CN102159565A - 晶体形式的苯并咪唑化合物及其盐 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供(R)-2-{3-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺的稳定形式，其不存在吸附水分等问题，并且显示出良好的水溶性。本发明提供(R)-2-{3-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺的晶体以及晶体形式的盐。

Description

晶体形式的苯并咪唑化合物及其盐
技术领域
本发明涉及晶体形式的(R)-2-{3-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺(下文中称为本化合物)或其盐。
背景技术
本化合物由下列结构式表示，并且显示出ORL-1(阿片受体样1)
受体激动剂活性(专利文献1)。本化合物按照专利文献1中的实施例18制备。
Figure BPA00001330569000011
由于具有ORL-1受体激动剂活性的化合物可用于治疗精神障碍，以及神经症和生理紊乱，尤其用于改善焦虑和应激障碍、忧郁症、创伤性障碍、由于阿尔茨海默氏病或其他痴呆症导致的记忆丧失、癫痫和惊觉症状、急性和/或慢性疼痛症状、药物戒断症状(包括由停止药物滥用引起的戒瘾症状)的反复、酗酒、水分平衡控制、钠离子排泄、动脉血压失调、饮食失调(例如肥胖和厌食)、以及昼夜节律睡眠障碍(专利文献1-10)，因此本化合物也可以用于预防和/或治疗上文提到的这些疾病。
[文献列表]
[专利文献]
专利文献1：WO03/082333
专利文献2：JP-A-10-212290
专利文献3：JP-A-11-228575
专利文献4：JP-A-2000-26466
专利文献5：WO98/54168
专利文献6：WO99/36421
专利文献7：WO00/06545
专利文献8：WO01/39775
专利文献9：WO2005/028466
专利文献10：WO2008/050698
发明内容
本发明要解决的问题
本发明的问题是提供本化合物的稳定形式，这种形式不存在诸如吸附水分等问题，并且显示出优异的水溶性。
解决问题的手段
为了解决上文提到的问题，本发明人进行了深入研究，发现晶体形式的本化合物或其盐是稳定的实施方案，这是因为晶体形式的本化合物或其盐几乎不存在由吸附水分引起的重量改变，并且还发现本化合物的盐具有良好的水溶性，由此完成了本发明。
因此，本发明提供以下内容：
[1](R)-2-{3-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺的盐，其为晶体形式。
[2]上文[1]所述的盐，其为盐酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐或柠檬酸盐。
[3]一种(R)-2-{3-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺1盐酸盐1水合物，在粉末X射线衍射谱中，其在约5.6°、16.2°、19.0°、20.1°和24.9°的衍射角2θ(每个衍射角均±0.2°)处显示有峰。
[4]上文[3]所述的1盐酸盐1水合物，其显示出图1所示的粉末X射线衍射图谱和/或图2所示的热重分析/差热分析(TG/DTA)曲线。
[5]一种(R)-2-{3-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺1盐酸盐，在粉末X射线衍射谱中，其在约5.2°、6.8°、9.1°、10.5°和15.7°的衍射角2θ(每个衍射角±0.2°)处显示有峰。
[6]上文[5]所述的1盐酸盐，其显示出图3所示的粉末X射线衍射图谱和/或图4所示的热重分析/差热分析(TG/DTA)曲线。
[7]一种(R)-2-{3-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺甲磺酸盐，在粉末X射线衍射谱中，其在约7.6°、11.5°、17.6°、18.4°、19.9°和23.5°的衍射角2θ(每个衍射角±0.2°)处显示有峰。
[8]上文[7]所述的甲磺酸盐，其显示出图9所示的粉末X射线衍射图谱和/或图10所示的热重分析/差热分析(TG/DTA)曲线。
[9]一种(R)-2-{3-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺1/2富马酸盐3/2水合物，在粉末X射线衍射谱中，其在约8.4°、11.2°、18.0°、19.2°、21.1°和23.1°的衍射角2θ(每个衍射角±0.2°)处显示有峰。
[10]上文[9]所述的1/2富马酸盐3/2水合物，其显示出图15所示的粉末X射线衍射图谱和/或图16所示的热重分析/差热分析(TG/DTA)曲线。
[11]一种(R)-2-{3-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，在粉末X射线衍射谱中，其在约6.4°、12.5°、12.8°、16.5°、18.7°、21.6°和23.9°的衍射角2θ(每个衍射角±0.2°)处显示有峰。
[12]上文[11]所述的晶体，其显示出图22所示的粉末X射线衍射图谱和/或图23所示的差示扫描量热(DSC)曲线B。
