JP6810426B2 - アリールスルホノヒドラジド - Google Patents

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Description

本発明は、アリールスルホノヒドラジド、それらの医薬品としての使用、および特に癌およびMOZおよび/またはQKFの阻害に関連する他の疾患の治療における使用に関する。
発明の背景
USAにおいて１年あたりに診断された約31,000の新たな白血病の例があり、約22,000が死んでいる(Jemal et al 2002)。白血病は、過剰な数の未成熟白血球の存在によって特徴付けられる急性形態(例、急性骨髄性白血病:AML)、および血液中の過剰な数の分化しているが異常な細胞によって特徴付けられる慢性形態(例、慢性骨髄性白血病:CML)に分類され得る。最近30年間では、ほとんどのタイプの白血病の治癒はほとんど進展していないが、あるタイプの白血病の管理において実質的な前進がなされた。白血病の治癒のための選択は、現在高用量化学療法および放射線治療、それに続く骨髄移植に限定されている。これらの治療選択は、疾患の治癒の可能性を提供するが、非常に衰弱させ、高い死亡率に関連し、従って、多数の患者に適切ではない。しかし、あるタイプの白血病は、効率的に管理され得る。例えば、BCR-ABL融合タンパク質の作用を遮断するイマチニブは、CMLの治療において非常に効果的である。にもかかわらず、この治療は疾患を治癒せず、患者は完全に検出できないレベルの融合遺伝子を有し得るが、療法が中止された場合再発すると予想され得る(Cortes et al., 2004)。さらに、CML患者の割合は、治療に対して応答せず、 または癌は最終的に薬物治療に対して耐性になる(Moen et al., 2007)。
単球白血病亜鉛フィンガータンパク質Mozは、Borrow et al., 1996により、急性骨髄性白血病に至る再発性転座において最初に記載された。その転座において、MozはCREB結合タンパク質(CBP)、別のコアクチベーターに融合している。最初の記載以降、MOZはAMLを引き起こす多数の異なる再発性転座において突然変異していることが見い出されている。MOZの最も一般的な転座は、MOZのCBPへの融合に至るが、別のコアクチベーター、TIF2に融合することも見い出されている。MOZ-TIF2融合タンパク質は、詳細に研究されている。この融合タンパク質はコミットされた顆粒球/マクロファージ前駆体において自己再生を誘導することができることが示されている。この活性は、MOZにおけるヌクレオソーム結合部位の存在に依存する。これは、MOZが幹細胞遺伝子を制御するプロモーターに結合することができることを示唆する。BCR-ABL融合タンパク質(CMLにおいて見い出される)ではないMOZ-TIF2は、形質転換した前駆細胞において自己再生を誘導することができた(Huntly et al., 2004)。
AMLにおけるMOZ融合タンパク質を有する患者は、HOX遺伝子の過剰発現を含む典型的な遺伝子発現プロファイルを有する(Murati et al., 2009)。Hox遺伝子は、ホメオドメインを含む遺伝子のサブセットである。白血病は、本質的に２つのグループ;例えば、細胞表面受容体の構造的活性化によって、細胞が増殖/生存利点を得るグループおよび分化が遮断されているグループに分類される。この後者のカテゴリーは、HOX遺伝位発現の上方制御に至る発癌性プロセスを含む。HOX遺伝子は、正常な血液形成の重要なレギュレーターであり、HOX遺伝子の脱制御は白血病に至る。HOX遺伝子発現の上方制御、例えばHOXB4は、造血幹細胞コンパートメントの拡大に至り、これはHOXタンパク質が転写レベルでの幹細胞の制御において重要であることを示す。MLL1(多系統白血病1)は、HOX遺伝子の包括的な制御因子であり、白血病におけるMLL1転座はHOX遺伝子発現の脱制御に至る(Zeisig et al. 2004)。MLL転座の鍵となる特徴(MOZ-TIF2融合と同様)は、生じる融合タンパク質の造血細胞を白血病幹細胞へ形質転換する能力である。これは遺伝子発現、顕著にはHOX遺伝子発現の増加を生じる。特に、HOXA9発現は、好ましくない予後との強い相関を示す(Andreeff et al. 2008)。多重HOX遺伝子の過剰発現は、乏しい予後を有するこれらのAML患者と関連しており、HOX遺伝子は白血病に至る再発性転座において見い出される(Andreeff et al. 2008)。HOX遺伝子発現の脱制御はまた、肺、卵巣、頸部、前立腺および乳癌を含む他の形態の癌において関与している(Shah and Sukumar 2010)。Mozは、胚発生の間の成熟した細胞型の産生ではなく長期再増殖造血幹細胞の形成に必要であり、これはMozが一般的に増殖ではなく幹細胞自己再生に特に必要であることを示唆する。発生の間の限定的造血の形成に必須の任意の遺伝子は、成人の造血、例えば、Runx1(Aml1)の維持に不可欠ではない(Ichikawa et al., 2004)。
Mozdelta対立遺伝子についてホモ接合性のマウス、C-末端欠失は、Moz-/-、ヌル変異と同じく、長期再増殖造血幹細胞を完全に欠く。驚くべきことに、発達初期において、数は減少しているが、前駆体が存在し、これらは全ての成熟血液細胞型を形成することができる。これは、MOZが幹細胞コンパートメントによって特に必要とされることを示す(Thomas et al. 2006)。さらに近年、造血系におけるMOZの機能がMOZのヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性に依存することが示されている(Perez-Campo et al. 2009)。
Mozはヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HATs)のクラスの創設メンバー、MYSTファミリーである。これらの酵素は、転写因子、主としてコアクチベーターであり、細胞における遺伝子発現のパターンの制御において鍵となる役割を有する。MYSTタンパク質は、細胞増殖、分化、およびアポトーシスの制御において多様な機能を有する(Thomas et al., 2007)。
TMYSTファミリーは、非定型亜鉛フィンガーを含む高度に保存されたヒストンアセチルトランスフェラーゼドメイン、MYSTドメインによって定義される。５つのMYSTタンパク質は、哺乳動物において同定されており、これらは３つのサブグループ(1)MozおよびQkf、(2)MofおよびTip60、および(3)Hbo1に分類され得る。Moz(MYST3)およびQkf(MYST4)は、高度に関連した非常に大きなマルチドメインタンパク質である。MozおよびQkfのアミノ-末端200アミノ酸は、２つのタンパク質の間および動物種の間で高度に保存されている。MozおよびQkfは２つのPHD-型亜鉛フィンガーを有し、これらは多数のタンパク質制御されたクロマチン構造において見い出される。３つのPHDタンパク質の結合の特徴は最近記載されている(Li et al., 2006)。これらのタンパク質は、ヒストン3のトリメチル化リジン4を結合する。MYSTドメインは、これらのタンパク質の間で非常に高度に保存されており、95%を超えるアミノ酸が強度に類似または同一であり(Thomas et al., 2000)、最も高いレベルの保存はMYSTタンパク質の対の間で見い出される。両方のタンパク質の中央部分は、高度に酸性である。カルボキシ-末端は、セリン-リッチおよびメチオニン-リッチドメインからなる。これらのドメインはMozおよびQkfに特有である。
Qkf(Querkopf)は、胚発生の間の増殖および分化の間のバランスを制御する遺伝子の突然変異スクリーンにおいて初めて同定された(Thomas et al., 2000)。Qkf突然変異対立遺伝子についてホモ接合性のマウスは、胚発生の間の特に皮質幹細胞集団の増殖および分化の両方の深刻な減少から生じる大脳皮質の発達において深刻な欠陥を有する。Querkopfは成人神経幹細胞集団の維持に必要であり、幹細胞のニューロンへの分化を制御する系の一部である(Merson et al. 2006)。Qkfはまた白血病の稀な形態において突然変異している(Vizmanos et al. 2003)。
RASシグナル伝達経路は、細胞生存および増殖を制御する。この経路における突然変異の活性化は、広範な癌のタイプに特徴的である。シグナル形質導入ファミリーのRASファミリーの１つのメンバーはKRASである。KRASにおける突然変異の活性化は、膵臓癌の約80%において存在し、結腸癌および肺癌のほとんど半分である。KRASにおける最も一般的な突然変異は、コドン12において起こり、グリシン残基のバリンまたはアスパラギン酸のいずれかへの変換を生じる。KRASの突然変異体を発現する細胞の増強された増殖は、RASシグナル伝達経路を永久的に活性化し、またDNA損傷応答を含む他の経路のネットワークを活性化し、これらは細胞の老化に至り、これはp53およびInk4a/Arfに依存する。この現象は、癌に対する重要な障壁であり、なぜなら、癌の進行は、癌細胞が制御されていない増殖に対する正常な防御に打ち勝ち、すなわち、アポトーシスおよび/または細胞周期が退去することを必要とするからである。癌遺伝子発現により引き起こされるストレスは、癌細胞を剤に対してより感受性にし得、これは細胞の老化を誘導する。KRASV12の過剰発現は、癌遺伝子が誘導した老化を引き起こし得る。細胞の老化は、細胞が制御されていない増殖を防止する機構である。MOZ(KAT6a)における機能喪失型突然変異体を用いて、本発明者らはMOZが細胞の老化のサプレッサーであることを示した(Sheikh et al 2015a)。
本発明者らは、MOZの活性を阻害し、従ってMOZの活性の阻害によって改善される状態の治療において有用であり得るアリールスルホノヒドラジドを開発した。
発明の要旨
従って、本発明の第１の局面は、式Ｉの化合物を提供する:
式中:
Aは:
式中、RF1はHまたはFである;
(iii)N-含有C6ヘテロアリール基
から選ばれ;および
Bは
であり、式中、X1はCRF2またはNのいずれかであり、式中、RF2はHまたはFであり;X2はCR3またはNのいずれかであり、式中、R3はH、Me、Cl、F OMeから選ばれ;X3はCHまたはNのいずれかであり;X4はCRF3またはNのいずれかであり、式中、RF3はHまたはFであり;式中、X1、X2、X3およびX4のうちのただ１個または２個がNであり得;および
R4はI、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいC5-6ヘテロアリール;置換されていてもよいC1-6アルキルおよび置換されていてもよいC1-6アルコキシから選ばれる。
本発明の第１の局面のいくつかの実施態様では、当該化合物は以下の化合物(P1、P2および/またはP3)の１個以上ではない:
本発明の第２の局面は、治療方法に使用するための本発明の第１の局面の化合物を提供する。第２の局面はまた、第１の局面の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含有する医薬組成物を提供する。
本発明の第３の局面は、本発明の第１の局面の化合物または本発明の第２の局面の医薬組成物をその治療を必要とする患者に投与することを包含する、癌の治療方法を提供する。本発明の第３の局面はまた、癌を治療するための医薬の製造における本発明の第１の局面の化合物の使用、および癌の治療に使用するための本発明の第１の局面の化合物または本発明の第２の局面の医薬組成物を提供する。
以下に記載するように、第１の局面の化合物は、癌の治療において放射線治療および/または化学療法と同時にまたは連続的に投与し得る。
本発明の第４の局面は、本発明の第１の局面の化合物または本発明の第２の局面の医薬組成物をその治療を必要とする患者に投与することを包含する、MOZの阻害によって改善される状態の治療方法を提供する。本発明の第４の局面はまた、MOZの阻害によって改善される状態を治療するための医薬の製造における本発明の第１の局面の化合物の使用、およびMOZの阻害によって改善される状態の治療に使用するための本発明の第１の局面の化合物または本発明の第２の局面の医薬組成物を提供する。
定義
N-含有C6ヘテロアリール基:本明細書中で使用される用語「N-含有C6ヘテロアリール基」は、単環式芳香族化合物の芳香環原子から水素原子を除去することによって得られる１価の部分に関連し、この部分は6個からの環原子を有し、そのうち1〜4個は環ヘテロ原子であり、それらの少なくとも１個は窒素である。
N-含有C6ヘテロアリールの例は:
N1:ピリジン(アジン);
N1O1:イソオキサジン;
N2:ピリダジン(1,2-ジアジン)、ピリミジン(1,3-ジアジン)、ピラジン(1,4-ジアジン);および
N3:トリアジン
に由来するものを含むが、これらに限定されない。
C5-6ヘテロアリール:本明細書中で使用される用語「C5-6ヘテロアリール」は、ヘテロ芳香族化合物の芳香環原子から水素原子を除去することによって得られる１価の部分に関連し、この部分は5〜6個の環原子を有する。
C5-6ヘテロアリール基の例は:
N1:ピロール(アゾール)(C5)、ピリジン(アジン)(C6);
O1:フラン(オキソール)(C5);
S1:チオフェン(チオール)(C5);
N1O1:オキサゾール(C5)、イソオキサゾール(C5)、イソオキサジン(C6);
N2O1:オキサジアゾール(フラザン)(C5);
N3O1:オキサトリアゾール(C5);
N1S1:チアゾール(C5)、イソチアゾール(C5);
N2:イミダゾール(1,3-ジアゾール)(C5)、ピラゾール(1,2-ジアゾール)(C5)、ピリダジン(1,2-ジアジン)(C6)、ピリミジン(1,3-ジアジン)(C6)(例、シトシン、チミン、ウラシル)、ピラジン(1,4-ジアジン)(C6);
N3:トリアゾール(C5)、トリアジン(C6);および
N4:テトラゾール(C5)
に由来するものを含むが、これらに限定されない。
この文脈において、接頭辞(例C5-6)は、炭素原子またはヘテロ原子に関わらず、環原子の数、または環原子の数の範囲を示す。
C1-6アルキル:本明細書中で使用される用語「C1-6アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することによって得られる１価の部分に関連し、これは脂肪族でも脂環族であってもよく、飽和であっても不飽和(例、部分不飽和、完全に不飽和)であってもよい。従って、用語「アルキル」は、以下で議論するアルケニル、アルキニル、シクロアルキルなどのサブクラスを含む。
飽和アルキル基の例は、メチル(C1)、エチル(C2)、プロピル(C3)、ブチル(C4)、ペンチル(C5)およびヘキシル(C6)を含むが、これらに限定されない。
飽和直鎖アルキル基の例は、メチル(C1)、エチル(C2)、n-プロピル(C3)、n-ブチル(C4)、n-ペンチル(アミル)(C5)およびn-ヘキシル(C6)を含むが、これらに限定されない。
飽和分岐鎖アルキル基の例は、イソ-プロピル(C3)、イソ-ブチル(C4)、sec-ブチル(C4)、tert-ブチル(C4)、イソ-ペンチル(C5)およびネオ-ペンチル(C5)を含む。
C2-6アルケニル:本明細書中で使用される用語「C2-6アルケニル」は、１個以上の炭素-炭素二重結合を有するアルキル基に関連する。
不飽和アルケニル基の例は、エテニル(ビニル、-CH=CH2)、1-プロぺニル(-CH=CH-CH3)、2-プロぺニル(アリル、-CH-CH=CH2)、イソプロぺニル(1-メチルビニル、-C(CH3)=CH2)、ブテニル(C4)、ペンテニル(C5)およびへキセニル(C6)を含むが、これらに限定されない。
C2-6アルキニル:本明細書中で使用される用語「C2-6アルキニル」は、１個以上の炭素-炭素三重結合を有するアルキル基に関連する。
不飽和アルキニル基の例は、エチニル(-C≡CH)および2-プロピニル(プロパルギル、-CH2-C≡CH)を含むが、これらに限定されない。
C3-6シクロアルキル:本明細書中で使用される用語「C3-6シクロアルキル」は、シクリル基でもあるアルキル基に関連する;すなわち、環状炭化水素（炭素環式）化合物の脂環式環原子から水素原子を除去することによって得られる１価の部分に関連し、この部分は3〜6個の炭素原子を有する。
シクロアルキル基の例は:
飽和環状炭化水素化合物:
シクロプロパン(C3)、シクロブタン(C4)、シクロペンタン(C5)、シクロヘキサン(C6)、メチルシクロプロパン(C4)、ジメチルシクロプロパン(C5)、メチルシクロブタン(C5)、ジメチルシクロブタン(C6)、およびメチルシクロペンタン(C6);および
不飽和環状炭化水素化合物:
シクロプロペン(C3)、シクロブテン(C4)、シクロペンテン(C5)、シクロヘキセン(C6)メチルシクロプロペン(C4)、ジメチルシクロプロペン(C5)、メチルシクロブテン(C5)、ジメチルシクロブテン(C6)、およびメチルシクロペンテン(C6)
に由来するものを含むが、これらに限定されない。
C1-6アルコキシ:本明細書中で使用される用語「C1-6アルキルオキシ」は、基-ORに関連し、ここでRは上記で定義したC1-6アルキル基である。
任意の置換基
任意の置換基は、以下の基の１個以上を含み得る:
(a)ハロ:-F、-Cl、-Br、および-I;
(b)シアノ(ニトリル、カルボニトリル):-CN;
(c)C1-4アルキル;および
(d)C1-4アルコキシ。
置換されていてもよい基がフェニルである場合、任意の置換基は:
(a)ハロ:-F、-Cl、-Br、および-I;
