RU2019135562A - Низкомолекулярные ингибиторы фосфорилированные BCL-2-ассоциированного промотора смерти (BAD) - Google Patents

Низкомолекулярные ингибиторы фосфорилированные BCL-2-ассоциированного промотора смерти (BAD) Download PDF

Info

Publication number
RU2019135562A
RU2019135562A RU2019135562A RU2019135562A RU2019135562A RU 2019135562 A RU2019135562 A RU 2019135562A RU 2019135562 A RU2019135562 A RU 2019135562A RU 2019135562 A RU2019135562 A RU 2019135562A RU 2019135562 A RU2019135562 A RU 2019135562A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
methyl
piperazin
dichlorophenyl
aryl
Prior art date
Application number
RU2019135562A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2019135562A3 (ru
RU2799873C2 (ru
RU2799873C9 (ru
Inventor
Питер Эдвард ЛОБИ
Виджей Кумар ПАНДЕЙ
Рангаппа КАНЧУГАРАКОППАЛ СУББЕГОВДА
Бассаппа САЛУНДИ
Мохан ЧАКРАБХАВИ ДХАНАНДЖАЯ
Шобит РАНГАППА
Шриниваса ВЕНКАТАЧАЛАИАХ
Original Assignee
Нэшенел Юнивёрсити Оф Сингапур
Юнивёрсити Оф Майсур
Бангалор Юнивёрсити
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Нэшенел Юнивёрсити Оф Сингапур, Юнивёрсити Оф Майсур, Бангалор Юнивёрсити filed Critical Нэшенел Юнивёрсити Оф Сингапур
Publication of RU2019135562A publication Critical patent/RU2019135562A/ru
Publication of RU2019135562A3 publication Critical patent/RU2019135562A3/ru
Publication of RU2799873C2 publication Critical patent/RU2799873C2/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2799873C9 publication Critical patent/RU2799873C9/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Management, Administration, Business Operations System, And Electronic Commerce (AREA)
  • Professional, Industrial, Or Sporting Protective Garments (AREA)

Claims (132)

1. Соединение общей формулы (I):
Figure 00000001
где каждый R1 независимо представляет собой галогено, ОН, циано, нитро, NR10R11, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)NR10R11, -S(O)qNR10R11, C1-6 алкил, C1-6 галогеналкил, -O(C1-6 алкил), -O(C1-6 галогеналкил), арил, гетероарил, -О-арил или -О-гетероарил,
при этом
каждый из R10 и R11 независимо выбран из Н или C1-6 алкила, факультативнозамещенного одним или более заместителями, выбранными из ОН, галогено, циано, NH2, арила или гетероарила;
алкильная и галогеналкильная группы R1 факультативно замещены одним или более заместителями, выбранными из ОН, циано, -S(O)pNR4R5, -C(O)NR4R5, арила, гетероарила, -О-арила или -О-гетероарил-О(C1-6алкила), факультативно замещенного арилом или -O(C1-6 галогеналкилом);
арильная или гетероарильная группы R1 факультативно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогено, ОН, циано, нитро, -NR4R5, -S(O)pNR4R5, -C(O)NR4R5, -C(O)R4, -C(O)OR4 или - C1-6алкила или -O(C1-6 алкила), каждый из которых факультативно замещен одним или более заместителями, выбранными из ОН, галогено, арила, гетероарила, -O(C1-6 алкила), O(C1-6 галогеналкила), -О-арила или -О-гетероарила);
р равен 1 или 2;
каждый из R4 и R5 независимо выбран из Н или C1-4 алкила или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 3-или 8-членное гетероциклическое кольцо, факультативно содержащее один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из О, N и S;
n равен 0, 1, 2, 3 4 или 5;
каждый из R2a и R2b независимо представляет собой C1-6 алкил, факультативно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогено, ОН, арила или гетероарила; или
R2a и R2b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-или 6-членное гетероциклическое кольцо, факультативно содержащее один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из О, N или S, и факультативно замещенное одним или более заместителями R6;
каждый R6 независимо выбран из арила, гетероарила, -О-арила, -О-гетероарила, карбоциклила, гетероциклила, -О-карбоциклила, -О-гетероциклила, R12, OR12, C(O)R12, C(O)OR11, C(O)NR11R12, CN, OH,
