BR112019018576A2 - métodos de tratamento de doença de crohn e colite ulcerativa - Google Patents
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Abstract
a presente divulgação refere-se a métodos para o tratamento da doença de crohn e, em particular, a métodos para induzir remissão clínica e/ou melhoria endoscópica da doença de crohn, utilizando um inibidor de jak1. em certas modalidades, ao paciente é administrada uma dose de indução do inibidor de jak1 para induzir a remissão clínica e/ou melhoria endoscópica da doença de crohn, seguida pela administração de pelo menos uma dose de manutenção do inibidor de jak1 posteriormente. em outras modalidades, a presente divulgação é dirigida a métodos para o tratamento de colite ulcerativa utilizando um inibidor de jak1.
Description
“MÉTODOS DE TRATAMENTO DE DOENÇA DE CROHN E COLITE
ULCERATIVA”
PEDIDOS RELACIONADOS [001] Este pedido reivindica a prioridade do Pedido Provisório US número
62/469.337, depositado em 9 de março de 2017, Pedido Provisório US número
62/470.565, depositado em 13 de março de 2017, Pedido Provisório US número
62/483.289, depositado em 7 de abril de 2017 e Pedido Provisório US número
62/593.629, depositado em 1 de dezembro de 2017, cada um dos quais é incorporado por referência na sua totalidade.
CAMPO DA DIVULGAÇÃO [002]A presente divulgação é direcionada a métodos para o tratamento de doenças inflamatórias do intestino, tais como doença de Crohn e colite ulcerativa e, em particular, a métodos para induzir remissão clínica e melhoria endoscópica da doença de Crohn ou remissão clínica e melhoria endoscópica da colite ulcerativa, utilizando um Inibidor de JAK1. Em certas modalidades, é administrada ao paciente uma dose de indução do inibidor de JAK1 para induzir a remissão clínica e/ou melhoria endoscópica da doença de Crohn ou uma remissão clínica de colite ulcerativa, seguida pela administração de pelo menos uma dose de manutenção do inibidor JAK1 posteriormente.
ANTECEDENTES DA DIVULGAÇÃO [003] A doença inflamatória intestinal (IBD) envolve inflamação crônica do trato digestivo do paciente. IBD inclui tanto a doença de Crohn como a colite ulcerativa. A causa exata da IBD não é conhecida. A IBD pode ser IBD idiopática.
[004] A Doença de Crohn (CD) abrange um espectro de processos clínicos e patológicos manifestados por inflamação focal assimétrica, transmural e ocasional
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2/303 mente granulomatosa que pode afetar qualquer segmento do trato gastrointestinal (Lichtenstein GR, Hanauer SB, Sandborn WJ; Practice Parameters Committee of American College of Gastroenterology, Management of Crohn’s disease in adults, Am J Gastroenterol. 2009; 104 (2): 465 a 483). A doença pode afetar pessoas de qualquer idade, e seu início é mais comum na segunda e terceira décadas. As mulheres são um pouco mais afetadas que os homens, e o risco de doença é maior em alguns grupos étnicos (Loftus EV Jr., “Clinical epidemiology of inflammatory bowel disease: incidence, prevalence, and environmental influences”, Gastroenterology, 2004; 126 (6): 1.504 a 1.517; Probert CS, Jayanthi V, Rampton DS, et al., “Epidemiology of inflammatory bowel disease in different ethnic and religious groups: limitations and aetiological clues”, Int. J Colorretal Dis. 1996; 11 (1) : 25 a 28). Na América do Norte, a incidência de CD é estimada em 3,1 a 14,6 casos a cada 100.000 pessoas. As taxas de prevalência variam de 26 a 99 casos a cada 100.000 pessoas. Na Europa, a CD tem uma incidência de 0,7 a 9,8 casos a cada 100.000 pessoas e uma prevalência de 8,3 a 214 casos a cada 100.000 pessoas (Loftus EV Jr. Clinical epidemiology of inflammatory bowel disease: incidence, prevalence, and environmental influences. Gastroenterology. 2004; 126 (6): 1.504 a 1.517).
[005] A CD tem sido CARACTERIZADA por morbidade significativa, incluindo dor abdominal, diarréia, perda de peso/desnutrição, fadiga e uma natureza progressiva que leva a complicações como fistulas, estenoses e abscessos. Em um estudo populacional do sudeste da Noruega, um número substancial de pacientes demonstrou um fenótipo restritor ou penetrante aos 10 anos após o diagnóstico (Solberg IC, Vatn MH, Hoie O, et al; IBSEN Study Group). Clinical course in Crohn’s disease: results of a Norwegian population-based ten-year follow-up study. Clin Gastroenterol Heptaol. 2007; 5(12): 1.430 a 1.438). Além disso, cerca de 80% dos pacientes diagnosticados com CD precisarão de pelo menos 1 cirurgia relacionada à doença em algum momento (Munkholm P, Langholz E, Davidsen M, et al. Intestinal cancer risk
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3/303 and mortality in patients with Crohn’s disease. Gastroenterology. 1993: 105 (6): 1.716 a 1.723).
[006] A colite ulcerativa (UC) é uma das duas formas primárias de doença inflamatória idiopática do intestino (IBD). Postula-se que a UC seja causada por resposta imunológica local não regulada e exagerada a fatores desencadeantes ambientais em sujeitos geneticamente suscetíveis (Hanauer SB. Update on the etiology, pathogenesis and diagnosis of ulcerative colitis. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2004; 1(1):26 a 31). A UC é uma doença inflamatória recidivante crônica do intestino grosso, determinada por inflamação e ulceração principalmente das camadas intestinais da mucosa e ocasionalmente da submucosa. A maior incidência anual de UC foi de 24,3 a cada 100.000 pessoas-ano na Europa, 6,3 a cada 100.000 pessoas-ano na Ásia e no Oriente Médio e 19,2 a cada 100.000 pessoas-ano na América do Norte, com uma prevalência de 505 casos a cada 100.000 pessoas na Europa e 249 casos a cada 100.000 pessoas na América do Norte. (Molodecky NA, Soon IS, Rabi DM, et al. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review. Gastroenterology. 2012:142 (1):46 a 54). Há crescente incidência e prevalência das doenças inflamatórias intestinais ao longo do tempo, com base em revisão sistemática. (Gastroenterology. 2012; 142(1 ):46 a 54.e42; teste e30.) O peso da UC no sistema de saúde é profundo, sendo responsável por quase 500.000 consultas médicas e mais de 46.000 hospitalizações por ano somente nos Estados Unidos (EUA). (Sandler RS, Everhart JE, Donowitz M. et al., Gastroenterology, 2002; 122(5): 1.500 a 1.511).
[007] Os principais sintomas clínicos da UC incluem diarréia sanguinolenta associada à urgência retal e tenesmo. O curso clínico é marcado por exacerbação e remissão. O diagnóstico de UC é suspeitado por motivos clínicos e apoiado por testes de diagnóstico e eliminação de causas infecciosas. (Dignass A, Eliakim R, Magro F, et al. Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management
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4/303 of ulcerative colitis part 1: definitions and diagnosis. J Crohn’s Colitis. 2012; 6(10):965 a 990) [008] As manifestações intestinais mais graves da UC são megacólon tóxico e perfuração. As complicações extraintestinais incluem artrite (envolvimento periférico ou axial), afecções dermatológicas (eritema nodoso, estomatite aftosa e pioderma gangrenoso), inflamação do olho (uveíte) e disfunção hepática (colangite esclerosante primária). Pacientes com UC estão em um risco aumentado de câncer de cólon, e o risco aumenta com a duração da doença, bem como a extensão do cólon afetado pela doença. (Rutter M, Saunders B, Wilkinson K, et al. Seventy of inflammation is a risk factor for coloretal neoplasia in ulcerative colitis. (Gastroenterology, 2004; 126 (2):451 a 459).
[009] O objetivo do tratamento médico na UC é controlar a inflamação e reduzir os sintomas. As terapias farmacêuticas disponíveis são limitadas, nem sempre diminuem completamente o processo inflamatório e podem ter efeitos adversos significativos. Terapias para UC ativa leve a moderada incluem derivados do ácido 5-aminossalicílico e imunossupressores.
[010] Os corticosteroides são utilizados em pacientes com sintomas mais graves de UC, mas não são úteis para terapia de longo prazo. (Truelove SC, Witts LJ. Cortisone and corticotrophin in ulcerative colitis. Br Med J. 1959; 1(5.119): 387 a 394). A frequência e a gravidade das toxicidades dos corticosteroides são significativas, incluindo infecções, distúrbios emocionais e psiquiátricos, lesões na pele e doença óssea metabólica. Os corticosteroides não são eficazes para a manutenção da remissão e as diretrizes de prática de UC do American College of Gastroenterology recomendam o tratamento crônico com esteroides. (Kornbluth A, Sachar DB; Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Ulcerative colitis practice guidelines in adults: American College of Gastroenterology, Practice Parameters Committee. Am J Gastroenterol. 2010; 105(3):501 a 523; teste 524). Pacientes com
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5/303 sintomas moderados a graves podem obter alguns benefícios de agentes imunossupressores (azatioprina [AZA], 6-mercaptopurina [6-MP] ou metotrexato [MTX]); no entanto, o uso desses agentes é limitado como tratamento de indução devido a um início de ação lento (3 a 6 meses) e como terapia de manutenção devido a eventos adversos (AEs), incluindo supressão da medula óssea, infecções, hepatotoxicidade, pancreatite e malignidades. (Kornbluth A, Sachar DB; Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Ulcerative colitis practice guidelines in adults: American College of Gastroenterology, Practice Parameters Committee. Am J Gastroenterol., 2010;05(3):501 a 523; teste 524; Beaugerie L, Brousse N, Bouvier AM, et al. Lymphoproliferative disorders in patients receiving thiopurines for inflammatory bowel disease: a prospective observational cohort study. Lancet 2009;374(9701):1.617 a 1.625). Apesar destas terapias, cerca de 15% dos pacientes com oolite ulcerativa apresentam um curso clínico grave, e 30% desses pacientes necessitam de remoção do cólon/reto, para eliminar a fonte do processo inflamatório, embora acompanhados por morbidade significativa (Aratari A, Papi C, Clemente V, et al. Colectomy rate in acute severe ulcerative colitis in the infliximabe era. Dig Liver Dis. 2008;40(10): 821 a 826; Turner D, Walsh CM, Steinhart AH, et al. Response to corticosteroids in severe ulcerative colitis: a systematic review of the literature and a meta-regression. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5(1): 103 a 110).
[011]Agentes biológicos direcionados a vias imunológicas específicas foram avaliados quanto ao seu efeito terapêutico no tratamento de pacientes com UC. Os agentes antifator de necrose tumoral (TNF) foram os primeiros biológicos a serem utilizados para IBD. Infliximabe, adalimumabe e golimumabe estão sendo utilizados com sucesso para o tratamento da UC. Recentemente, o vedolizumabe, uma terapia antiadesão, foi aprovado para o tratamento da UC pela Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) e pela Agência Européia de Medicamentos (EMA), e o desenvolvimento clínico está em andamento no Japão.
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6/303 [012]As terapias anti-TNF são um tratamento eficaz para pacientes que são refratários a esteroides ou dependentes de esteroides, que tiveram resposta inadequada a uma tiopurina, ou que são intolerantes a esses medicamentos. Riscos potenciais com terapias anti-TNF incluem reações no local da infusão ou injeção, infecções graves, linfoma, insuficiência cardíaca, síndromes do tipo lúpus e afecções desmielinizantes (Sandborn WJ. State-of-the-art: immunosuppression and biologic therapy. Dig Dis. 2010; 28 (3): 536 a 542). Apesar dos resultados benéficos alcançados com os agentes biológicos disponíveis, apenas 17% a 45% dos pacientes que os recebem são capazes de obter remissão clínica. (Rutgeerts P, Sandborn W, Feagan B, et al., Infliximabe for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med. 2005, 353(23): 2.462 a 2.76; Sandborn WJ, van Assche G, Reinisch W, et al. Adalimumab induces and maintains clinical remission in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis. Gastroenterology, 2012, 142(2):257 a 265; Feagan B, Greenberg G, Wild G, et al., Treatment of ulcerative colitis with a humanized antibody to the alpha4beta7 integrin, N. Engl. J. Med. 2005, 352(24): 2.499 a 2.507; Sandborn W, Feagan B, Marano C, et al. Subcutaneous golimumabe induces clinical response and remission in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis, Gastroenterology, 2014, 146(1):85 a 95; teste e14-5), Assim, permanece uma clara necessidade médica de opções terapias adicionais na UC para pacientes com resposta inadequada ou intolerância a terapias convencionais e terapias biológicas [013] Dado que atualmente não existe cura médica ou cirúrgica conhecida para a CD, a estratégia terapêutica é reduzir os sintomas, melhorar a qualidade de vida, reduzir a evidência endoscópica de inflamação e minimizar a toxicidade e complicações a curto e longo prazo (Lichtenstein GR, Hanauer SB, Sandborn WJ; Practice Parameters Committee of American College of Gastroenterology, Management of Crohn’s disease in adults, Am J Gastroenterol., 2009, 104(2): 465 a 483). Atualmente, pacientes com doença moderada a grave geralmente são tratados com intervenções
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7/303 farmacológicas convencionais, que incluem corticosteroides e agentes imunossupressores, como azatioprina, 6-mercaptopurina ou metotrexato (MTX) (Lichtenstein GR, Hanauer SB, Sandborn WJ, Practice Parameters Committee of American College of Gastroenterology, Management of Crohn’s disease in adults, Am J Gastroenterol, 2009, 104(2):465 a 483, Dignass A, Van Assche G, Lindsay JO, et al., European Crohn e Colite Oganisation (ECCO), The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: current management, J Crohn’s Colitis, 2010, 4(1):28 a 62, Errata em: J Crohn’s Colitis, 2010, 4 (3): 353).
[014] Os riscos potenciais do uso a longo prazo de corticosteroides são bem conhecidos. Os eventos adversos (AEs) associados ao uso de curto prazo de corticosteroides incluem acne, lua-cheia, edema, esfrias cutâneas, intolerância à glicose e distúrbios do sono/humor, enquanto AEs potenciais observados com uso a longo prazo (geralmente 12 semanas ou mais, mas às vezes menores durações) incluem catarata subcapsular posterior, osteoporose, osteonecrose da cabeça do fêmur, miopatia e suscetibilidade à infecção (Irving PM, Gearry RB, Sparrow MP, et al., Review article: appropriate use of corticosteroids in Crohn’s disease, Aliment Pharmacol Ther., 2007, 26(3):313 a 329; Rutgeerts PJ, Review article: the limitations of corticosteroid therapy in Crohn’s disease, Aliment Pharmacol Then, 2001, 15(10):1.515 a 1.525). Os riscos de segurança para azatioprina e 6-mercaptopurina incluem pancreatite, depressão da medula óssea, complicações infecciosas e neoplasias malignas (Sandborn, WJ, State-of-the-art: immunosuppression and biologic therapy, Dig Dis., 2010, 28(3):536 a 542). O MTX pode estar associado com náusea, depressão da medula óssea e toxicidade hepática e pulmonar (Siegel, et al., Review article: Practical Management of Inflammatory Bowel Disease Patients Taking Immunosuppressants, Aliment Pharmacol Ther., 2005, 22:1 a 16). Os pacientes que não respondem às terapias convencionais são tratados com terapias anti-TNF-α (isto é, biológicos) (Lichtenstein GR, Hanauer SB, Sandborn WJ, Practice Parameters Committee of American College of
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Gastroenterology, Management of Crohn’s disease in adults, Am J Gastroenterol., 2009, 104 (2): 465 a 483; Dignass A, Van Assche G, Lindsay JO, et al., European Crohn and Colitis Oganisation (ECCO), The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: current management, J Crohn’s Colitis, 2010, 4(1):28 a 62, Erratum in: J. Crohn’s Colitis, 2010, 4(3):353). Riscos potenciais com produtos biológicos incluem reações no local da infusão ou injeção, infecções graves, linfoma e outras neoplasias malignas, insuficiência cardíaca, citopenias, síndromes do tipo lúpus e afecções desmielinizantes (Sandborn WJ, State-of-the-art: immunosuppression and biologic therapy, Dig. Dis., 2010, 28 (3): 536 a 542).
[015] Apesar dos resultados benéficos obtidos com os agentes anti-TNF-α disponíveis, cerca de 40% dos pacientes que os recebem pela primeira vez não têm uma resposta clinicamente significativa (não respondedores primários) (Targan SR, Hanauer SB, van Deventer SJ, et al. A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn’s disease, N. Engl. J. Med., 1997, 337(15): 1.029 a 1.035; Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, et al., ACCENT I Study Group, Maintenance infliximabe for Crohn’s disease: the ACCENT I randomized trial, Lancet, 2002, 359(9317):1.541 a 1.549; Hanauer SB, Sandborn WJ, Rutgeerts P, et al., Human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody (adalimumabe) in Crohn’s disease: the CLASSIC-I trial, Gastroenterology, 2007, 132(1):52 a 65; Colombel JF, Sandborn WJ, Rutgeerts P, et al., Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patients with Crohn’s disease: the CHARM trial, Gastroenterology, 2007, 132(1):52 a 65; Sandborn WJ, Feagan BG, Stoinov S, et al., PRECISE I Study Investigators, Certolizumab pegol for the treatment of Crohn’s disease, N. Engl. J. Med., 2007, 357(3):228 a 238). Entre os pacientes que inicialmente respondem e continuam a receber tratamento de manutenção por longos períodos, cerca de 38%
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9/303 tornam-se não respondedores após 6 meses (Schribeinger S, Khaliq-Kareemi M, Lawrance Cl, et al; PRECISE 2 Study Investigators, Maintenance therapy with certolizumab pegol for Crohn’s disease, Λ/. Engl. J. Med., 2007, 357(3):239 a 250, Errata em: N. Engl. J. Med., 2007, 357(13):1.357) e cerca de 50% tornam-se não respondedores em 1 ano de perda de resposta (não respondedores secundários) (Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, et al., ACCENT I Study Gorup, Maintenance infliximabe for Crohn’s disease: the ACCENT I randomized trial, Lancet, 2002, 359(9317): 1.541 a 1.549; Colombel JF, Sandborn WJ, Rutgeerts P, et al., Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patients with Crohn’s disease: the CHARM trial, Gastroenterology, 2007, 132(1):52 a 65). Os pacientes que inicialmente respondem a um primeiro agente anti-TNF e perdem a resposta tendem a ter taxas de resposta e remissão mais baixas ao segundo agente anti-TNF (Colombel JF, Sandborn WJ, Rutgeerts P, et al., Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patients with Crohn’s disease: the CHARM trial, Gastroenterology, 2007, 132(1):52 a 65; Sandborn, et al., “Natalizumabe induction and maintenance therapy for Crohn’s disease,” N. Engl. J. Med., 2005, 353(18): 1.912 a 1.925).
[016] Novas classes de produtos biológicos foram estudadas em pacientes com uso prévio de anti-TNF. O natalizumabe, um anticorpo monoclonal humanizado para integrinas α4β1 e α4β7, mostrou-se promissor para pacientes com exposição prévia à terapia anti-TNF-α; mais da metade dos pacientes tiveram uma resposta ao regime de indução (Sandborn, et al., “Natalizumabe induction and maintenance therapy for Crohn’s disease,” N. Engl. J. Med., 2005, 353(18): 1.912 a 1.925). No entanto, o uso de natalizumabe após a aprovação em 2008 foi gravemente limitado devido ao grave risco de leucoencefalopatia multifocal progressiva (PML) atribuída à ativação do vírus JC latente (Van Assche G, Van Ranst M, Sciot R, et al., “Progressive multifocal leukoencephalopathy after natalizumabe therapy for Crohn’s disease,” N. Engl. J. Med., 2005, 353(4):362 a 368). O vedolizumabe é específico da integrina α4β7, que
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10/303 não afeta o tráfego de linfócitos para o cérebro. Portanto, presume-se que o risco de PML não esteja associado ao natalizumabe. No entanto, ele deixa de atender muitas das necessidades não satisfeitas de pacientes que falharam o tratamento com antiTNFs, como a melhoria das manifestações extraintestinais (Rubin, et al., Inflammatory Bowel Diseases, 2016, 22 Suppl. 1:S42 e S43). No estudo de indução com vedolizumabe, o desfecho primário de remissão clínica em pacientes que falharam previamente com o tratamento com um anti-TNF não foi estatisticamente significativo nem foi clinicamente significativo, uma vez que houve apenas uma diferença de 3% do placebo (Sands, et al., “Effects of Vedolizumabe Induction Therapy for Patients With Crohn’s Disease in Whom Tumor Necrosis Factor Antagonist Treatment Failed,” Gastroenterology, 2014, 147:618 a 627). O ustequinumabe, um anticorpo monoclonal humano que atinge seletivamente IL-12 e IL-23, tem eficácia tanto em pacientes que responderam como em pacientes que não responderam à terapia anti-TNFa anterior. A eficácia do ustecinumabe, no entanto, é amplamente semelhante à dos agentes anti-TNF e, portanto, sujeita a desvantagens semelhantes (Ther. Adv. Gastroenterology, 2016, Vol. 9 (1), páginas 26 a 36). Claramente, a necessidade de opções terapêuticas adicionais em CD para pacientes que falham ou são intolerantes a terapias convencionais e agentes anti-TNF-α ou outras terapias biológicas, permanece.
SUMÁRIO DA DIVULGAÇÃO [017] A presente divulgação aborda as necessidades acima e fornece métodos para o tratamento da doença de Crohn e da colite ulcerativa. Em alguns aspectos, a presente divulgação fornece métodos para o tratamento da doença de Crohn em pacientes que têm doença de Crohn ativa moderada a grave. Em alguns aspectos, a presente divulgação fornece métodos para o tratamento da colite ulcerativa em pacientes que têm colite ulcerativa moderadamente a gravemente ativa. O paciente pode ter tido uma resposta inadequada ou intolerância ao tratamento convencional, como
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11/303 aminossalicilatos, corticosteroides ou imunossupressores, ou a um tratamento anterior com terapia anti-TNF ou outro agente biológico. Em uma modalidade, o paciente é um adulto com doença de Crohn ativa moderada a grave e teve uma resposta inadequada ou foi intolerante ao corticosteroide, imunomodulador ou terapia biológica.
[018] Em uma modalidade, a presente divulgação é direcionada a um método para induzir a remissão clínica da doença de Crohn em um paciente, sendo que o dito método é compreende: a) administrar ao paciente pelo menos uma dose de indução de (3S,4R)-3-etil-4-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidina-1-carboxamida (upadacitinibe), ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que a dita dose de indução compreende 30 a 45 mg de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o método compreende ainda a manutenção da remissão clínica da doença de Crohn, em que o método compreende ainda b) administrar uma primeira dose de manutenção de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo ao paciente depois de a última dose de indução ser administrada; e c) administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional uma vez por dia depois do mesmo.
[019] Em outra modalidade, a presente divulgação é direcionada a um método de induzir a melhoria endoscópica da doença de Crohn em um paciente, sendo que o dito método é compreende: a) administração ao paciente de pelo menos uma dose de indução de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável; destes, em que a dita dose de indução compreende 30 a 45 mg de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o método compreende ainda a manutenção da melhoria endoscópica da doença de Crohn, em que o método compreende ainda b) administrar uma primeira dose de manutenção de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido
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12/303 farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente depois de a última dose de indução ser administrada; e c) administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional uma vez por dia depois do mesmo.
[020] Em outra modalidade, a presente divulgação é direcionada a um método para induzir a remissão clínica da doença de Crohn em um paciente, sendo que o dito método compreende: a) administrar ao paciente pelo menos uma dose de indução de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável destes, em que a dita dose de indução compreende 45 mg de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou estado sólido. Em uma modalidade, o método compreende ainda a manutenção da remissão clínica da doença de Crohn, em que o método compreende ainda b) administrar uma primeira dose de manutenção de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo ao paciente depois de a última dose de indução ser administrada; e c) administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional uma vez por dia depois do mesmo.
[021] Em outra modalidade, a presente divulgação é direcionada a um método de induzir a remissão endoscópica da doença de Crohn em um paciente, sendo que o dito método compreende: a) administração ao paciente de pelo menos uma dose de indução de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução compreende 45 mg de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o método compreende ainda a manutenção da remissão endoscópica da doença de Crohn, em que o método compreende ainda b) administrar uma primeira dose de manutenção de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente depois de a última dose de indução ser administrada; e c) administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional uma vez por dia depois do mesmo.
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13/303 [022] Em uma modalidade, a dose de indução compreende 45 mg de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[023] Em uma modalidade, o paciente teve uma resposta inadequada ou experimentou intolerância a um tratamento anterior com um corticosteroide, um imunossupressor ou um agente biológico. Em uma modalidade, o paciente teve uma resposta inadequada ou intolerância a um tratamento anterior com um agente anti-TNF. Em uma modalidade, o paciente apresentava doença de Crohn ativa moderada a grave antes da administração da dose de indução.
[024]Em uma modalidade, a dose de indução é administrada oralmente ao paciente. Em uma modalidade, a dose de indução é administrada uma vez por dia ao paciente.
[025] Em uma modalidade, a remissão clínica é atingida dentro de 16 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a remissão clínica é atingida dentro de 12 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[026] Em uma modalidade, a melhoria endoscópica é atingida dentro de 16 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a melhoria endoscópica é atingida dentro de 12 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[027] Em uma modalidade, a remissão clínica é atingida dentro de 16 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a remissão clínica é atingida dentro de 12 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[028]Em uma modalidade, a remissão endoscópica é atingida dentro de 16
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14/303 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a remissão endoscópica é atingida dentro de 12 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[029]Em uma modalidade, após a administração de pelo menos uma dose de indução, a Escala Endoscópica Simplificada do Paciente para Doença de Crohn (SESCD) é superior a uma diminuição de 50% ou remissão endoscópica versus a SES-CD de linha de base do paciente. Em uma modalidade, após a administração de pelo menos uma dose de indução, a Escala Endoscópica Simplificada do Paciente para Doença de Crohn (SES-CD) é de pelo menos uma redução de 2 pontos versus a SESCD de linha de base do paciente. Em uma modalidade, após a administração de pelo menos uma dose de indução, o paciente atinge uma remissão endoscópica. Em uma modalidade, após a administração de pelo menos uma dose de indução, o paciente alcança uma resposta clínica. Em uma modalidade, o paciente atinge uma resposta clínica logo duas semanas após a primeira dose de indução. Em uma modalidade, após a administração de pelo menos uma dose de indução, o paciente atinge uma pontuação CDAI inferior a 150.
[030] Em uma modalidade, a primeira dose de manutenção compreende 15 mg de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a primeira dose de manutenção compreende 30 mg de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[031] Em uma modalidade, a pelo menos uma dose de manutenção compreende 15 mg de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a pelo menos uma dose de manutenção compreende 30 mg de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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15/303 [032] Em uma modalidade, a primeira dose de manutenção e a dita pelo menos uma dose de manutenção adicional são administradas oralmente. Em uma modalidade, a primeira dose de manutenção e a dita pelo menos uma dose de manutenção adicional são administradas uma vez por dia.
[033]Em uma modalidade, o paciente mantém a remissão clínica. Em uma modalidade, o paciente mantém melhoria endoscópica. Em uma modalidade, o paciente mantém a remissão endoscópica.
[034] Em uma modalidade, o paciente mantém uma Pontuação Endoscópica Simplificada Para Doença de Crohn (SES-CD) que é maior do que uma redução de 50% ou remissão endoscópica versus a SES-CD linha de base do paciente. Em uma modalidade, o dito paciente mantém uma Pontuação Endoscópica Simplificada Para Doença de Crohn (SES-CD) que é de pelo menos uma redução de 2 pontos versus a SES-CD linha de base do paciente. Em uma modalidade, o paciente mantém uma remissão endoscópica. Em uma modalidade, o paciente mantém uma pontuação CDAI inferior a 150. Em uma modalidade, o paciente mantém uma resposta clínica.
[035] Em uma modalidade, o paciente atinge uma pontuação CDAI inferior a 150 antes da administração da primeira dose de manutenção. Em uma modalidade, o paciente atinge uma resposta clínica antes da administração da primeira dose de manutenção.
[036] Em uma modalidade, a dose de indução compreende 45 mg de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, administrada oralmente uma vez ao dia, a primeira dose de manutenção compreende 30 mg de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, administrado oralmente uma vez por dia, e a pelo menos uma dose de manutenção adicional compreende 30 mg de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, administrada oralmente uma vez por dia.
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16/303 [037] Em uma modalidade, a dose de indução compreende 45 mg de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, administrada oralmente uma vez ao dia, a primeira dose de manutenção compreende 15 mg de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, administrado oralmente uma vez por dia, e a pelo menos uma dose de manutenção adicional compreende 15 mg de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, administrada oralmente uma vez por dia.
[038] Em uma modalidade, a dose de indução está em uma formulação de liberação modificada de uma vez ao dia. Em uma modalidade, a primeira dose de manutenção e a pelo menos uma dose de manutenção adicional estão cada uma em uma formulação de liberação modificada de uma vez ao dia.
[039] Em uma modalidade, a presente divulgação refere-se a um método para o tratamento da doença de Crohn, compreendendo a administração a um paciente de 15 mg a 45 mg de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o método compreende a administração de 15 mg de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o método compreende a administração de 30 mg de upadacitinibe, ou seu sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, o método compreende a administração de 45 mg de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado oralmente ao paciente. Em uma modalidade, o upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado uma vez por dia ao paciente.
[040] Em uma modalidade, a presente divulgação é direcionada a um método para tratar doença de Crohn compreendendo: a) administração a um paciente de pelo
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17/303 menos uma dose de indução de upadacitinibe, ou uma sua forma de sal ou estado farmaceuticamente aceitável, em que a dita dose de indução compreende 45 mg de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o método compreende ainda b) administrar uma primeira dose de manutenção de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente depois da administração da última dose de indução; e c) administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional ao paciente uma vez por dia depois do mesmo.
[041 ] Em uma tal modalidade, a primeira dose de manutenção compreende 15 mg de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a primeira dose de manutenção compreende 30 mg de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a primeira dose de manutenção é administrada oralmente.
[042] Em uma modalidade, a pelo menos uma dose de manutenção compreende 15 mg de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a pelo menos uma dose de manutenção compreende 30 mg de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a pelo menos uma dose de manutenção adicional é administrada oralmente.
[043] Em uma modalidade, o paciente mantém uma pontuação CDAI inferior a 150.
[044] Em uma modalidade, o paciente teve uma resposta inadequada ou experimentou intolerância a um tratamento anterior com um corticosteroide, um imunossupressor ou um agente biológico. Em uma modalidade, o paciente teve uma resposta inadequada ou intolerância a um tratamento anterior com um agente anti-TNF.
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18/303 [045] Em uma modalidade, o paciente atinge uma remissão clínica após a administração de pelo menos uma dose de indução. Em uma modalidade, o paciente atinge uma melhoria endoscópica após a administração de pelo menos uma dose de indução. Em uma modalidade, o paciente atinge uma remissão endoscópica após a administração de pelo menos uma dose de indução. Em uma modalidade, o paciente atinge uma resposta clínica após a administração de pelo menos uma dose de indução.
[046] Em uma modalidade, a dose de indução compreende 45 mg de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, administrada oralmente uma vez ao dia, a dita primeira dose de manutenção compreende 30 mg de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, administrado oralmente uma vez por dia, e a dita pelo menos uma dose de manutenção adicional compreende 30 mg de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, administrada oralmente uma vez por dia.
[047] Em uma modalidade, a dose de indução compreende 45 mg de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, administrada oralmente uma vez ao dia, a dita primeira dose de manutenção compreende 15 mg de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, administrado oralmente uma vez por dia, e a dita pelo menos uma dose de manutenção adicional compreende 15 mg de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, administrada oralmente uma vez por dia.
[048] Em uma modalidade, a dose de indução está em uma formulação de liberação modificada de uma vez ao dia. Em uma modalidade, a primeira dose de manutenção e a pelo menos uma dose de manutenção adicional estão cada uma em uma formulação de liberação modificada de uma vez ao dia. Em uma modalidade, o
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19/303 paciente apresentava doença de Crohn ativa moderada a grave antes da administração da dose de indução.
[049] Em uma modalidade, a presente divulgação refere-se a um método de indução de remissão em um paciente com doença de Crohn ativa moderada a grave, compreendendo o método a administração de 45 mg de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo ao paciente. Em uma dessas modalidades, o paciente tinha uma resposta inadequada ou era intolerante a aminossalicilatos, corticosteroides, imunossupressores, agentes biológicos, agentes anti-TNF ou combinações dos mesmos.
[050] Em uma modalidade, a presente divulgação é direcionada a um método de induzir remissão clínica em um paciente possuindo doença de Crohn ativa moderada a grave, o método compreendendo a administração ao paciente de 45 mg de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma dessas modalidades, o paciente tinha uma resposta inadequada ou era intolerante a aminossalicilatos, corticosteroides, imunossupressores, agentes biológicos, agentes anti-TNF ou combinações dos mesmos.
[051] Em uma modalidade, a presente divulgação refere-se a um método para induzir melhoria endoscópica em um paciente possuindo doença de Crohn ativa moderada a grave, o método compreendendo administrar ao paciente 45 mg de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável. Em uma dessas modalidades, o paciente tinha uma resposta inadequada ou era intolerante a aminossalicilatos, corticosteroides, imunossupressores, agentes biológicos, agentes anti-TNF ou combinações dos mesmos.
[052] Em uma modalidade, a presente divulgação refere-se a um método de tratamento de um paciente refratário com doença de Crohn ativa moderada a grave, compreendendo o método a administração de 45 mg de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo ao paciente. Em uma
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20/303 tal modalidade, a remissão clínica é induzida dentro de 16 semanas após a administração da dose inicial de upadacitinibe ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma tal modalidade, a melhoria endoscópica é induzida dentro de 12 semanas ou dentro de 16 semanas após a administração da dose inicial de upadacitinibe ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[053] Em uma modalidade, a dose de indução compreende 45 mg de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra modalidade, a primeira dose de manutenção e/ou pelo menos uma dose de manutenção adicional compreende 15 mg a 30 mg de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[054] Em uma modalidade, a presente divulgação é direcionada a um método de indução de uma resposta clínica em um paciente com oolite ulcerativa ativa moderada a grave, sendo que o dito método compreende: a) administração ao paciente de pelo menos uma dose de indução de upadacitinibe ou uma forma de estado sólido ou sal do mesmo, em que a dita dose de indução compreende 45 mg de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma tal modalidade, a resposta clínica é uma resposta clínica em que o paciente tem uma diminuição de uma pontuação de base de Mayo Adaptada maior ou igual a 2 pontos e maior ou igual a 30% acompanhada por uma diminuição de subpontuação de sangramento retal de maior que ou igual a 1 ou uma subpontuação de sangramento retal absoluta de 0 ou 1. Em outra dessas modalidades, a resposta clínica é uma resposta clínica em que o paciente tem uma diminuição de uma pontuação de base Mayo total superior ou igual a 3 pontos e maior ou igual a 30% acompanhada por uma diminuição na subpontuação de sangramento retal a partir da linha de base de maior ou igual a 1 ou uma subpontuação de sangramento retal absoluta de 0 ou 1.
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21/303 [055] Ainda em outras modalidade, o método compreende ainda manter a resposta clínica, sendo que o dito método compreende: b) administrar uma primeira dose de manutenção de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente depois da administração da última dose de indução; e c) administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional uma vez por dia depois do mesmo.
[056] Em outra modalidade, a dose de indução compreende 45 mg de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra modalidade, a primeira dose de manutenção e/ou pelo menos uma dose de manutenção adicional compreende 15 mg a 30 mg de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[057] Em uma modalidade, o método da presente divulgação é um método de indução da remissão clínica da doença de Crohn em um paciente, compreendendo o método: a) administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 4 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e b) em que o dito paciente atinge remissão clínica dentro de 12 semanas após a administração da primeira dose de indução.
[058] Em uma modalidade, a remissão clínica da doença de Crohn é induzida dentro de 4 semanas da primeira dose de indução de upadacitinibe ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[059] Em uma modalidade, o método é um método de indução da resposta clínica da doença de Crohn em um paciente, sendo que o dito método compreende: a) administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 2 semanas e compreende 45 mg de
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22/303 upadacitinibe ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e b) em que o dito paciente atinge resposta clínica.
[060] Em uma modalidade, a resposta clínica da doença de Crohn é induzida dentro de 4 semanas da primeira dose de indução de upadacitinibe ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a resposta clínica da doença de Crohn é induzida dentro de 12 semanas da primeira dose de indução de upadacitinibe ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[061]Em uma modalidade, o método é um método de indução da remissão endoscópica da doença de Crohn em um paciente, sendo que o dito método compreende: a) administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 12 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e b) em que o dito paciente alcança a remissão endoscópica dentro de 12 semanas após a administração da primeira dose de indução.
[062]Em uma modalidade, a remissão endoscópica da doença de Crohn é induzida dentro de 4 semanas da primeira dose de indução de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[063]Em uma modalidade, a remissão endoscópica da doença de Crohn é induzida dentro de 12 semanas da primeira dose de indução de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[064] Em uma modalidade, o método é um método de indução da resposta endoscópica da doença de Crohn em um paciente, sendo que o dito método compreende: a) administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe, ou um sal
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23/303 farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 12 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e b) em que o dito paciente alcança a resposta endoscópica dentro de 12 semanas após a administração da primeira dose de indução.
[065] Em uma modalidade, a resposta endoscópica da doença de Crohn é induzida dentro de 12 semanas da primeira dose de indução de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[066]Em uma modalidade, o método é um método de indução da remissão livre de corticosteroide da doença de Crohn em um paciente, sendo que o dito método compreende: a) administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrado oralmente uma vez por dia durante pelo menos 12 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e b) em que o dito paciente atinge uma remissão sem esteroides dentro de 4 semanas após a administração da primeira dose de indução.
[067] Em uma modalidade, o paciente é um adulto com doença de Crohn ativa moderada a grave.
[068] Em uma modalidade, o paciente experimenta uma redução de CDAI superiora 150 dentro de 12 semanas após a administração da primeira dose de indução.
[069] Em uma modalidade, o paciente teve uma resposta inadequada ou experimentou intolerância a um tratamento anterior com um corticosteroide, um imunossupressor ou um agente biológico.
[070] Em uma modalidade, o paciente teve uma resposta inadequada ou intolerância a um tratamento anterior com um agente anti-TNF.
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24/303 [071] Em uma modalidade, o paciente teve uma resposta inadequada ou experimentou intolerância a um infliximabe, adalimumabe ou certolizumabe pegol.
[072] Em uma modalidade, o paciente teve um diagnóstico da doença de Crohn durante mais de dez anos e teve uma resposta inadequada ou intolerância experimentada a um ou mais tratamentos anteriores. Em uma modalidade, os tratamentos anteriores são selecionados do grupo que consiste em corticosteroides, imunossupressores, antibióticos e terapias biológicas.
[073] Em uma modalidade, o método compreende um método de indução e manutenção da remissão clínica da doença de Crohn em um paciente, sendo que o dito método compreende: a) administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 4 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; b) em que o dito paciente atinge remissão clínica dentro de 12 semanas após a administração da primeira dose de indução; c) administrar ao paciente uma primeira dose de manutenção de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita primeira dose de manutenção é administrada oralmente uma vez por dia e compreende 30 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de base livre de 30 mg farmaceuticamente aceitável de um sal do mesmo após a última dose de indução ser administrada; d) administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional ao paciente de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e e) em que o dito paciente mantém a remissão clínica durante 52 semanas após a administração da primeira dose de indução.
[074] Em uma modalidade, o método compreende um método de indução e manutenção da resposta clínica da doença de Crohn em um paciente, sendo que o
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25/303 dito método compreende: a) administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 2 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e b) em que o dito paciente atinge resposta clínica dentro de 2 semanas após a administração da primeira dose de indução; c) administrar ao paciente uma primeira dose de manutenção de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita primeira dose de manutenção é administrada oralmente uma vez por dia e compreende 30 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de base livre de 30 mg de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo após a última dose de indução ser administrada; d) administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional ao paciente de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e e) em que o dito paciente mantém a resposta clínica durante 52 semanas após a administração da primeira dose de indução.
[075] Em uma modalidade, a resposta clínica da doença de Crohn é induzida dentro de 4 semanas da primeira dose de indução de upadacitinibe ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[076] Em uma modalidade, a resposta clínica da doença de Crohn é induzida dentro de 12 semanas da primeira dose de indução de upadacitinibe ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[077] Em uma modalidade, o método compreende um método de indução e manutenção da remissão endoscópica da doença de Crohn em um paciente, sendo que o dito método compreende: a) administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 4 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de
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26/303 base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e b) em que o dito paciente atinge remissão endoscópica dentro de 12 semanas após a administração da primeira dose de indução; c) administrar ao paciente uma primeira dose de manutenção de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita primeira dose de manutenção é administrada oralmente uma vez por dia e compreende 30 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de base livre de 30 mg de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo após a última dose de indução ser administrada; d) administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional ao paciente de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e e) em que o dito paciente mantém a remissão endoscópica durante 52 semanas após a administração da primeira dose de indução.
[078]Em uma modalidade, a remissão endoscópica da doença de Crohn é induzida dentro de 12 semanas da primeira dose de indução de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[079] Em uma modalidade, o método é um método de indução e manutenção da resposta endoscópica da doença de Crohn em um paciente, sendo que o dito método compreende: a) administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 4 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e b) em que o dito paciente atinge resposta endoscópica dentro de 4 semanas após a administração da primeira dose de indução; c) administrar ao paciente uma primeira dose de manutenção de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita primeira dose de manutenção é administrada oralmente uma vez por dia e compreende 30 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de base livre de 30 mg farmaceuticamente aceitável de sal do mesmo após a última dose de indução ser administrada; d)
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27/303 administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional ao paciente de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e e) em que o dito paciente mantém a resposta endoscópica durante 52 semanas após a administração da primeira dose de indução.
[080] Em uma modalidade, a resposta endoscópica da doença de Crohn é induzida dentro de 12 semanas da primeira dose de indução de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[081] Em uma modalidade, o método é um método de indução e manutenção da remissão livre de corticorteroide da doença de Crohn em um paciente, sendo que o dito método compreende: a) administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 12 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; b) em que o dito paciente atinge remissão livre de esteroide dentro de 4 semanas após a administração da primeira dose de indução; c) administrar ao paciente uma primeira dose de manutenção de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita primeira dose de manutenção é administrada oralmente uma vez por dia e compreende 30 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de base livre de 30 mg de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo após a última dose de indução ser administrada; d) administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional ao paciente de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e e) em que o dito paciente mantém a remissão livre de corticosteroide durante 52 semanas após a administração da primeira dose de indução.
[082] Em uma modalidade, o paciente é um adulto com doença de Crohn ativa moderada a grave.
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28/303 [083] Em uma modalidade, o paciente experimenta uma melhoria na frequência das fezes uma semana após a primeira dose de indução. Em uma modalidade, o paciente experimenta uma melhoria na dor abdominal às 8 semanas após a primeira dose de indução.
[084] Em uma modalidade, o paciente experimenta uma redução de CDAI superiora 150 dentro de 12 semanas após a administração da primeira dose de indução.
[085] Em uma modalidade, o paciente teve uma resposta inadequada ou experimentou intolerância a um tratamento anterior com um corticosteroide, um imunossupressor ou um agente biológico.
[086] Em uma modalidade, o paciente teve uma resposta inadequada ou intolerância a um tratamento anterior com um agente anti-TNF.
[087] Em uma modalidade, o agente anti-TNF é infliximabe, adalimumabe ou certolizumabe pegol.
[088] Em uma modalidade, o paciente teve um diagnóstico de doença de Crohn por mais de dez anos e teve uma resposta inadequada ou intolerância experimentada a um tratamento anterior.
[089] Em uma modalidade, os tratamentos anteriores são selecionados de corticosteroides, imunossupressores, antibióticos e terapias biológicas.
[090] Em uma modalidade, o método é um método de indução e manutenção da remissão clínica da doença de Crohn em um paciente, sendo que o dito método compreende: a) administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 4 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; b) em que o dito paciente atinge remissão clínica dentro de 4 semanas após a administração da primeira dose de indução; c) administrar ao paciente uma primeira dose de manutenção de upadacitinibe ou um sal
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29/303 farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita primeira dose de manutenção é administrada oralmente uma vez por dia e compreende 15 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de base livre de 15 mg de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo após a última dose de indução ser administrada; d) administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional ao paciente de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e e) em que o dito paciente mantém a remissão clínica durante 52 semanas após a administração da primeira dose de indução.
[091] Em uma modalidade, o método é um método de indução e manutenção da resposta clínica da doença de Crohn em um paciente, sendo que o dito método compreende: a) administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 2 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e b) em que o dito paciente atinge resposta clínica dentro de 2 semanas após a administração da primeira dose de indução; c) administrar ao paciente uma primeira dose de manutenção de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de manutenção é administrada oralmente uma vez por dia e compreende 15 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de base livre de 15 mg de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo após a última dose de indução ser administrada; d) administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional ao paciente de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e e) em que o dito paciente mantém a resposta clínica durante 52 semanas após a administração da primeira dose de indução.
[092] Em uma modalidade, a resposta clínica da doença de Crohn é induzida
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30/303 dentro de 4 semanas da primeira dose de indução de upadacitinibe ou de urn sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[093] Em uma modalidade, a resposta clínica da doença de Crohn é induzida dentro de 12 semanas da primeira dose de indução de upadacitinibe ou de urn sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[094] Em uma modalidade, o método é um método de indução e manutenção da remissão endoscópica da doença de Crohn em um paciente, sendo que o dito método compreende: a) administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 4 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e b) em que o dito paciente atinge remissão endoscópica dentro de 4 semanas após a administração da primeira dose de indução; c) administrar ao paciente uma primeira dose de manutenção de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita primeira dose de manutenção é administrada oralmente uma vez por dia e compreende 15 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 15 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo após a última dose de indução ser administrada; d) administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional ao paciente de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e e) em que o dito paciente mantém a remissão endoscópica durante 52 semanas após a administração da primeira dose de indução.
[095] Em uma modalidade, o método é um método de indução e manutenção da remissão endoscópica da doença de Crohn em um paciente, sendo que o dito método compreende: a) administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é
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31/303 administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 12 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e b) em que o dito paciente atinge remissão endoscópica dentro de 4 semanas após a administração da primeira dose de indução; c) administrar ao paciente uma primeira dose de manutenção de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita primeira dose de manutenção é administrada oralmente uma vez por dia e compreende 15 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 15 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo após a última dose de indução ser administrada; d) administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional ao paciente de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e e) em que o dito paciente mantém a remissão endoscópica durante 52 semanas após a administração da primeira dose de indução.
[096]Em uma modalidade, a remissão endoscópica da doença de Crohn é induzida dentro de 12 semanas da primeira dose de indução de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[097] Em uma modalidade, o método é um método de indução e manutenção da resposta endoscópica da doença de Crohn em um paciente, sendo que o dito método compreende: a) administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 4 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e b) em que o dito paciente atinge resposta endoscópica dentro de 4 semanas após a administração da primeira dose de indução; c) administrar ao paciente uma primeira dose de manutenção de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de
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32/303 manutenção é administrada oralmente uma vez por dia e compreende 15 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de base livre de 15 mg de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo após a última dose de indução ser administrada; d) administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional ao paciente de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e e) em que o dito paciente mantém a resposta endoscópica durante 52 semanas após a administração da primeira dose de indução.
[098] Em uma modalidade, a resposta endoscópica da doença de Crohn é induzida dentro de 12 semanas da primeira dose de indução de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[099] Em uma modalidade, o método é um método de indução e manutenção da remissão livre de corticosteroides da doença de Crohn em um paciente, sendo que o dito método compreende: a) administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita indução a dose administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 12 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; b) em que o dito paciente atinge uma remissão sem esteroides dentro de 12 semanas após a administração da primeira dose de indução; c) administrar ao paciente uma primeira dose de manutenção de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita primeira dose de manutenção é administrada oralmente uma vez por dia e compreende 15 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 15 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo após a última dose de indução ser administrada e; d) administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional ao paciente de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e e) em que o dito paciente mantém uma remissão livre de corticosteroides durante 52 semanas após a administração da primeira dose de indução.
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33/303 [0100] Em uma modalidade, o paciente é um adulto com doença de Crohn ativa moderada a grave.
[0101] Em uma modalidade, o paciente experimenta uma redução de CDAI > 150 dentro de 12 semanas após a administração da primeira dose de indução.
[0102] Em uma modalidade, o paciente teve uma resposta inadequada ou experimentou intolerância a um tratamento anterior com um corticosteroide, um imunossupressor ou um agente biológico.
[0103] Em uma modalidade, o paciente teve uma resposta inadequada ou intolerância a um tratamento anterior com um agente anti-TNF.
[0104] Em uma modalidade, o paciente teve uma resposta inadequada ou intolerância experimentada a um tratamento anterior. O agente anti-TNF é infliximabe, adalimumabe ou certolizumabe pegol.
[0105] Em uma modalidade, o paciente teve um diagnóstico da doença de Crohn durante mais de dez anos e teve uma resposta inadequada ou intolerância a um ou mais tratamentos anteriores.
[0106] Em uma modalidade, o método compreende um método em que os tratamentos anteriores são selecionados de corticosteroides, imunomoduladores, antibióticos e terapias biológicas.
[0107] Em uma modalidade, o método compreende um método de indução da remissão clínica de colite ulcerativa em um paciente, compreendendo o método: a) administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 4 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e b) em que o dito paciente atinge remissão clínica dentro de 4 semanas após a administração da primeira dose de indução.
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34/303 [0108] Em uma modalidade, o método compreende um método de indução da remissão clínica de colite ulcerativa em um paciente, compreendendo o método: a) administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 6 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e b) em que o dito paciente atinge remissão clínica dentro de 6 semanas após a administração da primeira dose de indução de 45 mg.
[0109] Em uma modalidade, o método compreende um método de indução da remissão clínica de colite ulcerativa em um paciente, compreendendo o método: a) administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 8 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e b) em que o dito paciente atinge remissão clínica dentro de 8 semanas após a administração da primeira dose de indução de 45 mg.
[0110] Em uma modalidade, o método compreende um método de indução da melhoria endoscópica de colite ulcerativa em um paciente, compreendendo o método: a) administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 8 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e b) em que o dito paciente atinge melhoria endoscópica dentro de 8 semanas após a administração da primeira dose de indução.
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35/303 [0111] Em uma modalidade, o método compreende um método de indução da remissão endoscópica de oolite ulcerativa em um paciente, compreendendo o método: a) administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 8 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e b) em que o dito paciente atinge remissão endoscópica dentro de 8 semanas após a administração da primeira dose de indução de 45 mg.
[0112] Em uma modalidade, o paciente tem uma oolite ulcerativa moderadamente a gravemente ativa.
[0113] Em uma modalidade, o paciente está tomando corticosteroides no momento da primeira dose de indução.
[0114] Em uma modalidade, a remissão clínica, melhoria endoscópica ou remissão endoscópica é isenta de corticosteroides.
[0115] Em uma modalidade, o paciente demonstrou uma resposta inadequada a, perda de resposta, ou intolerância a um ou mais corticosteroides, imunossupressores ou terapias biológicas.
[0116] Em uma modalidade, os imunossupressores são selecionados de azatioprina oral, 6-mercaptopurina, metotrexato injetável e tacrolimus.
[0117] Em uma modalidade, a terapia biológica é selecionada de infliximabe, adalimumabe, golimumabe e vedolizumabe.
[0118] Em uma modalidade, a resposta inadequada no dito paciente a tomar corticosteroides é definida como o dito paciente apresentando sinais e sintomas de doença persistentemente ativa apesar de um histórico de pelo menos um regime de indução que inclua uma dose equivalente a prednisona de > 40 mg/dia oralmente durante 3 a 4 semanas ou por via intravenosa durante uma semana.
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36/303 [0119] Em uma modalidade, o paciente é incapaz de afunilar o corticosteroide abaixo de uma dose equivalente a 10 mg de prednisona por dia, oralmente, sem doença ativa recorrente.
[0120] Em uma modalidade, a intolerância do dito paciente a corticosteroides conduz à síndrome de Cushing, osteopenia, osteoporose, hiperglicemia, insônia ou infecção.
[0121] Em uma modalidade, o paciente que experimentou a resposta inadequada a imunossupressores experimentou sinais e sintomas de doença persistentemente ativa, apesar de um histórico de pelo menos um regime de 90 dias de azatioprina oral, 6-mercaptopurina, metotrexato injetável ou tacrolimus.
[0122] Em uma modalidade, o paciente que passa por resposta inadequada aos imunossupressores experimentou náuseas, vômitos, dor abdominal, pancreatite, anomalias das enzimas hepáticas, linfopenia ou infecção.
[0123] Em uma modalidade, o paciente que experimentou a resposta inadequada a terapias biológicas experimentou sinais e sintomas de doença persistentemente ativa apesar de um histórico de a) pelo menos um regime de indução de 6 semanas de infliximabe compreendendo uma dose intravenosa de >5 mg/kg a 0, 2 e 6 semanas; b) pelo menos um regime de indução de 4 semanas de adalimumabe compreendendo uma dose subcutânea de 160 mg seguida por uma dose subcutânea de 80 mg ou uma dose subcutânea de 80 mg, seguido de uma dose subcutânea de 40 mg com pelo menos duas semanas de intervalo; c) pelo menos um regime de indução de 2 semanas com golimumabe, compreendendo uma dose subcutânea de 200 mg, seguida de uma dose subcutânea de 100 mg, com pelo menos 2 semanas de intervalo; d) pelo menos um regime de indução de 6 semanas de vedolizumabe compreendendo uma dose intravenosa de 300 mg nas semanas 0, 2 e 6.
[0124] Em uma modalidade, o paciente que experimentou resposta inadequada a terapias biológicas teve recorrência de sintomas durante a dosagem de
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37/303 manutenção planejada, após benefícios clínicos anteriores.
[0125] Em uma modalidade, o paciente que experimenta intolerância a terapias biológicas experimentou reação relacionada com a infusão, desmielinização, insuficiência cardíaca congestiva ou infecção.
[0126] Em uma modalidade, o método é um método de indução e manutenção da remissão clínica da oolite ulcerativa em um paciente, sendo que o dito método compreende: a) administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 4 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; b) em que o dito paciente atinge remissão clínica dentro de 4 semanas após a administração da primeira dose de indução) administrar ao paciente uma primeira dose de manutenção de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita primeira dose de manutenção é administrada oralmente uma vez por dia e compreende 30 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de base livre de 30 mg farmaceuticamente aceitável de sal do mesmo após a última dose de indução ser administrada; d) administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional ao paciente de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e e) em que o dito paciente mantém a remissão clínica durante 52 semanas após a administração da primeira dose de indução.
[0127] Em uma modalidade, o método é um método de indução e manutenção da remissão clínica da oolite ulcerativa em um paciente, sendo que o dito método compreende: a) administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 6 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre
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38/303 de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; b) em que o dito paciente atinge remissão clínica dentro de 6 semanas após a administração da primeira dose de indução de 45 mg; e c) administrar ao paciente uma primeira dose de manutenção de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita primeira dose de manutenção é administrada oralmente uma vez por dia e compreende 30 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de base livre de 30 mg farmaceuticamente aceitável de sal do mesmo após a última dose de indução ser administrada; d) administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional ao paciente de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e e) em que o dito paciente mantém a remissão clínica durante 52 semanas após a administração da primeira dose de indução.
[0128] Em uma modalidade, o método é um método de indução e manutenção da remissão clínica da colite ulcerativa em um paciente, sendo que o dito método compreende: a) administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 8 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e b) em que o dito paciente atinge remissão clínica dentro de 8 semanas após a administração da primeira dose de indução de 45 mg; c) administrar ao paciente uma primeira dose de manutenção de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita primeira dose de manutenção é administrada oralmente uma vez por dia e compreende 30 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de base livre de 30 mg farmaceuticamente aceitável de sal do mesmo após a última dose de indução ser administrada; d) administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional ao paciente de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e e) em que o dito paciente mantém a remissão clínica durante 52 semanas após a administração
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39/303 da primeira dose de indução.