(b)シアノ(ニトリル、カルボニトリル):-CN;および
(d)C1-4アルコキシ
から選ばれ得る。
置換されていてもよい基がC5-6ヘテロアリールである場合、任意の置換基:
(a)ハロ:-F、-Cl、-Br、および-I;および
(c)C1-4アルキル
から選ばれ得る。
置換されていてもよい基がC1-6アルキルである場合、任意の置換基はハロ(例えば、F)であり得る。アルキル基は完全に置換され得、その結果、パーハロアルキル基である。
置換されていてもよい基がC1-6アルコキシである場合、任意の置換基はハロ(例えば、F)であり得る。アルキル基は完全に置換され得、その結果、パーハロアルキルオキシ基である。
他の形態を含む
特に指定しない限り、上記に含まれるのは、周知のイオン性、塩、溶媒和物、およびこれらの置換基の保護形態である。例えば、カルボン酸(-COOH)への言及はまた、アニオン性(カルボキシレート)形態(-COO-)、それらの塩または溶媒和物、並びに従来の保護形態を含む。同様に、アミノ基への言及は、プロトン化形態(-N+HR1R2)、アミノ基の塩または溶媒和物、例えば、塩酸塩、並びにアミノ基の従来の保護形態を含む。同様に、ヒドロキシル基への言及はまた、アニオン性形態(-O-)、それらの塩または溶媒和物、並びに従来の保護形態を含む。
塩
活性化合物の対応する塩、例えば、薬学的に許容可能な塩を調製し、精製し、および/または取り扱うことが便利または望ましくあり得る。薬学的に許容可能な塩の例は、Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)において議論されている。
例えば、化合物がアニオン性であるか、またはアニオン性であり得る官能基を有する場合(例 -COOHは-COO-であり得る)、塩は適切なカチオンとともに形成され得る。適切な無機カチオンの例は、Na+およびK+などのアルカリ金属イオン、Ca2+およびMg2+などのアルカリ土類イオン、およびAl+3などの他のカチオンを含むが、これらに限定されない。適切な有機カチオンの例は、アンモニウムイオン(すなわちNH4 +)および置換アンモニウムイオン(例 NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +)を含むが、これらに限定されない。いくつかの適切な置換アンモニウムイオンの例は:エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、ならびにリジンおよびアルギニンなどのアミノ酸に由来するものである。一般的な４級アンモニウムイオンの例はN(CH3)4 +である。
化合物がカチオン性であるか、またはカチオン性であり得る官能基を有する場合(例 -NH2は-NH3 +であり得る)、塩は適切なアニオンとともに形成され得る。適切な無機アニオンの例は、次の無機酸:塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、および亜リン酸に由来するものを含むが、これらに限定されない。
適切な有機アニオンの例は、次の有機酸:2-アセチルオキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸および吉草酸に由来するものを含むが、これらに限定されない。適切なポリマー性有機アニオンの例は、次のポリマー酸:タンニン酸、カルボキシメチルセルロースに由来するものを含むが、これらに限定されない。
溶媒和物
活性化合物の対応する溶媒和物を調製し、精製し、および/または取り扱うことが便利または望ましくあり得る。用語「溶媒和物」は、本明細書中、ありきたりの意味では、溶質(例 活性化合物、活性化合物の塩)と溶媒との複合体を言うために使用される。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物、例えば一水和物、二水和物、三水和物などの水和物と都合よく呼ばれ得る。
異性体
本発明のある化合物は、１個以上の特定の幾何体、光学体、エナンチオマー体、ジアステレオマー体、エピマー体、アトロプ体、立体異性体、互変異性体、立体配座体、またはアノマー体で存在し得、cis-およびtrans-体;E-およびZ-体;c-、t-、およびr-体;endo-およびexo-体;R-、S-、およびmeso-体;D-およびL-体;d-およびl-体;(+)および(-)体;ケト−、エノール-、およびエノレート-体;syn-およびanti-体;向斜-および背斜-体;α−およびβ-体;アキシアルおよびエクアトリアル体;舟-、いす-、ねじれ-、封筒−、および半いす-体;およびこれらの組み合わせ、以下集合的に「異性体」(または「異性体形態」)という、を含むが、これらに限定されない。
用語「キラル」は、鏡像対の重ねあわすことができない性質を有する分子をいい、一方、用語「アキラル」は、それらの鏡像対を重ねあわすことができる分子をいう。
用語「立体異性体」は、同一の化学構成を有するが、原子または基の空間配置が異なる化合物をいう。
「ジアステレオマー」は、２個以上の中心性キラリティを有し、その分子が互いに鏡像ではない立体異性体をいう。ジアステレオマーは、異なる物理特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィーなどの高解像度分析手段で分離され得る。
「エナンチオマー」は、互いに重ねあわすことができない鏡像である化合物の２個の立体異性体をいう。
本明細書中で用いられる立体化学的定義および慣例は、一般的にS. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York;およびEliel, E. and Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含み得、従って、異なる立体異性体形態で存在し得る。ジアステレオマー、エナンチオマーおよびアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物などのこれらの混合物を含むがこれらに限定されない本発明の化合物の全ての立体異性体形態は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学活性形態で存在し、すなわち、平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記載する際、そのキラル中心のまわりの分子の絶対配置を示すために接頭辞DおよびL、またはRおよびSが使用される。接頭辞dおよびlまたは(+)および(-)は、化合物による平面偏光の回転のサインを指定するために用いられ、(-)またはlは化合物が左旋性であることを意味する。(+)またはdの接頭辞を有する化合物は右旋性である。所定の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーとも呼ばれ、このような異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物を呼ばれる。エナンチオマーの50:50の混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と呼ばれ、化学反応またはプロセスにおいて立体選択または立体特異性がない場合に起こり得る。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」は、光学活性がない２個のエナンチオマー種の等モル混合物をいう。
互変異性体についての以下の議論を除いて、本明細書で使用される用語「異性体」から特別に除外されるのは、構造的(または構成的)異性体(すなわち、単に原子の空間位置によるものではなく原子間の結合が異なる異性体)であることに留意されたい。例えば、メトキシ基-OCH3への言及は、その構造的異性体であるヒドロキシメチル基-CH2OHへの言及と解釈されるべきではない。同様に、オルト-クロロフェニルへの言及は、その構造的異性体であるメタ-クロロフェニルへの言及と解釈されるべきではない。しかし、構造のクラスへの言及は、そのクラスに含まれる異性体を構造的に含み得る(例 C1-7アルキルはn−プロピルおよびイソ-プロピルを含む;ブチルはn−、イソ-、sec-、およびtert-ブチルを含む;メトキシフェニルはオルト-、メタ-、およびパラ-メトキシフェニルを含む)。
上記除外は、互変異性体形態、例えば、以下の互変異性体対:ケト/エノール(以下に説明)、イミン/エナミン、アミド/イミノアルコール、アミジン/アミジン、ニトロソ/オキシム、チオケトン/エンチオール、N−ニトロソ/ヒドロキシアゾ（hyroxyazo）、およびニトロ/aci-ニトロのように、例えば、ケト-、エノール-、およびエノレート-体に関連しない。
用語「互変異性体」または「互変異性体形態」は、低エネルギー障壁により相互変換可能である異なるエネルギーの構造的異性体をいう。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピー互変異性体としても知られる)は、プロトンの移動による相互変換可能、例えば、ケト-エノールおよびイミン-エナミン異性化を含む。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再編成による相互変換可能を含む。
特に用語「異性体」に含まれるものは、１個以上の同位体置換を有する化合物である。例えば、Hは1H、2H(D)、および3H(T)を含む任意の同位体形態であり得;Cは12C、13C、および14Cを含む任意の同位体形態であり得;Oは16Oおよび18Oを含む任意の同位体形態であり得;など。
本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、酸素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば2H(重水素、D)、3H(三重水素)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、および125Iを含むがこれらに限定されない。本発明の種々の同位体標識された化合物は、例えば、3H、13C、および14Cなどの放射性同位体が組み込まれている。このような同位体標識化合物は、代謝研究、反応動力学研究、検出または造影技術、例えば、薬物または基質組織分布アッセイを含む陽電子放出断層撮影(PET)または単光子放出コンピューター断層撮影(SPECT)、または患者の放射線治療において有用であり得る。本発明の重水素標識または治療化合物は、分布、代謝、および排泄(ADME)に関連する改善されたDMPK(薬物代謝および薬物動態)特性を有し得る。重水素などの重同位体での置換は、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療的利益、例えば増加したインビボ半減期または減少した投薬要求を与え得る。18F標識化合物は、PETまたはSPECT研究に有用であり得る。本発明の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、一般的に、非同位体標識試薬を容易に利用可能な同位体標識試薬で置き換えることにより、以下に記載のスキームまたは実施例および調製に開示された手順を行うことによって調製され得る。さらに、重同位体、特に重水素(すなわち、2HまたはD)での置換は、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療的利益、例えば増加したインビボ半減期または減少した投薬要求または治療指数の改善を与え得る。この文脈での重水素は、置換基として見なされることが理解される。このような重同位体、特に重水素の濃度は、同位体富化係数によって定義され得る。本発明の化合物において、特定の同位体として特に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定な同位体を表すことを意味する。
特に指定しない限り、特定の化合物への言及は、その(全体または部分的に)ラセミおよび他の混合物を含む全てのこのような異性体形態を含む。このような異性体形態の調製(例、不斉合成)および単離(例、分別結晶およびクロマトグラフィー手段)方法は、当該分野で公知であるかまたは本明細書中に教示した方法または公知の方法を公知の様式で適合させることによって容易に得られる。
治療指標
MOZは、急性骨髄性白血病に関連する再発性染色体転座において最初に同定され、ここでMOZはCREB結合タンパク質(CBP)、別のコアクチベーターに融合している。この最初の記載以降、MOZはTIF2を含むAMLを引き起こす多数の異なる再発性転座において変異していることが発見されている。TMOZ-TIF2融合タンパク質は、詳細に研究されている。この融合タンパク質はコミットした顆粒球/マクロファージ前駆体における自己再生を誘起することができることが示されている。この活性は、MOZにおけるヌクレオソーム結合部位の存在に依存する。これは、MOZが幹細胞遺伝子を調節するプロモーターに結合することができることを示唆する。興味深いことに、BCR-ABL融合タンパク質(CMLにおいて見い出される)ではないMOZ-TIF2は、転換した前駆細胞における自己再生を誘起することができた。
一連のマウス突然変異体を用いて、本発明者らは、Mozが成熟した細胞型の産生ではなく、長期再増殖造血幹細胞の形成に必要であることを示した。本発明者らの結果は、Mozが前駆体の増殖または分化ではなく幹細胞自己再生に特に必要であることを示した。自己再生集団を含む特定の癌は、MOZ酵素活性に依存する。従って、MOZ活性の阻害はこれらの癌細胞の増殖を阻止し得る。
従って、本明細書中に開示された剤は、細胞の自己再生集団に関連する癌の治療に有用であり得る。
全ての腫瘍細胞が癌を促進するそれらの能力において等価であるわけではない。しばらくの間、ほんの少数の細胞が疾患を移植することができることが知られていた。これらの観察は、癌幹細胞(CSC)仮説に導いた。この仮説は、疾患の長期存在が少数の細胞に依存し、これらが腫瘍形成能を有することを示唆する(Pelletier et al., 2003, Berndsen et al., 2007, Decker et al., 2008)。結果はMOZが幹細胞自己再生に特に必要であることを示しているので、MOZの阻害はまた癌幹細胞の増殖を阻止し得る。
AML(急性骨髄性白血病)、CML(慢性骨髄性白血病)、乳癌、肺癌および脳腫瘍における癌幹細胞の存在の強力な証拠がある。実際、Mozを含む制御経路はまた、他のタイプの癌、特に肺癌に関係し得る。ヒトAMLおよびCMLの場合、細胞表面マーカーの特有のパターンを有する細胞のまれな集団は、正常な造血幹細胞で見い出されたのと同様に、白血病幹細胞の特性を有することが示されている。白血病幹細胞は、高い増殖能と組み合わせて自己再生の特性を有する。さらに、白血病幹細胞は薬物耐性である傾向がある。「真の」癌幹細胞が全てのタイプの白血病に存在するかどうかにかからわず、悪性疾患の長期持続が自己再生の特性を保持する遺伝子学的に異常な細胞に依存することは明らかである。白血病および他の癌のこれらの特徴は、自己再生の特性を調節する薬物が疾患の管理および/または治療に有用であることを示唆する。
一緒に、腫瘍形成におけるMOZの正常機能およびその役割の研究は、それが造血幹細胞の主要制御因子であり、白血病において一般的に変異した遺伝子調節ネットワークの一部であることを提案する。
従って、本発明の剤は、細胞、例えば癌幹細胞の自己再生集団に関連する癌の治療に有用であり得る。特に、本明細書中に開示された剤は、乳癌、肺癌または脳腫瘍の治療に有用であり得る。
本発明の剤は、癌の転移の予防に有用であり得る。本明細書中に開示された剤は、白血病の治療に有用であり得る。白血病は、細胞、例えば癌幹細胞の自己再生集団に関連し得る。白血病はAMLであり得る。白血病はCMLであり得る。
MOZおよびQKFは、AMLを引き起こす多数の異なる再発性転座において変異していることが見い出されている。MOZ-TIF2融合は、広く研究されており、コミットされた顆粒球/マクロファージ前駆体における自己再生を誘起することができる。MOZまたはQKFを阻害することができる化合物は、それぞれMOZまたはQKF転座に関連する状態の治療に有用であり得る。
MOZのCBPへの融合を生じる転座t(8;16)(p11;p13)は、AMLの場合の約0.7%で存在する。これらは、French-American-British(FAB)分類においてM4/M5またはM5として分類される。AMLのこのサブタイプは、非常に乏しい予後を有し、2か月の平均生存時間を有し、成人においてよりも子供が死ぬ白血病のなかで頻度が高い(Stark et al., 1995)。最近の30例の調査は、大部分の場合において固体腫瘍または他の悪性血液疾患のための療法の結果としてMoz再配列が生じることを示した(Gervais et al., 2008)。Mozはまた、inv(8)(p11q13)の結果としてTIF2(NCOA2)、p300:t(8;22)(p11;q13)およびNCOA3:t(8;20)(p11;q13)に融合することが見い出されている。AMLにおけるMoz融合タンパク質は、HOX遺伝子発現の脱制御を引き起こし、CBPによる遺伝子制御を混乱させることが示されている。AMLに関連する他のMOZ転座は、t(8;19)(p11;q13)、t(8;13)(p11;q11)、t(8;9)(p114;q32)およびt(6;8)(q27;p11)を含む。
