、エチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシ、ジメチルアミノエチル、n−ブチル、n−プロピル、ジ(n−ブチル)アミノ−n−プロピル、3−フェニル−n−プロピル、3−(2−ピリジル)−n−プロピル、シクロプロピル、フェニル、4−フルオロフェニル、4−メチルフェニル、2−アミノフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、4−(t−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−フェニル、4−ビフェニル、2−エトキシフェニル、4−((1−フェニル−ピラゾール−2−イル)−アミノスルホニル)−フェニル、4−(アミノエチル)−フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、2−メチルベンジル、3−メチルベンジル、4−メチルベンジル、2−メトキシベンジル、3−メトキシベンジル、4−メトキシベンジル、2−エトキシベンジル、3−エトキシベンジル、2−ブロモベンジル、3−ブロモベンジル、4−ブロモベンジル、3−クロロベンジル、4−クロロベンジル、3−ヨードベンジル、2−フルオロベンジル、3−フルオロベンジル、4−フルオロベンジル、2−トリフルオロメチルベンジル、3−トリフルオロメチルベンジル、4−トリフルオロメチルベンジル、4−トリフルオロメトキシベンジル、4−メトキシカルボニルベンジル、2,3−ジメトキシベンジル、2,4−ジクロロベンジル、3,4−ジクロロベンジル、2,4−ジフルオロベンジル、2,5−ジフルオロベンジル、3,4,5−トリメトキシベンジル、2,4,6−トリメトキシベンジル、3−ニトロベンジル、4−ニトロベンジル、2,4−ジメトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、3,5−ジメトキシベンジル、3,4−ジフルオロベンジル、3,5−ジ(トリフルオロメチル)ベンジル、2−フェニルエチル、2−(4−ブロモフェニル)エチル、2−(3−メトキシフェニル)エチル、2−(4−メトキシフェニル)エチル、2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル、2−(2−ニトロ−4,5−ジメトキシフェニル)エチル、3−(4−モルホリニル)−n−プロピル、2−(4−モルホリニル)エチル、2−(4−イミダゾリル)エチル、1−アダマンタニル、1−アダマンタニル−メチル、2−(2,5−ジメトキシ−2,5−ジヒドロ−フリル)メチル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリジル−メチル、3−ピリジル−メチル、4−ピリジル−メチル、2−(3,4−ジメチル−ピリジル)、2−(5−ブロモピリジル)、2−(4,6−ジメチル−ピリジル)、2−(5−メチル−ピリジル)、3−(6−メトキシ−ピリジル)、チエニルメチル、2−チエニルエチル、1−ナフチル、1−ナフチル−メチル、1−(3,4−メチレンジオキシフェニル)メチル、2−(3,4−メチレンジオキシフェニル)エチル、2−フリル−メチル、
別法として、R1およびR2の両方が同じ窒素原子と結合している時には、R1とR2がこれらが結合している窒素原子と一緒になって1−(4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジニル)、1−(4−フェニル−ピペリジニル)、1−(4−ピペリジニル−ピペリジニル)、1−(4−(3,4−メチレンジオキシフェニルメチル)−ピペラジニル)、1−(3−(ジエチルアミノカルボニル)−ピペリジニル)、1−(4−[(4−クロロフェニル)−フェニル−メチル]−ピペラジニル)、2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル)、1−(4−t−ブトキシカルボニル−ピペラジニル)、2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメトキシ−イソキノリニル)、4−(2,6−ジメチル−モルホリニル)、1−(4−ベンジル−ピペラジニル)、1−(3,5−ジメチル−ピペリジニル)、1−(3−ヒドロキシメチル−ピペリジニル)、1−(3−エトキシカルボニル−ピペリジニル)、1−(4−(エトキシカルボニル)−ピペリジニル)、1−ピペリジニル、1−モルホリニル、1−ピロリジニル、1−イミダゾリル、1−(2,3−ジヒドロ−ピロリジニル)および1−(2−(フェニルアミノ−メチル)−N−ピロリジニル)から選択される基を形成しており、
pが0から1の整数であり、
R5がメチル、n−プロピルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択される、
請求項5記載の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。 - R0が−CH2−CH(OH)−CH2−Xであり、
Xが−NR1R2であり、
R1が水素、2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)エチル、1−(3,4−ジメトキシフェニル)−n−エチルおよびアミノ−n−プロピルから成る群から選択され、
R2が水素、メチル、n−ブチル、3−ヒドロキシ−n−プロピル、3−メトキシ−n−プロピル、メチルアミノ−n−プロピル、ジメチルアミノ−n−プロピル、t−ブトキシカルボニルアミノ−n−プロピル、N−メチル−N−t−ブトキシカルボニル−アミノ−n−エチル、3−ニトロベンジル、4−メトキシカルボニル−ベンジル、−CH(CH3)−フェニル、4−ピリジニル、1−(4−エトキシカルボニル−ピペリジニル)および2−(3H−イミダゾール−4−イル)エチルから成る群から選択されるか、