[0129] Em uma modalidade, o método é um método de indução e manutenção da melhoria endoscópica da colite ulcerativa em um paciente, sendo que o dito método compreende: a) administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 8 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e b) em que o dito paciente atinge melhoria endoscópica dentro de 12 semanas após a administração da primeira dose de indução; c) administrar ao paciente uma primeira dose de manutenção de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita primeira dose de manutenção é administrada oralmente uma vez por dia e compreende 30 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de base livre de 30 mg farmaceuticamente aceitável de sal do mesmo após a última dose de indução ser administrada; d) administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional ao paciente de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e e) em que o dito paciente mantém a remissão clínica durante 52 semanas após a administração da primeira dose de indução.
[0130] Em uma modalidade, o método compreende indução e manutenção da remissão endoscópica da colite ulcerativa em um paciente, sendo que o dito método compreende: a) administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 8 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e b) em que o dito paciente atinge remissão endoscópica dentro de 8 semanas após a administração da primeira
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40/303 dose de indução de 45 mg; c) administrar ao paciente uma primeira dose de manutenção de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita primeira dose de manutenção é administrada oralmente uma vez por dia e compreende 30 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de base livre de 30 mg farmaceuticamente aceitável de sal do mesmo após a última dose de indução ser administrada; d) administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional ao paciente de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e e) em que o dito paciente mantém a remissão clínica durante 52 semanas após a administração da primeira dose de indução.
[0131] Em uma modalidade, o método compreende indução e manutenção da remissão endoscópica da oolite ulcerativa em um paciente, sendo que o dito método compreende: a) administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 8 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e b) em que o dito paciente atinge remissão endoscópica dentro de 8 semanas após a administração da primeira dose de indução de 45 mg; c) administrar ao paciente uma primeira dose de manutenção de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita primeira dose de manutenção é administrada oralmente uma vez por dia e compreende 15 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 15 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo após a última dose de indução ser administrada; d) administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional ao paciente de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e e) em que o dito paciente mantém a remissão clínica durante 52 semanas após a administração da primeira dose de indução.
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41/303 [0132] Em uma modalidade, o paciente tem uma oolite ulcerativa moderadamente a gravemente ativa. Em uma modalidade, o paciente é um adulto. Em uma modalidade, o paciente teve uma resposta inadequada corticosteroide, imunomoduladora ou terapêutica biológica. Em uma modalidade, o paciente teve perda de resposta ao tratamento com aminossalicilato, corticosteroide, imunomodulador ou terapia biológica. Em uma modalidade, o paciente era intolerante a terapia corticosteroide, imunomoduladora ou biológica. Em uma modalidade, o paciente é um adulto e tem oolite ulcerativa moderadamente a gravemente ativa e teve uma resposta inadequada a, perda de resposta a, ou foi intolerante a terapia com aminossalicilato, corticosteroide, imunomoduladora (IMM) ou biológica.
[0133] Em uma modalidade, o paciente está tomando corticosteroides no momento da primeira dose de indução.
[0134] Em uma modalidade, a remissão clínica, melhoria endoscópica ou remissão endoscópica é isenta de corticosteroides.
[0135] Em uma modalidade, o paciente demonstrou uma resposta inadequada a, perda de resposta, ou intolerância a um ou mais corticosteroides, imunossupressores ou terapias biológicas.
[0136] Em uma modalidade, os imunossupressores são selecionados de azatioprina oral, 6-mercaptopurina, metotrexato injetável e tacrolimus.
[0137] Em uma modalidade, a terapia biológica é selecionada de infliximabe, adalimumabe, golimumabe e vedolizumabe.
[0138] Em uma modalidade, a resposta inadequada no dito paciente a tomar corticosteroides é definida como o dito paciente apresentando sinais e sintomas de doença persistentemente ativa apesar de um histórico de pelo menos um regime de indução que inclua uma dose equivalente a prednisona > 40 mg/dia oralmente durante 3 a 4 semanas ou por via intravenosa durante uma semana.
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42/303 [0139] Em uma modalidade, o paciente é incapaz de afunilar o corticosteroide abaixo de uma dose equivalente a 10 mg de prednisona por dia, oralmente, sem doença ativa recorrente.
[0140] Em uma modalidade, a intolerância do dito paciente a corticosteroides conduz à síndrome de Cushing, osteopenia, osteoporose, hiperglicemia, insônia ou infecção.
[0141 ] Em uma modalidade, o paciente que experimentou a resposta inadequada a imunossupressores experimentou sinais e sintomas de doença persistentemente ativa, apesar de um histórico de pelo menos um regime de 90 dias de azatioprina oral, 6-mercaptopurina, metotrexato injetável ou tacrolimus.
[0142] Em uma modalidade, o paciente que passa por resposta inadequada aos imunossupressores experimentou náuseas, vômitos, dor abdominal, pancreatite, anomalias das enzimas hepáticas, linfopenia ou infecção.
[0143] Em uma modalidade, o paciente de colite ulcerativa ou doença de Crohn que experimentou a resposta inadequada a terapias biológicas experimentou sinais e sintomas de doença persistentemente ativa apesar de um histórico de a) pelo menos um regime de indução de 6 semanas de infliximabe compreendendo uma dose intravenosa de >5 mg/kg a 0, 2 e 6 semanas; b) pelo menos um regime de indução de 4 semanas de adalimumabe compreendendo uma dose subcutânea de 160 mg seguida por uma dose subcutânea de 80 mg ou uma dose subcutânea de 80 mg, seguido de uma dose subcutânea de 40 mg com pelo menos duas semanas de intervalo; c) pelo menos um regime de indução de 2 semanas com golimumabe, compreendendo uma dose subcutânea de 200 mg, seguida de uma dose subcutânea de 100 mg, com pelo menos 2 semanas de intervalo; d) pelo menos um regime de indução de 6 semanas de vedolizumabe compreendendo uma dose intravenosa de 300 mg nas semanas 0, 2 e 6.
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43/303 [0144] Em uma modalidade, o paciente que experimentou resposta inadequada a terapias biológicas teve recorrência de sintomas durante a dosagem de manutenção planejada, após benefícios clínicos anteriores.
[0145] Em uma modalidade, o paciente que experimenta intolerância a terapias biológicas experimentou reação relacionada com a infusão, desmielinização, insuficiência cardíaca congestiva ou infecção.
[0146] Em uma modalidade, o método é um método de indução e manutenção da remissão clínica da colite ulcerativa em um paciente, sendo que o dito método compreende: a) administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 4 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; b) em que o dito paciente atinge remissão clínica dentro de 4 semanas após a administração da primeira dose de indução; c) administrar ao paciente uma primeira dose de manutenção de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita primeira dose de manutenção é administrada oralmente uma vez por dia e compreende 15 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 15 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo após a última dose de indução ser administrada; d) administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional ao paciente de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e e) em que o dito paciente mantém a remissão clínica durante 52 semanas após a administração da primeira dose de indução.
[0147] Em uma modalidade, o método é um método de indução e manutenção da remissão clínica da colite ulcerativa em um paciente, sendo que o dito método compreende: a) administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é
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44/303 administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 6 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; b) em que o dito paciente atinge remissão clínica dentro de 6 semanas após a administração da primeira dose de indução de 45 mg; e c) administrar ao paciente uma primeira dose de manutenção de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de manutenção é administrada oralmente uma vez por dia e compreende 15 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 15 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo após a última dose de indução ser administrada; d) administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional ao paciente de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e e) em que o dito paciente mantém a remissão clínica durante 52 semanas após a administração da primeira dose de indução.
[0148] Em uma modalidade, o método é um método de indução e manutenção da remissão clínica da colite ulcerativa em um paciente, sendo que o dito método compreende: a) administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 8 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e b) em que o dito paciente atinge remissão clínica dentro de 8 semanas após a administração da primeira dose de indução de 45 mg; c) administrar ao paciente uma primeira dose de manutenção de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita primeira dose de manutenção é administrada oralmente uma vez por dia e compreende 15 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 15 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo após a última dose de indução ser administrada; d) administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional ao paciente
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45/303 de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e e) em que o dito paciente mantém a remissão clínica durante 52 semanas após a administração da primeira dose de indução.
[0149] Em uma modalidade, o método é um método de indução e manutenção da melhoria endoscópica da colite ulcerativa em um paciente, sendo que o dito método compreende: a) administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 8 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e b) em que o dito paciente atinge melhoria endoscópica dentro de 12 semanas após a administração da primeira dose de indução; c) administrar ao paciente uma primeira dose de manutenção de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita primeira dose de manutenção é administrada oralmente uma vez por dia e compreende 15 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 15 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo após a última dose de indução ser administrada; d) administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional ao paciente de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e e) em que o dito paciente mantém a remissão clínica durante 52 semanas após a administração da primeira dose de indução.
[0150] Em uma modalidade, o método é um método de indução e manutenção da remissão endoscópica da colite ulcerativa em um paciente, sendo que o dito método compreende: a) administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 8 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de
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46/303 base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e b) em que o dito paciente atinge remissão endoscópica dentro de 8 semanas após a administração da primeira dose de indução de 45 mg; c) administrar ao paciente uma primeira dose de manutenção de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita primeira dose de manutenção é administrada oralmente uma vez por dia e compreende 15 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 15 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo após a última dose de indução ser administrada; d) administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional ao paciente de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e e) em que o dito paciente mantém a remissão clínica durante 52 semanas após a administração da primeira dose de indução.
[0151] Em uma modalidade, o paciente tem uma colite ulcerativa moderadamente a gravemente ativa.
[0152] Em uma modalidade, o paciente está tomando corticosteroides no momento da primeira dose de indução.
[0153] Em uma modalidade, a remissão clínica, melhoria endoscópica ou remissão endoscópica é isenta de corticosteroides.
[0154] Em uma modalidade, o paciente demonstrou uma resposta inadequada a, perda de resposta, ou intolerância a um ou mais corticosteroides, imunossupressores ou terapias biológicas.
[0155] Em uma modalidade, os imunossupressores são selecionados de azatioprina oral, 6-mercaptopurina, metotrexato injetável e tacrolimus.
[0156] Em uma modalidade, a terapia biológica é selecionada de infliximabe, adalimumabe, golimumabe e vedolizumabe.
[0157] Em uma modalidade, a resposta inadequada no dito paciente a tomar corticosteroides é definida como o dito paciente apresentando sinais e sintomas de doença persistentemente ativa apesar de um histórico de pelo menos um regime
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47/303 de indução que inclua uma dose equivalente a prednisona > 40 mg/dia oralmente durante 3 a 4 semanas ou por via intravenosa durante uma semana.
[0158] Em uma modalidade, o paciente é incapaz de afunilar o corticosteroide abaixo de uma dose equivalente a 10 mg de prednisona por dia, oralmente, sem doença ativa recorrente.
[0159] Em uma modalidade, a intolerância do dito paciente a corticosteroides conduz à síndrome de Cushing, osteopenia, osteoporose, hiperglicemia, insônia ou infecção.
[0160] Em uma modalidade, o paciente que experimentou a resposta inadequada a imunossupressores experimentou sinais e sintomas de doença persistentemente ativa, apesar de um histórico de pelo menos um regime de 90 dias de azatioprina oral, 6-mercaptopurina, metotrexato injetável ou tacrolimus.
[0161 ] Em uma modalidade, o paciente que passa por intolerância a imunossupressores experimentou náuseas, vômitos, dor abdominal, pancreatite, anomalias das enzimas hepáticas, linfopenia ou infecção.
[0162] Em uma modalidade, o paciente que experimentou a resposta inadequada a terapias biológicas experimentou sinais e sintomas de doença persistentemente ativa apesar de um histórico de a) pelo menos um regime de indução de 6 semanas de infliximabe compreendendo uma dose intravenosa de >5 mg/kg a 0, 2 e 6 semanas; b) pelo menos um regime de indução de 4 semanas de adalimumabe compreendendo uma dose subcutânea de 160 mg seguida por uma dose subcutânea de 80 mg ou uma dose subcutânea de 80 mg, seguido de uma dose subcutânea de 40 mg com pelo menos duas semanas de intervalo; c) pelo menos um regime de indução de 2 semanas com golimumabe, compreendendo uma dose subcutânea de 200 mg, seguida de uma dose subcutânea de 100 mg, com pelo menos 2 semanas de intervalo; d) pelo menos um regime de indução de 6 semanas de vedolizumabe compreendendo uma dose intravenosa de 300 mg nas semanas 0, 2 e 6.
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48/303 [0163] Em uma modalidade, o paciente que experimentou resposta inadequada a terapias biológicas teve recorrência de sintomas durante a dosagem de manutenção planejada, após benefícios clínicos anteriores.
[0164] Em uma modalidade, o paciente que experimenta intolerância a terapias biológicas experimentou reação relacionada com a infusão, desmielinização, insuficiência cardíaca congestiva ou infecção.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0165] A Figura 1 é uma representação esquemática do desenho de estudo para o estudo clínico descrito no Exemplo 8.
[0166] A Figura 2 é uma representação esquemática da fase de extensão de 36 semanas para o estudo clínico descrito no Exemplo 8. Os pacientes que não responderam adequadamente durante a fase duplo-cega da fase de extensão foram elegíveis para receber a terapia aberta.
[0167] As Figuras 3A a 3I são gráficos representando a relação entre concentração plasmática de upadacitinibe e resposta clínica (Semana 16; Figura 3A), (NRI) remissão clínica (Semana 16; Figura 3B), remissão clínica modificada (Semana 16; Figura 3C); diminuição em CDAI > 70 (semana 16; Figura 3D); diminuição em CDAI > 100 (semana 16; Figura 3E); CDAI <150 (Semana 16; Figura 3F); resposta endoscópica (semana 12 ou semana 16; figura 3G); melhoria endoscópica (Semana 16; Figura 3H); e remissão endoscópica (Semana 12 ou Semana 16; Figura 3I) conforme determinado no estudo clínico do Exemplo 8. As setas indicam a exposição média (em mg) para cada dose de liberação imediata. As concentrações máximas e mínimas do plasma para cada compartimento de exposição são indicadas entre parênteses.
[0168] As Figuras 4A a 4F são gráficos representando a eficácia prevista pelo modelo (NRI) para diferentes doses de upadacitinibe para formulações BID de liberação imediata (IR) ou formulações QD de liberação modificada (MR) (simulação
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49/303 para 200 pacientes/braço) nas semanas 12 ou 16. Os resultados previstos baseiamse nas relações de exposição-resposta, conforme determinado no estudo do Exemplo 8.
[0169] As Figuras 5A a 5H são gráficos que representam a relação entre a concentração plasmática de upadacitinibe e a alteração da linha de base para parâmetros laboratoriais medidos selecionados na semana 16 (LOCF) do estudo clínico do Exemplo 8. As concentrações máximas e mínimas do plasma para cada ponto de dados são indicadas entre parênteses.
[0170] As Figuras 6A e 6B são gráficos que representam a percentagem de sujeitos que atingiram resposta clínica ou remissão clínica na semana 12 do estudo do Exemplo 8. A Figura 6A apresenta resultados para sujeitos que não utilizavam esteroides na linha de base e a Figura 6B apresenta resultados para sujeitos que utilizavam esteroides na linha de base e que foram submetidos a uma redução obrigatória da dose de esteroides, começando na semana 2 do estudo clínico do Exemplo 8.
[0171] A Figura 7 mostra a concentração média plasmática de upadacitinibe versus tempo após a administração de 6 mg de cápsulas de liberação imediata duas vezes por dia (Regime K) ou um comprimido de liberação modificada de 15 mg uma vez ao dia (Regime L) durante sete dias em condição de jejum.
[0172] A Figura 8 mostra a concentração média plasmática de upadacitinibe versus tempo após a administração de 12 mg de cápsulas de liberação imediata duas vezes por dia (Regime M) ou um comprimido de 30 mg de liberação modificada uma vez ao dia (Regime N) durante sete dias em condição de jejum.
[0173] A Figura 9 mostra a remissão clínica e a resposta endoscópica em uma população de pacientes refratária, administrada com upadacitinibe ou placebo, no estudo clínico da Doença de Crohn do Exemplo 8.
[0174] As Figuras 10A a 10E são gráficos representando a percentagem de sujeitos que alcançaram remissão clínica modificada na semana 2 (Figura 10A),
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50/303 semana 4 (Figura 10B), semana 8 (Figura 10C), semana 12 (Figura 10D) e semana 16 (Figura 10E) do estudo do Exemplo 8.
[0175] As Figuras 11A a 11E são gráficos representando a percentagem de sujeitos que alcançaram resposta clínica melhorada na semana 2 (Figura 11 A), semana 4 (Figura 11B), semana 8 (Figura 11C), semana 12 (Figura 11 D) e semana 16 (Figura 11E) do estudo do Exemplo 8.
[0176] A Figura 12 mostra a alteração média em hs-CRP (percentagem em relação à linha de base) versus tempo (semanas) após administração de placebo (PBO), upadacitinibe a 3, 6, 12, 24 mg duas vezes por dia (BID) e 24 mg uma vez por dia (QD) por 16 semanas. Remissão clínica modificada foi analisada em pacientes com SF>4, AP>2,0 na linha de base.
[0177] A Figura 13 é uma representação esquemática do desenho do estudo para o estudo clínico de oolite ulcerativa descrito no Exemplo 12.
[0178] A Figura 14 ilustra esquematicamente um método de preparação da Base Livre Amorfa.
[0179] A Figura 15 ilustra esquematicamente um método de preparação da Forma C Hidratada de Base Livre.
[0180] A Figura 16 ilustra esquematicamente um método de preparação do Tartarato Hidratado.
[0181] As Figuras 17A e 17B são padrões de difração de raios X em pó correspondendo à Base Livre Amorfa (via precipitação) e Base Livre Amorfa (via desidratação), respectivamente.
[0182] A Figura 18 é um padrão de difração de raios X em pó correspondente à Forma de Solvato de Base Livre A (Solvato de Acetato de Isopropila/Água).
[0183] A Figura 19 é um padrão de difração de raios X em pó correspondente à Fórmula de Base Livre Hidratada B.
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51/303 [0184] A Figura 20 é um padrão de difração de raios X em pó correspondente à Forma C de Base Livre Hidratada.
[0185] A Figura 21 é um padrão de difração de raios X em pó correspondente ao Tartarato Hidratado. O padrão experimental de PXRD é mostrado na parte inferior da Figura 21 e o padrão calculado de PXRD é mostrado no topo da Figura 21.
[0186] A Figura 22 é um padrão de difração de raios X em pó correspondente à Forma D de Anidrido de Base Livre.
[0187] As Figuras 23A a 23F são gráficos representando a eficácia prevista pelo modelo de exposição-resposta para parâmetros clínicos e endoscópicos para regimes QD de formulação de liberação prolongada. A Figura 23A é a percentagem de sujeitos previstos para alcançar resposta clínica na semana 12; A Figura 23B é a percentagem de sujeitos previstos para alcançar remissão clínica modificada na semana 12; A Figura 23C é a porcentagem de sujeitos esperados para alcançar a remissão da CDAI na semana 12; A Figura 23D é a percentagem de sujeitos previstos para alcançar resposta endoscópica na semana 12/16; A Figura 23E é a porcentagem de pacientes com previsão de melhoria endoscópica na semana 12/16; A Figura 23F é a porcentagem de pacientes com previsão de alcançar remissão endoscópica na semana 12/16.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA DIVULGAÇÃO [0188] Esta descrição escrita utiliza exemplos para divulgar a invenção e também para permitir que qualquer perito na técnica pratique a invenção, incluindo a preparação e utilização de qualquer uma das composições divulgadas, e a execução de qualquer um dos métodos ou processos divulgados. O escopo patenteável da invenção é definido pelas reivindicações, e pode incluir outros exemplos que ocorram aos especialistas na técnica. Estes outros exemplos destinam-se a estar dentro do escopo das reivindicações se tiverem elementos que não difiram da linguagem literal das reivindicações, ou se incluírem elementos equivalentes.
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I. DEFINIÇÕES [0189] Os cabeçalhos de seção usados nesta seção e toda a divulgação não pretendem ser limitantes.
[0190] Onde um intervalo numérico é recitado, cada número interveniente dentro do intervalo é explicitamente contemplado com o mesmo grau de precisão. Por exemplo, para o intervalo 6 a 9, os números 7 e 8 estão contemplados em adição a 6 e 9, e para o intervalo 6,0 a 7,0, os números 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9 e 7,0 são explicitamente contemplados. Da mesma forma, todos as razões citadas incluem também todas os sub-razões abrangidas pela razão mais ampla.
[0191] As formas singulares “um”, “uma”, “a” e “o” incluem os referentes plurais, a menos que o contexto indique claramente o contrário.
[0192] O termo “cerca de” geralmente se refere a um intervalo de números que um especialista na técnica consideraria equivalente ao valor recitado (isto é, tendo a mesma função ou resultado). Em muitos casos, o termo “cerca de” pode incluir números que são arredondados para o número significativo mais próximo.
[0193] O termo “Mayo Adaptado” ou “Pontuação de Mayo Adaptado” quando usado em conexão com oolite ulcerativa refere-se ao Sistema de Pontuação Mayo para Avaliação da Atividade de Colite Ulcerativa, excluindo o subitem de Avaliação Global do Médico.
[0194] O termo “adulto” refere-se a uma pessoa de 16 anos de idade ou mais.
[0195] A abreviação “AE” refere-se a evento adverso.
[0196] O termo “alquila” refere-se a hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada que são completamente saturados. Para fins de exem pl if i cação, que não devem ser interpretados como limitantes do escopo desta invenção, exemplos de alquilas incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, pentila, hexila e isômeros dos mesmos.
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53/303 [0197] O termo “alcenila” refere-se a uma porção de hidrocarboneto contendo dois a oito carbonos, incluindo hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada que contêm uma ou mais ligações duplas. Exemplos não limitantes de alcenilas são etenila, propenila e butenila.
[0198] O termo “amorfo” aplicado a um composto refere-se a um estado no qual o material não possui uma ordem de longo alcance no nível molecular e, dependendo da temperatura, pode exibir as propriedades físicas de um sólido ou de um líquido. Tipicamente, tais materiais não proporcionam padrões de difração de raios-X característicos e, embora exibam as propriedades de um sólido, são descritos mais formalmente como um líquido. Após o aquecimento, ocorre uma mudança de propriedades sólidas para líquidas, que é determinada por uma mudança de estado, tipicamente de segunda ordem (“transição vítrea”).
[0199] O termo “anidro”, quando aplicado a um composto, refere-se a um estado sólido em que o composto não contém água estrutural dentro da rede cristalina.
[0200] A abreviação “AP” refere-se à pontuação de dor abdominal. Salvo indicação em contrário, a medida AP discutida aqui é uma média não ponderada de pontuações AP diárias durante sete dias. As medições AP são calculadas pela média da pontuação AP diária usada no cálculo da CDAI (discutido abaixo), sem o fator de ponderação aplicado.
[0201] O termo “arila” refere-se a um radical hidrocarboneto aromático mono-, bi- ou tricíclico. Exemplos incluem fenila, naftila, bifenila e 1,2,3,4-tetra-hidronaftila.
[0202] Como aqui utilizado, o termo “AIIC24” refere-se à área sob a curva de tempo de concentração no plasma do tempo zero a vinte e quatro horas após a administração da droga referente após uma dose única.
[0203] O termo “linha de base” refere-se ao dia da primeira dosagem com
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54/303 o inibidor da JAK1, e também é dito aqui como “Dia 1” ou “Semana 0”.
[0204] A abreviatura “BID” significa duas vezes por dia.
[0205] A abreviatura “BL” significa linha de base.
[0206] Tal como aqui utilizado, o termo “C12” é a concentração da droga no plasma referente observado 12 horas após a administração de uma dose única, ou o número indicado de doses, da droga referente.
[0207] Tal como aqui utilizado, o termo “C24” é a concentração da droga referente no plasma observado 24 horas após a administração de uma dose única, ou o número indicado de doses, da droga referente.
[0208] O termo “Cave” refere-se à concentração plasmática média de um medicamento durante um intervalo de dosagem no estado estacionário (dosagem múltipla).
[0209] A abreviatura “Cbz” refere-se ao carboxibenzila.
[0210] A abreviatura “CDI” refere-se ao carbonildiimidazol.
[0211] A abreviação “Cl” significa intervalo de confiança.
[0212] A abreviação “CDAI” significa o índice de atividade da doença de
Crohn.
[0213] O termo “remissão clínica” quando usado em conexão com a doença de Crohn, significa média diária de frequência de fezes líquidas/muito moles < 2,8 e não maior do que a linha de base e média de dor abdominal diária < 1,0 e não maior que o período linha de base. Como usado em conexão com a remissão clínica da doença de Crohn, a frase “não maior do que a linha de base” significa que a média diária de SF ou média diária de AP não é maior que a média diária de SF ou média diária AP, respectivamente, na linha de base (isto é, antes do tratamento).
[0214] O termo “remissão clínica”, quando usado em conexão com oolite ulcerativa, significa uma subpontuação de frequência de fezes (SF) <1, uma subpontuação de sangramento retal (RBS) de 0 e uma subpontuação endoscópica de <0. A
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55/303 subpontuação SF, subpontuação de sangramento retal e subpontuação endoscópica referem-se às subpontuações utilizadas no Sistema de Pontuação Mayo para Avaliação da Atividade de Colite Ulcerativa. Isso também é chamado de “remissão clínica por Pontuação de Mayo Adaptada”.
[0215] O termo “resposta clínica” quando usado em conexão com a doença de Crohn é definido como uma redução média diária da pontuação SF líquida/muito mole de pelo menos 30% da BL (ou seja, redução de > 30% da BL) e um AP diário não maior de BL e/ou “resposta clínica” é definida como uma redução média de pontuação AP diária de pelo menos 30% da BL (ou seja, redução de > 30% da BL), e uma pontuação SF diária muito líquido/muito mole não maior que BL (ou seja, antes do tratamento).
[0216] O termo “resposta clínica” quando usado em conexão com colite ulcerativa é definido como uma diminuição desde o início no Pontuação de Mayo Adaptado >2 pontos e >30% da linha de base, acompanhado por uma diminuição na RBS >1 ou um RBS absoluto <1.
[0217] O termo “resposta clínica aumentada” quando usado em conexão com a doença de Crohn é definido como > 60% de decréscimo na média de SF diário e/ou >35% de redução na AP média diária e ambos não acima da linha de base e/ou remissão clínica.
[0218] A menos que o contexto exija o contrário, os termos “compreendem”, “compreende” e “que compreende” são usados com base e claro entendimento de que devem ser interpretados inclusivamente, e não exclusivamente, e que o Requerente pretende que cada uma dessas palavras seja assim interpretada na interpretação desta patente, incluindo as reivindicações abaixo.
[0219] O termo “Cmax” refere-se à concentração plasmática da droga referente a Tmax, aqui expressa como ng/ml, produzido pela ingestão oral de uma dose
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56/303 única, ou número de doses indicado, da forma de dosagem ou composição farmacêutica, tais como as formas de dosagem e composições da presente divulgação. A menos que especificamente indicado, Cmax refere-se à concentração total máxima observada.
[0220] O termo “Cmin” refere-se à concentração mínima de droga no plasma sanguíneo.
[0221] O termo “livre de corticosteroides” significa um paciente que estava tomando corticosteroides no momento da primeira dose de indução de upadacitinibe e descontinuou completamente o uso de corticosteroides.
[0222] O termo “CP” refere-se à concentração de droga no plasma em qualquer tempo t.
[0223] O termo “cristalino” aplicado a um composto refere-se a uma fase sólida na qual o material tem uma estrutura interna regular ordenada ao nível molecular e fornece um padrão distinto de difração de raios X com picos definidos. Tais materiais quando aquecidos suficientemente também exibirão as propriedades de um líquido, mas a mudança de sólido para líquido é determinada por uma mudança de fase, tipicamente primeira ordem (“ponto de fusão”).
[0224] O termo “cristalização”, como utilizado ao longo do mesmo pedido, pode referir-se à cristalização e/ou recristalização, dependendo das circunstâncias aplicáveis relacionadas com a preparação do composto.
[0225] A abreviatura “%CV” refere-se ao coeficiente de variação, expresso em percentagem. %CV é calculado de acordo com a seguinte equação: %CV = (SD/x) * 100, em que x é o valor médio e SD é o desvio padrão.
[0226] Um “distúrbio”, como usado aqui, é qualquer afecção que se beneficiaria do tratamento com um inibidor de JAK1 descrito aqui. Isso inclui transtornos ou doenças crônicas e agudas, incluindo aquelas afecções patológicas que predispõem um mamífero ao transtorno em questão.
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57/303 [0227] O termo “cura endoscópica” significa uma subpontuação de superfície ulcerada SES-CD de 0 em sujeitos com subpontuação de superfície ulcerada SES-CD > 1 na linha de base.
[0228] O termo “melhoria endoscópica” (também conhecida como “resposta endoscópica em 50%”) quando usado em conexão com a doença de Crohn significa diminuição da SES-CD > 50% do linha de base (ou para sujeitos com SESCD de 4 na linha de base de indução, pelo menos, uma redução de 2 pontos em relação à linha de base).
[0229] O termo “melhoria endoscópica” quando usado em conexão com colite ulcerativa significa uma subpontuação endoscópica < 1 na semana 8 durante a fase de indução e uma subpontuação endoscópica de 0 na semana 8 durante a fase de manutenção. A subpontuação endoscópica refere-se à subpontuação usada no Sistema de Pontuação Mayo para Avaliação da Atividade de Colite Ulcerativa.
[0230] O termo “remissão endoscópica”, quando usado em conexão com a doença de Crohn, a menos que indicado de outra forma, significa uma SES-CD de <4 (<2 para pacientes com CDI ileal isolado) e pelo menos uma redução de dois pontos em SES-CD versus BL e sem subpontuação > 1 em qualquer variável individual usada para calcular o SES-CD.
[0231] O termo “remissão endoscópica” (definição de IOIBD (Organização Internacional para o Estudo das Doenças Inflamatórias do Cólon), quando usado em conexão com a doença de Crohn, significa SDS < 2.
[0232] O termo “remissão endoscópica” quando usado em conexão com colite ulcerativa significa uma subpontuação endoscópica de 0. A subpontuação endoscópica refere-se à subpontuação endoscópica usada no Sistema de Pontuação Mayo para Avaliação da Atividade de Colite Ulcerativa.
[0233] O termo “resposta endoscópica”, quando usado em conexão com a doença de Crohn, significa uma redução de pelo menos 50% na pontuação SESPetição 870190088152, de 06/09/2019, pág. 72/394
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CD da BL.
[0234] A abreviatura “EtOAc” refere-se ao acetato de etila.
[0235] A abreviatura “EtOH” refere-se ao etanol.
[0236] O termo “pontuação de Geboes” significa uma pontuação histológica baseada na medição de calproteína fecal e proteína C-reativa de alta sensibilidade.
[0237] O termo “melhoria histológica” quando usado em conexão com colite ulcerativa significa uma diminuição da linha de base na pontuação de Geboes.
[0238] A abreviação “HDL” refere-se à lipoproteína de alta densidade.
[0239] A abreviatura “Hgb” refere-se à hemoglobina.
[0240] A abreviatura “HOAc” refere-se ao ácido acético.
[0241] A abreviatura “HPMC” refere-se a hidroxipropil metilcelulose.
[0242] Como aqui utilizado, o termo “induzindo” ou “induzido”, quando utilizado em ligação com um efeito terapêutico particular, significa que o efeito terapêutico foi alcançado. Tipicamente, o efeito terapêutico é induzido em um paciente que sofria anteriormente de um estado de doença, tal como em um paciente com uma doença de Crohn ativa moderada a grave ou uma colite ulcerativa ativa moderada a grave. Por exemplo, em uma modalidade, a indução de um efeito terapêutico particular, quando utilizado em ligação com a doença de Crohn, significa que o paciente é trazido de um estado em que o paciente tem 1) uma frequência média diária de fezes líquidas/muito moles > 2,5 ou pontuação de dor abdominal média diária >2, 2) CDAI > 220 e < 450 ou 3) Pontuação Endoscópica Simplificada para doença de Crohn (SESCD) > 6 (ou > 4 para sujeitos com doença limitada ao íleo) e levar o paciente a um estado onde o paciente atinge os parâmetros para o efeito terapêutico especificado (por exemplo, remissão endoscópica, remissão clínica, resposta endoscópica, resposta clínica).
[0243] A abreviatura “IPAc” refere-se ao acetato de isopropila.
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59/303 [0244] A abreviatura “IR” significa liberação imediata, salvo indicação em contrário.
[0245] Como usado aqui, o termo “inibidor de JAK1” ou “upadacitinibe” refere-se ao composto (3S,4R)-3-etil-4-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8-il)-N(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidina-1-carboxamida.
[0246] A abreviação “LDL” refere-se à lipoproteína de baixa densidade.
[0247] A abreviatura “LOCF” significa o método de última observação executada.
[0248] A abreviação “Mayo” significa o Sistema de Pontuação Mayo para Avaliação da Atividade de Colite Ulcerativa.
[0249] O termo “doença de Crohn moderada a gravemente ativa”, a menos que indicado de outra forma, é definido como frequência média diária de fezes muito moles ou líquidas/moles > 4 e/ou pontuação de dor abdominal diária média diária de dor abdominal >2,0 e evidência de inflamação da mucosa, definida como Pontuação Endoscópica Simplificada de CD (SES-CD) >6 (>4 para sujeitos com doença ileal isolada), excluindo a presença de componente de estreitamento.
[0250] O termo “colite ulcerativa moderadamente a gravemente ativa”, a menos que indicado de outra forma, é definido como tendo uma Pontuação de Mayo Adaptado de 5 a 9, com uma subpontuação de endoscopia de 2 ou 3.
[0251 ] O termo “remissão clínica modificada”, quando usado em conexão com a doença de Crohn, é definido como uma pontuação média diária de SF líquida/muito mole de < 2,8 e não maior que a BL e uma pontuação de AP média diária de < 1,0 e não maior que BL. Como usado em conexão com a remissão clínica, a frase “não maior do que a linha de base” significa que a pontuação de SF líquida/muito mole média diária ou a pontuação de AP média diária não é maior do que a pontuação de SF líquida/muito mole diária média ou pontuação de AP diária média, respectivamente, na linha de base (isto é, antes do tratamento).
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60/303 [0252] A abreviação “MR” significa liberação modificada.
[0253] A abreviatura “MTX” refere-se a metotrexato.
[0254] O termo “paciente” ou “sujeito”, aqui usado intercambiavelmente, refere-se a um paciente ou sujeito humano.
[0255] O termo “células NK” refere-se a células assassinas naturais.
[0256] A abreviação “NRI” significa método de imputação não respondedor.
[0257] A abreviação “PBO” significa placebo.
[0258] A abreviatura “Pd/C” refere-se a paládio em carbono.
[0259] A abreviatura “Pd(OH2)/C” refere-se a hidróxido de paládio em carbono.
[0260] O termo “farmaceuticamente aceitável” (tal como na recitação de um “sal farmaceuticamente aceitável” ou “diluente farmaceuticamente aceitável”) refere-se a um material que é compatível com a administração a um sujeito humano, por exemplo, o material não causa um efeito indesejável biológico. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são descritos em “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use”, de Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002). Exemplos de excipientes farmaceuticamente aceitáveis são descritos no “Handbook of Pharmaceutical Excipients”, Rowe et al., Ed. (Pharmaceutical Press, 7a Ed., 2012).
[0261] A abreviação “pTsOH” refere-se a ácido p-tolueno sulfônico.
[0262] A abreviatura “PVA” refere-se a acetato de polivinila.
[0263] A abreviatura “PXRD” significa difração de raios-X em pó.
[0264] A abreviatura “QD” significa uma vez por dia.
[0265] A abreviatura “RBC” significa glóbulos vermelhos.
[0266] A abreviatura “RBS” significa subpontuação de sangramento retal. A subpontuação do sangramento retal refere-se à subpontuação usada no Sistema
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61/303 de Pontuação Mayo para Avaliação da Atividade de Colite Ulcerativa.
[0267] O termo “paciente refratário” significa um paciente com doença de Crohn moderada a gravemente ativa, que tem doença de Crohn há mais de dez anos e que falhou em vários tratamentos, incluindo tratamentos biológicos.
[0268] O termo “remissão” quando usado em conexão com a doença de Crohn é definido como remissão endoscópica e remissão clínica.
[0269] O termo “resposta” quando usado em conexão com a doença de Crohn é definido como resposta endoscópica e resposta clínica.
[0270] A abreviação “SC” significa subcutâneo.
[0271] A abreviação “(S)-Segphos Ru(OAc)2” refere-se a diacetato[(S)-()5,5’-bis(difenilfosfino)-4,4’-bi-1,3-benzodioxol] rutênio(ll).
[0272] O termo “SES-CD” refere-se à Pontuação Endoscópica Simplificada para doença de Crohn, que é calculada usando os parâmetros listados na Tabela 2 abaixo.
[0273] A abreviatura “SF” refere-se à frequência das fezes. Salvo indicação em contrário, a medição de SF aqui discutida, quando usada em conexão com a doença de Crohn, é uma média não ponderada de pontuações SF líquida/muito mole diárias durante sete dias. As medições de SF são calculadas pela média das pontuações de SF líquidas/muito moles diárias usada no cálculo da CDAI (discutidos abaixo), sem o fator de ponderação aplicado. Salvo indicação em contrário, a medição de SF aqui discutida quando utilizada em relação à colite ulcerativa refere-se à subpontuação de frequência de fezes utilizada no Sistema de Pontuação de Mayo para Avaliação da Atividade de Colite Ulcerativa.
[0274] O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” é usado para se referir a uma quantidade de um agente ativo que alivia ou melhoria um ou mais dos sintomas do distúrbio a ser tratado. Em outro aspecto, a quantidade terapeuticamente
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62/303 eficaz refere-se a uma concentração no soro alvo que se mostrou eficaz em, por exemplo, retardar a progressão da doença. A eficácia pode ser medida de maneira convencional, dependendo da afecção a ser tratada.
[0275] A abreviatura “6-TGN” refere-se a nucleotídeos de 6-tioguanina (tioguanina).
[0276] A abreviatura “THF” refere-se a tetra-hidrofurano.
[0277] Como aqui utilizado, o termo “Tmax” refere-se ao tempo até a concentração plasmática de pico da droga referente após ingestão oral de uma dose única, ou número indicado de doses, da droga referente.
[0278] Os termos “tratando”, “tratamento” e “terapia” e similares, como usados aqui, pretendem incluir medidas terapêuticas, bem como profiláticas ou supressivas, para uma doença ou distúrbio levando a qualquer efeito clínico desejável ou benéfico, incluindo mas não limitado a alívio ou decréscimo de um ou mais sintomas, regressão, desaceleração ou cessação da progressão da doença ou distúrbio. Assim, por exemplo, o termo tratamento inclui a administração de um agente antes ou após o início de um sintoma de uma doença ou distúrbio, prevenindo ou removendo desse método um ou mais sinais da doença ou distúrbio. Como outro exemplo, o termo inclui a administração de um agente após a manifestação clínica da doença para combater os sintomas da doença. Além disso, a administração de um agente após o início e após os sintomas clínicos terem se desenvolvido onde a administração afeta parâmetros clínicos da doença ou distúrbio, como o grau de lesão tecidual ou a quantidade ou extensão de metástase, se o tratamento leva ou não à melhoria do doença, compreende “tratamento” ou “terapia” como aqui usado. Além disso, desde que as composições da divulgação isoladamente ou em combinação com outro agente terapêutico aliviem ou melhorem pelo menos um sintoma de um distúrbio a ser tratado em comparação com aquele sintoma na ausência de utilização da composição inibidora
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63/303 de JAK1, o resultado deve ser considerado um tratamento eficaz do distúrbio subjacente, independentemente de todos os sintomas do distúrbio serem aliviados ou não.
[0279] A abreviação “TNF” significa fator de necrose tumoral.
[0280] Como aqui utilizado, o termo “ti/2” refere-se à meia-vida terminal da droga referente após ingestão oral de uma dose única, ou número indicado de doses, da droga referente.
[0281] A abreviação “UC” refere-se à colite ulcerativa.
[0282] A abreviatura “p/p” refere-se ao peso/peso.
II. DISTÚRBIOS ASSOCIADOS A JAK1 E INIBIDORES DE JAK1 [0283] Em um aspecto, a presente divulgação fornece métodos para o tratamento e/ou indução de remissão clínica, melhoria endoscópica e/ou remissão endoscópica da doença de Crohn. Em outro aspecto, a presente divulgação proporciona métodos para tratar colite ulcerativa e/ou para induzir uma remissão clínica de colite ulcerativa. Em um aspecto, os métodos compreendem administrar um inibidor de JAK1 ao paciente.
[0284] Direcionar a via de sinalização JAK (quinase ativada por Janus) para doenças autoimunes, como a artrite reumatoide (RA) e a CD, é bem apoiada pelo envolvimento de várias citocinas pró-inflamatórias que sinalizam através das vias JAK na patogênese desses distúrbios relacionados a imunodeficiências. A ativação da sinalização JAK inicia a expressão de fatores de sobrevivência, citocinas, quimiocinas e outras moléculas que facilitam o tráfego celular de leucócitos e a proliferação celular, que contribuem para distúrbios inflamatórios e autoimunes.
[0285] Embora a patogênese da CD não seja completamente compreendida, acredita-se que o desequilíbrio entre as citocinas anti-inflamatórias e pró-inflamatórias no sistema imune da mucosa desempenhe um papel importante na CD. As células do sistema imune inato da mucosa, isto é, TH1 ou TH17, são excessivamente ativadas e secretam várias citocinas pró-inflamatórias, como interferon (INF)-g, TNFa,
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64/303 interleucina IL-6, IL1 b, IL-12, IL23. Essas citocinas sinalizam através das vias JAK.
[0286] O JAK compreende quatro membros da família: JAK1,2, 3 e tirosina quinase 2 (Tyk2). Estas tirosina quinases citoplasmáticas transduzem sinais mediados por citoquinas e estão associadas a receptores de citocinas de membrana, tais como receptores de cadeia gama (CGC) comuns e as proteínas transmembranares de glicoproteína 130 (gp130).
[0287] JAK3 e JAK1 são componentes dos complexos receptores de citocinas CGC e o bloqueio de qualquer um desses inibe sinalização pelas citocinas inflamatórias IL-2, -4, -7, -9, -15 e -21. Citocinas como a IL-6 se ligam à gp130 e transduzem seu sinal predominantemente via JAK1. Direcionar o receptor de IL-6 (IL-6R) é uma abordagem promissora, dado o fato de que a expressão de IL-6 e receptores solúveis de IL-6 está elevada em pacientes com CD ativa. Além disso, um estudo de prova de conceito em pacientes com CD ativa com tocilizumabe, um anticorpo monoclonal humanizado contra IL-6R, mostrou uma resposta clínica encorajadora. Assim, espera-se que a inibição de JAK1 atenue a sinalização de IL-6 e outras citocinas próinflamatórias (isto é, IFN-g), que estão envolvidas no desenvolvimento de CD.
[0288] Assim, em um aspecto, a presente divulgação proporciona um composto útil no tratamento da Doença de Crohn e da colite ulcerativa. Em um aspecto, o inibidor de JAK1 usado nos métodos da presente divulgação é o composto (3S,4R)-3-etil-4-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e] pirazin-8-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidina-1-carboxamida (C17H19F3N6O), ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. O composto (3S,4R)-3-etil-4-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e] pirazin-8-il)-N-(2,2,2-trifluoroetila)pirrolidina-1-carboxamida é também dito aqui como “upadacitinibe”, e tem a estrutura mostrada abaixo: o
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65/303 [0289] “Sais farmaceuticamente aceitáveis” referem-se àqueles sais que retêm a eficácia biológica e propriedades das bases livres e que são obtidos por reação com ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico ou ácidos orgânicos, tais como ácido sulfônico, ácido carboxílico, ácido fosfórico orgânico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido láctico, ácido mono-málico, ácido mono-oxálico, ácido tartárico, como o ácido mono-tartárico (por exemplo, ácido (+) ou (-)-tartárico ou suas misturas), aminoácidos (por exemplo, aminoácidos (+) ou (-)-ou suas misturas) e similares. Estes sais podem ser preparados por métodos conhecidos pelos especialistas na técnica.
Ill MÉTODOS DE TRATAMENTO DA DOENÇA DE CROHN [0290] Em um aspecto, a presente divulgação é direcionada a métodos para o tratamento da doença de Crohn. Em um aspecto, a presente divulgação proporciona métodos para o tratamento da doença de Crohn, em particular, métodos compreendendo a administração de um inibidor de JAK1 a um paciente em determinadas quantidades e/ou em determinados intervalos. Em um aspecto, o inibidor de JAK1 é o upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0291 ] Em um aspecto, a presente divulgação proporciona um inibidor de JAK1 para utilização no tratamento da doença de Crohn, por administração em determinadas quantidades e/ou em determinados intervalos como aqui descrito. Em um aspecto, o inibidor de JAK1 é o upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0292] Em um aspecto, a presente divulgação proporciona a utilização de um inibidor de JAK1 para a preparação de um medicamento para o tratamento da
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66/303 doença de Crohn, por administração em determinadas quantidades e/ou em determinados intervalos como aqui descrito. Em um aspecto, o inibidor de JAK1 é o upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0293] Em um aspecto, a presente divulgação é direcionada a métodos para induzir remissão clínica e/ou remissão endoscópica da doença de Crohn. Em um aspecto, a presente divulgação fornece métodos para induzir remissão clínica e/ou remissão endoscópica da doença de Crohn, em particular métodos que compreendem a administração de um inibidor de JAK1 a um paciente em certas quantidades e/ou em determinados intervalos. Em um aspecto, o inibidor de JAK1 é o upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0294] Em um aspecto, a presente divulgação proporciona um inibidor de JAK1 para utilização na indução de remissão clínica e/ou remissão endoscópica da doença de Crohn por administração em determinadas quantidades e/ou em determinados intervalos como aqui descrito. Em um aspecto, o inibidor de JAK1 é o upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0295] Em um aspecto, a presente divulgação proporciona a utilização de um inibidor de JAK1 para a preparação de um medicamento para induzir remissão clínica e/ou remissão endoscópica da doença de Crohn por administração em determinadas quantidades e/ou em determinados intervalos como aqui descrito. Em um aspecto, o inibidor de JAK1 é o upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0296] Em um aspecto, a presente divulgação é direcionada a métodos para induzir remissão clínica e/ou melhoria endoscópica da doença de Crohn, em particular, métodos compreendendo a administração de um inibidor de JAK1 a um paciente em determinadas quantidades e/ou em determinados intervalos. Em um aspecto, o inibidor de JAK1 é o upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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67/303 [0297] Em um aspecto, a presente divulgação proporciona um inibidor de JAK1 para utilização na indução de remissão clínica e/ou melhoria endoscópica da doença de Crohn por administração em determinadas quantidades e/ou em determinados intervalos como aqui descrito. Em um aspecto, o inibidor de JAK1 é o upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0298] Em um aspecto, a presente divulgação proporciona a utilização de um inibidor de JAK1 para a preparação de um medicamento para induzir remissão clínica e/ou melhoria endoscópica da doença de Crohn, por administração em determinadas quantidades e/ou em determinados intervalos como aqui descrito. Em um aspecto, o inibidor de JAK1 é o upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0299] Em um aspecto particular, a doença é doença de Crohn de moderada a gravemente ativa. Em um aspecto, no contexto da presente divulgação, um paciente é virgem de tratamento, ou foi tratado previamente com imunossupressores (por exemplo, metotrexato), aminossalicilatos, corticosteroides e/ou um agente biológico (por exemplo, Vedolizumabe, ustequinumabe, natalizumabe, etc.). Em um aspecto, o paciente é virgem de tratamento ou foi previamente tratado com uma terapia anti-TNF (por exemplo, infliximabe, adalimumabe, certolizumabe pegol, golimumabe, etc.). Em um aspecto, no contexto de um método da presente divulgação, um paciente foi previamente tratado com um, dois, três ou mais antagonista(s) de TNF (também aqui ditos como agentes anti-TNF). Em uma modalidade, o paciente é um paciente que teve uma resposta inadequada com, perdeu a resposta, ou foi intolerante a um antagonista de TNF. Em um aspecto, no contexto de um método da presente divulgação, um paciente foi previamente tratado com um, dois, três ou mais biológico(s). Em uma modalidade, o paciente é um paciente que teve uma resposta inadequada com, perdeu a resposta ou foi intolerante a um agente biológico. Em uma modalidade, o paciente é um paciente que teve uma resposta inadequada com, perdeu a resposta,
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68/303 ou foi intolerante a um antagonista do TNF, aminossalicilatos, corticosteroides, imunossupressores e/ou um agente biológico. Em uma modalidade, o paciente é um paciente refratário que tem uma doença de Crohn moderada a gravemente ativa. Em uma modalidade, o paciente é virgem de tratamento ou parou de usar corticosteroides antes do tratamento com o inibidor de JAK1.
AGENTES BIOLÓGICOS PARA A DOENÇA DE CROHN:
1) Demonstraram uma resposta inadequada à perda de resposta à recorrência de sinais e sintomas ou intolerância a qualquer terapia biológica, conforme definido abaixo:
a. pelo menos um regime de indução de 6 semanas de infliximabe (> 5 mg/kg por via intravenosa [IV] nas semanas 0, 2 e 6),
b. pelo menos um regime de indução de 4 semanas de adalimumabe (uma dose subcutânea de 160 mg (SC) na Semana 0, seguida de uma dose de 80 mg SC na Semana 2 [ou uma dose de 80 mg SC Semana 0, seguido por uma dose de 40 mg SC na semana 2, em países onde este regime de dosagem é aprovado]),
c. pelo menos um regime de indução de 4 semanas de certolizumabe pegol (400 mg SC nas semanas 0, 2 e 4),
d. pelo menos um regime de indução de 6 semanas de vedolizumabe (300 mg IV a 0, 2 e 6 semanas),
e. pelo menos um regime de indução de 12 semanas com natalizumabe (300 mg IV a cada 4 semanas),
f. pelo menos em regime de indução de 8 semanas de ustecinumabe [260 mg (<55 kg) ou 390 mg (56 a 85 kg) ou 520 mg (> 86 kg), seguido por 90 mg SC na semana 8] ou
2) Recorrência dos sintomas durante a manutenção programada após o benefício clínico prévio (a descontinuação apesar do benefício clínico não se qualifica), ou
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3) Histórico de intolerância a pelo menos um agente biológico (incluindo, mas não se limitando a, reação relacionada à infusão, desmielinização, insuficiência cardíaca congestiva (CHF), infecção).
[0300] A gravidade da doença de Crohn pode ser medida usando uma variedade de índices, incluindo o índice de Atividade da Doença de Crohn (CDAI), a Pontuação Endoscópica Simplificado para CD (SES-CD), frequência média diária de fezes (SF) líquidas/muito moles (relatado por paciente); e/ou pontuação do dor abdominal (AP) diária média (relatado por paciente). Salvo indicação em contrário, as pontuações SF e AP aqui discutidas referem-se à sua respectiva média não ponderada das pontuações diárias que são usadas no cálculo da CDAI (discutido abaixo). Medidas para avaliar a qualidade de vida relacionada à saúde incluem o Questionário de Doença Inflamatória do Intestino (IBDQ). O IBDQ é um questionário validado de 32 itens que avalia os sintomas inflamatórios do intestino, bem-estar geral e humor, e pode ser usado como uma ferramenta para avaliar a qualidade de vida de um paciente (Guyatt, et al., Gastroenterology 1989, 96: 804 a 810). O questionário do IBDQ é descrito em mais detalhes abaixo.
[0301 ] CDAI é uma pontuação composta usada para quantificar sintomas de pacientes com doença de Crohn. Em um aspecto, o índice consiste em oito fatores somados após o ajuste para um fator de ponderação predefinido (ver Tabela 1 abaixo). As pontuações do CDAI variam de 0 a 600. Valores de índice de 150 e abaixo estão associados à doença quiescente; valores acima de 150 estão associados à doença ativa, e valores acima de 450 são vistos com doença extremamente grave. Em um aspecto, um paciente a ser tratado por um método de acordo com a presente divulgação tem uma pontuação CDAI de 220 a 450 antes do tratamento, o que pode ser indicativo de CD de moderada a gravemente ativa.
TABELA 1: FORMATO PARA CÁLCULO DA CDAI
| Variável clínica ou laboratorial | Fator de |
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| ponderação | |
| Número de fezes líquidas ou muito moles nos últimos 7 dias (soma das pontuações diárias) | x2 |
| AP (graduada de 0 (leve) a 3 (grave) de gravidade) a cada dia durante 7 dias (soma da pontuação diária) | x5 |
| Bem-estar geral, avaliado subjetivamente de 0 (geralmente bem) a 4 (terrível) a cada dia durante 7 dias (soma da pontuação diária) | x7 |
| Número de complicações que o paciente tem agora: (registrar 0 se nenhum) • Artrite/artralgia • Irite/uveíte • Eritema nodoso/pioderma gangrenoso/estomatite aftosa • Fissura, abscesso e/ou fistula anal (drenante/não drenante) • Outra fistula cutânea (drenante/não drenante) • Febre acima de 100 °F (37,8 °C) durante a última semana | x20 |
| Tomando lomotil/imódio/loperamida ou opiáceos para diarréia (0 = não, 1 = sim) | x30 |
| Presença de uma massa abdominal (0 como nenhum, 2 como questionável, 5 como definido) | x10 |
| Hematócrito (Macho: 47 hematócritos; Fêmea: 42 hematócritos; se he- matócritos> normal, inserir 0 | x6 |
| Porcentagem sob peso padrão | x1 |
[0302] O SES-CD é calculado usando os seguintes parâmetros listados na Tabela 2:
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TABELA 2: PARÂMETROS PARA O CÁLCULO DO SES-CD
| Reto | Sigmoide e cólon esquerdo | Cólon transverso | Cólon direito | íleo | To- tal | |
| Tamanho das úlceras Inserir: 0 se nenhuma 1 se úlcera aftosa (0 0,01 a 0,5 cm) 2 se grandes úlceras (0 0,05 a 2 cm) 3 se úlcera muito grande (0> 2 cm) | ||||||
| Superfície ulcerada Inserir: 0 se nenhuma 1 se <10% 2 se 10% a 30% 3 se >30% | ||||||
| Superfície Afetada Inserir: 0 se segmentos não afetados 1 se <50% 2 se 50% a 75% 3 se> 75% | ||||||
| Presença de Estreitamento Inserir: 0 se nenhum 1 se único, pode ser atravessado |
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| 2 se múltiplo, pode ser atravessado 3 se não puder ser atravessado | ||||||
| Total = |
[0303] Em um aspecto, o paciente a ser tratado tem doença de Crohn moderadamente a gravemente ativa. A doença de Crohn moderada a gravemente ativa é CARACTERIZADA por uma SES-CD maior ou igual a 6 (ou uma SES-CD maior ou igual a 4 para pacientes com doença limitada ao íleo).
[0304] Em uma modalidade, o paciente é um paciente que teve uma resposta inadequada com, perdeu resposta, ou era intolerante a um tratamento convencional (por exemplo, aminossalicilatos, corticosteroides, imunossupressores), ou de um agente biológico. Em uma modalidade, o paciente é um paciente que teve uma resposta inadequada com, perdeu a resposta, ou foi intolerante a um antagonista de TNF. Exemplos de tais agentes anti-TNF incluem infliximabe, adalimumabe e certolizumabe pegol. Os critérios para determinar se um paciente teve uma resposta inadequada ou intolerância à experiência anterior com um agente anti-TNF é definido como:
1) Sinais e sintomas de doença persistentemente ativa apesar de um histórico de pelo menos um regime de indução de 4 semanas de um dos seguintes agentes:
• Infliximabe: 5 mg/kg IV, 2 doses com pelo menos 2 semanas de intervalo, • Adalimumabe: uma dose subcutânea de 160 mg, seguida por uma dose subcutânea de 80 mg (ou uma dose subcutânea de 80 mg), seguida de uma dose de 40 mg com um intervalo mínimo de 2 semanas, • Certolizumabe pegol: 400 mg por via subcutânea, duas doses separadas por pelo menos duas doses; ou 2) A recorrência de sintomas durante dosagem de manutenção programada seguinte a benefícios clínicos anteriores (interrupção apesar de benefício clínico não se qualifica); ou
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2) Recorrência dos sintomas durante a manutenção programada após o benefício clínico prévio (a descontinuação apesar do benefício clínico não se qualifica); ou
3) Histórico de intolerância de pelo menos um antagonista do TNF (incluindo, mas não se limitando a, reação relacionada à infusão, desmielinização, insuficiência cardíaca congestiva e infecção).