[13]一种(R)-2-{3-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，在粉末X射线衍射谱中，其在约6.3°、12.6°、13.7°、14.4°、16.7°、20.9°和23.5°的衍射角2θ(每个衍射角±0.2°)处显示有峰。
[14]上文[13]所述的晶体，其显示出图24所示的粉末X射线衍射图谱和/或图25所示的差示扫描量热(DSC)曲线。
[15]一种药物，包含[1]至[14]中任意一项所述的盐或晶体。
[16]一种药物组合物，包含[1]至[14]中任意一项所述的盐或晶体作为活性成分。
[17]上文[16]所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗与ORL-1受体相关的疾病。
[18]上文[16]所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗与ORL-1受体相关的中枢神经系统疾病。
[19]上文[16]所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗睡眠障碍、酒精依赖、药物依赖、焦虑或应激障碍。
[20]上文[1]至[14]中任意一项所述的盐或晶体用于制备预防和/或治疗用药物的用途，所述药物是用于预防和/或治疗与ORL-1受体相关的疾病的药物。
[21]一种[1]至[14]中任意一项所述的盐或晶体用于制备预防和/或治疗用药物的用途，所述药物是用于预防和/或治疗与ORL-1受体相关的中枢神经系统疾病的药物。
[22]一种[1]至[14]中任意一项所述的盐或晶体用于制备预防和/或治疗用药物的用途，所述药物是用于预防和/或治疗睡眠障碍、酒精依赖、药物依赖、焦虑或应激障碍的药物。
[23]一种用于预防和/或治疗与ORL-1受体相关的疾病的方法，包括将有效量的[1]至[14]中任意一项所述的盐或晶体施用给个体。
[24]一种用于预防和/或治疗与ORL-1受体相关的中枢神经系统疾病的方法，包括将有效量的[1]至[14]中任意一项所述的盐或晶体施用给个体。
[25]一种用于预防和/或治疗睡眠障碍、酒精依赖、药物依赖、焦虑或应激障碍的方法，包括将有效量的[1]至[14]中任意一项所述的盐或晶体施用给个体。
附图简要说明
图1为示出实施例1的本化合物1盐酸盐1水合物的XRD图谱的图。
图2为示出实施例1的本化合物1盐酸盐1水合物的TG/DTA曲线的图。
图3为示出实施例2的本化合物1盐酸盐的XRD图谱的图。
图4为示出实施例2的本化合物1盐酸盐的TG/DTA曲线的图。
图5为示出实施例3的本化合物1盐酸盐2-3水合物的XRD图谱的图。
图6为示出实施例3的本化合物1盐酸盐2-3水合物的TG/DTA曲线的图。
图7为示出实施例4的本化合物1盐酸盐1乙腈合物(acetonitrilate)的I型晶体的XRD图谱的图。
图8为示出实施例5的本化合物1盐酸盐1乙腈合物的II型晶体的XRD图谱的图。
图9为示出实施例6的本化合物1甲磺酸盐的XRD图谱的图。
图10为示出实施例6的本化合物1甲磺酸盐的TG/DTA曲线的图。
图11为示出实施例7的本化合物1甲磺酸盐1/2-1水合物的XRD图谱的图。
图12为示出实施例7的本化合物1甲磺酸盐1/2-1水合物的TG/DTA曲线的图。
图13为示出实施例8的本化合物1甲磺酸盐3水合物的XRD图谱的图。
图14为示出实施例9的本化合物1甲磺酸盐2水合物的XRD图谱的图。
图15为示出实施例10的本化合物1/2富马酸盐3/2水合物的XRD图谱的图。
图16为示出实施例10的本化合物1/2富马酸盐3/2水合物的TG/DTA曲线的图。
图17为示出实施例11的本化合物1富马酸盐1-2水合物的XRD图谱的图。
图18为示出实施例12的本化合物1氢溴酸盐的XRD图谱的图。
图19为示出实施例13的本化合物1/2柠檬酸盐的XRD图谱的图。
图20为示出实施例14的本化合物1柠檬酸盐的XRD图谱的图。
图21为示出实施例15的本化合物1/2酒石酸盐1/2水合物的XRD图谱的图。
图22为示出实施例16的本化合物的晶体的XRD图谱的图。
图23为示出实施例16的本化合物的晶体的DSC曲线的图。
图24为示出实施例17的本化合物的晶体的XRD图谱的图。
图25为示出实施例17的本化合物的晶体的DSC曲线的图。
图26为示出实施例18的本化合物的晶体的XRD图谱的图。
图27为示出实施例18的本化合物的晶体的DSC曲线的图。
图28为示出实施例19的本化合物1水合物的XRD图谱的图。
图29为示出实施例20的本化合物的晶体的XRD图谱的图。
图30为示出实施例20的本化合物的晶体的DSC曲线的图。
图31为示出实施例1的本化合物1盐酸盐1水合物的水分吸附测量结果的图。
图32为示出实施例2的本化合物1盐酸盐的水分吸附测量结果的图。
图33为示出实施例6的本化合物1甲磺酸盐的水分吸附测量结果的图。
具体实施方式
晶体形式的本化合物的盐的例子包括盐酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐等等。这些盐既可以以非溶剂化物的形式存在，也可以以溶剂化物的形式存在。溶剂化物的例子包括其与水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯等形成的溶剂化物。从药物成分的观点看，与有机溶剂形成的溶剂化物相比，水合物是更优选的。另外，根据与本化合物复合的溶剂量，可以存在半溶剂化物、一溶剂化物、二溶剂化物、三溶剂化物、四溶剂化物、五溶剂化物、六溶剂化物等。在水合物的情况下，优选的是不大于3的水合物、更优选为1水合物或2水合物。