каждый из R11 и R12 независимо представляет собой Н или C1-4 алкил, каждый из которых может быть замещен одной или более арильными или гетероарильными группами, где арильные и гетероарильные группы замещены одним или более заместителями, выбранными из галогено, ОН, циано, нитро, -NR4R5, -S(O)pNR4R5, -C(O)NR4R5, -C(O)R4, -C(O)OR4 или -C1-6 алкила или -O(C1-6 алкила), каждый из которых факультативно замещен одним или более заместителями, выбранными из ОН, галогено, арила, гетероарила, -O(C1-6 алкила), O(C1-6 галогеналкила), -О-арила или -О-гетероарила);
где R4 и R5 являются такими, как определено выше; или R11 и R12 могут объединяться с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-8-членного гетероциклического кольца, факультативно содержащего один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из N, О и S, и факультативно замещенного алкилом, галогеналкилом или галогено;
R3 представляет собой арил, гетероарил, карбоциклил или гетероциклил, любой из которых факультативно замещен одним или более заместителями R7, выбранными из галогено, -C1-4 алкила, факультативно замещенного арилом, -O(C1-4 алкила), факультативно замещенного арилом, -C1-4 галогеналкила, -O(C1-4 галогеналкила) или -C(O)NR8R9;
каждый из R8 и R9 независимо выбран из Н, C1-4 алкила или С3-6 циклоалкила, или R8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, факультативно содержащее один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из О, N и S;
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, или их дейтерированный или тритированный вариант, включая все стереоизомеры.
2. Соединение общей формулы (IA)
Figure 00000002
где каждый R1 независимо представляет собой галогено, C1-6 алкил, C1-6 галогеноалкил, арил или гетероарил, где арильные или гетероарильные группы факультативно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогено, ОН, циано, нитро, -S(O)pNR4R5, -C(O)NR4R5, - C1-6 алкила, факультативно замещенного арилом, - C1-6 галогеналкила, -O(C1-6 алкила), факультативно замещенного арилом, или -O(C1-6 галогеналкила);
р равен 0, 1 или 2;
каждый из R4 и R5 независимо выбран из Н или алкила, или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, факультативно содержащее один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из О, N и S;
m равен 0, 1, 2, 3 или 4;
каждый из R2a и R2b независимо представляют собой C1-6 алкил, факультативно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогено, ОН, арила или гетероарила; или
R2a и R2b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-или 6-членное гетероциклическое кольцо, факультативно содержащее один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из О, N или S, и факультативно замещенное одним или более заместителями R6;
каждый R6 независимо выбран из арила, гетероарила, -О-арила, -О-гетероарила или алкила, замещенного одной или более арильными или гетероарильными группами, где арильные и гетероарильнаые группы замещены одним или более заместителями, выбранными из галогено, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, -O(C1-4 алкила) или -O(C1-4 галогеналкила);
R3 представляет собой арил, гетероарил, карбоциклил или гетероцикпил, любой из которых факультативно замещен одним или более заместителями R7, выбранными из галогено, -C1-4 алкила, факультативно замещенного арилом, -O(C1-4 алкила), факультативно замещенного арилом, -С1-4 галогеналкила, -O(C1-4 галогеналкила) или -C(O)NR8R9;
каждый R8 и R9 независимо выбран из Н, C1-4 алкила или С3-6 циклоалкила, или R8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, факультативно содержащее один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из О, N и S;
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, или их дейтерированный или тритированный вариант, включая все стереоизомеры.
3. Соединение по п. 1, в котором n равен 1 или 2, и по меньшей мере одна R1 группа представляет собой ОН; или соединение по п. 2, в котором m равен 0 или 1.
