JP2020517745A5

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Filing date: 2018-04-18
Publication date: 2021-06-10
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Description

実施例８
ＮＰＢがキナーゼ活性の調節によりｈＢＡＤＳｅｒ９９リン酸化を減少させる可能性を解明するために、Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓのＨｕｍａｎＰｈｏｓｐｈｏ−ＫｉｎａｓｅＡｎｔｉｂｏｄｙＡｒｒａｙＫｉｔを使用して、様々なキナーゼに対するＮＰＢの効果を評価した。同じ抽出物におけるｈＢＡＤＳｅｒ９９リン酸化のＮＰＢ阻害にもかかわらず、ＤＭＳＯ暴露細胞と比較して、ＮＰＢに暴露したＭＣＦ７細胞においては、キナーゼ活性又はリン酸化基質の有意な変化は観察されなかった（図１８）。
実施例９
また、クレームした化学テンプレートに従ってＮＰＢの類似体をさらに生成し（図１９、２０、２１）、これはＮＰＢよりも優れた薬物動態プロファイルを示し得る。ＩＣ５０によって決定されるそれらの構造及びｉｎｖｉｔｒｏでの有効性を、図２２に示す。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕一般式（Ｉ）の化合物：

（Ｉ）
であって、Ｒ ¹ のそれぞれが、独立してハロ、ＯＨ、シアノ、ニトロ、ＮＲ ¹⁰ Ｒ ¹¹ 、Ｃ（Ｏ）Ｒ ¹⁰ 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ ¹⁰ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ ¹⁰ Ｒ ¹¹ 、−Ｓ（Ｏ） _q ＮＲ ¹⁰ Ｒ ¹¹ 、Ｃ _1-6 アルキル、Ｃ _1-6 ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ _1-6 アルキル）、−Ｏ（Ｃ _1-6 ハロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、又は−Ｏ−ヘテロアリールであって、
Ｒ ¹⁰ 及びＲ ¹¹ のそれぞれが、Ｈ、又はＯＨ、ハロ、シアノ、ＮＨ ₂ 、アリール若しくはヘテロアリールから選択される１以上の置換基により任意で置換されるＣ _1-6 アルキルから独立して選択され、
アルキル及びハロアルキル基Ｒ ¹ が、ＯＨ、シアノ、−Ｓ（Ｏ） _p ＮＲ ⁴ Ｒ ⁵ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ⁴ Ｒ ⁵ 、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アリール若しくは−Ｏ−ヘテロアリール、アリールで任意で置換された−Ｏ（Ｃ _1-6 アルキル）、又は−Ｏ（Ｃ _1-6 ハロアルキル）から選択される１以上の置換基により任意で置換され、
アリール又はヘテロアリール基Ｒ ¹ が、ハロ、ＯＨ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ ⁴ Ｒ ⁵ 、−Ｓ（Ｏ） _p ＮＲ ⁴ Ｒ ⁵ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ⁴ Ｒ ⁵ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ⁴ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ⁴ 、又はＯＨ、ハロ、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ _1-6 アルキル）、Ｏ（Ｃ _1-6 ハロアルキル）、−Ｏ−アリール若しくは−Ｏ−ヘテロアリールから選択される１以上の置換基により任意で置換される−Ｃ _1-6 アルキル若しくは−Ｏ（Ｃ _1-6 アルキル）から選択される１以上の置換基により任意で置換され、
ｐが１又は２であり、
Ｒ ⁴ 及びＲ ⁵ のそれぞれが、Ｈ若しくはＣ _1-4 アルキルから独立して選択され、又はＲ ⁴ 及びＲ ⁵ が、それらが結合する窒素原子とともにＯ、Ｎ及びＳから選択される１以上の追加のヘテロ原子を任意で含有する３員若しくは８員の複素環を形成してもよく、
ｎが０、１、２、３、４、又は５であり、
Ｒ ^2a 及びＲ ^2b が、各々独立してハロ、ＯＨ、アリール又はヘテロアリールから選択される１以上の置換基により任意で置換されるＣ _1-6 アルキルであり、又は、
Ｒ ^2a 及びＲ ^2b が、それらが結合する窒素原子とともにＯ、Ｎ又はＳから選択される１以上のさらなるヘテロ原子を任意で含有する５員又は６員の複素環を形成し、及び１以上の置換基Ｒ ⁶ により任意で置換され、
Ｒ ⁶ のそれぞれが、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｏ−カルボシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、Ｒ ¹² 、ＯＲ ¹² 、Ｃ（Ｏ）Ｒ ¹² 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ ¹¹ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ ¹¹ Ｒ ¹² 、ＣＮ、ＯＨから独立して選択され、
Ｒ ¹¹ 及びＲ ¹² のそれぞれが、独立してＨ若しくはＣ _1-4 アルキルであり、１以上のアリール又はヘテロアリール基により置換されてもよく、アリール及びヘテロアリール基は、ハロ、ＯＨ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ ⁴ Ｒ ⁵ 、−Ｓ（Ｏ） _p ＮＲ ⁴ Ｒ ⁵ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ⁴ Ｒ ⁵ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ⁴ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ⁴ 又はＯＨ、ハロ、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ _1-6 アルキル）、Ｏ（Ｃ _1-6 ハロアルキル）、−Ｏ−アリール若しくは−Ｏ−ヘテロアリールから選択される１以上の置換基により任意で置換される−Ｃ _1-6 アルキル若しくは−Ｏ（Ｃ _1-6 アルキル）から選択される１以上の置換基により置換され、
Ｒ ⁴ 及びＲ ⁵ が、上記で定義したとおりであり、又はＲ ¹¹ 及びＲ ¹² が、それらが結合する窒素原子に結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１以上のさらなるヘテロ原子を任意で含有する３員から８員の複素環を形成し、及びＣ _1-4 アルキル、Ｃ _1-4 ハロアルキル若しくはハロにより任意で置換されてもよく、
Ｒ ³ が、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、又はヘテロシクリルであり、それらがハロ、任意でアリールにより置換されるＣ _1-4 アルキル、任意でアリールにより置換される−Ｏ（Ｃ _1-4 アルキル）、−Ｃ _1-4 ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ _1-4 ハロアルキル）、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ⁸ Ｒ ⁹ から選択される１以上の置換基Ｒ ⁷ により任意で置換され、
Ｒ ⁸ 及びＲ ⁹ のそれぞれが、独立してＨ、Ｃ _1-4 アルキル若しくはＣ _3-6 シクロアルキルから選択され、又はＲ ⁸ 及びＲ ⁹ が、それらが結合する窒素原子とともにＯ、Ｎ及びＳから選択される１以上の追加のヘテロ原子を任意で含有する５員若しくは６員の複素環を形成してもよい、化合物、
又は薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくはそれらの水和物又は全ての立体異性体を包含するその重水素化又はトリチウム化した変異体。
〔２〕一般式一般式（ＩＡ）の化合物：