本明細書中に記載された化合物は、moz転座に関連する白血病の治療に有用であり得る。癌は、MOZ:CBPまたはMOZ:TIF融合タンパク質などのmoz融合タンパク質が発現される癌であり得る。癌は、t(8;16)(p11;p13)、inv(8)(p11q13)、p300:t(8;22)(p11;q13)、NCOA3:t(8;20)(p11;q13)、t(8;19)(p11;q13)、t(8;13)(p11;q11)、t(8;9)(p114;q32)またはt(6;8)(q27;p11)転座に関連し得る。本明細書中に開示された剤は、t(8;16)(p11;p13)転座に関連する白血病の治療に有用であり得る。
MOZに関する転座の一般的な特徴は、カルボキシ-末端セリン-リッチおよびメチオニン-リッチドメインが白血病誘発性融合タンパク質には存在しないことである。従って、MOZのC-末端切断またはC-末端欠失に関連する状態がMOZ活性を阻害することができる化合物で治療可能であり得る。
AMLにおけるMOZ融合タンパク質を有する患者は、HOX遺伝子の過剰発現を含む典型的な遺伝子発現プロファイルを有する。HOX遺伝子発現の脱制御はまた、肺、卵巣、頸部、前立腺および乳癌を含む他の形態の癌に関与している。本明細書中に開示された剤はまた、肺、卵巣、頸部、前立腺および乳癌を含む癌およびHOX遺伝子発現の脱制御に関連する状態の治療に用いられ得る。
患者は、本明細書に記載されるようにMOZ転座、またはそのような転座に関連する融合タンパク質の存在を検出することによる治療のために選ばれ得る。Qkfのヒト相同体(MORF)の転座はまた、AMLにおいて見い出されている(Panagopoulos et al., 2001)。転座t(10;16)(q22;p13)は、MOZおよびCBPの融合に至るt(8;16)(p11;p13)転座に非常に類似する融合タンパク質を産生するMORFおよびCBPの融合に至る。従って、本明細書中に開示された剤は、t(10;16)(q22;p13)転座に関連する状態の治療に有用であり得る。
Qkfの再発性転座は、子宮平滑筋腫において一般的である。この良性腫瘍は、中年女性の約3/4が罹患する最も一般的なヒト新生物である。10q22転座および他の遺伝的異常もまた、平滑筋肉腫に関連し、一般的経路が子宮平滑筋腫および平滑筋肉腫の発症に関与するとの示唆に至る。Runx1は、平滑筋腫において上方制御され、平滑筋肉腫において強力に上方制御される。本明細書中に開示された剤は、平滑筋腫および/または平滑筋肉腫の治療に有用であり得る。
MYST4/qkfの異常な発現はまた、非癌性状態に関連する。MYST4活性の阻害剤はまた、これらの状態における治療剤であり得る。例えば、本発明の化合物によって治療可能な他の状態は、骨髄異形成症候群、骨髄性細胞の異形成に関連する血液学的医学的状態を含む。骨髄異形成症候群は、t(8;21)(q22;q2)M2急性骨髄性白血病(AML)のための療法に続いて起こり得るか、または放射線およびベンゼンなどの突然変異原への環境曝露から起こり得る。それは自然に生じ得る。骨髄異形成症候群は、続いてAMLへと発展し得る。従って、本発明の化合物は、骨髄異形成症候群と診断された患者におけるAMLの予防に有用であり得る。化合物は、骨髄異形成症候群のための治療を受けている患者におけるAMLの予防に有用であり得る。
MYST4の突然変異型は、ヌーナン症候群の稀な形態に関連しており、MYST4における突然変異は精神遅滞のOhdo症候群のSay-Barber-Biesecker-Young-Simpson変異体(Ohdo Blepharaophimosisとしても知られる)へと至る。従って、QKFの活性を阻害することができる化合物はまた、これらの障害の治療に有用であり得る。
MOZはB細胞の増殖に必要とされる。本明細書中に開示された剤は、B細胞の異常増殖に関連する状態、例えば白血病およびリンパ腫の治療に有用であり得る。それらは、白血病またはリンパ腫の標準的治療後の寛解における患者の再発の治療または阻害に有用であり得る。
細胞の老化は、細胞が制御されていない増殖を防止する機構である。MOZ(KAT6a)における機能喪失型突然変異体を用いて、本発明者らはMOZが細胞の老化のサプレッサーであることを示した(Sheikh et al 2015a)。本明細書中に開示された剤は、細胞の老化の回避が癌の進行の重要な機構である癌の治療に有用であり得る。KRASV12の過剰発現は、癌遺伝子が誘起する老化を引き起こし得る。従って、RASの過剰発現またはRASの突然変異型に関連する疾患は、老化の誘導に対して感作され得、本明細書中に開示された化合物はこのような疾患の治療に有用で有り得る。KRASにおける突然変異の活性化は、膵臓癌の約80%において存在し、結腸癌および肺癌のほぼ半分である。本明細書中に開示された化合物は、従って、膵臓癌、結腸癌、または肺癌、および/またはKRASにおける突然変異の活性化に関連する癌の治療に有用であり得る。
治療方法
本発明の化合物は、治療方法に用いられ得る。治療を必要とする被検体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを包含する治療方法もまた、提供される。用語「治療有効量」は、患者に対して利益を示すのに十分な量である。このような利益は、少なくとも１つの症状の少なくとも改善であり得る。投与される実際の量、および投与の速度および時間経過は、治療されるものの性質および重篤度に依存する。治療の処方箋、例えば、投薬量の決定は、一般的な施術者および他の医師の責任の範囲内である。
上記のように、本明細書中で定義された抗癌治療は、単一の療法として適用され得るか、または本発明の化合物に加えて従来の手術または放射線治療または化学療法を含み得る。このような化学療法は、以下のカテゴリーの抗腫瘍剤の１種以上を含み得る:-
(i)内科的腫瘍学において用いられるような他の抗増殖薬/抗腫瘍薬およびそれらの組み合わせ、例えば、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミドおよびニトロソウレア);代謝拮抗剤(例えば、ゲムシタビンおよび抗葉酸剤、例、5フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシウレア);抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン-C、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン);抗有糸分裂剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイドおよびタキソールおよびドセタキセル(タキソテール)のようなタキソイドおよびポロキナーゼ阻害剤);およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトセシン);
(ii)抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、抗アンドロゲン(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン)、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン)およびフィナステライドなどの5*-レダクターゼの阻害剤などの細胞増殖抑制剤;
(iii) 抗侵襲剤(例えば、4-(6-クロロ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-7-[2-(4-メチルピペラジン-1-yl)エトキシ]-5-テトラヒドロピラン-4-イルオキシキナゾリン(AZD0530;国際特許出願WO 01/94341)、N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-{6-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ}チアゾール-5-カルボキサミド(ダサチニブ、BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661および4-((2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)アミノ)-6-メトキシ-7-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-3-カルボニトリル(ボスチニブ、SKI-606; Cancer research (2003), 63(2), 375-81)のようなc-Srcキナーゼファミリー阻害剤、およびマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤またはヘパラナーゼに対する抗体);
(iv)増殖因子機能の阻害剤:例えば、このような阻害剤は、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体(例えば、抗erbB2抗体トラスツズマブ[ハーセプチンT]、抗-EGFR抗体パニツムマブ、抗erbB1抗体セツキシマブ[エルビタックス、C225]およびStern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29によって開示された任意の増殖因子または増殖因子受容体抗体)を含む;このような抗体はまた、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えば、N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(ゲフィチニブ、ZD1839)、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン(エルロチニブ、OSI 774)および6-アクリルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)-キナゾリン-4-アミン(CI 1033)などのEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブなどのerbB2チロシンキナーゼ阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、イマチニブなどの血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、セリン/トレオニンキナーゼの阻害剤(例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのRas/Rafシグナル伝達阻害剤、例えば、ソラフェニブ(BAY 43-9006))、MEKおよび/またはAKTキナーゼを介した細胞シグナル伝達の阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、c-kit阻害剤、ablキナーゼ阻害剤、IGF受容体(インスリン-様増殖因子)キナーゼ阻害剤を含む;オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528およびAX39459)およびCDK2および/またはCDK4阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤;
(v)血管内皮増殖因子の効果を阻害する剤などの血管新生阻害剤およびリンパ脈管新生阻害剤[例えば、抗血管内皮細胞増殖因子A(VEGFA)抗体ベバシズマブ(アバスチンT)、抗血管内皮細胞増殖因子A(VEGFA)抗体ラニビズマブ、抗-VEGFアプタマーペガプタニブ、抗血管内皮細胞増殖因子受容体3(VEGFR3)抗体IMC-3C5、抗血管内皮細胞増殖因子C(VEGFC)抗体VGX-100、抗血管内皮細胞増殖因子D(VEGFD)抗体VGX-200、抗血管内皮細胞増殖因子3(VEGFR3)VGX-300の可溶型、および4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピぺリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(バンデタニブ;ZD6474;WO 01/32651内の実施例2)、4-(4-フルオロ-2-メチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)キナゾリン(セジラニブ;AZD2171;WO 00/47212内の実施例240)、バタラニブ(PTK787;WO 98/35985)、パゾパニブ(GW786034)、アキシチニブ(AG013736)、ソラフェニブおよびスニチニブ(SU11248;WO 01/60814)、国際特許出願WO97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856およびWO 98/13354に開示されているような化合物、および他の機構によって作用する化合物(例えば、リノミド、インテグリンavb3機能の阻害剤およびアンギオスタチン)VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤];
(vi)コンブレタスタチンA4および国際特許出願WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434およびWO 02/08213に開示されている化合物などの欠陥損傷剤;
(vii)アンチセンス療法、例えば、ISIS 2503などの上記で列挙した標的に指向されたもの、抗-rasアンチセンス;
(viii)例えば、異常p53または異常BRCA1またはBRCA2、GDEPTなどの異常遺伝子を置き換えるアプローチ(酵素プロドラッグ療法に指向された遺伝子)、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロ還元酵素を用いたアプローチおよび多剤耐性遺伝子療法などの化学療法または放射線治療に対する患者の耐性を増加させるアプローチを含む遺伝子療法アプローチ;および
(ix)例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加させるエクスビボおよびインビボアプローチ、例えば、インターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインとのトランスフェクション、T細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカイントランスフェクトされた樹枝状細胞などのトランスフェクトされた免疫細胞を用いたアプローチ、サイトカイントランスフェクトされた腫瘍細胞株を用いたアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチを含む免疫療法アプローチ。
投与
活性化合物または活性化合物を含有する医薬組成物は、全身/末梢または所望の作用の部位にかかわらず、経口(例、摂取による);局所(例、経皮、鼻腔内、眼内、頬内、および舌下を含む);肺(例、例えばエアロゾルを用いた、例えば口または鼻を通して吸入または吸送療法による);直腸;膣;非経口、例えば皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、嚢内、嚢下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、硝子体内、および胸骨内を含む注入による;デポーの例えば皮下、硝子体内または筋肉内移植によるを含むがこれらに限定されない任意の便利な投与経路によって被検体に投与され得る。被検体は、真核生物、動物、脊椎動物、哺乳動物、齧歯類(例、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ科(例、マウス)、イヌ科(例、イヌ)、ネコ科(例、ネコ)、ウマ科(例、ウマ)、霊長類、類人猿(例、サルまたは猿人類)、サル(例、マーモセット、ヒヒ)、類人猿(例、ゴリラ、チンパンジー、オラウータン、テナガザル)、またはヒトであり得る。
処方物
活性化合物は単独で投与されることが可能であるが、上記で定義した少なくとも１種の活性化合物を１種以上の薬学的に許容可能な担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、充填剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤、潤滑剤、または当業者に周知の他の物質および必要に応じて他の治療または予防剤とともに含有する医薬組成物(例、処方物)として提供されることが好ましい。
従って、本発明はさらに、上記で定義した医薬組成物、および上記で定義した少なくとも１種の活性化合物を本明細書で記載した１種以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤、緩衝剤、アジュバント、安定化剤、または他の物質とともに混合して含有する医薬組成物の製造方法をさらに提供する。
本明細書中で使用される用語「薬学的に許容可能な」は、合理的な利益/危険の比率に相応して、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題または合併症なく、妥当な医学的判断の範囲内で被検体(例、ヒト)の組織と接触して使用するのに適切な化合物、物質、組成物、および/または投薬形態に関連する。各担体、賦形剤などもまた、処方物の他の成分と適合性であるという意味において「許容可能」でなければならない。
適切な担体、賦形剤などは、標準的な薬学テキスト、例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990において見い出され得る。