別法として、R1およびR2の両方が同じ窒素原子と結合している時には、R1とR2がこれらが結合している窒素原子と一緒になって2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメトキシ−イソキノリニル)、1−(4−[(4−クロロフェニル)−フェニル−メチル]−ピペラジニル)、1−ピロリジニル、1−(3−ヒドロキシ−ピロリジニル)、1−(3−(S)−ヒドロキシ−ピロリジニル)、1−(3−(R)−ヒドロキシ−ピロリジニル)、1−(4−ヒドロキシ−ピペリジニル)、1−(3−(R)−ジメチルアミノ−ピロリジニル)、1−(4−t−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジニル)、1−(3−(R)−t−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジニル)、1−(3−(R)−アミノ−ピロリジニル)、1−(3−(S)−アミノ−ピロリジニル)、1−(3−(R)−メチルアミノ−ピロリジニル)、1−(3−(S)−メチルアミノ−ピロリジニル)、1−(3−(S)−エチルアミノ−ピロリジニル)、1−(4−ジメチルアミノ−ピロリジニル)、1−(3−(N−メチル−N−t−ブトキシカルボニル−アミノ)−ピロリジニル)または1−(2−(3,5−ジクロロフェニル)−3−メチル−5−カルボキシ−1,2,4−トリアゾリル)から選択される基を形成しており、
R3がフェニルおよび4−フルオロフェニルから成る群から選択され、
L1が−CH2−および−CH2CH2−から成る群から選択され、
pが0から1の整数であり、
R5がメチルであり、
qが0である、
請求項4記載の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。 - R1が水素、1−(3,4−ジメトキシフェニル)−n−エチルおよびアミノ−n−プロピルから成る群から選択され、
R2が水素、メチル、n−ブチル、3−ヒドロキシ−n−プロピル、3−メトキシ−n−プロピル、メチルアミノ−n−プロピル、ジメチルアミノ−n−プロピル、N−メチル−N−t−ブトキシカルボニル−アミノ−n−エチル、3−ニトロベンジル、4−メトキシカルボニル−ベンジル、−CH(CH3)−フェニル、4−ピリジニルおよび2−(3H−イミダゾール−4−イル)エチルから成る群から選択されるか、
別法として、R1およびR2の両方が同じ窒素原子と結合している時には、R1とR2がこれらが結合している窒素原子と一緒になって2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメトキシ−イソキノリニル)、1−(4−[(4−クロロフェニル)−フェニル−メチル]−ピペラジニル)、1−ピロリジニル、1−(3−ヒドロキシ−ピロリジニル)、1−(3−(R)−ヒドロキシ−ピロリジニル)、1−(4−ヒドロキシ−ピペリジニル)、1−(3−(R)−ジメチルアミノ−ピロリジニル)、1−(4−t−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジニル)、1−(3−(R)−t−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジニル)、1−(3−(R)−アミノ−ピロリジニル)、1−(3−(S)−アミノ−ピロリジニル)、1−(3−(R)−メチルアミノ−ピロリジニル)、1−(3−(S)−メチルアミノ−ピロリジニル)、1−(3−(S)−エチルアミノ−ピロリジニル)、1−(4−ジメチルアミノ−ピロリジニル)、1−(3−(N−メチル−N−t−ブトキシカルボニル−アミノ−ピロリジニル)または1−(2−(3,5−ジクロロフェニル)−3−メチル−5−カルボキシ−1,2,4−トリアゾリル)から選択される基を形成しており、
請求項7記載の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。 - 8−(R)アセナフテン−1−イル−3−(3−アミノ−2−(S)−ヒドロキシ−プロピル)−1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン;
8−(R)アセナフテン−1−イル−3−(3−アミノ−2−(R)−ヒドロキシ−プロピル)−1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン;
8−(R)−アセナフテン−1−イル−3−(3−ジメチルアミノ−2−(R)−ヒドロキシ−プロピル)−1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−(3−アミノ−2−(R)−ヒドロキシ−プロピル)−1−(4−フルオロ−フェニル)−8−(8−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−(3−ジメチルアミノ−2−(R)−ヒドロキシ−プロピル)−1−(4−フルオロ−フェニル)−8−(8−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン;
8−(R)−アセナフテン−1−イル−1−(4−フルオロ−フェニル)−3−[2−(R)−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−(3−アミノ−2−(R)−ヒドロキシ−プロピル)−8−シクロオクチル−1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−(3−アミノ−2−(R)−ヒドロキシ−プロピル)−1−(4−フルオロ−フェニル)−8−1−(S)−(3aS)−(2,3,3a,4,5,6−ヘキサヒドロ−1H−フェナレン−1−イル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン;
1−(4−フルオロ−フェニル)−3−[2−(R)−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−プロピル]−8−(8−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン;
1−(4−フルオロ−フェニル)−3−[2−(R)−ヒドロキシ−3−(3−メチルアミノ−プロピルアミノ)−プロピル]−8−(8−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[3−(3−ジメチルアミノ−プロピルアミノ)−2−(R)−ヒドロキシ−プロピル]−1−(4−フルオロ−フェニル)−8−(8−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン;および