（ＩＡ）
であって、Ｒ ¹ のそれぞれが、独立してハロ、Ｃ _1-6 アルキル、Ｃ _1-6 ハロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、アリール又はヘテロアリール基は、ハロ、ＯＨ、シアノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ） _p ＮＲ ⁴ Ｒ ⁵ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ⁴ Ｒ ⁵ 、任意でアリールにより置換される−Ｃ _1-6 アルキル、−Ｃ _1-6 ハロアルキル、任意でアリールにより置換される−Ｏ（Ｃ _1-6 アルキル）、又は−Ｏ（Ｃ _1-6 ハロアルキル）から選択される１以上の置換基により任意で置換され、
ｐが０、１又は２であり、
Ｒ ⁴ 及びＲ ⁵ のそれぞれが、独立してＨ若しくはＣ _1-4 アルキルから選択され、又はＲ ⁴ 及びＲ ⁵ が、それらが結合する窒素原子とともにＯ、Ｎ及びＳから選択される１以上の追加のヘテロ原子を任意で含有する５員若しくは６員の複素環を形成してもよく、
ｍが０、１、２、３又は４であり、
Ｒ ^2a 及びＲ ^2b が、各々独立してハロ、ＯＨ、アリール又はヘテロアリールから選択される１以上の置換基により任意で置換されるＣ _1-6 アルキルであり、又は、
Ｒ ^2a 及びＲ ^2b が、それらが結合する窒素原子とともにＯ、Ｎ又はＳから選択される１以上のさらなるヘテロ原子を任意で含有する５員又は６員の複素環を形成し、及び１以上の置換基Ｒ ⁶ により任意で置換され、
Ｒ ⁶ のそれぞれが、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、又は１以上のアリール若しくはヘテロアリール基により置換されるＣ _1-4 アルキルから独立して選択され、アリール及びヘテロアリール基が、ハロ、Ｃ _1-4 アルキル、Ｃ _1-4 ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ _1-4 アルキル）又は−Ｏ（Ｃ _1-4 ハロアルキル）から選択される１以上の置換基により置換され、
Ｒ ³ が、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、それらがハロ、任意でアリールにより置換されるＣ _1-4 アルキル、任意でアリールにより置換される−Ｏ（Ｃ _1-4 アルキル）、−Ｃ _1-4 ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ _1-4 ハロアルキル）、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ⁸ Ｒ ⁹ から選択される１以上の置換基Ｒ ⁷ により任意で置換され、
Ｒ ⁸ 及びＲ ⁹ のそれぞれが、独立してＨ、Ｃ _1-4 アルキル若しくはＣ _3-6 シクロアルキルから選択され、又はＲ ⁸ 及びＲ ⁹ が、それらが結合する窒素原子とともに、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１以上の追加のヘテロ原子を任意で含有する５員若しくは６員の複素環を形成してもよい、化合物、
又は薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくはそれらの水和物又は全ての立体異性体を包含するその重水素化又はトリチウム化した変異体。
〔３〕ｎが１若しくは２であり、及び少なくとも１つのＲ ¹ 基がＯＨである前記〔１〕に記載の化合物、又はｍが０若しくは１である前記〔２〕に記載の化合物。
〔４〕ｍが０以外であり、及びＲ ¹ がハロ又は前記〔２〕で定義されるように任意で置換されるアリール若しくはヘテロアリール基である、前記〔２〕又は〔３〕に記載の化合物。
〔５〕Ｒ ¹ が、ハロ、ＯＨ、シアノ、ニトロ、−ＳＯ ₂ ＮＨ ₂ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ⁴ Ｒ ⁵ 、任意でアリールにより置換される−Ｃ _1-4 アルキル、−Ｃ _1-4 ハロアルキル、任意でアリール又は−Ｏ（Ｃ _1-4 ハロアルキル）により置換される−Ｏ（Ｃ _1-4 アルキル）により任意で置換されるアリール又はヘテロアリール基であり、Ｒ ⁴ 及びＲ ⁵ が、それらが結合する窒素原子とともにピペリジン又はピロリジン環を形成する、前記〔４〕に記載の化合物。
〔６〕Ｒ ¹ が、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメトキシ及びピペリジン−１−カルボニルにより任意で置換されるアリール又はヘテロアリール基である、前記〔５〕に記載の化合物。
〔７〕Ｒ ^2a 及びＲ ^2b が、それらが結合する窒素原子とともに、１以上の置換基Ｒ ⁶ により任意で置換される６員の複素環を形成する、前記〔１〕から〔６〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔８〕Ｒ ^2a 及びＲ ^2b が、それらが結合する窒素原子とともに、ピペラジン４位で単一のＲ ⁶ 置換基により置換されるピペラジン環を形成し、一般式（Ｉ）の前記化合物が一般式（ＩＢ）の化合物：