晶体形式的本化合物的盐的例子包括盐酸盐1水合物、盐酸盐酐、盐酸盐2-3水合物、盐酸盐1乙腈合物的I型晶体、盐酸盐1乙腈合物的II型晶体、甲磺酸盐酐、甲磺酸盐3水合物、甲磺酸盐2水合物、甲磺酸盐1/2-1水合物、1/2富马酸盐3/2水合物、1富马酸盐1-2水合物、氢溴酸盐、1/2柠檬酸盐、1柠檬酸盐、1/2 DL-酒石酸盐1/2水合物等等。其中，优选的是盐酸盐1水合物、盐酸盐酐、甲磺酸盐酐等等，特别优选的是盐酸盐1水合物。
晶体形式的本化合物的盐是稳定的，并且其具有极高水溶性这样的明显优异的效果。具体而言，盐酸盐1水合物、盐酸盐酐和甲磺酸盐酐不存在吸附水分等问题，不显示出带电特性，具有良好的流动性，另外通过口服表现出高的生物利用度(生物利用程度)这样的优良效果。
晶体形式的本化合物的盐可以通过下列方法获得：将本化合物(等价物)与过量有机酸或无机酸(例如盐酸、甲磺酸、富马酸、氢溴酸、酒石酸、柠檬酸等等)混合，以生成盐，并使该盐结晶。虽然用来制备盐的溶剂可以为任意溶剂，但优选选择这样的溶剂：该溶剂可以用作用于随后结晶的溶剂。溶剂的例子包括水、醇(甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、丁醇等)、酮(丙酮、甲乙酮等)、腈(乙腈、丙腈等)、酯(甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等)、醚(乙醚、二异丙醚、叔丁基甲醚、1，4-二
Figure BPA00001330569000071
烷、THF等)、酰胺(甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等)、卤化烃(二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)、烃(正己烷、环己烷、苯、甲苯等)、亚砜(二甲基亚砜等)等等，它们的混合溶剂等。
可以通过(例如)下列方法制备盐酸盐1水合物：在有机溶剂和水的混合溶剂中制备盐酸盐，并使该盐酸盐结晶，其中所述有机溶剂例如为醇(甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇等)、酮(丙酮、甲乙酮等)等。为了实现结晶，可以加入提高产量的酯(甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等)。
可以通过(例如)下列方法制备盐酸盐酐：在不含水的有机溶剂中制备盐酸盐，并使该盐酸盐结晶，其中所述有机溶剂例如为醇(甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇等)、酮(丙酮、甲乙酮等)等。另外，当在水性条件下制备盐酸盐时，可以在通过使用共沸蒸馏、脱水剂等提供的无水环境下进行结晶。
可以通过(例如)下列方法制备甲磺酸盐酐：在不含水的有机溶剂中制备甲磺酸盐，并使该甲磺酸盐结晶，其中所述有机溶剂例如为醇(甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇等)、酮(丙酮、甲乙酮等)等。另外，还可以通过下列方法制备甲磺酸盐酐：在水性条件下制备甲磺酸盐，通过使用共沸蒸馏、脱水剂等形成无水条件，并使该甲磺酸盐结晶。
晶体形式的本化合物的例子包括I型晶体、II型晶体、III型晶体、IV型(1水合物)晶体和V型晶体。优选的是I型晶体和II型晶体。
可以通过(例如)下列方法使本化合物结晶：通过加热溶解本化合物，并冷却使其结晶，或向本化合物的溶液中加入不良溶剂。使用的溶剂的例子包括水、醇(甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、丁醇等)、酮(丙酮、甲乙酮等)、腈(乙腈、丙腈等)、酯(甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等)、醚(乙醚、二异丙醚、叔丁基甲醚、1，4-二
Figure BPA00001330569000081
烷、THF等)、酰胺(甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等)、卤化烃(二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)、烃(正己烷、环己烷、苯、甲苯等)、亚砜(二甲基亚砜等)等，它们的混合溶剂等。特别优选的溶剂的例子包括水、水和醇(甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇等)的混合溶剂、水和酮(丙酮、甲乙酮等)的混合溶剂、这些溶剂和酯(甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等)的混合溶剂等等。