[0305] Em um aspecto, o paciente é aquele que foi previamente tratado com, ou está atualmente sendo tratado com aminossalicilatos, imunossupressores, corticosteroides e/ou um agente biológico.
[0306] Em um aspecto, a CDAI ou qualquer uma das avaliações descritas nos Exemplos aqui abaixo é/são utilizadas para avaliar a eficácia do upadacitinibe no tratamento da doença de Crohn, por exemplo, doença de Crohn ativa moderada a grave.
[0307] Em uma modalidade, no contexto da presente divulgação, o tratamento de um paciente, ou a indução de remissão clínica e/ou remissão endoscópica em um paciente, ou a indução de remissão clínica e/ou melhoria endoscópica em um paciente compreende uma fase de indução e uma fase de manutenção. Na fase de indução, uma ou mais doses do inibidor de JAK1, por exemplo, ditas aqui como doses de indução, são administradas ao paciente, por exemplo, oralmente. Na fase de manutenção, uma primeira dose do inibidor de JAK1, por exemplo, dita aqui como a dose de manutenção, é administrada ao paciente seguido por pelo menos uma dose adicional do inibidor de JAK1, por exemplo, também aqui dita como uma dose de manutenção. As doses de manutenção são, por exemplo, administradas por via oral. O inibidor de JAK1 pode ser, por exemplo, upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável. Exemplos de fases de indução e fases de manutenção são aqui descritas.
[0308] Em um aspecto, um certo resultado terapêutico é alcançado pelo
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74/303 paciente durante ou no final da fase de indução, por exemplo, remissão clínica, remissão endoscópica ou remissão clínica e remissão endoscópica (aqui referida como “remissão”). Em um aspecto, o paciente alcança a remissão clínica durante ou até o final da fase de indução. Em um aspecto, o paciente alcança a remissão endoscópica durante ou até o final da fase de indução.
[0309] Em outro aspecto, um certo resultado terapêutico é alcançado pelo paciente durante ou no final da fase de indução, por exemplo, remissão clínica, melhoria endoscópica ou remissão clínica e melhoria endoscópica. Em um aspecto, o paciente alcança a remissão clínica durante ou até o final da fase de indução. Em um aspecto, o paciente atinge melhoria endoscópica durante ou até o final da fase de indução [0310] Em uma modalidade, a fase de indução dura até 16 semanas (por exemplo, até 16 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo). Assim, em uma modalidade, a fase de indução é de 16 semanas. Em outra modalidade, a fase de indução dura opcionalmente menos de 16 semanas, por exemplo, durante 2 semanas, durante 4 semanas, durante 5 semanas, durante 6 semanas, durante 7 semanas, durante 8 semanas, durante 9 semanas, durante 10 semanas, por 11 semanas, por 12 semanas, por 13 semanas, por 14 semanas ou por 15 semanas. Em um aspecto, o paciente atinge uma remissão endoscópica dentro de 12 semanas, ou dentro de 16 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em um aspecto, o paciente alcança uma remissão clínica dentro de 16 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em um aspecto, o paciente alcança uma melhoria endoscópica dentro de 12 semanas, ou dentro de 16 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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Em um aspecto, o paciente alcança uma remissão clínica dentro de 12 semanas, ou dentro de 16 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0311] Em uma modalidade, o paciente alcança remissão clínica nas 2 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o paciente alcança remissão clínica dentro de 4 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0312] Em uma modalidade, o paciente alcança 1) pontuação SF muito mole/líquida diária < 1,5 e não pior que BL e 2) pontuação AP diária média < 1,0 e não pior que a linha de base dentro de 2 semanas após iniciar administração de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Como usado em conexão com a remissão clínica, a frase “não pior que a linha de base” significa que a pontuação média diária de SF líquida/muito mole ou média de pontuação AP diário não é maior do que a média diária de pontuação SF líquida ou muito mole ou pontuação média diária de AP, respectivamente, no início (isto é, antes do tratamento).
[0313] Em uma modalidade, o paciente alcança 1) pontuação de SF líquidas/muito moles média diária < 1,5 e não pior que BL e 2) pontuação de AP média diária < 1,0 e não pior que a linha de base dentro de 4 semanas após iniciar administração de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Como usado em conexão com a remissão clínica, a frase “não pior que a linha de base” significa que a pontuação média diária de SF líquida/muito moles ou pontuação de AP média diária não é mais alta que a pontuação de SF líquidas/muito moles média diária ou pontuação de AP média diária, respectivamente, na linha de base (isto é, antes do tratamento).
[0314] Em uma modalidade, o paciente alcança remissão endoscópica
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76/303 e/ou melhoria endoscópica nas 2 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o paciente alcança remissão endoscópica e/ou melhoria endoscópica nas 12 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0315] Em uma modalidade, o paciente alcança remissão livre de corticosteroide nas 12 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0316] Em algumas modalidades, durante ou no final da fase de indução (por exemplo, com duração de até 16 semanas, incluindo 2 semanas, 4 semanas, 6 semanas, 8 semanas, 10 semanas, 12 semanas ou 16 semanas), o paciente alcança pelo menos um resultado terapêutico selecionado do grupo que consiste em:
1) um CDAI inferior a 150 dentro de 16 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
2) um CDAI inferior a 150 dentro de 12 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
3) um CDAI inferior a 150 dentro de 4 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
4) uma diminuição da CDAI superior ou igual a 70 pontos a partir da linha de base dentro de 16 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
5) uma diminuição da CDAI superior ou igual a 70 pontos a partir da linha de base dentro de 12 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
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6) uma diminuição da CDAI superior ou igual a 70 pontos a partir da linha de base dentro de 4 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
7) uma remissão clínica dentro de 12 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
8) uma remissão clínica dentro de 4 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
9) remissão dentro de 16 semanas após a administração inicial de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo (ou seja, tanto remissão endoscópica dentro de 12 semanas ou dentro de 16 semanas quanto remissão clínica dentro de 16 semanas de iniciar administração de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo),
10) remissão dentro de 12 semanas após a administração inicial de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo (ou seja, tanto remissão endoscópica dentro de 12 semanas quanto remissão clínica dentro de 12 semanas de iniciar administração de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo),
11) remissão dentro de 4 semanas após a administração inicial de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo (ou seja, tanto remissão endoscópica dentro de 4 semanas quanto remissão clínica dentro de 4 semanas de iniciar administração de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo),
12) remissão dentro de 16 semanas após a administração inicial de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo (ou seja, tanto resposta endoscópica dentro de 12 semanas ou dentro de 16 semanas
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78/303 quanto resposta clínica dentro de 16 semanas de iniciar administração de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo),
13) remissão dentro de 12 semanas após a administração inicial de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo (ou seja, tanto resposta endoscópica dentro de 12 semanas quanto resposta clínica dentro de 12 semanas de iniciar administração de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo),
14) remissão dentro de 4 semanas após a administração inicial de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo (ou seja, tanto resposta endoscópica dentro de 4 semanas quanto resposta clínica dentro de 4 semanas de iniciar administração de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo),
15) resposta endoscópica dentro de 12 semanas ou dentro de 16 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
16) resposta endoscópica dentro de 4 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
17) resposta clínica dentro de 16 semanas após o início da administração de upadacitinibe ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
18) resposta clínica dentro de 12 semanas após o início da administração de upadacitinibe ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
19) resposta clínica dentro de 4 semanas após o início da administração de upadacitinibe ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
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20) resposta clínica dentro de 2 semanas após o início da administração de upadacitinibe ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
21) uma alteração da linha de base no nível fecal de calprotectina dentro de 16 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
22) uma alteração da linha de base no nível fecal de calprotectina dentro de 12 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
23) uma alteração da linha de base no nível fecal de calprotectina dentro de 4 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
24) uma alteração da linha de base na hs-CRP (proteína C reativa de alta sensibilidade) nas 16 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
25) uma alteração da linha de base na hs-CRP (proteína C reativa de alta sensibilidade) nas 12 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
26) uma alteração da linha de base na hs-CRP (proteína C reativa de alta sensibilidade) dentro de 8 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
27) uma alteração da linha de base na hs-CRP (proteína C reativa de alta sensibilidade) dentro de 4 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
28) uma alteração da linha de base na hs-CRP (proteína C reativa de alta sensibilidade) dentro de 2 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
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29) uma alteração na pontuação do Questionário de Doença Inflamatória do Intestino (IBDQ) a partir da linha de base dentro de 16 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
30) uma alteração na pontuação do Questionário da Doença Inflamatória do Intestino (IBDQ) a partir da linha base dentro de 12 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de seu um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
31) uma alteração na pontuação do Questionário de Doença Inflamatória do Intestino (IBDQ) a partir da linha de base dentro de 8 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
32) uma remissão clínica modificada dentro de 4 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
33) resposta clínica acentuada até 8 semanas após o início da administração de upadacitinibe ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo do mesmo, e combinações dos mesmos,
34) melhoria endoscópica isenta de esteroides dentro de 4 semanas após a administração de upadacitinibe ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
35) melhoria endoscópica isenta de esteroides dentro de 8 semanas após a administração de upadacitinibe ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
36) melhoria endoscópica isenta de esteroides nas 16 semanas após a administração de upadacitinibe ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente
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81/303 aceitável do mesmo,
37) resposta endoscópica isenta de esteroides dentro de 4 semanas após a administração de upadacitinibe ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
38) resposta endoscópica isenta de esteroides dentro de 8 semanas após a administração de upadacitinibe ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
39) resposta endoscópica isenta de esteroides nas 16 semanas após a administração de upadacitinibe ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
40) remissão endoscópica isenta de esteroides dentro de 4 semanas após a administração de upadacitinibe ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
41) remissão endoscópica isenta de esteroides dentro de 8 semanas após a administração de upadacitinibe ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
42) remissão endoscópica isenta de esteroides nas 16 semanas após a administração de upadacitinibe ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0317] Em algumas modalidades, o paciente atinge uma remissão clínica dentro de 16 semanas do início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma remissão endoscópica dentro de 12 semanas ou dentro de 16 semanas do início da administração de upadacitinibe ou forma de sal ou estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, e alcança ainda qualquer combinação de resultados terapêuticos adicionais selecionados do grupo que consiste nos resultados terapêuticos 1), 2), 3), 4), 5), 6), 7), 8), 9), 10), 11), 12), 13), 14), 15), 16), 17), 18), 19), 20), 21), 22), 23), 24), 25), 26),
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27), 28), 29) e suas combinações. Em uma tal modalidade, a fase de indução é de 16 semanas.
[0318] Em uma modalidade, a fase de indução é de 12 semanas e o paciente atinge uma remissão clínica nas 12 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma remissão endoscópica dentro de 12 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, e alcança ainda qualquer combinação de resultados terapêuticos adicionais selecionados do grupo que consiste nos resultados terapêuticos 2), 3), 5), 6), 7), 8), 10), 11), 13), 14), 15), 16), 18), 19), 20), 22), 23), 25), 26), 28), 29) e suas combinações, em que o resultado é alcançado dentro de 12 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0319] Em uma modalidade, a fase de indução é de 4 semanas e o paciente atinge uma remissão clínica dentro de 4 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma remissão endoscópica dentro de 4 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, e alcança ainda qualquer combinação de resultados terapêuticos adicionais selecionados do grupo que consiste nos resultados terapêuticos 3), 6), 8), 11), 14), 16), 19), 20), 23), 26), 29), e suas combinações, em que o resultado é alcançado dentro de 4 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0320] Em uma modalidade, o paciente atinge uma remissão clínica dentro de 12 semanas ou dentro de 16 semanas do início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
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83/303 e/ou atinge uma melhoria endoscópica dentro de 12 semanas ou dentro de 16 semanas do início da administração de upadacitinibe ou forma de sal ou estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, e alcança ainda qualquer combinação de resultados terapêuticos adicionais selecionados do grupo que consiste nos resultados terapêuticos 1), 2), 3), 4), 5), 6), 7), 8), 9), 10), 11), 12), 13), 14), 15), 16), 17), 18), 19),
20) , 21), 22), 23), 24), 25), 26), 27), 28), 29) e suas combinações. Em uma tal modalidade, a fase de indução é de 16 semanas.
[0321] Em uma modalidade, a fase de indução é de 12 semanas e o paciente atinge uma remissão clínica nas 12 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, e/ou atinge uma melhoria endoscópica dentro de 12 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, e alcança ainda qualquer combinação de resultados terapêuticos adicionais selecionados do grupo que consiste nos resultados terapêuticos 2), 3), 5), 6), 7), 8), 10), 11), 13), 14), 15), 16), 18), 19), 20), 22), 23), 25), 26), 28), 29) e suas combinações, em que o resultado é alcançado dentro de 12 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0322] Em uma modalidade, a fase de indução é de 16 semanas e o paciente atinge uma remissão clínica nas 16 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, e/ou atinge uma melhoria endoscópica dentro de 16 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, e alcança ainda qualquer combinação de resultados terapêuticos adicionais selecionados do grupo que consiste nos resultados terapêuticos 1), 2), 3), 4), 5), 6), 7), 8), 9), 10), 11), 12), 13), 14), 15), 16), 17), 18), 19), 20),
21) , 22), 23), 24), 25), 26), 27), 28), 29) e suas combinações, em que o resultado é
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84/303 alcançado dentro de 16 semanas após iniciara administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0323] Em uma modalidade, a fase de indução é de 4 semanas e o paciente atinge uma remissão clínica dentro de 4 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, e/ou atinge uma remissão endoscópica dentro de 4 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, e alcança ainda qualquer combinação de resultados terapêuticos adicionais selecionados do grupo que consiste nos resultados terapêuticos 3), 6), 8), 11), 14), 16), 19), 20), 23), 26), 29), e suas combinações, em que o resultado é alcançado dentro de 4 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0324] Em uma modalidade, o paciente atinge uma remissão clínica dentro de 4 semanas, 12 semanas, ou 16 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, e/ou alcança uma melhoria endoscópica dentro de 4 semanas, 12 semanas ou no prazo de 16 semanas desde o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, e alcance ainda um resultado terapêutico adicional selecionado do grupo consistindo em um CDAI inferior a 150 dentro de 16 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; um CDAI inferior a 150 dentro de 12 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; um CDAI de menos do que 150 dentro de 4 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma remissão endoscópica dentro de 16 semanas após o início
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85/303 da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma remissão endoscópica dentro de 12 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma remissão endoscópica dentro de 4 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma resposta clínica no prazo de 16 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma resposta clínica dentro de 12 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma resposta clínica dentro de 4 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma resposta clínica dentro de 2 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; e combinações dos mesmos. Em uma tal modalidade, a fase de indução é 16 semanas e o resultado terapêutico adicional é selecionado do grupo consistindo em um CDAI inferior a 150 dentro de 16 semanas, ou dentro de 12 semanas, ou dentro de 4 semanas, ou dentro de 2 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma remissão endoscópica dentro de 16 semanas ou dentro de 12 semanas ou dentro de 4 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma resposta clínica dentro de 16 semanas ou dentro de 12 semanas ou dentro de 4 semanas, ou dentro de 2 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; e combinações dos mesmos. Em uma tal modalidade, a fase de indução é 12 semanas e o resultado terapêutico adicional é selecionado do grupo consistindo em
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86/303 um CDAI inferior a 150 dentro de 12 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma remissão endoscópica dentro de 12 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma resposta clínica dentro de 12 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; e combinações dos mesmos.
[0325] Em uma modalidade, o resultado terapêutico adicional pode ainda ser uma remissão clínica no prazo de 16 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o paciente tem uma pontuação de SF muito mole/líquida diária média superior a ou igual a 2,5 e uma pontuação de AP média diário maior ou igual a 2,0 na linha de base. Em uma modalidade, quando o paciente é um quem tomava corticosteroides no início, mas que descontinuou a utilização de corticosteroides durante o tratamento com o inibidor de JAK1, o resultado terapêutico adicional pode ser selecionado do grupo consistindo em uma pontuação CDAI inferior a 150 dentro de 16 semanas de iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma remissão endoscópica dentro de 12 semanas ou 16 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma remissão clínica 16 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma remissão clínica dentro de 16 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; e uma remissão endoscópica dentro de 12 semanas ou dentro de 16 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; e combinações dos mesmos. Em uma modalidade, quando o paciente isola
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87/303 a doença de Crohn ileal, o resultado terapêutico adicional pode ainda ser a remissão nas 16 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em um aspecto, um paciente atinge uma pontuação CDAI inferior a 150 durante ou até o final da fase de indução.
[0326] Em um aspecto, o paciente pode alcançar um resultado terapêutico adicional selecionado do grupo que consiste em uma remissão clínica (isto é, pontuação de SF média diária < 2,8 e não maior que a linha de base e pontuação de AP média diária <1,0 e não maior que a linha de base) dentro de 16 semanas de iniciação da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; melhoria endoscópica (isto é, pontuação SES-CD maior que 50% da linha de base ou redução de pelo menos 2 pontos na pontuação SES-CD da remissão linha de base ou endoscópica) dentro de 4 semanas, dentro de 6 semanas, dentro de 12 semanas, ou no prazo de 16 semanas desde o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; e combinações dos mesmos.
[0327] Em um aspecto, o paciente pode alcançar um resultado terapêutico adicional selecionado a partir do grupo que consiste em uma diminuição na pontuação CDAI da linha de base maior ou igual a 70 e uma diminuição na pontuação CDAI da linha de base maior ou igual a 100. Em uma modalidade, a fase de indução é 16 semanas e a diminuição em CDAI ocorre dentro de 16 semanas ou dentro de 12 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a fase de indução é de 12 semanas e a diminuição da CDAI ocorre dentro de 12 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0328] Em uma modalidade particular, a fase de indução é de 16 semanas e o paciente atinge uma remissão clínica dentro de 16 semanas após o início da
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88/303 administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; melhoria endoscópica (ou seja, pontuação SES-CD maior que 50% do linha de base ou redução de pelo menos 2 pontos na pontuação SES-CD em relação aos valores basais ou remissão endoscópica) dentro de 4 semanas, dentro de 6 semanas, dentro de 12 semanas ou no prazo de 16 semanas desde o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; e combinações dos mesmos. Em outra modalidade, a fase de indução é de 12 semanas e o paciente alcança uma remissão clínica dentro de 12 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma melhoria endoscópica dentro de 12 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou combinações dos mesmos.
[0329] Em uma modalidade, ao paciente é administrado upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, durante pelo menos 52 semanas. A administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode incluir uma fase de indução (por exemplo, uma fase de indução de até 16 semanas) e semanas adicionais (por exemplo, 36 semanas ou mais) de uma fase de manutenção (discutida a seguir). Em outras modalidades, a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode incluir uma fase de indução mais curta (por exemplo, até 2 semanas, até 4 semanas, 6 semanas, 8 semanas, 10 semanas, 12 semanas, etc.) e uma fase de manutenção mais longa (por exemplo, uma fase de indução de 12 semanas e uma fase de manutenção de 40 semanas ou mais). Em algumas de tais modalidades, o paciente pode alcançar pelo menos um resultado terapêutico selecionado do grupo que consiste em: remissão nas 52 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido
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89/303 farmaceuticamente aceitável do mesmo; remissão endoscópica dentro de 52 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; remissão clínica dentro de 52 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; melhoria endoscópica dentro de 52 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; resposta dentro de 52 semanas do início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; resposta endoscópica dentro de 52 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; resposta clínica dentro de 52 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; CDAI inferior a 150 dentro de 52 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma diminuição em CDAI superior ou igual a 70 pontos a partir da linha de base dentro de 52 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma mudança da linha de base no nível de calprotectina fecal dentro de 52 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma alteração da linha de base na hs-CRP dentro de 52 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma mudança na pontuação do IBDQ a partir da linha de base dentro de 52 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma alteração nas manifestações extra-intestinais (EIMS) da linha de base dentro de 52 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável
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90/303 do mesmo; e combinações dos mesmos.
[0330] Em algumas modalidades, quando ao paciente é administrado upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, por pelo menos 52 semanas, quando o paciente é um que estava tomando corticosteroides no início, mas que interromperam o uso de corticosteroides durante o tratamento com o inibidor JAK1, o resultado terapêutico adicional pode ser selecionado do grupo que consiste em um CDAI inferior a 150 dentro de 52 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma remissão no prazo de 52 semanas após o início da administração de upadacitinibe ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma remissão clínica dentro de 52 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; e uma remissão endoscópica dentro de 52 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; e combinações dos mesmos. Em uma modalidade, quando o paciente isola a doença de Crohn ileal, o resultado terapêutico adicional pode ainda ser a remissão nas 52 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0331] Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado durante ou no final da fase de indução para um resultado terapêutico selecionado do grupo consistindo em remissão clínica, melhoria endoscópica, remissão endoscópica, resposta endoscópica, resposta clínica, CDAI, pontuação de SF líquidas/muito moles média diária, pontuação de AP média diária, nível de calprotectina fecal, hs-CRP, pontuação IBDQ e combinações dos mesmos. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para remissão clínica durante ou no final da fase de indução. Em uma modalidade, em um método
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91/303 da presente divulgação, um paciente é avaliado para melhoria endoscópica durante ou no final da fase de indução. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para remissão endoscópica durante ou no final da fase de indução.
[0332] Em uma modalidade, ao paciente são administradas pelo menos 14 doses, pelo menos 28 doses, pelo menos 42 doses, pelo menos 70 doses, ou pelo menos 84 doses, ou pelo menos 112 doses, ou pelo menos 140 doses, ou pelo menos 168 doses, ou pelo menos 224 doses, ou 70 doses, ou 84 doses, ou 112 doses, ou 140 doses, ou 168 doses, ou 224 doses de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, durante a fase de indução.
[0333] Em um aspecto, um certo resultado terapêutico é mantido pelo paciente durante a fase de manutenção. A fase de manutenção pode durar por um período indefinido de tempo. Em uma modalidade, a fase de manutenção é de pelo menos 36 semanas, incluindo pelo menos 37 semanas, pelo menos 38 semanas, pelo menos 39 semanas, pelo menos 40 semanas, pelo menos 41 semanas, pelo menos 42 semanas, pelo menos 43 semanas, a pelo menos 44 semanas, pelo menos 45 semanas, pelo menos 46 semanas, pelo menos 47 semanas, ou pelo menos 48 semanas. Em uma modalidade, a fase de manutenção é de pelo menos 40 semanas adicionais. Em uma modalidade, o resultado terapêutico mantido pelo paciente durante a fase de manutenção é selecionado do grupo que consiste em remissão clínica, remissão endoscópica e combinações dos mesmos. Em uma modalidade, o resultado terapêutico mantido pelo paciente durante a fase de manutenção é selecionado do grupo que consiste em resposta clínica, melhoria endoscópica e combinações dos mesmos. Em um aspecto, um paciente mantém uma pontuação CDAI inferior a 150 durante a fase de manutenção. Em um aspecto, um paciente mantém um SES-CD que é maior do que uma diminuição de 50% em relação ao SES-CD do paciente na linha de base. Em uma modalidade, o paciente mantém uma SES-CD que é, pelo
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92/303 menos, uma redução de 2 pontos em relação à SES-CD da linha de base do paciente. Em uma modalidade, o resultado terapêutico mantido pelo paciente durante a fase de manutenção é a resposta clínica. Em uma modalidade, o resultado terapêutico mantido pelo paciente durante a fase de manutenção é a remissão endoscópica.
[0334] Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para remissão clínica durante a fase de manutenção. Em uma modalidade, um paciente é avaliado para melhoria endoscópica durante a fase de manutenção. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para remissão endoscópica durante a fase de manutenção.
[0335] Em uma modalidade, a presente divulgação proporciona um método para tratar uma doença inflamatória, em um aspecto para o tratamento da doença de Crohn, compreendendo (a) administrar a um paciente uma dose de um inibidor de JAK1 (por exemplo, upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável) na semana 0 e uma vez por dia (QD) depois do mesmo durante 16 semanas, em que a dose é de 45 mg QD. Em uma modalidade, o método compreende ainda (b) administrar ao paciente doses adicionais uma vez por dia a partir de então durante pelo menos 36 semanas adicionais, em que a dose é de 15 mg ou 30 mg QD. Em uma modalidade, a dose é administrada oralmente.
[0336] Em uma modalidade, na semana 12 (isto é, 12 semanas após o início da administração de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo), um paciente é avaliado para remissão clínica (pontuação de SF líquidas/muito moles média diária < 2,8 e não pior que a linha de base e pontuação de AP média diária < 1,0 e não pior que a linha de base) e/ou para remissão endoscópica (SES-CD <4 (ou SES-CD <2 para pacientes com CD ileal isolado) e pelo menos uma redução de dois pontos em SES-CD versus BL e sem subpontuação > 1 em qualquer variável individual usada para calcular SES-CD). Em uma modalidade, na semana 16 (isto é, 16 semanas após o início da administração de
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93/303 upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo), um paciente é avaliado para remissão clínica e/ou para remissão endoscópica.
[0337] Em uma modalidade, na semana 4 (isto é, 4 semanas após o início da administração de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo), um paciente é avaliado para remissão clínica (pontuação de SF líquidas/muito moles média diária < 2,8 e não pior que a linha de base e pontuação de AP média diária < 1,0 e não pior que a linha de base) e/ou para remissão endoscópica (SES-CD <4 (ou SES-CD <2 para pacientes com CD ileal isolado) e pelo menos uma redução de dois pontos em SES-CD versus BL e sem subpontuação > 1 em qualquer variável individual usada para calcular SES-CD).
[0338] Em uma modalidade, na semana 16 (isto é 16 semanas após o início da administração de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo), um paciente é avaliado quanto a remissão, por exemplo, definido como tendo alcançado remissão clínica (pontuação de SF líquidas/muito moles diária média < 2,8 e não pior que a linha de base e pontuação de AP média diária < 1,0 e não pior que a linha de base) remissão endoscópica (SES-CD <4 (ou SES-CD <2 para pacientes com CD ileal isolado) e pelo menos uma redução de dois pontos SES-CD versus BL e sem subpontuação > 1 em qualquer variável individual usada para calcular SES-CD).
[0339] Em uma modalidade, na semana 12 (isto é, 12 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo), um paciente avaliado para remissão clínica e/ou para melhoria endoscópica. Em uma modalidade, na semana 16 (isto é, 16 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo), um paciente avaliado para remissão clínica e/ou para melhoria endoscópica.
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94/303 [0340] Em uma modalidade, na semana 4 (isto é, 4 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo), um paciente avaliado para remissão clínica e/ou para melhoria endoscópica. Em uma modalidade, na semana 2 (isto é, 2 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo), um paciente avaliado para remissão clínica e/ou para melhoria endoscópica.
[0341] Em uma modalidade, a presente divulgação proporciona um método para tratar a doença de Crohn, compreendendo (a) administrar a um paciente uma dose de um inibidor de JAK1 (por exemplo, upadacitinibe ou um sal seu ou forma de sólido farmaceuticamente aceitável) na semana 0 e uma vez por dia depois do mesmo através de uma via oral, em que as doses do inibidor de JAK1 compreendem 15 mg, 30 mg, ou 45 mg QD, ou qualquer combinação destas.
[0342] Em uma modalidade, a presente divulgação proporciona um método para o tratamento da doença de Crohn, compreendendo a administração a um paciente de 15 mg a 45 mg de um inibidor de JAK1. Em uma modalidade, a presente divulgação proporciona um método para o tratamento da doença de Crohn, compreendendo administrar a um paciente oralmente 15 mg de um inibidor de JAK1, QD. Em uma modalidade, a presente divulgação proporciona um método para o tratamento da doença de Crohn, compreendendo administrar a um paciente oralmente 30 mg de um inibidor de JAK1, QD. Em uma modalidade, a presente divulgação proporciona um método para tratar a doença de Crohn, compreendendo administrar a um paciente oralmente 45 mg de um inibidor de JAK1, QD. Em qualquer dessas modalidades, o inibidor de JAK1 pode ser upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em qualquer uma destas modalidades, o inibidor de JAK1 pode estar em uma formulação de liberação modificada uma vez por dia. Em qualquer uma destas modalidades, o paciente pode ter uma doença de Crohn ativa
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95/303 moderada a grave antes do tratamento.
[0343] Em uma modalidade, a administração de um inibidor de JAK1 de acordo com a presente divulgação adicionalmente descrita nos Exemplos aqui abaixo ou na Figura 1.
[0344] Em uma modalidade, a presente divulgação proporciona um método para o tratamento da doença de Crohn, sendo que o dito método compreende: a) administrar pelo menos uma dose de indução de um inibidor de JAK1 (por exemplo, upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo) a um paciente, em que a dita dose de indução compreende 45 mg do inibidor de JAK1. Em um aspecto, a dose de indução é administrada por via oral. Em um aspecto, a dose de indução é administrada por QD. Em um aspecto, a dose de indução é administrada por 12 semanas. Em um aspecto, a dose de indução é administrada durante 16 semanas. Em uma modalidade, a dose de indução administrada durante até 16 semanas, incluindo durante 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas ou 15 semanas.
[0345] Em uma modalidade, a dose de indução compreende 45 mg do inibidor de JAK1 administrado com QD.
[0346] Em uma modalidade, o inibidor de JAK1 é o upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0347] Em uma modalidade, a dose de indução está em uma formulação de liberação modificada uma vez ao dia.
[0348] Em uma modalidade, o método compreende ainda b) administrar uma primeira dose de manutenção de um inibidor de JAK1 (por exemplo, upadacitinibe, ou forma de sal ou estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo) ao paciente após a última dose de indução ser administrada; e c) administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional ao paciente uma vez por dia depois do mesmo.
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96/303 [0349] Em uma modalidade, a primeira dose de manutenção compreende 15 mg a 30 mg do inibidor de JAK1. Em um aspecto, a primeira dose de manutenção compreende 15 mg ou 30 mg do inibidor de JAK1. Em um aspecto, a primeira dose de manutenção é menor que a dose de indução. Em um aspecto, a primeira dose de manutenção é administrada com QD. Em um aspecto, a primeira dose de manutenção é de 15 mg. Em um aspecto, a primeira dose de manutenção é de 30 mg. Em um aspecto, a primeira dose de manutenção é administrada por via oral. Em um aspecto, a primeira dose de manutenção está em uma formulação de liberação modificada uma vez ao dia.
[0350] Em um aspecto, a pelo menos uma dose de manutenção adicional compreende 15 mg a 30 mg do inibidor de JAK1. Em um aspecto, a pelo menos uma dose de manutenção adicional compreende 15 mg ou 30 mg. Em um aspecto, a pelo menos uma dose de manutenção adicional é administrada oralmente. Em um aspecto, a pelo menos uma dose de manutenção adicional é administrada QD. Em uma modalidade, a pelo menos uma dose de manutenção adicional compreende 15 mg do inibidor de JAK1 administrado QD. Em uma modalidade, a pelo menos uma dose de manutenção adicional compreende 30 mg do inibidor de JAK1 administrado QD. Em um aspecto, a pelo menos uma dose de manutenção adicional está em uma formulação de liberação modificada uma vez por dia.
[0351 ] Em qualquer das modalidades anteriores, o inibidor de JAK1 pode ser upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0352] Em um aspecto, em qualquer das modalidades anteriores, o paciente mantém uma pontuação CDAI inferior a 150.
[0353] Em um aspecto, em qualquer das modalidades anteriores, o paciente é aquele que teve uma resposta inadequada ou intolerância experimentada ao
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97/303 tratamento convencional (por exemplo, aminossalicilatos, corticosteroides, imunossupressores) ou a um tratamento anterior com um agente biológico. Em um aspecto, em qualquer das modalidades anteriores, o paciente é aquele que teve uma resposta inadequada ou experimentou intolerância a um tratamento anterior com um agente antiTNF. Em um aspecto, em qualquer das modalidades anteriores, o paciente é um paciente refratário.
[0354] Em um aspecto, em qualquer das modalidades anteriores, o paciente é aquele que é virgem de tratamento ao tratamento anterior com aminossalicilatos, um corticosteroide, um imunossupressor, um agente biológico ou um agente antiTNF.
[0355] Em um aspecto, em qualquer das modalidades anteriores, o paciente é aquele que tinha uma doença de Crohn ativa moderada a grave antes do tratamento ou administração da dose de indução.
[0356] Em uma modalidade, a presente divulgação proporciona ainda um método para induzir remissão clínica da doença de Crohn em um paciente, compreendendo o dito método a) administrar ao paciente pelo menos uma dose de indução de um inibidor de JAK1 como descrito acima ou aqui (por exemplo, upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo). Em uma modalidade, a dose de indução compreende 45 mg de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, uma dose de indução é administrada na semana 0 e uma vez por dia (QD) durante até 16 semanas (por exemplo, durante 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas ou 16 semanas), em que a dose é de 45 mg QD. Em uma modalidade, o método compreende ainda a manutenção da remissão clínica da doença de Crohn, compreendendo ainda o dito método b) administrar uma primeira dose de manutenção do dito inibidor JAK1 ao paciente após a última dose de indução ser
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98/303 administrada e c) administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional para o paciente como descrito acima ou aqui. Em uma modalidade, a pelo menos uma dose de manutenção adicional é administrada uma vez por dia. Em uma modalidade, as doses de manutenção adicionais são administradas uma vez por dia durante pelo menos 36 semanas adicionais, incluindo pelo menos 37 semanas, pelo menos 38 semanas, pelo menos 39 semanas, pelo menos 40 semanas, pelo menos 41 semanas, pelo menos 42 semanas, pelo menos 43 semanas, pelo menos 44 semanas, pelo menos 45 semanas, pelo menos 46 semanas, pelo menos 47 semanas, ou pelo menos 48 semanas. Em uma modalidade, as doses de manutenção adicionais são administradas uma vez por dia durante pelo menos 40 semanas adicionais. Em uma modalidade, a dose de manutenção é de 15 mg ou 30 mg QD. Em uma modalidade, as doses de indução e manutenção são administradas oralmente. Em uma modalidade, o paciente tem uma pontuação CDAI de 220 a 450 antes da administração da primeira dose de indução. Em uma modalidade, o paciente tem doença de Crohn ativa moderada a grave antes da administração da primeira dose de indução. Em uma modalidade, o paciente teve uma resposta inadequada ou intolerância experimentada ao tratamento convencional (por exemplo, aminossalicilatos, corticosteroides, imunossupressores) ou a um tratamento prévio com um agente biológico e/ou um agente anti-TNF. Em uma modalidade, o paciente é virgem de tratamento ao tratamento prévio com um corticosteroide, um imunossupressor, um agente biológico e/ou um agente anti-TNF. Em uma modalidade, a remissão clínica é atingida dentro de 16 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a remissão clínica é atingida dentro de 12 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a remissão clínica é atingida dentro de 4 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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Em uma modalidade, o paciente atinge uma pontuação CDAI inferior a 150 antes da administração da primeira dose de manutenção. Em uma modalidade, as doses de indução e manutenção são formulações de liberação modificada uma vez por dia.
[0357] Em uma modalidade, a presente divulgação proporciona um método para induzir remissão endoscópica da doença de Crohn, compreendendo o método (a) administrar a um paciente pelo menos uma dose de indução de um inibidor de JAK1 (por exemplo, upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo), em que a dose de indução compreende 45 mg de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, uma dose de indução é administrada na semana 0 e uma vez por dia (QD) durante até 16 semanas (por exemplo, durante 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas ou 16 semanas), em que a dose é de 45 mg QD. Em uma modalidade, o método compreende ainda a manutenção da remissão endoscópica da doença de Crohn, compreendendo ainda o dito método (b) administrar ao paciente uma primeira dose de manutenção de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, após a última dose de indução ser administrada e (c) administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional uma vez por dia a partir daí. Em uma modalidade, as doses de manutenção adicionais são administradas uma vez por dia durante pelo menos 36 semanas adicionais, incluindo pelo menos 37 semanas, pelo menos 38 semanas, pelo menos 39 semanas, pelo menos 40 semanas, pelo menos 41 semanas, pelo menos 42 semanas, pelo menos 43 semanas, pelo menos 44 semanas, pelo menos 45 semanas, pelo menos 46 semanas, pelo menos 47 semanas, ou pelo menos 48 semanas. Em uma modalidade, as doses de manutenção adicionais são administradas uma vez por dia durante pelo menos 40 semanas adicionais. Em uma modalidade, a dose de manutenção é de 15 mg ou 30 mg QD. Em uma modalidade, as doses de indução e
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100/303 manutenção são administradas oralmente. Em uma modalidade, o paciente tem uma pontuação CDAI de 220 a 450 antes da administração da primeira dose de indução. Em uma modalidade, o paciente tem doença de Crohn ativa moderada a grave antes da administração da primeira dose de indução. Em uma modalidade, o paciente teve uma resposta inadequada ou intolerância experimentada ao tratamento convencional (por exemplo, aminossalicilatos, corticosteroides, imunossupressores) ou a um tratamento prévio com um agente biológico e/ou um anti-TNF. Em uma modalidade, o paciente é virgem de tratamento ao tratamento anterior com um corticosteroide, um imunossupressor, um agente anti-TNF e/ou um agente biológico. Em uma modalidade, a remissão endoscópica é atingida dentro de 12 semanas ou dentro de 16 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a remissão endoscópica é atingida dentro de 4 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o paciente atinge uma pontuação CDAI inferior a 150 antes da administração da primeira dose de manutenção. Em uma modalidade, as doses de indução e manutenção são formulações de liberação modificada uma vez por dia.
[0358] Em uma modalidade, a presente divulgação proporciona ainda um método para induzir melhoria endoscópica da doença de Crohn em um paciente, compreendendo o dito método a) administrar ao paciente pelo menos uma dose de indução de um inibidor de JAK1 como descrito acima ou aqui (por exemplo, upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo). Em uma modalidade, a dose de indução compreende 45 mg de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, uma dose de indução é administrada na semana 0 e uma vez por dia (QD) durante até 16 semanas (por exemplo, durante 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7
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101/303 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas ou 16 semanas), em que a dose é de 45 mg QD. Em uma modalidade, o método compreende ainda a manutenção da melhoria endoscópica da doença de Crohn, compreendendo ainda o dito método b) administrar uma primeira dose de manutenção do dito inibidor JAK1 ao paciente após a última dose de indução ser administrada e c) administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional para o paciente como descrito acima ou aqui. Em uma modalidade, a pelo menos uma dose de manutenção adicional é administrada uma vez por dia. Em uma modalidade, as doses de manutenção adicionais são administradas uma vez por dia durante pelo menos 36 semanas adicionais, incluindo pelo menos 37 semanas, pelo menos 38 semanas, pelo menos 39 semanas, pelo menos 40 semanas, pelo menos 41 semanas, pelo menos 42 semanas, pelo menos 43 semanas, pelo menos 44 semanas, pelo menos 45 semanas, pelo menos 46 semanas, pelo menos 47 semanas, ou pelo menos 48 semanas. Em uma modalidade, as doses de manutenção adicionais são administradas uma vez por dia durante pelo menos 40 semanas adicionais. Em uma modalidade, a dose de manutenção é de 15 mg ou 30 mg QD. Em uma modalidade, as doses de indução e manutenção são administradas oralmente. Em uma modalidade, o paciente tem uma pontuação CDAI de 220 a 450 antes da administração da primeira dose de indução. Em uma modalidade, o paciente tem doença de Crohn ativa moderada a grave antes da administração da primeira dose de indução. Em uma modalidade, o paciente teve uma resposta inadequada ou intolerância experimentada a um tratamento convencional (por exemplo, aminossalicilatos, corticosteroides, imunossupressores) ou a um tratamento prévio com um agente biológico e/ou um agente anti-TNF. Em uma modalidade, o paciente é virgem de tratamento ao tratamento prévio com um corticosteroide, um imunossupressor, um agente biológico e/ou um agente anti-TNF. Em uma modalidade, a melhoria endoscópica é atingida dentro de 16 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado
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102/303 sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a melhoria endoscópica é atingida dentro de 12 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a melhoria endoscópica é atingida dentro de 4 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o paciente atinge uma pontuação CDAI inferior a 150 antes da administração da primeira dose de manutenção. Em uma modalidade, as doses de indução e manutenção são formulações de liberação modificada uma vez por dia.
[0359] Em uma modalidade, a presente divulgação proporciona ainda um método para manter a remissão clínica da doença de Crohn em um paciente, compreendendo o dito método a administração ao paciente de 15 mg ou 30 mg de upadacitinibe ou uma sua forma de sal farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, o upadacitinibe ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrada uma vez por dia durante pelo menos 36 semanas adicionais, incluindo pelo menos 37 semanas, pelo menos 38 semanas, pelo menos 39 semanas, pelo menos 40 semanas, pelo menos 41 semanas, pelo menos 42 semanas, pelo menos 43 semanas, pelo menos 44 semanas, pelo menos 45 semanas, pelo menos 46 semanas, pelo menos 47 semanas, ou pelo menos 48 semanas. Em uma modalidade, o upadacitinibe ou uma sua forma de sal farmaceuticamente aceitável é administrado oralmente. Em uma modalidade, o paciente teve uma resposta inadequada ou intolerância experimentada a um tratamento convencional (por exemplo, aminossalicilatos, corticosteroides, imunossupressores) ou a um tratamento prévio com um agente biológico e/ou um agente anti-TNF. Em uma modalidade, o paciente é virgem de tratamento ao tratamento prévio com um corticosteroide, um imunossupressor, um agente biológico e/ou um agente anti-TNF. Em uma modalidade, o paciente é um paciente refratário. Em uma modalidade, o upadacitinibe ou uma sua forma de sal farmaceuticamente
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103/303 aceitável é uma formulação de liberação modificada uma vez por dia.
[0360] Em uma modalidade, a presente divulgação proporciona ainda um método para manter a melhoria endoscópica da doença de Crohn em um paciente, compreendendo o dito método a administração ao paciente de 15 mg ou 30 mg de upadacitinibe ou uma sua forma de sal farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, o upadacitinibe ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrada uma vez por dia durante pelo menos 36 semanas adicionais, incluindo pelo menos 37 semanas, pelo menos 38 semanas, pelo menos 39 semanas, pelo menos 40 semanas, pelo menos 41 semanas, pelo menos 42 semanas, pelo menos 43 semanas, pelo menos 44 semanas, pelo menos 45 semanas, pelo menos 46 semanas, pelo menos 47 semanas, ou pelo menos 48 semanas. Em uma modalidade, o upadacitinibe ou uma sua forma de sal farmaceuticamente aceitável é administrado oralmente. Em uma modalidade, o paciente teve uma resposta inadequada ou intolerância experimentada a um tratamento convencional (por exemplo, aminossalicilatos, corticosteroides, imunossupressores) ou a um tratamento prévio com um agente biológico e/ou um agente anti-TNF. Em uma modalidade, o paciente é virgem de tratamento ao tratamento prévio com um corticosteroide, um imunossupressor, um agente biológico e/ou um agente anti-TNF. Em uma modalidade, o paciente é um paciente refratário. Em uma modalidade, o upadacitinibe ou uma sua forma de sal farmaceuticamente aceitável é uma formulação de liberação modificada uma vez por dia.
[0361 ] Em uma modalidade, a presente divulgação proporciona ainda um método de manutenção da remissão endoscópica da Doença de Crohn em um paciente, compreendendo o dito método a administração de 15 mg ou 30 mg de upadacitinibe ou uma sua forma de sal farmaceuticamente aceitável ao paciente. Em uma modalidade, o upadacitinibe ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrada uma vez por dia durante pelo menos 36 semanas adicionais, incluindo pelo menos 37 semanas, pelo menos 38 semanas, pelo menos 39 semanas,
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104/303 pelo menos 40 semanas, pelo menos 41 semanas, pelo menos 42 semanas, pelo menos 43 semanas, pelo menos 44 semanas, pelo menos 45 semanas, pelo menos semanas, pelo menos 47 semanas, ou pelo menos 48 semanas. Em uma modalidade, o upadacitinibe ou uma sua forma de sal farmaceuticamente aceitável é administrado oralmente. Em uma modalidade, o paciente teve uma resposta inadequada ou intolerância experimentada a um tratamento convencional (por exemplo, aminossalicilatos, corticosteroides, imunossupressores) ou a um tratamento prévio com um agente biológico e/ou um agente anti-TNF. Em uma modalidade, o paciente é virgem de tratamento ao tratamento prévio com um corticosteroide, um imunossupressor, um agente biológico e/ou um agente anti-TNF. Em uma modalidade, o paciente é um paciente refratário. Em uma modalidade, o upadacitinibe ou uma sua forma de sal farmaceuticamente aceitável é uma formulação de liberação modificada uma vez por dia.
[0362] Em uma modalidade, a presente divulgação proporciona ainda um método para manter a remissão da doença de Crohn em um paciente, compreendendo o dito método a administração ao paciente de 15 mg ou 30 mg de upadacitinibe ou uma sua forma de sal farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, o upadacitinibe ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrada uma vez por dia durante pelo menos 36 semanas adicionais, incluindo pelo menos 37 semanas, pelo menos 38 semanas, pelo menos 39 semanas, pelo menos 40 semanas, pelo menos 41 semanas, pelo menos 42 semanas, pelo menos 43 semanas, pelo menos 44 semanas, pelo menos 45 semanas, pelo menos 46 semanas, pelo menos semanas, ou pelo menos 48 semanas. Em uma modalidade, o upadacitinibe ou uma sua forma de sal farmaceuticamente aceitável é administrado oralmente. Em uma modalidade, o paciente teve uma resposta inadequada ou intolerância experimentada a um tratamento convencional (por exemplo, aminossalicilatos, corticosteroides, imunossupressores) ou a um tratamento prévio com um agente biológico e/ou um agente
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105/303 anti-TNF. Em uma modalidade, o paciente é virgem de tratamento ao tratamento prévio com um corticosteroide, um imunossupressor, um agente biológico e/ou um agente anti-TNF. Em uma modalidade, o paciente é um paciente refratário. Em uma modalidade, o upadacitinibe ou uma sua forma de sal farmaceuticamente aceitável estão em uma formulação de liberação modificada de uma vez por dia.
[0363] Em um aspecto, doses de indução para os métodos aqui divulgados são administradas durante 12 semanas em um regime de dose descrito na Tabela 3. Em um aspecto, as doses de indução são administradas por 16 semanas em um regime de dose descrito na Tabela 3. Em um aspecto, doses de manutenção são administradas por 36 semanas ou mais em um regime de dose descrito na Tabela 3. Em um aspecto, doses de indução para os métodos aqui divulgados são administradas durante 16 semanas e as doses de manutenção são administradas durante 36 semanas em um regime de dosagem como descrito na Tabela 3.
| TABELA 3: | DOSES E REGIMES D | E DOSAGEM (BI | Dl |
| Dose de Indução (mg) | Frequência de doses de indução | Dose de manu- tenção (mg) | Frequência da dose de manutenção |
| 3 | BID | 3 | BID |
| 6 | BID | 3 | BID |
| 6 | BID | 6 | BID |
| 12 | BID | 3 | BID |
| 12 | BID | 6 | BID |
| 12 | BID | 12 | BID |
| 24 | BID | 3 | BID |
| 24 | BID | 6 | BID |
| 24 | BID | 12 | BID |
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106/303
| 24 | QD1 | 3 | BID |
| 24 | QD1 | 6 | BID |
| 24 | QD1 | 12 | BID |
1A dose de 24 mg QD é de dois comprimidos de 12 mg administrados simultaneamente.
[0364] Em um aspecto, as doses de indução para os métodos aqui divulgados são administradas durante 2 semanas em um regime de dose descrito na Tabela 4. Em um aspecto, as doses de indução para os métodos aqui revelados são administradas durante 4 semanas em um regime de dose descrito na Tabela 4. Em um aspecto, doses de indução para os métodos aqui divulgados são administradas durante 12 semanas em um regime de dose descrito na Tabela 4. Em um aspecto, as doses de indução são administradas por 16 semanas em um regime de dose descrito na Tabela 4. Em um aspecto, as doses de manutenção são administradas por 36 semanas ou mais em um regime de dose descrito na Tabela 4. Em um aspecto, doses de indução para os métodos aqui divulgados são administradas durante 2 semanas e as doses de manutenção são administradas durante 36 ou 40 semanas em um regime de dosagem como descrito na Tabela 4. Em um aspecto, doses de indução para os métodos aqui divulgados são administradas durante 4 semanas e as doses de manutenção são administradas durante 36 ou 40 semanas em um regime de dosagem como descrito na Tabela 4. Em um aspecto, doses de indução para os métodos aqui divulgados são administradas durante 12 semanas e as doses de manutenção são administradas durante 36 ou 40 semanas em um regime de dosagem como descrito na Tabela 4. Em um aspecto, doses de indução para os métodos aqui divulgados são administradas durante 16 semanas e as doses de manutenção são administradas durante 36 ou 40 semanas em um regime de dosagem como descrito na Tabela 4.
TABELA 4: DOSES E REGIMES DE DOSAGEM (QD)
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| Dose de Indução (mg) | Frequência de doses de indução | Dose de manu- tenção (mg) | Frequência da dose de manutenção |
| 45 | QD | 15 | QD |
| 45 | QD | 30 | QD |
[0365] Em uma modalidade particular, a dose de indução de 45 mg de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo administrado QD, e a dose de manutenção e qualquer dose de manutenção adicional administrada a seguir, 30 mg de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável da mesma administrada QD. Em outra modalidade particular, a dose de indução de 45 mg de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo administrado QD, e a dose de manutenção e qualquer dose de manutenção adicional administrada a seguir, 15 mg de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável da mesma administrada QD. Em uma modalidade, as doses de manutenção e indução são em formulações de liberação modificada uma vez por dia.
IV. MÉTODOS DE TRATAMENTO DA COLITE ULCERATIVA [0366] Em um aspecto, a presente divulgação é direcionada a métodos para o tratamento da colite ulcerativa. Em um aspecto, a presente divulgação proporciona métodos para o tratamento da colite ulcerativa, em particular, métodos compreendendo a administração de um inibidor de JAK1 a um paciente em determinadas quantidades e/ou em determinados intervalos. Em um aspecto, o inibidor de JAK1 é o upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0367] Em um aspecto, a presente divulgação proporciona um inibidor de JAK1 para utilização no tratamento da colite ulcerativa, por administração em determinadas quantidades e/ou em determinados intervalos como aqui descrito. Em um
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108/303 aspecto, o inibidor de JAK1 é o upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0368] Em um aspecto, a presente divulgação proporciona a utilização de um inibidor de JAK1 para a preparação de um medicamento para o tratamento da colite ulcerativa, por administração em determinadas quantidades e/ou em determinados intervalos como aqui descrito. Em um aspecto, o inibidor de JAK1 é o upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0369] Em um aspecto, a presente divulgação é direcionada a métodos para induzir remissão clínica e/ou remissão endoscópica da colite ulcerativa. Em um aspecto, a presente divulgação fornece métodos para induzir remissão clínica e/ou remissão endoscópica da colite ulcerativa, em particular métodos que compreendem a administração de um inibidor de JAK1 a um paciente em certas quantidades e/ou em determinados intervalos conforme descrito no presente documento. Em um aspecto, a presente divulgação é ainda direcionada a métodos para induzir remissão clínica em que o paciente tem uma pontuação de SF <1, RBS de 0 e pontuação de endoscopia <1 na semana 48 após a administração do inibidor de JAK1. Em um aspecto, o paciente alcança a remissão clínica por pontuação de Mayo Total < 2 sem subpontuação > 1), mais calprotectina fecal abaixo de 150 mg/kg na semana 8 após a administração do inibidor de JAK1. Em um aspecto, o paciente tem um aumento de IBDQ >16 do valor inicial na semana 8 após a administração do inibidor de JAK1. Em um aspecto, o paciente tem um RBS>1 ou um RBS<1 absoluto na semana 8 após a administração do inibidor de JAK1. Em um aspecto, o paciente tem uma subpontuação de SF <1 na semana 8 após a administração do inibidor de JAK1. Em um aspecto, o paciente atinge um RBS de 0 na semana 8. Em um aspecto, o paciente alcança uma calprotectina fecal abaixo de 150 mg/kg na semana 8 após a administração do inibidor de JAK1. Em um aspecto, o paciente alcança uma melhoria histológica na semana 8 após a administração do inibidor de JAK1. Em um aspecto, o inibidor de JAK1 é o
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109/303 upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0370] Em um aspecto, a presente divulgação proporciona um inibidor de JAK1 para utilização na indução da remissão clínica da colite ulcerativa, por administração em determinadas quantidades e/ou em determinados intervalos como aqui descrito. Em um aspecto, a presente divulgação fornece um inibidor de JAK1 para uso na indução de remissão clínica e/ou resposta clínica e/ou melhoria endoscópica e/ou remissão endoscópica de colite ulcerativa por administração em certas quantidades e/ou em certos intervalos como descrito aqui. Em um aspecto, o inibidor de JAK1 é o upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0371] Em um aspecto, a presente divulgação proporciona a utilização de um inibidor de JAK1 para a preparação de um medicamento para induzir remissão clínica de colite ulcerativa, por administração em determinadas quantidades e/ou em determinados intervalos como aqui descrito. Em um aspecto, a presente divulgação fornece o uso de um inibidor de JAK1 para a preparação de um medicamento para induzir remissão clínica e/ou resposta clínica e/ou melhoria endoscópica e/ou remissão endoscópica de colite ulcerativa por administração em certas quantidades e/ou em determinados intervalos como aqui descrito. Em um aspecto, o inibidor de JAK1 é o upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0372] Em um aspecto particular, a doença é uma colite ulcerativa moderadamente a gravemente ativa. Em um aspecto, no contexto da presente divulgação, um paciente é virgem de tratamento, ou foi tratado previamente com imunossupressores (por exemplo, metotrexato), aminossilicatos, corticosteroide e/ou um agente biológico (por exemplo, vedolizumabe, ustequinumabe, natalizumabe, etc.). Em um
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110/303 aspecto, o paciente é virgem de tratamento ou foi previamente tratado com uma terapia anti-TNF (por exemplo, infliximabe, adalimumabe, certolizumabe pegol, golimumabe, etc.). Em um aspecto, no contexto de um método da presente divulgação, um paciente foi previamente tratado com um, dois, três ou mais antagonista(s) de TNF (também aqui ditos como agentes anti-TNF). Em uma modalidade, o paciente é um paciente que teve uma resposta inadequada com, perdeu a resposta, ou foi intolerante a um antagonista de TNF. Em um aspecto, no contexto de um método da presente divulgação, um paciente foi previamente tratado com um, dois, três ou mais agente(s) biológico(s). Em uma modalidade, o paciente é um paciente que teve uma resposta inadequada com, perdeu a resposta ou foi intolerante a um agente biológico. Em uma modalidade, o paciente é um paciente que teve uma resposta inadequada com, perdeu a resposta, ou foi intolerante a um antagonista do TNF, aminossalicilatos, corticosteroides, imunossupressores e/ou um agente biológico. Em uma modalidade, o paciente é um paciente refratário que tem colite ulcerativa moderadamente a gravemente ativa. Em uma modalidade, o paciente é virgem de tratamento ou parou de usar corticosteroides antes do tratamento com o inibidor de JAK1.
[0373] A gravidade da doença para a colite ulcerativa pode ser medida utilizando uma variedade de índices, incluindo o Sistema Mayo de Pontuação para Avaliação de Atividade de Colite Ulcerativa (“Mayo Total”), o índice de Mayo Adaptado (consistindo na subpontuação de frequência das fezes, subpontuação de sangramento retal e subpontuação de endoscopia do Mayo Total), o sistema de pontuação de Gravidade de índice Endoscópico de Colite Ulcerativa (UCEIS, Ulcerative Endoscopic Index of Seventy), o Questionário de Doença Inflamatória Intestinal (IBDQ, Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), o Questionário de Produtividade no Trabalho e Deficiência de Atividade para Colite Ulcerativa (versão 2.0) (WPAI: UC, Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire for Ulcerative Colitis), A Qualidade de Vida Européia em 5 Dimensões e 5 Níveis (EQ-5D-5L, European Quality of Life 5
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Dimensions 5 Levels), o Curto Formulário de Pesquisa de Saúde de 36 Items (SF-36, Short Form 36 Item) (versão 2), a Avaliação Funcional da Terapia por Doença CrônicaFadiga (FACIT-F, Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue), Questionário de Sintomas de Colite Ulcerativa (UC-SQ, Ulcerative Colitis Symptoms Questionnaire) e Impressão Global de Alterações do Paciente (PGIC, Patient Global Impression of Change).