（ＩＢ）
であり、
Ｒ ¹ 、ｎ、Ｒ ³ 及びＲ ⁶ が、前記〔２〕で定義されるとおりである、前記〔７〕に記載の化合物。
〔９〕Ｒ ⁶ が、フェニル、ヘテロアリール、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、ベンジル、−ＣＨ（フェニル） ₂ 、−ＣＨ ₂ −ヘテロアリール、及び−ＣＨ（ヘテロアリール） ₂ であって、前記ヘテロアリール基が、ピリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、及びベンゾイソオキサゾリルから選択され、並びに上記のＲ ⁶ 基が、前記〔１〕に定義されるように置換されていてもよい、前記〔１〕から〔８〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔１０〕Ｒ ³ が、１以上の置換基Ｒ ⁷ により任意で置換されるフェニルであり、一般式（Ｉ）の前記化合物が一般式（ＩＣ）の化合物：

（ＩＣ）
であり、
Ｒ ¹ 、ｎ、Ｒ ^2a 、Ｒ ^2b 及びＲ ⁷ が、一般式（Ｉ）により定義されるとおりであり、及びｚが０から５である、前記〔１〕から〔９〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔１１〕ｚが０、１又は２であり、Ｒ ⁷ が存在せず（即ち、ｚが０である）、又はＲ ⁷ がハロ、−Ｃ _1-4 アルキル、ベンジル、−Ｏ（Ｃ _1-4 アルキル）ベンジルオキシ、−Ｃ _1-4 ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ _1-4 ハロアルキル）若しくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ⁸ Ｒ ⁹ であって、Ｒ ⁸ 及びＲ ⁹ が、それらが結合する窒素原子とともにピペリジニル環を形成し、又はＲ ⁸ がＨであり、及びＲ ⁹ がＣ _3-7 シクロアルキルである、前記〔１０〕に記載の化合物。
〔１２〕一般式（ＩＤ）の化合物：