使用本发明的晶体形式的本化合物或其盐，可以制备用于上文提到的预防和/或治疗用药物(例如用于与ORL-1受体相关的疾病(特别是中枢神经系统疾病，特别是用于睡眠障碍、酒精依赖、药物依赖、焦虑和应激障碍的预防和/或治疗用药物)的药物制剂，在制备期间几乎不存在诸如被杂质污染等问题。药物制剂的例子包括在专利文献WO03/082333和WO2008/050698等中描述的那些，根据在这些公开物中描述的方法制备并施用这些药物制剂。根据在治疗时患者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药方法、清除率、药物组合和疾病状态，并且考虑这些因素或其他因素确定剂量。每日剂量为口服(例如)0.01-1000mg/kg体重/天，每天给药一次至若干次，并且肠胃外给药时为约0.01-100mg/kg体重/天，每天给药一次至若干次。在本说明书中，“预防用药物”是要对没有患病的健康人进行施用的药物，并且是(例如)为了防止疾病发作而进行施用的药物。“治疗用药物”是对已被医生诊断为患有疾病的人(患者)进行施用的药物，并且(例如)是为了缓解疾病或症状或者为了恢复健康而进行施用的药物。即使给药的目的是为了抑制疾病或症状的加重，或抑制疾病发作，但只要将药物施用给患者，其就为治疗用药物。
实施例
根据在WO03/082333中描述的方法合成本化合物。
在粉末X射线衍射(XRD)中，使用Cu Kα1作为X射线管，在室温下使用粉末X射线衍射装置RINT2200/Ultima+(RIGAKU)或X′Pert Pro MPD(PANalytical)在2°至35°的2θ衍射角范围内进行测量。对于所使用的每个衍射装置而言，测量条件如下。
衍射装置：RINT2200/Ultima+(RIGAKU)
管电流：40mA，管电压：40kV，扫描速度：4°/分钟
衍射装置：X′Pert Pro MPD(PANalytical)
[条件1]管电流：40mA，管电压：45kV，扫描速度：40.1°/分钟
[条件2]管电流：30mA，管电压：40kV，扫描速度：12.3°/分钟
虽然2θ值一般示出约±0.2°的误差，但可能由于测量条件等引起较大的误差。
使用热重/差热分析仪TG/SDTA851e(TG/DTA)(Mettler Toledo)或差示扫描量热仪DSC821e(DSC)，在40ml/分钟的干燥氮气流中以及10℃/分钟的升温度速度下进行热分析。
实施例1
本化合物1盐酸盐1水合物
根据下列(1)-(4)获得1盐酸盐1水合物。
(1)在40℃并搅拌的条件下，向本化合物(2.5g)在乙腈(80ml)中的悬浮液内，逐滴加入氯化氢溶液[1.23当量，该氯化氢溶液是使用乙腈(30ml)稀释4M的盐酸-乙酸乙酯溶液(10ml)得到的溶液，7ml]。进一步将该混合物在40℃下搅拌10分钟，以得到澄清溶液，并将其静置6小时。过滤收集沉淀的本化合物1盐酸盐1乙腈合物的I型晶体(2.6g)。将收集到的晶体溶于甲醇(40ml)中，并且在减压下蒸发甲醇。加入含水丙酮(10ml，丙酮9ml+水1ml)，以得到澄清溶液，并将其静置2天。过滤收集沉淀的晶体，并且在60℃下将晶体真空干燥2小时，从而得到白色晶体形式的标题化合物(2.2g)。
(2)在室温并搅拌的条件下，向本化合物(37g)在丙酮(400ml)和水(40ml)的悬浮液内，逐滴加入6M的盐酸(15ml，1.07当量)。将该混合物在60℃下搅拌，以得到澄清溶液，使其冷却至室温，以将盐酸盐沉淀。在确认之后，在室温并搅拌的条件下逐滴加入乙酸乙酯(100ml)。在室温下搅拌1小时后，进一步逐滴加入乙酸乙酯(100ml)，然后在室温下将该混合物搅拌4小时。过滤收集沉淀的晶体，在70℃下将晶体真空干燥3小时，从而得到白色晶体形式的标题化合物(31g)。
(3)在室温并搅拌的条件下，向本化合物(138.03g)、丙酮(1518ml)和水(152ml)的悬浮液中，加入6M盐酸(54.83ml，1.05当量)。在将内部温度提高至48℃之后，过滤掉不溶物，在室温下搅拌滤液。30分钟后(内部温度为40℃)，加入晶种(0.2g)。在室温下搅拌3小时后，在内部温度为5-10℃时加入乙酸异丙酯(373ml)，1小时后，再逐滴加入373ml的乙酸异丙酯。静置过夜后，将该混合物过滤，使用冷却的丙酮(180ml×2)洗涤，并在60℃下干燥5小时，从而得到白色粉末(118.83g)。将该粉末置于装有饱和盐水的干燥器(相对湿度：-75％)中42小时，从而得到白色粉末(120.04g)。
(4)在室温下向本化合物(1.0g)、1-丙醇(6.9ml)和水(1.2ml)的悬浮液中，加入浓盐酸(1.1当量，0.26g)，并搅拌该混合物。在55℃、减压下将所得的澄清溶液浓缩至约一半的量，然后在30分钟内分批逐滴加入乙酸异丙醇(5ml)。将所得的悬浮液在55℃下搅拌1.5小时，然后在室温下搅拌3小时，过滤收集沉淀的晶体，在60℃下将晶体真空干燥，从而得到白色晶体形式的标题化合物(1.0g)。
[XRD(衍射装置：RINT2200/Ultima+)]
图1示出XRD图谱。在约5.6°、16.2°、19.0°、20.1°和24.9°的衍射角2θ(每个衍射角±0.2°)处存在特征峰。
[TG/DTA]
从120℃附近逐渐观察到由于结晶水的离解而导致重量减少了3.6％，并观察到由此形成的吸热峰。在本测量方法中，由于结晶水的离解而发生重量减少并且由此形成吸热峰的温度及其范围可能随标题化合物的晶体粒度、结晶习性等而变化。另外，在220℃附近观察到具有峰顶的吸热峰，之后观察到由于分解而导致的显著的重量减少。获得的TG/DTA曲线在图2中示出。
实施例2
本化合物1盐酸盐酐
