JP2020517745A - Bcl−2関連死プロモーター(bad)のリン酸化の小分子阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
(I)
であって、R1のそれぞれが、独立してハロ、OH、シアノ、ニトロ、NR10R11、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR10R11、−S(O)qNR10R11、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、−O(C1-6アルキル)、−O(C1-6ハロアルキル)、アリール、ヘテロアリール、−O−アリール、又は−O−ヘテロアリールであって、
R10及びR11のそれぞれが、H又はOH、ハロ、シアノ、NH2、アリール若しくはヘテロアリールから選択される1以上の置換基により任意で置換されるC1-6アルキルから独立して選択され、
アルキル及びハロアルキル基R1が、OH、シアノ、−S(O)pNR4R5、−C(O)NR4R5、アリール、ヘテロアリール、−O−アリール若しくは−O−ヘテロアリール、アリールで任意で置換された−O(C1-6アルキル)、又は−O(C1-6ハロアルキル)から選択される1以上の置換基により任意で置換され、
アリール又はヘテロアリール基R1が、ハロ、OH、シアノ、ニトロ、−NR4R5、−S(O)pNR4R5、−C(O)NR4R5、−C(O)R4、−C(O)OR4、又はOH、ハロ、アリール、ヘテロアリール、−O(C1-6アルキル)、O(C1-6ハロアルキル)、−O−アリール若しくは−O−ヘテロアリールから選択される1以上の置換基により任意で置換される−C1-6アルキル若しくは−O(C1-6アルキル)から選択される1以上の置換基により任意で置換され、
pが1又は2であり、
R4及びR5のそれぞれが、H若しくはC1-4アルキルから独立して選択され、又はR4及びR5が、それらが結合する窒素原子とともにO、N及びSから選択される1以上の追加のヘテロ原子を任意で含有する3員若しくは8員の複素環を形成してもよく、
nが0、1、2、3、4、又は5であり、
R2a及びR2bが、各々独立してハロ、OH、アリール又はヘテロアリールから選択される1以上の置換基により任意で置換されるC1-6アルキルであり、又は、
R2a及びR2bが、それらが結合する窒素原子とともにO、N又はSから選択される1以上のさらなるヘテロ原子を任意で含有する5員又は6員の複素環を形成し、及び1以上の置換基R6により任意で置換され、
R6のそれぞれが、アリール、ヘテロアリール、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−O−カルボシクリル、−O−ヘテロシクリル、R12、OR12、C(O)R12、C(O)OR11、C(O)NR11R12、CN、OHから独立して選択され、
R11及びR12のそれぞれが、独立してH若しくはC1-4アルキルであり、1以上のアリール又はヘテロアリール基により置換されてもよく、アリール及びヘテロアリール基は、ハロ、OH、シアノ、ニトロ、−NR4R5、−S(O)pNR4R5、−C(O)NR4R5、−C(O)R4、−C(O)OR4又はOH、ハロ、アリール、ヘテロアリール、−O(C1-6アルキル)、O(C1-6ハロアルキル)、−O−アリール若しくは−O−ヘテロアリールから選択される1以上の置換基により任意で置換される−C1-6アルキル若しくは−O(C1-6アルキル)から選択される1以上の置換基により置換され、
R4及びR5が、上記で定義したとおりであり、又はR11及びR12が、それらが結合する窒素原子に結合して、N、O及びSから選択される1以上のさらなるヘテロ原子を任意で含有する3員から8員の複素環を形成し、及びC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル若しくはハロにより任意で置換されてもよく、
R3が、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、又はヘテロシクリルであり、それらがハロ、任意でアリールにより置換されるC1-4アルキル、任意でアリールにより置換される−O(C1-4アルキル)、−C1-4ハロアルキル、−O(C1-4ハロアルキル)、又は−C(O)NR8R9から選択される1以上の置換基R7により任意で置換され、
R8及びR9のそれぞれが、独立してH、C1-4アルキル若しくはC3-6シクロアルキルから選択され、又はR8及びR9が、それらが結合する窒素原子とともにO、N及びSから選択される1以上の追加のヘテロ原子を任意で含有する5員若しくは6員の複素環を形成してもよい、化合物、
又は薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくはそれらの水和物又は全ての立体異性体を包含するその重水素化又はトリチウム化した変異体が提供される。
本明細書においては、表現言語又必要な含意のために文脈が別途要求する場合を除き、単語「含む(comprises)」、又は「含む(comprises)」若しくは「含んでいる(comprising)」などの変形が包括的な意味で使用され、即ち、述べられた特性の存在を明示するが、本発明の種々の実施形態におけるさらなる特性の存在又は追加を排除しない。
本明細書においては、用語「C1-6アルキル」は、1個から6個の炭素原子を有する完全に飽和した直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を指す。例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、t−ブチル、n−ヘキシルを包含される。
用語「C1-4アルキル」は、同様の意味を有するが、1個から4個の炭素原子を有するアルキル基を指す。
用語「C1-6ハロアルキル」は、上記で定義したとおりのC1-6アルキル基であり、1以上の水素原子がハロ原子により置き換えられている。ハロアルキル基は、1からペルハロ置換までの任意の数のハロ置換基を有し得る。例には、クロロメチル、トリフルオロメチル、1−ブロモエチル、1,1,2,2−テトラフルオロエチルなどが包含される。
用語「ヘテロシクリル」は、5個から7個の炭素原子並びにN、O、及びSから選択される少なくとも1つの環ヘテロ原子を有する非芳香環を指す。例には、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル及びイミダゾリニルが包含される。
本明細書においては、「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。
本明細書の文脈における用語「アリール」は、別途明示しない限り、5個から14個の環炭素原子を有し、かつ最大で3つの環を含有する芳香族特性を有する環系を指す。アリール基が1以上の環を含有する場合、すべての環が完全に芳香族特性である必要はない。芳香族部分の例は、ベンゼン、ナフタレン、インダン及びインデンである。
本明細書の文脈における用語「ヘテロアリール」は、(別途明示しない限り)5個から14個の環原子を有し、その少なくとも1つがN、O及びSから選択されるヘテロ原子であり、かつ最大で3つの環を含有する、芳香族特性を有する環系を指す。ヘテロアリール基が1以上の環を含有する場合、すべての環が完全に芳香族特性である必要はない。ヘテロアリール基の例には、ピリジン、ピリミジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール及びインドレンが包含される。
一般式(I)の化合物においては、nが好適には2又は3、例えば2である。少なくとも1つのR1基は、OHであり得る。この場合、OH基は好適には−CH(R3)NR2aR2b基に近接する位置である。
(IA)
であって、R1、R2a、R2b、及びR3が上記で定義したとおりであり、及びmが0、1、2、3又は4である。
好適には、一般式(I)及び(IA)の化合物において、
R1のそれぞれが、独立してハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、アリール又はヘテロアリール基は、ハロ、OH、シアノ、ニトロ、−S(O)pNR4R5、−C(O)NR4R5、任意でアリールにより置換される−C1-6アルキル、−C1-6ハロアルキル、任意でアリールにより置換される−O(C1-6アルキル)、又は−O(C1-6ハロアルキル)から選択される1以上の置換基により任意で置換され、
pが0、1又は2であり、
R4及びR5のそれぞれが、独立してH若しくはC1-4アルキルから選択され、又はR4及びR5が、それらが結合する窒素原子とともにO、N及びSから選択される1以上の追加のヘテロ原子を任意で含有する5員若しくは6員の複素環を形成してもよく、
R2a及びR2bが、各々独立してハロ、OH、アリール又はヘテロアリールから選択される1以上の置換基により任意で置換されるC1-6アルキルであり、又は、
R2a及びR2bが、それらが結合する窒素原子とともにO、N又はSから選択される1以上のさらなるヘテロ原子を任意で含有する5員又は6員の複素環を形成し、及び1以上の置換基R6により任意で置換され、
R6のそれぞれが、アリール、ヘテロアリール、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、又は1以上のアリール若しくはヘテロアリール基により置換されるC1-4アルキルから独立して選択され、アリール及びヘテロアリール基が、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、−O(C1-4アルキル)又は−O(C1-4ハロアルキル)から選択される1以上の置換基により置換され、
R3が、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、それらがハロ、任意でアリールにより置換されるC1-4アルキル、任意でアリールにより置換される−O(C1-4アルキル)、−C1-4ハロアルキル、−O(C1-4ハロアルキル)、又は−C(O)NR8R9から選択される1以上の置換基R7により任意で置換され、
R8及びR9のそれぞれが、独立してH、C1-4アルキル若しくはC3-6シクロアルキルから選択され、又はR8及びR9が、それらが結合する窒素原子とともに、O、N及びSから選択される1以上の追加のヘテロ原子を任意で含有する5員若しくは6員の複素環を形成してもよい、化合物、
又は薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくはそれらの水和物又は全ての立体異性体を包含するその重水素化又はトリチウム化した変異体である。
他の好適な化合物においては、mは1又は2であるが、より一般的には1である。
そのような場合には、R1は好適にはハロ、特にクロロ又はフルオロであり、あるいはR1は任意で上記したように置換されるアリール又はヘテロアリール基である。より一般的には、R1は、クロロ、フルオロ又は任意で上記したように置換されるアリールである。
R1がアリール又はヘテロアリール基である場合、それは好適にはフェニル環の4位である(炭素がOH基で置換されている場所が1位として指定される)。
アリール又はヘテロアリール基R1のための好適な置換基は、ハロ、OH、シアノ、ニトロ、−SO2NH2、−C(O)NR4R5、任意でアリールにより置換される−C1-4アルキル、−C1-4ハロアルキル、任意でアリールにより置換される−O(C1-4アルキル)又は−O(C1-4ハロアルキル)を包含し、R4及びR5が、それらが結合する窒素原子とともにピペリジン又はピロリジン環を形成する。