（ＩＤ）
であり、
Ｒ ¹ 、ｎ、Ｒ ⁶ 、Ｒ ⁷ 及びｚが、上記で定義したとおりである、前記〔１〕から〔１０〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔１３〕
２−（（２−クロロフェニル）（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノール（化合物１）、
２−（（４−クロロフェニル）（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノール（化合物２）、
２−（（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノール（化合物３）、
（４−（（２−ヒドロキシフェニル）（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジニル）メチル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（化合物４）、
３−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−シクロペンチルベンズアミド（化合物５）、
２−（（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−クロロフェノール（化合物６）、
２−（（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）（４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノール（化合物７）、
２−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（ｏ−トリル）メチル）フェノール（化合物８）、
Ｎ−シクロペンチル−３−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）ベンズアミド（化合物９、ＮＰＢ）、
２−（（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノール（化合物１０）、
２−（（４−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メチル）フェノール（化合物１１）、
２−（（４−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）（ｐ−トリル）メチル）フェノール（化合物１２）、
２−（（４−クロロフェニル）（４−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノール（化合物１３）、
２−（（４−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）（４−エチルフェニル）メチル）フェノール（化合物１４）、
（４−（（４−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（化合物１５）、
Ｎ−シクロペンチル−３−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（４−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１６）、
Ｎ−シクロペンチル−３−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（４−ヒドロキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１７）、
Ｎ−シクロペンチル−３−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（４−ヒドロキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１８）、
Ｎ−シクロペンチル−３−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（４−ヒドロキシ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１９）、
３−（（２’−クロロ−４−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−シクロペンチルベンズアミド（化合物２０）、
３−（（３’−クロロ−４−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−シクロペンチルベンズアミド（化合物２１）、
３−（（４’−クロロ−４−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−シクロペンチルベンズアミド（化合物２２）、
Ｎ−シクロペンチル−３−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（４’−エチル−４−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）ベンズアミド（化合物２３）、
Ｎ−シクロペンチル−３−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（４−ヒドロキシ−４’−（ピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）ベンズアミド（化合物２４）、
Ｎ−シクロペンチル−３−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（４−ヒドロキシ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）ベンズアミド（化合物２５）、
Ｎ−シクロペンチル−３−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（２’−エチル−４−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）ベンズアミド（化合物２６）、
Ｎ−シクロペンチル−３−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（２’−フルオロ−４−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）ベンズアミド（化合物２７）、
Ｎ−シクロペンチル−３−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（３’−フルオロ−４−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）ベンズアミド（化合物２８）、
Ｎ−シクロペンチル−３−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（４’−フルオロ−４−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）ベンズアミド（化合物２９）、
Ｎ−シクロペンチル−３−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（４−ヒドロキシ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）ベンズアミド（化合物３０）、
Ｎ−シクロペンチル−３−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（４−ヒドロキシ−３’−スルファモイル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）ベンズアミド（化合物３１）、
Ｎ−シクロペンチル−３−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（４−ヒドロキシ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）ベンズアミド（化合物３２）、
Ｎ−シクロペンチル−３−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（４−ヒドロキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）ベンズアミド（化合物３３）、
Ｎ−シクロペンチル−３−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（４−ヒドロキシ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）ベンズアミド（化合物３４）、
３−（（２’−シアノ−４−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−シクロペンチルベンズアミド（化合物３５）、
３−（（３’−シアノ−４−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−シクロペンチルベンズアミド（化合物３６）、
３−（（４’−シアノ−４−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−シクロペンチルベンズアミド（化合物３７）、
３−（（２’−クロロ−４−ヒドロキシ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−シクロペンチルベンズアミド（化合物３８）、
Ｎ−シクロペンチル−３−（（２’，４’−ジクロロ−４−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物３９）、
３−（（４’−クロロ−２’，４−ジヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−シクロペンチルベンズアミド（化合物４０）、
３−（（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）−Ｎ−シクロペンチルベンズアミド（化合物４１、ＮＣＫ１）、
２−（（４−クロロフェニル）（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノール（化合物４２、ＮＣＫ２）、
２−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（３−メトキシフェニル）メチル）フェノール（化合物４３、ＮＣＫ３）、
１−（５−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）チオフェン−２−イル）エタノン（化合物４４、ＮＣＫ４）、
２−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（ナフタレン−１−イル）メチル）フェノール（化合物４５、ＮＣＫ５）、
５−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）フラン−２−カルバルデヒド（化合物４６、ＮＣＫ６）、
２−（（４−（５，６−ジクロロシクロヘキサ−１，５−ジエン−１−イル）ピペラジン−１−イル）（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）メチル）フェノール（化合物４７、ＮＣＫ７）、
２−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）フェノール（化合物４８、ＮＣＫ８）、
２−（（６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル）（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノール（化合物４９、ＮＣＫ９）、
２−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（ピリジン−３−イル）メチル）フェノール（化合物５０、ＮＣＫ１０）、
１−（５−（（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）チオフェン−２−イル）エタノン（化合物５１、ＮＣＫ１４）、
３−（（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（４−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシフェニル）メチル）−Ｎ−シクロペンチルベンズアミド（化合物５２、ＮＣＫ１６）、
Ｎ−シクロペンチル−３−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（４−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシフェニル）メチル）ベンズアミド（化合物５３、ＮＣＫ１８）、
Ｎ−シクロペンチル−３−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）メチル）ベンズアミド（化合物５４、ＮＣＫ１９）、
２−（（４−クロロフェニル）（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノール（化合物５５、ＮＣＫ２０）、
２−（（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）フェノール（化合物５６、ＮＣＫ２１）、
２−（ｏ−トリル（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノール（化合物５７、ＳＧ１）、
２−（（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）フェノール（化合物５８、ＳＧ２）、
Ｎ−シクロペンチル−４−（（２−ヒドロキシフェニル）（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物５９、ＳＧ３）、
２−（（４−クロロフェニル）（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノール（化合物６０、ＳＧ４）、
２−（（３−メトキシフェニル）（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノール（化合物６１、ＳＧ５）、
５−（（２−ヒドロキシフェニル）（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）メチル）フラン−２−カルバルデヒド（化合物６２、ＳＧ６）、
２−（（６−メチルピリジン−３−イル）（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノール（化合物６３、ＳＧ７）、から選択される、前記〔１〕に記載の化合物、
又は薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくはそれらの水和物又は全ての立体異性体を包含するその重水素化又はトリチウム化した変異体。
〔１４〕前記〔１〕から〔１３〕のいずれか一項に記載の化合物の調製方法であって、
ｉ．一般式（ＩＩ）のアルデヒド：

（ＩＩ）
であって、Ｒ ¹ 及びｎが前記〔１〕に定義したとおりであるアルデヒドを、
一般式（ＩＩＩ）の化合物：

（ＩＩＩ）
であって、Ｒ ^2a 及びＲ ^2b が前記〔１〕に定義したとおりである化合物、
及び一般式（ＩＶ）のボロン酸：

（ＩＶ）
であって、Ｒ ³ が前記〔１〕に定義したとおりであるボロン酸と反応させる工程、又は
ｉｉ．Ｒ ¹ がハロである一般式（Ｉ）の化合物を、一般式（Ｖ）の化合物：