[0374] O Sistema de Pontuação Mayo para Avaliação da Atividade de Colite Ulcerativa, mostrado abaixo, é um composto dos seguintes subpontuações: Subpontuação de Frequência Fecal, Subpontuação de Sangramento Retal (RBS, Rectal Bleeding Subscore), Subpontuação de Endoscopia e Subpontuação de Avaliação Global de Médico.
TABELA 5: SISTEMA DE PONTUAÇÃO DA MAYO PARA AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE DA COLITE ULCERATIVA (MAYO TOTAL)
Subpontuação de Frequência Fecal* = Número normal de fezes para este sujeito = 1 a 2 fezes mais que o normal = 3 a 4 fezes mais que o normal = 5 ou mais fezes mais que o normal * Cada paciente serve como seu próprio controle para estabelecer a frequência das fezes normais e o grau de frequência anormal das fezes.
Subpontuação de Sangramento Retal** = sem sangue visto = Raias de sangue com fezes menos da metade do tempo = Sangue óbvio com fezes a maior parte do tempo = Somente sangue presente ** A pontuação de sangramento diário representa o sangramento mais grave do dia.
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Subpontuação de Endoscopia: Constatações de Sigmoidoscopia Flexível = doença normal ou inativa = Doença leve (eritema, padrão vascular diminuído, inabilidade suave) = Doença moderada (eritema acentuado, padrão vascular ausente, friabilidade, erosões) = Doença grave (sangramento espontâneo, ulceração)
Subpontuações de Avaliação Global de Médico*** = Normal (Subpontuações são 0) = Doença suave (Subpontuações são principalmente 1 s) = Doença moderada (Subpontuações são 1 a 2) = Doença grave (Subpontuações são 2 a 3) ***A avaliação global do médico reconhece as três outras subpontuações, o registro diário do paciente de desconforto abdominal e avaliação funcional e outras observações, como achados físicos, e o estado de desempenho do sujeito.
[0375] O IBDQ é um questionário validado de 32 itens que avalia os sintomas inflamatórios do intestino, bem-estar geral e humor, e pode ser usado como uma ferramenta para avaliar a qualidade de vida de um paciente (Guyatt, et al., Gastroenterology 1989, 96: 804 a 810). As perguntas e opções de respostas do IBDQ são apresentadas abaixo na Tabela 6.
TABELA 6: IBDQ
| Pergunta | Opções de resposta |
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| 1. Quão frequentes foram os movimentos intestinais durante as duas últimas semanas? | 1 Evacuações tão ou mais frequentes do que nunca 2 Extremamente Frequente 3 Muito frequente 4 Aumento moderado na frequência de evacuações 5 Algum aumento na frequência de evacuações 6 Ligeiro aumento na frequência de evacuações 7 Normal, sem aumento na frequência de evacuações |
| 2. Quantas vezes a sensação de cansaço ou de estar cansado e desgastado foi um problema para você nas últimas duas semanas? | 1 O tempo todo 2 Na maior parte do tempo 3 Boa parte do tempo 4 Algumas vezes 5 Poucas vezes 6 Raramente 7 Nunca |
| 3. Quantas vezes durante as últimas 2 semanas você se sentiu frustrado, impaciente ou inquieto? | 1 O tempo todo 2 Na maior parte do tempo 3 Boa parte do tempo 4 Algumas vezes 5 Poucas vezes 6 Raramente 7 Nunca |
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| 4. Quantas vezes, durante as últimas 2 semanas, você não pode frequentar a escola ou fazer seu trabalho por causa de seu problema intestinal? | 1 O tempo todo 2 Na maior parte do tempo 3 Boa parte do tempo 4 Algumas vezes 5 Poucas vezes 6 Raramente 7 Nunca |
| 5. Por quanto tempo durante as últimas 2 semanas seus movimentos intestinais foram difíceis de controlar? | 1 O tempo todo 2 Na maior parte do tempo 3 Boa parte do tempo 4 Algumas vezes 5 Poucas vezes 6 Raramente 7 Nunca |
| 6. Quanta energia você teve nas últimas 2 semanas? | 1 Sem energia 2 Muito pouca energia 3 Um pouco de energia 4 Alguma energia 5 Uma quantidade moderada de energia 6 Muita energia 7 Cheio de energia |
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| 7. Quantas vezes, durante as últimas 2 semanas, você se sentiu preocupado com a possibilidade de ter que fazer uma cirurgia por causa de seu problema intestinal? | 1 O tempo todo 2 Na maior parte do tempo 3 Boa parte do tempo 4 Algumas vezes 5 Poucas vezes 6 Raramente 7 Nunca |
| 8. Quantas vezes durante as últimas 2 semanas você teve que atrasar ou cancelar um compromisso social por causa de seu problema intestinal? | 1 O tempo todo 2 Na maior parte do tempo 3 Boa parte do tempo 4 Algumas vezes 5 Poucas vezes 6 Raramente 7 Nunca |
| 9. Quantas vezes durante as últimas 2 semanas você foi incomodado por cãibras no seu abdômen? | 1 O tempo todo 2 Na maior parte do tempo 3 Boa parte do tempo 4 Algumas vezes 5 Poucas vezes 6 Raramente 7 Nunca |
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| 10. Quantas vezes durante as últimas 2 semanas você se sentiu mal? | 1 O tempo todo 2 Na maior parte do tempo 3 Boa parte do tempo 4 Algumas vezes 5 Poucas vezes 6 Raramente 7 Nunca |
| 11. Quantas vezes durante as últimas 2 semanas você foi incomodado por causa do medo de não encontrar um banheiro? | 1 O tempo todo 2 Na maior parte do tempo 3 Boa parte do tempo 4 Algumas vezes 5 Poucas vezes 6 Raramente 7 Nunca |
| 12. Quanta dificuldade você teve, como resultado de problemas intestinais, de fazer atividades de lazer ou esportes que gostaria de ter feito durante as últimas duas semanas? | 1 Uma grande dificuldade; atividades se tomaram impossíveis 2 Muita dificuldade 3 Um pouco de dificuldade 4 Alguma dificuldade 5 Um pouco de dificuldade 6 Quase nenhuma dificuldade 7 Sem dificuldade; os problemas intestinais não limitaram atividades esportivas ou de lazer |
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| 13. Quantas vezes durante as últimas 2 semanas você foi incomodado pela dor no abdômen? | 1 O tempo todo 2 Na maior parte do tempo 3 Boa parte do tempo 4 Algumas vezes 5 Poucas vezes 6 Raramente 7 Nunca |
| 14. Quantas vezes durante as últimas 2 semanas você teve problemas para ter uma boa noite de sono, ou foi incomodado por acordar durante a noite? | 1 O tempo todo 2 Na maior parte do tempo 3 Boa parte do tempo 4 Algumas vezes 5 Poucas vezes 6 Raramente 7 Nunca |
| 15. Quantas vezes, durante as últimas duas semanas, você se sentiu deprimido ou desestimulado? | 1 O tempo todo 2 Na maior parte do tempo 3 Boa parte do tempo 4 Algumas vezes 5 Poucas vezes 6 Raramente 7 Nunca |
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| 16. Quantas vezes, durante as últimas 2 semanas, você teve que evitar participar de eventos onde não havia um banheiro próximo? | 1 O tempo todo 2 Na maior parte do tempo 3 Boa parte do tempo 4 Algumas vezes 5 Poucas vezes 6 Raramente 7 Nunca |
| 17. No geral, nas últimas 2 semanas, quão problemático foi, para você, expelir grandes quantidades de gases? | 1 Um problema enorme 2 Um grande problema 3 Um problema significativo 4 Um problema intermediário 5 Um pequeno problema 6 Quase nenhum problema 7 Sem problemas |
| 18. No geral, nas últimas 2 semanas, quanto de problema você teve em manter ou obter o peso que gostaria de ter? | 1 Um problema enorme 2 Um grande problema 3 Um problema significativo 4 Um problema intermediário 5 Um pequeno problema 6 Quase nenhum problema 7 Sem problemas |
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| 19. Muitos pacientes com problemas intestinais muitas vezes têm preocupações e ansiedades relacionadas à sua doença. Estes incluem preocupações sobre o desenvolvimento de câncer, preocupações sobre nunca se sentir melhor, e preocupações em ter uma recaída. Em geral, com que frequência, durante as últimas 2 semanas, você se sentiu preocupado ou ansioso? | 1 O tempo todo 2 Na maior parte do tempo 3 Boa parte do tempo 4 Algumas vezes 5 Poucas vezes 6 Raramente 7 Nunca |
| 20. Por quanto tempo durante as últimas 2 semanas você foi incomodado por um sentimento de inchaço abdominal? | 1 O tempo todo 2 Na maior parte do tempo 3 Boa parte do tempo 4 Algumas vezes 5 Poucas vezes 6 Raramente 7 Nunca |
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| 21. Quantas vezes durante as últimas 2 semanas você se sentiu relaxado e sem tensão? | 1 Nenhuma vez 2 Um pouco do tempo 3 Algumas vezes 4 Boa parte do tempo 5 Na maior parte do tempo 6 Quase o tempo todo 7 O tempo todo |
| 22. Por quanto tempo durante as últimas 2 semanas você teve um problema com sangramento retal com seus movimentos intestinais? | 1 O tempo todo 2 Na maior parte do tempo 3 Boa parte do tempo 4 Algumas vezes 5 Poucas vezes 6 Raramente 7 Nunca |
| 23. Por quanto tempo durante as últimas 2 semanas você se sentiu constrangido como resultado de seu problema intestinal? | 1 O tempo todo 2 Na maior parte do tempo 3 Boa parte do tempo 4 Algumas vezes 5 Poucas vezes 6 Raramente 7 Nunca |
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| 24. Por quanto tempo durante as últimas 2 semanas você se sentiu incomodado com a sensação de ter que ir ao banheiro, mesmo que suas entranhas estivessem vazias? | 1 O tempo todo 2 Na maior parte do tempo 3 Boa parte do tempo 4 Algumas vezes 5 Poucas vezes 6 Raramente 7 Nunca |
| 25. Por quanto tempo durante as últimas 2 semanas você se sentiu choroso ou chateado? | 1 O tempo todo 2 Na maior parte do tempo 3 Boa parte do tempo 4 Algumas vezes 5 Poucas vezes 6 Raramente 7 Nunca |
| 26. Por quanto tempo durante as últimas 2 semanas você foi incomodado por sujar acidentalmente sua roupa íntima? | 1 O tempo todo 2 Na maior parte do tempo 3 Boa parte do tempo 4 Algumas vezes 5 Poucas vezes 6 Raramente 7 Nunca |
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| 27. Por quanto tempo durante as últimas 2 semanas você se sentiu irritado como resultado de seu problema intestinal? | 1 O tempo todo 2 Na maior parte do tempo 3 Boa parte do tempo 4 Algumas vezes 5 Poucas vezes 6 Raramente 7 Nunca |
| 28. Até que ponto o seu problema intestinal tem limitado sua atividade sexual durante as últimas 2 semanas? | 1 Sem sexo como resultado de doença intestinal 2 Grande limitação como resultado de doença intestinal 3 Limitação moderada como resultado de doença intestinal 4 Alguma limitação como resultado de doença intestinal 5 Um pouco de limitação como resultado da doença intestinal 6 Quase nenhuma limitação como resultado de doença intestinal 7 Sem limitação como resultado de doença intestinal |
| 29. Por quanto tempo durante as últimas 2 semanas você foi incomodado por náuseas ou se sentiu mal do estômago? | 1 O tempo todo 2 Na maior parte do tempo 3 Boa parte do tempo 4 Algumas vezes 5 Poucas vezes 6 Raramente 7 Nunca |
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| 30. Por quanto tempo durante as últimas 2 semanas você se sentiu irritado? | 1 O tempo todo 2 Na maior parte do tempo 3 Boa parte do tempo 4 Algumas vezes 5 Poucas vezes 6 Raramente 7 Nunca |
| 31. Quantas vezes, durante as últimas 2 semanas, você sentiu falta de compreensão por parte dos outros? | 1 O tempo todo 2 Na maior parte do tempo 3 Boa parte do tempo 4 Algumas vezes 5 Poucas vezes 6 Raramente 7 Nunca |
| 32. Quão satisfeito, feliz ou satisfeito você esteve com sua vida pessoal nas últimas duas semanas? | 1 Muito insatisfeito, infeliz a maior parte do tempo 2 Geralmente insatisfeito, infeliz 3 Um pouco insatisfeito, infeliz 4 Geralmente satisfeito, razoavelmente feliz 5 Satisfeito a maior parte do tempo, feliz 6 Muito satisfeito a maior parte do tempo, feliz 7 Extremamente satisfeito, não podería estar mais feliz ou satisfeito |
[0376] O Questionário de Produtividade no Trabalho e Deficiência de Atividade para Colite Ulcerativa (WPAI:UC, Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire for Ulcerative Colitis) e Doença de Crohn (WPAI:CD, Work Productivity
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124/303 and Activity Impairment Questionnaire for Crohn’s Disease) avalia o impacto da afecção nas perdas de produtividade no trabalho e no prejuízo à atividade diária. WPAI:UC tem seis itens cobrindo quatro domínios: Absenteísmo (tempo de trabalho perdido), medido como o número de horas perdidas do trabalho nos últimos 7 dias devido a um problema relacionado à afecção. As pontuações são expressas como percentuais de prejuízo, ajustando-se por horas efetivamente trabalhadas de acordo com o algoritmo de pontuação WPAI:UC ou WPAI:CD; Presenteísmo (prejuízo no trabalho/redução da eficácia no trabalho), medido como o impacto da condição na produtividade durante o trabalho (ou seja, quantidade ou tipo reduzido de trabalho, ou não tão focado como de costume). As respostas são registradas em uma escala Likert de 0 a 10 (onde, 0 = nenhum efeito de UC ou CD no trabalho e 10 = impacto severo de UC ou CD durante o trabalho); perda de produtividade (prejuízo geral do trabalho), medido pela soma das horas perdidas devido à afecção, ou seja, absenteísmo e número de horas trabalhadas com prejuízo, ou seja, produto do número de horas trabalhadas e presenteísmo; e o prejuízo de atividade (ou seja, outras atividades que não o trabalho remunerado, como trabalho em casa, limpeza, compras, viagens, estudos), registrados e pontuados da mesma forma que o presenteísmo. Números mais altos indicam maior prejuízo e menor produtividade. As perguntas e opções de respostas WPAI:UC/WPAI:CD são apresentadas na Tabela 7.
TABELA 7: WPALUC* E WPALCD
| Perguntas | Opções de resposta |
| 1. Você está empregado atualmente (trabalhando sob | |
| pagamento)? | Não ou sim |
| Se não, pule para a pergunta 6. |
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| 2. Durante os últimos sete dias, quantas horas você perdeu no trabalho por causa de problemas associados à sua colite ulcerativa? Inclua horas que você perdeu em dias em que esteve doente, vezes que você entrou tarde, saiu cedo, etc., por causa de sua colite ulcerativa. Não inclua o tempo que você perdeu para participar deste estudo. | Número de horas |
| 3. Durante os últimos sete dias, quantas horas você perdeu de trabalho por qualquer outro motivo, como férias, feriados, folga para participar deste estudo? | Número de horas |
| 4. Durante os últimos sete dias, quantas horas você realmente trabalhou? | Número de horas (se 0, pule para a pergunta 6) |
| 5. Durante os últimos sete dias, quanto sua colite ulcerativa afetou sua produtividade enquanto você trabalhava? Pense nos dias em que você estava limitado na quantidade ou no tipo de trabalho que podería fazer, nos dias em que você realizou menos do que gostaria, ou nos dias em que não pode fazer o seu trabalho com a devida cautela, como de costume. Se a colite ulcerativa afetou o seu trabalho apenas um pouco, escolha um número baixo. Escolha um número alto se a colite ulcerativa afetar muito o seu trabalho. | Selecione o número em uma escala de 0 (UC não teve efeito no trabalho) para 10 (UC me impediu completamente de trabalhar), representando o quanto a colite ulcerativa afetou a produtividade no trabalho |
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| 6. Durante os últimos 7 dias, até que ponto a sua colite ulcerativa afetou sua capacidade de realizar suas atividades diárias normais, além de trabalhar em um emprego? Atividades regulares significam atividades usuais, como trabalho em casa, compras, cuidados com as crianças, exercícios, estudos, etc. Considere os horários em que você estava limitado à quantidade ou ao tipo de atividades que podería realizar e às vezes que realizou menos do que gostaria. Se a colite ulcerativa afetou um pouco as suas atividades, escolha um número baixo. Escolha um número alto se a colite ulcerativa tiver afetado muito suas atividades. | Selecione o número em uma escala de 0 (UC não teve efeito nas atividades diárias) a 10 (UC me impediu completamente de fazer atividades diárias), representando o quanto a colite ulcerativa afetou a capacidade de realizar atividades diárias regulares, diferentes de trabalhar em um emprego |
*As perguntas 2 a 7 são sobre os sete dias anteriores, sem incluir o dia em que o questionário é preenchido.
[0377] A Qualidade de Vida Européia de 5 Dimensões 5 Níveis (EQ-5D5L) é um instrumento padronizado, não específico da doença, para descrever e avaliar a qualidade de vida relacionada à saúde. O EQ-5D-5L consiste em 5 dimensões: mobilidade, cuidados pessoais, atividade habitual, dor/desconforto e ansiedade/depressão. Cada dimensão tem 5 níveis: sem problema, problema leve, problema moderado, problema grave ou incapaz de realizar a atividade. Ele também contém uma Escala Visual Analógica (VAS). Os participantes são solicitados a indicar o nível que descreve seu nível atual de função ou experiência para cada dimensão. Como uma medida do estado de saúde, ele fornece um perfil descritivo e pode ser usado para gerar um único valor de índice para o estado de saúde, onde a saúde total é igual a 1 e a morte é igual a 0. O VAS registra a avaliação do sujeito sobre sua própria saúde ao longo
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127/303 de uma linha vertical de 20 cm, que tem pontuações de estado de saúde entre 0 e
100. As perguntas e opções de respostas do EQ-5D-5L são apresentadas na Tabela
8.
| TAB | ELA 8: QUESTIONÁRIO EQ-5D-5L | |
| Dimensão | Opções de resposta | Pontuação |
| Mobilidade | Eu não tenho problemas para andar Eu tenho pequenos problemas para andar Eu tenho problemas moderados para andar Eu tenho problemas graves para andar Eu sou incapaz de andar | MB1 MB2 MB3 MB4 MB5 |
| Cuidados pessoais | Eu não tenho problemas em me lavar ou me vestir Tenho pequenos problemas em me lavar ou me vestir Eu tenho problemas moderados para me lavar ou me vestir Eu tenho problemas sérios para me lavar ou me vestir Eu sou incapaz de me lavar ou me vestir | SC1 SC2 SC3 SC4 SC5 |
| Atividades habituais * | Eu não tenho problemas para fazer as minhas atividades habituais Eu tenho pequenos problemas para fazer minhas atividades habituais Eu tenho problemas moderados para fazer minhas atividades habituais Eu tenho problemas graves para fazer minhas atividades habituais Eu sou incapaz de fazer minhas atividades habituais | UA1 UA2 UA3 UA4 UA5 |
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| Dor/Desconforto | Não tenho dor nem desconforto Tenho ligeira dor ou desconforto Tenho dor ou desconforto moderados Tenho dor ou desconforto graves Eu tenho dor ou desconforto extremos | PD1 PD2 PD3 PD4 PD5 |
| Ansiedade/depressão | Eu não estou ansioso ou deprimido Estou um pouco ansioso ou deprimido Estou moderadamente ansioso ou deprimido Estou gravemente ansioso ou deprimido Estou extremamente ansioso ou deprimido | AD1 AD2 AD3 AD4 AD5 |
| Quão boa ou ruim é a sua saúde hoje? | Gostaríamos de saber se a sua saúde está boa ou ruim HOJE. Essa escala é numerada de 0 a 100. 100 significa a melhor saúde que você pode imaginar. 0 significa a pior saúde que você pode imaginar. Marque um X na escala para indicar como sua saúde está HOJE. Agora, por favor, escreva o número que você marcou na escala na caixa abaixo. |
*Por exemplo, trabalho, estudo, trabalho doméstico, atividades de família ou de lazer [0378] O questionário SF-36 é uma escala multidomínio autoadministrada com 36 itens. Oito subpontuações abrangem uma série de funções: funcionamento físico (PF), físico-funcional (RP), dor corporal (BP), saúde geral (GH), vitalidade (VT), função social (SF), função emocional (RE) e saúde mental (ΜΗ). A pontuação produz uma pontuação de componente físico, uma pontuação resumida do componente mental e pontuações de subescala. Pontuações mais altas representam melhores resultados. Os conceitos medidos pela SF-36 não são específicos para qualquer
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129/303 faixa etária, doença ou grupo de tratamento, permitindo a comparação da carga relativa de diferentes doenças e o benefício de diferentes tratamentos. As perguntas e respostas da SF-36 são apresentadas abaixo na Tabela 9.
| TABE | LA 9: PESQUISA DE SAÚDE SF-36 | |
| Função - número da pergunta | Pergunta | Opções de resposta |
| GH -1 | Em geral, você diria que sua saúde é: | Excelente Muito boa Boa Razoável Ruim |
| Em comparação com um ano atrás, | Muito melhor agora do gue um ano atrás Um pouco melhor agora do gue um ano atrás Mais ou menos o mesmo gue há um ano Um pouco pior agora do gue um ano atrás Muito pior agora do gue um ano atrás | |
| como você avaliaria sua saúde em geral agora? | ||
| PF-11 | Sua saúde agora o limita em atividades dinâmicas, como correr, levantar objetos pesados, participar de esportes pesados? Se sim, guanto? | Sim, muito limitado Sim, um pouco limitado Não, nem um pouco limitado |
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| PF-21 | Sua saúde agora o limita em atividades moderadas, como mover uma mesa, empurrar um aspirador, jogar boliche ou jogar golfe? Se sim, quanto? | Sim, muito limitado Sim, um pouco limitado Não, nem um pouco limitado |
| PF-31 | Sua saúde agora o limita em levantar ou carregar mantimentos? Se sim, quanto? | Sim, muito limitado Sim, um pouco limitado Não, nem um pouco limitado |
| PF-41 | Sua saúde agora o limita a subir vários lances de escada? Se sim, quanto? | Sim, muito limitado Sim, um pouco limitado Não, nem um pouco limitado |
| PF-51 | Sua saúde agora o limita a subir um lance de escadas? Se sim, quanto? | Sim, muito limitado Sim, um pouco limitado Não, nem um pouco limitado |
| PF-61 | Sua saúde agora o limita a se dobrar, ajoelhar-se ou inclinar-se? Se sim, quanto? | Sim, muito limitado Sim, um pouco limitado Não, nem um pouco limitado |
| PF-71 | Sua saúde agora limita você a andar | Sim, muito limitado Sim, um pouco limitado Não, nem um pouco limitado |
| mais de uma milha (1,6 km)? Se sim, quanto? | ||
| PF-81 | Sua saúde agora o limita a andar centenas de jardas (metros)? Se sim, quanto? | Sim, muito limitado Sim, um pouco limitado Não, nem um pouco limitado |
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| PF-91 | Sua saúde agora o limita em andar cem jardas (91,44 metros)? Se sim, quanto? | Sim, muito limitado Sim, um pouco limitado Não, nem um pouco limitado |
| PF -101 | Sua saúde agora o limita a tomar banho ou se vestir? Se sim, quanto? | Sim, muito limitado Sim, um pouco limitado Não, nem um pouco limitado |
| RP -12 | Houve redução na quantidade de tempo que você gastou no trabalho ou em outras atividades como resultado da sua saúde física | Todo o tempo A maior parte do tempo Algumas vezes Um pouco do tempo Nenhum tempo |
| RP -22 | Realizou menos do que você gostaria como resultado de sua saúde física | Todo o tempo A maior parte do tempo Algumas vezes Um pouco do tempo Nenhum tempo |
| RP -32 | Foi limitado no tipo de trabalho ou outras atividades como resultado da sua saúde física | Todo o tempo A maior parte do tempo Algumas vezes Um pouco do tempo Nenhum tempo |
| RP -42 | Teve dificuldade em realizar o trabaIho ou outras atividades como resultado da sua saúde física (por exempio, foi necessário um esforço extra) | Todo o tempo A maior parte do tempo Algumas vezes Um pouco do tempo Nenhum tempo |
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| RE -12 | Teve redução na quantidade de tempo que você gastou no trabalho ou em outras atividades como resultado de problemas emocionais (como | Todo o tempo A maior parte do tempo Algumas vezes Um pouco do tempo Nenhum tempo |
| sentir-se deprimido ou ansioso) | ||
| RE -22 | Realizou menos do que você gostaria como resultado de quaisquer problemas emocionais (como sentir-se deprimido ou ansioso) | Todo o tempo A maior parte do tempo Algumas vezes Um pouco do tempo Nenhum tempo |
| RE -32 | Realizou trabalho ou outras atividades de maneira menos cuidadosa do que o normal como resultado de | Todo o tempo A maior parte do tempo Algumas vezes Um pouco do tempo Nenhum tempo |
| quaisquer problemas emocionais | ||
| (como sentir-se deprimido ou ansioso) | ||
| SF-1 | Durante as últimas 4 semanas, até que ponto sua saúde física ou problemas emocionais interferiram em suas atividades sociais normais com a família, amigos, vizinhos ou grupos? | De nenhuma forma Levemente Moderadamente Bastante Extremamente |
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| BP -1 | Quanta dor corporal você teve durante as últimas 4 semanas? | Nenhuma Muito leve Suave Moderada Grave Muito grave |
| BP -2 | Durante as últimas 4 semanas, ο quanto a dor interferiu no seu trabalho normal (incluindo trabalho fora de casa e trabalho doméstico)? | De nenhuma forma Um pouco Moderadamente Bastante Extremamente |
| VT -13 | Quanto tempo durante as últimas 4 semanas você se sentiu cheio de vida? | Todo o tempo A maior parte do tempo Algumas vezes Um pouco do tempo Nenhum tempo |
| MH -13 | Por quanto tempo durante as últimas 4 semanas você esteve muito nervoso? | Todo o tempo A maior parte do tempo Algumas vezes Um pouco do tempo Nenhum tempo |
| MH -23 | Por quanto tempo durante as últimas 4 semanas você se sentiu tão deprimido que nada podería animá-lo? | Todo o tempo A maior parte do tempo Algumas vezes Um pouco do tempo Nenhum tempo |
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134/303
| MH -33 | Por quanto tempo durante as últimas 4 semanas você se sentiu calmo e em paz? | Todo o tempo A maior parte do tempo Algumas vezes Um pouco do tempo Nenhum tempo |
| VT-23 | Por quanto tempo durante as últimas 4 semanas você teve muita energia? | Todo o tempo A maior parte do tempo Algumas vezes Um pouco do tempo Nenhum tempo |
| MH -43 | Por quanto tempo durante as últimas 4 semanas você se sentiu desanimado e deprimido? | Todo o tempo A maior parte do tempo Algumas vezes Um pouco do tempo Nenhum tempo |
| VT-33 | Por quanto tempo durante as últimas 4 semanas você se sentiu desgastado? | Todo o tempo A maior parte do tempo Algumas vezes Um pouco do tempo Nenhum tempo |
| MH -53 | Por quanto tempo durante as últimas 4 semanas você esteve feliz? | Todo o tempo A maior parte do tempo Algumas vezes Um pouco do tempo Nenhum tempo |
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| VT-43 | Por quanto tempo durante as últimas 4 semanas você se sentiu cansado? | Todo o tempo A maior parte do tempo Algumas vezes Um pouco do tempo Nenhum tempo |
| SF - 2 | Durante as últimas 4 semanas, quanto tempo sua saúde física ou problemas emocionais interferiram em suas atividades sociais (como visitar amigos, parentes, etc.)? | Todo o tempo A maior parte do tempo Algumas vezes Um pouco do tempo Nenhum tempo |
| GH - 24 | Eu pareço ficar paciente um pouco mais fácil do que outras pessoas. | Definitivamente verdade Majoritariamente verdade Não sei Majoritariamente falso Definitivamente falso |
| GH - 34 | Eu sou tão saudável quanto qualquer pessoa que conheço. | Definitivamente verdade Majoritariamente verdade Não sei Majoritariamente falso Definitivamente falso |
| GH - 44 | Eu imagino que minha saúde vá piorar. | Definitivamente verdade Majoritariamente verdade Não sei Majoritariamente falso Definitivamente falso |
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| GH - 54 | Minha saúde é excelente. | Definitivamente verdade Majoritariamente verdade Não sei Majoritariamente falso Definitivamente falso |
11nstruções: A seguinte pergunta é sobre atividades que você pode fazer durante um dia típico 2lnstruções: Durante as últimas 4 semanas, quanto tempo você teve algum dos seguintes problemas com seu trabalho ou outras atividades diárias?
3lnstruções: Esta pergunta é sobre como você se sente e como tem estado durante as últimas 4 semanas. Por favor, dê a resposta que mais se aproxima do que você está sentindo.
4lnstruções: Quão VERDADEIRO ou FALSO é a seguinte afirmação para você?
[0379] O sistema de Avaliação Funcional da Terapia da Doença Crônica (FACIT) é um conjunto de questionários de qualidade de vida (QOL) voltados para o tratamento do câncer e outras doenças crônicas. O questionário de fadiga FACIT (FACIT-F) foi desenvolvido para avaliar a fadiga associada à anemia. Consiste em 13 perguntas relacionadas à fadiga. As respostas aos 13 itens do questionário de fadiga FACIT são medidas em uma escala Likert de 4 pontos. As respostas são as seguintes: (i) nada: 0 pontos; (ii) muito pouco: 1 ponto; (iii) um pouco: 2 pontos; (iv) bastante: 3 pontos; e (v) muito: 4 pontos. Assim, a pontuação total varia de 0 a 52. Pontuações altas representam menos fadiga. As perguntas e opções de respostas da FACIT-F são apresentadas abaixo na Tabela 10.
TABELA 10: QUESTIONÁRIO FACIT-F
| Pergunta | Opções de resposta |
| Eu me sinto cansado... | 0 De nenhuma forma |
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| Pergunta | Opções de resposta |
| Eu me sinto totalmente fraco... Eu me sinto apático (“sem energia”)... Me sinto cansado... Eu tenho dificuldade de começar as coisas porque estou cansado... Eu tenho problemas para terminar as coisas porque estou cansado ... Eu tenho energia... Eu sou capaz de fazer minhas atividades habituais... Eu preciso dormir durante o dia... Estou cansado demais para comer... Preciso de ajuda para minhas atividades habituais... Estou frustrada por estar cansada demais para fazer as coisas que quero fazer... Eu tenho que limitar minha atividade social porque estou cansado... | 1 Um pouco 2 Um tanto 3 Bastante 4 Muito |
[0380] O Questionário de Sintomas de Colite Ulcerativa (UC-SQ) é urn instrumento específico de UC composto por 17 itens do tipo Likert. O UC-SQ foi desenvolvido para avaliar sintomas gastrointestinais e não gastrointestinais relacionados à UC, como evacuações frequentes, desconforto abdominal, náusea, perda de apetite, dor e anemia, além do impacto no sono dos pacientes. Cada pergunta pode ser respondida usando opções do tipo Likert, como (i) De forma alguma: 0 pontos; (ii) Um pouco: 1 ponto; (iii) Um tanto: 2 pontos; (iv) bastante: 3 pontos; e (v) Muito: 4 pontos baseados em como o paciente se sentiu durante a semana passada (isto é, 7 dias).
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Os intervalos totais de pontuação podem variar de 0 a 68, com pontuações mais baixas indicando melhoria. As perguntas e opções de respostas do LIC-SQ são apresentadas abaixo na Tabela 11.
TABELA 11: QUESTIONÁRIO DE UC-SQ
| Pergunta | Opções de resposta |
| Durante a semana passada, os seus movimentos in- | De ne- |
| testinais foram mais frequentes do que o habitual? | nhuma forma |
| Durante a semana passada, você expeliu mais gases | Um pouco |
| do que o normal? | Um tanto |
| Durante a semana passada, você teve dor abdominal? | Bastante |
| Durante a semana passada, você teve dor retal? | Muito |
| Durante a semana passada, você teve cãibras? | |
| Durante a semana passada, você se sentiu cansado | |
| ou sem energia? | |
| Durante a semana passada, você se sentiu nauseado? | |
| Durante a semana passada, você teve perda de ape- | |
| tite? | |
| Durante a semana passada, você teve dores nas arti- | |
| culações? | |
| Durante a semana passada, você teve dificuldade em | |
| dormir? | |
| Durante a semana passada, você sentiu inchaço? | |
| Durante a semana passada, você teve diarréia? | |
| Durante a semana passada, você expeliu sangue ou | |
| teve sangue nas fezes? |
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| Pergunta | Opções de resposta |
| Durante a semana passada, você teve muco nas fezes? Durante a semana passada, você esteve constipado? Durante a semana passada, você sentiu que precisava ter um movimento intestinal - mesmo quando seu intestino estava vazio? Durante a semana passada, você sentiu uma necessidade repentina ou intensa de evacuar? |
[0381] A Impressão Global do Paciente de Mudança (PGIC) é um instrumento autoadministrado que avalia a mudança nos sintomas gerais devido à Colite Ulcerativa. A PGIC é um item no qual os sujeitos são solicitados a avaliar a melhoria geral desde o início do tratamento. Os pacientes são questionados sobre a pergunta “Comparado a antes do início do tratamento, como você classificaria a mudança nos sintomas gerais devido à sua colite ulcerativa?”, e classificaria sua mudança como “Melhorou muito”, “Melhorou bastante”, “Melhorou minimamente, ’’Nenhuma mudança, ’’Minimamente pior”, “Bastante pior” e “Muito pior”.
[0382] Em um aspecto, o paciente a ser tratado tem uma colite ulcerativa moderada a gravemente ativa. A colite ulcerativa moderada a gravemente ativa é CARACTERIZADA por uma Pontuação de Mayo Adaptada de 5 a 9 pontos e uma subpontuação de endoscopia de 2 a 3.
[0383] Em uma modalidade, o paciente é um paciente que teve uma resposta inadequada com, perdeu resposta, ou era intolerante a um tratamento convencional (por exemplo, aminossalicilato, corticosteroides, imunossupressores), ou de um
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140/303 agente biológico. Em uma modalidade, o paciente é um paciente que teve uma resposta inadequada com, perdeu a resposta, ou foi intolerante a um terapias biológicas. Exemplos de tais terapias biológicas incluem infliximabe, adalimumabe, vedolizumabe, golimumabe, ustequinumabe e certolizumabe pegol. Os critérios para determinar se um paciente teve uma resposta inadequada, perda de resposta ou sofreu intolerância ao tratamento anterior com corticosteroides, imunossupressores e/ou terapia biológica são definidos abaixo:
CORTICOSTEROIDES:
1) Sinais e sintomas de doença persistentemente ativa, apesar de um histórico de pelo menos um regime de indução que incluiu uma dose equivalente a prednisona > 40 mg/dia por via oral por 3 a 4 semanas ou por via intravenosa por 1 semana, ou
2) Incapaz de reduzir o corticosteroide abaixo de uma dose equivalente à prednisona 10 mg por dia, sem doença recorrente ativa, ou
3) Histórico de intolerância aos corticosteroides (incluindo, mas não se limitando a, síndrome de Cushing, osteopenia/osteoporose, hiperglicemia, insônia, infecção).
IMUNOSSUPRESSORES:
1) Sinais e sintomas de doença persistentemente ativa, apesar de um histórico de pelo menos um regime de 90 dias de azatioprina oral (> 1,5 mg/kg/dia; para sujeitos no Japão e China somente: > 1,0 mg/kg/dia), 6-mercaptopurina (> 1 mg/kg/dia [apenas para sujeitos no Japão e China: > 0,6 mg/kg/dia, arredondados para o comprimido mais próximo disponível de formulação de meio comprimido] ou um nível de 6-TGN documentado de 230 a 450 pmol/8 χ 108 RBC ou mais no regime posológico atual), metotrexato injetável (MTX > 15 mg/semana subcutânea [SC] ou intramuscular) ou tacrolimus (somente para sujeitos no Japão: nível documentado de 5 a 10 ng/ml) ou
2) Histórico de intolerância a pelo menos um imunossupressor (incluindo, mas não limitado a náusea/vômito, dor abdominal, pancreatite, anormalidades de enzimas
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141/303 hepáticas, linfopenia, infecção)
Agentes biológicos para UC:
1) Sinais e sintomas de doença persistentemente ativa, apesar de um histórico de gualguer um dos seguintes:
a. pelo menos um regime de indução de 6 semanas de infliximabe (> 5 mg/kg por via intravenosa [IV] nas semanas 0, 2 e 6),
b. pelo menos um regime de indução de 4 semanas de adalimumabe (uma dose de 160 mg SC seguida por uma dose de 80 mg SC [ou uma dose de 80 mg SC, em países onde este regime de dosagem é permitido] seguido por uma dose de 40 mg SC com pelo menos 2 semanas de intervalo),
c. pelo menos um regime de indução de 2 semanas com golimumabe (uma dose de 200 mg SC seguida de uma dose de 100 mg SC com pelo menos com duas semanas de intervalo),
d. pelo menos um regime de indução de 6 semanas de vedolizumabe (300 mg IV a 0, 2 e 6 semanas), ou
2) Recorrência dos sintomas durante a manutenção programada após o benefício clínico prévio (a descontinuação apesar do benefício clínico não se gualifica), ou
3) Histórico de intolerância a pelo menos um agente biológico (incluindo, mas não se limitando a, reação relacionada à infusão, desmielinização, insuficiência cardíaca congestiva (CHF), infecção) [0384] Em um aspecto, o paciente é aguele gue foi previamente tratado com, ou está atualmente sendo tratado com aminossalicilato, imunossupressores, corticosteroides e/ou um agente biológico.
[0385] Em um aspecto, o Sistema de Pontuação Mayo para Avaliação da Atividade de Colite Ulcerativa ou gualguer das avaliações descritas anteriormente ou nos Exemplos agui abaixo é/são utilizados para avaliar a eficácia de upadacitinibe no
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142/303 tratamento de colite ulcerativa, por exemplo, colite ulcerativa moderadamente a gravemente ativa. Em uma modalidade, a avaliação utilizada para avaliar a eficácia de upadacitinibe no tratamento de colite ulcerativa é selecionada do grupo que consiste no resultado de Mayo Total, pontuação Mayo Parcial, pontuação de Mayo Adaptada, IBDQ, WPAI: UC, EQ-5D-5L, a SF-36, o FACIT-F, o UC-SQ, o PGIC e suas combinações.
[0386] Em uma modalidade, no contexto da presente divulgação, o tratamento de um paciente com colite ulcerativa e/ou a indução de remissão clínica de colite ulcerativa e/ou a indução de resposta clínica e/ou melhoria endoscópica e/ou remissão endoscópica em um paciente compreende uma fase de indução e uma fase de manutenção. Na fase de indução, uma ou mais doses do inibidor de JAK1, por exemplo, ditas aqui como doses de indução, são administradas ao paciente, por exemplo, oralmente. Na fase de manutenção, uma primeira dose do inibidor de JAK1, por exemplo, dita aqui como a dose de manutenção, é administrada ao paciente seguido por pelo menos uma dose adicional do inibidor de JAK1, por exemplo, também aqui dita como uma dose de manutenção. As doses de manutenção são, por exemplo, administradas por via oral. O inibidor de JAK1 pode ser, por exemplo, upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Exemplos de fases de indução e fases de manutenção são aqui descritos.
[0387] Em um aspecto, um certo resultado terapêutico é alcançado pelo paciente durante ou no final da fase de indução, por exemplo, remissão clínica. Em outras modalidades, o resultado terapêutico alcançado pelo paciente durante ou no final da fase de indução é selecionado do grupo consistindo em subpontuação endoscópica de 0 ou 1 na semana 8, subpontuação endoscópica de 0 na semana 8, calprotectina fecal abaixo de 150 mg/kg na semana 8, resposta de IBDQ (aumento de IBDQ>16 em relação à linha de base) na semana 8, RBS >1 ou RBS<1 absoluto na semana 8, ou RBS de 0 na semana 8. Em um aspecto, o paciente alcança a remissão
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143/303 clínica durante ou até o final da fase de indução. Em um aspecto, o paciente alcança a remissão endoscópica durante ou até o final da fase de indução.
[0388] Em um aspecto, o paciente atinge melhoria endoscópica da oolite ulcerativa durante ou até o final da fase de indução. Em um aspecto, o paciente alcança a remissão clínica e melhoria endoscópica da oolite ulcerativa durante ou no final da fase de indução.
[0389] Em uma modalidade, a fase de indução dura até 16 semanas (por exemplo, até 16 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo). Assim, em uma modalidade, a fase de indução é de 16 semanas. Em outra modalidade, a fase de indução dura opcionalmente menos de 16 semanas, por exemplo, durante 2 semanas, durante 3 semanas, durante 4 semanas, durante 5 semanas, durante 6 semanas, durante 7 semanas, durante 8 semanas, durante 9 semanas, por 10 semanas, por 11 semanas, por 12 semanas, por 13 semanas, por 14 semanas ou por 15 semanas. Em um aspecto, o paciente atinge uma remissão endoscópica dentro de 8 semanas, ou dentro de 12 semanas, ou dentro de 16 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em um aspecto, o paciente alcança uma remissão clínica dentro de 8 semanas, ou dentro de 12 semanas, ou dentro de 16 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em um aspecto, o paciente atinge uma melhoria endoscópica dentro de 8 semanas, ou dentro de 12 semanas, ou dentro de 16 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em um aspecto, o paciente alcança uma resposta clínica dentro de 8 semanas, ou dentro de 12 semanas, ou dentro de 16 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido far
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144/303 maceuticamente aceitável do mesmo. Em um aspecto, o paciente alcança uma remissão clínica dentro de 8 semanas, ou dentro de 12 semanas, ou dentro de 16 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0390] Em uma modalidade, o paciente alcança remissão clínica nas 2 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o paciente alcança remissão clínica dentro de 4 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0391 ] Em uma modalidade, o paciente alcança a resposta clínica dentro de 2 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o paciente alcança a resposta clínica dentro de 4 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0392] Em uma modalidade, o paciente alcança melhoria endoscópica ou remissão endoscópica nas 2 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o paciente alcança melhoria endoscópica ou remissão endoscópica dentro de 4 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o paciente alcança melhoria endoscópica ou remissão endoscópica nas 12 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o paciente alcança melhoria endoscópica ou remissão endoscópica nas 16 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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145/303 [0393] Em uma modalidade, o paciente alcança remissão livre de corticosteroide nas 12 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o paciente alcança remissão livre de corticosteroide dentro de 8 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a remissão livre de corticosteroides é uma remissão clínica. Em uma modalidade, a remissão livre de corticosteroides é remissão endoscópica.
[0394] Em algumas modalidades, durante ou no final da fase de indução (por exemplo, com duração de até 16 semanas, incluindo 2 semanas, 4 semanas, 6 semanas, 8 semanas, 10 semanas, 12 semanas ou 16 semanas), o paciente alcança pelo menos um resultado terapêutico selecionado do grupo que consiste em:
1) melhoria endoscópica (definida como subpontuação endoscópica < 1 dentro de 8 semanas do início da administração de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
2) uma pontuação de Mayo total < 2 sem subpontuação > 1 dentro de 8 semanas do início da administração de upadacitinibe ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
3) resposta clínica (definida como diminuição em relação à linha de base na Pontuação de Mayo Adaptada > 2 pontos e > 30% em relação à linha de base, além de uma diminuição em subpontuação do sangramento retal (RBS) > 1 ou um RBS absoluto de 0 ou 1) dentro de 8 semanas de iniciar a administração de upadacitinibe ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
4) resposta clínica até 2 semanas após o início da administração de upadacitinibe ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
5) alteração na pontuação de Mayo Total da linha de base até a semana 8 após o início da administração de upadacitinibe ou de um sal ou forma de estado
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6) remissão endoscópica (definida como subpontuação endoscópica de 0) dentro de 8 semanas após o início da administração de upadacitinibe ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
7) melhoria histológica (definida como uma diminuição desde a base na pontuação de Geboes) no prazo de 8 semanas após o início da administração de upadacitinibe ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
8) decréscimo em RBS>1 ou um RBS absoluto <1 dentro de 8 semanas após o início da administração de upadacitinibe ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
9) RBS de 0 no prazo de 8 semanas após o início da administração de upadacitinibe ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
10) melhoria endoscópica (subpontuação endoscópica de 0 ou 1) no prazo de 8 semanas após o início da administração de upadacitinibe ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
11) subpontuação de frequência de fezes <1 no prazo de 8 semanas após o início da administração de upadacitinibe ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
12) manutenção de remissão clínica na semana 52 após a administração inicial de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo em pacientes que atingiram remissão clínica dentro de 8 semanas do início da administração de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
13) melhoria endoscópica dentro de 52 semanas do início da administração de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do
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14) uma Pontuação de Mayo Total < 2 sem subpontuação > 1 dentro de 52 semanas do início da administração de upadacitinibe ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
15) remissão clínica a 52 semanas do início da administração de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo em pacientes que interromperam a utilização de corticosteroides, antes de iniciar a administração de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
16) sujeitos que estão tomando corticosteroides na linha de base e estão livres de esteroides em até 52 semanas após o início da administração de upadacitinibe ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
17) melhoria endoscópica na semana 52 após a administração inicial de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo em pacientes que atingiram remissão clínica dentro de 8 semanas do início da administração de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
18) resposta clínica até 44 semanas após o início da administração de upadacitinibe ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
19) uma remissão endoscópica dentro de 52 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
20) melhoria histológica dentro de 52 semanas do início da administração de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
21) remissão clínica por pontuação de Mayo Adaptada (definido coma SFS<
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1, RBS de 0 e subpontuação de endoscopia <1), e combinações dos mesmos.
[0395] Em algumas modalidades, o paciente atinge uma remissão clínica dentro de 16 semanas ou dentro de 12 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, e ainda alcança qualquer combinação de resultados terapêuticos adicionais selecionados do grupo Resultados 1), 2), 3), 4), 5), 6), 7), 8), 9), 10), 11), 12), 13), 14), 15), 16), 17), 18), 19) 20), 21) e suas combinações. Em uma tal modalidade, a fase de indução é de 16 semanas. Em uma modalidade, o resultado terapêutico adicional é atingido dentro de 8 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, e é selecionado do grupo consistindo nos resultados terapêuticos 1), 2), 3), 4), 5), 6), 7), 8), 9), 10), 11) e suas combinações.
[0396] Em uma modalidade, a fase de indução é de 8 semanas e o paciente atinge uma remissão clínica dentro de 8 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, e alcança ainda qualquer combinação de resultados terapêuticos adicionais selecionados da grupo consistindo em resultados terapêuticos 1), 2), 3), 4), 5), 6),7), 8),9), 10), 11), 12), 13), 14), 15), 16), 17), 18), 19) 20), 21) e suas combinações. Em uma modalidade, o resultado terapêutico adicional é atingido dentro de 8 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o resultado terapêutico adicional é atingido dentro de 8 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, e é selecionado do grupo consistindo nos resultados terapêuticos 1), 2), 3), 4), 5), 6), 7), 8), 9), 10), 11) e suas combinações.
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149/303 [0397] Em uma modalidade, a fase de indução é de 4 semanas e o paciente atinge uma remissão clínica dentro de 4 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, e alcança ainda qualquer combinação de resultados terapêuticos adicionais selecionados da grupo consistindo em resultados terapêuticos 1), 2), 3), 4), 5), 6),7), 8),9), 10), 11), 12), 13), 14), 15), 16), 17), 18), 19) 20), 21) e suas combinações. Em uma modalidade, o resultado terapêutico adicional é atingido dentro de 4 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o resultado terapêutico adicional é atingido dentro de 4 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, e é selecionado do grupo que consiste em melhoria endoscópica, remissão clínica, resposta clínica, remissão endoscópica, melhoria histológica e suas combinações.
[0398] Em uma modalidade, o paciente atinge uma remissão clínica dentro de 4 semanas, dentro de 8 semanas, dentro de 12 semanas, ou dentro de 16 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, e/ou atinge uma melhoria endoscópica no prazo de 4 semanas, no prazo de 8 semanas, no prazo de 12 semanas ou 16 semanas após a administração inicial de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, e ainda alcança um resultado terapêutico adicional selecionado a partir do grupo Pontuação de Mayo Parcial > 2 pontos e >30% da linha de base mais uma diminuição na RBS >1 ou um RBS absoluto < 1 ao longo do tempo nas 16 semanas após o início da administração de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável; resposta clínica por pontuação de Mayo Parcial dentro de 12 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; diminuição em relação à linha de base na pontuação de Mayo Parcial > 2
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150/303 pontos e >30% em relação à linha de base, além de diminuição de RBS >1 ou um RBS absoluto <1 ao longo do tempo de 8 semanas após o início da administração de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; diminuição em relação à linha de base na pontuação de Mayo Parcial > 2 pontos e >30% em relação à linha de base, além de uma diminuição em RBS >1 ou um RBS absoluto <1 ao longo do tempo dentro de 4 semanas do início da administração de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; diminuição em relação à linha de base na pontuação de Mayo Parcial > 2 pontos e >30% em relação à linha de base e diminuição de RBS >1 ou um RBS absoluto <1 ao longo do tempo dentro de 2 semanas do início do tratamento com upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma remissão endoscópica dentro de 16 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma remissão endoscópica dentro de 12 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou uma forma aceitável de sal ou estado sólido do mesmo; uma remissão endoscópica dentro de 8 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma remissão endoscópica dentro de 4 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma resposta clínica no prazo de 16 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma resposta clínica dentro de 12 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma resposta clínica dentro de 8 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma resposta clínica dentro de 4 semanas após iniciar a
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151/303 administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma pontuação de Mayo Total < 2 sem qualquer subpontuação> 1 nas 16 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma pontuação de Mayo completa <2 sem nenhum subpontuação > 1 nas 12 semanas após início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma pontuação de Mayo Total < 2 sem qualquer subpontuação > 1 dentro de 8 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma pontuação de Mayo Total < 2 sem qualquer subpontuação > 1 dentro de 4 semanas após a administração inicial de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma melhoria endoscópica dentro de 16 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma melhoria endoscópica dentro de 12 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma melhoria endoscópica dentro de 8 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma melhoria endoscópica dentro de 4 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; diminuição em relação à linha de base na pontuação de Mayo total > 3 pontos e >30% acompanhados por uma diminuição no RBS de >1 ou um RBS absoluto de 0 ou 1 dentro de 16 semanas após o início da administração de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; diminuição em relação à linha de base na pontuação de Mayo total > 3 pontos e >30% acompanhada por uma diminuição no RBS de >1 ou um RBS absoluto de 0 ou 1 dentro de 12 semanas após o início da
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152/303 administração de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; diminuição em relação à linha de base na pontuação de Mayo total > 3 pontos e >30% acompanhada por uma diminuição no RBS de >1 ou um RBS absoluto de 0 ou 1 dentro de 8 semanas do início da administração de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; diminuição em relação à linha de base na pontuação de Mayo total > 3 pontos e >30% acompanhados por uma diminuição no RBS de >1 ou um RBS absoluto de 0 ou 1 dentro de 4 semanas do início da administração de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; e combinações dos mesmos. Em uma modalidade, o paciente alcança remissão clínica em 12 semanas ou 16 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, e/ou alcança remissão clínica per pontuação de Mayo Adaptada (definida coma SFS < 1, RBS ou 0, e subpontuação de endoscopia < 1) dentro de 12 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o paciente alcança uma resposta clínica por pontuação de Mayo Adaptado (definida como redução de BL na pontuação de Mayo Adaptado > 2 pontos e > 30% de BL, mais uma diminuição de RBS >1 ou um RBS absoluto < 1 na semana 12 ou 16. Em uma tal modalidade, a fase de indução é de 16 semanas e o resultado terapêutico adicional é selecionado do grupo que consiste em uma diminuição da linha de base na pontuação Mayo Parcial > 2 pontos e >30% da linha de base mais uma diminuição na RBS >1 ou uma RBS absoluto < 1 ao longo do tempo em 16 semanas, no prazo de 12 semanas, no prazo de 8 semanas, no prazo de 4 semanas ou no prazo de 2 semanas após a administração inicial do upadacitinibe ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável; uma remissão endoscópica no prazo de 16 semanas, no prazo de 12 semanas, no prazo de 8 semanas, ou no prazo de 4 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de
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153/303 estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma resposta clínica dentro de 16 semanas, dentro de 12 semanas, dentro de 8 semanas, ou dentro de 4 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma melhoria endoscópica dentro de 16 semanas, dentro de 12 semanas, dentro de 8 semanas, ou dentro de 4 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma pontuação de Mayo Total < 2 sem qualquer subpontuação > 1 no prazo de 16 semanas, no prazo de 12 semanas, no prazo de 8 semanas, ou no prazo de 4 semanas após a administração do upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; diminuição em relação à linha de base na pontuação de Mayo total > 3 pontos e >30% acompanhada por uma redução na RBS de >1 ou um RBS absoluto de 0 ou 1 em 16 semanas, em 12 semanas, em 8 semanas ou em até 4 semanas após o início de administração de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; e combinações dos mesmos. Em uma tal modalidade, a fase de indução é de 12 semanas e o resultado terapêutico adicional é selecionado do grupo que consiste em uma diminuição da linha de base na pontuação Mayo Parcial > 2 pontos e >30% da linha de base mais uma diminuição na RBS >1 ou uma RBS absoluto < 1 ao longo do tempo em 12 semanas, no prazo de 8 semanas, no prazo de 4 semanas ou no prazo de 2 semanas após a administração inicial do upadacitinibe ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável; uma remissão endoscópica no prazo de 12 semanas, no prazo de 8 semanas, ou no prazo de 4 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma resposta clínica dentro de 12 semanas, dentro de 8 semanas, ou dentro de 4 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma melhoria endoscópica dentro de 12 semanas, dentro de 8 semanas, ou
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154/303 dentro de 4 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma pontuação de Mayo Total < 2 sem qualquer subpontuação > 1 no prazo de 12 semanas, no prazo de 8 semanas, ou no prazo de 4 semanas após a administração do upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; diminuição em relação à linha de base na pontuação de Mayo total > 3 pontos e >30% acompanhada por uma redução na RBS de >1 ou um RBS absoluto de 0 ou 1 em 12 semanas, em 8 semanas ou em até 4 semanas após o início de administração de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; e combinações dos mesmos. Em uma tal modalidade, a fase de indução é de 8 semanas e o resultado terapêutico adicional é selecionado do grupo que consiste em uma diminuição da linha de base na pontuação Mayo Parcial > 2 pontos e >30% da linha de base mais uma diminuição na RBS >1 ou uma RBS absoluto < 1 ao longo do tempo em 48 semanas, no prazo de 8 semanas, no prazo de 4 semanas ou no prazo de 2 semanas após a administração inicial do upadacitinibe ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável; uma remissão endoscópica no prazo de 8 semanas, ou no prazo de 4 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma resposta clínica dentro de 8 semanas, ou dentro de 4 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma melhoria endoscópica dentro de 8 semanas, ou dentro de 4 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma pontuação de Mayo Total < 2 sem qualquer subpontuação > 1 no prazo de 8 semanas, ou no prazo de 4 semanas após a administração do upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; diminuição em relação à linha de base na pontuação de Mayo total > 3 pontos e >30% acompanhada por uma redução na RBS de >1 ou
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155/303 um RBS absoluto de 0 ou 1 em 8 semanas ou em até 4 semanas após o início de administração de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; e combinações dos mesmos.
[0399] Em uma modalidade, o paciente alcança remissão clínica no prazo de 16 semanas, ou no prazo de 12 semanas, ou no prazo de 8 semanas, ou dentro de 4 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma dessas modalidades, o paciente é aquele que estava tomando corticosteroides na linha de base, mas que interrompeu o uso de corticosteroides durante o tratamento com o inibidor da JAK1.