アリール又はヘテロアリール基R1のためのより好適な置換基は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメトキシ及びピペリジン−1−カルボニルを包含する。
本発明の一部の好適な化合物においては、R2a及びR2bが、それらが結合する窒素原子とともに、O、N又はSから選択される1以上のさらなるヘテロ原子を任意で含有し、かつ1以上の置換基R6により任意で置換され、R6が上記で定義したとおりである、5員若しくは6員の複素環を形成する。
より好適には、R2a及びR2bが、それらが結合する窒素原子とともに、1以上の置換基R6により任意で置換される6員の複素環を形成する。
(IB)
であって、R1、n、R3及びR6が一般式(I)及び(IA)で定義したとおりである。
さらにより好適な置換基R6は、フェニル、ヘテロアリール、−O−フェニル、−O−ヘテロアリール、ベンジル、−CH(フェニル)2、−CH2−ヘテロアリール及びーCH(ヘテロアリール)2を包含し、ヘテロアリール基がピリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル及びベンゾイソオキサゾリルから選択され、かつ上記のR6基のいずれもが上記したように置換されてもよいが、より好適にはハロ、メチル、エチル、及びトリフルオロメチルから選択される1以上の置換基により置換される。
(IC)
であって、R1、n、R2a、R2b及びR7が上記で定義したとおりであり、及びzが0から5である。
R7は上記で定義したとおりであるが、一部の好適な化合物においては、R7は存在せず(即ち、zは0である)、又はR7はハロ、−C1-4アルキル、ベンジル、−O(C1-4アルキル)ベンジルオキシ、−C1-4ハロアルキル、−O(C1-4ハロアルキル)若しくはC(O)NR8R9であり、R8及びR9が、それらが結合する窒素原子とともにピペリジニル環を形成し、又はR8がHでありかつR9がC3-7シクロアルキルである。
より好適には、R7は存在せず、又はR7のそれぞれは独立してハロ、特にクロロ若しくはフルオロ、メチル、エチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、−C(O)−ピペリジニル又は−C(O)NH−C3-7シクロアルキルである。
(ID)
であって、R1、n、R6、R7及びzが、一般式(I)、(IA)、(IB)及び(IC)について上記で定義したとおりである。
2−((2−クロロフェニル)(4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェノール(化合物1)、
2−((4−クロロフェニル)(4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェノール(化合物2)、
2−((4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロフェニル)(4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェノール(化合物3)、
(4−((2−ヒドロキシフェニル)(4−(4−メトキシフェニル)ピペラジニル)メチル)フェニル)(ピペリジン−1−イル)メタノン(化合物4)、
3−((5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)(4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−N−シクロペンチルベンズアミド(化合物5)、
2−((4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロフェニル)(4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−4−クロロフェノール(化合物6)、
2−((4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロフェニル)(4−(6−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェノール(化合物7)、
2−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(o−トリル)メチル)フェノール(化合物8)、
N−シクロペンチル−3−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(2−ヒドロキシフェニル)メチル)ベンズアミド(化合物9、NPB)、
2−((4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロフェニル)(4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェノール(化合物10)、
2−((4−((4−クロロフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メチル)フェノール(化合物11)、
2−((4−((4−クロロフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン−1−イル)(p−トリル)メチル)フェノール(化合物12)、
2−((4−クロロフェニル)(4−((4−クロロフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェノール(化合物13)、
2−((4−((4−クロロフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン−1−イル)(4−エチルフェニル)メチル)フェノール(化合物14)、
(4−((4−((4−クロロフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン−1−イル)(2−ヒドロキシフェニル)メチル)フェニル)(ピペリジン−1−イル)メタノン(化合物15)、
N−シクロペンチル−3−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(4−ヒドロキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)ベンズアミド(化合物16)、
N−シクロペンチル−3−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(4−ヒドロキシ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)ベンズアミド(化合物17)、
N−シクロペンチル−3−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(4−ヒドロキシ−3’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)ベンズアミド(化合物18)、
N−シクロペンチル−3−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(4−ヒドロキシ−4’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)ベンズアミド(化合物19)、
3−((2’−クロロ−4−ヒドロキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)(4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−N−シクロペンチルベンズアミド(化合物20)、
3−((3’−クロロ−4−ヒドロキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)(4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−N−シクロペンチルベンズアミド(化合物21)、
3−((4’−クロロ−4−ヒドロキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)(4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−N−シクロペンチルベンズアミド(化合物22)、
N−シクロペンチル−3−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(4’−エチル−4−ヒドロキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)ベンズアミド(化合物23)、
N−シクロペンチル−3−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(4−ヒドロキシ−4’−(ピペリジン−1−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)ベンズアミド(化合物24)、
N−シクロペンチル−3−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(4−ヒドロキシ−4’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)ベンズアミド(化合物25)、
N−シクロペンチル−3−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(2’−エチル−4−ヒドロキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)ベンズアミド(化合物26)、
N−シクロペンチル−3−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(2’−フルオロ−4−ヒドロキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)ベンズアミド(化合物27)、
N−シクロペンチル−3−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(3’−フルオロ−4−ヒドロキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)ベンズアミド(化合物28)、
N−シクロペンチル−3−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(4’−フルオロ−4−ヒドロキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)ベンズアミド(化合物29)、
N−シクロペンチル−3−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(4−ヒドロキシ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)ベンズアミド(化合物30)、
N−シクロペンチル−3−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(4−ヒドロキシ−3’−スルファモイル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)ベンズアミド(化合物31)、
N−シクロペンチル−3−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(4−ヒドロキシ−2’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)ベンズアミド(化合物32)、