（Ｖ）
と反応させる工程であって、Ｒ ^1a が、前記〔１〕においてＲ ¹ について定義したとおりに任意で置換されるアリール又はヘテロアリールであり、
パラジウム触媒の存在下で鈴木カップリング反応を介して、Ｒ ¹ がＲ ^1a である一般式（Ｉ）の化合物を得る工程、
のいずれかを含む調製方法。
〔１５〕医学における使用のための、前記〔１〕から〔１３〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔１６〕癌の治療における使用のための、前記〔１〕から〔１３〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔１７〕癌の治療のための薬の調製における、前記〔１〕から〔１３〕のいずれか一項に記載の化合物の使用。
〔１８〕癌を治療するための方法であって、前記方法が、そのような治療を必要とする患者に有効量の前記〔１〕から〔１３〕のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
〔１９〕前記癌が、ＢＡＤリン酸化が存在する癌、例えば、乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌、肝臓癌、結腸癌、前立腺癌、若しくは膵臓癌、又はＢＡＤがリン酸化されている任意の他の上皮由来の癌である、前記〔１６〕から〔１８〕のいずれか一項に記載の使用のための化合物、使用又は方法。
〔２０〕前記〔１〕から〔１３〕のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
〔２１〕腹腔内投与、肝門脈投与、静脈内投与、関節内投与、膵十二指腸動脈投与若しくは筋肉内投与、又はそれらの任意の組み合わせのために処方される、前記〔２０〕に記載の医薬組成物。

Claims

一般式（Ｉ）の化合物：

（Ｉ）
であって、Ｒ¹のそれぞれが、独立してハロ、ＯＨ、シアノ、ニトロ、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰、Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ｓ（Ｏ）_qＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ_1-6アルキル）、−Ｏ（Ｃ_1-6ハロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、又は−Ｏ−ヘテロアリールであって、
Ｒ¹⁰及びＲ¹¹のそれぞれが、Ｈ、又はＯＨ、ハロ、シアノ、ＮＨ₂、アリール若しくはヘテロアリールから選択される１以上の置換基により任意で置換されるＣ_1-6アルキルから独立して選択され、
アルキル及びハロアルキル基Ｒ¹が、ＯＨ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）_pＮＲ⁴Ｒ⁵、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アリール若しくは−Ｏ−ヘテロアリール、アリールで任意で置換された−Ｏ（Ｃ_1-6アルキル）、又は−Ｏ（Ｃ_1-6ハロアルキル）から選択される１以上の置換基により任意で置換され、
アリール又はヘテロアリール基Ｒ¹が、ハロ、ＯＨ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ⁴Ｒ⁵、−Ｓ（Ｏ）_pＮＲ⁴Ｒ⁵、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁴、又はＯＨ、ハロ、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ_1-6アルキル）、Ｏ（Ｃ_1-6ハロアルキル）、−Ｏ−アリール若しくは−Ｏ−ヘテロアリールから選択される１以上の置換基により任意で置換される−Ｃ_1-6アルキル若しくは−Ｏ（Ｃ_1-6アルキル）から選択される１以上の置換基により任意で置換され、
ｐが１又は２であり、
Ｒ⁴及びＲ⁵のそれぞれが、Ｈ若しくはＣ_1-4アルキルから独立して選択され、又はＲ⁴及びＲ⁵が、それらが結合する窒素原子とともにＯ、Ｎ及びＳから選択される１以上の追加のヘテロ原子を任意で含有する３員若しくは８員の複素環を形成してもよく、
ｎが０、１、２、３、４、又は５であり、
Ｒ^2a及びＲ^2bが、各々独立してハロ、ＯＨ、アリール又はヘテロアリールから選択される１以上の置換基により任意で置換されるＣ_1-6アルキルであり、又は、
Ｒ^2a及びＲ^2bが、それらが結合する窒素原子とともにＯ、Ｎ又はＳから選択される１以上のさらなるヘテロ原子を任意で含有し、及び１以上の置換基Ｒ⁶により任意で置換された５員又は６員の複素環を形成し、
Ｒ⁶のそれぞれが、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｏ−カルボシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、Ｒ¹²、ＯＲ¹²、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、ＣＮ、ＯＨから独立して選択され、
Ｒ¹¹及びＲ¹²のそれぞれが、独立してＨ若しくはＣ_1-4アルキルであり、１以上のアリール又はヘテロアリール基により置換されてもよく、アリール及びヘテロアリール基は、ハロ、ＯＨ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ⁴Ｒ⁵、−Ｓ（Ｏ）_pＮＲ⁴Ｒ⁵、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁴又はＯＨ、ハロ、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ_1-6アルキル）、Ｏ（Ｃ_1-6ハロアルキル）、−Ｏ−アリール若しくは−Ｏ−ヘテロアリールから選択される１以上の置換基により任意で置換される−Ｃ_1-6アルキル若しくは−Ｏ（Ｃ_1-6アルキル）から選択される１以上の置換基により置換され、
Ｒ⁴及びＲ⁵が、上記で定義したとおりであり、又はＲ¹¹及びＲ¹²が、それらが結合する窒素原子に結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１以上のさらなるヘテロ原子を任意で含有し、及びＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ハロアルキル若しくはハロにより任意で置換された３員から８員の複素環を形成し、
Ｒ³が、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、又はヘテロシクリルであり、それらがハロ、任意でアリールにより置換されるＣ_1-4アルキル、任意でアリールにより置換される−Ｏ（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｃ_1-4ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ_1-4ハロアルキル）、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸Ｒ⁹から選択される１以上の置換基Ｒ⁷により任意で置換され、
Ｒ⁸及びＲ⁹のそれぞれが、独立してＨ、Ｃ_1-4アルキル若しくはＣ_3-6シクロアルキルから選択され、又はＲ⁸及びＲ⁹が、それらが結合する窒素原子とともにＯ、Ｎ及びＳから選択される１以上の追加のヘテロ原子を任意で含有する５員若しくは６員の複素環を形成してもよい、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくは水和物又は全ての立体異性体を包含するその重水素化又はトリチウム化した変異体。
一般式（ＩＡ）の化合物：