これらの薬学的に受け入れられる塩、
から成る群から選択される請求項1記載の化合物。 - 式(I)
R0は、
各RAおよびRBは、独立して、水素およびC1−4アルキルから成る群から選択され、
各RCおよびRDは、独立して、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ニトロ、シアノ、N(RE)2、アリール、arC1−4アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、arC1−4アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル置換基は場合によりヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ニトロ、シアノまたはN(RE)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
各REは、独立して、水素およびC1−4アルキルから成る群から選択され、
Xは、−NR1R2、−C(O)−NR1R2、−NR1−C(O)−R2、−OR1、−SR1、−SOR1、−SO2R1、−S−(C2−4アルキル)−NR1R2、−S−(C2−4アルキル)−C(O)O−C(CH3)3、−SO−(C1−4アルキル)−NR1R2および−SO2−(C1−4アルキル)−NR1R2から成る群から選択され、ここで、前記−S−(C2−4アルキル)−NR1R2、−SO−(C1−4アルキル)−NR1R2または−SO2−(C1−4アルキル)−NR1R2基のアルキル部分は場合によりカルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニルまたは−CONR1R2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
各R1およびR2は、独立して、水素、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル−C1−4アルキル、部分不飽和カルボシクリル、アリール、arC1−4アルキル、arC1−4アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−4アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル、−C(O)−C1−6アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−arC1−4アルキル、−C(O)−ヘテロアリールおよび−C(O)−ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、前記C1−8アルキル、シクロアルキル、部分不飽和カルボシクリル、アリール、arC1−8アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、単独であるか或は置換基の一部であるかに拘わらず、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、−C(O)−C1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、N(RE)2、N(RE)2−C1−4アルキル、N(RE)−C(O)C(CH3)3、アリール、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール置換ヘテロアリールアミノスルホニルまたはC1−6アルキルチオから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいか、
別法として、R1およびR2の両方が同じ窒素原子と結合している時には、R1とR2がこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成しており、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、N(RE)2、アリール、arC1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ジ(C1−6)アルキルアミノ−カルボニル、t−ブトキシカルボニルまたはアリールアミノ−C1−4アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記アリール、arC1−4アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル置換基は場合により更にハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、N(RE)2または置換フェニル(ここで、フェニル上の置換基はハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノまたはN(RE)2から独立して選択される1個以上である)から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R3は、アリール、arC1−6アルキルおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、前記アリール、arC1−6アルキルまたはヘテロアリール基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノまたはN(RE)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
nは、0から2の整数であり、
R4は、ヒドロキシ、C1−4アルキルおよびヒドロキシ置換C1−4アルキルから成る群から選択され、
mは、0から1の整数であり、
L1は、C1−6アルキルおよびC3−6アルケニルから成る群から選択され、ここで、前記C3−6アルケニル基の二重結合はN原子との結合点から少なくとも炭素原子1個分離れており、そしてここで、前記C1−6アルキルまたはC3−6アルケニル基は場合によりヒドロキシ、フルオロ、C1−6アルキル、フッ素置換C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシから独立して選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく、