N−シクロペンチル−3−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(4−ヒドロキシ−3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)ベンズアミド(化合物33)、
N−シクロペンチル−3−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(4−ヒドロキシ−4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)ベンズアミド(化合物34)、
3−((2’−シアノ−4−ヒドロキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)(4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−N−シクロペンチルベンズアミド(化合物35)、
3−((3’−シアノ−4−ヒドロキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)(4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−N−シクロペンチルベンズアミド(化合物36)、
3−((4’−シアノ−4−ヒドロキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)(4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−N−シクロペンチルベンズアミド(化合物37)、
3−((2’−クロロ−4−ヒドロキシ−4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)(4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−N−シクロペンチルベンズアミド(化合物38)、
N−シクロペンチル−3−((2’,4’−ジクロロ−4−ヒドロキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)(4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンズアミド(化合物39)、
3−((4’−クロロ−2’,4−ジヒドロキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)(4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−N−シクロペンチルベンズアミド(化合物40)、
3−((4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(2−ヒドロキシフェニル)メチル)−N−シクロペンチルベンズアミド(化合物41、NCK1)、
2−((4−クロロフェニル)(4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェノール(化合物42、NCK2)、
2−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(3−メトキシフェニル)メチル)フェノール(化合物43、NCK3)、
1−(5−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(2−ヒドロキシフェニル)メチル)チオフェン−2−イル)エタノン(化合物44、NCK4)、
2−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(ナフタレン−1−イル)メチル)フェノール(化合物45、NCK5)、
5−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(2−ヒドロキシフェニル)メチル)フラン−2−カルバルデヒド(化合物46、NCK6)、
2−((4−(5,6−ジクロロシクロヘキサ−1,5−ジエン−1−イル)ピペラジン−1−イル)(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)メチル)フェノール(化合物47、NCK7)、
2−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(4−(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)フェノール(化合物48、NCK8)、
2−((6−クロロ−5−メチルピリジン−3−イル)(4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェノール(化合物49、NCK9)、
2−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(ピリジン−3−イル)メチル)フェノール(化合物50、NCK10)、
1−(5−((4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(2−ヒドロキシフェニル)メチル)チオフェン−2−イル)エタノン(化合物51、NCK14)、
3−((4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(4−(ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシフェニル)メチル)−N−シクロペンチルベンズアミド(化合物52、NCK16)、
N−シクロペンチル−3−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(4−(ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシフェニル)メチル)ベンズアミド(化合物53、NCK18)、
N−シクロペンチル−3−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(2−ヒドロキシ−4,6−ジメトキシフェニル)メチル)ベンズアミド(化合物54、NCK19)、
2−((4−クロロフェニル)(4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェノール(化合物55、NCK20)、
2−((4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(6−メチルピリジン−3−イル)メチル)フェノール(化合物56、NCK21)、
2−(o−トリル(4−(p−トリル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェノール(化合物57、SG1)、
2−((4−(p−トリル)ピペラジン−1−イル)(4−(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)フェノール(化合物58、SG2)、
N−シクロペンチル−4−((2−ヒドロキシフェニル)(4−(p−トリル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンズアミド(化合物59、SG3)、
2−((4−クロロフェニル)(4−(p−トリル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェノール(化合物60、SG4)、
2−((3−メトキシフェニル)(4−(p−トリル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェノール(化合物61、SG5)、
5−((2−ヒドロキシフェニル)(4−(p−トリル)ピペラジン−1−イル)メチル)フラン−2−カルバルデヒド(化合物62、SG6)、及び
2−((6−メチルピリジン−3−イル)(4−(p−トリル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェノール(化合物63、SG7)を包含する。
(II)
であって、R1及びnが一般式(I)について定義したとおりであるアルデヒドを、
一般式(III)の化合物:
(III)
であって、R2a及びR2bが一般式(I)について定義したとおりである化合物、
及び一般式(IV)のボロン酸:
(IV)
であって、R3が一般式(I)について定義したとおりであるボロン酸と反応させる工程により調製することができる。
好適な反応溶媒は、有機溶媒、例えばジオキサンなどの環状エーテルを包含する。
好適には、当該方法は:
i.一般式(II)の化合物を一般式(III)の化合物と反応させて、中間体イミニウム種を含む混合物を形成する工程、
ii.工程(i)の生成物を一般式(IV)の化合物と反応させる工程、を包含する。
好適な工程(ii)は、高温、例えば50℃から100℃、例えば溶媒の還流温度で実行される。溶媒がジオキサンの場合、これは約85℃から95℃であり、典型的には約90℃である。
生成物を、酢酸エチルなどの第2の溶媒に抽出し、乾燥し、かつ以下の実施例に記載されるような標準的方法を用いて精製することができる。
一般式(II)、(III)及び(V)の化合物は公知であり、かつ市販され又は公知の方法を用いて調製することができる。
(V)
との反応であって、R1aが一般式(I)について定義したとおりに任意で置換されるアリール又はヘテロアリールである、反応により調製することができる。
当該反応は、パラジウム触媒による鈴木カップリング反応を使用して実行することができる。
一般式(IV)の化合物は公知であり、かつ市販され又は公知の方法を用いて調製することができる。
一般式(I)の化合物は、Bcl−2関連死プロモーター(BAD)タンパク質を阻害し/下方制御し/抑制することができ、特に癌細胞におけるBcl−2関連死プロモーター(BAD)タンパク質のリン酸化を阻害し/下方制御し/抑制することができる。BADの阻害/下方制御/抑制は、Akt/タンパク質キナーゼB(PKB)と呼ばれる上流のSer/Thrキナーゼに影響を与えることなく生じる。したがって、一般式(I)の化合物は、BADのリン酸化を優先的に阻害し/下方制御し/抑制する。
BADの阻害/下方制御は、Bcl−2/BADのタンパク質−タンパク質界面内の疎水性溝を占める一般式(I)の化合物によって実行される。さらに、一般式(I)の化合物は、ジクロロフェニル部分とともにヒトタンパク質のLeu−97、Trp−144、及びPhe−198の側鎖により形成される界面内の、追加の疎水性サイドポケットを占める。
式(I)の化合物は、BAD癌細胞、特に乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌、肝臓癌、結腸癌、前立腺癌、又は膵臓癌細胞の、潜在性のある阻害剤/下方制御剤であり、かつBADのリン酸化の下方制御/阻害によりアポトーシスを誘発する。前記化合物は、癌細胞の細胞障害性を高め、かつ上流のキナーゼに影響を与えることなくBADのリン酸化の標的特異的な下方制御/阻害を実行する。
NPBは癌腫細胞の範囲におけるアポトーシス性細胞死を誘発するが、正常な(不死化された)上皮細胞には細胞障害性効果を有しないことが発見された。
アポトーシスを受けている細胞の特徴的な特性(hallmark features)は、ホスファチジルセリンの外在化、カスパーゼの活性化、及びゲノムDNAの断片化である。ある実施形態においては、NPBは、FITC−アネキシン−V及びヨウ化プロピジウムの染色を使用して、MCF7細胞に対するアポトーシスを示す。FITC−アネキシン−V染色は膜の完全性の損失を確認し、PI染色は後期アポトーシスイベントを示し、かつこれらの結果はカスパーゼ3/7活性に相関する。