在室温并搅拌的条件下，向本化合物(2.64g)和异丙醇(29ml)的悬浮液中加入6M盐酸(1.04ml，1.05当量)。加热之后，过滤掉不溶物质，向滤液中加入异丙醇(32ml)，在室温下连续搅拌该混合物。通过常压蒸馏蒸发掉溶剂(其中的35ml)(通过共沸蒸馏去除水)，加入晶种。进一步蒸发溶剂(15ml)，并且将“加入异丙醇(25ml)并蒸发溶剂(25ml)”的操作重复两次。在冷却至室温后，过滤收集沉淀的晶体，用异丙醇洗涤，并在60℃下将该晶体干燥4小时，从而得到白色粉末(2.624g)。将该粉末置于装有饱和盐水的干燥器(相对湿度：-75％)中24小时，从而得到白色结晶粉末(2.627g)。
[XRD(衍射装置：RINT2200/Ultima+)]
图3示出XRD图谱。在约5.2°、6.8°、9.1°、10.5°和15.7°的衍射角2θ(每个衍射角±0.2°)处显示有特征峰。
[TG/DTA]
在259℃(外推起始温度)下存在熔融和/或分解峰，并且观察到由于分解而导致的显著的重量减少。所得的TG/DTA曲线在图4中示出。
实施例3
本化合物1盐酸盐2-3水合物
向实施例1的1盐酸盐1水合物(500mg)中加入水(15ml)，将该混合物加热至约75℃，再次冷却至室温附近。向该悬浮液中加入晶种，在避光、室温条件下搅拌该混合物并悬洗1个星期。过滤收集沉淀的晶体，从而获得白色结晶粉末形式的标题化合物。
[XRD(衍射装置：RINT2200/Ultima+)]
图5示出XRD图谱。在约6.4°、9.7°、11.8°、14.9°、18.4°和19.2°的衍射角2θ(每个衍射角±0.2°)处显示有特征峰。
[TG/DTA]
从40℃附近观察到由于结晶水的离解而导致的重量减少(约7-11％，取决于测量时的环境湿度)，并观察到由此形成的吸热峰。在本测量方法中，发生由于结晶水的离解而导致的重量减少并且由此形成吸热峰的温度及其范围可能随标题化合物的晶体粒度、结晶习性等而改变。另外，在215℃附近观察到具有峰顶的吸热峰，之后观察到由于分解而导致的显著的重量减少。获得的TG/DTA曲线在图6中示出。
实施例4
本化合物1盐酸盐1乙腈合物的I型晶体
向本化合物(400mg)中加入90％的乙腈溶液(1.1ml)，并且将该混合物加热至65℃。向搅拌的悬浮液中加入氯化氢-乙醇溶液(对应于1.2当量)，将该混合物完全溶解并缓慢冷却至25℃。向其中加入晶种，在室温下将混合物搅拌一天一夜。过滤收集沉淀的晶体，从而得到白色结晶粉末形式的标题化合物(361mg)。
[XRD(衍射装置：RINT2200/Ultima+)]
图7示出XRD图谱。在约9.7°、18.1°、21.9°、25.6°和27.8°的衍射角2θ(每个衍射角±0.2°)处显示有特征峰。
实施例5
本化合物1盐酸盐1乙腈合物的II型晶体
向实施例1的1盐酸盐1水合物(5mg)中加入乙腈(2.2ml)，然后通过将该混合物加热至60℃而将其溶解。趁热过滤，并且将滤液在20℃下静置一天一夜，从而得到白色结晶固体。
[XRD(衍射装置：X′Pert Pro MPD(条件2))]
图8示出XRD图谱。在约12.6°、13.6°、16.5°、20.3°和24.1°的衍射角2θ(每个衍射角±0.2°)处存在特征峰。
实施例6
本化合物1甲磺酸盐酐
根据下列(1)和(2)，获得1甲磺酸盐酐。
(1)向本化合物(2g)和含水乙醇(5ml，乙醇4.5ml+水0.5ml)的悬浮液中，逐滴加入1M的甲磺酸-乙醇溶液(5.4ml，1.2当量)，同时在70℃的加热条件下进行搅拌。在完全溶解之后，将混合物冷却至室温，然后搅拌一天一夜。过滤收集沉淀的晶体，在50℃下将晶体真空干燥10小时，从而得到白色晶体的标题化合物(1.54g)。
(2)向本化合物(18g)和甲醇(300ml)的悬浮液中，逐滴加入甲磺酸(4.68g，1.2当量)溶于甲醇(45ml)中得到的溶液中，同时在室温下进行搅拌。在减压下将甲醇蒸发，加入含水丙酮(60ml，丙酮54ml+水6ml)，从而得到澄清溶液，将该溶液静置2天。过滤收集沉淀的晶体，在60℃下将晶体真空干燥4小时，从而得到白色晶体的标题化合物(11.5g)。
[XRD(衍射装置：RINT2200/Ultima+)]
图9示出XRD图谱。在约7.6°、11.5°、17.6°、18.4°、19.9°和23.5°的衍射角2θ(每个衍射角±0.2°)处存在特征峰。
[TG/DTA]
在271℃(外推起始温度)下存在熔融和/或分解峰，并且观察到由于分解导致的显著重量下降。所得的TG/DTA曲线在图10中示出。
实施例7
本化合物1甲磺酸盐1/2-1水合物
向本化合物1甲磺酸盐酐(15mg)中加入90％的甲苯/甲醇溶液(0.1ml)。封盖之后，在避光、室温条件下将该混合物搅拌约1个月，逐渐蒸发溶剂，从而得到白色结晶粉末形式的标题化合物。
[XRD(衍射装置：RINT2200/Ultima+)]
图11示出XRD图谱。在约10.7°、11.4°、16.9°、21.4°和25.5°的衍射角2θ(每个衍射角±0.2°)处存在特征峰。
[TG/DTA]
从30℃附近观察到由于结晶水的离解而使得重量减少了2.9％，并观察到由此形成的平缓吸热峰。在本测量方法中，发生由于结晶水的离解而导致的重量减少并且由此形成吸热峰的温度及其范围可能随标题化合物的晶体粒度、结晶习性等而改变。另外，在192℃(外推起始温度)附近观察到吸热峰，之后观察到由于吸热峰和分解而导致的显著的重量减少。获得的TG/DTA曲线在图12中示出。