4. Соединение по п. 2 или 3, в котором m отличается от 0, и R1 представляет собой галогено или арильную или гетероарильную группу, факультативно замещенную, как определено в п. 2.
5. Соединение по п. 4, в котором R1 представляет собой арильную или гетероарильную группу, факультативно замещенную галогено, ОН, циано, нитро, -SO2NH2, -C(O)NR4R5, -C1-4 алкилом, факультативно замещенным арилом, -C1-4 галогеналкилом, -O(C1-4 алкилом), факультативно замещенным арилом, или -O(C1-4 галогеналкилом), где R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидиновое или пирролидиновое кольцо.
6. Соединение по п. 5, в котором R1 представляет собой арильную или гетероарильную группу, факультативно замещенную хлором, фтором, метилом, этилом, трифторметилом, бензилом, метокси, этокси, бензилокси, трифторметокси и пиперидин-1-карбонилом.
7. Соединение по любому из пп. 1-6, в котором R2a и R2b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членное гетероциклическое кольцо, факультативно замещенное одним или более заместителями R6.
8. Соединение по п. 7, в котором R2a и R2b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазиновое кольцо, замещенное одним заместителем R6 в 4-ом положении пиперазина, таким образом, что соединение общей формулы (I) представляет собой соединение общей формулы (IB)
Figure 00000003
где R1, n, R3 и R6 являются такими, как определено в п. 2.
9. Соединение по любому из пп. 1-8, в котором R6 представляет собой фенил, гетероарил, -О-фенил, -О-гетероарил, бензил, -СН(фенил)2, -СН2-гетероарил и -СН(гетероарил)2, где гетероарильная группа выбрана из пиридинила, индолила, изоиндолила, бензоксазолила и бензизоксазолила, и где любая из вышеуказанных групп R6 может быть замещена, как определено в п. 1.
10. Соединение по любому из пп. 1-9, в котором R3 представляет собой фенил, факультативно замещенный одним или более заместителями R7 таким образом, что соединение общей формулы (I) представляет собой соединение общей формулы (IC)
Figure 00000004
где R1, n, R2a, R2b и R7 являются такими, как определено для общей формулы (I), и z равен 0-5.
11. Соединение по п. 10, в котором z равен 0, 1 или 2, R7 отсутствует (то есть z равен 0), или R7 представляет собой галогено, - C1-4 алкил, бензил, -O(C1-4 алкил) бензилокси, -C1-4 галогеналкил, -O(C1-4 галогеналкил) или -C(O)NR8R9, где R8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинильное кольцо, или где R8 представляет собой Н и R9 представляет собой С3-7 циклоалкил.
12. Соединение по любому из пп. 1-10, которое представляет собой соединение общей формулы (ID)
Figure 00000005
где R1, n, R6, R7 и z являются такими, как определено выше.