処方物は、便利には単位剤形で提供され得、薬剤学の分野で周知の任意の方法によって調製され得る。このような方法は、活性化合物を１種以上の補助成分を構成する担体と化合する工程を含む。一般的に、処方物は、活性化合物を液体担体または微粉固体担体またはその両方と均一かつ密接に化合し、次いで必要であれば生成物を成形することによって調製される。
処方物は、液体、溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシル剤、シロップ、錠剤、トローチ剤、顆粒、粉末、カプセル、カシェー剤、丸剤、アンプル剤、坐剤、ペッサリー、軟膏、ジェル、ペースト、クリーム、スプレー、ミスト、フォーム、ローション、オイル、ボーラス、舐剤、またはエアロゾルの形態であり得る。
経口投与(例、摂取による)に適切な処方物は、それぞれ所定の量の活性化合物を含むカプセル、カシェー剤または錠剤などの別個の単位として;粉末または顆粒として;水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として;または水中油液体乳濁液または油中水液体乳濁液として;ボーラスとして;舐剤として;またはペーストとして提供され得る。
錠剤は、従来の方法、例えば、必要に応じて１種以上の補助成分とともに圧縮または成形によって製造され得る。圧縮された錠剤は、適切な機械中、活性化合物を、必要に応じて１種以上の結合剤(例、ポビドン、ゼラチン、アカシア、ソルビトール、トラガガント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース);充填剤または希釈剤(例、ラクトース、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム);潤滑剤(例、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ);崩壊剤(例、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム);界面活性または分散または湿潤剤(例、ラウリル硫酸ナトリウム);および保存剤(例、p-ヒドロキシ安息香酸メチル、p-ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸)と混合して、粉末または顆粒などの自由流動性形態に圧縮することによって調製され得る。成形した錠剤は、適切な機械中、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を成形することによって調製され得る。錠剤は、必要に応じて被覆または刻印され得、例えば所望の放出プロファイルを提供するヒドロキシプロピルメチルセルロースを種々の割合で用いて、その中の活性化合物の持続または制御放出を提供するよう処方され得る。錠剤は、必要に応じて腸溶性被覆を提供され得、胃以外の消化管の部分で放出を提供する。
局所投与(例、経皮、鼻腔内、眼内、頬内および舌下)に適切な処方物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ジェル、スプレー、エアロゾル、またはオイルとして処方され得る。あるいは、処方物は、活性化合物および必要に応じて１種以上の賦形剤または希釈剤を含浸した包袋または絆創膏などのパッチまたはドレッシングを含み得る。
口内の局所投与に適切な処方物は、活性化合物を香味基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガガント中に含有するトローチ剤;活性化合物をゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に含有するトローチ;および活性化合物を適切な液体担体中に含有するマウスウォッシュを含む。
目への局所投与に適切な処方物はまた、活性化合物が活性化合物に適切な担体、特に水性溶媒中に溶解または懸濁した点眼剤を含む。
担体が固体である、経鼻投与に適切な処方物は、例えば約20〜約500ミクロンの範囲の粒径を有する粗い粉末を含み、これは、鼻から吸い込む様式、すなわち鼻に近づけて保持した粉末の容器から鼻腔を通して急速吸入によって投与される。例えば鼻腔用スプレー、点鼻剤などの担体が投与用液体である適切な処方物、またはネブライザーによるエアロゾル投与による処方物は、活性化合物の水性または油性溶液を含む。
吸入による投与に適切な処方物は、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ-テトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体などの適切な推進剤を使用した加圧パックからのエアロゾルスプレーとして提供されるものを含む。
皮膚を介した局所投与に適切な処方物は、軟膏、クリーム、および乳濁液を含む。軟膏に処方される場合、活性化合物は、必要に応じてパラフィン性または水混和性軟膏基剤のいずれかとともに使用され得る。あるいは、活性化合物は、水中油クリーム基剤ととともにクリームに処方され得る。所望であれば、クリーム基剤の水相は、例えば少なくとも約30% w/wの多価アルコール、すなわち２個以上のヒドロキシル基を有するアルコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコールおよびそれらの混合物を含み得る。局所処方物は、望ましくは、皮膚または他の患部を通した活性化合物の吸収または浸透を促進する化合物を含み得る。このような皮膚透過促進剤の例は、ジメチルスルホキシドおよび関連するアナログを含む。
局所乳濁液として処方される場合、油相は必要に応じて単に乳化剤(そうでなければ利尿剤としても知られる)を含み得、あるいは、少なくとも１種の乳化剤と油脂または油あるいは油脂および油の両方との混合物を含み得る。好ましくは、親水性乳化剤が、安定化剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油および油脂の両方を含むこともまた好ましい。一緒に、安定化剤とともにまたはなしで乳化剤は、いわゆる乳化ろうを作り出し、油および/または油脂と一緒にろうはいわゆる乳化軟膏基剤を作り出し、これはクリーム処方物の油性分散相を形成する。
適切な利尿剤および安定化剤は、Tween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む。処方物に適切な油または油脂の選択は、所望の化粧特性の達成に基づき、なぜなら、薬学的乳濁液処方物に使用されそうである大部分の油中への活性化合物の溶解性は非常に低いからである。従って、クリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れを避けるために適切な濃度を有する、べたべたしない非染色性の洗浄可能な製品であるべきである。ジ-イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2-エチルヘキシルなどの直鎖または分岐鎖の一塩基性または二塩基性アルキルエステルまたはCrodamol CAPとして知られている分岐鎖エステルのブレンドが用いられ得、最後の３つは好ましいエステルである。これらは、要求される特性に応じて単独でまたは組み合わせて用いられ得る。
あるいは、白色ワセリンおよび/または流動パラフィンまたは他の鉱油などの高融点脂質が用いられ得る。
直腸投与に適切な処方物は、例えばココアバターまたはサリチレートを含有する適切な基剤との坐剤として提供され得る。
膣投与に適切な処方物は、活性化合物に加えて当該分野で適切であると知られている担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、フォームまたはスプレー処方物として提供され得る。
非経口投与(例、皮膚、皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む注入による)に適切な処方物は、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤、安定化剤、静菌剤、および処方物を意図される受容者の血液と等張にする溶質を含み得る、水性および非水性の等張性の発熱物質を含まない滅菌注射溶液;および懸濁化剤および増粘剤、およびリポソームまたは化合物を血液成分または１以上の器官に標的化するよう設計された他の微粒子システムを含み得る、水性および非水性の滅菌懸濁液を含む。このような処方物における使用に適切な等張性ビヒクルの例は、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、または乳酸リンゲル液を含む。典型的には、溶液中の活性化合物の濃度は、約1 ng/mL〜約10 μg/mL、例えば約10 ng/ml〜約1 μg/mLである。処方物は、一回投与または複数回投与密封容器、例えばアンプルおよびバイアル中に提供され得、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを必要とする凍結乾燥(凍結乾燥)状態で保存され得る。即席注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製され得る。処方物は、リポソームまたは活性化合物を血液成分または１以上の器官に標的化するよう設計された他の微粒子システムの形態であり得る。
投薬量
化合物、および化合物を含有する組成物の適切な投薬量が患者ごとに変化し得ることは、当業者によって理解されるであろう。最適投薬量の決定は、一般的に、任意の危険または有害な副作用に対する治療効果のレベルのバランスを含む。選ばれた投薬量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、投与期間、化合物の排泄速度、治療の継続期間、組み合わせて用いられる他の薬物、化合物、および/または物質、状態の重篤度、および患者の種、性別、年齢、体重、状態、総体的な健康、および以前の病歴を含むがこれらに限定されない種々の因子に依存する。化合物の量および投与経路は、最終的には医師、獣医、または臨床医の裁量であるが、一般的に、投薬量は、実質的な悪いまたは有害な副作用を引き起こすことなく、所望の効果を達成する作用部位での局所濃度を達成するよう選ばれる。
投与は、治療の期間全体にわたって、単回投与で継続的または断続的(例、適切な時間間隔での分割用量)でなされ得る。投与の最も効果的な手段および投薬量を決定する方法は、当業者に周知であり、治療に用いられる処方物、治療の目的、治療される標的細胞、および治療される被検体とともに変化する。単回または複数回投与は、治療する医師、獣医、または臨床医によって選ばれる用量レベルおよび様式で行われ得る。
一般的に、活性化合物の適切な用量は、被検体の体重１キログラムあたり、１日あたり約100 ng〜約25 mg(より典型的には約1 μg〜約10 mg)の範囲である。活性化合物が塩、エステル、アミド、プロドラッグなどである場合、投与量は、親化合物に基づいて計算され、従って使用される実際の重量は比例して増加される。
１つの実施態様では、活性化合物は、次の投薬計画:約100mg、１日あたり3回に従ってヒト患者に投与される。
１つの実施態様では、活性化合物は、次の投薬計画:約150mg、１日あたり2回に従ってヒト患者に投与される。
１つの実施態様では、活性化合物は、次の投薬計画:約200mg、１日あたり2回に従ってヒト患者に投与される。
しかし、１つの実施態様では、活性化合物は、次の投薬計画:約50または約75 mg、１日あたり3または4回に従ってヒト患者に投与される。
１つの実施態様では、活性化合物は、次の投薬計画:約100または約125 mg、１日あたり2回に従ってヒト患者に投与される。
治療
状態の治療の文脈において本明細書中で使用される用語「治療」は、一般的に、ヒトまたは動物(例、獣医学的適用における)にかかわらず、いくつかの所望の治療効果、例えば、状態の進行の阻害、が達成される治療および療法に関連し、進行速度の低減、進行速度の停止、状態の軽減、状態の改善、および状態の治癒を含む。予防の手段としての治療(すなわち、予防、防止)もまた含まれる。
本明細書中で使用される用語「治療有効量」は、所望の投薬計画に従って投与した場合、合理的な利益/危険の比率に相応して、いくつかの所望の治療効果を生じるのに有効な、活性化合物、または活性化合物を含有する物質、組成物または投薬形態の量に関連する。
同様に、本明細書中で使用される用語「予防有効量」は、所望の投薬計画に従って投与した場合、合理的な利益/危険の比率に相応して、いくつかの所望の予防効果を生じるのに有効な、活性化合物、または活性化合物を含有する物質、組成物または投薬形態の量に関連する。
被検体/患者
被検体/患者は、動物、哺乳動物、胎盤哺乳動物、有袋類(例、カンガルー、ウォンバット)、単孔類(例、カモノハシ)、齧歯類(例、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ科(例、マウス)、ウサギ目(例、ウサギ)、鳥類(例、トリ)、イヌ科(例、イヌ)、ネコ科(例、ネコ)、ウマ科(例、ウマ)、ブタ(例、ブタ)、ヒツジ(例、ヒツジ)、ウシ亜科(例、ウシ)、霊長類、類人猿(例、サルまたは猿人類)、サル(例、マーモセット、ヒヒ)、類人猿(例、ゴリラ、チンパンジー、オラウータン、テナガザル)、またはヒトであり得る。
さらに、被検体/患者は、その発達形態のいずれか、例えば胎児であり得る。１つの好ましい実施態様では、被検体/患者は、ヒトである。
一般的合成方法
本発明の化合物は、以下の一般的方法を採用し、実施例に詳細に記載された手順を用いて調製し得る。参照する反応条件は、例示的であり、限定されない。
上記したように、式Ｉの化合物は、以下に概説する合成戦略によって調製し得、ここで上記定義を適用する。
式Ｉの化合物:
は、式２の酸ヒドラジドと式３のスルホニルクロリドとのカップリングによって合成され得る:
カップリングは、ピリジン中、例えば10℃、続いて例えばHCl中での酸性化で起こり得る。式2および3の化合物は、市販入手可能であり得るか、または公知の経路を用いて合成可能である。
式Ｉの化合物:
は、式４のスルホニルヒドラジドと式５の酸とのカップリングによって合成され得る:
カップリング反応は、適切なカップリング条件下で実施され得、この例は以下に記載される。式4および5の化合物は、市販入手可能であり得るか、または公知の経路を用いて合成可能である。多数の酸は、以下の実施例において合成されており、公知の経路のいくつかを説明する。
さらなる実施態様
以下に示されるさらなる実施態様は、必要に応じて組み合わされ得る。
Ａ
いくつかの実施態様では、Aは:
であり、ここでRF1はHまたはFである。これらの実施態様のいくつかでは、RF1はHである。これらの実施態様のその他では、RF1はFである。
いくつかの実施態様では、Aは:
であり、ここでRF1はHまたはFである。これらの実施態様のいくつかでは、RF1はHである。これらの実施態様のその他では、RF1はFである。
いくつかの実施態様では、AはN-含有C6ヘテロアリール基である。これらの実施態様のいくつかでは、Aはピリジニルである。これらの実施態様のその他では、Aはイソオキサジニルである。これらの実施態様のその他では、Aはピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルである。Aはトリアジニルである。AがN-含有C6ヘテロアリール基である場合、N環ヘテロ原子のみを有し得、これらの１個または２個のみを有し得る。
Ｂ
いくつかの実施態様では、X1、X2、X3およびX4のいずれもNではない。
他の実施態様では、X1、X2、X3およびX4のうちの１個がNである。これらの実施態様のいくつかでは、X3はNである。これらの実施態様のその他では、X2はNである。これらの実施態様のその他では、X4はNである。
他の実施態様では、X1、X2、X3およびX4のうちの２個がNである。
いくつかの実施態様では、RF2、R3およびRF3のうちのただ１個がFである。
いくつかの実施態様では、RF2はHである。これらの実施態様のいくつかでは、RF1(存在する場合)はFである。
他の実施態様では、RF2はFである。これらの実施態様のいくつかでは、RF1(存在する場合)はHである。これらの実施態様のいくつかでは、RF3はHであり、かつR3はFではなく、すなわち、RF2=F、RF1(存在する場合)=RF3=H、R3≠F。
いくつかの実施態様では、RF3はHである。これらの実施態様のいくつかでは、RF1(存在する場合)はFである。
他の実施態様では、RF3はFである。これらの実施態様のいくつかでは、RF1(存在する場合)はHである。これらの実施態様のいくつかでは、RF3はHであり、かつR3はFではなく、すなわちRF3=F、RF1(存在する場合)=RF2=H、R3≠F。
いくつかの実施態様では、R3はHである。他の実施態様では、R3はMeである。 他の実施態様では、R3はClである。他の実施態様では、R3はFである。他の実施態様では、R3はOMeである。
R3がFであるいくつかの実施態様では、RF2およびRF3はHである。これらの実施態様のいくつかでは、RF1はHである(すなわち、RF1=RF2=RF3=H、R3=F)。これらの実施態様のその他では、RF1はFである(すなわち、RF2=RF3=H、RF1=R3=F)。
以下の表は、多数の可能な実施態様を提示し、ここでX1、X2、X3およびX4のいずれもNではない:
いくつかの実施態様では、R4はIである。
他の実施態様では、R4は置換されていてもよいフェニルである。任意の置換基は:
(a)ハロ:-F、-Cl、-Br、および-I