实施例8
本化合物1甲磺酸盐3水合物
向本化合物1甲磺酸盐酐(200mg)中加入水(2ml)。在80℃下加热混合物使其溶解，然后使混合物冷却至室温。向其中加入少量的晶种，在室温下搅拌该混合物。混合物变浑浊。将该混合物封盖，并在室温下避光让晶体生长4天，过滤收集沉淀物，将该沉淀物置于封闭容器中，从而得到白色结晶固体形式的标题化合物。
[XRD(衍射装置：RINT2200/Ultima+)]
图13示出XRD图谱。在约8.9°、15.0°、18.8°和19.2°的衍射角2θ(每个衍射角±0.2°)处存在特征峰。
实施例9
本化合物1甲磺酸盐2水合物
在室温、减压下将实施例8的本化合物1甲磺酸盐3水合物干燥约30分钟，从而得到白色结晶粉末形式的标题化合物。
[XRD(衍射装置：RINT2200/Ultima+)]
图14示出XRD图谱。在约9.4°、10.6°、16.1°、18.1°和19.8°的衍射角2θ(每个衍射角±0.2°)处存在特征峰。
实施例10
本化合物1/2富马酸盐3/2水合物
向本化合物(2g)和含水乙醇(20ml，乙醇18ml+水2ml)的悬浮液中逐滴加入0.5M的富马酸-乙醇溶液(10.8ml，1.2当量)，同时在70℃进行加热的条件下进行搅拌。在完全溶解后，将混合物冷却至室温，直接搅拌一天一夜。过滤收集沉淀的晶体，在40℃下将晶体真空干燥2小时，从而得到白色晶体形式的标题化合物(1.52g)。
[粉末X射线衍射(XRD)分析]
图15示出XRD图谱。在约8.4°、11.2°、18.0°、19.2°、21.1°和23.1°的衍射角2θ(每个衍射角±0.2°)处存在特征峰。
[TG/DTA]
从50℃附近逐渐观察到由于结晶水的离解而导致重量减少了5.5％，并观察到由此形成的平缓吸热峰。在本测量方法中，发生由于结晶水的离解而导致的重量减少并且由此形成吸热峰的温度及其范围可能随标题化合物的晶体粒度、结晶习性等而改变。另外，在150℃附近观察到具有峰顶的吸热峰，之后从220℃附近观察到由于分解而导致的显著的重量减少。获得的TG/DTA曲线在图16中示出。
实施例11
本化合物1富马酸盐1-2水合物
向本化合物(200mg)中逐滴加入甲醇(2ml)和富马酸-乙醇溶液(对应于2.4当量)，同时在60℃进行加热的条件下进行搅拌。在65℃的温度下进行搅拌的同时，加入甲醇(0.9ml)，使混合物完全溶解。将混合物缓缓冷却至室温，观察到少量的沉淀物。在室温下按原样搅拌该混合物约4天，以使晶体生长，并且过滤收集沉淀的晶体。在40℃下将晶体干燥1小时，从而得到白色结晶粉末形式的标题化合物(116mg)。
[XRD(衍射装置：RINT2200/Ultima+)]
图17示出XRD图谱。在约6.0°、9.1°、18.8°和23.3°的衍射角2θ(每个衍射角±0.2°)处存在特征峰。
实施例12
本化合物1氢溴酸盐
向本化合物(50mg)中加入90％的乙醇溶液(0.5ml)，并且将该混合物加热至60℃。在搅拌该悬浮液的同时，加入氢溴酸-乙醇溶液(对应于1.2当量)，并且将该混合物完全溶解，缓缓冷却至室温。向其中加入晶种，并且在室温下将该混合物搅拌一天一夜。过滤收集沉淀的晶体，将该晶体空气干燥10分钟，从而得到白色结晶粉末形式的标题化合物(35mg)。
[XRD(衍射装置：RINT2200/Ultima+)]
图18示出XRD图谱。在约8.3°、10.4°、11.9°、18.5°和23.2°的衍射角2θ(每个衍射角±0.2°)处存在特征峰。
实施例13
本化合物1/2柠檬酸盐
向本化合物(150mg)中加入80mM的柠檬酸水溶液(2ml)，并在37℃下将该混合物振荡(200rpm)约24小时。在室温下将其静置5天，过滤收集固体成分，从而得到白色结晶粉末形式的标题化合物(139mg)。
[XRD(衍射装置：RINT2200/Ultima+)]
图19示出XRD图谱。在约8.4°、11.3°、13.0°、16.6°、19.8°和21.8°的衍射角2θ(每个衍射角±0.2°)处存在特征峰。
实施例14
本化合物1柠檬酸盐
向本化合物1/2柠檬酸盐(100mg)中加入1.7M的柠檬酸水溶液(1ml)，并在37℃下将该混合物振荡(200rpm)约24小时。过滤收集固体成分，从而得到白色结晶粉末的标题化合物。
[XRD(衍射装置：RINT2200/Ultima+)]
图20示出XRD图谱。在约8.0°、9.1°、16.0°、18.2°和24.4°的衍射角2θ(每个衍射角±0.2°)处存在特征峰。
实施例15
本化合物1/2DL-酒石酸盐1/2水合物
在80℃进行加热的条件下搅拌本化合物(440mg)和甲醇(20ml)的悬浮液，并加入甲醇(10ml)。在完全溶解后，逐滴加入1M的DL-酒石酸-乙醇溶液(2.4ml，2.4当量)，同时在80℃进行加热的条件下进行搅拌。将混合物冷却至室温，并且按原样搅拌3小时。过滤收集沉淀的晶体，并在60℃下将晶体真空干燥2小时，从而得到白色晶体形式的标题化合物(274.3mg)。
[XRD(衍射装置：X′Pert Pro MPD[条件1])]
在将测量条件变为管电流：40mA、管电压：45kV之后进行测量。图21示出XRD图谱。在约6.5°、7.2°、10.4°、12.9°和13.9°的衍射角2θ(每个衍射角±0.2°)处存在特征峰。
实施例16
本化合物的I型晶体