[0400] Em uma modalidade, o resultado terapêutico adicional pode ser uma pontuação de Mayo Total < 2 sem subpontuação > 1 dentro de 16 semanas, ou dentro de 12 semanas, ou dentro de 8 semanas, ou dentro de 4 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma dessas modalidades, o paciente é aquele que estava tomando corticosteroides na linha de base, mas que interrompeu o uso de corticosteroides durante o tratamento com o inibidor da JAK1. Em outra modalidade, o resultado terapêutico adicional pode ser selecionado do grupo consistindo em uma remissão endoscópica dentro de 16 semanas, dentro de 12 semanas, dentro de 8 semanas, ou dentro de 4 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma resposta clínica dentro de 16 semanas, ou 12 semanas, ou 8 semanas, ou 4 semanas de início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma diminuição em relação à linha de base na pontuação de Mayo Parcial >2 pontos e >30% em relação aos valores basais, além de uma diminuição de RBS >1 ou um RBS absoluto <1 ao longo do tempo em 16 semanas, ou 12 semanas, ou 8 semanas ou 4 semanas ou 2 semanas de iniciação
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156/303 da administração de upadacitinibe, ou de urn sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; diminuição em relação à linha de base na pontuação de Mayo Total >3 pontos e >30% acompanhada por uma redução no RBS de >1 ou um RBS absoluto de 0 ou 1 em 16 semanas, ou 12 semanas ou 8 semanas ou 4 semanas de início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; e uma melhoria endoscópica dentro de 16 semanas, ou 12 semanas, ou 8 semanas, ou 4 semanas de iniciação da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; e combinações dos mesmos. Em uma dessas modalidades, o paciente é aquele que estava tomando corticosteroides na linha de base, mas que interrompeu o uso de corticosteroides durante o tratamento com o inibidor da JAK1.
[0401] Em uma modalidade, o resultado terapêutico adicional pode ser uma pontuação de Mayo Adaptada (definida coma SFS < 1, RBS de 0 e subpontuação de endoscopia < 1) em 16 semanas, ou dentro de 12 semanas, ou dentro de 8 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma dessas modalidades, o paciente é aquele que estava tomando corticosteroides na linha de base, mas que interrompeu o uso de corticosteroides durante o tratamento com o inibidor da JAK1. Em outra modalidade, o resultado terapêutico adicional pode ser selecionado do grupo consistindo em uma remissão endoscópica dentro de 16 semanas, dentro de 12 semanas, dentro de 8 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma resposta clínica dentro de 16 semanas, ou 12 semanas, ou 8 semanas de início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma diminuição em relação à linha de base na pontuação de Mayo Parcial >2 pontos e >30% em relação aos valores basais, além de uma diminuição de RBS >1 ou um RBS absoluto <1 ao longo do tempo em 16 semanas, ou 12 semanas ou 8 semanas
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157/303 de iniciação da administração de upadacitinibe, ou de urn sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; diminuição em relação à linha de base na pontuação de Mayo Total >3 pontos e >30% acompanhada por uma redução no RBS de >1 ou um RBS absoluto de 0 ou 1 em 16 semanas, ou 12 semanas ou 8 semanas ou 4 semanas de início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; e uma melhoria endoscópica dentro de 16 semanas, ou 12 semanas, ou 8 semanas, ou 4 semanas de iniciação da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; e combinações dos mesmos. Em uma dessas modalidades, o paciente é aquele que estava tomando corticosteroides na linha de base, mas que interrompeu o uso de corticosteroides durante o tratamento com o inibidor da JAK1.
[0402] Em uma modalidade particular, a fase de indução é de 8 semanas e o paciente atinge uma remissão clínica (subpontuação de SF <1, RBS de 0 e subpontuação endoscópica <1) dentro de 8 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe ou um sal ou forma de sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma melhoria endoscópica (isto é, uma subpontuação endoscópica < 1) dentro de 6 semanas ou dentro de 8 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra modalidade, a fase de indução é de 4 semanas e o paciente alcança uma remissão clínica dentro de 4 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; e uma melhoria endoscópica dentro de 4 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo do mesmo.
[0403] Em uma modalidade particular, a fase de indução é de 8 semanas
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158/303 e o paciente atinge uma remissão clínica no prazo de 8 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo e alcança ainda uma pontuação de Mayo total < 2, sem subpontuação > 1 dentro de 8 semanas da administração inicial de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma melhoria endoscópica (isto é, uma subpontuação endoscópica < 1) dentro de 6 semanas ou dentro de 8 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou combinações dos mesmos. Em outra modalidade, a fase de indução é de 4 semanas e o paciente atinge uma remissão clínica no prazo de 4 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo e alcança ainda uma pontuação de Mayo total < 2, sem subpontuação > 1 dentro de 4 semanas da administração inicial de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma melhoria endoscópica dentro de 4 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou combinações dos mesmos.
[0404] Em uma modalidade, ao paciente é administrado upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, durante pelo menos 52 semanas. A administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode incluir uma fase de indução (por exemplo, uma fase de indução de até 16 semanas) e semanas adicionais (por exemplo, 36 semanas ou mais) de uma fase de manutenção (discutida a seguir). Em outras modalidades, a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode incluir uma fase de indução mais curta (por exemplo, até 4 semanas, 6 semanas, 8 semanas, 10 semanas, 12 semanas, etc.) e uma fase de manutenção mais longa (por exemplo, uma fase de indução de 12 semanas e uma fase de manutenção de 40 semanas ou mais).
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159/303 [0405] Em uma modalidade, a fase de indução é de 8 semanas e a fase de manutenção é de 44 semanas. Em algumas dessas modalidades, o paciente pode alcançar pelo menos um resultado terapêutico selecionado do grupo que consiste em: remissão clínica nas 52 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; remissão endoscópica dentro de 52 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; pontuação de Mayo Total < 2, sem nenhuma subpontuação > 1 dentro de 52 semanas do início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; resposta clínica dentro de 52 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; melhoria endoscópica dentro de 52 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; diminuição em relação à linha de base em Pontuação de Mayo Parcial >2 pontos e >30% em relação à linha de base, além de uma diminuição em RBS >1 ou um RBS absoluto <1 ao longo do tempo nas 52 semanas após o início da administração de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; diminuição em relação à linha de base na pontuação de Mayo Total >3 pontos e > 30% acompanhados por uma diminuição no RBS de >1 ou um RBS absoluto de 0 ou 1 dentro de 52 semanas após o início da administração de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; melhoria histológica dentro de 52 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; subpontuação de frequência de fezes < 1 nas 52 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; um RBS de 0 dentro de 52 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido
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160/303 farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma subpontuação endoscópica < 1 nas 52 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma mudança na pontuação do IBDQ a partir da linha de base dentro de 52 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; e combinações dos mesmos.
[0406] Em algumas modalidades, quando ao paciente é administrado upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, durante pelo menos 52 semanas, o paciente é aquele que estava tomando corticosteroides no início, mas que interromperam o uso de corticosteroides durante o tratamento com o inibidor JAK1, e o resultado terapêutico pode ser selecionado do grupo consistindo em remissão clínica dentro de 52 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma remissão endoscópica dentro de 52 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma pontuação de Mayo Total <2 sem qualquer subpontuação > 1 nas 52 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; resposta clínica dentro de 52 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; diminuição em relação à linha de base em Pontuação de Mayo Parcial >2 pontos e >30% em relação à linha de base, além de uma diminuição em RBS >1 ou um RBS absoluto <1 ao longo do tempo nas 52 semanas após o início da administração de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; diminuição em relação à linha de base na pontuação de Mayo total >3 pontos e >30%, acompanhado por uma diminuição no RBS de >1 ou um RBS absoluto de 0 ou 1 dentro de 52 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado
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161/303 sólido farmaceuticamente aceitável; uma melhoria endoscópica dentro de 52 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo; e combinações dos mesmos.
[0407] Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado durante ou no final da fase de indução quanto a um resultado terapêutico selecionado do grupo consistindo em remissão clínica, uma pontuação Mayo Total < 2 sem subpontuação >1, melhoria endoscópica, remissão endoscópica, resposta clínica, diminuição do linha de base na pontuação de Mayo total >3 pontos e >30%, acompanhado por uma redução na RBS de >1 ou um RBS absoluto de 0 ou 1, uma redução em relação à linha de base na pontuação de Mayo Parcial >2 pontos e > 30% da linha de base, além de uma diminuição na RBS >1 ou um RBS absoluto <1 ao longo do tempo, subpontuação de SF, subpontuação de sangramento retal, subpontuação endoscópica, melhoria histológica, nível de calprotectina fecal, hs-CRP, pontuação IBDQ e combinações dos mesmos. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para remissão clínica durante ou no final da fase de indução. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para melhoria endoscópica durante ou no final da fase de indução. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para alcançar uma pontuação de Mayo total <2 sem subpontuação > 1 durante ou no final da fase de indução. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para remissão endoscópica durante ou no final da fase de indução. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado quanto à resposta clínica durante ou no final da fase de indução. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado quanto à descida da linha de base na pontuação Mayo Parcial >2 pontos e >30% da linha de base, mais uma diminuição na RBS >1 ou um RBS absoluto <1 ao longo do tempo durante ou no final da fase de indução. Em uma modalidade, em um método
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162/303 da presente divulgação, um paciente é avaliado quanto a mudança na pontuação de Mayo Total desde a linha de base durante ou no final da fase de indução. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para melhoria histológica durante ou no final da fase de indução. Em uma modalidade, a fase de indução é de 2 semanas. Em uma modalidade, a fase de indução é de 8 semanas. Em uma modalidade, a fase de indução é de 12 semanas.
[0408] Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado durante ou no final da fase de manutenção para um resultado terapêutico selecionado do grupo que consiste em melhoria endoscópica, alcançando a pontuação de Mayo total <2 sem subpontuação > 1, descontinuação do uso de corticosteroides e remissão clínica pela Pontuação de Mayo Adaptado, manutenção da remissão clínica entre sujeitos que alcançaram remissão clínica durante a fase de indução, melhoria endoscópica entre sujeitos que alcançaram remissão clínica durante a fase de indução, resposta clínica, remissão endoscópica, melhoria histológica, e combinações dos mesmos.
[0409] Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico sendo livre de corticosteroides durante 44 semanas após a descontinuação de corticosteroides. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico conseguindo remissão clínica 4 semanas após a administração inicial de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico conseguindo remissão clínica 8 semanas após a administração inicial de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico conseguindo remissão clínica 12 semanas após a administração inicial de upadacitinibe ou um sal ou
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163/303 forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico através da obtenção da pontuação de Mayo Total <2 sem subpontuação > 1 nas 52 semanas após a administração inicial de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico conseguindo remissão clínica definida como subpontuação de frequência de fezes < 1, subpontuação de sangramento retal de 0 e subpontuação endoscópica < 1 com ausência de inabilidade dentro de 52 semanas após a administração inicial de upadacitinibe ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico através da obtenção de uma subpontuação de SF de 0, um RBS de 0 e uma subpontuação endoscópica de 0. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico obtendo uma diminuição da linha de base na pontuação de Mayo Parcial >2 pontos e >30% da linha de base, mais uma diminuição na RBS >1 ou um valor absoluto. RBS <1 ao longo do tempo dentro de 2 semanas após a administração inicial de upadacitinibe ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico obtendo uma diminuição da linha de base na pontuação de Mayo Parcial >2 pontos e >30% da linha de base, mais uma diminuição na RBS >1 ou um valor absoluto. RBS <1 ao longo do tempo dentro de 4 semanas após a administração inicial de upadacitinibe ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico obtendo uma diminuição da linha de base na pontuação de Mayo Parcial >2 pontos e >30% da linha de base, mais uma diminuição na RBS >1 ou um valor absoluto. RBS <1 ao longo do
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164/303 tempo dentro de 12 semanas após a administração inicial de upadacitinibe ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico obtendo uma resposta clínica ou uma diminuição desde a linha de base na pontuação de Mayo total >3 pontos e >30% acompanhada por uma diminuição na RBS de >1 ou um RBS absoluto de 0 ou 1. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico obtendo uma diminuição da linha de base na pontuação de Mayo Parcial >2 pontos e >30% da linha de base, mais uma diminuição na RBS >1 ou um valor absoluto. RBS <1 ao longo do tempo dentro de 2 semanas após a administração inicial de upadacitinibe ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico obtendo uma resposta clínica ou uma diminuição desde a linha de base na pontuação de Mayo total >3 pontos e >30% acompanhada por uma diminuição na RBS de >1 ou um RBS absoluto de 0 ou 1. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico obtendo uma diminuição da linha de base na pontuação de Mayo Parcial >2 pontos e >30% da linha de base, mais uma diminuição na RBS >1 ou um valor absoluto. RBS <1 ao longo do tempo dentro de 4 semanas após a administração inicial de upadacitinibe ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico obtendo uma resposta clínica ou uma diminuição desde a linha de base na pontuação de Mayo total >3 pontos e >30% acompanhada por uma diminuição na RBS de >1 ou um RBS absoluto de 0 ou 1. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico obtendo uma diminuição da linha de base na pontuação de Mayo Parcial >2 pontos e >30% da linha de base, mais uma diminuição na RBS >1 ou um
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165/303 valor absoluto. RBS <1 ao longo do tempo dentro de 12 semanas após a administração inicial de upadacitinibe ou de um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico atingindo a subpontuação da frequência de fezes < 1 dentro de 2 semanas após administração inicial de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico atingindo a subpontuação da frequência de fezes < 1 dentro de 4 semanas após administração inicial de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico atingindo a subpontuação da frequência de fezes < 1 dentro de 12 semanas após administração inicial de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico conseguindo uma subpontuação de sangramento retal de 0 ao longo do tempo. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico atingindo a subpontuação endoscópica < 1 dentro de 12 semanas após administração inicial de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico atingindo uma melhoria endoscópica dentro de 12 semanas após administração inicial de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico conseguindo calprotectina fecal abaixo de 150 mg/kg dentro de 4 semanas após a administração inicial de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, em um método
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166/303 da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico conseguindo calprotectina fecal abaixo de 150 mg/kg dentro de 8 semanas após a administração inicial de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico conseguindo calprotectina fecal abaixo de 150 mg/kg dentro de 12 semanas após a administração inicial de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico através da obtenção de uma resposta IBDQ (aumento do IBDQ > 16 da linha de base) dentro de 2 semanas após a administração inicial de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico através da obtenção de uma resposta IBDQ (aumento do IBDQ > 16 da linha de base) dentro de 8 semanas após a administração inicial de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico através da obtenção de uma resposta IBDQ (aumento do IBDQ > 16 da linha de base) dentro de 12 semanas após a administração inicial de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico conseguindo uma mudança a partir da linha de base em hsCRP dentro de 2 semanas após a administração inicial de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico conseguindo uma mudança a partir da linha de base em hs-CRP dentro de 8 semanas após a administração inicial de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, em um
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167/303 método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico conseguindo uma mudança a partir da linha de base em hs-CRP dentro de 12 semanas após a administração inicial de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico conseguindo uma mudança a partir da linha de base em calprotectina fecal dentro de 8 semanas após a administração inicial de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico conseguindo uma mudança a partir da linha de base em calprotectina fecal dentro de 12 semanas após a administração inicial de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico conseguindo uma mudança em dose de corticosteroide dentro de 12 semanas após a administração inicial de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico por mudança desde a linha de base na pontuação de Mayo Adaptada, pontuação Mayo Total, pontuação de Mayo Parcial e/ou subpontuações de Mayo dentro de 12 semanas após administração inicial de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico pela mudança a partir da linha de base em pontuações de IICEIS dentro de 12 semanas após administração inicial de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico conseguindo remissão histológica (definida como pontuação Geboes <2) dentro de 8 semanas após administração inicial de upadacitinibe ou um
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168/303 sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico atingindo remissão histológica (definida como pontuação Geboes <2) dentro de 12 semanas após administração inicial de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico por mudança a partir da linha de base em pontuação histológica dentro de 8 semanas após a administração inicial de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico por mudança a partir da linha de base em pontuação histológica dentro de 8 semanas após a administração inicial de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico por mudança da linha de base em parâmetros laboratoriais e nutricionais (por exemplo, hemoglobina, hematócrito, albumina, concentração total de proteína e peso) dentro de 8 semanas após administração de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico por mudança da linha de base em parâmetros laboratoriais e nutricionais (por exemplo, hemoglobina, hematócrito, albumina, concentração total de proteína e peso) dentro de 12 semanas após administração de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico por mudança na linha de base na frequência de fezes reportada pelo sujeito (valores absolutos) dentro de 8 semanas após administração inicial de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, em um método
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169/303 da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico por mudança na linha de base na frequência de fezes reportada pelo sujeito (valores absolutos) dentro de 12 semanas após administração inicial de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico por mudança a partir da linha de base em pontuação de IBDQ dentro de 8 semanas após a administração inicial de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico por mudança a partir da linha de base em pontuação de IBDQ dentro de 12 semanas após a administração inicial de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico por mudança a partir da linha de base em pontuação de EQ-5D-5L dentro de 8 semanas após a administração inicial de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico por mudança a partir da linha de base em pontuação de EQ-5D-5L dentro de 12 semanas após a administração inicial de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico por mudança a partir da linha de base em pontuação de WPAI:UC dentro de 8 semanas após a administração inicial de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico por mudança a partir da linha de base em pontuação de WPAI:UC dentro de 12 semanas após a administração inicial de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma
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170/303 modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico por mudança nas pontuações de componentes e domínios de SF-36, PCT, MCS e dentro de 8 semanas após administração inicial de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico por mudança nas pontuações de componentes e domínios de SF-36, PCT, MCS e dentro de 12 semanas após administração inicial de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico por mudança na pontuação de PGIC dentro de 8 semanas após administração inicial de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico por mudança na pontuação de PGIC dentro de 12 semanas após administração inicial de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico por mudança da linha de base na pontuação FACIT-F dentro de 8 semanas após a administração inicial de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico por mudança da linha de base na pontuação FACIT-F depois de 12 semanas após administração inicial de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico por mudança a partir da linha de base em pontuação de LIC-SQ dentro de 8 semanas após a administração inicial de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, em
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171/303 um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para um resultado terapêutico por mudança a partir da linha de base em pontuação de LIC-SQ dentro de 8 semanas após a administração inicial de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, ao paciente são administradas pelo menos 14 doses, 28 doses ou pelo menos 42 doses, ou pelo menos 56 doses de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, durante a fase de indução.
[0410] Em um aspecto, um certo resultado terapêutico é mantido pelo paciente durante a fase de manutenção. A fase de manutenção pode durar por um período indefinido de tempo. Em uma modalidade, a fase de manutenção é de pelo menos 36 semanas, incluindo pelo menos 37 semanas, pelo menos 38 semanas, pelo menos 39 semanas, pelo menos 40 semanas, pelo menos 41 semanas, pelo menos 42 semanas, pelo menos 43 semanas, a pelo menos 44 semanas, pelo menos 45 semanas, pelo menos 46 semanas, pelo menos 47 semanas, ou pelo menos 48 semanas após o paciente atingir remissão clínica ou resposta clínica. Em uma modalidade, a fase de manutenção é de pelo menos 40 semanas adicionais. Em uma modalidade, a fase de manutenção é de pelo menos 44 semanas adicionais após o paciente atingir remissão clínica ou resposta clínica. Em uma modalidade, o resultado terapêutico mantido pelo paciente durante a fase de manutenção é selecionado do grupo que consiste em remissão clínica, uma pontuação de Mayo Total <2 sem subpontuação> 1, remissão endoscópica, resposta clínica, uma diminuição relativamente aos valores basais da pontuação de Mayo Parcial >2 pontos e >30% da linha de base mais uma redução na RBS >1 ou um RBS absoluto <1, uma redução em relação à linha de base na pontuação de Mayo total >3 pontos e >30% acompanhada por uma diminuição na RBS de >1 ou RBS absoluto de 0 ou 1, melhoria endoscópica e combinações dos mesmos. Em uma modalidade, o resultado terapêutico mantido pelo paciente durante a fase de manutenção é a remissão endoscópica. Em uma modalidade,
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172/303 o resultado terapêutico mantido pelo paciente durante a fase de manutenção é a resposta endoscópica. Em uma modalidade, o resultado terapêutico mantido pelo paciente durante a fase de manutenção é remissão clínica. Em uma modalidade, o resultado terapêutico mantido pelo paciente durante a fase de manutenção é a remissão livre de corticosteroides.
[0411] Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para remissão clínica durante a fase de manutenção. Em uma modalidade, um paciente é avaliado para melhoria endoscópica durante a fase de manutenção. Em uma modalidade, um paciente é avaliado para remissão clínica uma pontuação de Mayo Total <2 sem subpontuação > 1 durante a fase de manutenção. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para remissão endoscópica durante a fase de manutenção. Em uma modalidade, em um método da presente divulgação, um paciente é avaliado para resposta clínica ou uma diminuição relativamente ao linha de base na pontuação Mayo Parcial >2 pontos e >30% da linha de base mais uma diminuição na RBS >1 ou um RBS absoluto < 1, ou um decréscimo em relação à linha de base na pontuação de Mayo total >3 pontos e >30%, acompanhado por uma diminuição no RBS de >1 ou um RBS absoluto de 0 ou 1 durante a fase de manutenção.
[0412] Em uma modalidade, a presente divulgação proporciona um método para tratar uma doença inflamatória, em um aspecto para o tratamento de colite ulcerativa, compreendendo (a) administrar a um paciente uma dose de um inibidor de JAK1 (por exemplo, upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo) na semana 0 e uma vez por dia (QD) depois disso durante 8 semanas, em que a dose é de 45 mg QD. Em uma modalidade, o método compreende ainda (b) administrar ao paciente doses adicionais uma vez por dia a partir de então durante pelo menos 44 semanas adicionais, em que a dose é de 15 mg ou 30 mg QD. Em uma modalidade, a dose é administrada oralmente.
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173/303 [0413] Em uma modalidade, 8 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, um paciente avaliado para remissão clínica e/ou para uma pontuação de Mayo Total <2 sem subpontuação >1. Em uma modalidade, 8 semanas após início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, um paciente é avaliado para resposta clínica e/ou para uma diminuição da linha de base na pontuação de Mayo Parcial >2 pontos e >30% de linha de base mais um decréscimo na RBS >1 ou um RBS absoluto <1 e/ou para uma diminuição desde a linha de base na pontuação de Mayo total >3 pontos e >30% acompanhados por uma diminuição na RBS de >1 ou um RBS absoluto de 0 ou 1 e/ou para melhoria endoscópica e/ou para remissão endoscópica. Em uma modalidade, 6 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, um paciente avaliado para remissão clínica e/ou para uma pontuação de Mayo Total <2 sem subpontuação >1 e/ou para remissão endoscópica. Em uma modalidade, 6 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, um paciente é avaliado para uma diminuição na linha de base na pontuação de Mayo total >3 pontos e >30% acompanhada por uma diminuição na RBS de >1 ou um RBS absoluto de 0 ou 1 e/ou resposta clínica e/ou uma diminuição em relação à linha de base na pontuação de Mayo Parcial >2 pontos e >30% em relação à linha de base, além de uma diminuição em RBS >1 ou um RBS absoluto <1 e/ou para melhoria endoscópica. Em uma modalidade, 4 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, um paciente avaliado para remissão clínica e/ou para uma pontuação de Mayo Total <2 sem subpontuação >1 e/ou para remissão endoscópica. Em uma modalidade, 4 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, um paciente é
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174/303 avaliado para uma diminuição em relação à linha de base na pontuação de Mayo total >3 pontos e >30% acompanhada por uma diminuição na RBS de >1 ou um RBS absoluto de 0 ou 1 e/ou para resposta clínica e/ou para uma diminuição em relação à linha de base na pontuação de Mayo Parcial >2 pontos e >30% em relação à linha de base, mais uma diminuição em RBS >1 ou um RBS absoluto <1 e/ou para melhoria endoscópica. Em uma modalidade, 2 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, um paciente avaliado para remissão clínica e/ou para uma pontuação de Mayo Total <2 sem subpontuação >1 e/ou para remissão endoscópica. Em uma modalidade, 2 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, um paciente é avaliado para uma diminuição em relação à linha de base na pontuação de Mayo total >3 pontos e >30% acompanhada por uma diminuição na RBS de >1 ou um RBS absoluto de 0 ou 1 e/ou para resposta clínica e/ou para uma diminuição em relação à linha de base na pontuação de Mayo Parcial >2 pontos e >30% em relação à linha de base, mais uma diminuição em RBS >1 ou um RBS absoluto <1 e/ou para melhoria endoscópica.
[0414] Em uma modalidade, 48 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, avalia-se um paciente para remissão clínica por pontuação de Mayo Adaptado (definida como SFS< 1, RBS de 0 e subpontuação de endoscopia < 1), remissão clínica por pontuação de Mayo total (definido como pontuação de Mayo total < 2 sem subpontuação > 1); remissão clínica por pontuação de Mayo Parcial (definido como pontuação de Mayo Parcial < 2 sem subpontuação > 1) ao longo do tempo; remissão clínica definida como subpontuação de frequência de fezes <1, rRBS de 0 e subpontuação endoscópica < 1 com ausência de friabilidade e resposta clínica por pontuação de Mayo Adaptado (definido como diminuição da BL na pontuação de Mayo Adaptado > 2 pontos e > 30% da BL, mais uma diminuição na RBS > 1).
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175/303 [0415] Em uma modalidade, a presente divulgação proporciona um método para tratar colite ulcerativa, compreendendo (a) administrar a um paciente uma dose de um inibidor de JAK1 (por exemplo, upadacitinibe ou um sal seu ou forma de sólido farmaceuticamente aceitável) na semana 0 e uma vez por dia depois disso através de uma via oral, em que as doses do inibidor de JAK1 compreendem 15 mg, 30 mg, ou 45 mg QD, ou qualquer combinação destas.
[0416] Em uma modalidade, a presente divulgação proporciona um método para o tratamento de colite ulcerativa, compreendendo a administração a um paciente de 15 mg a 45 mg de um inibidor de JAK1. Em uma modalidade, a presente divulgação proporciona um método para tratar colite ulcerativa, compreendendo administrar a um paciente oralmente 15 mg de um inibidor de JAK1, QD. Em uma modalidade, a presente divulgação proporciona um método para tratar colite ulcerativa, compreendendo administrar a um paciente oralmente 30 mg de um inibidor de JAK1, QD. Em uma modalidade, a presente divulgação proporciona um método para tratar colite ulcerativa, compreendendo administrar a um paciente oralmente 45 mg de um inibidor de JAK1, QD. Em qualquer dessas modalidades, o inibidor de JAK1 pode ser upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em qualquer uma destas modalidades, o inibidor de JAK1 pode estar em uma formulação de liberação modificada uma vez por dia. Em qualquer uma destas modalidades, o paciente pode ter uma colite ulcerativa ativa moderada a grave antes do tratamento.
[0417] Em uma modalidade, a administração de um inibidor de JAK1 de acordo com a presente divulgação adicionalmente descrita nos Exemplos aqui abaixo ou na Figura 13.
[0418] Em uma modalidade, a presente divulgação proporciona um método para o tratamento de colite ulcerativa, sendo que o dito método compreende: a) administrar pelo menos uma dose de indução de um inibidor de JAK1 (por exemplo,
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176/303 upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo) a um paciente, em que a dita dose de indução compreende 15 mg a 45 mg do inibidor de JAK1. Em um aspecto, a dose de indução compreende 15 mg ou 30 mg ou 45 mg. Em um aspecto, a dose de indução compreende 45 mg. Em um aspecto, a dose de indução é administrada por via oral. Em um aspecto, a dose de indução é administrada por QD. Em um aspecto, a dose de indução é administrada por 8 semanas. Em um aspecto, a dose de indução é administrada durante 6 semanas. Em um aspecto, a dose de indução é administrada durante 4 semanas. Em uma modalidade, a dose de indução é administrada durante até 12 semanas, incluindo durante 2 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas ou 12 semanas.
[0419] Em uma modalidade, a dose de indução compreende 45 mg do inibidor de JAK1 administrado QD.
[0420] Em uma modalidade, a dose de indução compreende 30 mg do inibidor de JAK1 administrado QD.
[0421] Em uma modalidade, a dose de indução compreende 15 mg do inibidor de JAK1 administrado QD.
[0422] Em uma modalidade, o inibidor de JAK1 é o upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0423] Em uma modalidade, a dose de indução está em uma formulação de liberação modificada uma vez ao dia.
[0424] Em uma modalidade, o método compreende ainda b) administrar uma primeira dose de manutenção de um inibidor de JAK1 (por exemplo, upadacitinibe, ou forma de sal ou estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo) ao paciente após a última dose de indução ser administrada; e c) administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional ao paciente uma vez por dia depois do mesmo.
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177/303 [0425] Em uma modalidade, a primeira dose de manutenção compreende 15 mg a 30 mg do inibidor de JAK1. Em um aspecto, a primeira dose de manutenção compreende 15 mg ou 30 mg do inibidor de JAK1. Em um aspecto, a primeira dose de manutenção é menor que a dose de indução. Em um aspecto, a primeira dose de manutenção é administrada por QD. Em um aspecto, a primeira dose de manutenção é de 15 mg. Em um aspecto, a primeira dose de manutenção é de 30 mg. Em um aspecto, a primeira dose de manutenção é administrada por via oral. Em um aspecto, a primeira dose de manutenção está em uma formulação de liberação modificada uma vez ao dia.
[0426] Em um aspecto, a pelo menos uma dose de manutenção adicional compreende 15 mg a 30 mg do inibidor de JAK1. Em um aspecto, a pelo menos uma dose de manutenção adicional compreende 15 mg ou 30 mg. Em um aspecto, a pelo menos uma dose de manutenção adicional é administrada oralmente. Em um aspecto, a pelo menos uma dose de manutenção adicional é administrada QD. Em uma modalidade, a pelo menos uma dose de manutenção adicional compreende 15 mg do inibidor de JAK1 administrado QD. Em uma modalidade, a pelo menos uma dose de manutenção adicional compreende 30 mg do inibidor de JAK1 administrado QD. Em um aspecto, a pelo menos uma dose de manutenção adicional está em uma formulação de liberação modificada uma vez por dia.
[0427] Em qualquer das modalidades anteriores, o inibidor de JAK1 pode ser upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0428] Em um aspecto, em qualquer das modalidades anteriores, o paciente é aquele que teve uma resposta inadequada ou perda de resposta ou intolerância experimentada ao tratamento convencional (por exemplo, aminossalicilatos, corticosteroides, imunossupressores) ou a um tratamento anterior com um agente biológico. Em um aspecto, em qualquer das modalidades anteriores, o paciente é aquele que
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178/303 teve uma resposta inadequada, ou uma perda de resposta, ou experimentou intolerância a um tratamento anterior com um agente anti-TNF.
[0429] Em um aspecto, em qualquer das modalidades anteriores, o paciente é aquele que é virgem de tratamento ao tratamento anterior com um aminossalicilato, um corticosteroide, um imunossupressor, um agente biológico ou um agente anti-TNF.
[0430] Em um aspecto, em qualquer das modalidades anteriores, o paciente é aquele que tinha uma colite ulcerativa ativa moderada a grave antes do tratamento ou administração da dose de indução.
[0431 ] Em uma modalidade, a presente divulgação proporciona ainda um método para induzir remissão clínica de colite ulcerativa ou uma pontuação de Mayo total de <2 sem uma subpontuação > 1 em um paciente, compreendendo o dito método a) administrar ao paciente pelo menos uma dose de indução de um inibidor de JAK1 como descrito acima ou aqui (por exemplo, upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo). Em uma modalidade, a dose de indução compreende 30 mg a 45 mg de upadacitinibe, ou seu sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, uma dose de indução é administrada na semana 0 e uma vez por dia (QD) por até 12 semanas (por exemplo, durante 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, ou 8 semanas, ou 9 semanas, ou 10 semanas, ou 11 semanas, ou 12 semanas), em que a dose é de 30 mg QD ou 45 mg QD. Em uma modalidade, o método compreende ainda a manutenção da remissão clínica de colite ulcerativa ou uma pontuação de Mayo total de <2 sem subpontuação > 1, compreendendo o dito método b) administrar uma primeira dose de manutenção do dito inibidor de JAK1 ao paciente após a última indução a dose administrada e c) administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional ao paciente, como descrito acima ou aqui. Em uma modalidade, a pelo menos uma dose de manutenção adicional é administrada uma vez por dia. Em uma modalidade, as
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179/303 doses de manutenção adicionais são administradas uma vez por dia durante pelo menos 36 semanas adicionais, incluindo pelo menos 36 semanas, pelo menos 37 semanas, pelo menos 38 semanas, pelo menos 39 semanas, pelo menos 40 semanas, pelo menos 41 semanas, pelo menos 42 semanas, pelo menos 43 semanas, pelo menos 44 semanas, pelo menos 56 semanas, pelo menos 112 semanas, pelo menos 308 semanas, ou pelo menos 420 semanas. Em uma modalidade, as doses de manutenção adicionais são administradas uma vez por dia durante pelo menos 44 semanas adicionais. Em uma modalidade, a dose de manutenção é de 15 mg ou 30 mg QD. Em uma modalidade, as doses de indução e manutenção são administradas oralmente. Em uma modalidade, o paciente tem colite ulcerativa ativa com uma pontuação de Mayo Adaptada de 5 a 9 pontos e subpontuação de endoscopia de 2 ou 3 antes da administração da primeira dose de indução. Em uma modalidade, o paciente tem uma colite ulcerativa ativa moderada a grave antes da administração da primeira dose de indução. Em uma modalidade, o paciente teve uma resposta inadequada ou intolerância experimentada ao tratamento convencional (por exemplo, aminossalicilatos, corticosteroides, imunossupressores) ou a um tratamento prévio com um agente biológico e/ou um agente anti-TNF. Em uma modalidade, o paciente é virgem de tratamento ao tratamento prévio com aminossalicilatos, um corticosteroide, um imunossupressor, um agente biológico e/ou um agente anti-TNF. Em uma modalidade, a remissão clínica ou pontuação de Mayo Total de <2 sem subpontuação >1 atingida dentro de 4 semanas ou dentro de 8 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a remissão clínica ou pontuação de Mayo Total de <2 sem subpontuação >1 atingida dentro de 12 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a remissão clínica ou pontuação de Mayo Total de <2 sem subpontuação >1 atingida dentro de 10 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou
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180/303 um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a remissão clínica ou pontuação de Mayo Total de <2 sem subpontuação >1 atingida dentro de 8 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o paciente atinge uma subpontuação de frequência de fezes < 1, RBS de 0 e subpontuação endoscópica <1 antes da administração da primeira dose de manutenção. Em uma modalidade, o paciente alcança uma pontuação de Mayo Total de <2 sem um subpontuação > 1 antes da administração da primeira dose de manutenção. Em uma modalidade, as doses de indução e manutenção são formulações de liberação modificada uma vez por dia.
[0432] Em uma modalidade, a presente divulgação proporciona um método para induzir remissão endoscópica da colite ulcerativa, compreendendo o método (a) administrar a um paciente pelo menos uma dose de indução de um inibidor de JAK1 (por exemplo, upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo), em que a dose de indução compreende 30 a 45 mg de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, uma dose de indução é administrada na semana 0 e uma vez por dia (QD) após isso por até 12 semanas (por exemplo, durante 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, ou 8 semanas, ou 9 semanas, ou 10 semanas, ou 11 semanas, ou 12 semanas), em que a dose é de 30 mg QD ou 45 mg QD. Em uma modalidade, o método compreende ainda a manutenção da remissão endoscópica da colite ulcerativa, compreendendo ainda o dito método (b) administrar ao paciente uma primeira dose de manutenção de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, após a última dose de indução ser administrada e (c) administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional uma vez por dia a partir daí conforme descrito acima ou aqui. Em uma modalidade, a pelo menos uma dose de manutenção adicional é administrada uma vez por dia. Em
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181/303 uma modalidade, as doses de manutenção adicionais são administradas uma vez por dia durante pelo menos 36 semanas adicionais, incluindo pelo menos 36 semanas, pelo menos 37 semanas, pelo menos 38 semanas, pelo menos 39 semanas, pelo menos 40 semanas, pelo menos 41 semanas, pelo menos 42 semanas, pelo menos 43 semanas, pelo menos 44 semanas, pelo menos 56 semanas, pelo menos 112 semanas, pelo menos 308 semanas, ou pelo menos 420 semanas. Em uma modalidade, as doses de manutenção adicionais são administradas uma vez por dia durante pelo menos 44 semanas adicionais. Em uma modalidade, a dose de manutenção é de 15 mg ou 30 mg QD. Em uma modalidade, as doses de indução e manutenção são administradas oralmente. Em uma modalidade, o paciente tem oolite ulcerativa ativa com uma pontuação de Mayo Adaptada de 5 a 9 pontos e um subpontuação de endoscopia de 2 ou 3 antes da administração da primeira dose de indução. Em uma modalidade, o paciente tem uma oolite ulcerativa ativa moderada a grave antes da administração da primeira dose de indução. Em uma modalidade, o paciente teve uma resposta inadequada ou intolerância experimentada ao tratamento convencional (por exemplo, aminossalicilatos, corticosteroides, imunossupressores) ou a um tratamento prévio com um agente biológico e/ou um anti-TNF. Em uma modalidade, o paciente é virgem de tratamento ao tratamento anterior com um aminossalicilato, um corticosteroide, um imunossupressor, um agente anti-TNF e/ou um agente biológico. Em uma modalidade, a remissão endoscópica é conseguida dentro de 4 semanas ou dentro de 8 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a remissão endoscópica é conseguida dentro de 12 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a remissão endoscópica é conseguida dentro de 10 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado
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182/303 sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a remissão endoscópica é conseguida dentro de 8 semanas após iniciar a administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o paciente atinge um subpontuação endoscópica de 0 antes da administração da primeira dose de manutenção. Em uma modalidade, as doses de indução e manutenção são formulações de liberação modificada uma vez por dia.
[0433] Em uma modalidade, a presente divulgação proporciona ainda um método para induzir resposta clínica ou que induz uma redução do valor de base de Mayo Total >3 pontos e > 30%, acompanhado por um decréscimo no RBS de >1 ou um RBS absoluto de 0 ou 1 ou induzir uma diminuição em relação à linha de base na pontuação de Mayo Parcial > 2 pontos e > 30%, acompanhado por uma diminuição na RBS de > 1 ou uma subpontuação de sangramento retal absoluto de <1 em uma colite ulcerativa em um paciente, compreendendo o método a) administrar para o paciente pelo menos uma dose de indução de um inibidor de JAK1 como descrito acima ou aqui (por exemplo, upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo). Em uma modalidade, a dose de indução compreende 30 mg a 45 mg de upadacitinibe, ou seu sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, uma dose de indução administrada na semana 0 e uma vez por dia (QD) subsequentemente durante até 8 semanas (por exemplo, durante 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas ou 8 semanas), em que a dose 30 mg QD ou 45 mg QD. Em uma modalidade, o método compreende ainda a manutenção da resposta clínica de colite ulcerativa ou a manutenção de uma diminuição desde a linha de base na pontuação de Mayo Total >3 pontos e >30%, acompanhada por uma diminuição na RBS de >1 ou um RBS absoluto de 0 ou 1 ou mantendo um decréscimo do linha de base na pontuação de Mayo Parcial > 2 pontos e > 30%, acompanhada por uma diminuição na RBS de > 1 ou uma subpontuação de sangramento retal absoluta de <1, compreendendo o dito método b) administrar uma primeira
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183/303 dose de manutenção o dito inibidor de JAK1 para o paciente após a última dose de indução ser administrada e c) a administração de pelo menos uma dose de manutenção adicional ao paciente daqui em diante como descrito acima ou aqui. Em uma modalidade, a pelo menos uma dose de manutenção adicional é administrada uma vez por dia. Em uma modalidade, as doses de manutenção adicionais são administradas uma vez por dia durante pelo menos 36 semanas adicionais, incluindo pelo menos 36 semanas, pelo menos 37 semanas, pelo menos 38 semanas, pelo menos 39 semanas, pelo menos 40 semanas, pelo menos 41 semanas, pelo menos 42 semanas, pelo menos 43 semanas, pelo menos 44 semanas, pelo menos 56 semanas, pelo menos 112 semanas, pelo menos 308 semanas, ou pelo menos 420 semanas. Em uma modalidade, as doses de manutenção adicionais são administradas uma vez por dia durante pelo menos 44 semanas adicionais. Em uma modalidade, a dose de manutenção é de 15 mg ou 30 mg QD. Em uma modalidade, as doses de indução e manutenção são administradas oralmente. Em uma modalidade, o paciente tem colite ulcerativa ativa com uma pontuação de Mayo Adaptada de 5 a 9 pontos e um subpontuação de endoscopia de 2 ou 3 antes da administração da primeira dose de indução. Em uma modalidade, o paciente tem uma colite ulcerativa ativa moderada a grave antes da administração da primeira dose de indução. Em uma modalidade, o paciente teve uma resposta inadequada ou intolerância experimentada a um tratamento convencional (por exemplo, aminossalicilatos, corticosteroides, imunossupressores) ou a um tratamento prévio com um agente biológico e/ou um agente anti-TNF. Em uma modalidade, o paciente é virgem de tratamento ao tratamento prévio com aminossalicilatos, um corticosteroide, um imunossupressor, um agente biológico e/ou um agente antiTNF. Em uma modalidade, a resposta clínica ou a diminuição do valor de base em detalhe Mayo marcar >3 pontos e > 30%, acompanhada por uma diminuição no RBS de >1 ou um RBS absoluto de 0 ou 1, ou a diminuição do valor de base da pontuação de Mayo Parcial > 2 pontos e > 30%, acompanhada por uma diminuição na RBS de >
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184/303 ou uma subpontuação de sangramento retal absoluto de <1 é alcançado dentro de 4 semanas ou dentro de 8 semanas do início da administração de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a resposta clínica ou a diminuição relativamente ao linha de base na pontuação de Mayo Total >3 pontos e > 30%, acompanhada por uma diminuição na RBS de >1 ou um RBS absoluto de 0 ou 1 é atingida dentro de 12 semanas após iniciar administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a resposta clínica ou a diminuição do valor de base em detalhe Mayo marcar >3 pontos e > 30%, acompanhada por uma diminuição no RBS de >1 ou um RBS absoluto de 0 ou 1, ou a diminuição do valor de base da pontuação de Mayo Parcial > 2 pontos e > 30%, acompanhada por uma diminuição na RBS de > 1 ou uma subpontuação de sangramento retal absoluto de <1 é alcançado dentro de 10 semanas do início da administração de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a resposta clínica ou a diminuição do valor de base em detalhe Mayo marcar >3 pontos e > 30%, acompanhada por uma diminuição no RBS de >1 ou um RBS absoluto de 0 ou 1, ou a diminuição do valor de base da pontuação de Mayo Parcial >
pontos e > 30%, acompanhada por uma diminuição na RBS de > 1 ou uma subpontuação de sangramento retal absoluto de <1 é alcançado dentro de 8 semanas do início da administração de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o paciente atinge uma diminuição desde a linha de base na Pontuação de Mayo Adaptada > 2 pontos e >30%, acompanhada por uma redução na RBS de > 1 ou uma subpontuação absoluta de sangramento retal de 0 ou 1 antes da administração da primeira dose de manutenção. Em uma modalidade, o paciente atinge uma diminuição desde a linha de base na Pontuação de Mayo Parcial > 2 pontos e >30%, acompanhada por uma redução na RBS de > 1 ou uma subpontuação absoluta de sangramento retal de <1 antes da
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185/303 administração da primeira dose de manutenção. Em uma modalidade, o paciente atinge uma diminuição desde a linha de base na Pontuação de Mayo Total > 3 pontos e >30%, acompanhada por uma redução na linha de base de RBS de > 1 ou uma subpontuação absoluta de sangramento retal de 0 ou 1 antes da administração da primeira dose de manutenção. Em uma modalidade, as doses de indução e manutenção são formulações de liberação modificada uma vez por dia.
[0434] Em uma modalidade, a presente divulgação proporciona ainda um método para induzir melhoria endoscópica da oolite ulcerativa em um paciente, compreendendo o dito método a) administrar ao paciente pelo menos uma dose de indução de um inibidor de JAK1 como descrito acima ou aqui (por exemplo, upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo). Em uma modalidade, a dose de indução compreende 30 a 45 mg de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, uma dose de indução é administrada na semana 0 e uma vez por dia (QD) por até 12 semanas (por exemplo, durante 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, ou 8 semanas, ou 9 semanas, ou 10 semanas, ou 11 semanas, ou 12 semanas), em que a dose é de 30 mg QD ou 45 mg QD. Em uma modalidade, o método compreende ainda a manutenção da melhoria endoscópica da oolite ulcerativa, compreendendo ainda o dito método b) administrar uma primeira dose de manutenção do dito inibidor JAK1 ao paciente após a última dose de indução ser administrada e c) administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional para o paciente após isso como descrito acima ou aqui. Em uma modalidade, a pelo menos uma dose de manutenção adicional é administrada uma vez por dia. Em uma modalidade, as doses de manutenção adicionais são administradas uma vez por dia durante pelo menos 36 semanas adicionais, incluindo pelo menos 36 semanas, pelo menos 37 semanas, pelo menos 38 semanas, pelo menos 39 semanas, pelo menos 40 semanas, pelo menos
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186/303 semanas, pelo menos 42 semanas, pelo menos 43 semanas, pelo menos 44 semanas, pelo menos 56 semanas, pelo menos 112 semanas, pelo menos 308 semanas, ou pelo menos 420 semanas. Em uma modalidade, as doses de manutenção adicionais são administradas uma vez por dia durante pelo menos 44 semanas adicionais. Em uma modalidade, a dose de manutenção é de 15 mg ou 30 mg QD. Em uma modalidade, as doses de indução e manutenção são administradas oralmente. Em uma modalidade, o paciente tem oolite ulcerativa ativa com uma pontuação de Mayo Adaptada de 5 a 9 pontos e um subpontuação de endoscopia de 2 ou 3 antes da administração da primeira dose de indução. Em uma modalidade, o paciente tem uma colite ulcerativa ativa moderada a grave antes da administração da primeira dose de indução. Em uma modalidade, o paciente teve uma resposta inadequada ou intolerância experimentada a um tratamento convencional (por exemplo, aminossalicilatos, corticosteroides e imunossupressores) ou a um tratamento prévio com um agente biológico e/ou um agente anti-TNF. Em uma modalidade, o paciente é virgem de tratamento ao tratamento prévio com um aminossalicilato, um corticosteroide, um imunossupressor, um agente biológico e/ou um agente anti-TNF. Em uma modalidade, a melhoria endoscópica é conseguida dentro de 8 semanas ou dentro de 16 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a melhoria endoscópica é atingida dentro de 12 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a melhoria endoscópica é conseguida dentro de 10 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a melhoria endoscópica é conseguida dentro de 8 semanas após o início da administração de upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma mo
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187/303 dalidade, o paciente atinge um subpontuação endoscópica de < 1 antes da administração da primeira dose de manutenção. Em uma modalidade, as doses de indução e manutenção são formulações de liberação modificada uma vez por dia.
[0435] Em uma modalidade, a presente divulgação proporciona ainda um método para manter a remissão clínica ou um método para manter uma pontuação de Mayo Total <2 sem subpontuação > 1 de colite ulcerativa em um paciente, compreendendo o dito método a administração de 15 mg ou 30 mg de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo para o paciente. Em uma modalidade, o upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado uma vez por dia durante pelo menos 36 semanas, incluindo pelo menos 37 semanas, pelo menos 38 semanas, pelo menos 39 semanas, pelo menos 40 semanas, pelo menos 41 semanas, pelo menos 42 semanas, pelo menos 43 semanas, ou pelo menos 44 semanas. Em uma modalidade, o upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado oralmente. Em uma modalidade, o paciente teve uma resposta inadequada ou intolerância experimentada a um tratamento convencional (por exemplo, aminossalicilatos, corticosteroides, imunossupressores) ou a um tratamento prévio com um agente biológico e/ou um agente anti-TNF. Em uma modalidade, o paciente é virgem de tratamento ao tratamento prévio com aminossalicilatos, um corticosteroide, um imunossupressor, um agente biológico e/ou um agente anti-TNF. Em uma modalidade, o paciente é um paciente refratário. Em uma modalidade, o upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo é uma formulação de liberação modificada de uma vez ao dia.
[0436] Em uma modalidade, a presente divulgação proporciona ainda um método de manutenção da resposta clínica ou um método de manutenção de uma diminuição do valor de base de Mayo Total >3 pontos e > 30%, acompanhada por uma diminuição no RBS de >1 ou um RBS absoluto de 0 ou 1 ou um método para manter
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188/303 um decréscimo do linha de base na pontuação de Mayo Parcial > 2 pontos e > 30%, acompanhado por uma redução na RBS de > 1 ou uma subpontuação de sangramento retal absoluto de <1 em um paciente, o dito método compreendendo a administração de 15 mg ou 30 mg de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo ao paciente. Em uma modalidade, o upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado uma vez por dia durante pelo menos 36 semanas adicionais, incluindo pelo menos 37 semanas, pelo menos 38 semanas, pelo menos 39 semanas, pelo menos 40 semanas, pelo menos 41 semanas, pelo menos 42 semanas, pelo menos 43 semanas, pelo menos 44 semanas, pelo menos 45 semanas, pelo menos 46 semanas, pelo menos 47 semanas, ou pelo menos 48 semanas. Em uma modalidade, o upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado oralmente. Em uma modalidade, o paciente teve uma resposta inadequada ou intolerância experimentada a um tratamento convencional (por exemplo, aminossalicilatos, corticosteroides, imunossupressores) ou a um tratamento prévio com um agente biológico e/ou um agente anti-TNF. Em uma modalidade, o paciente é virgem de tratamento ao tratamento prévio com aminossalicilatos, um corticosteroide, um imunossupressor, um agente biológico e/ou um agente anti-TNF. Em uma modalidade, o paciente é um paciente refratário. Em uma modalidade, o upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo é uma formulação de liberação modificada de uma vez ao dia.
[0437] Em uma modalidade, a presente divulgação proporciona ainda um método de manutenção da melhoria endoscópica ou remissão endoscópica da colite ulcerativa em um paciente, compreendendo o dito método a administração ao paciente de 15 mg ou 30 mg de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado uma
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189/303 vez por dia durante pelo menos 36 semanas adicionais, incluindo pelo menos 37 semanas, pelo menos 38 semanas, pelo menos 39 semanas, pelo menos 40 semanas, pelo menos 41 semanas, pelo menos 42 semanas, pelo menos 43 semanas, pelo menos 44 semanas, pelo menos 45 semanas, pelo menos 46 semanas, pelo menos 47 semanas, ou pelo menos 48 semanas. Em uma modalidade, o upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado oralmente. Em uma modalidade, o paciente teve uma resposta inadequada ou intolerância experimentada a um tratamento convencional (por exemplo, aminossalicilatos, corticosteroides, imunossupressores) ou a um tratamento prévio com um agente biológico e/ou um agente anti-TNF. Em uma modalidade, o paciente é virgem de tratamento ao tratamento prévio com aminossalicilatos, um corticosteroide, um imunossupressor, um agente biológico e/ou um agente anti-TNF. Em uma modalidade, o paciente é um paciente refratário. Em uma modalidade, o upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo é uma formulação de liberação modificada de uma vez ao dia.
[0438] Em um aspecto, doses de indução para os métodos aqui divulgados são administradas durante 8 semanas em um regime de dose descrito na Tabela
12. Em um aspecto, as doses de indução são administradas por 8 semanas em um regime de dose descrito na Tabela 12. Em um aspecto, as doses de manutenção são administradas por 44 semanas ou mais em um regime de dose descrito na Tabela 12. Em um aspecto, doses de indução para os métodos aqui divulgados são administradas durante 8 semanas e as doses de manutenção são administradas durante 44 semanas em um regime de dosagem como descrito na Tabela 12.
| TABELA 12: DOSES E REGIMES DE DOSAGEM (0 | Dl | ||
| Dose de Indução (mg) | Frequência de doses de indução | Dose de manutenção (mg) | Frequência da dose de manutenção |
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190/303
| 7,5 | QD | 7,5 | QD |
| 15 | QD | 15 | QD |
| 30 | QD | 15 | QD |
| 30 | QD | 30 | QD |
| 45 | QD | 15 | QD |
| 45 | QD | 30 | QD |
[0439] Em uma modalidade particular, a dose de indução de 45 mg de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo administrado QD, e a dose de manutenção e qualquer dose de manutenção adicional administrada a seguir, são de 30 mg de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo administrado QD. Em outra modalidade particular, a dose de indução de 45 mg de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo administrado QD, e a dose de manutenção e qualquer dose de manutenção adicional administrada a seguir, são de 15 mg de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo administrado QD. Em uma modalidade, a dose de indução de 30 mg de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo administrado QD, e a dose de manutenção e qualquer dose de manutenção adicional administrada a seguir, são de 30 mg de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo administrado QD. Em uma modalidade, a dose de indução de 30 mg de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo administrado QD, e a dose de manutenção e qualquer dose de manutenção adicional administrada a seguir, são de 15 mg de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo administrado QD. Em uma modalidade, a dose de indução de 30 mg ou 45
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191/303 mg de upadacitinibe ou urn sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo administrado QD, e a dose de manutenção e qualquer dose de manutenção adicional administrada a seguir, são de 15 mg de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo administrado QD. Em uma modalidade, a dose de indução é de 30 mg ou 45 mg de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo administrado QD, e a dose de manutenção e qualquer dose de manutenção adicional administrada a seguir é de 7,5 mg de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo administrado QD.
V. PREPARAÇÃO DO UPADACITINIBE [0440] A síntese dos compostos da divulgação, incluindo (3S,4R)-3-etil4-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidina-1 -carboxamida (upadacitinibe) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis é fornecida na Patente US número 8.426.411, cujo conteúdo total é aqui incorporado por referência. Em uma modalidade, o upadacitinibe e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser sintetizados de acordo com os métodos descritos no Pedido de Patente US número 15/295.561, que é aqui incorporado por referência. Por exemplo, o upadacitinibe pode ser sintetizado utilizando transformações sintéticas tais como as ilustradas nos Esquemas I a llla. Os materiais de partida estão comercialmente disponíveis, podem ser preparados pelos procedimentos descritos no Pedido de Patente US N° 15/295.561, por procedimentos da literatura, ou por procedimentos que seriam bem conhecidos de um perito na Técnica da química orgânica (ver, por exemplo, Larock, R.C. “Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2a edição”, 1999, Wiley-VCH ou Greene, T.W. e Wuts, P.G.M. “Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edição”, 1999, Wiley-lnterscience).
[0441] Um processo para a preparação de upadacitinibe é ilustrado no Esquema I. A reação do ácido (3R,4S)-4-etilpirrolidina-3-carboxílico protegido (I) ou
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192/303 um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com cloreto de trimetilsulfoxônio dá o ilídeo de enxofre (II). O contato do ilídeo de enxofre (II) com LiX e um ácido sulfônico produz a correspondente halometil cetona (III). A reação de (III) com (IV) na presença de uma base produz (V). A ciclização de (V) na presença de um anidrido de perfluoroácido e uma base orgânica produz (VI). Remoção do grupo protetor e contato do composto desprotegido com um ácido origina um sal farmaceuticamente aceitável de (VII). A reação do sal farmaceuticamente aceitável de (VII) com 2,2,2-trifluoroetilamina produz upadacitinibe.
Esquema 1 Ύ γ
Ts
,14
-./:11 em que:
PG é um grupo protetor;
X é Br ou Cl;
Ri é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila, arila, e -OR2;
R2 é alquila; e
Ts é tosila.
[0442] O grupo protetor pode ser qualquer grupo protetor adequado conhecido na técnica. Em algumas modalidades, o grupo protetor é selecionado do grupo que consiste em carboxibenzila, p-metoxibenzilcarbonilo, benzila, p-metoxibenzila e 3,4-dimetoxienzila. Em outra modalidade, o grupo protetor é carboxibenzila.
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193/303 [0443] Em outra modalidade, Ri representa -OR2, e R2 é metila ou etila.
Em tais modalidades, o composto de Fórmula (IV) é um composto de Fórmula (IVa):
Ts(|Va) em que R2 é metila ou etila.