(b)シアノ(ニトリル、カルボニトリル):-CN;
(d)C1-4アルコキシ
から選ばれ得る。
いくつかの実施態様では、ハロ、シアノおよびC1-4アルコキシから選ばれる単一の置換基であり得る。
置換基がハロである場合、FおよびClから選ばれ得、任意の利用可能な環位置(例、オルト、メタ、パラ)にあり得る。
置換基がシアノである場合、任意の利用可能な環位置(例、オルト、メタ、パラ)にあり得る。これらの実施態様のいくつかでは、メタであり得る。
置換基がC1-4アルコキシである場合、メトキシであり得、任意の利用可能な環位置(例、オルト、メタ、パラ)にあり得る。
いくつかの実施態様では、R4は無置換フェニルである。
他の実施態様では、R4は置換されていてもよいC5-6ヘテロアリールである。任意の置換基は:
(a)ハロ:-F、-Cl、-Br、および-I;および
(c)C1-4アルキル
から選ばれ得る。
置換基がハロである場合、Fであり得、任意の利用可能な環位置にあり得る。
置換基がC1-4アルキルである場合、Meであり得、任意の利用可能な環位置にあり得る。
例示的なR4基は:
を含む。
いくつかの実施態様では、R4は無置換C5-6ヘテロアリール基である。
他の実施態様では、R4は置換されていてもよいC1-6アルキルである。任意の置換基はハロ(例えばF)であり得る。アルキル基は、完全に置換され得、その結果、パーハロアルキル基、例えばCF3である。R4が置換されていてもよいC1-6アルキルであるいくつかの実施態様では、基は無置換であり得る。例示的なR4基はメチル、エチルおよびイソ-プロピルを含む。
他の実施態様では、R4は置換されていてもよいC1-6アルコキシである。任意の置換基はハロ(例えばF)であり得る。アルキル基は、完全に置換され得、その結果、パーハロアルキルオキシ基、例えば-OCF3である。R4が置換されていてもよいC1-6アルキルオキシであるいくつかの実施態様では、基は無置換であり得る。例示的なR4基は:
を含む。
本発明のいくつかの実施態様では、式Iaの化合物:
式中:
Aは:
(ii)N-含有C6ヘテロアリール基;
から選ばれ、および
Bは:
であり、式中、X1はCRF2またはNのいずれかであり、式中、RF2はHまたはFであり;X2はCR3またはNのいずれかであり、式中、R3はH、Me、Cl、F OMeから選ばれ;X3はCHまたはNのいずれかであり;X4はCRF3またはNのいずれかであり、式中、RF3はHまたはFであり;式中、X1、X2、X3およびX4のうちのただ１個または２個がNであり得;および
R4はI、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいC5-6ヘテロアリール;置換されていてもよいC1-6アルキルおよび置換されていてもよいC1-6アルコキシから選ばれる
が提供される。
本発明のいくつかの実施態様では、式Ibの化合物:
式中:
Aは:
式中、RF1はHまたはFである、
(ii)N-含有C6ヘテロアリール基;
から選ばれ、および
Bは:
であり、式中、X1はCFまたはNのいずれかであり;X2はCR3またはNのいずれかであり、式中、R3はH、Me、Cl、F OMeから選ばれ;X3はCHまたはNのいずれかであり;X4はCRF3またはNのいずれかであり、式中、RF3はHまたはFであり;式中、X1、X2、X3およびX4のうちのただ１個または２個がNであり得;および
R4はI、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいC5-6ヘテロアリール;置換されていてもよいC1-6アルキルおよび置換されていてもよいC1-6アルコキシから選ばれる
が提供される。
本発明のいくつかの実施態様では、式Icの化合物:
式中:
Aは:
式中、RF1はHまたはFである、
(ii)N-含有C6ヘテロアリール基;
から選ばれ、および
Bは:
であり、式中、X1はCRF2またはNのいずれかであり、式中、RF2はHまたはFであり;X2はCR3またはNのいずれかであり、式中、R3はH、Me、Cl、F OMeから選ばれ;X3はCHまたはNのいずれかであり;X4はCRF3またはNのいずれかであり、式中、RF3はHまたはFであり;式中、X1、X2、X3およびX4のうちのただ１個または２個がNであり得;および
R4はI、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいC5-6ヘテロアリール;置換されていてもよいC2-6アルキルおよび置換されていてもよいC2-6アルコキシから選ばれる
が提供される。
本発明のいくつかの実施態様では、式Idの化合物:
式中:
Aは
であり、式中、RF1はHまたはFであり;
Bは:
であり、式中、RF2はHまたはFであり;R3はH、FおよびMeから選ばれ;およびR4はC2-3アルコキシであり;
式中、RF1およびRF2のうちのただ１個がFである
が提供される。
本発明のいくつかの実施態様では、式Ieの化合物:
式中:
Aは
であり、式中、RF1はHまたはFであり;
Bは:
であり、式中、RF2はHまたはFであり;R3はH、FおよびMeから選ばれ;および
R4は:
から選ばれ、
式中、RF1およびRF2のうちのただ１個がFである
が提供される。
以下は実施例であり、本発明を例示するためだけに提供され、本明細書に記載される本発明の範囲を限定することは意図されない。
頭字語
便宜上、多くの化学的部分を、メチル(Me)、エチル(Et)、n-プロピル(nPr)、イソプロピル(iPr)、n-ブチル(nBu)、tert-ブチル(tBu)、n-ヘキシル(nHex)、シクロヘキシル(cHex)、フェニル(Ph)、ビフェニル(biPh)、ベンジル(Bn)、ナフチル(naph)、メトキシ(MeO)、エトキシ(EtO)、ベンゾイル(Bz)、およびアセチル(Ac)を含むがこれらに限定されない周知の略号を用いて表す。
便宜上、多くの化学的部分を、メタノール(MeOH)、エタノール(EtOH)、イソプロパノール(i-PrOH)、エーテルまたはジエチルエーテル(Et2O)、酢酸(AcOH)、アセトニトリル(MeCN)、ジクロロメタン(塩化メチレン、DCM)、トリフルオロ酢酸(TFA)、ジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、メタ-クロロペルオキシ安息香酸(mCPBA)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシジフェニル(Ruphos)、tert-ブチルオキシカルボニル(Boc)、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEM)、2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCl)、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(LiHMDS)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、テトラブチルアンモニウムブロミド(TBAB)、クロロ-(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)-メチル-t-ブチルエーテル付加物(RuPhosパラダサイクルプレ触媒)、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(LiHMDS)、ビス(トリメチルアルミニウム)-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン付加物(DABAL-AlMe3)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(XPhos)、ジメトキシエタン(DME)を含むがこれらに限定されない周知の略号を用いて表す。
一般的実験詳細
1 H NMR
1H核磁気共鳴スペクトルは、BACS 60自動サンプルチェンジャーに接続したAvance III Nanobay 400 MHz Bruker分光器上、400.13 Hzで記録した。結果を次のように記録する:標準としてCDCl3(1Hについて7.26 ppm)またはDMSO-d6(1Hについて2.50 ppm)のいずれか中で取得した化学シフト(δ)をppmで。NMR研究のために使用した溶媒は、Cambridge Isotope Laboratoriesからのものである。各プロトン共鳴は、次の慣例に従って帰属した:化学シフト(δ)、多重度、結合定数(J Hz)およびプロトンの数。スペクトルデータの報告において、次の略号を利用する: s、シングレット;d、ダブレット;t、トリプレット;q、カルテット;m、マルチプレット。
LCMS A
低解像度質量分光分析は、Agilent 1200シリーズHPLC、1200シリーズG1311Aクォータナリポンプ、1200シリーズG1329Aサーモスタット自動サンプラーおよび1200シリーズG1314B可変波長検出器を接続したAgilent 6100シリーズSingle Quad LC/MSで実施した。液体クロマトグラフィーの条件は:Phenomenex Luna C8(2) 5 μm(50 x 4.6 mm)100Åカラムを取り付けた逆相HPLC分析;カラム温度:30℃;注入体積:5 μL;溶媒:99.9%アセトニトリル、0.1%ギ酸;勾配:10分にわたって5-100%の溶媒;検出:254 nmであった。質量分光分析の条件は:四重極イオン源;イオンモード:マルチモード-ES;乾燥ガス温度:300℃;気化器温度:200℃;キャピラリー電圧:2000 V(陽極)、4000(陰極);走査範囲:100-1000 m/z;ステップサイズ:0.1秒;収集時間:10分であった。
LCMS B
全ての分析を、Agilent 1290 Infinity(Agilent, Palo Alto, CA)に接続したAgilent 6224 TOF LC/MS質量分析計で行った。全てのデータを取得し、標準質量をデュアルスプレーエレクトロスプレーイオン化(ESI)源によって補正した。全イオンクロマトグラム(TIC)上の各走査またはデータ点は、平均13,700過渡であり、毎秒スペクトルを生成する。質量スペクトルを、各ピークを交差する走査を平均化することによって作成し、バックグラウンドをTICの最初の10秒に対して差し引いた。収集をAgilent Mass Hunter Data AcquisitionソフトウェアバージョンB.05.00 Build 5.0.5042.2を用いて実施し、分析をMass Hunter Qualitative AnalysisバージョンB.05.00 Build 5.0.519.13を用いて実施した。
クロマトグラフィー分離をAgilent Zorbax SB-C18 Rapid Resolution HT 2.1 x 50 mm, 1.8 μmカラム(Agilent Technologies, Palo Alto, CA)を用い、アセトニトリル勾配(5%〜100%)を用いて0.5 mL/分で3.5分にわたって実施した
LCMS C:
液体クロマトグラフィー-質量分光分析(LCMS)を、２つの異なる機器、Phenomenexカラム(Gemini, 3μm, 110Å, 20 x 4mm)上で行うFinnigan LCQ Advantage MAXおよびWatersカラム(XBridge, 4μm, 100Å, 4.6 x 100mm)を用いて行うWaters Auto Purification System 3100で実施した。高速液体クロマトグラフィー(HPLC)もまた、２つの異なる機器、Watersカラム(XBridgePrep C18, 5μm, OBD, 19 x 100mm)を用いたWaters Auto Purification System 3100およびPhenomenexカラム(Luna, 5μm, C18, 100Å, 150 x 10mm)を用いたWaters Alliance HT 2795で行った。
標準的方法
スルホンアミドカップリング
氷浴で10℃に冷却した安息香酸ヒドラジドのピリジン溶液に、1 mLのベンゼンスルホニルクロリドを滴下した。反応混合物を室温で4時間攪拌した。次いで、混合物を2 M HClと氷の溶液に注いだ。形成した沈殿物を焼結漏斗上で濾過した。固体を温イソプロパノール中でスラリー状にし、冷凍庫で一晩冷却した。溶媒を濾去し、固体を乾燥して所望の生成物を得た。
カルボキシル化
ビフェニル(1 eq.)のTHF溶液(1 M)に、n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5 M、1.1 eq)を加えた。反応混合物を-78℃で40分攪拌し、大過剰のドライアイスに注いだ。ドライアイスの大部分が蒸発した後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた固体を少量の水に懸濁し、1 M HClで酸性化し、そして濾過した。固体を1 M HClおよび石油ベンジン(PB)で洗浄し、所望の生成物を得た。
鈴木カップリング 方法Ａ
9:1の1,4-ジオキサン:H2O(0.2 M)の脱気した溶液に、窒素雰囲気下、安息香酸(1 eq.)、ボロン酸(3 eq.)、K2CO3(1.5 eq.)およびパラジウム触媒(0.05 eq.)を加えた。反応物をCEMマイクロ波中、80℃で30分照射し、次いで冷却し、セライト（登録商標）のパッドを通した。セライトをEtOAc(20 mL)で洗浄した。混合物を2 M HCl(1 mL)を用いて酸性化し、有機物を真空下で除去した。固体沈殿物をろ過によって集め、標題化合物を得た。
鈴木カップリング 方法Ｂ
3:1の1,4-ジオキサン:H2O(0.3 M)の脱気した溶液に、窒素雰囲気下、安息香酸(1 eq.)、ボロン酸(2 eq.)、K3PO4の2 M水溶液(3 eq.)およびパラジウム触媒(0.05 eq.)を加えた。反応物をCEMマイクロ波中、150℃で30分照射し、次いで冷却し、セライトのパッドを通した。セライトをEtOAc(20 mL)で洗浄した。混合物を2 M HCl(1 mL)を用いて酸性化し、有機物を真空下で除去した。固体沈殿物をろ過によって集め、標題化合物を得た。
鈴木カップリング 方法Ｃ
ボロネート(1 eq.)、アリールブロミド臭化水素酸塩(1.1 eq.)およびPdCl2(dppf)(0.05 eq.)を、窒素雰囲気下、ジオキサン(0.2 M)に懸濁した。K2CO3(1.5 eq.)の水(0.3 M)溶液を加え、混合物を脱気した。反応物をCEMマイクロ波中、120℃で30分照射した。混合物を冷却し、揮発性の溶媒を真空下で除去した。水性残渣を水で希釈し、DCMとともに振盪した。混合物をセライトを通してろ過し、水層を分離し、DCMのさらなる部分で洗浄した。有機抽出物を捨てた。水相を水で希釈し、5% w/vクエン酸で処理した。得られた沈殿物をろ過によって集め、水で洗浄し、真空下で乾燥して標題化合物を得た。
鈴木カップリング 方法Ｄ
アリールブロミド(1.0 eq)、アリールボロン酸(1.1 eq)、K2CO3(1.5 eq)およびPdCl2(PPh3)2(5 mol%)を、窒素雰囲気下、1:1のTHF:H2O混合物(mmolあたり4 mL)に懸濁した。反応物を還流まで加熱し、一晩攪拌した。次いで混合物を室温まで冷却し、EtOAcと水との間に分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、シリカ上に乾燥担持し、固定相としてシリカおよび溶出液として石油ベンジン/EtOAcの混合物を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。
鈴木カップリング 方法Ｅ
1,4-ジオキサン(0.1 M)の脱気した溶液に、窒素雰囲気下、安息香酸(1 eq.)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.5 eq.)、およびKOAc(4.4 eq.)を連続して加えた。混合物を再度脱気し、次いでPdCl2(dppf)(5 mol%)を加えた。得られた溶液を110℃まで一晩加熱した。溶媒を真空下で除去して暗ゴム状残渣を得、これをEtOAcおよびH2O中に取った。有機層を分離し、水性をさらにEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層を2 M HClで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して暗茶色固体を得た。得られた固体を石油ベンジンで粉末化し、標題化合物を得た。
鈴木カップリング 方法Ｆ
DMF:H2O(10:1比)(0.3 M)の脱気した溶液に、窒素雰囲気下、ピナコールエステル(1 mmol)、2-ブロモピリジンまたは2-クロロピリミジン(1.5 eq.)、およびCs2CO3(4.4 eq.)を加えた。全混合物を再度脱気し、次いでPd(PPh3)4(5 mol%)を加えた。得られた溶液を110℃まで一晩加熱した。溶媒を真空下で除去して暗ゴム状残渣を得、これをEtOAcおよびH2O中に取り、次いで2 MHClでpH〜2まで酸性化した。有機層を分離し、水層をさらにEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して黒色油状残渣を得た。残渣を真空下シリカゲル上に乾燥充填し、次いで10-30% EtOAc/石油ベンジンおよび1%酢酸で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た。
ウルマン変換 方法Ａ