一般式(I)の化合物は、癌、好適には、BADリン酸化が存在する癌の治療に特に有用である。
したがって、さらなる態様においては、一般式(I)の化合物の癌の治療における使用が提供される。
さらに、癌の治療のための薬の調製における一般式(I)の化合物の使用が提供される。
癌を治療するための方法であって、当該方法が、そのような治療を必要とする患者に有効量の一般式(I)の化合物を投与する工程を含む方法もまた提供される。
当該化合物はBADリン酸化が存在する癌の治療に特に有用であり、例えば、癌は乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌、肝臓癌、結腸癌、前立腺癌、若しくは膵臓癌、又はBADがリン酸化されている任意の他の上皮由来の癌であり得る。
一般式(I)の化合物は、好適には医薬組成物として投与され、したがって本発明のさらなる態様においては、一般式(I)の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
薬学的に許容される賦形剤は、アジュバント、希釈剤、担体、造粒剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、流動化剤、抗付着剤、帯電防止剤、界面活性剤、抗酸化剤、ゴム、コーティング剤、着色剤、香味剤、コーティング剤、可塑剤、防腐剤、懸濁剤、乳化剤、植物セルロース材料、球状化剤、他の従来公知の薬学的に許容される賦形剤、又はそれらの賦形剤の任意の組み合わせであり得る。
他の実施形態においては、本発明の医薬組成物は、腹腔内投与、肝門脈投与、静脈内投与、関節内投与、膵十二指腸動脈投与若しくは筋肉内投与、又はそれらの任意の組み合わせのために処方される。
ここで、実施例及び図面を参照して、本発明をより詳細に説明する。
細胞培養及び試薬―
ヒトの不死化乳腺上皮細胞株であるMCF10A及びMCF12A、並びに不死化肝細胞表皮細胞株であるLO2を、American Type Culture Collection(ATCC、メリーランド州、ロックビル)から取得し、かつATCCの増殖指示(propagation instructions)の通りに培養した。MC細胞株であるMCF7、T47D、BT474、BT549、及びMDA−MB−231(MB−231と示す)、子宮内膜癌腫細胞株であるIshikawa、ECC1、RL95−2、及びAN3、肝細胞癌腫細胞株であるHep3B、H2P、及びH2M、結腸癌腫細胞株であるHCT116、DLD−1、及びCaco−2、並びに前立腺癌腫細胞株であるPC3、LNCaP、DU145を、American Type Culture Collection(ATCC、メリーランド州、ロックビル)から取得した。卵巣癌腫細胞株であるSK−OV−3、OVCAR−2、Caov−3、HEY C2、及びOvca433を、シンガポール国立大学(NUS)のThe Cancer Science Institute of SingaporeのRuby Huang博士の研究室から取得した。膵臓癌腫細胞株を、シンガポール国立大学(NUS)のThe Cancer Science Institute of SingaporeのH.Phillip Koeffeler教授の研究室から取得した。すべての癌腫細胞株を、ATCCの増殖指示の通りに培養した。AKT阻害剤IVを、Calbiochem(米国、カリフォルニア州、サンディエゴ)から購入した。BADに向けられたstealth(sh)−RNA−BAD(shRNA−BAD1、5’−GCUCCGCACCAUGAGUGACGAGUUU−3’及びshRNA−BAD2、5’AAACUCGUCACUCAUCCUCCGGAGC3’)を、Life Technologies(シンガポール)から購入した。AKTに向けられたshRNA(shRNA−AKT1、5’−CCGGCGCGTGACCATGAACGAGTTTCTCGAGAAACTCGTTCATGGTCACGCGTTTTTG−3’及びshRNA2−AKT、5’−CCGGGGACTACCTGCACTCGGAGAACTCGAGTTCTCCGAGTGCAGGTAGTCCTTTTTG−3’)を、Life Technologies(シンガポール)から購入し、PLKO.1ベクター(Sigma、シンガポール)にクローニングした。細胞を、20nMのshRNA(AKT若しくはBAD)又は汎用ネガティブコントロール(Invitrogen、米国、カリフォルニア州、カールスバッド)とともに、24時間のFuGENE HD(Promega)を用いて一過的に遺伝子導入し、かつさらなるアッセイを実行した。アラニンアミノ基転移酵素(ALT)、アスパラギン酸アミノ基転移酵素(AST)、乳酸脱水素酵素(LDH)、クレアチンキナーゼ(CK)、血中尿素窒素(BUN)の市販キットを、インドのケーララ州のAGAPPE Diagnosticsから購入した。
式Iの化合物の合成及び特徴づけ
式Iの化合物の一般合成
ピペラジン(0.8mmol)及びサリチルアルデヒド(0.8mmol)をRBFに取り、ジオキサンを溶媒として使用して約10分間攪拌する。約10分間の後、アリールボロン酸(0.8mmol)を混合物に追加し、ジオキサンを溶媒として用いて、約90℃に維持したホットプレート上で約8時間の連続的な攪拌により還流させる。約8時間の後、酢酸エチル及び水を反応混合物に追加し、酢酸エチル層を、分液漏斗を用いて分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。酢酸エチルを蒸発させて生成物を得る。所望のフェノール化合物生成物を、カラムクロマトグラフィーを用いた分離により得る。
概略図
1H NMR(CDCl3、400MHz)δ:3.691(s、3H)、5.303(s、1H、C−H)、1.184−3.691(m、8H−ピペラジンプロトン)、7.597−7.615(d、1H、J=7.2Hz)、7.341−7.323(d、1H、J=7.2Hz)、7.060−7.189(m、4H−ArH)、6.555−6.815(m、5H−ArH)、6.956−6.974、(d、1H、J=7.2Hz)11.85(s、1H−OHbrdピーク);13CNMR(400MHz、CDCl3)δ:50.854、55.521、69.50、114.45、117.17、118.44、119.547、122.05、127.78、128.83、129.01、129.19、129.84、129.93、133.89、145.11、156.60;融解点120−124℃。(図1)
化合物2の特徴づけ
1H NMR(CDCl3、400MHz)δ:2.539−3.065(m、8H)、3.674(s、3H)、4.359(s、1H)、6.651(m、1H)、6.740−6.804(m、5H)、6.855−6.872(d、1H、J=6.8Hz)、7.086(m、1H)、7.165(m、2H)、7.280(m、1H)、7.361(m、1H);13CNMR(400MHz、CDCl3)δ:50.74、51.76、55.52、75.86、114.49、117.24、118.43、119.62、124.41、126.58、128.28、128.54、128.92、129.20、130.28、134.66、141.63、145.07、154、156.18;融解点85−89℃。(図2)
1H NMR(CDCl3、400MHz)δ:1.194−3.079(m,8H)、3.689(s、3H)、4.336(s、1H)、5.041(s、2H)、6.672−6.702(m、1H)、6.781−6.819(m、5H)、6.863−6.867(m、2H)、7.026−7.082(m、2H)、7.196(m、1H)、7.279−7.348(m、5H);13CNMR(400MHz、CDCl3)δ:50.770、55.52、71.26、75.36、114.46、115.46、117.16、118.42、119.54、124.82、127.34、128.14、128.62、128.76、129.14、145.04、156.14;融解点72−76℃。(図3)
化合物4の特徴づけ
1H NMR(CDCl3、400MHz)δ:1.183−2.469(m、10H)、2.557−3.684(m、8H)、3.684(s、3H)、4.412(s、1H)、6.631(m、2H)、6.745−6.813(m、4H)、7.059−7.095(m、1H)、7.191−7.216(m、1H)、7.261−7.269(m、2H)、7.351−7.409(m、2H);13CNMR(400MHz、CDCl3)δ:24.51、26.525、29.68、43.60、48.73、50.71、51.80、55.51、76.04、114.45、117.134、118.366、119.198、119.52、124.75、126.74、127.50、128.04、128.50、128.79、129.29、136.18、141.02、145、154、156.2、169.79(C=O);融解点78−82℃。(図4)
1H NMR(CDCl3、400MHz)δ:1.186−1.650(m、8H)、1.978−3.633(m、8H)、3.689(s、3H)、4.298−4.345(m、1H)、4.421(s、1H)、5.979−5.992(s、1H)6.736−6.803(m、5H)、6.860(m、1H)、7.192(s、1H)、7.737(s、1H)、7.304−7.339(m、1H)、7.540−7.557(m、2H);13CNMR(400MHz、CDCl3)δ:23.79、33.18、50.67、51.83、55.51、67.06、75.06、114.46、118.45、118.58、124.02、126.11、126.42、128.72、128.87、129.39、139.39、144.89、154.19、154.95、166.68;融解点102−106℃。(図5)
化合物6の特徴づけ
1H NMR(CDCl3、400MHz)δ:1.179−3.620(m、8H)、3.676(s、3H)、4.261(s、1H)、5.029(s、2H)、6.716−6.791(m、5H)、6.823(m、1H)、6.862−6.882(m、1H)、6.973−7.015(m、2H)、7.110−7.139(m、1H)、7.243−7.258(m、2H)、7.280−7.317(m、1H)、7.331−7.350(m、2H);13CNMR(400MHz、CDCl3)δ:50.70、51.59、55.52、71.27、74.93、114.48、115.52、118.58、123.97、124.39、126.3、127.3、128.2、128.8、132.1、136.27、144.96、146.74、154.19、154.93;融解点60−64℃。(図6)
1H NMR(CDCl3、400MHz)δ:2.648−3.820(m、8H) 4.245(s、1H)、5.009(s、1H)、5.651(s、2H)、7.276(s、1H)、7.436−7.485(m、3H)、7.606−7.682(m、3H)、7.797(m、2H)、7.876−7.954(m、5H)、8.185(s、1H);13CNMR(400MHz、CDCl3)δ:30.972、50.76、67.60、71.79、75.85、98.16、100.9、104.9、113.16、115.97、117.65、119.96、122.84、125.4、127.8、128.6、129.1、129.6、133.2、136.8、157.06、160.87、164.51、165.86;融解点58−62℃。(図7)
化合物8の特徴づけ