[0444] Em certas modalidades, é utilizado um sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula (I) na reação da etapa (a). Em uma modalidade, o sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula (I) é selecionado do grupo que consiste no sal de naftalenotanamina (Ia) e o sal de diciclo-hexilamina (Ib)
em que Cbz é carboxibenzila.
[0445] Em uma modalidade, o sal farmaceuticamente aceitável do composto (VII) é selecionado do grupo consistindo em (Vila), (VIlb) e (VIIc)
(Mia), (Vllb), (VIIc).
[0446] Outro processo para preparar o upadacitinibe é ilustrado no Esquema Ia. A reação do sal de (3R,4S)-1-((benzilaxi) carbonil)-4-etilpirrolidina-3-carboxilato diciclo-hexilamina (Ib) com cloreto de trimetilsulfoxônio na presença de carbonildiimidazol e uma base forte origina ilídeo de enxofre (Ha). O contato do ilídeo de enxofre (Ha) com brometo de lítio e um ácido sulfônico dá a bromometil cetona correspondente (Illa). A reação de (Illa) com alquil 5-tosil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-ilcarbamato (IVa) na presença de terc-butóxido de lítio gera (Va). A ciclização de (Va) na
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194/303 presença de um anidrido de perfluoro ácido e uma base orgânica produz (Via). A re moção do grupo protetor carboxibenzila e o contato do composto desprotegido com ácido clorídrico proporciona o sal farmaceuticamente aceitável (Vila). A reação do sal farmaceuticamente aceitável (Vila) com 2,2,2-trifluoroetilamina produz upadacitinibe.
em que:
Cbz é carboxibenzila;
Ts é tosila; e
R2 é metila ou etila.
[0447] A reação na etapa (a) dos Esquemas I e Ia é geralmente realizada na presença de um agente de acoplamento, tal como carbonildiimidazol (CDI) e uma base forte. A base forte pode ser, por exemplo, terc-butóxido de potássio, terc-butóxido de sódio, ou suas combinações. A reação da etapa (a) pode ser conduzida em qualquer solvente adequado incluindo, mas não se limitando a, tetra-hidrofurano, água e metil terc-butil éter. Em uma modalidade, a reação é conduzida na presença de carbonildiimidazol e terc-butóxido de potássio.
[0448] Mais particularmente, em certas modalidades, uma solução de um composto de Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) em solvente lentamente adicionada (por exemplo, ao longo de 30 minutos) a uma suspensão de CDI em solvente, e a mistura resultante
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195/303 é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos a 12 horas e tipicamente durante cerca de 1 hora. A solução resultante é adicionada lentamente (por exemplo, ao longo de 15 minutos) a uma suspensão do cloreto de trimetilsulfoxônio, base forte e solvente, mantendo a temperatura interna abaixo de -1 °C. Em outra modalidade, a reação é resfriada rapidamente e o composto resultante de Fórmula (II) ou (Ha) é isolado antes da etapa (b).
[0449] Em algumas modalidades, a reação da etapa (a) pode envolver ainda contato de (Ia) ou (lb) com um ácido antes da reação com o cloreto de trimetilsulfoxônio, de modo a extrair a amina para obter um composto de Fórmula (I). Ácidos adequados incluem qualquer ácido mineral ou ácido orgânico, tal como ácido fosfônico, ácido clorídrico (HCI), ácido acético (HOAc), ácido cítrico e semelhantes. O composto de Fórmula (I) pode ser subsequentemente absorvido em um solvente adequado e feito reagir com cloreto de trimetilsulfoxônio, como aqui descrito. Em uma modalidade, um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I) é utilizado na etapa (a), em que o sal farmaceuticamente aceitável é (Ia) ou (Ib).
[0450] Na etapa (b) dos Esquemas I e Ia, um composto de Fórmula (II) ou (Ha) posto em contato com LiX e um ácido sulfônico para formar um composto de Fórmula (III) ou (Hla), respectivamente. Em uma modalidade, o ácido sulfônico é selecionado do grupo consistindo em ácido metanossulfônico e ácido p-toluenossulfônico. Em uma modalidade, o ácido sulfônico é o ácido p-toluenossulfônico. LiX pode ser selecionado de brometo de lítio e cloreto de lítio. Em uma modalidade, LiX é brometo de lítio. Em uma modalidade, a reação é conduzida em brometo de lítio e ácido p-toluenossulfônico. A reação da etapa (b) pode ser realizada em qualquer solvente adequado incluindo, mas não limitado a tetra-hidrofurano, acetato de etila, heptanos, etanol, água e suas combinações.
[0451] Mais particularmente, em certas modalidades, o ácido sulfônico é adicionado a uma solução do composto de Fórmula (II) ou (Ha) e LiX em um solvente.
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196/303
A mistura resultante é aquecida a cerca de 35 °C a cerca de 65 °C e agitada durante a noite. Em uma modalidade, a mistura é aquecida a cerca de 40 °C e agitada durante a noite. A mistura é arrefecida até à temperatura ambiente e lavada. O composto de Fórmula (III) ou (llla) pode ser isolado, ou opcionalmente utilizado na etapa seguinte sem purificação.
[0452] Na etapa (c) dos Esquemas I e Ia um composto de Fórmula (III) ou (llla) feito reagir com um composto de Fórmula (IV) ou (IVa) (preparado como aqui descrito). A etapa (c) da reação é realizado na presença de uma base, tal como tercbutóxido de lítio, terc-butóxido de sódio, ou suas combinações. Em uma modalidade, a base é terc-butóxido de lítio. A reação da etapa (c) pode ser realizada em qualquer solvente adequado incluindo, mas não limitado a dimetilacetamida, tetra-hidrofurano, diclorometano, acetato de etila, heptanos e suas combinações.
[0453] Mais particularmente, em certas modalidades, a base é adicionada a uma suspensão arrefecida do composto de Fórmula (III) ou (llla) em um solvente. A solução resultante é agitada durante cerca de 30 minutos a cerca de 12 horas, ou cerca de 30 minutos, e arrefecida a cerca de -20 °C a cerca de 0 °C, ou cerca de 10 °C. Em uma modalidade, a solução é agitada durante cerca de 30 minutos e arrefecida a cerca de -20 °C a cerca de 0 °C. Uma solução de um composto de Fórmula (IV) ou (IVa) em um solvente é lentamente adicionada (por exemplo, ao longo de 30 minutos) e a mistura resultante agitada durante cerca de 30 minutos a cerca de 6 horas, ou cerca de 30 minutos, a um temperatura de cerca de -20 °C a cerca de 0 °C, ou cerca de -10 °C. Em uma modalidade, após adição da solução do composto de Fórmula (IV) ou (IVa) em um solvente, a mistura resultante é agitada durante cerca de 30 minutos a uma temperatura de cerca de -10 °C. Em uma modalidade, a reação é resfriada rapidamente e, em algumas modalidades, o produto resultante (V) ou (Va) é isolado antes da etapa (d).
[0454] Na etapa (d) dos Esquemas I e Ia, um composto de Fórmula (V)
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197/303 ou (Va) colocado em contato com um anidrido de ácido perfluoro e uma base orgânica para formar um composto de Fórmula (VI) ou (Via), respectivamente. Exemplos não limitativos de bases orgânicas adequadas incluem piridina, trietilamina e suas combinações. Exemplos de anidridos de ácido perfluoro adequados incluem anidrido trifluoroacético, anidrido pentafluoropropiônico, anidrido heptafluorobutílico e suas combinações. Em certas modalidades, a base orgânica é piridina e o anidrido de perfluoroácido é anidrido trifluoroacético. Em outras modalidades, a base orgânica trietilamina e o anidrido de ácido perfluoro é o anidrido pentafluoropropiônico. Os solventes adequados para utilização na etapa (d) incluem, mas não se limitam a, acetonitrila, tolueno e suas combinações.
[0455] Mais particularmente, em certas modalidades, a base orgânica e o anidrido de perfluoroácido são carregados em uma solução de um composto de Fórmula (V) ou (Va) em solvente. A mistura resultante é aquecida a cerca de 55 °C a cerca de 75 °C, ou cerca de 55 °C, e agitada durante cerca de 4 horas a cerca de 18 horas, ou cerca de 6 horas. Em uma modalidade, a mistura de anidrido de ácido de perfluoro e o composto de Fórmula (V) ou (Va) é aquecida a cerca de 55 °C e agitada durante cerca de 4 horas a cerca de 18 horas. Em uma modalidade, a mistura é agitada durante cerca de 6 horas. Após a conclusão da reação, em algumas modalidades, a mistura de reação pode ser arrefecida e concentrada antes de contatar com uma solução de hidróxido para extinguir reagentes em excesso e remover o grupo protetor de tosila. Soluções de hidróxido adequadas incluem uma solução de hidróxido de sódio (NaOH), uma solução de hidróxido de potássio (KOH) e semelhantes. A mistura resultante pode ser agitada à temperatura ambiente até cerca de 85 °C, incluindo a cerca de 55 °C, durante cerca de 30 minutos a cerca de 8 horas. Em uma modalidade, a mistura é agitada durante cerca de 1 hora. Após a conclusão, o solvente pode ser opcionalmente removido e trocado para metanol, etanol, isopropanol ou outros solventes adequados antes da etapa (e).
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198/303 [0456] Na etapa (e) dos Esquemas I e la, um composto de Fórmula (VI) ou (Via) é desprotegido, e um sal farmaceuticamente aceitável do composto (VII), tai como (Vila), (VIlb), ou (Vile) é formado. O grupo protetor no composto de Fórmula (VI) ou (Via) pode ser removido utilizando qualquer meio adequado conhecido na técnica. Em uma modalidade, a desproteção ocorre por contato do composto de Fórmula (VI) ou (Via) com paládio em carbono (por exemplo, Pd/C ou Pd(OH2)/C) sob pressão de hidrogênio. Em outras modalidades, a desproteção ocorre por contato do composto de Fórmula (VI) ou (Via) com um ácido. Exemplos não limitativos de ácidos adequados incluem ácido clorídrico (HCI), ácido bromídrico (HBr), ácido bromídrico em ácido acético (por exemplo, HBr/HOAc) e semelhantes. Em outras modalidades, a desproteção ocorre submetendo o composto de Fórmula (VI) ou (Via) a aquecimento, por exemplo, a uma temperatura desde a temperatura ambiente até cerca de 85 °C, incluindo cerca de 50 °C. Após desproteção, o composto de Fórmula (VII) é colocado em contato com o ácido apropriado (por exemplo, ácido clorídrico ou ácido p-toluenossulfônico) para formar o sal farmaceuticamente aceitável.
[0457] A etapa (e) pode ocorrer em qualquer solvente adequado incluindo, mas não limitado a etanol, acetato de isopropila, acetato de etila e suas combinações.
[0458] Mais particularmente, em algumas modalidades, paládio sobre carbono e o composto de Fórmula (VI) ou (Via) no solvente são misturados sob pressão de hidrogênio a cerca de 6,8 a 689,4 Mpa (1 psig a cerca de 100 psig). Em outra modalidade, a pressão de hidrogênio é de cerca de 0,13 Mpa (20 psig). A mistura é agitada durante cerca de 2 horas a cerca de 24 horas, incluindo cerca de 16 horas, a cerca de 20 °C a cerca de 85 °C, incluindo cerca de 50 °C. Em uma modalidade, a mistura é agitada durante cerca de 16 horas a cerca de 20 °C é a cerca de 80 °C. Em uma modalidade, a mistura é agitada durante cerca de 16 horas a cerca de 50 °C. Depois de completada a reação, a mistura de reação é arrefecida e filtrada, seguindo
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199/303 se a adição do ácido apropriado. O sal resultante é opcionalmente isolado antes da etapa (f).
[0459] Na etapa (f), o sal produzido na etapa (e) reage com 2,2,2-trifluoroetilamina para produzir upadacitinibe. A reação da etapa (f) é conduzida na presença de um agente de acoplamento, tal como carbonildiimidazol (CDI), e opcionalmente tampões, tais como fosfato dipotássico, hidróxido de potássio e suas combinações. Em uma modalidade, a reação da etapa (f) é conduzida na presença de CDI, fosfato dipotássico e hidróxido de potássio. A reação da etapa (f) pode ser realizada em qualquer solvente adequado incluindo, mas não limitado a, tetra-hidrofurano, acetato de etila, heptanos, etanol, água e suas combinações.
[0460] Mais particularmente, em certas modalidades, a 2,2,2-trifluoroetil amina é adicionada lentamente (por exemplo, ao longo de 20 minutos) a uma pasta de CDI em solvente, mantendo uma temperatura interna inferior a 30 °C. A solução resultante é agitada durante cerca de 10 minutos a cerca de 12 horas, e em uma modalidade durante cerca de 1 hora, para formar uma solução de imidazolida. O pH de uma mistura bifásica do sal farmaceuticamente aceitável da etapa (e) em tampão e solvente é ajustado a cerca de 7 a cerca de 11 e, em uma modalidade a cerca de 9, por adição de uma base. A solução de imidazolida é adicionada, e a mistura resultante é misturada a cerca de 25 °C enquanto se mantém um pH de cerca de 9 por adição em porções de base durante cerca de 30 minutos a cerca de 18 horas. Em uma modalidade, a mistura formada após a adição da solução de imidazolida misturada a cerca de 25 enquanto se mantém um pH de cerca de 9 por adição, em porções, de base durante cerca de 1 hora. Em uma modalidade, após a conclusão, a reação é resfriada rapidamente e o produto resultante isolado.
[0461] Um processo alternativo para a preparação de upadacitinibe é ilustrado no Esquema II. A reação do ácido (3R,4S)-4-etilpirrolidina-3-carboxílico pro
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200/303 tegido (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com cloreto de trimetilsulfoxônio dá o ilídeo de enxofre (II). O contato do ilídeo de enxofre (II) com LiX e um ácido sulfônico produz a correspondente halometil cetona (III). A reação de (III) com (IV) na presença de uma base produz (V). A ciclização de (V) na presença de um anidrido de perfluoroácido e uma base orgânica produz (VI). Remoção do grupo protetor e contato do composto desprotegido (VII) (não mostrado) com ácido clorídrico produz sal farmaceuticamente aceitável (Vllb). O sal farmaceuticamente aceitável (Vllb) é convertido na base livre (VII), a qual é reagida com 2,2,2-trifluoroetilamina para produzir upadacitinibe. O upadacitinibe é colocado em contato com o ácido Ltartárico para formar o correspondente sal tartarato, seguido da formação da base livre de upadacitinibe.
Esquema s
em que PG, Ts, X e R1 são como definidos acima.
[0462] O grupo protetor pode ser qualquer grupo protetor adequado conhecido na técnica. Em algumas modalidades, o grupo protetor é selecionado do
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201/303 grupo que consiste em carboxibenzila, p-metoxibenzilcarbonilo, benzila, p-metoxibenzila e 3,4-dimetoxienzila. Em uma modalidade, o grupo protetor é carboxibenzila.
[0463] Em uma modalidade, Ri representa -OR2, e R2 é etila ou metila.
[0464] Em certas modalidades, um sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula (I) é utilizado na reação da etapa (a). Em uma modalidade, o sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula (I) é selecionado do grupo que consiste no sal de naftalenotanamina (Ia) e o sal de diciclo-hexilamina (Ib).
[0465] As etapas (a) a (e) do Esquema II são conduzidas como descrito acima para o Esquema I, em que após a desproteção do composto de Fórmula (VI), o composto desprotegido (VII) posto em contato com ácido clorídrico para formar sal farmaceuticamente aceitável (VIIb).
[0466] Na etapa (f) do Esquema II, o sal (Vllb) é colocado em contato com uma base para formar a base livre correspondente (VII). Bases adequadas incluem, mas não estão limitadas a, hidróxidos, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e semelhantes, e suas combinações. Em uma modalidade, a base é hidróxido de sódio. A reação da etapa (f) pode ser realizada em qualquer solvente contendo água adequado incluindo, mas não se limitando a água sozinha ou em combinação com THF, 2-metil tetra-hidrofurano, etanol, metanol e semelhantes.
[0467] Na etapa (g) o composto (VII) reage com 2,2,2-trifluoroetilamina para produzir upadacitinibe. A reação da etapa (g) é conduzida na presença de um agente de acoplamento, tal como CDI. A etapa (g) no Esquema II é realizado utilizando reagentes similares e sob condições semelhantes às apresentadas acima para a etapa (f) do Esquema I.
[0468] Na etapa (h) do Esquema II, o upadacitinibe é posto em contato com o ácido L-tartárico para formar o sal tartarato correspondente (etapa (h)). A formação do sal tartarato favorece vantajosamente a remoção de impurezas antes do isolamento da base livre. O sal tartarato é subsequentemente convertido de volta à
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202/303 forma de base livre (etapa (i)) para produzir upadacitinibe. Em particular, na etapa (i) o sal tartarato pode ser posto em contato com uma base, tal como uma base inorgânica, para produzir a base livre correspondente. Bases adequadas incluem, mas não estão limitadas a, bicarbonate de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, carbonato de potássio, bicarbonate de potássio, hidróxido de potássio e semelhantes, ou suas combinações. Em uma modalidade, o sal tartarato é colocado em contato com o bicarbonate de sódio e o carbonato de sódio para produzir a base livre correspondente.
[0469] Os solventes adequados para utilização na etapa (h) incluem, mas não estão limitados a, acetato de isopropila, metil terc-butil éter, água, álcool isopropílico e suas combinações. Solventes adequados para utilização na etapa (i) incluem, mas não estão limitados a, acetato de etila, etanol, água e suas combinações.
[0470] Em algumas modalidades, os produtos das etapas (d), (e), (g) e (h) do Esquema II não são isolados antes da etapa subsequente.
[0471] Um processo alternativo para preparar o upadacitinibe é ilustrado no Esquema III. O composto (Xla) é hidrogenado para produzir (I). A reação do ácido (3R,4S)-4-etilpirrolidina-3-carboxílico protegido (I) com cloreto de trimetilsulfoxônio dá origem ao ilídeo de enxofre (II). Ao entrar em contato com o ilídeo de enxofre (II) com uma fonte anidra de HBr ou HCI obtém-se a correspondente halometil cetona (III). A reação de (III) com (IV) na presença de uma base produz (V). A ciclização de (V) na presença de um anidrido de perfluoroácido e uma base orgânica produz (VI). Remoção do grupo protetor e contato do composto desprotegido com um ácido origina um sal farmaceuticamente aceitável de (VII). A reação do sal farmaceuticamente aceitável de (VII) com 2,2,2-trifluoroetilamina produz upadacitinibe.
ESQUEMA III
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203/303
PG
em que:
PG é um grupo protetor; X é Br ou Cl;
Ri é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila, arila, e -OR 2;
R2 é alquila; e Ts é tosila.
[0472] O grupo protetor pode ser qualquer grupo protetor adequado co nhecido na técnica. Em algumas modalidades, o grupo protetor é selecionado do grupo que consiste em carboxibenzila, p-metoxibenzilcarbonilo, benzila, p-metoxibenzila e 3,4-dimetoxienzila. Em outra modalidade, o grupo protetor é carboxibenzila.
[0473] Em outra modalidade, R1 representa -OR2, e R2 é metila ou etila.
Em tais modalidades, o composto de Fórmula (IV) é um composto de Fórmula (IVa):
Ts em que R2 é metila ou etila. Foi surpreendentemente descoberto que, quando R2 é etila ou metila, o composto de Fórmula (V) e os compostos subsequentes a jusante podem ser isolados como sólidos cristalinos, que ajuda na purificação destes intermediários. Em contraste, os processos anteriormente conhecidos, que utilizam compostos onde R2 representa um grupo t-butila, resultar na formação de compostos
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204/303 de Fórmula (V), que são isolados na forma de sólidos amorfos.
[0474] Outro processo para preparar o upadacitinibe é ilustrado no Esquema llla. Ácido 1-((benziloxi)carbonil)-4-etil-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-carboxônico (XI) é hidrogenado para produzir (XII). A reação de (3R,4S)-1-((benziloxi)carbonil)-4etilpirrolidina-3-carboxilato (XII) com cloreto de trimetilsulfoxônio dá origem ao ilídeo de enxofre (lia). Por contato de ilídeo de enxofre (lia) com uma fonte anidra de HBr obtém-se a bromometil cetona correspondente (Illa). A reação de (Illa) com alquil 5tosil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-2-ilcarbamato (IVa) na presença de terc- butóxido de lítio rende (Va). A ciclização de (Va) na presença de um anidrido de perfluoroácido e uma base orgânica produz (Via). A remoção do grupo protetor carboxibenzila e o contato do composto desprotegido com ácido clorídrico proporciona o sal farmaceuticamente aceitável (Vila). A reação do sal farmaceuticamente aceitável (Vila) com 2,2,2 trifluoroetilamina produz upadacitinibe.
ESQUEMA IIIA
Ts
(XII) (|la) L (|||a) pbz
(Via) (Vila) em que:
Cbz é carboxibenzila; Ts é tosila; e R 2 é metila ou etila.
[0475] Na etapa (a) dos Esquemas III e Illa, (XI) ou (XI) (que podem ser
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205/303 preparados como descrito no Esquema V) são convertidos em (I) ou (XII), respectivamente. Em particular, na etapa (a), o composto (XI) ou (Xla) pode ser posto em contato com um catalisador, tal como um catalisador de rutênio. Qualquer catalisador compreendendo uma fosfina quiral pode ser utilizado. Um exemplo particular de um catalisador adequado é o diacetato[(S)-(-)5,5’-bis(difenilfosfino)-4,4’-bi-1,3-benzodioxol]rutênio (II) (isto é, (S)-Segphos Ru(OAc)2). Solventes adequados para utilização na etapa (a) incluem, mas não estão limitados a, metanol, trietilamina e suas combinações.
[0476] Em particular, em certas modalidades, uma solução de (XI) ou (Xla) e o catalisador em solvente são hidrogenados a cerca de 30 °C a cerca de 100 °C durante cerca de 1 hora a cerca de 18 horas. Em uma modalidade, a solução de (XI) ou (Xla) e o catalisador em solvente são hidrogenados a cerca de 4 Mpa (580 psi). Em uma modalidade, a solução de (XI) ou (Xla) e o catalisador no solvente são hidrogenados a cerca de 1,37 Mpa (200 psi manométricos (psig)). Em uma modalidade, a solução de (XI) ou (XI) e o catalisador em solvente é hidrogenada a cerca de 80 °C durante cerca de 1 hora até cerca de 8 horas, ou durante cerca de 2 horas, ou durante cerca de 4 horas. Após a conclusão, a mistura de reação é arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada e concentrada.
[0477] A reação na etapa (b) dos Esquemas III e llla é geralmente realizada na presença de um agente de acoplamento, tal como carbonildiimidazol (CDI) e uma base forte. A base forte pode ser, por exemplo, terc-butóxido de potássio, tercbutóxido de sódio, ou suas combinações. A reação da etapa (b) pode ser conduzida em qualquer solvente adequado incluindo, mas não limitado a, tetra-hidrofurano, água e metil terc-butil éter. Em uma modalidade, a reação é conduzida na presença de carbonildiimidazol e terc- butóxido de potássio.
[0478] Mais particularmente, em certas modalidades, uma suspensão de cloreto de trimetilsulfoxônio, base forte e solvente é aquecida (por exemplo, a cerca de 35 °C a cerca de 65 °C, ou a cerca de 45 °C) durante cerca de 30 minutos a cerca
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206/303 de 8 horas, ou por cerca de 1 hora, seguido de resfriamento. Em uma modalidade, a suspensão é arrefecida a uma temperatura de cerca de -1 °C ou inferior, ou a cerca de -5 °C ou inferior. Em algumas modalidades, o filtrado concentrado da etapa (a) é diluído com um solvente adequado (por exemplo, tetra-hidrofurano) e a esta solução é lentamente adicionada (por exemplo, ao longo de 30 minutos a 1 hora, ou durante 30 minutos) CDI. A mistura resultante é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos a 12 horas e tipicamente durante cerca de 1 hora. A solução resultante é adicionada lentamente (por exemplo, ao longo de 15 minutos a 1 hora, ou durante 1 hora) à suspensão do cloreto de thmetilsulfoxônio, base forte e solvente, mantendo a temperatura interna abaixo de -1 °C. Em modalidades, a reação pode ser agitada durante cerca de 30 minutos a cerca de 8 horas, ou durante cerca de 1 hora a uma temperatura inferior a cerca de -1, ou a cerca de -5. Em outra modalidade, a reação é resfriada rapidamente e o composto resultante de Fórmula (II) ou (Ha) é isolado antes da etapa (c).
[0479] As etapas (a) e (b) dos Esquemas III e llla permitem vantajosamente a preparação de um ácido (3R, 4S)-4-etilpirrolidina-3-carboxílico protegido sem formação e isolamento do sal de naftalenotano amina (Ia) ou o sal de diciclo-hexilamina (Ib), ou o isolamento de (I) ou (XI).
[0480] Na etapa (c) dos Esquemas III e llla, faz-se contatar um composto de Fórmula (II) ou (Ha) com uma fonte anidra de HBr ou HCI para formar um composto de Fórmula (III) ou (llla), respectivamente. Em particular, a fonte anidra de HBr ou HCI compreende não mais do que 0,2% de água (em volume), ou não mais do que cerca de 0,15% de água (em volume). A reação da etapa (c) pode ser realizada em qualquer solvente adequado incluindo tetra-hidrofurano.
[0481] Mais particularmente, em certas modalidades, (II) ou (Ha) é combinado com o HBr ou HCI em um solvente adequado. Em uma modalidade, os solventes são tetra-hidrofurano e ácido acético. Em uma modalidade, o solvente compreende
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207/303 não mais do que 0,2% de água (em volume). Em uma modalidade, (II) ou (Ha) é combinado com um solvente (por exemplo, THF) e uma solução de HBr em HOAc. A mistura resultante é aquecida a cerca de 35 °C a cerca de 65 °C, ou a cerca de 40 °C e agitada. Em uma modalidade, a mistura é agitada durante cerca de 4 a cerca de 12 horas, ou durante cerca de 5 horas. Em uma modalidade, a mistura é aquecida a cerca de 40 °C e agitada (por exemplo, agitada) durante cerca de 5 horas. Em uma modalidade, a mistura é arrefecida até à temperatura ambiente (por exemplo, cerca de 20 °C) e destilada, seguida de lavagem. Em uma modalidade particular, o produto (composto (III) ou (IIIa)) é concentrado até à secura e ressuspenso em um solvente (por exemplo, N, N-dimetilacetamida) para formar uma solução de (III) ou (llla) para utilização na etapa (d).
[0482] A etapa (c) produz vantajosamente a halometilcetona (III) ou (llla) com pureza mais elevada do que o Esquema I ou Ia.
[0483] Na etapa (d) dos Esquemas III e llla, um composto de Fórmula (III) ou (llla) feito reagir com um composto de Fórmula (IV) ou (IVa) (preparado como aqui descrito). A etapa (d) reação conduzido na presença de uma base, tal como terc -butóxido de lítio, ferc-butóxido de sódio ou suas combinações. Em uma modalidade, a base é terc- butóxido de lítio. A reação da etapa (d) pode ser realizada em qualquer solvente adequado incluindo, mas não limitado a dimetilacetamida, tetra-hidrofurano, diclorometano, acetato de etila, heptanos e suas combinações.
[0484] Mais particularmente, em certas modalidades, a base é lentamente adicionada (por exemplo, ao longo de cerca de 30 minutos) a uma suspensão arrefecida do composto de Fórmula (IV) ou (IVa) em um solvente. Em uma modalidade, a suspensão do composto de Fórmula (IV) ou (IVa) é arrefecida até cerca de 0 °C. A solução resultante é agitada durante cerca de 30 minutos a cerca de 12 horas, ou cerca de 30 minutos, e arrefecida a cerca de -20 °C a cerca de 0 °C, ou cerca de
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208/303 °C. Em uma modalidade, a solução é agitada durante cerca de 30 minutos e arrefecida a cerca de -20 °C a cerca de 0 °C, ou cerca de -10 °C. A solução de halometilcetona preparada na etapa (c) é então lentamente adicionada (por exemplo, durante cerca de 1 hora), e a mistura resultante é agitada (por exemplo, sacodida) durante cerca de 30 minutos a cerca de 6 horas, ou cerca de 30 minutos, temperatura de cerca de -20 °C a cerca de 0 °C, ou cerca de -10 °C. Em uma modalidade, após adição da solução da etapa (c), a mistura resultante é agitada durante cerca de 30 minutos a uma temperatura de cerca de -10 °C. Em uma modalidade, a reação é resfriada rapidamente e, em algumas modalidades, o produto resultante (V) ou (Va) é isolado antes da etapa (e).
[0485] As etapas (e) a (g) dos Esquemas III e IIIa podem ser conduzidas como descrito acima para as etapas (d) a (f) do Esquema I, respectivamente.
VI. FÓRMULAS EM ESTADO SÓLIDO [0486] A presente divulgação também se refere à utilização de formas de estado sólido de upadacitinibe no tratamento da doença de Crohn e da colite ulcerativa. Formas de estado sólido incluem a Forma de Base Livre Amorfa de upadacitinibe, Forma A de Solvato de Base Livre, Forma B de Base Livre Hidratada, Forma C de Base Livre Hidratada, Tartarato Hidratado e Forma D de Anidrato de Base Livre. Estas e outras formas de upadacitinibe no estado sólido são descritas no Pedido de Patente US 15/295.561, que é aqui incorporado por referência. As seções abaixo também discutem as formas de estado sólido que foram identificadas e propriedades selecionadas dessas formas de estado sólido.
A. BASE LIVRE AMORFA [0487] Em uma modalidade, a forma de estado sólido é upadacitinibe amorfo (a “Base Livre Amorfa”). Em um aspecto, a Base Livre Amorfa compreende menos de cerca de 13% em peso de água. Em outro aspecto, a Base Livre Amorfa compreende menos que cerca de 12% em peso de água. Em outro aspecto, a Base
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Livre Amorfa compreende menos de cerca de 10% em peso de água. Em outro aspecto, a Base Livre Amorfa compreende menos de cerca de 9% em peso de água. Em outro aspecto, a Base Livre Amorfa compreende menos de cerca de 8% em peso de água. Em outro aspecto, a Base Livre Amorfa compreende menos de cerca de 7% em peso de água. Em outro aspecto, a Base Livre Amorfa compreende menos de cerca de 6% em peso de água. Em outro aspecto, a Base Livre Amorfa compreende menos de cerca de 5% em peso de água. Em outro aspecto, a Base Livre Amorfa compreende menos de cerca de 4% em peso de água. Em outro aspecto, a Base Livre Amorfa compreende menos de cerca de 3% em peso de água. Em outro aspecto, a Base Livre Amorfa compreende menos de cerca de 2% em peso de água. Em outro aspecto, a Base Livre Amorfa compreende menos de cerca de 1% em peso de água. Em outro aspecto, a Base Livre Amorfa tem um início de temperatura de transição vítrea a cerca de 119 °C. Em outro aspecto, a Base Livre Amorfa tem um ponto médio de temperatura de transição vítrea a cerca de 122 °C. Em outro aspecto, a Base Livre Amorfa tem um início de temperatura de transição vítrea a cerca de 119 °C e um ponto médio da temperatura de transição vítrea a cerca de 122 °C.
[0488] A Base Livre Amorfa tem geralmente maior solubilidade e biodisponibilidade mais alta relativamente às formas cristalinas correspondentes do composto. A Base Livre Amorfa também tem estabilidade química aceitável. Além disso, a Base Livre Amorfa apresenta estabilidade aceitável à luz e a peróxido. A Base Livre Amorfa, no entanto, é higroscópica e pode compreender até 12% em peso de água a 25 ° C/90% de umidade relativa. Os controles ambientais são potencialmente necessários para garantir o controle apropriado da potência e do teor de água durante o armazenamento, distribuição e manuseio da Base Livre Amorfa.
[0489] A Base Livre Amorfa pode ser preparada, por exemplo, utilizando cristalização antissolvente para preparar a Forma de Solvato de Base Livre A ou a
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Forma de Base Livre Hidratada B (descrita abaixo) seguida por desidratação ou dessolvatação para produzir a Base Livre Amorfa. Este método de cristalização/desidratação/dessolvatação permite a produção em grande escala da Base Livre Amorfa sem a necessidade de técnicas trabalhosas intensivas e dispendiosas, tais como secagem por pulverização. Ele também fornece controle apropriado das propriedades de volume da Base Livre Amorfa (isto é, tamanho de partícula, propriedades de fluxo, etc.). Quando a Base Livre Amorfa é preparada por dessolvatação da Forma de Solvato de Base Livre A ou desidratação da Forma de Base Livre Hidratada B, a Base Livre Amorfa geralmente retém a morfologia da Forma de Solvato de Base Livre A ou da Forma de Base Livre Hidratada B (isto é, lâminas com faces de cristal hexagonais quando preparada por desidratação de Forma de Base Livre Hidratada B, ou irregulares quando dessolvatada a partir da Forma de Solvato de Base Livre A).
[0490] Os volumes de processo necessários para a cristalização durante a fabricação em grande escala da Forma de Solvato de Base Livre A ou da Forma de Base Livre Hidratada B geralmente estão dentro dos volumes de processamento convencionais, mas a rejeição de impurezas pode potencialmente ser menor do que a desejada. Secagem e desidratação/dessolvatação da Forma de Base Livre Hidratada B/Forma de Solvato de Base Livre A para a Base Livre Amorfa podem geralmente ser realizadas com equipamento padrão sob condições convencionais e a Base Livre Amorfa isolada pode ser comoída sem afetar negativamente o estado amorfo.
B. SOLVATOS E HIDRATOS DE BASE LIVRE CRISTALINA [0491] Em outra modalidade, a forma de estado sólido é uma base livre cristalina de upadacitinibe. Em um aspecto, a base livre cristalina é um solvato. Em outro aspecto, a base livre cristalina é um solvato de acetato de isopropila/água (o “Forma de Solvato de Base Livre A”). Em outro aspecto, a base livre cristalina é um hidrato (o “Forma de Base Livre Hidratada B”). A Forma de Solvato de Base Livre A e a Forma de Base Livre Hidratada B são descritas adicionalmente nos Exemplos do
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211/303 pedido.
[0492] Em uma modalidade, o solvato ou hidrato de base livre cristalina tem um padrão de difração de raios X definido por picos a 3,1 ± 0,2, 9,3 ± 0,2 e 12,0 ± 0,2 graus dois teta quando medido a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0493] Em uma modalidade, o solvato ou hidrato de base livre cristalina tem um padrão de difração de raios X definido por picos a 3,1 ± 0,2, 9,3 ± 0,2 e 12,0 ± 0,2 graus dois teta, e que é ainda definido por um pico em um ou mais de 13,7 ± 0,2,
20,8 ± 0,2 e 25,0 ± 0,2 graus dois teta quando medido a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0494] Em uma modalidade, o solvato ou hidrato de base livre cristalina tem um padrão de difração de raios X definido por picos a 3,1 ± 0,2, 9,3 ± 0,2, 12,0 ± 0,2 e 20,8 ± 0,2 graus dois teta quando medido a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0495] Em uma modalidade, o solvato ou hidrato de base livre cristalina tem um padrão de difração de raios X definido por picos a 3,1 ± 0,2, 9,3 ± 0,2, 12,0 ± 0,2 e 25,0 ± 0,2 graus dois teta quando medido a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0496] Em uma modalidade, o solvato ou hidrato de base livre cristalina tem um padrão de difração de raios X definido por picos a 3,1 ± 0,2, 9,3 ± 0,2, 12,0 ± 0,2, 20,8 ± 0,2 e 25,0 ± 0,2 graus dois teta quando medido a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0497] Em uma modalidade, o solvato ou hidrato de base livre cristalina tem um padrão de difração de raios X definido por picos a 3,1 ± 0,2, 9,3 ± 0,2, 12,0 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 20,8 ± 0,2 e 25,0 ± 0,2 graus dois teta quando medido a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0498] Em uma modalidade, o solvato ou hidrato de base livre cristalina
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212/303 tem um padrão de difração de pó de raios X sem um pico significativo em um ou mais de 15,1 ± 0,2 e 21,7 ± 0,2 graus dois teta quando medido a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0499] Em uma modalidade, o solvato ou hidrato de base livre cristalina tem um padrão de difração de pó de raios X sem um pico significativo em um ou mais de 3,9 ± 0,2, 6,8 ± 0,2 e 14,1 ± 0,2 graus dois teta quando medido a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0500] Em uma modalidade, o solvato ou hidrato de base livre cristalina tem um padrão de difração de pó de raios X sem um pico significativo em um ou mais de 15,1 ± 0,2 e 21,7 ± 0,2 graus dois teta, e sem um pico significativo em um ou mais de 3,9 ± 0,2, 6,8 ± 0,2 e 14,1 ± 0,2 graus dois teta, quando medido a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0501] Em uma modalidade, o solvato ou hidrato de base livre cristalina tem um padrão de difração de raios X definido por picos a 3,1 ± 0,2, 9,3 ± 0,2 e 12,0 ± 0,2 graus dois teta e sem um pico significativo em um ou mais de 15,1 ± 0,2 e 21,7 ± 0,2 graus dois teta, quando medida a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0502] Em uma modalidade, o solvato ou hidrato de base livre cristalina tem um padrão de difração de raios X definido por picos a 3,1 ± 0,2, 9,3 ± 0,2 e 12,0 ± 0,2 graus dois teta e sem um pico significativo em um ou mais de 3,9 ± 0,2, 6,8 ± 0,2 e 14,1 ± 0,2 graus dois teta, quando medida a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0503] Em uma modalidade, o solvato ou hidrato de base livre cristalina tem um padrão de difração de raios X definido por picos a 3,1 ± 0,2, 9,3 ± 0,2 e 12,0 ± 0,2 graus dois teta e sem um pico significativo em um ou mais de 15,1 ± 0,2 e 21,7 ± 0,2 graus dois teta, e sem um pico significativo em um ou mais de 3,9 ± 0,2, 6,8 ± 0,2 e 14,1 ± 0,2 graus dois teta, quando medidos a cerca de 25 °C com radiação Ka1
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213/303 monocromática.
[0504] Em uma modalidade, o solvato ou hidrato de base livre cristalina tem um padrão de difração de raios X definido por picos a 3,1 ± 0,2, 9,3 ± 0,2 e 12,0 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 20,8 ± 0,2 e 25,0 ± 0,2 graus dois teta e sem um pico significativo em um ou mais de 15,1 ± 0,2 e 21,7 ± 0,2 graus dois teta, quando medida a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0505] Em uma modalidade, o solvato ou hidrato de base livre cristalina tem um padrão de difração de raios X definido por picos a 3,1 ± 0,2, 9,3 ± 0,2 e 12,0 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 20,8 ± 0,2 e 25,0 ± 0,2 graus dois teta e sem um pico significativo em um ou mais de 3,9 ± 0,2, 6,8 ± 0,2 e 14,1 ± 0,2 graus dois teta, quando medida a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0506] Em uma modalidade, o solvato ou hidrato de base livre cristalina tem um padrão de difração de raios X definido por picos a 3,1 ± 0,2, 9,3 ± 0,2 e 12,0 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 20,8 ± 0,2 e 25,0 ± 0,2 graus dois teta e sem um pico significativo em um ou mais de 15,1 ± 0,2 e 21,7 ± 0,2 graus dois teta, e sem um pico significativo em um ou mais de 3,9 ± 0,2, 6,8 ± 0,2 e 14,1 ± 0,2 graus dois teta, quando medidos a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0507] Em uma modalidade, o solvato ou hidrato da base livre cristalina tem um padrão de difração de raios X definido por picos substancialmente nas posições listadas na Tabela 14-A ± 0,2 grau dois teta, quando medida a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0508] Em uma modalidade, o solvato ou hidrato da base livre cristalina tem um padrão de difração de raios X definido por picos substancialmente nas posições listadas na Tabela 14-B ± 0,2 grau dois teta, quando medida a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0509] Em uma modalidade, o solvato ou hidrato da base livre cristalina
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214/303 tem um padrão de difração de raios X definido por picos substancialmente nas posições listadas na Tabela 16-B ± 0,2 grau dois teta que têm uma intensidade relativa de pelo menos 10,0%, quando medida a cerca de 25 °C com radiação Kc1 monocromática.
[0510] Em aspectos adicionais de cada uma das modalidades acima, os valores de pico significativos têm uma variação de ± 0,1 grau dois teta em vez de ± 0,2 grau dois teta. Ainda em aspectos adicionais de cada uma das modalidades acima, os valores de pico significativos têm uma variação de ± 0,05 grau dois teta em vez de ± 0,2 grau dois teta.
[0511] Em uma modalidade, a base livre cristalina tem um padrão de difração de pó de raios X substancialmente como mostrado na Figura 19.
[0512] A Forma de Solvato de Base Livre A e a Forma de Base Livre Hidratada B não são fisicamente estáveis. Como discutido acima, as mesmas se dessolvatam (ou desidratam) e se convertem na Base Livre Amorfa ao secar. Embora a Forma de Solvato de Base Livre A e a Forma de Base Livre Hidratada B não exibam estabilidade física farmaceuticamente aceitável para utilização como ingrediente ativo em uma forma de dosagem farmacêutica, são intermediárias úteis na preparação de outras formas de estado sólido tais como a Base Livre Amorfa.
C. FORMA DE HIDRATADA DE BASE LIVRE CRISTALINA C (HEMIH IP RATADA) [0513] Em outra modalidade, a forma de estado sólido é um hidrato cristalino, em que o hidrato cristalino é um hemi-hidrato. Em outra modalidade, a forma de estado sólido é hemi-hidrato cristalino de upadacitinibe tendo um padrão de difração de raios X de pó correspondente à Forma de Base Livre Hidratada Cristalina C. A Forma de Base Livre Hidratada Cristalina C é adicionalmente descrita nos Exemplos do pedido.
[0514] Em uma modalidade, a Forma de Base Livre Hidratada Cristalina
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215/303
C tem um padrão de difração de raios X definido por picos a 13,4 ± 0,2, 15,1 ± 0,2 e
21,7 ± 0,2 graus dois teta quando medidos a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0515] Em uma modalidade, a Forma de Base Livre Hidratada Cristalina C tem um padrão de difração de raios X definido por picos 13,4 ± 0,2, 15,1 ± 0,2, e
21,7 ± 0,2 graus dois teta, e que é adicionalmente definido por um pico em um ou mais de 7,7 ± 0,2, 7,9 ± 0,2, 9,6 ± 0,2, 10,3 ± 0,2, 13,9 ± 0,2, 15,5 ± 0,2, 15,9 ± 0,2, 17,0 ± 0,2, 17,2 ± 0,2, 17,8 ± 0,2, 18,1 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 19,7 ± 0,2, 20,5 ± 0,2,
20,9 ± 0,2, 21,9 ± 0,2, 22,2 ± 0,2, 23,5 ± 0,2, 24,4 ± 0,2, 24,9 ± 0,2, 28,2 ± 0,2 e 29,5 ± 0,2 graus dois teta quando medida a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0516] Em uma modalidade, a Forma de Base Livre Hidratada Cristalina C tem um padrão de difração de raios X que é definido por picos a 13,4 ± 0,2, 15,1 ± 0,2, 15,5 ± 0,2 e 21,7 ± 0,2 graus dois teta quando medidos a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0517] Em uma modalidade, a Forma de Base Livre Hidratada Cristalina C tem um padrão de difração de raios X que é definido por picos a 13,4 ± 0,2, 15,1 ± 0,2, 17,0 ± 0,2 e 21,7 ± 0,2 graus dois teta quando medidos a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0518] Em uma modalidade, a Forma de Base Livre Hidratada Cristalina C tem um padrão de difração de raios X que é definido por picos a 13,4 ± 0,2, 15,1 ± 0,2, 20,9 ± 0,2 e 21,7 ± 0,2 graus dois teta quando medidos a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0519] Em uma modalidade, a Forma de Base Livre Hidratada Cristalina C tem um padrão de difração de raios X que é definido por picos a 13,4 ± 0,2, 15,1 ± 0,2, 15,5 ± 0,2, 17,0 ± 0,2, 20,9 ± 0,2, e 21,7 ± 0,2 graus dois teta quando medidos a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
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216/303 [0520] Em uma modalidade, a Forma de Base Livre Hidratada Cristalina C tem um padrão de difração de raios X definido por picos a 15,5 ± 0,2, 13,4 ± 0,2,
15,1 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, e 21,7 ± 0,2 graus dois teta quando medidos a cerca de 25 °C com radiação Kc1 monocromática.
[0521] Em uma modalidade, a Forma de Base Livre Hidratada Cristalina C tem um padrão de difração de pó de raios X sem um pico significativo em um ou mais de 3,1 ± 0,2, 9,3 ± 0,2 e 12,0 ± 0,2 graus dois teta quando medido a cerca de 25 °C com radiação Kc1 monocromática.
[0522] Em uma modalidade, a Forma de Base Livre Hidratada Cristalina C tem um padrão de difração de pó de raios X sem um pico significativo em um ou mais de 3,9 ± 0,2, 6,8 ± 0,2 e 14,1 ± 0,2 graus dois teta quando medido a cerca de 25 °C com radiação Kc1 monocromática.
[0523] Em uma modalidade, a Forma de Base Livre Hidratada Cristalina C tem um padrão de difração de pó de raios X sem um pico significativo em um ou mais de 3,1 ± 0,2, 9,3 ± 0,2 e 12,0 ± 0,2 graus dois teta, e sem um pico significativo em um ou mais de 3,9 ± 0,2, 6,8 ± 0,2 e 14,1 ± 0,2 graus dois teta, quando medido a cerca de 25 °C com radiação Kc1 monocromática.
[0524] Em uma modalidade, a Forma Hidatada de Base Livre Cristalina C tem um padrão de difração de raios X definido por picos a 13,4 ± 0,2, 15,1 ± 0,2 e
21,7 ± 0,2 graus dois teta e sem um pico significativo em um ou mais de 3,1 ± 0,2, 9,3 ± 0,2 e 12,0 ± 0,2 graus dois teta, quando medida a cerca de 25 °C com radiação Kc1 monocromática.
[0525] Em uma modalidade, a Forma Hidratada de Base Livre Cristalina C tem um padrão de difração de raios X definido por picos a 13,4 ± 0,2, 15,1 ± 0,2 e
21,7 ± 0,2 graus dois teta e sem um pico significativo em um ou mais de 3,9 ± 0,2, 6,8 ± 0,2 e 14,1 ± 0,2 graus dois teta, quando medida a cerca de 25 °C com radiação Kc1 monocromática.
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217/303 [0526] Em uma modalidade, a Forma Hidratada de Base Livre Cristalina C tem um padrão de difração de raios X definido por picos a 13,4 ± 0,2, 15,1 ± 0,2 e
21,7 ± 0,2 graus dois teta e sem um pico significativo em um ou mais de 3,1 ± 0,2, 9,3 ± 0,2 e 12,0 ± 0,2 graus dois teta, e sem um pico significativo em um ou mais de 3,9 ± 0,2, 6,8 ± 0,2 e 14,1 ± 0,2 graus dois teta, quando medidos a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0527] Em uma modalidade, a Forma Hidratada de Base Livre Cristalina C tem um padrão de difração de raios X definido por picos a 15,5 ± 0,2, 13,4 ± 0,2,
15,1 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 20,5 ± 0,2 e 21,7 ± 0,2 graus dois teta e sem um pico significativo em um ou mais de 3,1 ± 0,2, 9,3 ± 0,2 e 12,0 ± 0,2 graus dois teta, quando medida a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0528] Em uma modalidade, a Forma Hidratada de Base Livre Cristalina C tem um padrão de difração de raios X definido por picos a 15,5 ± 0,2, 13,4 ± 0,2,
15,1 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 20,5 ± 0,2 e 21,7 ± 0,2 graus dois teta e sem um pico significativo em um ou mais de 3,9 ± 0,2, 6,8 ± 0,2 e 14,1 ± 0,2 graus dois teta, quando medida a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0529] Em uma modalidade, a Forma Hidratada de Base Livre Cristalina C tem um padrão de difração de raios X definido por picos a 15,5 ± 0,2, 13,4 ± 0,2 e
15,1 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 20,5 ± 0,2 e 21,7 ± 0,2 graus dois teta e sem um pico significativo em um ou mais de 3,1 ± 0,2, 9,3 ± 0,2 e 12,0 ± 0,2 graus dois teta, e sem um pico significativo em um ou mais de 3,9 ± 0,2, 6,8 ± 0,2 e 14,1 ± 0,2 graus dois teta, quando medidos a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0530] Em uma modalidade, a Forma Hidratada de Base Livre C tem um padrão de difração de raios X definido por picos substancialmente nas posições listadas na Tabela 14-C ± 0,2 grau dois teta, quando medida a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0531] Em uma modalidade, a Forma Hidratada de Base Livre Cristalina
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C tem um padrão de difração de raios X definido por picos substancialmente nas posições listadas na Tabela 16-C ± 0,2 grau dois teta que têm uma intensidade relativa de pelo menos 10,0%, quando medida a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0532] Em aspectos adicionais de cada uma das modalidades acima, os valores de pico significativos têm uma variação de ± 0,1 graus dois teta em vez de ± 0,2 grau dois teta. Ainda em aspectos adicionais de cada uma das modalidades acima, os valores de pico significativos têm uma variação de ± 0,05 graus dois teta em vez de ± 0,2 grau dois teta.
[0533] Em uma modalidade, Forma Hidratada de Base Livre Cristalina C tem um padrão de difração de raios X em pó substancialmente como mostrado na Figura 20 quando medido a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0534] A Forma Hidratada de Base Livre C geralmente exibe boa estabilidade química, estabilidade física e propriedades de estado sólido (incluindo baixa higroscopicidade). A fabricação em larga escala da Forma Hidratada de Base Livre C é relativamente simples, com escala mínima, bom rendimento, boa rejeição de impurezas, filtração rápida, secagem convencional e problemas mínimos de fresagem (mesmo depois de submeter o material isolado a alta energia). Além disso, diferentes tamanhos de partículas podem ser alcançados através do controle apropriado do processo de cristalização.
D. FORMA DE ANIDRATO DE BASE LIVRE CRISTALINA D [0535] Em outra modalidade, a forma de estado sólido é uma base livre de anidrido cristalino de upadacitinibe tendo um padrão de difração de raios X de pó correspondente à Forma de Anidrato de Base Livre Cristalina D. A Forma de Anidrato de Base Livre Cristalina D é descrita adicionalmente nos Exemplos do pedido.
[0536] Em uma modalidade, a Forma de Anidrato de Base Livre D tem um padrão de difração de raios X definido por picos a 8,0 ± 0,2, 9,7 ± 0,2, 14,2 ± 0,2,
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14,5 ± 0,2, e 20,3 ± 0,2 graus dois teta quando medidos a cerca de 25 °C com radiação
Ka1 monocromática.
[0537] Em uma modalidade, a Forma de Anidrato de Base Livre D possui um padrão de difração de raios X definido por picos a 8,0 ± 0,2, 9,7 ± 0,2, 14,2 ± 0,2,
14,5 ± 0,2 e 20,3 ± 0,2 graus dois teta, e isso é ainda determinado por um pico em um ou mais de 4,0 ± 0,2, 18,4 ± 0,2, 19,0 ± 0,2, 23,0 ± 0,2 e 24,7 ± 0,2 graus dois teta, quando medido a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0538] Em uma modalidade, a Forma de Anidrato de Base Livre D tem um padrão de difração de raios X definido por picos a 4,0 ± 0,2, 8,0 ± 0,2, 9,7 ± 0,2,
14,2 ± 0,2, 14,5 ± 0,2, e 20,3 ± 0,2 graus dois teta quando medidos a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0539] Em uma modalidade, a Forma de Anidrato de Base Livre D tem um padrão de difração de raios X definido por picos a 8,0 ± 0,2, 9,7 ± 0,2, 14,2 ± 0,2,
14,5 ± 0,2, 18,4 ± 0,2 e 20,3 ± 0,2 graus dois teta quando medidos a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0540] Em uma modalidade, a Forma de Anidrato de Base Livre D tem um padrão de difração de raios X definido por picos a 8,0 ± 0,2, 9,7 ± 0,2, 14,2 ± 0,2,
14,5 ± 0,2, 19,0 ± 0,2 e 20,3 ± 0,2 graus dois teta quando medidos a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0541] Em uma modalidade, a Forma de Anidrato de Base Livre D tem um padrão de difração de raios X definido por picos a 4,0 ± 0,2, 8,0 ± 0,2, 9,7 ± 0,2,
14,2 ± 0,2, 14,5 ± 0,2, 19,0 ± 0,2 e 20,3 ± 0,2 graus dois teta quando medidos a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0542] Em uma modalidade, a Forma de Anidrato de Base Livre D tem um padrão de difração de raios X definido por picos a 8,0 ± 0,2, 9,7 ± 0,2, 14,2 ± 0,2,
14,5 ± 0,2, 20,3 ± 0,2 e 23,0 ± 0,2 graus dois teta quando medidos a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
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220/303 [0543] Em uma modalidade, a Forma de Anidrato de Base Livre D tern um padrão de difração de raios X definido por picos a 8,0 ± 0,2, 9,7 ± 0,2, 14,2 ± 0,2,
14,5 ± 0,2, 20,3 ± 0,2 e 24,7 ± 0,2 graus dois teta quando medidos a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0544] Em uma modalidade, a Forma de Anidrato de Base Livre D tem um padrão de difração de raios X definido por picos a 4,0 ± 0,2, 14,5 ± 0,2 e 19,0 ± 0,2 graus dois teta quando medidos a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0545] Em uma modalidade, a Forma de Anidrato de Base Livre D possui um padrão de difração de raios X definido por picos a 4,0 ± 0,2, 14,5 ± 0,2 e 19,0 ± 0,2 graus dois teta, e que é ainda definido por um pico em um ou mais de 8,0 ± 0,2,
9.7 ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 18,4 ± 0,2, 20,3 ± 0,2, 23,0 ± 0,2 e 24,7 ± 0,2 graus dois teta, quando medida a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0546] Em uma modalidade, a Forma de Anidrato de Base Livre D tem um padrão de difração de pó de raios X sem um pico significativo em um ou mais de
3,1 ± 0,2, 9,3 ± 0,2 e 20,8 ± 0,2 graus dois teta quando medido a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0547] Em uma modalidade, a Forma de Anidrato de Base Livre D tem um padrão de difração de pó de raios X sem um pico significativo em um ou mais de
6.8 ± 0,2, 15,7 ± 0,2 e 21,9 ± 0,2 graus dois teta quando medido a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0548] Em uma modalidade, a Forma de Anidrato de Base Livre D tem um padrão de difração de pó de raios X sem um pico significativo em um ou mais de 13,4 ± 0,2, 15,5 ± 0,2 e 21,7 ± 0,2 graus dois teta quando medido a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0549] Em uma modalidade, a Forma de Anidrato de Base Livre D tem um padrão de difração de raios X sem um pico significativo em um ou mais de 13,4 ±
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221/303
0,2, 15,5 ± 0,2 e 21,7 ± 0,2 graus dois teta e sem um pico significativo em um ou mais de 6,8 ± 0,2, 15,7 ± 0,2, e 21,9 ± 0,2 graus dois teta, e sem um pico significativo em um ou mais de 3,1 ± 0,2, 9,3 ± 0,2 e 20,8 ± 0,2 graus dois teta, quando medidos a cerca de 25 °C com radiação Kc1 monocromática.
[0550] Em uma modalidade, a Forma de Anidrato de Base Livre D tem um padrão de difração de raios X definido por picos a 8,0 ± 0,2, 9,7 ± 0,2, 14,2 ± 0,2,
14,5 ± 0,2 e 20,3 ± 0,2 graus dois teta e sem um pico significativo em um ou mais de
3,1 ± 0,2, 9,3 ± 0,2 e 20,8 ± 0,2 graus dois teta, quando medida a cerca de 25 °C com radiação Kc1 monocromática.
[0551] Em uma modalidade, a Forma de Anidrato de Base Livre D tem um padrão de difração de raios X definido por picos a 8,0 ± 0,2, 9,7 ± 0,2, 14,2 ± 0,2,
14,5 ± 0,2 e 20,3 ± 0,2 graus dois teta e sem um pico significativo em um ou mais de
6,8 ± 0,2, 15,7 ± 0,2 e 21,9 ± 0,2 graus dois teta, quando medida a cerca de 25 °C com radiação Kc1 monocromática.