Na2CO3(1 eq.)を水(0.35 M)および適切なブロモ安息香酸(1 eq.)の脱気した溶液に加え、30分還流した。Na2CO3(1.5 eq.)のさらなる部分を反応物に加え、さらに30分還流した。これとは別に、CuBr2(0.1 eq.)およびtrans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.2 eq.)を脱気した水(0.04 M)に加え、鮮烈な青色を観察した。この混合物を還流している水溶液に加え、この温度で一晩攪拌した。得られた溶液を室温まで冷却し、濃HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去し、所望の生成物を得た。
ウルマンカップリング 方法Ｂ
安息香酸(1 eq.)、置換N-ヘテロ環(1.5 eq.)、K2CO3(4.5 eq.)、およびCuI(0.24 eq.)を、窒素雰囲気下、乾燥し脱気したDMF(0.1 M)に懸濁し、これにtrans-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン(0.2 eq.)を加えた。得られた溶液を110℃まで一晩加熱した。溶媒を真空下で除去し、得られた物質をEtOAcおよびH2O中に取り、2 M HCl(pH〜2)で酸性化した。有機層を分離し、水層をさらにEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層をH2Oおよびブラインで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して茶色油状残渣を得た。残渣を真空下でシリカゲル上に乾燥充填し、10-30% EtOAc/石油ベンジンおよび1%酢酸で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
アリールヒドロキシルのアルキル化方法
ヒドロキシル安息香酸(1 eq.)およびブロモアルキル誘導体(3.5 eq.)のDMF(0.33 M)溶液に、K2CO3(2.5 eq.)を加えた。この溶液を110℃まで4時間加熱し、この時間で、反応物を室温まで冷却し、濃HClで酸性化し、次いでEtOAcで抽出した。有機物を集め、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去して黄色スラリーを得た。次いで、これをEtOH(0.1 M)に溶解し、NaOH(2.5 eq.)を混合物に加え、室温で一晩攪拌した。次いで、溶媒を真空下で除去した。得られた固体に水を加え、次いでこれを濃HClで酸性化した。得られた沈殿物をろ過によって集め、所望の生成物を得た。
アミドカップリング 方法Ａ
安息香酸(1 eq.)、スルホニルヒドラジド(1.25 eq.)、HOAt(1.25 eq.)およびEDCI.HCl(1.25 eq.)を、窒素雰囲気下、MeCN(0.8 M)に溶解した。溶液を40℃まで加熱し、17時間攪拌し、この時間で、反応物を冷却し、真空下で濃縮し、次いでシリカ上に直接充填し、精製した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(Isolera Biotage、石油ベンジン中0-100% EtOAc 40-60℃)で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して標題化合物を得た。
アミドカップリング 方法Ｂ
安息香酸(1 eq.)、スルホニルヒドラジド(1.25 eq.)、HOAt(1.25 eq.)およびEDCI.HCl(1.25 eq.)を、窒素雰囲気下、MeCN(0.8 M)に溶解した。溶液を40℃まで加熱し、17時間攪拌し、この時間で、反応物を冷却し、真空下で濃縮した。残渣を水とEtOAcとの間で分配し、層を分離した。水層を二部のEtOAcでさらに洗浄した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、次いでシリカ上に直接充填し、精製した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(Isolera Biotage、石油ベンジン中0-100% EtOAc 40-60℃)で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して標題化合物を得た。
アミドカップリング 方法Ｃ
カルボン酸の攪拌したアセトニトリル(0.1 M)溶液にHBTU(1.0 eq)を加え、得られた反応混合物を0℃まで冷却した。N-エチルジイソプロピルアミン(1 eq)を加え、反応混合物を0℃で1時間攪拌した。次いでスルホニルヒドラジド(1.2 eq.)を加え、反応混合物を還流まで一晩加熱した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、真空下でシリカ上に乾燥充填し、固定相としてシリカゲルおよび溶出液として石油ベンジン/EtOAcの混合物を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。
鍵となる中間体の合成
(a)5-クロロ-4-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸(I1)
(i)3-クロロ-4-フルオロ-1,1'-ビフェニルを、鈴木カップリング方法Dによって1-ブロモ-3-クロロ-4-フルオロベンゼンから薄黄色オイルとして得、これは放置すると灰白色固体として結晶化した(収率43%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (dd, J = 7.0, 2.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 3H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.19 (t, J = 8.7 Hz, 1H)。
(ii)5-クロロ-4-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸を、カルボキシル化方法によって3-クロロ-4-フルオロ-1,1'-ビフェニルから無色固体として得た(収率84%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.76 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 6.1, 2.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.64 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 1H). LCMS A rt 6.62分, m/z 249.1[M - H]-
(b)4-フルオロ-5-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸(I2)
(i)4-フルオロ-3-メチル-1,1'-ビフェニルを、鈴木カップリング方法Dによって5-ブロモ-2-フルオロトルエンから無色オイルとして得た(5.90 g, 100%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 6.99 - 6.90 (m, 1H), 2.23 (d, J = 1.9 Hz, 3H)。
(ii)4-フルオロ-5-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸を、カルボキシル化方法によって4-フルオロ-3-メチル-1,1'-ビフェニルから薄黄色固体として得た(2.09 g、収率33%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.29 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 1H), 2.34 (d, J = 2.0 Hz, 3H). LCMS A rt 6.41分, m/z 229.1[M - H]-。
(c)3-クロロ-2-フルオロ-5-(チオフェン-2-イル)安息香酸(I3)
(i)2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)チオフェンを、鈴木カップリング方法Dによって1-ブロモ-3-クロロ-4-フルオロベンゼンから無色固体として得た(347 mg、収率28%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (dd, J = 6.9, 2.3 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 8.6, 4.5, 2.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 5.1, 1.1 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 3.6, 1.1 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 5.1, 3.6 Hz, 1H)。
(ii)3-クロロ-2-フルオロ-5-(チオフェン-2-イル)安息香酸を、カルボキシル化方法によって2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)チオフェンから灰白色固体として得た(64 mg、収率39%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.25 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 7.0, 2.3 Hz, 1H), 7.80 - 7.67 (m, 2H), 7.65 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H)。
(d)3-(ピリダジン-4-イル)安息香酸(I4)
鈴木カップリング方法Cに従って、3-(ピリダジン-4-イル)安息香酸を薄茶色固体として得た(収率78 %)。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.70 - 9.65 (m, 1H), 9.33 - 9.28 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 2H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H)。酸プロトンは観察されなかった。LCMS B rt 3.15分, m/z 201.1 [M+H]+。
(e)3-フルオロ-5-(フラン-2-イル)安息香酸(I5)
鈴木カップリング方法Aに従って、3-フルオロ-5-(フラン-2-イル)安息香酸(I5I5)を明茶色固体として得た(収率39%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.18 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 8.8, 2.5, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 9.4, 2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 6.79 (dd, J = 3.4, 0.8 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H). LCMS B rt 3.65分, m/z 205.1 [M-H]-。
(f)3-(フラン-2-イル)-5-メトキシ安息香酸(I6)
鈴木カップリング方法Ａに従って、3-(フラン-2-イル)-5-メトキシ安息香酸(I6A)を明茶色固体として得た(収率71%)。物質の25%は出発酸であった。物質を次の工程にそのまま用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.01 (t, J = 1.5, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 2.5, 1.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.5, 1.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 3.4, 0.8 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H)。
(g)3-クロロ-5-(フラン-2-イル)安息香酸(I7)
鈴木カップリング方法Ａに従って、Pd(dppf)Cl2を用いて、3-クロロ-5-(フラン-2-イル)安息香酸を明茶色固体として得た(収率39%)。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.15 (t, J = 1.5, 1.5 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H)。
(h)2-フェニルイソニコチン酸(I8)
鈴木カップリング方法Bに従って、Pd(PPh3)4を用いて、2-フェニルイソニコチン酸を出発酸の30%が存在する粗混合物として単離した。溶解性が乏しいため、これはさらに精製することができず、物質を次の工程にそのまま用いた。
(i)2-フルオロ-5-(ピリダジン-4-イル)安息香酸(I9)
鈴木カップリング方法Cに従って、2-フルオロ-5-(ピリダジン-4-イル)安息香酸を黄褐色固体として得た(収率21%)。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ9.72 (dd, J = 2.5, 1.2 Hz, 1H), 9.36 (dd, J = 5.4, 1.2 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 5.5, 2.5 Hz, 1H), 8.05 - 7.96 (m, 2H), 7.89 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H). LCMS B rt 3.12分, m/z 219.1 [M+H]+。
(j)5-フェニルニコチン酸(I10)
鈴木カップリング方法Bに従って、Pd(dppf)Cl2を用いて、5-フェニルニコチン酸を白色固体として得た(収率63%)。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.10 (d, J = 18.2 Hz, 2H), 8.45 (t, J = 1.8, 1.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 2H), 7.55 - 7.29 (m, 3H). LCMS B rt 3.37分, m/z 200.1 [M+H]+。
(k)3-フルオロ-5-プロポキシ安息香酸(I11)
アリールヒドロキシルのアルキル化方法に従って、3-フルオロ-5-プロポキシ安息香酸を白色固体として得た。(収率77%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.31 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 2.4, 1.3 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 8.9, 2.4, 1.3 Hz, 1H), 7.10 (dt, J = 10.8, 2.4, 2.4 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 6.5, 6.5 Hz, 2H), 1.73 (h, J = 7.4, 7.4, 7.4, 7.4, 7.4 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 7.4, 7.4 Hz, 3H). LCMS B rt 3.67分, m/z 197.1 [M-H]-。
(l)2-フルオロ-3-メチル-5-プロポキシ安息香酸(I12)
アリールヒドロキシルのアルキル化方法に従って、3-フルオロ-5-プロポキシ安息香酸を白色固体として得た(収率65%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.17 (s, 1H), 7.18 - 6.98 (m, 2H), 3.91 (t, J = 6.5, 6.5 Hz, 2H), 2.23 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.70 (h, J = 7.4, 7.4, 7.4, 7.4, 7.4 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.4, 7.4 Hz, 3H). LCMS B rt 3.68分, m/z 213.1 [M+H]+。
(m)2-フルオロ-5-イソプロポキシ-3-メチル安息香酸(I13)