1H NMR(CDCl3、400MHz)δ:2.479(s、3H)、4.927(s、1H)、2.260−3.063(m、8H)、6.533−6.551(d、1H、J=7.2Hz)、6.631−6.692(m、2H)、6.739−6.758(d、1H、J=7.6Hz)、6.789−6.809(d、1H、J=8Hz)、6.864(m、3H)、7.092−7.183(m、1H)、7.281−7.297(m、1H)、7.537−7.552(d、1H、J=6Hz);13CNMR(400MHz、CDCl3)δ:20.92、51.16、51.42、73.44、116.07、116.96、117.14、118.716、119.27、119.83、124.965、125.24、126.445、127.12、127.545、128.266、128.729、129.260、130.869、134.072、138.171、150.600、156.443;融解点108−112℃。(図8)
1HNMR(CDCl3、400MHz)δ:1.183−1.647(m、8H)、2.019−3.067(m、8H)、4.509(s、1H)、4.312−4.327(m、1H、NH)、5.965(s、1H)、6.668(m、1H)、6.801−6.896(m、3H)、7.073−7.190(m、3H)、7.305(m、1H)、7.527−7.542(m、2H)、7.770(s、1H);13CNMR(400MHz、CDCl3)δ:23.78、33.18、51.22、51.78、76.10、117.14、118.59、119.67、124.69、124.98、126.22、127.53、128.85、129.29、131.08、134.08、135.53、140.28、150.5、156.1、166.73;m/z(M+2、526.2,527.2);融解点174−178℃。(図9)
化合物10の特徴づけ
1HNMR(CDCl3、400MHz)δ:1.183−3.074(m、8H)、4.361(s、1H)、5.034(s、2H)、6.658−6.694(t、1H、J=7,2Hz)、6.768(m、1H)、6.856−6.873(m、3H)、7.023(m、1H)、7.055−7.094(m、3H)、7.164(m、1H)、7.231(m、1H)、7.266(m、1H)、7.304(m、1H)、7.322−7.355(m、2H);13CNMR(400MHz、CDCl3)δ:51.264、71.260、75.434、117.15、118.6、119.6、124.8、124.9、127.3、127.5、128.1、128.6、128.8、129.18、150.5、156.09;融解点75−80℃。(図10)
式Iの化合物は、一連の癌腫細胞の細胞生存率を低下させる
発癌性アッセイ
まず、AlamarBlue(登録商標)細胞生存率アッセイを用いて、新規に合成した小分子化合物のMCF7細胞(ER+MC細胞)に対する効果を調査した。一連の新規の小分子化合物の中で、NPBを、ビヒクル(DMSO)処理細胞と比較してMCF7細胞の生存率を低下させる有効な小分子化合物として同定した。化合物の中で、化合物9 N−シクロペンチル−3−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(2−ヒドロキシフェニル)メチル)ベンズアミド(NPB)を、6.5μMのIC50で最も潜在性のある抗増殖性の化合物として同定した。次いで、ER−乳腺(BT549、MDA−MB−231)、ER+乳腺(MCF7、T47D、及びBT474)、子宮内膜(Ishikawa、ECC−1、RL95−2、及びAN3)、卵巣(SK−OV−3、OVCAR−2、Caov−3、HEY C2、及びOVCA433)、肝細胞(Hep3B、H2P、及びH2M)、結腸(HCT116、DLD−1、及びCaco−2)、前立腺(PC3、LNCaP、及びDU145)並びに膵臓(AsPC−1、BxPC−3)癌腫に由来するものを包含する広範囲の癌腫細胞株におけるNPBの阻害濃度50%(IC50)を決定した。正常細胞のコントロールとして、不死化乳腺上皮細胞(MCF10A及びMCF12A)、並びに不死化肝細胞(LO2)もまた細胞株のパネルに包含した。癌腫細胞株におけるNPBのIC50値を、図11に表にする。
NPBは、一連の癌腫細胞株におけるアポトーシス性細胞死を誘発する
さらに、NPBをいくつかの癌由来細胞株に対して評価し、製造元の指示に従ってApoTox−GloTM Triplex Assay Kit、Promega(シンガポール)を使用して全ての細胞生存率、アポトーシス、及び細胞障害性に対する効果を決定する(図12)。手短に言えば、細胞を黒色の不透明な96ウェルプレート(Corning(登録商標)、シンガポール)に播種する。細胞の一晩のインキュベーションの後、培地を指定のNPB濃度に変更する。約48時間のインキュベーションの後、GF−AFC基質及びbis−AAF−R110基質の両方を含有する生存率/細胞障害性試薬を、供給元の提案に従って細胞に加える。約37℃での約45分間のインキュベーション後、蛍光用Tecanマイクロプレートリーダー(Tecan、シンガポール)を用いて、生存率については400nm励起/505nm放射、細胞障害性については485nm励起/520nm放射で蛍光を記録する。Caspase−Glo 3/7 Reagentをさらに細胞に加え、室温での約25分間のインキュベーション後、Tecanマイクロプレートリーダーを使用して発光を記録する。生存細胞、細胞障害性細胞、及びアポトーシス性細胞の数を3回測定する。
ホスファチジルセリン暴露及び細胞死を、Annexin−V−FLUOS Staining Kit(Life Technologies、シンガポール)及びPI染色細胞を用いてFACS解析により評価する。手短に言えば、1×105MCF細胞/ウェル(190μL/ウェル)を6ウェルプレートに播種して異なる濃度のNPBとともに約24時間インキュベートし、DMSO処理した試料をコントロールとして使用する。続いて細胞をアネキシンV結合バッファー(10mM HEPES/NaOH、pH7.4、140mM NaCl、2.5mM CaCl2)で洗浄し、アネキシンV FITCとともに暗所にて室温で約30分間染色し、次いで再度洗浄し、PIを含有するアネキシンV結合バッファー中に再懸濁する。試料を、直ちにBD FACSAria Cell Sorter(BD Biosciences、カリフォルニア州、サンロゼ)上で解析する。
膜統合性の損失及び原形質膜の外側の小葉へのホスファチジルセリンの移行は、アポトーシスの初期段階のイベントであり、これはFITC結合アネキシンV及びヨウ化プロピジウム染色を使用して検出することができる。FITC−アネキシンV及びヨウ化プロピジウムを使用して、NPBがMCF7細胞におけるアポトーシスを誘発することが観察される。NPBを用いた処理により、初期(PI陰性、FITC−アネキシンV陽性)及び後期アポトーシス細胞(PI陽性、FITC−アネキシンV陽性)の両方の増加が、図13Aに示すように、用量に依存した挙動で観察される。
NPBの組み換えBADタンパク質との分子相互作用
最も有望な候補である、NPBのBADに対する結合親和性の分子相互作用を提供するため、NPBを分析物として使用して、固定化BADサブユニットとともに表面プラズモン共鳴(SPR)を実行した。本発明者らは、BADがin vitroでBADサブユニットに結合し得ることを了知している。ゆえに、BIAコアシステムを使用して相互作用を解析した。組み換えBADをCM5センサーチップ上に固定した。結合曲線及び解離曲線を決定するため、様々な濃度のNPBをBADでコーティングされたセンサーチップの表面に、個別に注入した。図14に示すオーバーレイしたセンサーグラムを、まとめて解析した。BADのNPBに対する直接的な結合が証明された(図14A)。NPBとBADの相互作用の動態パラメーターの計算により、結合親和性の(1.4±.4)×103M-1S-1の結合速度定数及び(5.4±0.38)×103S-1の解離速度定数が明らかになり、これは37.12μMの解離平衡定数(Kd)をもたらした。これらの動態パラメーターは、BADとNPB構造の相互作用に対する親和性のサポートを示す。
分子相互作用を、BIAcore−2000 system(BIAcore AB、 スウェーデン、ウプサラ)を使用して、表面プラズモン共鳴に基づいて解析した。ヒト組み換えBADタンパク質(カタログNo.MBS143012、MyBiosource、米国)を、製造元のプロトコルに記載されているようにセンサーチップ上に固定した。BADとNPBの相互作用を調査するため、泳動バッファー(HBS−EP、pH7.4、BIAcore AB)中の様々な濃度のNPB(20から100μM)を、BAD固定化センサーチップの表面に、製造元の指示に従って15μl/分の流量で注入した。NPBをそれぞれ結合及び解離のために2分間BADサブユニットと相互作用させ、その後、次の注入の前に2分間1M NaClを注入することにより、センサーチップを再生した。BIA評価ソフトウェア(BIAcore AB)を使用すると、動態パラメーターは、物質移動を伴う1:1結合モデルを使用した、結合及び解離速度定数(ka及びkd)、解離平衡定数(Kd)などであった。得られたセンサーグラムを、BIA評価ソフトウェアを使用してオーバーレイした。
NPBのBADリン酸化に対する効果は、Ser99(ヒト)に特異的である
Ser−75(マウスBADセリン残基112)及びSer−99(マウスBADセリン残基136)の残基におけるhBADのリン酸化は、抗アポトーシスタンパク質のBCL−2ファミリーの活性化の制御に重要である[15]。Ser−75又はSer−99(又はマウスbadの対応する残基)のいずれかにおけるhBADのリン酸化は、hBADのBCL−xL又はBCL−2とのヘテロ二量体化する能力の損失をもたらす[15]。予想される標的をさらに確認するため、まずウエスタンブロット解析により、Ser99におけるhBADのリン酸化に対するNPBの効果を解析した。NPBによるMCF細胞の処理により、総hBADタンパク質の有意な変化を伴うことなく、hBAD Ser99のリン酸化の用量依存的減少がもたらされた(図14B)。NPBによるBAD Ser99リン酸化の阻害について計算されたEC50は、0.41±0.21μMであった。
次に、Ser75及びSer99の両方におけるhBADのリン酸化に対するNPBの効果を、ウエスタンブロット解析により、7つの異なる癌タイプに由来する25の癌腫細胞株において解析した。NPBが、すべての試験した癌腫細胞株においてSer99サイトでのBADのリン酸化を概ね阻害することが観察されたが、NPBは同一の細胞においてSer75でのhBADのリン酸化への影響を表さず、これはNPBがhBADのSer99でのリン酸化を特異的に阻害したことを示している(図15)。
BADタンパク質に向けられたNPBの機能的特異性を確認するために、6つの癌腫細胞株(MCF7、BT474、Caov−3、Ishikawa、AsPC−1及びDLD1)におけるsi−RNAを介したBADの発現の枯渇の後の、NPB暴露の効果をさらに調査した。BAD転写産物に向けられたsiRNAによる異なる癌腫細胞の一過的な遺伝子導入は、ウエスタンブロット解析により観察されるように、コントロール細胞(スクランブルオリゴを遺伝子導入した)と比較して、BAD発現を減少させ、かつリン酸−Ser99 BADのレベルもまた減少させた(図16A)。細胞生存率もアポトーシスも、以前に報告されたように[26]、siRNAを介したBADの枯渇によって有意に変化した。上記したように、コントロール遺伝子導入癌腫細胞株のNPB処理は、ビヒクル処理細胞と比較してBADリン酸化(Ser99)を減少させた。同時に、同一の癌腫細胞のNPBへの曝露は、ビヒクル暴露細胞と比較して細胞生存率を低下させ、かつカスパーゼ3/7活性を増加させた。対照的に、NPBは、BADの枯渇した発現を伴う癌腫細胞株における、細胞生存率にもカスパーゼ3/7活性にも影響しなかった(図16B及びC)。