[0552] Em uma modalidade, a Forma de Anidrato de Base Livre D tem um padrão de difração de raios X definido por picos a 8,0 ± 0,2, 9,7 ± 0,2, 14,2 ± 0,2,
14,5 ± 0,2 e 20,3 ± 0,2 graus dois teta e sem um pico significativo em um ou mais de
13.4 ± 0,2, 15,5 ± 0,2 e 21,7 ± 0,2 graus dois teta, quando medida a cerca de 25 °C com radiação Kc1 monocromática.
[0553] Em uma modalidade, a Forma de Anidrato de Base Livre D tem um padrão de difração de raios X definido por picos a 8,0 ± 0,2, 9,7 ± 0,2 e 14,2 ± 0,2,
14.5 ± 0,2, e 20,3 ± 0,2 graus dois teta e sem um pico significativo em um ou mais de
3,1 ± 0,2, 9,3 ± 0,2 e 20,8 ± 0,2 graus dois teta, e sem um pico significativo em um ou mais de 6,8 ± 0,2, 15,7 ± 0,2 e 21,9 ± 0,2 graus dois teta, e sem um pico significativo em um ou mais de 13,4 ± 0,2, 15,5 ± 0,2, 21,7 ± 0,2 graus dois teta, quando medidos a cerca de 25 °C com radiação Kc1 monocromática.
[0554] Em uma modalidade, a Forma de Anidrato de Base Livre D tem
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222/303 um padrão de difração de raios X definido por picos a 4,0 ± 0,2, 8,0 ± 0,2, 9,7 ± 0,2,
14,2 ± 0,2, 14,5 ± 0,2, 19,0 ± 0,2 e 20,3 ± 0,2 graus dois teta e sem um pico significativo em um ou mais de 3,1 ± 0,2, 9,3 ± 0,2 e 20,8 ± 0,2 graus dois teta, quando medida a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0555] Em uma modalidade, a Forma de Anidrato de Base Livre D tem um padrão de difração de raios X definido por picos a 4,0 ± 0,2, 8,0 ± 0,2, 9,7 ± 0,2,
14,2 ± 0,2, 14,5 ± 0,2, 19,0 ± 0,2 e 20,3 ± 0,2 graus dois teta e sem um pico significativo em um ou mais de 6,8 ± 0,2, 15,7 ± 0,2 e 21,9 ± 0,2 graus dois teta, quando medida a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0556] Em uma modalidade, a Forma de Anidrato de Base Livre D tem um padrão de difração de raios X definido por picos a 4,0 ± 0,2, 8,0 ± 0,2, 9,7 ± 0,2,
14,2 ± 0,2, 14,5 ± 0,2, 19,0 ± 0,2 e 20,3 ± 0,2 graus dois teta e sem um pico significativo em um ou mais de 13,4 ± 0,2, 15,5 ± 0,2 e 21,7 ± 0,2 graus dois teta, quando medida a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0557] Em uma modalidade, a Forma de Anidrato de Base Livre D tem um padrão de difração de raios X definido por picos a 4,0 ± 0,2, 8,0 ± 0,2 e 9,7 ± 0,2,
14,2 ± 0,2, 14,5 ± 0,2, 19,0 ± 0,2 e 20,3 ± 0,2 graus dois teta e sem um pico significativo em um ou mais de 3,1 ± 0,2, 9,3 ± 0,2 e 20,8 ± 0,2 graus dois teta, e sem um pico significativo em um ou mais de 6,8 ± 0,2, 15,7 ± 0,2 e 21,9 ± 0,2 graus dois teta, e sem um pico significativo em um ou mais de 13,4 ± 0,2, 15,5 ± 0,2, 21,7 ± 0,2 graus dois teta, quando medidos a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0558] Em uma modalidade, a Forma de Anidrato de Base Livre D tem um padrão de difração de raios X definido por picos substancialmente nas posições listadas na Tabela 14-E ± 0,2 grau dois teta, quando medida a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0559] Em uma modalidade, a Forma de Anidrato de Base Livre D tem um padrão de difração de raios X definido por picos substancialmente nas posições
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223/303 listadas na Tabela 14-E ± 0,2 grau dois teta que têm uma intensidade relativa de pelo menos 10,0%, quando medida a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0560] Em aspectos adicionais de cada uma das modalidades acima, os valores de pico significativos têm uma variação de ± 0,1 grau dois teta em vez de ± 0,2 grau dois teta. Ainda em aspectos adicionais de cada uma das modalidades acima, os valores de pico significativos têm uma variação de ± 0,05 grau dois teta em vez de ± 0,2 grau dois teta.
[0561] Em uma modalidade, a Forma de Anidrato de Base Livre D tem um padrão de difração de raios X em pó substancialmente como mostrado na Figura 22 quando medido a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0562] A Forma de Anidrato de Base Livre D é reversivelmente higroscópica (até 1,8% de água a 90% RH a 25 °C) e é metaestável em relação à Forma Hidratada de Base Livre C em condições ambiente típicas (por exemplo, acima de 2,4% de RH a 23 °C) usada durante armazenamento para processamento a jusante. A fabricação da Forma de Anidrato de Base Livre D requer um controle rigoroso da água, uma vez que a Forma de Anidrato de Base Livre D pode ser fabricada apenas quando o teor de água do solvente de cristalização é baixo (por exemplo, inferior a 0,15% a 23 °C, correspondendo a uma atividade da água 2,4%), e converterá para Forma Hidratada de Base Livre Cristalina C em soluções com alto teor de água. A Forma de Anidrato de Base Livre D é lenta para cristalizar e difícil de fabricar com maior rendimento.
E. TARTARATO CRISTALINO [0563] Em outra modalidade, a forma de estado sólido é um tartarato de upadacitinibe. Em um aspecto, o tartarato é amorfo. Em outro aspecto, o tartarato é cristalino. Em outro aspecto, o tartarato cristalino é um solvato. Em outro aspecto, o tartarato cristalino é um hidrato. Em outro aspecto, o tartarato é um L-tartarato crista
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224/303 lino. Em outro aspecto, o L-tartarato cristalino é um hidrato. Em outro aspecto, o tartarato cristalino é um tetraidrato (o “Tartarato Hidratado Hidratado”). O Tartarato Hidratado Hidratado (um tetra-hidratado) é adicionalmente descrito nos exemplos do pedido.
[0564] Em uma modalidade, o Tartarato Hidratado Hidratado tem um padrão de difração de raios X definido por picos a 3,9 ± 0,2, 6,8 ± 0,2 e 14,1 ± 0,2 graus dois teta quando medidos a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0565] Em uma modalidade, o Tartarato Hidratado tem um padrão de difração de raios X definido por picos a 3,9 ± 0,2, 6,8 ± 0,2, 14,1 ± 0,2, 15,7 ± 0,2, 21,9 ± 0,2 e 25,9 ± 0,2 graus dois teta quando medido a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0566] Em uma modalidade, o Tartarato Hidratado tem um padrão de difração de pó de raios X sem um pico significativo em um ou mais de 13,4 ± 0,2 e 15,1 ± 0,2 graus dois teta quando medido a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0567] Em uma modalidade, o Tartarato Hidratado tem um padrão de difração de pó de raios X sem um pico significativo em um ou mais de 3,1 ± 0,2, 9,3 ± 0,2 e 12,0 ± 0,2 graus dois teta quando medido a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0568] Em uma modalidade, o Tartarato Hidratado tem um padrão de difração de pó de raios X sem um pico significativo em um ou mais de 13,4 ± 0,2 e 15,1 ± 0,2 graus dois teta, e sem um pico significativo em um ou mais de 3,1 ± 0,2, e 9,3 ± 0,2 graus dois teta, quando medido a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0569] Em uma modalidade, o Tartarato Hidratado tem um padrão de difração de raios X definido por picos a 3,9 ± 0,2, 6,8 ± 0,2 e 14,1 ± 0,2 graus dois teta e sem um pico significativo em um ou mais de 13,4 ± 0,2 e 15,1 ± 0,2 graus dois teta,
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225/303 quando medida a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0570] Em uma modalidade, o Tartarato Hidratado possui um padrão de difração de raios X definido por picos a 3,9 ± 0,2, 6,8 ± 0,2 e 14,1 ± 0,2 graus dois teta, e sem um pico significativo em um ou mais de 3,1 ± 0,2, 9,3 ± 0,2 e 12,0 ± 0,2 graus dois teta, quando medida a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0571] Em uma modalidade, o Tartarato Hidratado tem um padrão de difração de raios X definido por picos a 3,9 ± 0,2, 6,8 ± 0,2 e 14,1 ± 0,2 graus dois teta e sem um pico significativo em um ou mais de 13,4 ± 0,2 e 15,1 ± 0,2 graus dois teta, e sem um pico significativo em um ou mais de 3,1 ± 0,2, 9,3 ± 0,2 e 12,0 ± 0,2 graus dois teta, quando medidos a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0572] Em uma modalidade, o Tartarato Hidratado possui um padrão de difração de raios X definido por picos a 3,9 ± 0,2, 6,8 ± 0,2, 14,1 ± 0,2, 15,7 ± 0,2, e
21,9 ± 0,2 graus dois teta, e sem um pico significativo em um ou mais de 13,4 ± 0,2 e
15,1 ± 0,2 graus dois teta, quando medida a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0573] Em uma modalidade, o Tartarato Hidratado possui um padrão de difração de raios X definido por picos a 3,9 ± 0,2, 6,8 ± 0,2, 14,1 ± 0,2, 15,7 ± 0,2, e
21,9 ± 0,2 graus dois teta, e sem um pico significativo em um ou mais de 3,1 ± 0,2, 9,3 ± 0,2 e 12,0 ± 0,2 graus dois teta.
[0574] Em uma modalidade, o Tartarato Hidratado tem um padrão de difração de raios X definido por picos a 3,9 ± 0,2, 6,8 ± 0,2, 14,1 ± 0,2, 15,7 ± 0,2, e 21,9 ± 0,2 graus dois teta e sem um pico significativo em um ou mais de 13,4 ± 0,2 e 15,1 ± 0,2 graus dois teta, e sem um pico significativo em um ou mais de 3,1 ± 0,2, 9,3 ± 0,2 e 12,0 ± 0,2 graus dois teta.
[0575] Em aspectos adicionais de cada uma das modalidades acima, os valores de pico significativos têm uma variação de ± 0,1 grau dois teta em vez de ± 0,2 grau dois teta. Ainda em aspectos adicionais de cada uma das modalidades acima,
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226/303 os valores de pico significativos têm uma variação de ± 0,05 grau dois teta em vez de ± 0,2 grau dois teta.
[0576] Em uma modalidade, o Tartarato Hidratado tem um padrão de difração de pó de raios X substancialmente como mostrado na Figura 21, quando medido a cerca de 25 °C com radiação Ka1 monocromática.
[0577] O Tartarato Hidratado tem uma estabilidade química aceitável e apresenta uma estabilidade aceitável à luz e ao peróxido. O Tartarato Hidratado tem boa solubilidade (BCS Classe I) e não é higroscópico. O Tartarato Hidratado, no entanto, potencialmente converterá em um tartarato amorfo abaixo de 10% de umidade relativa, quando aquecido, ou quando comprimido ou sob cisalhamento.
[0578] O Tartarato Hidratado pode ser fabricado, por exemplo, usando cristalização antissolvente. A rejeição de impurezas durante a fabricação em larga escala do Tartarato Hidratado geralmente é boa, mas a escala pode ser maior do que a desejada e podem ser necessários controles de adição de antissolventes específicos e restrições de volume de processo. Além disso, o controle apropriado das etapas de filtração, lavagem e secagem pode ser necessário para minimizar a consolidação do bolo úmido e a formação de grumos duros no material isolado. Por exemplo, controle da umidade relativa (por exemplo, maior que 10% e umidade relativa menor que 100%), temperatura (por exemplo, cristalização a cerca de 10 °C funciona bem) e da taxa de mistura pode ser necessário durante a secagem para minimizar a formação de grumos duros no material isolado. Controle insuficiente das afecções de secagem potencialmente produzirá um material consolidado e mais duro que pode ser difícil de quebrar durante o processamento subsequente. Como observado anteriormente, o cisalhamento e a compressão podem causar conversão para o tartarato amorfo. O material seco é normalmente moído com moinhos de impacto mecânico (por exemplo, moinhos de Fitzmills e pino) porque moinhos à base de cisalhamento (por exemplo,
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227/303 comoinhos) podem levar à perda de cristalinidade. Além disso, a perda de cristalinidade pode potencialmente resultar de forças de pressão ou compressão durante a formulação (tal como seria necessário para a formação de comprimidos).
F. PUREZA CRISTALINA [0579] Em modalidades adicionais das formas de estado sólido discutidas acima, a forma de estado sólido tem uma pureza cristalina farmaceuticamente aceitável (ou uma pureza amorfa farmaceuticamente aceitável no caso da Base Livre
Amorfa). Por exemplo, em um aspecto, o upadacitinibe compreende pelo menos cerca de 75% em peso da forma de estado sólido desejada. Em outro aspecto, pelo menos
80% em peso é a forma de
85% em peso é a forma de
90% em peso é a forma de
95% em peso é a forma de
96% em peso é a forma de
97% em peso é a forma de
98% em peso é a forma de estado sólido desejada. Em estado sólido desejada. Em estado sólido desejada. Em estado sólido desejada. Em estado sólido desejada. Em estado sólido desejada. Em estado sólido desejada. Em outro aspecto, pelo menos outro aspecto, pelo menos outro aspecto, pelo menos outro aspecto, pelo menos outro aspecto, pelo menos outro aspecto, pelo menos outro aspecto, pelo menos
99% em peso é a forma de estado sólido desejada. Em outro aspecto, o upadacitinibe está presente como a forma de estado sólido (ou amorfa pura no caso da Base Livre
Amorfa) substancialmente pura cristalina. Em um aspecto preferido, a forma de estado sólido é a Base Livre Amorfa. Em outro aspecto, a forma de estado sólido é Forma de Anidrato de Base Livre D. Em um aspecto mais preferido, a forma de estado sólido é a Forma Hidratada de Base Livre B. Em um aspecto particularmente preferido, a forma de estado sólido é a Forma Hidratada de Base Livre C. Em um aspecto preferido, a forma de estado sólido é o Tartarato Hidratado.
VII. PREPARAÇÃO DO ESTADO SÓLIDO [0580] A presente divulgação também se refere a métodos para preparar
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228/303 uma forma de estado sólido de upadacitinibe. Em um aspecto, a forma de estado sólido preparada é a Base Livre Amorfa. Em outro aspecto, a forma de estado sólido preparada é a Forma Hidratada de Base Livre B. Em outro aspecto, a forma de estado sólido preparada é a Forma Hidratada de Base Livre C. Em outro aspecto, a forma de estado sólido preparada é o Tartarato Hidratado. Em outro aspecto, a forma de estado sólido preparada é a Forma de Anidrato de Base Livre D.
A. PREPARAÇÃO DA BASE LIVRE AMORFA [0581] A presente divulgação refere-se a métodos para preparar a Base Livre Amorfa. Em uma modalidade, o método compreende a desidratação do Forma Hidratada de Base Livre B para fornecer a Base Livre Amorfa. Em outra modalidade, o método compreende a dessolvatação da Forma de Solvato de Base Livre A para fornecer a Base Livre Amorfa. Uma ampla faixa de condições de processo pode ser empregada para a desidratação/dessolvatação. A desidratação pode ser conduzida, por exemplo, sob condições ambiente ou em um forno a vácuo. A Figura 14 ilustra esquematicamente um método de preparação da Base Livre Amorfa por desidratação da Forma Hidratada de Base Livre B.
[0582] Em outra modalidade, o método compreende a dissolução de upadacitinibe em um solvente ou mistura de solventes; e o ajuste do pH do solvente ou mistura de solventes para um pH superior a cerca de 8 para iniciar a precipitação da Base Livre Amorfa. Em um aspecto, o solvente ou mistura de solventes compreende água. Em outro aspecto, o pH é ajustado para um pH maior que cerca de 9. Em outro aspecto, o pH é ajustado para um pH maior que cerca de 10. Em outro aspecto, o pH é ajustado para um pH maior que cerca de 11. Em outro aspecto, o pH é ajustado a um pH de pelo menos cerca de 9.
[0583] Ainda em outras modalidades, o método compreende a preparação da Base Livre Amorfa utilizando um método selecionado do grupo que consiste em jato de pressão, secagem por pulverização e por extrusão por fusão a quente.
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229/303
B. PREPARAÇÃO DA FORMA DE SOLVATO DE BASE LIVRE CRISTALINA A E FORMA HIDRATADA DE BASE LIVRE CRISTALINA B [0584] A presente divulgação refere-se adicionalmente a métodos para preparar a Forma de Solvato de Base Livre A e a Forma Hidratada de Base Livre Cristalina B. Em uma modalidade, o método compreende a dissolução de upadacitinibe em um solvente ou mistura de solventes compreendendo um antissolvente; e manter o solvente ou mistura de solventes a uma temperatura inferior a cerca de 15 °C durante um período de tempo suficiente para iniciar a cristalização da Forma de Solvato de Base Livre A ou da Forma Hidratada de Base Livre B. O antissolvente pode compreender, por exemplo, água. O solvente ou mistura de solventes pode compreender um solvente polar tal como um solvente selecionado do grupo consistindo em metanol, etanol, n-butilamina, acetona, acetonitrila, formato de etila, acetato de metila, acetato de etila, metiletilcetona, metil isobutil cetona, metil isobutil cetona, metil tercbutil éter e acetato de isopropila. A Forma de Solvato de Base Livre A e a Forma Hidratada de Base Livre B exibem padrões de PXRD semelhantes e, portanto, são isoestruturais. O método é geralmente conduzido a temperaturas subambientes, por exemplo, inferiores a cerca de 10 °C, inferiores a cerca de 5 °C, ou inferiores a cerca de 0 °C. Em certos aspectos, o processo compreende ainda semear o solvente ou mistura de solventes com cristais da Forma de Solvato de Base Livre A ou a Forma Hidratada de Base Livre B.
C. PREPARAÇÃO DA FORMA HIDRATADA DE BASE LIVRE CRISTALINA Ç [0585] A presente divulgação refere-se adicionalmente a métodos para preparara Forma Hidratada de Base Livre C. Em uma modalidade, o método compreende a dissolução de upadacitinibe em um solvente ou mistura de solventes; e iniciar a cristalização para fornecer a Forma Hidratada de Base Livre C. O solvente ou mistura de solventes geralmente compreenderá um antissolvente (tal como água) que
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230/303 pode estar presente no solvente ou mistura de solventes antes, ou adicionado ao solvente ou mistura de solventes após, o upadacitinibe ser dissolvido no solvente ou mistura de solventes. O solvente ou mistura de solventes pode compreender, por exemplo, um ou mais solventes polares (tais como solvente polar selecionado do grupo consistindo em etanol e acetato de etila); um ou mais solventes não polares (tal como um solvente não polar selecionado do grupo que consiste em hexano e heptano); ou pelo menos um solvente polar e pelo menos um solvente não polar. Em um aspecto, o solvente ou mistura de solventes é uma mistura ternária de solventes compreendendo acetato de etila, heptano e água. O método é geralmente conduzido a temperaturas inferiores a cerca de 30 °C, inferiores a cerca de 20 °C, ou inferiores a cerca de 10 °C. Em certos aspectos, a etapa de iniciação de cristalização compreende a mistura do solvente ou mistura de solventes para proporcionar agitação suficiente para iniciar a cristalização. Em certos aspectos, a etapa de iniciação de cristalização compreende semear o solvente ou mistura de solventes com cristais da Forma Hidratada de Base Livre C. Em certos aspectos, a etapa de iniciação de cristalização compreende misturar o solvente ou mistura de solventes e semear o solvente ou mistura de solventes com cristais da Forma Hidratada de Base Livre C.
[0586] Em uma modalidade, o upadacitinibe é primeiro preparado de acordo com qualquer um dos métodos aqui apresentados, uma mistura de reação compreendendo o upadacitinibe é filtrada e a solução resultante é suspensa em um solvente ou mistura de solventes. O solvente ou mistura de solventes pode compreender, por exemplo, um ou mais solventes polares (tais como solvente polar selecionado do grupo consistindo em etanol e acetato de etila); um ou mais solventes não polares (tal como um solvente não polar selecionado do grupo que consiste em hexano e heptano); ou pelo menos um solvente polar e pelo menos um solvente não polar. Em uma modalidade particular, o solvente é acetato de etila, ou uma mistura de acetato de etila e água. Em certos aspectos, a etapa de iniciação de cristalização
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231/303 compreende semear o solvente ou mistura de solventes com cristais da Forma Hidratada de Base Livre C. Em um aspecto particular, a cristalização ocorre em um moinho úmido.
[0587] A Figura 15 ilustra esquematicamente um método de preparação da Forma C Hidratada de Base Livre.
D. PREPARAÇÃO DA FORMA DE ANIDRATO DE BASE LIVRE CRISTALINA D [0588] A presente divulgação refere-se adicionalmente a métodos para preparar a Forma de Anidrato de Base Livre D. Em uma modalidade, o método compreende a dissolução de upadacitinibe em um solvente ou mistura de solventes; e iniciar a cristalização para fornecer a Forma de Anidrato de Base Livre D. O solvente ou mistura de solventes será isento de água ou quase isento de água. Em modalidades, o solvente ou mistura de solventes terá um teor de água inferior a cerca de 0,15% em peso, ou inferior a cerca de 0,10% em peso, ou inferior a cerca de 0,05% em peso, ou cerca de 0% em peso a 23 °C. Em uma modalidade, o solvente ou mistura de solventes terá uma atividade de água de cerca de 2,4% ou menos, ou cerca de 2,2% ou menos, ou cerca de 2,0% ou menos, ou cerca de 1,5% ou menos. O solvente ou mistura de solventes pode compreender, por exemplo, acetato de etila (EtOAc), heptano e suas combinações. Em uma modalidade, o sistema de solventes compreende uma mistura de heptano em acetato de etila. Em algumas modalidades, o sistema de solventes compreende cerca de 10% em peso, ou cerca de 20% em peso, ou cerca de 30% em peso, ou cerca de 40% em peso de heptano em acetato de etila. O método é geralmente conduzido a temperaturas de pelo menos cerca de 7 °C, pelo menos cerca de 23 °C, pelo menos cerca de 25 °C ou menos, ou pelo menos cerca de 30 °C. Em uma modalidade, o método é realizado a cerca de 23 °C. Em certos aspectos, a etapa de iniciação de cristalização compreende a mistura do solvente ou mistura de solventes para proporcionar agitação suficiente para iniciar a cristalização. Em certos
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232/303 aspectos, a etapa de iniciação de cristalização compreende semear o solvente ou mistura de solventes com cristais da Forma de Anidrato de Base Livre D. Em certos aspectos, a etapa de iniciação de cristalização compreende misturar o solvente ou mistura de solventes e semear o solvente ou mistura de solventes com cristais da
Forma de Anidrato de Base Livre D.
E. PREPARAÇÃO DO TARTARATO HIDRATADO CRISTALINO [0589] A presente divulgação refere-se adicionalmente a métodos para preparar o Tartarato Hidratado. Em uma modalidade, o método compreende a dissolução de upadacitinibe e ácido L-tartárico em um solvente ou mistura de solventes para formar uma solução de cristalização; e cristalizar o Tartarato Hidratado a partir da solução de cristalização. O solvente ou mistura de solventes pode compreender, por exemplo, água e/ou, por exemplo, um ou mais solventes polares (tais como acetato de isopropila). O solvente ou mistura de solventes também pode compreender um antissolvente (tal como acetato de isopropila). Em certos aspectos, o processo compreende ainda semear o solvente ou mistura de solventes com cristais do Tartarato Hidratado.
[0590] A cristalização geralmente é conduzida a uma temperatura inferior a cerca de 40 °C. Quando se utiliza um antissolvente, emprega-se uma taxa moderada de adição para o antissolvente, uma vez que uma taxa de adição mais rápida resulta tipicamente na precipitação de um tartarato amorfo e uma taxa de adição mais lenta permite que a pasta resultante fique mais espessa. O controle adequado da filtragem, lavagem e secagem pode ser necessário para evitar problemas potenciais associados à consolidação de torta de filtro, incluindo a retenção de solvente, propriedades sólidas (por exemplo, sólidos volumosos) e manuseio, e danos ao equipamento. Dependendo das propriedades do material seco de Tartarato Hidratado, a moagem pode requerer um tipo de moinhos de impacto mecânico em vez de um moinho baseado em cisalhamento (tal como um comoinho).
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233/303 [0591] A Figura 16 ilustra esquematicamente um método de preparação do Tartarato Hidratado.
VIII. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E ROTAS DE ADMINISTRAÇÃO [0592] Um ou mais compostos desta divulgação podem ser administrados a um paciente humano por si próprios ou em composições farmacêuticas onde são misturados com veículos ou excipientes biologicamente adequados em doses para tratar ou melhorar uma doença ou afecção como aqui descrito. Misturas destes compostos podem também ser administradas ao paciente como uma mistura simples ou em composições farmacêuticas formuladas adequadas.
[0593] As composições farmacêuticas da presente divulgação podem ser fabricadas de um método que é ele próprio conhecido, por exemplo, por meio de processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, produção de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulação, aprisionamento ou liofilização.
[0594] As composições farmacêuticas para utilização de acordo com a presente divulgação podem assim ser formuladas de um método convencional utilizando um ou mais transportadores fisiologicamente aceitáveis compreendendo excipientes e auxiliares que facilitam o processamento dos compostos ativos em preparações que podem ser utilizadas farmaceuticamente. A formulação adequada depende da via de administração escolhida.
[0595] Em uma modalidade, o ingrediente ativo contido na composição unitária de dosagem é o upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a quantidade-alvo ou nominal do ingrediente ativo (por exemplo, upadacitinibe) fornecida para inclusão nas composições da presente divulgação refere-se à quantidade de base livre de upadacitinibe. Por exemplo, o upadacitinibe pode ser preparado em várias formas de estado sólido, incluindo Base Livre Amorfa, solvatos cristalinos e hidratos (por exemplo, Forma de Solvato de Base Livre A, Forma Hidratada de Base Livre B), hemi-hidratos
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234/303 cristalinos (por exemplo, Forma Hidratada de Base Livre C), anidrato cristalino (Forma Anidrido de Base Livre D) e tartarato cristalino (por exemplo, Tartarato Hidratado). A preparação destas formas de estado sólido é aqui descrita e também no Pedido de Patente US N 0 15/295.561, que é aqui incorporado por referência. Deve ser entendido que em modalidades, onde a composição unitária de dosagem compreende, por exemplo, um solvato, hidrato, hemi-hidrato ou tartarato de upadacitinibe, a quantidade de solvato, hidrato, hemi-hidrato ou tartarato de upadacitinibe presente na composição de dosagem unitária pode ser ligeiramente superior à quantidade-alvo de upadacitinibe (ingrediente ativo) e, de preferência, estará presente na composição unitária de dosagem em uma quantidade suficiente para administrar a quantidade-alvo da base livre de upadacitinibe equivalente a um paciente. Por exemplo, se a quantidade-alvo de upadacitinibe (ingrediente ativo) em uma composição unitária de dosagem é de 15 mg, uma composição unitária de dosagem compreendendo, por exemplo, um hidrato de upadacitinibe, pode compreender o hidrato em uma quantidade suficiente para liberar 15 mg do equivalente de base livre de upadacitinibe.
[0596] Em uma modalidade, a composição farmacêutica é uma forma de dosagem de comprimido. Em um aspecto, o comprimido é revestido com um polímero farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, a composição farmacêutica é uma forma de dosagem em cápsula.
[0597] Em uma modalidade, o comprimido é uma formulação de liberação controlada, tal como uma forma de dosagem de comprimido de liberação prolongada (também aqui dita como uma formulação de liberação modificada ou liberação prolongada). Tais formulações permitem a liberação prolongada do ingrediente ativo durante um período de tempo prolongado, em comparação com formas de dosagem sólidas de liberação imediata, que permitem a liberação da maioria ou de todo o ingrediente ativo durante um curto período de tempo (por exemplo, tipicamente cerca de 60 minutos ou menos). Em um aspecto, o comprimido compreende um ingrediente
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235/303 ativo (por exemplo, upadacitinibe) e pelo menos um aditivo selecionado do grupo que consiste em um polímero de liberação controlada, um enchimento, um deslizante, um lubrificante (por exemplo, para utilização na compactação dos grânulos), um modificadorde pH, um tensoativo e suas combinações. Em um aspecto, o comprimido compreende um ingrediente ativo, um polímero de liberação controlada, um enchimento, um deslizante e um lubrificante. Em um aspecto, o comprimido compreende um ingrediente ativo, um polímero de liberação controlada, um enchimento, um deslizante, um lubrificante e um modificador de pH.
[0598] Em certas modalidades, o polímero de liberação controlada será um polímero hidrofílico. Exemplos de polímeros de liberação controlada adequados incluem, mas não estão limitados a um derivado de celulose com uma viscosidade entre 1.000 e 150.000 mPA-s, hidroxipropilmetilcelulose (por exemplo, Hipromelose 2208 ou graus de liberação controlada de hidroxipropilmetil celulose, incluindo as séries E, F e K), copolímeros de ácido acrílico reticulados com poliéter polialquenílico (por exemplo, polímeros Carbopol®), hidroxipropil celulose, hidroxietil celulose, homopolímeros não iônicos de óxido de etileno (por exemplo, Polyox™), gomas naturais solúveis em água de polissacarídeos (por exemplo, goma de xantana, alginato, goma de alfarroba, etc.), amido reticulado, polivinilacetatos, polivinilpirrolidona, misturas de polivinilacetatos e polivinilpirrolidona e suas combinações. Em uma modalidade, o polímero de liberação controlada é selecionado do grupo que consiste em hidroxipropilmetilcelulose, copolímeros de ácido acrílico reticulados com um poliéter de polialquenila (por exemplo, polímeros de Carbopol®) e suas combinações. Exemplos de enchimentos adequados (“agentes de enchimento”) incluem, mas não estão limitados a, celulose microcristalina (por exemplo, Avicel® PH 101; Avicel® PH 102;), manitol (por exemplo, Pearlitol® 100 SD ou Pearlitol® 200 SD), lactose, sacarose, sorbitol e semelhantes. Em uma modalidade, o enchimento é selecionado do grupo que consiste em celulose microcristalina, manitol e combinações destes. Exemplos de deslizantes
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236/303 adequados incluem, mas não estão limitados a, dióxido de silicone (por exemplo, dióxido de silício coloidal), silicato de cálcio, silicato de magnésio, talco e suas combinações. Em uma modalidade, o deslizante é dióxido de silicone coloidal. Exemplos de lubrificantes adequados incluem, mas não estão limitados a, polietilenoglicol (por exemplo, tendo um peso molecular de 1.000 a 6.000), estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearilfumarato de sódio, talco e semelhantes. Em uma modalidade, o lubrificante é estearato de magnésio. Exemplos de modificadores de pH adequados incluem, mas não estão limitados a, ácidos orgânicos, tais como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico; citrato de sódio; magnésio ou carbonato ou bicarbonate de cálcio; e combinações dos mesmos. Em uma modalidade, o modificador de pH é ácido tartárico. Exemplos de tensoativos adequados incluem lauril sulfato de sódio.
[0599] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende de cerca de 10% p/p a cerca de 35% p/p de um modificador de pH e, em particular, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico ou suas combinações. Em outras modalidades, a formulação compreende de cerca de 20% p/p a cerca de 35% p/p, ou de cerca de 20% p/p a cerca de 30% p/p, ou de cerca de 20% p/p a cerca de 25% p/p, ou cerca de 10% p/p, cerca de 15% p/p, cerca de 20% p/p, cerca de 25% p/p ou cerca de 30% p/p de modificador de pH. Em uma modalidade, o modificador de pH é ácido tartárico. As concentrações plasmáticas máximas sustentadas podem teoricamente ser alcançadas por meio de sistemas matriciais de liberação sustentada. Contudo, quando tais sistemas são feitos de polímeros hidrofílicos, tais como HPMC, raramente proporcionam liberação de drogas solúveis dependentes do pH, independente do pH, e são normalmente incapazes de atingir uma liberação de ordem zero, exceto para drogas praticamente insolúveis. Foi descoberto que quando um modificador de pH, tal como ácido tartárico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico ou combinações destes, utilizados em um sistema de
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237/303 matriz de liberação sustentada hidrofílica, permite que upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo seja liberado a uma taxa constante, independentemente do pH do ambiente. Descobriu-se que à medida que um comprimido contendo o sistema de matriz polimérica hidrofílica erode, o upadacitinibe reage com o HPMC, criando uma camada de gel mais espessa que retarda a liberação de upadacitinibe do comprimido. A camada de gel resultante fornece um ambiente adequado para o upadacitinibe se dissolver.
[0600] Assim, em uma modalidade, a composição farmacêutica da presente divulgação exibe uma liberação independente do pH do ingrediente ativo (upadacitinibe). Vantajosamente, foi descoberto que a inclusão de ácidos orgânicos, tais como um ácido tartárico, na composição como um modificador de pH, melhoria o perfil de liberação e resulta em uma liberação independente do pH do ingrediente ativo. Sem querer estar vinculado a qualquer teoria particular, acredita-se que o modificador de pH e o polímero hidrofílico criam um microambiente no qual o ingrediente ativo se dissolve e depois é liberado. A liberação do microambiente ocorre aproximadamente na mesma taxa, independentemente do pH. Isto é particularmente vantajoso, uma vez que o pH do trato gastrointestinal pode variar significativamente do estômago (por exemplo, pH de cerca de 1,5 a 3), para o duodeno (por exemplo, pH de cerca de 4 a 5), para a parte inferior do intestino delgado (por exemplo, pH de cerca de 6,5 a 7,5).
[0601] Assim, em uma modalidade, a composição farmacêutica é uma formulação de liberação modificada compreendendo upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, um polímero hidrofílico e um modificador de pH, em que o polímero hidrofílico, em contato com água, forma uma camada de gel que proporciona um ambiente adequado para que o upadacitinibe, ou seu sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável, se dissolva. Em algumas modalidades, o ambiente adequado para o upadacitinibe, ou seu sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável, para dissolver tem um pH
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238/303 igual ou inferior a cerca de 3,8 a 37 °C. Em algumas dessas modalidades, o ambiente tem um pH de cerca de 1,5 a cerca de 3,7, ou de cerca de 2,0 a cerca de 3,7, ou de cerca de 2,5 a cerca de 3,6, ou de cerca de 3,0 a cerca de 3,6, ou de cerca de 3,0 a cerca de 3,5.
[0602] Em uma tal modalidade, o ambiente adequado para que o upadacitinibe, ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo, dissolva é como exposto acima, e a formulação de liberação modificada compreende de cerca de 10% p/p a cerca de 35% p/p de um modificador de pH e, em particular, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico ou suas combinações. Em outras modalidades, a formulação compreende de cerca de 20% p/p a cerca de 35% p/p, ou de cerca de 20% p/p a cerca de 30% p/p, ou de cerca de 20% p/p a cerca de 25% p/p, ou cerca de 10% p/p, cerca de 15% p/p, cerca de 20% p/p, cerca de 25% p/p ou cerca de 30% p/p de modificador de pH. Em qualquer destas modalidades, o modificador de pH pode ser selecionado do grupo que consiste em ácido tartárico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico ou suas combinações. Em uma tal modalidade, o modificador de pH é selecionado do grupo que consiste em ácido tartárico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido succínico e suas combinações. Em uma tal modalidade, o modificador de pH é selecionado do grupo consistindo em ácido tartárico e ácido fumárico. Em uma modalidade, o modificador de pH é ácido tartárico. Em uma modalidade, o modificador de pH é ácido fumárico ou ácido cítrico. A % em peso de ácido tartárico aqui apresentado é em peso da composição não revestida (por exemplo, comprimido não revestido). Em qualquer das modalidades anteriores, o polímero hidrofílico pode ser um derivado de celulose com uma viscosidade entre 1.000 e 150.000 mPA-s. Em uma modalidade, o polímero hidrofílico é selecionado do grupo que consiste em hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose e misturas ou combinações destes. Em uma modalidade, o polímero hidrofílico é hiPetição 870190088152, de 06/09/2019, pág. 253/394
239/303 droxipropilmetilcelulose. Em uma modalidade, o polímero hidrofílicoé hidroxipropilmetil celulose Grau E, F ou K. Em uma modalidade, o polímero hidrofílico é Hipromelose
2208.
[0603] Em uma modalidade, o comprimido é um comprimido que foi comprimido e/ou moído. Por exemplo, em algumas modalidades, o comprimido é formado por mistura dos componentes da composição (por exemplo, incluindo o ingrediente ativo e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável). A composição pode então ser diretamente comprimida, ou um ou mais dos componentes da composição podem ser granulados antes da compressão. Em uma modalidade, a moagem é realizada utilizando um moinho equipado com filtro de qualquer tamanho adequado (por exemplo, um moinho equipado com um filtro de tamanho de cerca de 600 a cerca de 1.400 pm é ou cerca de 610 é ou cerca de 1.397 pm). A compressão pode ser feita em uma prensa de comprimidos, como em uma matriz de aço entre duas punções em movimento.
[0604] Em outras modalidades, o comprimido obtido por compressão e/ou moído é formulado utilizando um processo de granulação úmida. O uso de granulação úmida ajuda a reduzir e/ou eliminar a aderência que pode ocorrer quando a compressão sem granulação úmida (por exemplo, compressão direta) é usada para formular os comprimidos. Em uma modalidade, o processo de granulação úmida pode incluir as seguintes etapas: (a) combinar o ingrediente ativo (por exemplo, upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma forma de estado sólido de upadacitinibe) e pelo menos uma porção de um componente de composição adicional para formar uma mistura de granulação seca; (b) contatar a mistura de granulação seca com um fluido de granulação para formar uma mistura de granulação úmida; (c) secar a mistura de granulação úmida para formar um material granulado; (d) moer o material granulado para formar um material granuPetição 870190088152, de 06/09/2019, pág. 254/394
240/303 lado moído; (e) combinar o material de granulação moído com os restantes componentes da composição; e (f) comprimir a composição para dentro da unidade de dosagem sólida (por exemplo, um comprimido).
[0605] Na etapa (a) do presente processo, o ingrediente ativo pode ser combinado com, por exemplo, uma porção do polímero de liberação controlada (por exemplo, HPMC), uma porção do material de enchimento (por exemplo, celulose microcristalina, tal como Avicel® PH101) ou uma porção do polímero de liberação controlada e uma porção do material de enchimento para formar a mistura de granulação a seco. Qualquer porção adequada do polímero de liberação controlada pode ser utilizada na etapa (a). Em uma modalidade, de cerca de 5 a 10% em peso ou de cerca de 6 a 8% em peso da quantidade total do polímero de liberação controlada na composição é utilizada na etapa (a).
[0606] Em certas modalidades, o fluido de granulação utilizado na etapa (b) pode compreender água, um solvente adequado (por exemplo, etanol, isopropanol, etc.), ou suas combinações. Em uma modalidade, o fluido de granulação compreende água. Em uma modalidade, o ingrediente ativo pode ser combinado com uma porção do material de enchimento, enquanto uma porção do polímero de liberação controlada (por exemplo, HPMC) é dissolvida em um líquido, tal como água, para formar o fluido de granulação. Em uma modalidade, o fluido de granulação é pulverizado sobre a mistura de granulação seca.
[0607] O material de granulação seco pode ser moído usando, por exemplo, um encaixe de comoinho com qualquer tamanho de filtro adequado. Em uma modalidade, o tamanho do filtro é de cerca de 600 a cerca de 900 microns, ou de cerca de 610 a cerca de 813 microns. Em uma modalidade, o material granulado é moído utilizando um filtro equipado com um filtro de 610 pm. Em uma modalidade, o material granulado é moído utilizando um comoinho equipado com um filtro de 813 pm.
[0608] Na etapa (e), o material de granulação moída é combinado com
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241/303 quaisquer componentes da composição remanescentes, tais como qualquer agente de enchimento restante (por exemplo, celulose microcristalina, tal como Avicel® PH102), qualquer polímero de liberação controlada restante, agentes de deslizamento, lubrificantes, modificadores de pH, tensoativos e semelhantes. Em uma modalidade, o polímero de enchimento e/ou de liberação controlada incluído no material granulado pode ser o mesmo ou diferente do polímero de enchimento e/ou de liberação controlada adicionado na etapa (e). Por exemplo, em uma modalidade, o material de enchimento incluído no material granulado (por exemplo, PH101, Avicel®) pode ter uma distribuição de tamanho de partícula menor do que a carga adicionada na etapa (e) (por exemplo, PH102, Avicel®).
[0609] Em uma modalidade, a composição pode ser peneirada e a composição peneirada misturada, por exemplo, após a etapa (e) e antes da compressão da composição (etapa (f)). Em uma modalidade, a formulação é peneirada antes da adição de qualquer lubrificante. Em uma modalidade, o modificador de pH (por exemplo, ácido tartárico) é opcionalmente moído antes da combinação com o material granulado.
[0610] Em algumas modalidades, o comprimido compreende ainda um revestimento de filme. Um revestimento de filme sobre o comprimido pode contribuir para a facilidade com que ele pode ser ingerido. Um revestimento de filme também pode melhorar o sabor e proporcionar uma aparência elegante. Em certas modalidades, o revestimento de filme inclui um material polimérico formador de filme, tal como hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose e copolímeros de acrilato ou metacrilato. Para além de um polímero formador de filme, o revestimento de filme pode ainda compreender um plastificante, por exemplo, polietilenoglicol, um tensoativo, por exemplo, polissorbatos e, opcionalmente, um pigmento, por exemplo, dióxido de titânio ou óxidos de ferro. O revestimento de filme pode também compreender talco como antiadesivo. Em uma modalidade, o revestimento de filme representa menos de 5% em
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242/303 peso de uma composição farmacêutica da presente divulgação.
[0611] Em outra modalidade, a composição farmacêutica é uma forma de dosagem em cápsula.
[0612] Para a prevenção ou tratamento da doença, a dose apropriada do inibidor de JAK1 dependerá de uma variedade de fatores, como o tipo de doença a ser tratada, como definido acima, a gravidade e o curso da doença, se o inibidor de JAK1 é administrado para fins preventivos ou terapêuticos, terapia prévia, histórico clínico do paciente e resposta ao anticorpo, e discrição do médico assistente. O inibidor de JAK1 é adequadamente administrado ao paciente de uma só vez ou ao longo de uma série de tratamentos.
[0613] O inibidor de JAK1 é formulado, dosado e administrado de uma forma consistente com a boa prática médica. Os fatores para consideração neste contexto incluem o distúrbio particular a ser tratado, o mamífero particular a ser tratado, o estado clínico do paciente individual, a causa do distúrbio, a programação da administração e outros fatores conhecidos pelos médicos. A “quantidade terapeuticamente eficaz” do inibidor da JAK1 será governada por tais considerações.
[0614] Composições farmacêuticas adequadas para utilização na presente divulgação incluem composições em que os ingredientes ativos estão contidos em uma quantidade eficaz para atingir o seu objetivo pretendido. Mais especificamente, uma quantidade terapeuticamente eficaz significa uma quantidade eficaz para prevenir o desenvolvimento ou para aliviar os sintomas existentes do paciente a ser tratado. A determinação das quantidades eficazes está bem dentro da capacidade dos peritos na técnica. Em uma modalidade particular, a composição será uma formulação de liberação modificada uma vez por dia compreendendo 7,5 mg, 15 mg, 30 mg ou 45 mg de upadacitinibe ou um sal ou forma de estado sólido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
IX. EXEMPLOS
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EXEMPLO 1: PREPARAÇÃO DA BASE LIVRE AMORFA
A. MÉTODO A: PRECIPITAÇÃO DA ÁGUA [0615] O upadacitinibe (aproximadamente 300 g) foi dissolvido em água (10 I) e foi adicionado, gota a gota, hidróxido de sódio a 50% (160 g) ao longo de um período de duas horas para ajustar o pH para maior que 12. Sólidos formados imediatamente. Os sólidos foram filtrados, lavados com duas alíquotas de 500 mL de água e depois secos em uma estufa de vácuo. Os sólidos foram equilibrados durante um curto período de tempo à temperatura ambiente antes da definição. A conversão para Base Livre Amorfa de upadacitinibe foi confirmada pela análise de PXRD.
B. MÉTODO B: DESIDRATAÇÃO DA FORMA HIDRATADA DE BASE LIVRE B [0616] Uma amostra da Forma Hidratada de Base Livre B (cristalizada de etanol/água a temperaturas ambientes como descrito no Exemplo 2, Método C abaixo) foi colocada em uma estufa de vácuo a 40 °C durante a noite. Os sólidos removidos da estufa de vácuo foram equilibrados durante um curto período de tempo a 23 °C antes da caracterização. A conversão para Base Livre Amorfa de upadacitinibe foi confirmada pela análise de PXRD.
EXEMPLO 2: PREPARAÇÃO DE FORMA DE SOLVATO DE BASE LIVRE A E FORMA HIDRATADA DE BASE LIVRE B
A. MÉTODO A: FORMA DE SOLVATO DE BASE LIVRE A (SOLVATO DE ACETATO DE ISOPROPILA/ÁGUA) [0617] Adicionou-se uma amostra da Base Livre Amorfa de upadacitinibe (25 mg) a um frasco seguido por acetato de isopropila (125 pL) e água (10 pL). Todos os sólidos dissolvidos à temperatura ambiente. A solução foi colocada em um congelador a -16 °C durante 4 dias. O licor foi decantado e os sólidos cristalizados foram isolados. Os cristais isolados foram analisados por PXRD enquanto ainda estavam molhados. A conversão para a Forma de Solvato de Base Livre A (solvato de acetato
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244/303 de isopropila/água) de upadacitinibe foi confirmada por análise de PXRD.
B. MÉTODO B: FORMA HIDRATADA DE BASE LIVRE B DE METANOL/ÁGUA [0618] Uma amostra da Base Livre Amorfa de upadacitinibe (164 mg) e MeOH (621 mg) foi adicionada a um frasco. Os componentes foram misturados à temperatura ambiente até os sólidos se dissolverem. Adicionou-se água (aproximadamente 680 pL) ao frasco e o frasco foi colocado em um banho de gelo/cloreto de sódio a aproximadamente -3. Sementes de cristal compreendendo Forma Hidratada de Base Livre B foram adicionadas ao frasco e o frasco foi colocado em um congelador a -16 °C. Uma amostra foi retirada da suspensão cristalizada e os sólidos foram imediatamente analisados com PXRD e TGA-MS. Conversão para a Forma Hidratada de Base Livre B de upadacitinibe foi confirmada pela análise de PXRD e TGA-MS.
C. MÉTODO C: FORMA HIDRATADA DE BASE LIVRE B DE ETANOL/ÁGUA [0619] Uma amostra da Base Livre Amorfa de upadacitinibe (4,2 g) foi dissolvida em EtOH (15,3 g) em um reator encamisado. Água (23,3 g) foi lentamente adicionada ao reator. A solução do reator foi arrefecida até aproximadamente 2 °C. Uma pequena porção de uma solução de semeadura compreendendo a Forma Hidratada de Base Livre B foi carregada no reator. A suspensão foi misturada a aproximadamente 2 °C durante 3 horas e a água (36 g) foi carregada no reator em pequenas alíquotas ao longo de várias horas mantendo a suspensão a uma temperatura de aproximadamente 2 °C. A suspensão cristalizada foi misturada a aproximadamente 2 °C e os sólidos foram isolados por filtração. Conversão para a Forma Hidratada de Base Livre B de upadacitinibe foi confirmada pela análise de PXRD.
[0620] A Forma de Solvato de Base Livre A e a Forma Hidratada de Base Livre B não cristalizam prontamente a partir da solução. Em geral, temperaturas subambientes e atividade de água suficiente são necessárias para cristalizar a Forma de Solvato de Base Livre A e a Forma Hidratada de Base Livre B da solução.
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245/303 [0621] Hidratos cristalinos de base livre e solvatos foram isolados de vários sistemas de solventes através de nucleação primária (sem semeadura) ou através de semeadura. Para além da cristalização a partir de acetato de isopropila/água (como descrito no Método A acima), os hidratos ou solvatos de base livre cristalina também foram isolados através de nucleação primária (sem semeadura) de, por exemplo, sistemas de solvente n-butilamina/água e etanol/água. Para além da cristalização a partir de metanol/água (como descrito no Método B acima) e etanol/água (como descrito no Método C acima), hidratos ou solvatos de base livre cristalina também foram isolados através de semeadura de, por exemplo, acetona/água; acetonitrilo/água; formiato de etila/água; acetato de metila/água; acetato de etila/água; metil etil cetona/água; metil isobutil cetona/água, metil isobutil cetona/éter metil terc-butônico/água; e sistemas de solvente acetato de isopropila/metil terc-butil/água. A Forma de Solvato de Base Livre A (solvato de acetato de isopropila/água) preparado no Método A acima, a Forma Hidratada de Base Livre B preparada nos Métodos B e C acima, e estes outros solvatos ou hidratos de base livre cristalinos que foram preparados são isoestruturais e exibem padrões de PXRD semelhantes. Notavelmente, estes solvatos e hidratos de base livre cristalina são distinguíveis e exibem um padrão diferente de PXRD em relação à Forma Hidratada de Base Livre C (um hemi-hidrato), que é descrito abaixo.
[0622] A Forma Livre de Solvato de Base Livre e a Forma Hidratada de Base Livre B que foram preparadas não eram estáveis após isolamento em condições ambiente e prontamente desidratadas para a Base Livre Amorfa.
EXEMPLO 3: PREPARAÇÃO DA FORMA HIDRATADA DE BASE LIVRE C
A. MÉTODO A: FORMA HIDRATADA DE BASE LIVRE C DE ETANOL/ÁGUA [0623] Uma amostra da Base Livre Amorfa de upadacitinibe (2 g) foi transferida para um béquer de 500 mL equipado com uma barra de agitação. Adicionou-se EtOH (50 g) ao béquer e agitou-se até todos os sólidos se dissolverem. A
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246/303 solução foi transferida para um frasco encamisado de 250 mL equipado com um dispositivo de dispersão. A solução foi arrefecida a 6 °C. Adicionou-se água (150 g) à solução e a solução foi submetida a alto cisalhamento durante duas horas utilizando o dispositivo de dispersão. Após a formação sólida ter sido observada, uma quantidade adicional de água (50 g) foi adicionada à suspensão resultante. A suspensão foi mantida durante a noite à temperatura ambiente. Os sólidos foram isolados e examinados no dia seguinte. A conversão para a Forma Hidratada de Base Livre C de upadacitinibe foi confirmada pela análise de PXRD.
B. MÉTODO B: FORMA HIDRATADA DE BASE LIVRE C A PARTIR DE ACETATO DE ETILA/HEPTANO/ÁGUA [0624] Uma mistura de reação bruta analisando 11,1 g de upadacitinibe foi tomada em 2% de água em EtOAc (70 g) e semeada com Forma Hidratada de Base Livre C (100 mg). A pasta foi agitada durante a noite e foi adicionado heptano (70 g). Os sólidos foram recolhidos por filtração, lavados com EtOAc saturado com água/heptano (1/1, 100 ml) e secos sob vácuo a 50 °C. A conversão para a Forma Hidratada de Base Livre C de upadacitinibe foi confirmada pela análise de PXRD.
[0625] Como foi observado com a Forma de Solvato de Base Livre A e a Forma Hidratada de Base Livre B, a Forma Hidratada de Base Livre C também não cristaliza prontamente a partir da solução.
EXEMPLO 4: PREPARAÇÃO DE TARTARATO HIDRATADO [0626] Três métodos para a preparação do tetraTartarato Hidratado de upadacitinibe (o “Tartarato Hidratado”) são descritos abaixo. O método A descreve um procedimento inicial que foi usado para preparar o tetraTartarato Hidratado. O método B descreve um procedimento modificado usado para preparar o tetraTartarato Hidratado em uma escala maior. O método C descreve um outro procedimento modificado usado para preparar o tetraTartarato Hidratado. O procedimento modificado do Método C relativo ao procedimento do Método B reduz ainda mais a solidificação do bolo
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247/303 de filtração, um problema potencial que potencialmente pode impactar a manufaturabilidade e o processamento a jusante.
A. MÉTODO A [0627] Uma amostra da Base Livre Amorfa de upadacitinibe (28,2 mg) foi transferida para um frasco âmbar. Água (200 pl) e ácido L-tartárico (34,5 mg (aproximadamente 3 equivalentes)) foram adicionados ao frasco. A suspensão foi submetida a vórtice sob condições ambiente até todos os sólidos se dissolverem. A solução no frasco foi agitada magneticamente a 0 °C. No dia seguinte, os sólidos foram isolados da solução e deixados à temperatura ambiente durante um curto período de tempo antes da definição. A conversão para o Tartarato Hidratado de upadacitinibe (tetrahidrato) foi confirmada pela análise de PXRD.
B. MÉTODO B [0628] O upadacitinibe (4,6 g) foi adicionado a um reator encamisado seguido pela adição de isopropanol (6,5 ml) e IPAc (7,8 ml). A pasta semifluida foi misturada em condições ambiente até os sólidos se dissolverem. Em um frasco separado, o ácido L-tartárico (1,96 g) foi dissolvido em água desionizada (3,92 ml). A solução de ácido L-tartárico foi adicionada ao reator, seguindo-se a adição de cristais de semeadura de tartarato tetra-hidratado (28 mg). A suspensão foi misturada durante 30 minutos sob condições ambiente. Adicionou-se IPAc (71 ml) em pequenas alíquotas ao longo de 2 horas. A suspensão cristalizada foi arrefecida a 5 °C e equilibrada a 5 °C durante a noite. A suspensão foi descarregada em um filtro e o bolo de filtração foi lavado com 20 ml de IPAc saturado com água. Os sólidos filtrados foram secos ao ar durante dois dias. A conversão para o Tartarato Hidratado de upadacitinibe (tetrahidrato) foi confirmada pela análise de PXRD.
C. MÉTODO C [0629] Cristalização: Adicionou-se upadacitinibe (104 g) a um frasco jun
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248/303 tamente com isopropanol (222,7 g) e IPAc (375,8 g). Os componentes foram misturados sob condições ambiente até os sólidos se dissolverem. Em um frasco separado, o ácido L-tartárico (61,6 g) foi dissolvido em água (98,3 g). O conteúdo dos dois frascos foi então adicionado a um reator encamisado. Foram adicionados cristais de semeadura de TetraTartarato Hidratado (1,55 g) à solução do reator. A suspensão resultante foi misturada durante a noite sob condições ambiente. Carregou-se IPAc (2.542 g) à suspensão do reator durante um período de 8 horas.
[0630] Filtração, Lavagem e Secagem: Aproximadamente metade da suspensão de tartarato cristalizado foi carregada em um secador de filtro agitado com camisa. A suspensão foi arrefecida no interior do secador de filtro para aproximadamente 11 °C. A suspensão foi filtrada utilizando pressão positiva até e obter um bolo úmido. IPAc saturado com água (438 g) foi carregado no secador de filtro e a suspensão foi misturada durante a noite a aproximadamente 11 °C. A suspensão foi filtrada utilizando pressão positiva até e obter um bolo úmido. Carregou-se MTBE saturado com água (110 g) ao secador de filtro. Após 10 minutos, a suspensão foi filtrada com pressão positiva até se obter um bolo úmido. Carregou-se MTBE saturado com água (261 g) ao secador de filtro e misturou-se a suspensão a aproximadamente 11 °C durante 3,5 horas. A suspensão foi filtrada com agitação utilizando pressão positiva até e obter um bolo úmido. O bolo úmido foi seco com agitação constante a uma temperatura de aproximadamente 11 °C sob nitrogênio umidificado e pressão positiva durante dois dias. A conversão para o Tartarato Hidratado de upadacitinibe (tetrahidrato) foi confirmada pela análise de PXRD.
EXEMPLO 5: PREPARAÇÃO DA FORMA DE ANIDRATO DE BASE LIVRE D [0631 ] Uma amostra da Base Livre Amorfa de upadacitinibe foi dissolvida em EtOAc isento de água a uma concentração de 19,6% (p/p). Uma alíguota compreendendo aproximadamente 1 ml foi transferida para um frasco de 4 ml eguipado com
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249/303 um agitador magnético. O frasco foi selado com parafilme e misturado a 400 rpm em uma placa de agitação magnética a cerca de 23 °C durante quase 8 semanas. A pasta resultante foi filtrada e deixada em condições ambiente durante um curto período de tempo antes da definição. A conversão para a Forma de Anidrato de Base Livre D foi confirmada pela análise de PXRD.