pは、0から5の整数であり、
R5は、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ニトロ、シアノ、NR1R2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4アルコキシカルボニル、−SO−NR1R2、−SO2−NR1R2および−C(O)−NR1R2から成る群から選択され、
qは、0から1の整数であり、
R6は、−(L2)0−1−R7から成る群から選択され、
L2は、−C1−6アルキル−、−C2−4アルケニル−、−C2−6アルキニル−、−O−、−S−、−NH−、−N(C1−4アルキル)−、−C1−6アルキル−O−、−C1−6アルキル−S−、−O−C1−6アルキル−、−S−C1−6アルキル−、−O−C2−6アルキル−O−、−S−C2−6アルキル−S−、−SO2−、−SO2NH−、−SO2N(C1−4アルキル)−、−NH−SO2−、−N(C1−4アルキル)−SO2−、−C(O)−O−および−O−C(O)−から成る群から選択され、
R7は、アリール、部分不飽和カルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、部分不飽和カルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は場合によりヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ニトロ、シアノ、N(RE)2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4アルコキシカルボニル、−SO2−N(RE)2および−C(O)−N(RE)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい]
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。 - 薬学的に受け入れられる担体と請求項1記載の化合物を含んで成る薬剤組成物。
- 請求項1記載の化合物と薬学的に受け入れられる担体を混合することで作られた薬剤組成物。
- 請求項1記載の化合物と薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る薬剤組成物製造方法。
- ORL−1受容体が介在する障害の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法であって、前記被験体に請求項1記載の化合物を治療有効量で投与することを含んで成る方法。
- 前記ORL−1受容体が介在する障害が不安、鬱病、恐怖、躁病、痴呆、躁鬱病、薬物乱用、神経障害痛、急性痛、慢性痛、片頭痛、喘息、咳、精神病、統合失調症、てんかん、高血圧、肥満、摂食障害、禁断症状、糖尿病、心不整脈、過敏性腸症候群、クローン病、尿失禁、副腎機能障害、注意力欠如障害(ADD)、注意欠陥過活動性障害(ADHD)、アルツハイマー病、認識力改善、記憶力改善および気分安定化から成る群から選択される請求項14記載の方法。
- ORL−1受容体が介在する障害の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法であって、前記被験体に請求項11記載の組成物を治療有効量で投与することを含んで成る方法。
- 不安、鬱病、恐怖、躁病、痴呆、躁鬱病、薬物乱用、神経障害痛、急性痛、慢性痛、片頭痛、喘息、咳、精神病、統合失調症、てんかん、高血圧、肥満、摂食障害、禁断症状、糖尿病、心不整脈、過敏性腸症候群、クローン病、尿失禁、副腎機能障害、注意力欠如障害(ADD)、注意欠陥過活動性障害(ADHD)、アルツハイマー病、認識力改善、記憶力改善および気分安定化から成る群から選択される状態の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法であって、前記被験体に請求項1記載の化合物を治療有効量で投与することを含んで成る方法。
- 不安、鬱病、恐怖、躁病、痴呆、躁鬱病、薬物乱用、神経障害痛、急性痛、慢性痛、片頭痛、喘息、咳、精神病、統合失調症、てんかん、高血圧、肥満、摂食障害、禁断症状、糖尿病、心不整脈、過敏性腸症候群、クローン病、尿失禁、副腎機能障害、注意力欠如障害(ADD)、注意欠陥過活動性障害(ADHD)、アルツハイマー病、認識力改善、記憶力改善および気分安定化から成る群から選択される状態の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法であって、前記被験体に請求項7記載の組成物を治療有効量で投与することを含んで成る方法。
- (a)不安、(b)鬱病、(c)恐怖、(d)躁病、(e)痴呆、(f)躁鬱病、(g)薬物乱用、(h)神経障害痛、(i)急性痛、(j)慢性痛、(k)片頭痛、(l)喘息、(m)咳、(n)精神病、(o)統合失調症、(p)てんかん、(q)高血圧、(r)肥満、(s)摂食障害、(t)禁断症状、(u)糖尿病、(v)心不整脈、(w)過敏性腸症候群、(x)クローン病、(y)尿失禁、(z)副腎機能障害、(aa)注意力欠如障害(ADD)、(bb)注意欠陥過活動性障害(ADHD)、(cc)アルツハイマー病の治療、(dd)認識力の改善、(ee)記憶力の改善または(ff)気分の安定化を必要としている被験体におけるそれを行うための薬剤を製造する目的で請求項1記載の化合物を用いる使用。
- 式(E)
R3は、アリール、arC1−6アルキルおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、前記アリール、arC1−6アルキルまたはヘテロアリール基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノまたはN(RE)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
各REは、独立して、水素またはC1−4アルキルから選択され、
nは、0から2の整数であり、
R4は、ヒドロキシ、C1−4アルキルおよびヒドロキシ置換C1−4アルキルから成る群から選択され、
Yは、水素、C1−4アルキル、t−ブトキシカルボニルおよび