NPBは、癌腫細胞株におけるAKTシグナル伝達から独立して、BADリン酸化を阻害する
上流のAKT Ser/Thrキナーゼは、Ser99におけるhBADのリン酸化を調節する[13]。したがって、ウエスタンブロット解析を使用して、NPBがAKTの活性の調節(Ser473のリン酸化によって示唆される)を介してhBAD(Ser99)のリン酸化を阻害しているか否かを決定した。4つの異なる癌腫細胞株(MCF7、Caov−3、Ishikawa、及びAsPC−1)の10μM NPBへの暴露の後の、pAKTのレベル又は総AKTタンパク質のレベルの変化は観察されなかった。しかしながら、すべてのNPB処理癌腫細胞株(MCF7、Caov−3、Ishikawa、及びAsPC−1)は、Ser99サイトでBADリン酸化の阻害を示し、かつ全体のBADタンパク質のレベルの変化を示さなかった(図15B)。さらに、AKT発現を標的とする2つの独立したshRNAを使用したAKTの枯渇後のBADリン酸化、又は異なる癌腫細胞株におけるポジティブコントロールとしてのAKT阻害剤IVによるAKT活性の阻害を調査した。癌腫細胞株におけるAKTの枯渇した発現は、コントロール細胞と比較してpAKT(Ser474)及びpBAD(Ser99)レベルの付随的な減少と関連していることが観察され、これはBAD Ser99リン酸化が試験したすべての癌由来細胞株に依存し、かつ他者により以前に公開された[13、15、27−29]とおりであることを示している。したがって、NPBは上流のキナーゼ(AKT)の活性に影響を与えることなく、Ser99におけるBADのリン酸化を特異的に阻害する[29]。これらの結果は、in silico標的予測及びSPRにより観察されたBADへのNPBの結合と合致している。ゆえに、NPBは、上流の(AKT)キナーゼから独立して、Ser99におけるBADのリン酸化を特異的に阻害する。
5から6週齢のBALB/c−nu雌マウスに17β−エストラジオールペレット(Innovative Research of America)を0.72mg/ペレットで皮下移植し、首の首筋に60日間放出し、3日後にマウスに、100μlの細胞懸濁液(1×107細胞)で右わき腹に皮下注射した。カリパスを用いて腫瘍サイズを測定することにより、腫瘍の成長を監視した。移植の約12日後、毎日7日間、腹腔内注射により200μlのNPB(5%DMSO、50%PEG400及び45%水 pH5.0に溶解)を投与した治療により、マウスを無作為化し、かつ3つのグループ(各グループ、n=8)に分けた。マウスの最初のグループをビヒクルで処理し、2番目を5mg/kg用量のNPBで、3番目を20mg/kgのNPBで処理した。動物の体重と腫瘍体積を毎日測定した。完了後、腫瘍を切除し、写真を撮り、質量を測定し、かつ後の分析のために液体窒素で固定又は保存した。組織学的解析を、以前に説明されたように実行した[30−32]。
NPBで処理した動物から切除された腫瘍標本の組織学的分析は、ビヒクル処理した腫瘍と比較して有意に減少したp−BAD(Ser99)を示す一方で(図17D)、BADタンパク質はグループ間で有意に異ならなかった。NPBで処理した動物は、ビヒクル処理した動物と比較して、腫瘍でKi67陽性細胞の有意に減少した割合と、有意に増加したTUNEL陽性を示した(図17D)。
NPBがキナーゼ活性の調節によりhBAD Ser99リン酸化を減少させる可能性を解明するために、R&D SystemsのHuman Phospho−Kinase Antibody Array Kitを使用して、様々なキナーゼに対するNPBの効果を評価した。同じ抽出物におけるhBAD Ser99リン酸化のNPB阻害にもかかわらず、DMSO暴露細胞と比較して、NPBに暴露したMCF7細胞においては、キナーゼ活性又はリン酸化基質の有意な変化は観察されなかった(図18)。
実施例9
また、クレームした化学テンプレートに従ってNPBの類似体をさらに生成し(図19、20、21)、これはNPBよりも優れた薬物動態プロファイルを示し得る。IC50によって決定されるそれらの構造及びin vitroでの有効性を、図22に示す。
Claims (21)
- 一般式(I)の化合物:
(I)
であって、R1のそれぞれが、独立してハロ、OH、シアノ、ニトロ、NR10R11、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR10R11、−S(O)qNR10R11、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、−O(C1-6アルキル)、−O(C1-6ハロアルキル)、アリール、ヘテロアリール、−O−アリール、又は−O−ヘテロアリールであって、
R10及びR11のそれぞれが、H、又はOH、ハロ、シアノ、NH2、アリール若しくはヘテロアリールから選択される1以上の置換基により任意で置換されるC1-6アルキルから独立して選択され、
アルキル及びハロアルキル基R1が、OH、シアノ、−S(O)pNR4R5、−C(O)NR4R5、アリール、ヘテロアリール、−O−アリール若しくは−O−ヘテロアリール、アリールで任意で置換された−O(C1-6アルキル)、又は−O(C1-6ハロアルキル)から選択される1以上の置換基により任意で置換され、
アリール又はヘテロアリール基R1が、ハロ、OH、シアノ、ニトロ、−NR4R5、−S(O)pNR4R5、−C(O)NR4R5、−C(O)R4、−C(O)OR4、又はOH、ハロ、アリール、ヘテロアリール、−O(C1-6アルキル)、O(C1-6ハロアルキル)、−O−アリール若しくは−O−ヘテロアリールから選択される1以上の置換基により任意で置換される−C1-6アルキル若しくは−O(C1-6アルキル)から選択される1以上の置換基により任意で置換され、
pが1又は2であり、
R4及びR5のそれぞれが、H若しくはC1-4アルキルから独立して選択され、又はR4及びR5が、それらが結合する窒素原子とともにO、N及びSから選択される1以上の追加のヘテロ原子を任意で含有する3員若しくは8員の複素環を形成してもよく、
nが0、1、2、3、4、又は5であり、
R2a及びR2bが、各々独立してハロ、OH、アリール又はヘテロアリールから選択される1以上の置換基により任意で置換されるC1-6アルキルであり、又は、
R2a及びR2bが、それらが結合する窒素原子とともにO、N又はSから選択される1以上のさらなるヘテロ原子を任意で含有する5員又は6員の複素環を形成し、及び1以上の置換基R6により任意で置換され、
R6のそれぞれが、アリール、ヘテロアリール、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−O−カルボシクリル、−O−ヘテロシクリル、R12、OR12、C(O)R12、C(O)OR11、C(O)NR11R12、CN、OHから独立して選択され、
R11及びR12のそれぞれが、独立してH若しくはC1-4アルキルであり、1以上のアリール又はヘテロアリール基により置換されてもよく、アリール及びヘテロアリール基は、ハロ、OH、シアノ、ニトロ、−NR4R5、−S(O)pNR4R5、−C(O)NR4R5、−C(O)R4、−C(O)OR4又はOH、ハロ、アリール、ヘテロアリール、−O(C1-6アルキル)、O(C1-6ハロアルキル)、−O−アリール若しくは−O−ヘテロアリールから選択される1以上の置換基により任意で置換される−C1-6アルキル若しくは−O(C1-6アルキル)から選択される1以上の置換基により置換され、
R4及びR5が、上記で定義したとおりであり、又はR11及びR12が、それらが結合する窒素原子に結合して、N、O及びSから選択される1以上のさらなるヘテロ原子を任意で含有する3員から8員の複素環を形成し、及びC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル若しくはハロにより任意で置換されてもよく、
R3が、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、又はヘテロシクリルであり、それらがハロ、任意でアリールにより置換されるC1-4アルキル、任意でアリールにより置換される−O(C1-4アルキル)、−C1-4ハロアルキル、−O(C1-4ハロアルキル)、又は−C(O)NR8R9から選択される1以上の置換基R7により任意で置換され、
R8及びR9のそれぞれが、独立してH、C1-4アルキル若しくはC3-6シクロアルキルから選択され、又はR8及びR9が、それらが結合する窒素原子とともにO、N及びSから選択される1以上の追加のヘテロ原子を任意で含有する5員若しくは6員の複素環を形成してもよい、化合物、
又は薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくはそれらの水和物又は全ての立体異性体を包含するその重水素化又はトリチウム化した変異体。 - 一般式一般式(IA)の化合物:
(IA)
であって、R1のそれぞれが、独立してハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、アリール又はヘテロアリール基は、ハロ、OH、シアノ、ニトロ、−S(O)pNR4R5、−C(O)NR4R5、任意でアリールにより置換される−C1-6アルキル、−C1-6ハロアルキル、任意でアリールにより置換される−O(C1-6アルキル)、又は−O(C1-6ハロアルキル)から選択される1以上の置換基により任意で置換され、
pが0、1又は2であり、
R4及びR5のそれぞれが、独立してH若しくはC1-4アルキルから選択され、又はR4及びR5が、それらが結合する窒素原子とともにO、N及びSから選択される1以上の追加のヘテロ原子を任意で含有する5員若しくは6員の複素環を形成してもよく、
mが0、1、2、3又は4であり、
R2a及びR2bが、各々独立してハロ、OH、アリール又はヘテロアリールから選択される1以上の置換基により任意で置換されるC1-6アルキルであり、又は、
R2a及びR2bが、それらが結合する窒素原子とともにO、N又はSから選択される1以上のさらなるヘテロ原子を任意で含有する5員又は6員の複素環を形成し、及び1以上の置換基R6により任意で置換され、
R6のそれぞれが、アリール、ヘテロアリール、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、又は1以上のアリール若しくはヘテロアリール基により置換されるC1-4アルキルから独立して選択され、アリール及びヘテロアリール基が、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、−O(C1-4アルキル)又は−O(C1-4ハロアルキル)から選択される1以上の置換基により置換され、
R3が、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、それらがハロ、任意でアリールにより置換されるC1-4アルキル、任意でアリールにより置換される−O(C1-4アルキル)、−C1-4ハロアルキル、−O(C1-4ハロアルキル)、又は−C(O)NR8R9から選択される1以上の置換基R7により任意で置換され、
R8及びR9のそれぞれが、独立してH、C1-4アルキル若しくはC3-6シクロアルキルから選択され、又はR8及びR9が、それらが結合する窒素原子とともに、O、N及びSから選択される1以上の追加のヘテロ原子を任意で含有する5員若しくは6員の複素環を形成してもよい、化合物、