アリールヒドロキシルのアルキル化方法に従って、3-フルオロ-5-プロポキシ安息香酸を白色固体として得た(収率59%)。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 13.16 (s, 1H), 7.19 - 6.91 (m, 2H), 4.56 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 2.22 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 6H). LCMS B r.t. 3.63, m/z 213.1 [M+H]+。
(n)置換安息香酸I
以下の化合物をウルマン変換方法Ａによって製造した:
(o)置換安息香酸II
以下の化合物をアリールヒドロキシルのアルキル化方法によって製造した:
(p)置換ボロン酸
以下の化合物を鈴木カップリング方法Eによって製造した:
(q)2-ピリジン酸
以下の化合物を鈴木カップリングＦによって製造した:
(r)2-ピリミジン酸
以下の化合物を鈴木カップリングＦによって製造した:
(s)1H-ピラゾール酸
以下の化合物をウルマンカップリング方法Ｂによって製造した:
(t)3-メチル-1H-ピラゾール酸
以下の化合物をウルマンカップリング方法Ｂによって製造した:
(u)4-メチル-1H-ピラゾール酸
以下の化合物をウルマンカップリング方法Ｂによって製造した:
(v)4-フルオロ-1H-ピラゾール酸
以下の化合物をウルマンカップリング方法Ｂによって製造した:
(w)5-メチル-1H-ピラゾール酸
以下の化合物をウルマンカップリング方法Ｂによって製造した:
(x)3,5-ジメチル-1H-ピラゾール酸
以下の化合物をウルマンカップリング方法Ｂによって製造した:
(y)2H-トリアゾール酸
以下の化合物をウルマンカップリング方法Ｂによって製造した:
(z)エーテル酸
以下の化合物をアリールヒドロキシルのアルキル化方法によって製造した:
(aa)2-フルオロ-5-(フラン-2-イル)-3-メチル安息香酸(I15)
(i)3-(フラン-2-イル)-5-メチル安息香酸(I14)
9:1の1,4-ジオキサン:H2O(4 mL)の脱気した溶液に、窒素雰囲気下、3-ブロモ-5-メチル安息香酸(0.300 g, 1.395 mmol)、2-フランボロン酸(0.187 g, 1.674 mmol)、K2CO3(0.289 g, 2.093 mmol)およびPdCl2(PPh3)2(0.049 g, 0.070 mmol)を加えた。 反応物をCEMマイクロ波反応器中、80℃で30分照射し、次いで冷却し、セライトのパッドに通した。セライトをEtOAc(10 mL)の一部で洗浄し、全混合物を濃縮乾固した。残渣をDCM(20 mL)中に取り、2 M HCl水溶液(20 mL)を加えた。２層を分離し、水層をDCM(2 x 20 mL)でさらに抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空下で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(Isolera Biotage、24 g Si Cartridge、石油ベンジン中0-40% EtOAc 40-60℃)によって精製し、疑わしい生成物を含有する画分を集め、真空下で濃縮して3-(フラン-2-イル)-5-メチル安息香酸(I14)(0.095 g、収率34 %)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.24 - 8.20 (m, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 3.4, 0.7 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H)。
(ii)2-フルオロ-5-(フラン-2-イル)-3-メチル安息香酸(I15)
9:1の1,4-ジオキサン:H2O(4 mL)の脱気した溶液に、窒素雰囲気下、5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチル安息香酸(I14)(0.200 g, 0.858 mmol)、2-フランボロン酸(0.106 g, 0.944 mmol)、K2CO3(0.178 g, 1.287 mmol)およびPdCl2(PPh3)2(0.030 g, 0.043 mmol)を加えた。反応物をCEMマイクロ波反応器中、80℃で30分照射し、次いで冷却し、セライトのパッドに通した。セライトをEtOAc(20 mL)で洗浄した。混合物を2 M HCl(1 mL)を用いて酸性化し、真空下で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(Isolera Biotage、24 g Si Cartridge、石油ベンジン中0-60% EtOAc 40-60℃)によって精製した。疑わしい生成物を含有する画分を真空下で濃縮して2-フルオロ-5-(フラン-2-イル)-3-メチル安息香酸(I15)(0.050 g、収率26 %)を白色固体として得た。LCMS B rt. 3.63分, m/z 221.1 [M+H]+。
(bb)2,4-ジフルオロ-5-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸(I17)
(i)2,4-ジフルオロ-5-メチル-1,1'-ビフェニル(I16)
所望の化合物を1-ブロモ-2,4-ジフルオロ-5-メチルベンゼンから一般的手順「鈴木カップリングF」によって調製し、無色オイル(収率79%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 - 7.35 (m, 5H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 6.88 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 2.35 - 2.26 (m, 3H)。
(ii)2,4-ジフルオロ-5-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸(I17)
所望の化合物を化合物I16から一般的手順「カルボキシル化」によって調製し、無色固体(収率78%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.58 - 7.37 (m, 6H), 2.41 - 2.26 (m, 3H)。
(cc)2,6-ジフルオロ-3-メチル-5-(1H-ピラゾール-1-イル)安息香酸(I19)
(i)1-(2,4-ジフルオロ-5-メチルフェニル)-1H-ピラゾール(I18)
所望の化合物を1-ブロモ-2,4-ジフルオロ-5-メチルベンゼンから一般的手順「ウルマンカップリング方法Ｂ」によって調製し、無色オイル(収率33%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.94 - 7.90 (m, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 11.2, 9.0 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 2.4, 1.9 Hz, 1H), 2.35 - 2.17 (m, 3H). LCMS B rt 3.61分, m/z 195.0 [M + H]+。
(ii)2,6-ジフルオロ-3-メチル-5-(1H-ピラゾール-1-イル)安息香酸(I19)
所望の化合物を化合物I18から一般的手順「カルボキシル化」によって調製し、無色固体(収率66%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 2.36 (d, J = 1.7 Hz, 3H). LCMS B rt 3.66分, m/z 239.1 [M + H]+。
(dd)3-エトキシ-2,6-ジフルオロ-5-メチル安息香酸(I23)
(i)2-(2,4-ジフルオロ-5-メチルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(I20)
所望の化合物を1-ブロモ-2,4-ジフルオロ-5-メチルベンゼンから一般的手順「鈴木カップリング方法Ｅ」によって調製し、暗茶色固体(収率81%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.48 (dd, J = 9.1, 7.1 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.17 - 2.14 (m, 3H), 1.28 (d, J = 2.5 Hz, 12H)。
(ii)2,4-ジフルオロ-5-メチルフェノール(I21)
2-(2,4-ジフルオロ-5-メチル-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(I20)(1.0 g, 3.94 mmol, 1.0 eq)のNaOH(1 M水溶液、11.8 mL, 11.8 mmol, 3.0 eq)およびTHF(10 mL)の混合物溶液に、0℃でH2O2(1.34 g, 11.8 mmol, 3 eq)を加えた。反応混合物を室温で1h攪拌し、次いで反応混合物のpHを1 M HClの添加によってpH 5に調整した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、乾燥(Mg2SO4)し、濾過し、真空下でエバポレートした。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc、100:1〜50:1)によって精製し、標題化合物を無色オイルとして得た。収率(0.38 g、収率67%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.72 (ddd, J = 10.3, 8.3, 5.2 Hz, 2H), 5.03 (s, 1H), 2.12 (d, J= 0.9 Hz, 3H)。
(iii)1-エトキシ-2,4-ジフルオロ-5-メチルベンゼン(I22)
所望の化合物を2,4-ジフルオロ-5-メチルフェノール(I21)から一般的手順「アリールヒドロキシルのアルキル化方法」によって調製し、黄色液体(収率55%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.77 (ddd, J= 12.6, 9.9, 8.5 Hz, 2H), 4.05 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 2.24 - 2.19 (m, 3H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
(iv)3-エトキシ-2,6-ジフルオロ-5-メチル安息香酸(I23)
所望の化合物を1-エトキシ-2,4-ジフルオロ-5-メチルベンゼン(I22)から一般的手順「カルボキシル化」によって調製し、無色固体(収率78%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.96 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.34 - 2.21 (m, 3H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
(ee)4-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸(I24)
4-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸を、一般的「鈴木カップリングＦ」のとおり、5-ブロモ-2-フルオロ安息香酸(1 g, 4.57 mmol)およびフェニルボロン酸(0.724 g, 5.94 mmol)から製造した。しかし反応混合物を冷却した後、セライトのベッドに通し、真空下でエバポレートし、1 M HClで酸性化し、得られた白色沈殿物をろ過し、オーブン中、130℃で乾燥した(0.988 g, 100%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ13.38 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 7.0, 2.5 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J = 8.5, 4.5, 2.6 Hz, 1H), 7.77 - 7.61 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 10.3, 4.8 Hz, 2H), 7.41 (ddd, J = 7.8, 7.3, 5.9 Hz, 2H)。
実施例1
以下の化合物をアミドカップリング方法Ｂに従って市販の出発物質から合成した:
実施例2
以下の化合物をスルホンアミドカップリング方法に従って市販の出発物質から合成した:
実施例3
以下の化合物を特定したアミドカップリング(M)に従って指定した中間体(Int)から合成した:
実施例4
以下の化合物を特定したアミドカップリング(M)に従って市販の出発物質から合成した:
化合物147を類似の方法によって製造した:
市販の化合物
実施例5
(a)N'-(2-フルオロ-5-(フラン-2-イル)-3-メチルベンゾイル)ベンゼンスルホノヒドラジド(152)
2-フルオロ-5-(フラン-2-イル)-3-メチル安息香酸(I15)(0.045 g, 0.204 mmol)、ベンゼンスルホニルヒドラジド(0.044 g, 0.255 mmol)、HOAt(0.035 g, 0.255 mmol)およびEDCI.HCl(0.049 g, 0.255 mmol)を、窒素雰囲気下、MeCN(3 mL)に溶解した。溶液を40℃まで加熱し、17 h攪拌し、この時間で反応物を冷却し、真空下で濃縮し、次いでシリカ上に直接充填し、精製した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(Isolera Biotage、12 g Si Cartridge、石油ベンジン中0-60% EtOAc 40-60℃)によって精製し、疑わしい生成物を含有する画分を集め、真空下で濃縮して標題化合物(0.018 g、収率24 %)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.63 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 10.17 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 1H), 7.66 (tt, J = 6.6, 6.6, 1.3, 1.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 6.0, 2.2 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 3.4, 0.8 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 2.27 (d, J = 2.0 Hz, 3H). LCMS B rt. 3.692分, m/z 375.1 [M+H]+。
(b)2-フルオロ-N'-(3-(フラン-2-イル)-5-メチルベンゾイル)ベンゼンスルホノヒドラジド(153)
3-(フラン-2-イル)-5-メチル安息香酸(I14)(0.045 g, 0.223 mmol)、2 フルオロベンゼンスルホニルヒドラジド(0.053 g, 0.278 mmol)、HOAt(0.038 g, 0.278 mmol)およびEDCI.HCl(0.053 g, 0.278 mmol)を、窒素雰囲気下、MeCN(3 mL)に溶解した。溶液を40℃まで加熱し、17 h攪拌し、この時間で反応物を冷却し、真空下で濃縮し、次いでシリカ上に直接充填し、精製した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(Isolera Biotage、12 g Si Cartridge、石油ベンジン中0-60% EtOAc 40-60℃)によって精製し、疑わしい生成物を含有する画分を集め、真空下で濃縮して標題化合物(0.020 g、収率24 %)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.77 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 10.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 3H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.30 (td, J = 7.6, 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.98 - 6.96 (m, 1H), 6.61 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H). LCMS B rt 3.70分, m/z 373.0 [M-H]-。
実施例6 - Moz生化学アッセイ
本発明の化合物を以下のアッセイにおいてインビトロ活性について試験し得る:
活性Mozタンパク質を、BL21 E.coli細胞においてHis6タグを用いてN-末端融合タンパク質として発現させた。タンパク質精製を、ニッケル-固定化金属イオンアフィニティクロマトグラフィー、続いてゲルろ過によって行った。試験化合物によるMOZ活性の阻害を決定するために、アッセイ反応を384-ウェル低容積アッセイプレート中、8μLの容積で行った。反応をアッセイバッファー(100mM Tris-HCl、pH7.8, 15mM NaCl、1mM EDTA、0.01% Tween-20、1mMジチオスレイトール、および0.02% m/v 鶏卵白アルブミン)中で行った。反応を0.4μMアセチル補酵素A(AcCoA)、50nM N-末端ヒストンH4ペプチド(配列SGRGKGGKGLGKGGAKRHRKV-GGK-ビオチン)、10nM MOZ酵素、およびアセチル-リジン特異的抗体(最終希釈1:10000)でセットアップした。本発明の化合物の11-点希釈シリーズを、DMSO中で調製した;100nLの容積をピンツールを用いて、基質を含むアッセイプレートに移し、酵素を加えて反応を開始した。陽性(化合物なし)および陰性(AcCoAを省略)コントロール反応を同じプレートに含み、同量のDMSOを化合物処理ウェルとして受けた。全ての試薬の添加後、プレートを粘着シールでシールし、室温で90分インキュベートした。最終濃度4μg/mLのAlphaScreen（登録商標）タンパク質Aアクセプタービーズおよびストレプトアビジンドナービーズ(PerkinElmer、Waltham, MA)を含む追加の4μLのアッセイバッファーを次いで加えた。2時間のインキュベーション後、プレートをEnVision 2103マルチラベルプレートリーダー(PerkinElmer)を用いてHTS AlphaScreen（登録商標）モードで読み取った。IC50値を、同じプレート上のコントロールに対して各反応についてパーセント阻害(%I)を計算することによって生の読み取り値から得(%I=(I-CN)/(CP-CN)、ここでCN/CPはそれぞれ陰性/陽性反応の平均である)、次いで%Iデータ対化合物濃度[I]を%I=(A+((B-A)/(1+((C/[I])^D))))に適合させ、ここでAは下方漸近線であり、Bは上方漸近線であり、CはIC50値であり、Dは傾斜である。
結果
実施例7 - MOZ特異的阻害剤の開発についてのバイオアッセイ
マウス胎児線維芽細胞を野生型Mozヘテロ接合動物から単離し、3%酸素/5%二酸化炭素/92%窒素で培養する。細胞を1,020細胞/cm2または2,040細胞/cm2または10,204細胞/cm2の密度でプレーティングする。MOZ阻害の参照値を細胞とMOZの完全なヌル突然変異との比較によって生成する。機能性Moz遺伝子の非存在は3%酸素で7-14日において老化に至る。
バイオアッセイ1
細胞を、試験化合物の存在下、10,204細胞/cm2で、三連培養物中にプレーティングする。化合物を500 nM、1 μM、2 μM、5 μM、10 μMおよび20 μMで試験する。コントロール化合物は、類似の構造を有するが生化学アッセイにおいて活性を示さない化合物を含む。48時間後、細胞を継代しそして計数し、次いで10,204/cm2で再プレーティングする。この手順を336時間続ける。次いで、各継代で産生した細胞の合計数を計算し、処理グループ間で比較する。細胞老化を細胞周期停止、すなわちBrdUの減少した取込、Ki67染色の減少したレベルおよびDNA内容物のフローサイトメトリー分析によって決定し、フローサイトメトリーによる決定と同様に、β-ガラクトシダーゼの増加した発現(384時間後に決定)と組み合わせる。細胞をよう化プロピジウムおよびFITC-結合アネキシンVでの染色によるアポトーシスのマーカーの非存在についてフローサイトメトリーにより分析する。損傷したDNAのレベルを、γH2A.X染色、DNA鎖切断のマーカーにより評価する。Mozヘテロ接合細胞を用いて、Mozヘテロ接合細胞が活性阻害剤に対して増加した感受性を有することを示すことによって活性化合物の主な効果が狙い通りであることを示す。
バイオアッセイ2
細胞を、試験化合物の存在下、2,040細胞/cm2で三連にプレーティングする。化合物を500 nM、1 μM、2 μM、5 μM、10 μMおよび20 μMで試験する。コントロール化合物は、類似の構造を有するが生化学アッセイにおいて活性を示さない化合物を含む。細胞を144時間培養し、次いでRNA精製またはクロマチン免疫沈降アッセイのために採集する。RT-qPCRを用いて、MOZ標的遺伝子Ink4a、ink4b、Arf、Cdc6、Cdca8、Cdca2、E2f2、Ezh2、Skp2およびMelkのレベルをアッセイする。クロマチン免疫沈降を用いて、MOZアセチルトランスフェラーゼ活性の標的、ヒストン3リジン9アセチル化が減少するが、MOZ標的ではないヒストン3リジン14アセチル化が影響を受けないことを示す。
バイオアッセイ3
細胞を、試験化合物の存在下、1,020細胞/cm2で三連にプレーティングする。化合物を500 nM、1 μM、2 μM、5 μM、10 μMおよび20 μMで試験する。コントロール化合物は、類似の構造を有するが生化学アッセイにおいて活性を示さない化合物を含む。細胞を144時間培養し、次いで死細胞の集団倍加および割合の評価のために採集する。
バイオアッセイ4
RASの細胞発現突然変異体が老化誘導に対して感受性にされたかどうかを試験するために、MOZ阻害剤をKRASG12Vの異所性発現と組み合わせた。細胞を10,204細胞/cm2で三連培養物中にプレーティングし、次いで突然変異体KrasG12V発現カセットを含むコントロールレトロウイルスベクターpBABEまたはpBABEでトランスフェクトした。培養物を3% O2で維持した。トランスフェクトした細胞の選択は、ピューロマイシンを用いて達成する。化合物を0μM 1 μM、2.5 μMおよび5 μMで試験する。48時間後、細胞を継代しそして計数し、次いで10,204/cm2で再プレーティングする。この手順を336時間続ける。次いで、各継代で産生した細胞の合計数を計算し、処理グループ間で比較する。細胞老化を細胞周期停止によって決定する。比較は、コントロールベクターのみを発現するビヒクルで処理した細胞、コントロールベクターを発現する5 μMで処理した細胞(細胞老化を生じるバイオアッセイ1に示す濃度)およびKrasV12発現ベクターベクターを発現する0uM 1 μM、2.5 μMおよび5 μMで処理した細胞の間である。
バイオアッセイ5
MOZ(KAT6a)における機能喪失型突然変異体を用いて、本発明者らはMOZがB細胞の増殖に必要とされること、およびMOZのヘテロ接合喪失でさえリンパ腫の発症を3.9倍遅らせること(Sheikh et al 2015b)を示した。従って、本明細書中に開示された剤は、標準的治療後の寛解における患者の再発の防止または標準的治療との組み合わせで有用であり得る。なぜなら、標的前駆または幹細胞の増殖の阻害は、そうでなければ癌表現型を増強する追加の突然変異を獲得する可能性を低下させ得るからである。
プロ-B細胞を、抗CD19-電磁ビーズを用いる正の選択および基準:IgMではないB220、CD19およびcKitの細胞表面発現を用いる蛍光活性化細胞選別によって精製する。精製後、25,000 プロ-B細胞を、メチルセルロース(MethoCult M3630、STEM CELL technologies)を含む3.5 cm培養皿プレート上で7日間播種する。7日間の培養後、50を超える細胞が存在したコロニーを計数する。続いて、190,000 プロ-B細胞をメチルセルロースに別の7日間の培養で再プレーティングし、続いて計数する。野生型またはEμ-Myc前白血病プレB細胞を、種々の濃度のビヒクル(DMSO)、化合物108または化合物36で処理する。
バイオアッセイ6
プレB細胞を、基準:cKitまたはIgMではないB220、CD19の細胞表面発現に従って、骨髄から分離する。野生型プレ-B細胞およびEμ-Myc前白血病プレB細胞の増殖曲線を、増殖因子IL-7の存在下、OP9細胞フィーダー層上で培養した細胞を計数することによって作成する。培地を２日ごとに交換し、細胞を4日ごとに継代する。野生型またはEμ-Myc前白血病プレB細胞を、種々の濃度のビヒクル(DMSO)、不活性化合物または活性化合物で処理する。
バイオアッセイ7
プレB細胞を、基準:cKitまたはIgMではないB220、CD19の細胞表面発現に従って、骨髄から分離する。プレ-B細胞を、IL7を有するOP9細胞上で、0.01 μM〜20 μMの濃度の化合物の存在下、インビトロで4日間培養する。次いで、細胞数を計数し、IC50を計算する。
バイオアッセイ8
プレB細胞を、基準:cKitまたはIgMではないB220、CD19の細胞表面発現に従って、骨髄から分離する。プレ-B細胞を、IL7を有するOP9細胞上で、種々の濃度の化合物の存在下、培養する。処理ありおよび処理なしで培養したプレ-B細胞における細胞周期の段階は、細胞周期マーカーKi67と組み合わせたDNA内容物の染色を用いてフローサイトメトリーによって分析し、細胞周期の異なる段階における細胞の割合を計数する。
バイオアッセイ9
プレB細胞を、基準:cKitまたはIgMではないB220、CD19の細胞表面発現に従って、骨髄から分離する。プレ-B細胞を、IL7を有するOP9細胞上で、種々の濃度の化合物の存在下、培養する。処理ありおよび処理なしのプレ-B細胞における細胞周期の段階は、BrdUと組み合わせたDNA内容物の染色を用いて、アッセイに対するフローサイトメトリーを用いて分析し、S期における細胞の割合を決定する。
バイオアッセイ10
マウスを、50mg/kgの投薬量の化合物でI.P注射によって処理した。化合物を、50% PEG400/H2O中のスラリーとして注射用に調製する。B細胞系統に対する効果を、B細胞発生の異なる段階で発現された特徴的な細胞表面マーカーを用いて、蛍光サイトメトリーによって決定する。
結果
バイオアッセイ1
バイオアッセイ1における化合物36の試験は、50%の老化が引き起こされる用量(IC50)の計算を可能とする。
細胞老化の終点は、5 μM、10 μMおよび20 μMの用量で、MOZの遺伝子欠失の効果と等価であるプレーティング後384時間での186%(5 μM) 195%(10 μM)および185%(20 μM)により、β-ガラクトシダーゼの増殖、細胞形態学および上方制御の非存在によって確認した。これらの化合物の作用機序、すなわち、細胞周期停止および老化を引き起こす作用機序は、細胞を用いたこのアッセイを繰り返すことによって確認し、ここでINK4a/ARF経路は、INK4aおよびCDKN2a遺伝子座ARFの別のスプライス産物の両方に共通の鍵となるエクソンの遺伝子欠失によって不活性化された。INK4aおよびARFの非存在下、INK4aおよびARFヌル細胞を1 μM、2 μM、5 μM、10 μMの化合物37またはコントロール化合物で処理した場合、細胞は老化を経験し得ず、細胞増殖の阻害は検出されなかった。
バイオアッセイ2
４つの活性化合物をバイオアッセイ2を用いて試験した。5 μMの用量での細胞の処理は、MOZ制御遺伝子Cdc6についてmRNAコーディングの減少を示した。ビヒクルと比較して遺伝子発現の減少は、MOZ機能の遺伝子ノックアウトにおいて観察されたのと類似している。
バイオアッセイ3
バイオアッセイ3における化合物の試験は、細胞増殖が50%阻害される用量(IC50)の計算を可能とする。
バイオアッセイ4
マウス胎児線維芽細胞の化合物36処理は、突然変異体KRas(KrasG12)の存在下、細胞数の用量依存的減少を示す。
バイオアッセイ5
メチルセルロース培養中のFACs-精製プロ-B細胞コロニーの計数を阻害剤処理に供した。活性化合物36は、ビヒクルまたは不活性化合物108と比較して、コロニー形成を非常に阻害する。化合物36は、癌遺伝子cMycを発現する細胞の増殖および第二次コロニー形成の阻害において同様に効果的である。
バイオアッセイ6
増殖野生型およびプレ-白血病B細胞前駆体を、ビヒクルと比較して、活性化合物36で阻害する。結果をS.E.Mとともに累積平均細胞数として以下の表に示す。
バイオアッセイ7
異なる濃度の活性化合物36および不活性であるが構造的に類似する化合物108で処理した用量反応野生型およびプレB細胞。化合物36は、プレB細胞がcMyc癌遺伝子を高レベルで発現する場合でさえこれらの細胞の増殖の抑制に効果的であるが、不活性化合物108は効果を有しないことに留意すべきである。
バイオアッセイ8
化合物36または不活性化合物化合物108で処理した野生型プレ-B細胞の細胞周期分析。S期における細胞の数を、化合物36処理後の野生型プレ-B細胞において40パーセント下方制御した。各処理について４つの生物学的複製を行った。
データを平均± s.e.m.として示す。
バイオアッセイ9
S-期マーカーBrdUを用いて化合物36または不活性化合物である化合物108で処理した野生型プレ-B細胞の細胞周期分析。活性化合物36処理での処理は、S-期における細胞の減少およびG0/G1における細胞の対応する増加を引き起こすことに留意すべきである。各処理について３つの生物学的複製を行った。
バイオアッセイ10.
活性化合物46および137でのマウスの処理は、毎日のI.P.注射の後、骨髄において顕著に減少したプレB細胞の数を示した。この結果は、Moz遺伝子の除去後に見られたプレB細胞数の抑制に類似しており、インビボの狙い通りの効果の証拠を提供する。

Claims (17)

  1. 式Ｉの化合物:

    式中:
    Aは:

    式中、R F1 はHまたはFである;

    式中、RF1はHまたはFである;
    (iii)N-含有C6ヘテロアリール基
    から選ばれ;および
    Bは

    であり、式中、X1はCRF2またはNのいずれかであり、式中、RF2はHまたはFであり;X2はCR3またはNのいずれかであり、式中、R3はH、Me、Cl、FまたはOMeから選ばれ;X3はCHであり;X4はCRF3またはNのいずれかであり、式中、RF3はHまたはFであり;式中、X1、X 2 およびX4のうちのただ１個または２個がNであり得;および
    R4は
    i)非置換フェニル；
    ii)ハロ、シアノ、-OC 1-4 アルキル、-OC 2-4 アルケニル、-OC 2-4 アルキニルおよび-OC 3-4 シクロアルキルから選ばれる１個の置換基で置換されたフェニル；
    iii)以下からなる群から選ばれる置換されていてもよいC5-6ヘテロアリール:


    iv)メチル、エチル、イソプロピルおよびCF 3 ；および
    v)

    から選ばれ、但し当該化合物はP1およびP3のいずれでもない:
  2. Aが:

    である請求項１記載の化合物。
  3. RF1がHである請求項１または２記載の化合物。
  4. RF1がFである請求項１または２記載の化合物。
  5. X1、X 2 およびX4のいずれもNでない請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
  6. X1、X 2 およびX4のいずれもNでなく、かつRF1、RF2、R3およびRF3が以下の組み合わせの１つ:

    から選ばれる請求項２記載の化合物。
  7. X1、X 2 およびX4のうちの１個がNである請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
  8. R4が非置換フェニル、ハロ、シアノ、-OC 1-4 アルキル、-OC 2-4 アルケニル、-OC 2-4 アルキニルおよび-OC 3-4 シクロアルキルから選ばれる１個の置換基で置換されたフェニルであるか、またはR 4 がメチル、エチル、イソプロピルおよびCF 3 から選ばれる請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  9. フェニルの置換基がハロであり、FおよびClから選ばれるか、またはフェニルの置換基がシアノまたはメトキシである請求項８記載の化合物。
  10. R4が置換されていてもよいC5-6ヘテロアリールであり、以下からなる群:


    から選ばれる請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  11. R4 が:

    から選ばれる請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  12. 請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含有する医薬組成物。
  13. 治療に使用するための請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
  14. 癌を治療するための医薬の製造における請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物の使用。
  15. 癌の治療に使用するための請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物または請求項１２に記載の医薬組成物。
  16. MOZの阻害によって改善される状態を治療するための医薬の製造における請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物の使用。
  17. MOZの阻害によって改善される状態の治療に使用するための請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物または請求項１２に記載の医薬組成物。
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