（ＩＡ）
であって、Ｒ¹のそれぞれが、独立してハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、アリール又はヘテロアリール基は、ハロ、ＯＨ、シアノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）_pＮＲ⁴Ｒ⁵、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、任意でアリールにより置換される−Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ_1-6ハロアルキル、任意でアリールにより置換される−Ｏ（Ｃ_1-6アルキル）、又は−Ｏ（Ｃ_1-6ハロアルキル）から選択される１以上の置換基により任意で置換され、
ｐが０、１又は２であり、
Ｒ⁴及びＲ⁵のそれぞれが、独立してＨ若しくはＣ_1-4アルキルから選択され、又はＲ⁴及びＲ⁵が、それらが結合する窒素原子とともにＯ、Ｎ及びＳから選択される１以上の追加のヘテロ原子を任意で含有する５員若しくは６員の複素環を形成してもよく、
ｍが０、１、２、３又は４であり、
Ｒ^2a及びＲ^2bが、各々独立してハロ、ＯＨ、アリール又はヘテロアリールから選択される１以上の置換基により任意で置換されるＣ_1-6アルキルであり、又は、
Ｒ^2a及びＲ^2bが、それらが結合する窒素原子とともにＯ、Ｎ又はＳから選択される１以上のさらなるヘテロ原子を任意で含有し、及び１以上の置換基Ｒ⁶により任意で置換された５員又は６員の複素環を形成し、
Ｒ⁶のそれぞれが、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、又は１以上のアリール若しくはヘテロアリール基により置換されるＣ_1-4アルキルから独立して選択され、アリール及びヘテロアリール基が、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ_1-4アルキル）又は−Ｏ（Ｃ_1-4ハロアルキル）から選択される１以上の置換基により置換され、
Ｒ³が、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、それらがハロ、任意でアリールにより置換される−Ｃ_1-4アルキル、任意でアリールにより置換される−Ｏ（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｃ_1-4ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ_1-4ハロアルキル）、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸Ｒ⁹から選択される１以上の置換基Ｒ⁷により任意で置換され、
Ｒ⁸及びＲ⁹のそれぞれが、独立してＨ、Ｃ_1-4アルキル若しくはＣ_3-6シクロアルキルから選択され、又はＲ⁸及びＲ⁹が、それらが結合する窒素原子とともに、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１以上の追加のヘテロ原子を任意で含有する５員若しくは６員の複素環を形成してもよい、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくは水和物又は全ての立体異性体を包含するその重水素化又はトリチウム化した変異体。
ｎが１若しくは２であり、及び少なくとも１つのＲ¹基がＯＨである請求項１に記載の化合物、又はｍが０若しくは１である請求項２に記載の化合物。
ｍが０以外であり、及びＲ¹がハロ又は請求項２で定義されるように任意で置換されるアリール若しくはヘテロアリール基である、請求項２又は３に記載の化合物。
Ｒ¹が、ハロ、ＯＨ、シアノ、ニトロ、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、任意でアリールにより置換される−Ｃ_1-4アルキル、−Ｃ_1-4ハロアルキル、任意でアリールにより置換される−Ｏ（Ｃ_1-4アルキル）、又は−Ｏ（Ｃ_1-4ハロアルキル）により任意で置換されるアリール又はヘテロアリール基であり、Ｒ⁴及びＲ⁵が、それらが結合する窒素原子とともにピペリジン又はピロリジン環を形成する、請求項４に記載の化合物。
Ｒ¹が、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメトキシ及びピペリジン−１−カルボニルにより任意で置換されるアリール又はヘテロアリール基である、請求項５に記載の化合物。
Ｒ^2a及びＲ^2bが、それらが結合する窒素原子とともに、１以上の置換基Ｒ⁶により任意で置換される６員の複素環を形成する、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^2a及びＲ^2bが、それらが結合する窒素原子とともに、ピペラジン４位で単一のＲ⁶置換基により置換されるピペラジン環を形成し、一般式（Ｉ）の前記化合物が一般式（ＩＢ）の化合物：