13. Соединение по п. 1, выбранное из следующих соединений
2-((2-хлорфенил)(4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил)метил)фенол (Соединение 1);
2-((4-хлорфенил)(4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил)метил)фенол (Соединение 2);
2-((4-(бензилокси)-3-фторфенил)(4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил)метил)фенол (Соединение 3);
(4-((2-гидроксифенил)(4-(4-Метоксифенил)пиперазинил)метил)фенил)(пиперидин-1-ил)метанон (Соединение 4);
3-((5-хлор-2-гидроксифенил)(4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил)метил)-М-циклопентилбензамид (Соединение 5);
2-((4-(бензилокси)-3-фторфенил)(4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил)метил)-4-хлорфенол (Соединение 6);
2-((4-(бензилокси)-3-фторфенил)(4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил)метил)фенол (Соединение 7);
2-((4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)(о-толил)метил)фенол (Соединение 8);
N-цикпопентил-3-((4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)(2-гидроксифенил)метил)бензамид (Соединение 9, NPB);
2-((4-(бензилокси)-3-фторфенил)(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)метил)фенол (Соединение 10);
2-((4-((4-хлорфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)(фенил)метил)фенол (Соединение 11);
2-((4-((4-хлорфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)(п-толил)метил)фенол (Соединение 12);
2-((4-хлорфенил)(4-((4-хлорфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)метил)фенол (Соединение 13);
2-((4-((4-хлорфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)(4-этилфенил)метил)фенол (Соединение 14);
(4-((4-((4-хлорфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)(2-гидроксифенил)метил)фенил)(пиперидин-1-ил)метанон (Соединение 15);
N-цикпопентил-3-((4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)(4-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)бензамид (Соединение 16);
N-цикпопентил-3-((4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)(4-гидрокси-2'-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)бензамид (Соединение 17);
N-циклопентил-3-((4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)(4-гидрокси-3'-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)бензамид (Соединение 18);
N-циклопентил-3-((4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)(4-гидрокси-4'-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)бензамид (Соединение 19);
3-((2'-хлор-4-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)метил)-N-цикпопентилбензамид (Соединение 20);
3-((3'-хлор-4-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)метил)-N-цикпопентилбензамид (Соединение 21);
3-((4'-хлор-4-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)метил)-N-циклопентилбензамид (Соединение 22);
N-циклопентил-3-((4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)(4'-этил-4-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)бензамид (Соединение 23);
N-циклопентил-3-((4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)(4-гидрокси-4'-(пиперидин-1-карбонил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)бензамид (Соединение 24);
N-цикпопентил-3-((4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)(4-гидрокси-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)бензамид (Соединение 25);
N-цикпопентил-3-((4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)(2'-этил-4-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)бензамид (Соединение 26);
N-циклопентил-3-((4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)(2'-фтор-4-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)бензамид (Соединение 27);
N-циклопентил-3-((4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)(3'-фтор-4-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)бензамид (Соединение 28);
N-цикпопентил-3-((4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)(4'-фтор-4-гидрокси-[1,1'-бифенил-3-ил)метил)бензамид (Соединение 29);
N-циклопентил-3-((4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)(4-гидрокси-3'-нитро-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)бензамид (Соединение 30);
N-циклопентил-3-((4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)(4-гидрокси-3'-сульфамоил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)бензамид (Соединение 31);
N-цикпопентил-3-((4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)(4-гидрокси-2'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)бензамид (Соединение 32);
N-циклопентил-3-((4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)(4-гидрокси-3'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)бензамид (Соединение 33);
N-цикпопентил-3-((4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)(4-гидрокси-4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)бензамид (Соединение 34);
3-((2'-циано-4-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)метил)-N-цикпопентилбензамид (Соединение 35);