向本化合物(42g)中加入乙醇(150ml)，并在70℃进行加热的条件下搅拌该混合物。在完全溶解后，加入乙酸乙酯(600ml)，将混合物冷却至室温，并且按原样搅拌一天一夜。过滤收集沉淀的晶体，在60℃下将晶体减压干燥10小时，从而得到淡粉色晶体形式的标题化合物(31g)。
[XRD(衍射装置：RINT2200/Ultima+)]
图22示出XRD图谱。在约6.4°、12.5°、12.8°、16.5°、18.7°、21.6°和23.9°的衍射角2θ(每个衍射角±0.2°)处存在特征峰。
[DSC]
注意到熔点(外推起始温度)在206℃附近。图23示出DSC曲线。
实施例17
本化合物的II型晶体
向实施例1中获得的化合物(2g)中加入乙酸乙酯(400ml)，并且在回流下对该混合物进行加热。将混合物完全溶解，冷却至室温，并且按原样将其静置一天一夜。过滤收集沉淀的晶体，并且在60℃、减压下将晶体干燥5小时，从而得到白色晶体形式的标题化合物(0.3g)。
[XRD(衍射装置：RINT2200/Ultima+)]
图24示出XRD图谱。在约6.3°、12.6°、13.7°、14.4°、16.7°、20.9°和23.5°的衍射角2θ(每个衍射角±0.2°)处存在特征峰。
[DSC]
注意到熔点(外推起始温度)在204℃附近。图25示出DSC曲线。
实施例18
本化合物的III型晶体
向本化合物(25g)中加入乙醇(200ml)，并且在70℃进行加热的条件下搅拌该混合物。将混合物完全溶解，并在减压下对混合物进行浓缩以使固体沉淀。将该混合物冷却至室温，并按原样静置一天一夜。过滤收集沉淀的晶体，在60℃、减压下将晶体干燥8小时，从而得到淡黄色晶体形式的标题化合物(20g)。
[XRD(衍射装置：RINT2200/Ultima+)]
图26示出XRD图谱。在约6.2°、6.4°、6.8°、12.3°、15.7°和23.0°的衍射角2θ(每个衍射角±0.2°)处存在特征峰。
[DSC]
注意到熔点(外推起始温度)在191℃附近。在熔融峰之后，观察到放热峰与熔融峰部分重叠，此后，在约204℃(外推起始温度)附近观察到第二吸热峰。图27示出DSC曲线。
实施例19
本化合物的IV型(1水合物)晶体
根据下列(1)-(2)获得IV型(1水合物)晶体。
(1)将磷酸钠缓冲液(pH 6.8，3ml)加入到实施例1的盐酸盐1水合物(约15mg)中获得悬浮液，然后在37℃下将该悬浮液振荡24小时。通过过滤快速收集该悬浮液的固体成分，并将其保存在密封容器中，从而得到白色晶体形式的标题化合物。
(2)向本化合物(5mg)中加入二甲基甲酰胺(250μL)，在60℃进行加热的条件下搅拌该混合物使其溶解。趁热过滤，并且将水(1ml)加入到滤液中。在20℃下将混合物静置一天一夜，从而得到白色结晶固体。
[XRD(衍射装置：RINT2200/Ultima+)]
图28示出XRD图谱。在约3.5°、11.5°、13.5°、18.4°和19.9°的衍射角2θ(每个衍射角±0.2°)处存在特征峰。
实施例20
本化合物的V型晶体
将实施例19的化合物(几mg)干燥(例如，在40℃的减压条件下干燥l小时)，从而得到白色晶体形式的标题化合物。
[XRD(衍射装置：RINT2200/Ultima+)]
图29示出XRD图谱。在约3.4°、6.9°、12.1°、12.4°、17.4°和21.7°的衍射角2θ(每个衍射角±0.2°)处存在特征峰。
[DSC]
注意到熔点(外推起始温度)在157℃附近。在熔融峰之后，在172℃(外推起始温度)观察到放热峰，此后，在207℃(外推起始温度)附近观察到第二吸热峰。图30示出DSC曲线。
试验例1
水分吸附测量
使用DVS-1型水分吸附测量装置(由SMS生产)在下列条件下进行水分吸附测量，吸湿性指数作为该水分吸附测量值。使用约6-12mg的样品，在0％至95％的相对湿度范围内改变相对湿度。记录每个预定相对湿度下的重量改变，并根据在相对湿度为0％下的重量，将重量改变换算为改变量(％)。实施例1的1盐酸盐1水合物为具有极稳定结晶水的水合物，即使将其置于0％ RH的相对湿度下15小时，重量减少也不能达到0。对于该化合物，根据由Karl Fischer方法测定的样品的湿度值来修正该零点，并将重量改变换算为改变量(％)。
实施例1的1盐酸盐1水合物、实施例2的1盐酸盐酐和实施例6的1甲磺酸盐酐的水分吸附测量结果分别在图31、图32和图33中示出，并且测量结果分别示出有0.2％、0.2％和0.4％的重量增加。这表明这些化合物由于湿度改变存在较小的重量改变，并且具有作为药用制品的药物的有利形式。
另一方面，实施例10的1/2富马酸盐3/2水合物和实施例8的1甲磺酸盐3水合物分别显示有1.3％和2.0％的重量增加(由于吸湿性导致的重量增加)。另外，实施例3的1盐酸盐2-3水合物、实施例7的1甲磺酸盐1/2-1水合物、实施例11的1富马酸盐1-2水合物、实施例13的1/2柠檬酸盐、实施例14的1柠檬酸盐和实施例15的1/2酒石酸盐1/2水合物均显示出不低于4％的重量增加(由吸湿性引起)。
试验例2
在水中的溶解度
在下列条件下测定在37℃下，所获得的化合物在水中的溶解度。取用足量的各个样品，将水加入到每个样品中，并且在37℃下将混合物振荡4小时。通过过滤器过滤出上清液，并且必要时使用TFA/乙腈/水＝(0.05∶30∶70)的混合溶液进行稀释，以得到样品溶液。使用校准曲线法，通过高效液相色谱(HPLC)测定样品溶液的浓度(mg/毫升)，并将该浓度作为37℃下在水中的溶解度。