（ＩＢ）
であり、
Ｒ¹、ｎ、Ｒ³及びＲ⁶が、請求項２で定義されるとおりである、請求項７に記載の化合物。
Ｒ⁶が、フェニル、ヘテロアリール、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、ベンジル、−ＣＨ（フェニル）₂、−ＣＨ₂−ヘテロアリール、及び−ＣＨ（ヘテロアリール）₂であって、前記ヘテロアリール基が、ピリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、及びベンゾイソオキサゾリルから選択され、並びに上記のＲ⁶基が、請求項１に定義されるように置換されていてもよい、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ³が、１以上の置換基Ｒ⁷により任意で置換されるフェニルであり、一般式（Ｉ）の前記化合物が一般式（ＩＣ）の化合物：

（ＩＣ）
であり、
Ｒ¹、ｎ、Ｒ^2a、Ｒ^2b及びＲ⁷が、一般式（Ｉ）により定義されるとおりであり、及びｚが０から５である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
ｚが０、１又は２であり、Ｒ⁷が存在せず（即ち、ｚが０である）、又はＲ⁷がハロ、−Ｃ_1-4アルキル、ベンジル、−Ｏ（Ｃ_1-4アルキル）ベンジルオキシ、−Ｃ_1-4ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ_1-4ハロアルキル）若しくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸Ｒ⁹であって、Ｒ⁸及びＲ⁹が、それらが結合する窒素原子とともにピペリジニル環を形成し、又はＲ⁸がＨであり、及びＲ⁹がＣ_3-7シクロアルキルである、請求項１０に記載の化合物。
一般式（ＩＤ）の化合物：

（ＩＤ）
であり、
Ｒ¹、ｎ、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びｚが、上記で定義したとおりである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
２−（（２−クロロフェニル）（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノール（化合物１）、
２−（（４−クロロフェニル）（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノール（化合物２）、
２−（（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノール（化合物３）、
（４−（（２−ヒドロキシフェニル）（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジニル）メチル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（化合物４）、
３−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−シクロペンチルベンズアミド（化合物５）、
２−（（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−クロロフェノール（化合物６）、
２−（（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）（４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノール（化合物７）、
２−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（ｏ−トリル）メチル）フェノール（化合物８）、
Ｎ−シクロペンチル−３−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）ベンズアミド（化合物９、ＮＰＢ）、
２−（（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノール（化合物１０）、
２−（（４−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メチル）フェノール（化合物１１）、
２−（（４−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）（ｐ−トリル）メチル）フェノール（化合物１２）、
２−（（４−クロロフェニル）（４−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノール（化合物１３）、
２−（（４−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）（４−エチルフェニル）メチル）フェノール（化合物１４）、
（４−（（４−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（化合物１５）、
Ｎ−シクロペンチル−３−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（４−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１６）、
Ｎ−シクロペンチル−３−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（４−ヒドロキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１７）、
Ｎ−シクロペンチル−３−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（４−ヒドロキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１８）、
Ｎ−シクロペンチル−３−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（４−ヒドロキシ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１９）、
３−（（２’−クロロ−４−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−シクロペンチルベンズアミド（化合物２０）、
３−（（３’−クロロ−４−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−シクロペンチルベンズアミド（化合物２１）、
３−（（４’−クロロ−４−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−シクロペンチルベンズアミド（化合物２２）、
Ｎ−シクロペンチル−３−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（４’−エチル−４−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）ベンズアミド（化合物２３）、
Ｎ−シクロペンチル−３−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（４−ヒドロキシ−４’−（ピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）ベンズアミド（化合物２４）、
Ｎ−シクロペンチル−３−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（４−ヒドロキシ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）ベンズアミド（化合物２５）、
Ｎ−シクロペンチル−３−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（２’−エチル−４−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）ベンズアミド（化合物２６）、
Ｎ−シクロペンチル−３−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（２’−フルオロ−４−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）ベンズアミド（化合物２７）、
Ｎ−シクロペンチル−３−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（３’−フルオロ−４−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）ベンズアミド（化合物２８）、
Ｎ−シクロペンチル−３−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（４’−フルオロ−４−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）ベンズアミド（化合物２９）、
Ｎ−シクロペンチル−３−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（４−ヒドロキシ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）ベンズアミド（化合物３０）、
Ｎ−シクロペンチル−３−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（４−ヒドロキシ−３’−スルファモイル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）ベンズアミド（化合物３１）、
Ｎ−シクロペンチル−３−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（４−ヒドロキシ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）ベンズアミド（化合物３２）、
Ｎ−シクロペンチル−３−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（４−ヒドロキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）ベンズアミド（化合物３３）、
Ｎ−シクロペンチル−３−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（４−ヒドロキシ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）ベンズアミド（化合物３４）、
３−（（２’−シアノ−４−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−シクロペンチルベンズアミド（化合物３５）、
３−（（３’−シアノ−４−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−シクロペンチルベンズアミド（化合物３６）、
３−（（４’−シアノ−４−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−シクロペンチルベンズアミド（化合物３７）、
３−（（２’−クロロ−４−ヒドロキシ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−シクロペンチルベンズアミド（化合物３８）、
Ｎ−シクロペンチル−３−（（２’，４’−ジクロロ−４−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物３９）、
３−（（４’−クロロ−２’，４−ジヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−シクロペンチルベンズアミド（化合物４０）、
３−（（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）−Ｎ−シクロペンチルベンズアミド（化合物４１、ＮＣＫ１）、
２−（（４−クロロフェニル）（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノール（化合物４２、ＮＣＫ２）、
２−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（３−メトキシフェニル）メチル）フェノール（化合物４３、ＮＣＫ３）、
１−（５−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）チオフェン−２−イル）エタノン（化合物４４、ＮＣＫ４）、
２−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（ナフタレン−１−イル）メチル）フェノール（化合物４５、ＮＣＫ５）、
５−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）フラン−２−カルバルデヒド（化合物４６、ＮＣＫ６）、
２−（（４−（５，６−ジクロロシクロヘキサ−１，５−ジエン−１−イル）ピペラジン−１−イル）（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）メチル）フェノール（化合物４７、ＮＣＫ７）、
２−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）フェノール（化合物４８、ＮＣＫ８）、
２−（（６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル）（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノール（化合物４９、ＮＣＫ９）、
２−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（ピリジン−３−イル）メチル）フェノール（化合物５０、ＮＣＫ１０）、
１−（５−（（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）チオフェン−２−イル）エタノン（化合物５１、ＮＣＫ１４）、
３−（（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（４−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシフェニル）メチル）−Ｎ−シクロペンチルベンズアミド（化合物５２、ＮＣＫ１６）、
Ｎ−シクロペンチル−３−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（４−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシフェニル）メチル）ベンズアミド（化合物５３、ＮＣＫ１８）、
Ｎ−シクロペンチル−３−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）メチル）ベンズアミド（化合物５４、ＮＣＫ１９）、
２−（（４−クロロフェニル）（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノール（化合物５５、ＮＣＫ２０）、
２−（（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）フェノール（化合物５６、ＮＣＫ２１）、
２−（ｏ−トリル（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノール（化合物５７、ＳＧ１）、
２−（（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）フェノール（化合物５８、ＳＧ２）、
Ｎ−シクロペンチル−４−（（２−ヒドロキシフェニル）（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物５９、ＳＧ３）、
２−（（４−クロロフェニル）（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノール（化合物６０、ＳＧ４）、
２−（（３−メトキシフェニル）（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノール（化合物６１、ＳＧ５）、
５−（（２−ヒドロキシフェニル）（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）メチル）フラン−２−カルバルデヒド（化合物６２、ＳＧ６）、
２−（（６−メチルピリジン−３−イル）（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノール（化合物６３、ＳＧ７）、から選択される、請求項１に記載の化合物、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくは水和物又は全ての立体異性体を包含するその重水素化又はトリチウム化した変異体。
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物の調製方法であって、
ｉ．一般式（ＩＩ）のアルデヒド：