3-((3'-циано-4-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)метил)-N-цикпопентилбензамид (Соединение 36);
3-((4'-циано-4-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)метил)-N-цикпопентилбензамид (Соединение 37);
3-((2'-хлор-4-гидрокси-4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)метил)-N-циклопентилбензамид (Соединение 38);
N-циклопентил-3-((2',4'-дихлор-4-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)(4-(2,3-дихлорфенил) пиперазин-1-ил)метил)бензамид (Соединение 39);
3-((4'-хлор-2',4-дигидрокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)метил)-N-циклопентилбензамид (Соединение 40);
3-((4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил)(2-гидроксифенил)метил)-N-циклопентилбензамид (Соединение 41, NCK1);
2-((4-хлорфенил)(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)метил)фенол (Соединение 42, NCK2);
2-((4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)(3-метоксифенил)метил)фенол (Соединение 43, NCK3);
1-(5-((4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)(2-гидроксифенил)метил)тиофен-2-ил)этанон (Соединение 44, NCK4);
2-((4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)(нафталин-1-ил)метил)фенол (Соединение 45, NCK5);
5-((4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)(2-гидроксифенил)метил)фуран-2-карбальдегид (Соединение 46, NCK6);
2-((4-(5,6-дихлорциклогекса-1,5-диен-1-ил)пиперазин-1-ил)(2-фтор-3-метилпиридин-4-ил)метил)фенол (Соединение 47, NCK7);
2-((4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)(4-(трифторметил)фенил)метил)фенол (Соединение 48, NCK8);
2-((6-хлор-5-метилпиридин-3-ил)(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)метил)фенол (Соединение 49, NCK9);
2-((4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)(пиридин-3-ил)метил)фенол (Соединение 50, NCK10);
1-(5-((4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил)(2-гидроксифенил)метил)тиофен-2-ил)этанон (Соединение 51, NCK14);
3-((4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил)(4-(диэтиламино)-2-гидроксифенил)метил)-N-циклопентилбензамид (Соединение 52, NCK16);
N-цикпопентил-3-((4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)(4-(диэтиламино)-2-гидроксифенил)метил)бензамид (Соединение 53, NCK18);
N-циклопентил-3-((4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)(2-гидрокси-4,6-диметоксифенил)метил)бензамид (Соединение 54, NCK19);
2-((4-хлорфенил)(4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил)метил)фенол (Соединение 55, NCK20);
2-((4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил)(6-метилпиридин-3-ил)метил)фенол (Соединение 56, NCK21);
2-(о-толил(4-(/7-толил)пиперазин-1-ил)метил)фенол (Соединение 57, SG1);
2-((4-(п-толил)пиперазин-1-ил)(4-(трифторметил)фенил)метил)фенол (Соединение 58, SG2);
N-циклопентил-4-((2-гидроксифенил)(4-(п-толил)пиперазин-1-ил)метил)бензамид (Соединение 59, SG3);
2-((4-хлорфенил)(4-(п-толил)пиперазин-1-ил)метил)фенол (Соединение 60, SG4);
2-((3-метоксифенил)(4-(п-толил)пиперазин-1-ил)метил)фенол (Соединение 61, SG5);
5-((2-гидроксифенил)(4-(п-толил)пиперазин-1-ил)метил)фуран-2-карбальдегид (Соединение 62, SG6); и
2-((6-метилпиридин-3-ил)(4-(п-толил)пиперазин-1-ил)метил)фенол
(Соединение 63, SG7); или их фармацевтичеки приемлемой соли, сольвата или гидрата, или их дейтерированного или тритированного варианта, включая все стереоизомеры.
14. Способ получения соединения по любому из пп. 1-13, который включает одно из двух
i. взаимодействие альдегида общей формулы (II)
Figure 00000006
где R1 и n являются такими, как определено в п. 1;
с соединением общей формулы (III)
Figure 00000007
где R2a и R2b являются такими, как определено в п. 1;
и бороновой кислотой общей формулы (IV)
Figure 00000008
где R3 является таким, как определено в п. 1; или
ii. взаимодействие соединения общей формулы (I), в котором R1 представляет собой галогено, с соединением общей формулы (V)
Figure 00000009
где R1a представляет собой арил или гетероарил, факультативно замещенный, как определено для R1 в п. 1;
посредством реакции сочетания Сузуки в присутствии палладиевого катализатора с получением соединения общей формулы (I), в которой R1 представляет собой R1a.
15. Соединение по любому из пп. 1-13 для применения в медицине.
16. Соединение по любому из пп. 1-13 для применения в лечении рака.
17. Применение соединения по любому из пп. 1-13 в получении агента для лечения рака.
18. Способ лечения рака, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по любому из пп. 1-13.
19. Соединение для применения, применение или способ по любому из пп. 16-18, где рак представляет собой рак, при котором происходит фосфорилирование BAD, например, рак молочной железы, рак эндометрия, рак яичника, рак печени, рак толстой кишки, рак предстательной железы или рак поджелудочной железы или любой другой рак эпителиального происхождения, при котором фосфорилирован BAD.
20. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-13 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
21. Фармацевтическая композиция по п. 20, которая приготовлена для внутрибрюшинного ведения, введения через воротную вену печени, внутривенного введения, внутрисуставного введения, введения через дуоденальную артерию поджелудочной железы или внутримышечного введения или их любой комбинации.
RU2019135562A 2017-04-19 2018-04-18 Низкомолекулярные ингибиторы фосфорилирования BCL-2-ассоциированного промотора смерти (BAD) RU2799873C9 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1706162.3A GB201706162D0 (en) 2017-04-19 2017-04-19 Compounds
GB1706162.3 2017-04-19
PCT/SG2018/050194 WO2018194520A1 (en) 2017-04-19 2018-04-18 Small molecule inhibitors of bcl-2-associated death promoter (bad) phosphorylation

Publications (4)

Publication Number Publication Date
RU2019135562A true RU2019135562A (ru) 2021-05-19
RU2019135562A3 RU2019135562A3 (ru) 2021-07-21
RU2799873C2 RU2799873C2 (ru) 2023-07-13
RU2799873C9 RU2799873C9 (ru) 2023-11-13

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
IL270078B (en) 2022-09-01
JP2020517745A (ja) 2020-06-18
RU2019135562A3 (ru) 2021-07-21
KR20200029384A (ko) 2020-03-18
CN110719906A (zh) 2020-01-21
EP3612518A1 (en) 2020-02-26
JP7423010B2 (ja) 2024-01-29
CN110719906B (zh) 2023-07-28
WO2018194520A1 (en) 2018-10-25
AU2018256285A1 (en) 2019-11-07
WO2018194520A9 (en) 2019-10-17
CA3060939A1 (en) 2018-10-25
IL270078A (ru) 2019-12-31
US11292773B2 (en) 2022-04-05
BR112019022015A2 (pt) 2020-05-12
US20200131139A1 (en) 2020-04-30
EP3612518A4 (en) 2020-11-25
GB201706162D0 (en) 2017-05-31
SG11201909418WA (en) 2019-11-28
AU2018256285B2 (en) 2022-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6294277B2 (ja) Ｈｅｃ１活性の調節因子およびそのための方法
RU2015148006A (ru) Дейтерированные нуклеозидные пролекарства, применимые для лечения hcv
AR089134A1 (es) Arilos y heteroarilos biciclicos inhibidores de los canales de sodio
TWI305207B (en) Thrombopoietin mimetics
RU2019131174A (ru) N-((гет)арилметил)-гетероарил-карбоксамидные соединения в качестве ингибиторов плазменного калликреина
RU2017146408A (ru) Тетразамещенные алкеновые соединения и их применение
AU2019258078B2 (en) 10H-phenothiazine ferroptosis inhibitor and preparation method therefor and application thereof
JP2013545791A5 (ru)
JP2021516240A5 (ru)
CA2626402A1 (en) Potassium channel inhibitors
JP2009514899A5 (ru)
JP2020517745A5 (ru)
JP5892550B2 (ja) 縮合イミダゾール誘導体
CA2865504A1 (en) Compositions and methods for inhibition of cathepsins
JP2008526988A5 (ru)
RU2012120749A (ru) Производное 5-гидроксипиримидин-4-карбоксамида
JP2015535273A5 (ru)
JP2015524483A5 (ru)
RU2019115059A (ru) Модуляторы ror-гамма
JP7423010B2 (ja) Ｂｃｌ－２関連死プロモーター（ｂａｄ）のリン酸化の小分子阻害剤
JP6228667B2 (ja) 新規な抗真菌性オキソジヒドロピリジンカルボヒドラジド誘導体
JP2017516824A5 (ru)
RU2015123276A (ru) Соединения замещенного изоксазоламина в качестве ингибиторов стеароил-коа-десатуразы 1 (scd1)
CN105267214A (zh) N-杂芳基苯胺类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用
RU2015122615A (ru) Замещенные соединения амида изоксазола в качестве ингибиторов стеароил-коа-десатуразы 1 (скд1)