mは、0から1の整数であり、
L1は、C1−6アルキルおよびC3−6アルケニルから成る群から選択され、ここで、前記C3−6アルケニル基の二重結合はN原子との結合点から少なくとも炭素原子1個分離れており、そしてここで、前記C1−6アルキルまたはC3−6アルケニル基は場合によりヒドロキシ、フルオロ、C1−6アルキル、フッ素置換C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシから独立して選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく、
pは、0から5の整数であり、
R5は、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、C1−6アルキル、ヒドロキシ置換C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ニトロ、シアノ、NR1R2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4アルコキシカルボニル、−SO−NR1R2、−SO2−NR1R2および−C(O)−NR1R2から成る群から選択され、
qは、0から1の整数であり、
R6は、−(L2)0−1−R7から成る群から選択され、
L2は、−C1−6アルキル−、−C2−4アルケニル−、−C2−6アルキニル−、−O−、−S−、−NH−、−N(C1−4アルキル)−、−C1−6アルキル−O−、−C1−6アルキル−S−、−O−C1−6アルキル−、−S−C1−6アルキル−、−O−C2−6アルキル−O−、−S−C2−6アルキル−S−、−SO2−、−SO2NH−、−SO2N(C1−4アルキル)−、−NH−SO2−、−N(C1−4アルキル)−SO2−、−C(O)−O−および−O−C(O)−から成る群から選択され、
R7は、アリール、部分不飽和カルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、部分不飽和カルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は場合によりヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ニトロ、シアノ、N(RE)2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4アルコキシカルボニル、−SO2−N(RE)2および−C(O)−N(RE)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい]
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。 - 式(E)
R3は、アリール、arC1−6アルキルおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、前記アリール、arC1−6アルキルまたはヘテロアリール基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノまたはN(RE)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
各REは、独立して、水素またはC1−4アルキルから選択され、
nは、0から2の整数であり、
R4は、ヒドロキシ、C1−4アルキルおよびヒドロキシ置換C1−4アルキルから成る群から選択され、
Yは、水素、C1−4アルキル、t−ブトキシカルボニルおよび
mは、0から1の整数であり、
L1は、C1−6アルキルおよびC3−6アルケニルから成る群から選択され、ここで、前記C3−6アルケニル基の二重結合はN原子との結合点から少なくとも炭素原子1個分離れており、そしてここで、前記C1−6アルキルまたはC3−6アルケニル基は場合によりヒドロキシ、フルオロ、C1−6アルキル、フッ素置換C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシから独立して選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく、
pは、0から5の整数であり、
R5は、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ニトロ、シアノ、NR1R2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4アルコキシカルボニル、−SO−NR1R2、−SO2−NR1R2および−C(O)−NR1R2から成る群から選択され、
qは、0から1の整数であり、
R6は、−(L2)0−1−R7から成る群から選択され、
L2は、−C1−6アルキル−、−C2−4アルケニル−、−C2−6アルキニル−、−O−、−S−、−NH−、−N(C1−4アルキル)−、−C1−6アルキル−O−、−C1−6アルキル−S−、−O−C1−6アルキル−、−S−C1−6アルキル−、−O−C2−6アルキル−O−、−S−C2−6アルキル−S−、−SO2−、−SO2NH−、−SO2N(C1−4アルキル)−、−NH−SO2−、−N(C1−4アルキル)−SO2−、−C(O)−O−および−O−C(O)−から成る群から選択され、
R7は、アリール、部分不飽和カルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、部分不飽和カルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は場合によりヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ニトロ、シアノ、N(RE)2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4アルコキシカルボニル、−SO2−N(RE)2および−C(O)−N(RE)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい]
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。
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