又は薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくはそれらの水和物又は全ての立体異性体を包含するその重水素化又はトリチウム化した変異体。 - nが1若しくは2であり、及び少なくとも1つのR1基がOHである請求項1に記載の化合物、又はmが0若しくは1である請求項2に記載の化合物。
- mが0以外であり、及びR1がハロ又は請求項2で定義されるように任意で置換されるアリール若しくはヘテロアリール基である、請求項2又は3に記載の化合物。
- R1が、ハロ、OH、シアノ、ニトロ、−SO2NH2、−C(O)NR4R5、任意でアリールにより置換される−C1-4アルキル、−C1-4ハロアルキル、任意でアリール又は−O(C1-4ハロアルキル)により置換される−O(C1-4アルキル)により任意で置換されるアリール又はヘテロアリール基であり、R4及びR5が、それらが結合する窒素原子とともにピペリジン又はピロリジン環を形成する、請求項4に記載の化合物。
- R1が、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメトキシ及びピペリジン−1−カルボニルにより任意で置換されるアリール又はヘテロアリール基である、請求項5に記載の化合物。
- R2a及びR2bが、それらが結合する窒素原子とともに、1以上の置換基R6により任意で置換される6員の複素環を形成する、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- R2a及びR2bが、それらが結合する窒素原子とともに、ピペラジン4位で単一のR6置換基により置換されるピペラジン環を形成し、一般式(I)の前記化合物が一般式(IB)の化合物:
(IB)
であり、
R1、n、R3及びR6が、請求項2で定義されるとおりである、請求項7に記載の化合物。 - R6が、フェニル、ヘテロアリール、−O−フェニル、−O−ヘテロアリール、ベンジル、−CH(フェニル)2、−CH2−ヘテロアリール、及び−CH(ヘテロアリール)2であって、前記ヘテロアリール基が、ピリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、及びベンゾイソオキサゾリルから選択され、並びに上記のR6基が、請求項1に定義されるように置換されていてもよい、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、1以上の置換基R7により任意で置換されるフェニルであり、一般式(I)の前記化合物が一般式(IC)の化合物:
(IC)
であり、
R1、n、R2a、R2b及びR7が、一般式(I)により定義されるとおりであり、及びzが0から5である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。 - zが0、1又は2であり、R7が存在せず(即ち、zが0である)、又はR7がハロ、−C1-4アルキル、ベンジル、−O(C1-4アルキル)ベンジルオキシ、−C1-4ハロアルキル、−O(C1-4ハロアルキル)若しくは−C(O)NR8R9であって、R8及びR9が、それらが結合する窒素原子とともにピペリジニル環を形成し、又はR8がHであり、及びR9がC3-7シクロアルキルである、請求項10に記載の化合物。
- 一般式(ID)の化合物:
(ID)
であり、
R1、n、R6、R7及びzが、上記で定義したとおりである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。 - 2−((2−クロロフェニル)(4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェノール(化合物1)、
2−((4−クロロフェニル)(4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェノール(化合物2)、
2−((4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロフェニル)(4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェノール(化合物3)、
(4−((2−ヒドロキシフェニル)(4−(4−メトキシフェニル)ピペラジニル)メチル)フェニル)(ピペリジン−1−イル)メタノン(化合物4)、
3−((5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)(4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−N−シクロペンチルベンズアミド(化合物5)、
2−((4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロフェニル)(4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−4−クロロフェノール(化合物6)、
2−((4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロフェニル)(4−(6−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェノール(化合物7)、
2−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(o−トリル)メチル)フェノール(化合物8)、
N−シクロペンチル−3−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(2−ヒドロキシフェニル)メチル)ベンズアミド(化合物9、NPB)、
2−((4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロフェニル)(4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェノール(化合物10)、
2−((4−((4−クロロフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メチル)フェノール(化合物11)、
2−((4−((4−クロロフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン−1−イル)(p−トリル)メチル)フェノール(化合物12)、
2−((4−クロロフェニル)(4−((4−クロロフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェノール(化合物13)、
2−((4−((4−クロロフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン−1−イル)(4−エチルフェニル)メチル)フェノール(化合物14)、
(4−((4−((4−クロロフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン−1−イル)(2−ヒドロキシフェニル)メチル)フェニル)(ピペリジン−1−イル)メタノン(化合物15)、
N−シクロペンチル−3−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(4−ヒドロキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)ベンズアミド(化合物16)、
N−シクロペンチル−3−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(4−ヒドロキシ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)ベンズアミド(化合物17)、
N−シクロペンチル−3−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(4−ヒドロキシ−3’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)ベンズアミド(化合物18)、
N−シクロペンチル−3−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(4−ヒドロキシ−4’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)ベンズアミド(化合物19)、
3−((2’−クロロ−4−ヒドロキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)(4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−N−シクロペンチルベンズアミド(化合物20)、
3−((3’−クロロ−4−ヒドロキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)(4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−N−シクロペンチルベンズアミド(化合物21)、
3−((4’−クロロ−4−ヒドロキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)(4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−N−シクロペンチルベンズアミド(化合物22)、
N−シクロペンチル−3−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(4’−エチル−4−ヒドロキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)ベンズアミド(化合物23)、
N−シクロペンチル−3−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(4−ヒドロキシ−4’−(ピペリジン−1−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)ベンズアミド(化合物24)、
N−シクロペンチル−3−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(4−ヒドロキシ−4’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)ベンズアミド(化合物25)、
N−シクロペンチル−3−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(2’−エチル−4−ヒドロキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)ベンズアミド(化合物26)、
N−シクロペンチル−3−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(2’−フルオロ−4−ヒドロキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)ベンズアミド(化合物27)、
N−シクロペンチル−3−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(3’−フルオロ−4−ヒドロキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)ベンズアミド(化合物28)、
N−シクロペンチル−3−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(4’−フルオロ−4−ヒドロキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)ベンズアミド(化合物29)、