HPLC分析条件：
装置：HPLC System Class-VP(SHIMADZU株式会社)
检测器：光电二极管阵列检测器
测量波长范围：200-370nm
固定波长：220nm
柱子：Inertsil ODS-3V
Figure BPA00001330569000211
柱温：40℃
流动相：溶液A：0.05％三氟乙酸水溶液
溶液B：0.05％三氟乙酸-乙腈溶液
A∶B＝70∶30(等度洗脱)
流速：1.0ml/分钟
每个样品在水中的溶解度如下所示。
实施例16：0.01mg/毫升
实施例17：0.01mg/毫升
实施例6：＞2mg/毫升
实施例1：＞2mg/毫升
实施例10：0.3mg/毫升
工业应用性
本发明能提供(R)-2-{3-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺的稳定形式，其不存在吸附水分等问题，并具有优异的水溶性。
本专利申请基于在日本提交的JP 2008-235846，其内容以引用方式全文并入本文。

Claims (19)

1.一种(R)-2-{3-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺的盐，其为晶体形式。
2.根据权利要求1所述的盐，其为盐酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐或柠檬酸盐。
3.一种(R)-2-{3-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺1盐酸盐1水合物，在粉末X射线衍射谱中，其在约5.6°、16.2°、19.0°、20.1°和24.9°的衍射角2θ(每个衍射角±0.2°)处显示有峰。
4.一种(R)-2-{3-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺1盐酸盐，在粉末X射线衍射谱中，其在约5.2°、6.8°、9.1°、10.5°和15.7°的衍射角2θ(每个衍射角±0.2°)处显示有峰。
5.一种(R)-2-{3-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺甲磺酸盐，在粉末X射线衍射谱中，其在约7.6°、11.5°、17.6°、18.4°、19.9°和23.5°的衍射角2θ(每个衍射角±0.2°)处显示有峰。
6.一种(R)-2-{3-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺1/2富马酸盐3/2水合物，在粉末X射线衍射谱中，其在约8.4°、11.2°、18.0°、19.2°、21.1°和23.1°的衍射角2θ(每个衍射角±0.2°)处显示有峰。
7.一种(R)-2-{3-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺晶体，在粉末X射线衍射谱中，其在约6.4°、12.5°、12.8°、16.5°、18.7°、21.6°和23.9°的衍射角2θ(每个衍射角±0.2°)处显示有峰。
8.一种(R)-2-{3-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺晶体，在粉末X射线衍射谱中，其在约6.3°、12.6°、13.7°、14.4°、16.7°、20.9°和23.5°的衍射角2θ(每个衍射角±0.2°)处显示有峰。
9.一种药物，包含根据权利要求1至8中任意一项所述的盐或晶体。
10.一种药物组合物，包含根据权利要求1至8中任意一项所述的盐或晶体作为活性成分。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗与ORL-1受体相关的疾病。
12.根据权利要求10所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗与ORL-1受体相关的中枢神经系统疾病。
13.根据权利要求10所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗睡眠障碍、酒精依赖、药物依赖、焦虑或应激障碍。
14.根据权利要求1至8中任意一项所述的盐或晶体用于制备预防和/或治疗用药物的用途，所述药物是用于预防和/或治疗与ORL-1受体相关的疾病的药物。
15.一种根据权利要求1至8中任意一项所述的盐或晶体用于制备预防和/或治疗用药物的用途，所述药物是用于预防和/或治疗与ORL-1受体相关的中枢神经系统疾病的药物。
16.一种根据权利要求1至8中任意一项所述的盐或晶体用于制备预防和/或治疗用药物的用途，所述药物是用于预防和/或治疗睡眠障碍、酒精依赖、药物依赖、焦虑或应激障碍的药物。
17.一种用于预防和/或治疗与ORL-1受体相关的疾病的方法，包括将有效量的根据权利要求1至8中任意一项所述的盐或晶体施用给个体。
18.一种用于预防和/或治疗与ORL-1受体相关的中枢神经系统疾病的方法，包括将有效量的根据权利要求1至8中任意一项所述的盐或晶体施用给个体。
19.一种用于预防和/或治疗睡眠障碍、酒精依赖、药物依赖、焦虑或应激障碍的方法，包括将有效量的根据权利要求1至8中任意一项所述的盐或晶体施用给个体。
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