（ＩＩ）
であって、Ｒ¹及びｎが請求項１に定義したとおりであるアルデヒドを、
一般式（ＩＩＩ）の化合物：

（ＩＩＩ）
であって、Ｒ^2a及びＲ^2bが請求項１に定義したとおりである化合物、
及び一般式（ＩＶ）のボロン酸：

（ＩＶ）
であって、Ｒ³が請求項１に定義したとおりであるボロン酸と反応させる工程、又は
ｉｉ．Ｒ¹がハロである一般式（Ｉ）の化合物を、一般式（Ｖ）の化合物：

（Ｖ）
と反応させる工程であって、Ｒ^1aが、請求項１においてＲ¹について定義したとおりに任意で置換されるアリール又はヘテロアリールであり、
パラジウム触媒の存在下で鈴木カップリング反応を介して、Ｒ¹がＲ^1aである一般式（Ｉ）の化合物を得る工程、
のいずれかを含む調製方法。
医学における使用のための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
癌の治療における使用のための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
癌の治療のための薬の調製における、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
癌を治療するための方法であって、前記方法が、そのような治療を必要とするヒト以外の患者に有効量の請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
前記癌が、ＢＡＤリン酸化が存在する癌、例えば、乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌、肝臓癌、結腸癌、前立腺癌、若しくは膵臓癌、又はＢＡＤがリン酸化されている任意の他の上皮由来の癌である、請求項１６に記載の使用のための化合物。
前記癌が、ＢＡＤリン酸化が存在する癌、例えば、乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌、肝臓癌、結腸癌、前立腺癌、若しくは膵臓癌、又はＢＡＤがリン酸化されている任意の他の上皮由来の癌である、請求項１７に記載の使用。
前記癌が、ＢＡＤリン酸化が存在する癌、例えば、乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌、肝臓癌、結腸癌、前立腺癌、若しくは膵臓癌、又はＢＡＤがリン酸化されている任意の他の上皮由来の癌である、請求項１８に記載の方法。
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
腹腔内投与、肝門脈投与、静脈内投与、関節内投与、膵臓十二指腸動脈投与若しくは筋肉内投与、又はそれらの任意の組み合わせのために処方される、請求項２２に記載の医薬組成物。