N−シクロペンチル−3−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(4−ヒドロキシ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)ベンズアミド(化合物30)、
N−シクロペンチル−3−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(4−ヒドロキシ−3’−スルファモイル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)ベンズアミド(化合物31)、
N−シクロペンチル−3−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(4−ヒドロキシ−2’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)ベンズアミド(化合物32)、
N−シクロペンチル−3−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(4−ヒドロキシ−3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)ベンズアミド(化合物33)、
N−シクロペンチル−3−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(4−ヒドロキシ−4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)ベンズアミド(化合物34)、
3−((2’−シアノ−4−ヒドロキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)(4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−N−シクロペンチルベンズアミド(化合物35)、
3−((3’−シアノ−4−ヒドロキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)(4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−N−シクロペンチルベンズアミド(化合物36)、
3−((4’−シアノ−4−ヒドロキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)(4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−N−シクロペンチルベンズアミド(化合物37)、
3−((2’−クロロ−4−ヒドロキシ−4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)(4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−N−シクロペンチルベンズアミド(化合物38)、
N−シクロペンチル−3−((2’,4’−ジクロロ−4−ヒドロキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)(4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンズアミド(化合物39)、
3−((4’−クロロ−2’,4−ジヒドロキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)(4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−N−シクロペンチルベンズアミド(化合物40)、
3−((4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(2−ヒドロキシフェニル)メチル)−N−シクロペンチルベンズアミド(化合物41、NCK1)、
2−((4−クロロフェニル)(4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェノール(化合物42、NCK2)、
2−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(3−メトキシフェニル)メチル)フェノール(化合物43、NCK3)、
1−(5−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(2−ヒドロキシフェニル)メチル)チオフェン−2−イル)エタノン(化合物44、NCK4)、
2−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(ナフタレン−1−イル)メチル)フェノール(化合物45、NCK5)、
5−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(2−ヒドロキシフェニル)メチル)フラン−2−カルバルデヒド(化合物46、NCK6)、
2−((4−(5,6−ジクロロシクロヘキサ−1,5−ジエン−1−イル)ピペラジン−1−イル)(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)メチル)フェノール(化合物47、NCK7)、
2−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(4−(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)フェノール(化合物48、NCK8)、
2−((6−クロロ−5−メチルピリジン−3−イル)(4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェノール(化合物49、NCK9)、
2−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(ピリジン−3−イル)メチル)フェノール(化合物50、NCK10)、
1−(5−((4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(2−ヒドロキシフェニル)メチル)チオフェン−2−イル)エタノン(化合物51、NCK14)、
3−((4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(4−(ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシフェニル)メチル)−N−シクロペンチルベンズアミド(化合物52、NCK16)、
N−シクロペンチル−3−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(4−(ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシフェニル)メチル)ベンズアミド(化合物53、NCK18)、
N−シクロペンチル−3−((4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(2−ヒドロキシ−4,6−ジメトキシフェニル)メチル)ベンズアミド(化合物54、NCK19)、
2−((4−クロロフェニル)(4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェノール(化合物55、NCK20)、
2−((4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(6−メチルピリジン−3−イル)メチル)フェノール(化合物56、NCK21)、
2−(o−トリル(4−(p−トリル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェノール(化合物57、SG1)、
2−((4−(p−トリル)ピペラジン−1−イル)(4−(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)フェノール(化合物58、SG2)、
N−シクロペンチル−4−((2−ヒドロキシフェニル)(4−(p−トリル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンズアミド(化合物59、SG3)、
2−((4−クロロフェニル)(4−(p−トリル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェノール(化合物60、SG4)、
2−((3−メトキシフェニル)(4−(p−トリル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェノール(化合物61、SG5)、
5−((2−ヒドロキシフェニル)(4−(p−トリル)ピペラジン−1−イル)メチル)フラン−2−カルバルデヒド(化合物62、SG6)、
2−((6−メチルピリジン−3−イル)(4−(p−トリル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェノール(化合物63、SG7)、から選択される、請求項1に記載の化合物、
又は薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくはそれらの水和物又は全ての立体異性体を包含するその重水素化又はトリチウム化した変異体。 - 請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物の調製方法であって、
i.一般式(II)のアルデヒド:
(II)
であって、R1及びnが請求項1に定義したとおりであるアルデヒドを、
一般式(III)の化合物:
(III)
であって、R2a及びR2bが請求項1に定義したとおりである化合物、
及び一般式(IV)のボロン酸:
(IV)
であって、R3が請求項1に定義したとおりであるボロン酸と反応させる工程、又は
ii.R1がハロである一般式(I)の化合物を、一般式(V)の化合物:
(V)
と反応させる工程であって、R1aが、請求項1においてR1について定義したとおりに任意で置換されるアリール又はヘテロアリールであり、
パラジウム触媒の存在下で鈴木カップリング反応を介して、R1がR1aである一般式(I)の化合物を得る工程、
のいずれかを含む調製方法。 - 医学における使用のための、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- 癌の治療における使用のための、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- 癌の治療のための薬の調製における、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 癌を治療するための方法であって、前記方法が、そのような治療を必要とする患者に有効量の請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
- 前記癌が、BADリン酸化が存在する癌、例えば、乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌、肝臓癌、結腸癌、前立腺癌、若しくは膵臓癌、又はBADがリン酸化されている任意の他の上皮由来の癌である、請求項16から18のいずれか一項に記載の使用のための化合物、使用又は方法。
- 請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- 腹腔内投与、肝門脈投与、静脈内投与、関節内投与、膵十二指腸動脈投与若しくは筋肉内投与、又はそれらの任意の組み合わせのために処方される、請求項20に記載の医薬組成物。
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