EXEMPLO 6: MICROSCOPIA/MORFOLOGIA DO CRISTAL [0632] As formas de estado sólido do upadacitinibe foram avaliadas por microscopia. As amostras foram examinadas por exame visual microscópico utilizando um microscópio de polarização (modelo Eclipse E-600 POL, Nikon Corp., Garden City, NY). Uma câmera de video a cores foi utilizada para gravar imagens digitais (modelo DXC 390, Fryer Co., Inc., Huntley, IL). As imagens foram capturadas usando o MetaMorph Imaging System (versão 4.6R8, Universal Imaging Corporation, Downingtown, PA). Observações relativas à morfologia do cristal das amostras são apresentadas na Tabela 13 abaixo. Os peritos na técnica reconhecerão que variação na forma e tamanho do cristal pode ser observada dependendo das condições específicas de cristalização empregues. Os estados de solvatação e os perfis de PXRD relatados na Tabela 13 correspondem às informações apresentadas nas figuras e exemplos subsequentes deste pedido.
TABELA 13
| Nomenclatura de Forma Sólida | Es- pécie | Estado de Solva- tação/Hidratação | Morfologia |
| Base Livre amorfa | Bas e Livre | Anidro | Lâminas (quando preparadas por precipitação ou desidratação de Forma Hidratada de |
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| Nomenclatura de Forma Sólida | Es- pécie | Estado de Solva- tação/Hidratação | Morfologia |
| Base Livre B) | |||
| Forma de Solvato de Base Livre A | Bas e Livre | Solvato de Acetato de Isopropila/Água | Irregular |
| Forma Hidratada de Base Livre B | Bas e Livre | Hidrato Lábil | Lâminas |
| Forma Hidratada de Base Livre C | Bas e Livre | Hemidrato | Prismas |
| Tartarato Hidratado | Tart arato | Tetraidrato | Agulhas |
| Forma de Anidrato de Base Livre D | Bas e Livre | Anidro | Não determi- nado |
EXEMPLO 7: ANÁLISE DE PXRD [0633] As formas de estado sólido do upadacitinibe listadas na Tabela 13 foram analisadas por difração de raios X (“PXRD”). Os dados de PXRD foram recolhidos com um difratômetro G3000 (Inel Corp., Artenay, França) equipado com um detector sensível de posição curva e óptica de feixe paralelo. O difratômetro foi operado com um tubo de anodo de cobre (1,5 kW de foco fino) a 40 kV e 30 mA. Um monocromador de germânio com feixe incidente forneceu radiação Ka1 monocromática λ =
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1,540562 A). O difratômetro foi calibrado usando o feixe direto atenuado em intervalos de um grau. A calibração foi verificada usando um padrão de referência de posição de linha de pó de silício (NIST 640c). As amostras foram preparadas espalhando-se o pó da amostra em uma camada fina em um porta-amostras de alumínio e nivelando-se gentilmente com uma lâmina de vidro de microscópio. O instrumento foi controlado por computador usando o software Symphonix (Inel Corp., Artenay, França) e os dados foram analisados usando o software Jade (versão 6.5, Materials Data, Inc., Livermore, CA). O suporte de amostra de alumínio foi montado no suporte de amostra rotativa do difratômetro G3000 e os dados de difração coletados em condições ambiente.
[0634] As tabelas 14-A a 14-E apresentam os parâmetros significativos dos principais picos em termos de valores e intensidades de 2Θ para as formas cristalinas analisadas. É conhecido na técnica que pode ser obtido um padrão de difração de raios X em pó que tenha um ou mais erros de medição dependendo das condições de medição (tais como equipamento, preparação de amostras ou máquina utilizada). Em particular, é geralmente conhecido que as intensidades em um padrão de difração de raios X podem flutuar dependendo das condições de medição e preparação da amostra. Por exemplo, as pessoas peritas na técnica da difração de raios-X em pó perceberão que as intensidades relativas dos picos podem variar de acordo com a orientação da amostra sob teste e com o tipo e configuração do instrumento utilizado. O especialista também perceberá que a posição das reflexões pode ser afetada pela altura exata na qual a amostra está no difratômetro e a calibração zero do difratômetro. A planaridade da superfície da amostra também pode ter um efeito nos resultados. Uma pessoa perita na técnica apreciará que os dados do padrão de difração apresentados abaixo não devem ser interpretados como absolutos e qualquer forma cristalina que proporcione um padrão de difração de energia substancialmente idêntico aos divulgados abaixo caem no escopo da presente divulgação (para informação adicional
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252/303 veja Jenkins, R & Snyder, R.L. Introduction to X-Ray Powder Diffractometry’, John
Wiley & Sons, 1996).
[0635] O padrão de PXRD correspondente à Base Livre Amorfa (via precipitação) e a Base Livre Amorfa (via desidratação) são mostrados nas Figuras 17A e 17B, respectivamente.
[0636] O padrão PXRD correspondente ao Fórmula de Solvato de Base Livre A é mostrado na Figura 18. A listagem de pico do padrão experimental de PXRD com intensidades relativas é dada na Tabela 14-A abaixo.
TABELA 14-A: LISTAGEM DE PICO PXRD FORMA DE SOLVATO DE BASE
LIVRE A (SOLVATO DE ACETATO DE ISOPROPILA/ÁGUA)
| POSIÇÃO DE PICO (° 2Θ) | INTENSIDADE RELATIVA |
| 3,1 | 100,0 |
| 5,4 | 15,4 |
| 6,6 | 10,7 |
| 8,2 | 8,7 |
| 9,4 | 74,7 |
| 10,8 | 9,2 |
| 11,1 | 6,7 |
| 12,1 | 33,5 |
| 13,1 | 7,4 |
| 15,1 | 6,4 |
| 16,2 | 11,6 |
| 17,0 | 7,1 |
| 19,1 | 13,3 |
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253/303
| 21,1 | 20,7 |
| 22,3 | 7,2 |
| 22,9 | 11,9 |
| 26,2 | 5,8 |
| 29,6 | 4,4 |
[0637] O padrão PXRD correspondente à Forma Hidratada de Base Livre B é mostrado na Figura 19. A listagem de pico do padrão experimental de PXRD com intensidades relativas é dada na Tabela 14-B abaixo.
TABELA 14-B: LISTAGEM DE PICO DE PXRD DE FORMA HIDRATADA DE
BASE LIVRE B
| POSIÇÃO DE PICO (°2O) | INTENSIDADE RELATIVA |
| 3,1 | 100,0 |
| 6,1 | 3,4 |
| 7,9 | 4,6 |
| 9,3 | 54,8 |
| 10,7 | 3,1 |
| 12,0 | 27,1 |
| 12,4 | 6,3 |
| 13,0 | 3,3 |
| 13,7 | 4,3 |
| 14,9 | 7,5 |
| 15,6 | 4,2 |
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254/303
| 16,0 | 3,5 |
| 17,1 | 3,7 |
| 18,8 | 7,0 |
| 20,8 | 13,4 |
| 22,9 | 6,6 |
| 23,3 | 4,5 |
| 24,0 | 6,6 |
| 24,6 | 4,2 |
| 25,0 | 12,4 |
| 26,0 | 4,7 |
| 26,9 | 5,1 |
| 28,1 | 3,3 |
| 28,9 | 2,5 |
| 29,8 | 4,1 |
[0638] O padrão de PXRD correspondente à Forma Hidratada de Base Livre C é mostrado na Figura 20. A listagem de pico do padrão experimental de PXRD com intensidades relativas é dada na Tabela 14-C abaixo.
TABELA 14-C: LISTAGEM DE PICO DE PXRD DE FORMA HIDRATADA DE
BASE LIVRE C
| POSIÇÃO DE PICO (°2O) | INTENSIDADE RELATIVA |
| 7,7 | 28,8 |
| 7,9 | 41,1 |
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255/303
| 9,6 | 10,2 |
| 10,3 | 35,0 |
| 12,4 | 9,8 |
| 13,4 | 72,5 |
| 13,9 | 16,9 |
| 15,1 | 74,6 |
| 15,5 | 93,7 |
| 15,9 | 11,7 |
| 17,0 | 76,1 |
| 17,2 | 46,8 |
| 17,8 | 21,6 |
| 18,1 | 10,0 |
| 18,3 | 37,2 |
| 19,3 | 33,0 |
| 19,7 | 24,7 |
| 20,5 | 52,4 |
| 20,9 | 54,9 |
| 21,2 | 7,9 |
| 21,7 | 100,0 |
| 21,9 | 34,6 |
| 22,2 | 21,7 |
| 22,6 | 6,2 |
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256/303
| 23,5 | 27,2 |
| 24,0 | 5,0 |
| 24,4 | 18 |
| 24,9 | 35,1 |
| 27,4 | 9,8 |
| 28,2 | 19,8 |
| 29,2 | 8,2 |
| 29,5 | 13,7 |
| 31,5 | 6,9 |
[0639] O padrão de PXRD correspondente ao Tartarato Hidratado é mostrado na figura 21. A listagem de pico do padrão experimental de PXRD com intensidades relativas é dada na Tabela 14-D abaixo. O padrão experimental de PXRD é mostrado na parte inferior da Figura 21 e o padrão calculado de PXRD é mostrado no topo da Figura 21.
TABELA 14-D: LISTAGEM DE PICO DE PXRD DE TARTARATO
HIDRATADO
| POSIÇÃO DE PICO (°2O) | INTENSIDADE RELATIVA |
| 3,9 | 80,3 |
| 6,8 | 24,6 |
| 10,4 | 12,8 |
| 11,8 | 21,6 |
| 14,1 | 100,0 |
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257/303
| 15,7 | 63,3 |
| 16,1 | 10,4 |
| 17,1 | 4,5 |
| 18,0 | 22,1 |
| 18,4 | 11,6 |
| 18,8 | 12,4 |
| 19,7 | 5,2 |
| 20,0 | 3,1 |
| 21,2 | 15,2 |
| 21,9 | 55,9 |
| 24,0 | 11,9 |
| 24,8 | 3,0 |
| 25,2 | 3,6 |
| 25,9 | 32,6 |
| 26,7 | 9,2 |
| 27,0 | 6,8 |
| 27,6 | 11,5 |
| 28,7 | 6,3 |
| 30,4 | 4,9 |
| 30,9 | 4,9 |
| 32,4 | 4,3 |
| 33,4 | 3,0 |
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258/303 [0640] O padrão PXRD correspondente à Forma de Anidrato de Base Livre D é mostrado na Figura 22. A listagem de pico do padrão experimental de PXRD com intensidades relativas é dada na Tabela 14-E abaixo.
TABELA 14-E: LISTAGEM DE PICO DE PXRD DE FORMA DE ANIDRATO
DE BASE LIVRE D
| POSIÇÃO DE PICO (°2O) | INTENSIDADE RELATIVA |
| 4,0 | 20,6 |
| 8,0 | 29,3 |
| 9,7 | 52,1 |
| 11,2 | 7,5 |
| 12,0 | 9,8 |
| 13,0 | 1,4 |
| 14,2 | 100,0 |
| 14,5 | 65,7 |
| 16,1 | 3,1 |
| 17,2 | 7,5 |
| 18,4 | 24,3 |
| 19,0 | 23,5 |
| 20,3 | 43,1 |
| 21,4 | 18,5 |
| 23,0 | 35,7 |
| 23,8 | 18,3 |
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259/303
| POSIÇÃO DE PICO (°2O) | INTENSIDADE RELATIVA |
| 24,7 | 35,8 |
| 25,6 | 6,0 |
| 26,1 | 14,5 |
| 27,4 | 11,7 |
| 28,2 | 9,3 |
| 28,7 | 5,2 |
| 30,3 | 6,6 |
| 31,1 | 1,3 |
| 31,9 | 3,8 |
| 32,7 | 1,0 |
| 33,3 | 5,1 |
| 34,8 | 0,7 |
EXEMPLO 8: ESTUDO CLÍNICO PARA A DOENÇA DE CROHN [0641] Este estudo foi um estudo multicêntrico, aleatorizado, duplo-cego controlado por placebo do upadacitinibe para a indução de remissão sintomática e endoscópica em pacientes com doença de Crohn ativa moderada a grave que responderam inadequadamente ou são intolerantes a imunossupressores ou terapia antiTNF.
[0642] O estudo consistiu em um período de triagem de até 30 dias, um período de indução duplo-cego de 16 semanas, realeatorização na semana 16, 36 semanas de fase duplo-cega e de estudo aberto e um período de acompanhamento de 30 dias.
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260/303 [0643] Aproximadamente 220 pacientes com doença de Crohn ativa moderada a grave - definida para fins do mesmo estudo como tendo 1) Pontuação Endoscópica Simplificada para CD (SES-CD) > 6 (ou SES-CD>4 para pacientes com doença limitada ao íleo) 2) CDAI >220 e < 450 e 3) frequência média diária de fezes líquidas/moles (SF) > 2,5 ou uma média de dor abdominal diária (AP) >2,0)- foram aleatorizados em proporção de 1:1:1:1:1:1 para um dos esquemas do desenho geral de estudo mostrado na Figura 1.
1. Grupo 1: upadacitinibe 3 mg, cápsulas BID (IR)
2. Grupo 2: upadacitinibe 6 mg, cápsulas BID (IR)
3. Grupo 3: upadacitinibe 12 mg, cápsulas BID (IR)
4. Grupo 4: upadacitinibe 24 mg, cápsulas BID (IR)
5. Grupo 5: dose de upadacitinibe, 24 mg QD (IR) (duas cápsulas de 12 mg administradas simultaneamente)
6. Grupo 6: Placebo [0644] O período de indução de 16 semanas começou na visita BL (semana 0) e terminou na visita da semana 16. A aleatorização na BL foi estratificada pela gravidade da doença endoscópica (SES-CD <15 e > 15). Avaliações de segurança e eficácia foram realizadas até o final do estudo. O final do estudo foi definido como a data em que o último paciente completou a última consulta de acompanhamento.
[0645] Na semana 16, os pacientes que completaram o período de indução foram aleatorizados para uma das quatro doses duplo-cegas de upadacitinibe: 3 mg BID, 6 mg BID, 12 mg BID ou 24 mg QD (pacientes administraram duas cápsulas de 12 mg simultaneamente). A realeatorização foi estratificada pela dose recebida durante as primeiras 16 semanas e resposta global (respondedor versus não respondedor) na semana 16.
[0646] Cada grupo de tratamento recebeu a dose correspondente de
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261/303 upadacitinibe ou placebo por via oral duas vezes ao dia. Os pacientes que receberam a dose de 24 mg QD receberam duas cápsulas de 12 mg simultaneamente por via oral uma vez ao dia. Na semana 12 e na semana 16, os pacientes foram avaliados para remissão clínica (média de SF diário < 1,5 e não pior do que a linha de base e média de AP diário <1,0 e não pior do que a linha de base). Os pacientes foram aleatoriamente designados (1:1) para fazer uma endoscopia na semana 12 ou na semana 16, e foram avaliados para remissão endoscópica (SES-CD <4 e pelo menos uma redução de dois pontos na SES-CD versus BL e sem subpontuação > 1 em qualquer variável individual usada para calcular SES-CD) na semana 12 ou na semana 16.
[0647] A pontuação endoscópica do leitor central foi utilizada para o cálculo da resposta endoscópica para a avaliação dos pontos de extremidade de eficácia. No entanto, para estratificação no momento da realeatorização, a pontuação endoscópica na BL do leitor central e a pontuação endoscópica na semana 12 ou na semana 16 do leitor local do local foram usados para determinar o status da resposta.
[0648] Os pontos de extremidade coprimários para eficácia foram:
• remissão endoscópica na semana 12 ou 16 • remissão clínica na semana 16 [0649] Pontos de extremidade secundários para medir a eficácia incluídos:
• CDAI <150 na semana 16 • diminuição em CDAI de >70 pontos da BL na semana 16 • remissão clínica na semana 12 • remissão na semana 16 (remissão endoscópica na semana 12 ou 16 e remissão clínica na semana 16) • resposta na semana 16 (resposta endoscópica na semana 12 ou 16 e resposta clínica na semana 16) • resposta endoscópica na semana 12 ou 16
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262/303 • resposta clínica na semana 16 • se um sujeito com um SF diário médio >2,5 e uma pontuação de AP média >2,0 na BL alcança a remissão clínica na semana 16 • se um sujeito tomando corticosteroides na BL que interrompe o uso de corticosteroides alcança CDAI <150 na semana 16 • se um paciente que toma corticosteroides na BL que interrompe o uso de corticosteroides obtém remissão endoscópica na semana 12 ou na semana 16 e remissão clínica na semana 16 • se um paciente que toma corticosteroides na BL que interrompe o uso de corticosteroides obtém remissão clínica na semana 16 • se um sujeito tomando corticosteroides na BL que interrompe o uso de corticosteroides obtém remissão endoscópica na semana 12 ou na semana 16 • mudança a partir de BL no nível de calprotectina fecal na semana 16 • mudança a partir de BL em hs-CRP (proteína C reativa de alta sensibilidade) na semana 16 • alteração no Questionário de Doença Inflamatória Intestinal (IBDQ) da BL na semana 16 • se um sujeito com doença de Crohn ileal isolada atinge a remissão na semana 16 • se um sujeito alcança a remissão na semana 52 • se um sujeito atinge remissão endoscópica na semana 52 • se um sujeito atinge remissão clínica na semana 52 • se um sujeito consegue resposta na semana 52 • resposta endoscópica na semana 52 • resposta clínica na semana 52 • se um sujeito tomando corticosteroides na BL que interrompeu o uso de corticosteroides atinge CDAI <150 na semana 52
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263/303 • se um sujeito tomando corticosteroides na BL que interrompeu o uso de corticosteroides obtém remissão na semana 52 • se um paciente que toma corticosteroides na BL que interrompeu o uso de corticosteroides obtém remissão clínica na semana 52 • se um sujeito tomando corticosteroides na BL que interrompeu o uso de corticosteroides obtém remissão ebdoscópica na semana 52 • CDAI <150 na semana 52 • diminuição no CDAI>70 pontos da BL na semana 52 • mudança a partir de BL no nível de calprotectina fecal na semana 52 • mudança a partir de BL em hs-CRP na semana 52 • mudança no IBDQ a partir da BL na semana 52 • se sujeito com doença de Crohn ileal isolada atinge a remissão na semana • alteração nas manifestações extraintestinais (EIMS) a partir da BL na semana 52
MÉTODOS [0650] O estudo incluiu dois períodos de tratamento: um período de indução duplo-cego de 16 semanas e uma fase de extensão duplo-cega de 36 semanas. No período de indução, pacientes com diagnóstico de doença de Crohn ileal, colônica ou ileocolônica por >3 meses antes da BL e confirmados por endoscopia durante o período de triagem, CDAI >220 e <450 e que responderam inadequadamente ou experimentaram intolerância ao tratamento anterior com um agente anti-TNF (por exemplo, infliximabe, adalimumabe ou certolizumabe pegol), foram designados para receber uma das seguintes doses de upadacitinibe 3 mg BID, 6 mg BID, 12 mg BID, 24 mg BID ou 24 mg QD ou placebo. Os pontos de extremidade coprimários foram remissão endoscópica na semana 12 ou semana 16 e remissão clínica na semana 16. Os pontos de extremidade secundários incluíram CDAI <150 na semana 16 e resposta
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264/303 endoscópica na semana 12 ou 16.
[0651] Os pacientes elegíveis tinham entre 18 e 75 anos. Eles tiveram um diagnóstico de CD por pelo menos três meses e na triagem apresentavam CD moderada a grave, definida como 1) CD-SES > 6 (ou > 4 para pacientes com doença limitada ao íleo), 2) CDAI de 220-450, e 3) uma pontuação média líquida/mole de SF >2,5 ou uma média de pontuação de AP diária >2,0. Os pacientes responderam inadequadamente ou apresentaram intolerância ao tratamento prévio com um agente anti-TNF. Pacientes com diagnóstico atual de colite ulcerativa, colite colagenosa ou colite indeterminada, bem como pacientes com exposição prévia a um inibidor de JAK, foram excluídos. Veja a Tabela 15 abaixo para principais demografias e características da BL.
TABELA 15: PRINCIPAIS DEMOGRAFIAS E CARACTERÍSTICAS DE LINHA
DE BASE
| Demografia e Características | PBO N = 37 | 3 mg BID N = 39 | 6 mg BID N = 37 | 12 mg BID N = 36 | 24 mg BID N = 36 | 24 mg QD* N = 35 |
| Feminino, n (%) | 24 (64,9) | 19 (48,7) | 21 (56,8) | 17 (47,2) | 25 (69,4) | 19 (54,3) |
| Média de idade, anos | 40,0 | 37,0 | 39,0 | 41,0 | 43,5 | 41,0 |
| Duração da doença, anos | 11,80 | 13,25 | 11,82 | 13,29 | 14,83 | 14,22 |
| CDAI, média | 288,4 | 298,0 | 316,1 | 305,1 | 294,3 | 315,1 |
| SF, média | 5,85 | 5,63 | 7,38 | 6,45 | 5,64 | 6,73 |
| Pontuação AP, média | 1,67 | 1,87 | 1,80 | 1,82 | 1,63 | 1,89 |
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| SES-CD, média | 15,8 | 14,7 | 16,2 | 15,6 | 14,3 | 13,4 |
| hsCRP, média (mg/dl) | 20,8 | 23,6 | 17,9 | 26,9 | 17,1 | 17,1 |
| IBDQ, média | 118,0 | 115,2 | 113,7 | 115,2 | 113,8 | 120,7 |
| Anti-TNFs anteriores, n (%) 0 1 2 3 >4 | 2 (5,4) 15 (40,5) 15 (40,5) 5 (13,5) 0 | 2(5,1) 18 (46,2) 15 (38,5) 4 (10,3) 0 | 1 (2,7) 12 (32,4) 20 (54,1) 4 (10,8) 0 | 2 (5,6) 6 (16,7) 24 (66,7) 4 (11,1) 0 | 0 10 (27,8) 15 (41,7) 9 (25,0) 2 (5,6) | 2 (5,7) 10 (28,6) 16 (45,7) 7 (20,0) 0 |
| Uso de esteroides em BL, n (%) | 15 (40,5) | 20 (51,3) | 18 (48,6) | 18 (50,0) | 15 (41,7) | 10 (28,6) |
| Biológicos prévios não anti-TNF (%) | 14 (38) | 15 (39) | 19 (51) | 15 (42) | 16 (44) | 14 (40) |
| vedolilzumabe, n (%) | 10 (27) | 12 (31) | 14 (38) | 15 (42) | 12 (33) | 12 (34) |
*A dose de 24 mg QD é de duas doses de 12 mg administradas simultaneamente
TABELA 16: ANÁLISE DOS PONTOS DE EXTREMIDADE PRIMÁRIOS DE
EFICÁCIA
| PBO N = 37 | 3 mg BID N = 39 | 6 mg BID N = 37 | 12 mg BID N = 36 | 24 mg BID N = 36 | 24 mg QD* N = 35 |
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| Remissão Endos- cópica 1 (semana 12 ou 16) | 0 (0,0%) | 4 (10,3%) | 3(8,1%) | 3 (8,3%) | 8 (22,2%) | 5(14,3%) |
| Diferença de risco | 10,3 | 8,1 | 8,3 | 22,2 | 14,3 | |
| Valor P | 0,056 | 0,108 | 0,099 | 0,004 | 0,025 | |
| 94% deCI | -(0,3, 201.) | (-1,6, 16,4) | (-1,5, 6,8) | (6,8, 35,2) | (1,8, 25,5) | |
| Remissão Clínica2 (semana 16) | 4 (10,8%) | 5 (12,8%) | 10 (27,0%) | 4 (11,1%) | 8 (22,2%) | 5(14,3%) |
| Diferença de risco | 2,0 | 0,3 | 11,4 | 3,5 | ||
| Valor P | 0,740 | 0,082 | 0,952 | 0,205 | 0,607 | |
| 95% de Cl | (-12,3, 17,3) | (-2,0, 34,3) | (-14,1, 15,0) | (-6,1, 28,5) | (-11,5, 19,6) |
Nota: A significância estatística foi indicada pelo valor de p <0,10 1 Remissão endoscópica: SES-CD<4 e redução de pelo menos dois pontos em SES-CD versus BL e sem subpontuação> 1 em qualquer variável individual 2remissão clínica: pontuação de SF líquida/muito mole média <1,5 e não pior que BL E pontuação de AP média diária <1,0 e não pior que BL *A dose de 24 mg QD é de duas doses de 12 mg administradas simultaneamente
TABELA 17: ANÁLISE DOS PONTOS DE EXTREMIDADE SECUNDÁRIOS DE EFICÁCIA (NRI)
| PBO N = 37 | 3 mg BID N = 39 | 6 mg BID N = 37 | 12 mg BID N = 36 | 24 mg BID N = 36 | 24 mg QD& N = 35 |
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| Semana 16 | ||||||
| Resposta Clí- nica1 | 12 (32,4%) | 17 (43,6%) | 21 (56,8%)* | 17 (47,2%) | 22 (61,1%)* | 17 (48,6%) |
| Resposta endoscópica (semanas 12/16)2 | 5 (13,5%) | 9 (23,1%) | 16 (43,2%)* | 14 (38,9%)* | 18 (50,0%)* | 17 (48,6%)* |
| Remissão Clínica e Remissão Endoscópica | 0 | 1 (2,6%) | 2 (5,4%) | 1 (2,8%) | 3 (8,3%)* | 2 (5,7%) |
| Resposta Clínica e Endoscópica | 1 (2,7%) | 6 (15,4%)* | 12 (32,4%)* | 10 (27,8%)* | 14 (38,9%)* | 12 (34,3%)* |
| CDAI <150 | 6 (16,2%) | 8 (20,5%) | 11 (29,7%) | 14 (38,9%)* | 11 (30,6%) | 7 (20,0%) |
| CR1005 | 10 (27,0%) | 13 (33,3%) | 15(40,5%) | 16 (44,4%) | 20 (55,6%)* | 11 (31,4%) |
| CR706 | 13 (35,1%) | 18 (46,2%) | 20 (54,1%) | 16 (44,4%) | 23 (63,9%)* | 17 (48,6%) |
| Remissão livre de esteroides3 | 0/15 (0%) | 0/20 (0)%) | 1/18 (5,6%) | 1/18 (5,6%) | 2/15 (13,3%) | 0/10 (0%) |
| Sem esteroides e CDAI <1503 | 0/15 (0%) | 4/20 (20,0%) | 4/18 (22,2%) | 7/18 (38,9%)* | 5/15 (33,3%)* | 1/10 (10,0%) |
| Resposta clínica e livre de esteroides3 | 0/15 (0%) | 5/20 (25%) | 9/18(50%) | 8/18 (44%) | 10/15 (67%) | 3/10 (30%) |
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| Semana 12 | |||||||
| Remissão nica4 | Clí- | 4 (10,8%) | 4 (10,3%) | 11 (29,7%)* | 5 (13,9%) | 9 (25,0%) | 3 (8,6%) |
| Resposta nica1 | Clí- | 13 (35,1%) | 21 (53,8%) | 24 (64,9%)* | 19 (52,8%) | 20 (55,6%) | 18 (51,4%) |
| CDAI <150 | 24,3% | 18,4% | 41,7% | 47,2% * | 38,9% | 22,9% | |
| CR70 6 | 35,1% | 38,5% | 59,5% * | 47,2% | 58,3% * | 51,4% | |
| CR100 5 | 29,7% | 30,8% | 51,4% * | 41,7% | 52,8% * | 40,0% |
* Significância estatística foi indicada pelo valor de p < 0,10 &dose 24 mg QD é duas doses de 12 mg administradas simultaneamente 1 Resposta clínica: redução de pontuação de SF média líquida/muito mole >30% a partir da BL e AP média diária não maior que BL e/ou redução de pontuação de AP média diária >30% a partir da BL e pontuação de SF líquida/muito mole média não superior que BL 2 Resposta endoscópica: redução de >25% no SES-CD da BL, conforme pontuado pelo revisor central 3 Entre os participantes que tomam esteroides na BL 4 Remissão clínica: pontuação média diária de frequência de fezes líquidas/muito moles <1,5 e não pior que o valor de BL e média de AP diário <1,0 e não pior que a BL 5 Diminuição na pontuação CDAI >100 da linha de base 6 Diminuição na pontuação CDAI > 70 da linha de base
TABELA 18: ANÁLISE DE PONTOS DE EXTREMIDADE ADICIONAIS DE
EFICÁCIA
| Pontos de extre- | PBO | 3 mg BID | 6 mg BID | 12 mg | 24 | mg | 24 mg |
| midade& | N = 33 | N = 38 | N = 33 | BID | BID | QD ** |
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269/303
| N = 34 | N = 30 | N = 32 | ||||
| Remissão Clínica Modificada1 (semana 16) | 4 (12,1%) | 6 (15,8%) | 10 (30,3%)* | 9 (26,5%) | 11 (36,7%)* | 6 (18,8%) |
| Melhoria Endoscópica2 (Semana 12 ou 16) | 1 (3,0%) | 12,8% | 18,9%* | 27,8%* | 36,1%* | 25,7%* |
&: Inclui sujeitos com linha de base SF>4,0 ou AP>2,0.
*: Significância estatística foi indicada pelo valor de p < 0,10.
**: dose 24 mg QD é duas doses de 12 mg administradas simultaneamente 1 Remissão clínica: média diária de SF < 2,8 e não maior que a linha de base E média de AP diário < 1,0 e não maior que a linha de base 2 Melhoria endoscópica: redução de >50% de SES-CD da BL ou pelo menos uma redução de 2 pontos no SES-CD de BL ou remissão endoscópica
RESULTADOS [0652] Os dados demográficos iniciais e as características da doença foram semelhantes entre os braços do estudo. No total, foram 95 homens e 125 mulheres, com média de idade de 42,5 anos e média de CDAI de 302,83; 96,0% dos pacientes haviam sido previamente expostos a >1 antagonistas do TNF. Na semana 12/16, a remissão endoscópica foi alcançada em 10,3%, 8,1%, 8,3%, 22,2% e 14,3% dos pacientes tratados com 3 mg BID, 6 mg BID, 12 mg BID, 24 mg BID e 24 mg QD de upadacitinibe, em comparação com 0% dos pacientes tratados com placebo (p = 0,056, p = 0,108, p = 0,099, p = 0,004, p = 0,025, respectivamente, ver Tabela 16). Na semana 16, a remissão clínica foi alcançada por 12,8%, 27,0%, 11,1%, 22,2% e 14,3% dos pacientes tratados com 3 mg BID, 6 mg BID, 12 mg BID, 24 mg BID e 24 mg QD do upadacitinibe, comparado a 10,8% dos pacientes tratados com placebo (p = 0,740, p = 0,082, p = 0,952, p = 0,205, p = 0,607, respectivamente, ver Tabela 16). Remissão
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270/303 clínica foi observada em alguns pacientes a partir da semana 12. A porcentagem de pacientes que alcançam remissão clínica na semana 12 é mostrada na Figura 6A (pacientes sem esteroide na linha de base) e na Figura 6B (pacientes que usavam esteroides na linha de base, e foram submetidos a afunilamento obrigatório da dose de esteroides a partir da semana 2). O afunilamento de esteroide consistiu em uma redução semanal de 5 mg/dia de prednisona (ou equivalente) para doses > 10/mg/dia de prednisona (ou equivalente) até atingir uma dose de 10 mg/dia (ou equivalente), e então uma diminuição semanal de 2,5 mg/dia (ou equivalente) até a descontinuação. O upadacitinibe demonstrou induzir remissão clínica a partir da semana 12.
[0653] A resposta clínica foi alcançada na semana 16 por 43,6%, 56,8%, 47,2%, 61,1% e 48,6% dos pacientes tratados com 3 mg BID, 6 mg BID, 12 mg BID, 24 mg BID e 24 mg QD de upadacitinibe, comparado com 32,4% dos pacientes tratados com placebo. Resposta endoscópica foi obtida na semana 12 ou semana 16 por 23,1%, 43,2%, 38,9%, 50,0% e 48,6% dos pacientes tratados com 3 mg BID, 6 mg BID, 12 mg BID, 24 mg BID e 24 mg QD, respectivamente, de upadacitinibe, em comparação com 13,5% dos pacientes tratados com placebo.
[0654] Remissão clínica e remissão endoscópica foi alcançada na semana 16 em 2,6%, 5,4%, 2,8%, 8,3% e 5,7% dos pacientes tratados com 3 mg BID, 6 mg BID, 12 mg BID, 24 mg BID e 24 mg QD, respectivamente, de upadacitinibe, em comparação com 0% dos pacientes tratados com placebo. Resposta clínica e endoscópica foi alcançada na semana 16 por 15,4%, 32,4%, 27,8%, 38,9% e 34,3% dos pacientes tratados com 3 mg BID, 6 mg BID, 12 mg BID, 24 mg BID e 24 mg QD de upadacitinibe, em comparação com 2,7% dos pacientes tratados com placebo. Os resultados são mostrados na Tabela 17.
[0655] Remissão clínica foi alcançada na semana 12 em 10,3%, 29,7%, 13,9%, 25,0% e 8,6% dos pacientes tratados com 3 mg BID, 6 mg BID, 12 mg BID, 24 mg BID e 24 mg QD, respectivamente, de upadacitinibe, em comparação com 10,8%
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271/303 dos pacientes tratados com placebo. A resposta clínica foi alcançada na semana 12 em 53,8%, 64,9%, 52,8%, 55,6% e 51,4% dos pacientes tratados com 3 mg BID, 6 mg BID, 12 mg BID, 24 mg BID e 24 mg QD, respectivamente, em comparação com 35,1% dos pacientes tratados com placebo. Os resultados são mostrados na Tabela 17. A porcentagem de pacientes que atingem resposta clínica na semana 12 é mostrada na Figura 6A (pacientes sem esteroide na linha de base) e na Figura 6B (pacientes que estavam recebendo esteroides na linha de base, e foram submetidos à afunilamento obrigatório da dose de esteroides a partir da semana 2).
[0656] Remissão clínica modificada foi alcançada na semana 16 por 15,8%, 30,3%, 26,5%, 36,7% e 18,8% dos pacientes tratados com 3 mg BID, 6 mg BID, 12 mg BID, 24 mg BID e 24 mg QD de upadacitinibe, em comparação com 12,1% dos pacientes tratados com placebo. Os resultados são mostrados na Tabela 18.
[0657] Melhoria endoscópica foi alcançada na semana 12 ou semana 16 por 12,8%, 18,9%, 27,8%, 36,1% e 25,7% dos pacientes tratados com 3 mg BID, 6 mg BID, 12 mg BID, 24 mg BID e 24 mg QD respectivamente, de upadacitinibe, em comparação com 3,0% dos pacientes tratados com placebo. Os resultados são mostrados na Tabela 18. Dos pacientes que foram avaliados para melhoria endoscópica na semana 12, 10,5%, 13,3%, 25%, 33,3% e 12,5% dos pacientes tratados com 3 mg BID, 6 mg BID, 12 mg BID, 24 mg BID e 24 mg QD, respectivamente, de upadacitinibe, alcançou melhoria endoscópica na semana 12, em comparação com 0% dos pacientes tratados com placebo. Dos pacientes que foram avaliados para melhoria endoscópica na semana 16, 15,8%, 27,8%, 27,3%, 25% e 31,3% dos pacientes tratados com 3 mg BID, 6 mg BID, 12 mg BID, 24 mg BID e 24 mg QD, respectivamente, de upadacitinibe, alcançou melhoria endoscópica na semana 16, em comparação com 6,7% dos pacientes tratados com placebo. Estes resultados são mostrados na Tabela 19. Esses resultados mostram que a melhoria endoscópica foi observada já na semana
12.
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272/303 [0658] Na semana 4 do período de indução, entre os pacientes com doença de Crohn reduzindo corticosteroides, 13,3%, 9,5%, 11,1%, 11,8%, 6,7% e 10% respectivamente foram capazes de interromper esteroides com placebo, 3 mg BID, 6 mg BID, 12 mg BID, 24 mg BID e 24 mg QD, respectivamente. Na semana 8 do período de indução, entre os pacientes com doença de Crohn, corticosteroides, 26,7%, 23,8%, 44,4%, 64,7%, 53,3% e 40%, respectivamente, foram capazes de interromper os esteroides 3 mg BID, 6 mg BID, 12 mg BID, 24 mg BID e 24 mg QD, respectivamente. Na semana 12 do período de indução, entre os pacientes com Crohn foram capazes de interromper esteroides, 33,3%, 28,6%, 55,6%, 76,5%, 60% e 40% respectivamente foram capazes de reduzir sua dose de esteroides por >50% com placebo, 3 mg BID, 6 mg BID, 12 mg BID, 24 mg BID e 24 mg QD, respectivamente. Na semana 16 do período de indução, entre os pacientes com doença de Crohn, corticosteroides, 20%, 38,1 %, 55,6%, 64,7%, 74,3% e 40%, respectivamente, foram capazes de reduzir a dose de esteroides em >50% com placebo, 3 mg BID, 6 mg, duas vezes por dia, 12 mg BID, 24 mg BID e 24 mg BID, respectivamente.
[0659] Na semana 4 do período de indução, entre os pacientes com doença de Crohn tomando corticosteroides, 20%, 42,9%, 50%, 82,4%, 46,7% e 40%, respectivamente, foram capazes de reduzir a dose de esteroides em >50% com placebo, 3 mg BID, 6 mg BID, 12 mg BID, 24 mg BID e 24 mg QD, respectivamente. Na semana 8 do período de indução, entre os pacientes com doença de Crohn tomando corticosteroides, 55,3%, 42,9%, 66,7%, 88,2% e 60%, respectivamente, foram capazes de reduzir a dose de esteroides em >50% com placebo, 3 mg BID, 6 mg BID, 12 mg BID, 24 mg BID e 24 mg QD, respectivamente. Na semana 12 do período de indução, entre os pacientes com doença de Crohn tomando corticosteroides, 46,7%, 38,1%, 61,1%, 88,2%, 60% e40%respectivamente, foram capazes de reduzira dose de esteroides em >50% com placebo, 3 mg BID, 6 mg BID, 12 mg BID, 24 mg BID e 24 mg BID, respectivamente. Na semana 16 do período de indução, entre os pacientes
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273/303 com doença de Crohn tomando corticosteroides, 33,3%, 38,1%, 66,7%, 88,4%, 77,3% e 40%, respectivamente, foram capazes de reduzir a dose de esteroides em >50% com placebo, 3 mg BID, 6 mg BID, 12 mg BID, 24 mg BID e 24 mg BID, respectivamente.
[0660] No final do período de indução de 16 semanas, entre os pacientes com Crohn que interromperam os corticosteroides, 11,1%, 5,9%, 20% e 10% obtiveram remissão endoscópica com 6 mg BID, 12 mg BID, 24 mg BID e 24 mg BID, respectivamente. No final do período de indução de 16 semanas, entre os pacientes que interromperam os corticosteroides, 6,7%, 4,8%, 16,7%, 17,6%, 20% e 20% obtiveram resposta endoscópica com placebo, 3 mg BID, 6 mg BID, 12 mg BID, 24 mg, e 24 mg BID, respectivamente. Ao final do período de indução de 16 semanas, entre os pacientes que interromperam o uso de corticosteroides, 14,3%, 22,2%, 11,8%, 33,3% e 10% obtiveram remissão clínica com 3 mg BID, 6 mg BID, 12 mg BID, 24 mg, e 24 mg BID, respectivamente. No final do período de indução de 16 semanas, entre os pacientes que interromperam corticosteroides 14,3%, 26,7%, 25,0%, 36,4% e 10% alcançaram remissão clínica modificada com 3 mg BID, 6 mg BID, 12 mg BID, 24 mg BID e 24 mg BID, respectivamente. No final do período de indução de 16 semanas, entre os pacientes que descontinuaram os corticosteroides, 19,0%, 22,2%, 41,2%, 33,3% e 10% alcançaram CDAI <150 com 3 mg BID, 6 mg BID, 12 mg BID, 24 mg BID e 24 mg BID, respectivamente. O afunilamento consistiu em uma redução semanal de 5 mg/dia de prednisona (ou equivalente) para doses > 10/mg/dia de prednisona (ou equivalente) até atingir uma dose de 10 mg/dia (ou equivalente), e então uma diminuição semanal de 2,5 mg/dia (ou equivalente) até a descontinuação.
TABELA 19: ANÁLISE DA MELHORIA ENDOSCÓPICA POR SEMANA AVALIADA
| Semana 12 | PBO N = 18 | 3 mg BID | 6 mg BID | 12 mg BID | 24 mg BID | 24 mg QD N = 16 |
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274/303
| N = 19 | N = 15 | N = 12 | N = 18 | |||
| Melhoria Endos- cópica | 0% | 10,5%* | 13,3% | 25%* | 33,3%* | 12,5% |
| Semana 16 | PBO N = 15 | 3 mg BID N = 19 | 6 mg BID N = 18 | 12 mg BID N = 22 | 24 mg BID N = 12 | 24 mg QD N = 16 |
| Melhoria Endos- cópica | 6,7% | 15,8% | 27,8% | 27,3% | 25% | 31,3%* |
*: Significância estatística foi indicada pelo valor de p < 0,10.
[0661] Este estudo incluiu pacientes refratários com doença de Crohn ativa moderada a grave, que tiveram a doença de Crohn por mais de dez anos e que falharam em vários tratamentos, incluindo tratamentos biológicos. A Tabela 15 acima mostra o número de pacientes no estudo que receberam tratamento prévio com antiTNF, tratamento com medicamentos biológicos anteriores não anti-TNF, tratamento com vedolilzumabe e que estavam sendo tratados com esteroides na linha de base, bem como a duração média de Doença de Crohn na linha de base. Tipicamente, como pacientes refratários são tratados com diferentes terapias, a eficácia de cada tratamento diminui progressivamente. Surpreendentemente, no entanto, o presente estudo demonstrou que, quando tratados com upadacitinibe, os pacientes refratários mostraram uma eficácia sem precedentes. Os resultados para pacientes refratários no estudo são mostrados na Figura 9.
[0662] Como mostrado na Figura 9, os pacientes refratários tratados com upadacitinibe alcançaram remissão clínica e resposta endoscópica em taxas sem precedentes. Na semana 16, 15,8% dos pacientes refratários tratados com 3 mg BID de upadacitinibe alcançaram remissão clínica. Na semana 16, 30,3% dos pacientes refratários tratados com 6 mg BID de upadacitinibe alcançaram remissão clínica. Na semana 16, 26,5% dos pacientes refratários tratados com 12 mg BID de upadacitinibe
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275/303 alcançaram remissão clínica. Na semana 16, 36,7% dos pacientes refratários tratados com 24 mg QD (duas doses de 12 mg BID administradas simultaneamente) obtiveram remissão clínica.
[0663] Além disso, como também mostrado na Figura 9, uma proporção surpreendente de pacientes refratários tratados com upadacitinibe alcançou remissão endoscópica em 12 ou 16 semanas. 13,2% dos pacientes refratários tratados com 3 mg BID de upadacitinibe atingiram a remissão endoscópica em 12 ou 16 semanas. 21,2% dos pacientes refratários tratados com 6 mg BID de upadacitinibe alcançaram remissão endoscópica em 12 ou 16 semanas. 29,4% dos pacientes refratários tratados com 2 mg BID de upadacitinibe atingiram a remissão endoscópica em 12 ou 16 semanas. 33,3% dos pacientes refratários tratados com 24 mg QD (duas doses de 12 mg administradas simultaneamente) de upadacitinibe alcançaram remissão endoscópica em 12 ou 16 semanas.
[0664] A relação entre as concentrações plasmáticas de upadacitinibe e os pontos de extremidade primários e certos pontos de extremidade secundários e adicionais é apresentada nas Figuras 3A-3I. As relações de exposição-resposta foram observadas para resposta clínica, remissão clínica, remissão do CDAI (CDAI <150), resposta endoscópica, melhoria endoscópica e remissão endoscópica.
SEGURANÇA [0665] O incidente de efeitos adversos foi numericamente mais elevado (~ 3 a 13%) nos grupos com dose de upadacitinibe, em comparação com o placebo, sem uma clara relação de dose. Eventos adversos graves e descontinuações de tratamento devido a eventos adversos foram menores/comparáveis entre todos os grupos de dose de upadacitinibe em comparação com placebo, exceto no grupo de dose de 12 mg BID. Não houve mortes emergentes no tratamento no estudo. No geral, a incidência de eventos adversos de interesse especial foi baixa (exceto para infecções) e semelhante em todos os grupos de tratamento. As infecções aumentaram em todos
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276/303 os grupos de dose de upadacitinibe BID em comparação com placebo. Dois eventos cardíacos adversos maiores (MACE) foram observados no grupo com dose de 12 mg
BID (dois tiveram infarto agudo do miocárdio).
[0666] Determinou-se a relação entre a concentração plasmática de upadacitinibe e a alteração da linha de base nos níveis de hemoglobina, anemia, colesterol LDL e HDL, neutropenia, linfopenia e níveis de células exterminadoras naturais (NK), e os resultados apresentados nas Figuras 5A-5H. As relações de exposiçãoresposta para efeitos de upadacitinibe em células NK, neutrófilos, e colesterol LDL e HDL em pacientes com Crohn foram geralmente consistentes com aquelas observadas anteriormente em pacientes com RA. Em comparação com pacientes com RA (dados não mostrados), os sujeitos com doença de Crohn tiveram menores reduções na hemoglobina (Figura 5A).
EXEMPLO 9: EFICÁCIA PREVISTA POR MODELO PARA DOSES DIÁRIAS ÚNICAS [0667] Com base nos dados obtidos no Exemplo 8 para administração de uma formulação de liberação imediata (IR) de upadacitinibe BID, as relações expos ição-resposta (simulando para 200 pacientes/braço) para doses QD de 15 mg, 30 mg e 45 mg de liberação modificada de upadacitinibe, para placebo, para doses BID IR de 6 mg, 12 mg, 18 mg e 24 mg de upadacitinibe, e para doses QD IR de 24 mg de upadacitinibe foram previstas. O curso de tempo completo para os diferentes pontos de extremidade clínicos foi analisado usando análises de Markov. Os modelos Markov permitiram a transição entre resposta, sem resposta e desistências. Os modelos avaliaram CP, Cav, Cmin e Cmax como preditores de eficácia de drogas. Os diferentes parâmetros endoscópicos da Semana 12/16 foram analisados por meio de análises de regressão logística. Em seguida, os modelos foram utilizados para simular resposta clínica, remissão clínica, CDAI <150, resposta endoscópica, melhoria endoscópica e
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277/303 remissão endoscópica nas semanas 12 e 16 (quando aplicável) para diferentes regimes de dose para a formulação de liberação imediata e modificada por transformação reversa de exposições a doses. Os resultados são apresentados nas Figuras 4A a 4F.
[0668] Esta modelagem sugere melhorias de 1 a 3% nos parâmetros clínicos entre as doses com a formulação MR.
EXEMPLO 10: ESTUDO CLÍNICO PARA A DOENÇA DE CROHN: EFICÁCIA A LONGO PRAZO E SEGURANÇA DE UPADACITINIBE NA DOENÇA DE CROHN MODERADA A GRAVE [0669] No Exemplo 10, a fase de extensão do estudo clínico do Exemplo 8 foi estudada e discutida. O estudo foi um estudo multicêntrico, aleatorizado, duplocego controlado por placebo do upadacitinibe para a indução de remissão sintomática e endoscópica em pacientes com doença de Crohn ativa moderada a grave que responderam inadequadamente ou são intolerantes a imunossupressores ou terapia antiTNF.
[0670] O estudo consistiu em um período de triagem de até 30 dias, um período de indução duplo-cego de 16 semanas, realeatorização na semana 16, 36 semanas de fase duplo-cega e de estudo aberto e um período de acompanhamento de 30 dias.
[0671 ] Aproximadamente 220 pacientes com doença de Crohn ativa moderada a grave - definida para fins do mesmo estudo como tendo 1) Pontuação Endoscópica Simplificada para CD (SES-CD) > 6 (ou SES-CD>4 para pacientes com doença limitada ao íleo) 2) CDAI >220 e < 450 e 3) frequência média diária de fezes líquidas/moles (SF) > 2,5 ou uma média de dor abdominal diária (AP) >2,0)- foram aleatorizados em proporção de 1:1:1:1:1:1 para um dos esquemas do desenho geral de estudo mostrado na Figura 1.
1. Grupo 1: upadacitinibe 3 mg, cápsulas BID (IR)
2. Grupo 2: upadacitinibe 6 mg, cápsulas BID (IR)
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3. Grupo 3: upadacitinibe 12 mg, cápsulas BID (IR)
4. Grupo 4: upadacitinibe 24 mg, cápsulas BID (IR)
5. Grupo 5: dose de upadacitinibe, 24 mg QD (IR) (duas cápsulas de 12 mg administradas simultaneamente)
6. Grupo 6: Placebo [0672] O período de indução de 16 semanas começou na visita BL (semana 0) e terminou na visita da semana 16. A aleatorização na BL foi estratificada pela gravidade da doença endoscópica (SES-CD <15 e > 15). Avaliações de segurança e eficácia foram realizadas até o final do estudo. O final do estudo foi definido como a data em que o último paciente completou a última consulta de acompanhamento.
[0673] Na semana 16, os pacientes que completaram as fases de indução de 16 semanas foram realeatorizados 1:1:1 para upadacitinibe duplo-cego em 3 mg dua vezes ao dia (BID), 12 mg BID ou 24 mg (QD) por 36 semanas. Uma alteração do protocolo interrompeu a inscrição no braço QD de 24 mg e iniciou um braço BID de 6 mg. Um total de 180 pacientes foram realeatorizados para uma das quatro doses duplo-cegas de upadacitinibe:
1. Grupo 1: upadacitinibe 3 mg, cápsulas BID (IR)
2. Grupo 2: upadacitinibe 6 mg, cápsulas BID (IR)
3. Grupo 3: upadacitinibe 12 mg, cápsulas BID (IR)
4. Grupo 4: dose de upadacitinibe, 24 mg QD (IR) (duas cápsulas de 12 mg administradas simultaneamente) [0674] A realeatorização foi estratificada pela dose recebida durante as primeiras 16 semanas e resposta global (respondedor versus não respondedor) na semana 16.
[0675] Cada grupo de tratamento recebeu a dose correspondente de upadacitinibe por via oral, uma ou duas vezes ao dia. Os pacientes que receberam a
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279/303 dose de 24 mg QD receberam duas cápsulas de 12 mg simultaneamente por via oral uma vez ao dia. Na semana 52, os pacientes foram avaliados para remissão clínica (média de SF diário < 1,5 e não pior que a linha de base e média de AP diário <1,0 e não pior que a linha de base), CDAI <150, remissão clínica modificada (SF <2,8 e AP <1,0, ambos não piores que a BL em pacientes com SF>4, AP>2,0 na BL), resposta clínica (redução >30% na SF ou AP, ambos não piores que BL), remissão endoscópica (SES-CD <4 e redução de >2 pontos a partir da BL e sem subpontuação >1), resposta endoscópica (redução de SES-CD> 50% de BL ou remissão endoscópica) e mudança a partir de BL em proteína C-reativa (PCR) e calprotectina fecal (FC).
[0676] Os pontos de extremidade coprimários para a eficácia foram os mesmos que os pontos de extremidade no estudo do Exemplo 8.
MÉTODOS [0677] O estudo incluiu dois períodos de tratamento: um período de indução duplo-cego de 16 semanas e uma fase de extensão duplo-cega de 36 semanas. No período de indução, pacientes com diagnóstico de doença de Crohn ileal, colônica ou ileocolônica por >3 meses antes da BL e confirmados por endoscopia durante o período de triagem, CDAI >220 e <450 e que responderam inadequadamente ou experimentaram intolerância ao tratamento anterior com um agente anti-TNF (por exemplo, infliximabe, adalimumabe ou certolizumabe pegol), foram designados para receber uma das seguintes doses de upadacitinibe 3 mg BID, 6 mg BID, 12 mg BID, 24 mg BID ou 24 mg QD ou placebo. Os pontos de extremidade coprimários foram remissão endoscópica na semana 12 ou semana 16 e remissão clínica na semana 16. Os pontos de extremidade secundários incluíram CDAI <150 na semana 16 e resposta endoscópica na semana 12 ou 16. Na fase de extensão, os pacientes que completaram as fases de indução de 16 semanas foram realeatohzados 1:1:1 para upadacitinibe duplo-cego em 3 mg BID (BID), 12 mg BID ou 24 mg (QD) por 36 semanas. Uma alteração do protocolo interrompeu a inscrição no braço QD de 24 mg e iniciou um
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280/303 braço BID de 6 mg. Remissão clínica (média diária de evacuação [SF] <1,5 e pontuação de dor abdominal [AP] <1,0, ambos não piores que a linha de base [BL]), CDAI <150, remissão clínica modificada (SF <2,8 e AP <1,0, ambos não pior que a BL em pacientes com SF>4, AP>2,0 na BL), resposta clínica (redução >30% na SF ou AP, ambos não piores que BL), remissão endoscópica (SES-CD <4 e >2 pontos redução de BL e sem subpontuação> 1), resposta endoscópica (redução de SES-CD> 50% de BL ou remissão endoscópica) e mudança a partir de BL em proteína C-reativa (CRP) e calprotectina fecal (FC) foram analisadas na semana 52 em pacientes com resposta clínica ou endoscópica ou resposta clínica na semana 16. Endoscopias foram avaliadas em BL, 12/16 e 52 semanas por um leitor central. Os pacientes que receberam upadacitinibe de estudo aberto (escape) ou prematuramente descontinuados antes da semana 52 foram considerados não respondedores (imputação sem resposta). Eventos adversos foram coletados ao longo do estudo até 30 dias após a última dose de upadacitinibe.
[0678] Elegibilidade, demografia chave e características BL dos pacientes eram essencialmente as mesmas que no estudo do Exemplo 8.
TABELA 20: ANÁLISE DOS PONTOS DE EXTREMIDADE DE EFICÁCIA PRIMÁRIOS E SECUNDÁRIOS (PONTOS DE EXTREMIDADE CLÍNICOS E
| ENDOSCÓPICOS NA SEMANA 52 NO ESTUDO CELEST) | ||||
| Ponto de extremidade na se- mana 52 | 3mg BID N = 32 | 6 mg BID N = 14 | 12 mg BID N = 29 | 24 mg QD& N = 19 |
| Entre os suieitos que obtiveram resposta clínica e resposta endoscópica na semana | ||||
| 16 | ||||
| Remissão clínica modificada a, n (%) | 7 (41,2) b | 5(62,5)b | 11 (73,3) b | 4 (40,0) b |
| Resposta endoscópica0,% | 10 (50,0)d | 4 (50,0)d | 11 (68,8)d | 3 (30,0)d |
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| Entre os sujeitos que obtiveram resposta clínica na semana 16 | ||||
| Remissão clínica modificada, n (%) | 8 (28,6)e | 6(42,9)e | 14 (51,9)e | 7 (38,9)e |
| Resposta endoscópica, % | 11 (34,4)f | 5 (35,7)f | 13 (44,8)f | 7 (36,8)f |
| Remissão clínica9, n (%) | 8(25) | 4(29) | 12 (41) | 6 (32) |
| CDAI <150,% (n) | 14 (44) | 7(50) | 16 (55) | 7(37) |
| Resposta clínica melhoradah, n (%) | 15 (47) | 10(71) | 18 (62) | 8 (42) |
| Resposta clínica', n (%) | 16 (50) | 10 (71) | 18 (62) | 8 (42) |
| Remissão endoscópicaj, n (%) | 5(16) | 3 (21) | 7(24) | 5(26) |
| Alteração média da BL na hs- CRP ± SD | -2,8 ± 18,9 | -2,1 ± 18,4 | -13,9 ±37,1 | 10,2 ±55,7 |
| Mudança média de BL em FC ± SD | 1,0 ± 2.457,2 | -239,3 ± 1.443,1 | -2.617,4 ± 3.232,0 | -1.510,3 ± 2.773,9 |
& dose 24 mg QD é de duas doses de 12 mg administradas simultaneamente3
Remissão clínica modificada: SF <2,8 e AP <1,0, ambas não piores do que BL em pacientes com SF>4 ou AP>2,0 em BL b Para 3, 6 e 12 mg BID e 24 mg QD, n = 17, 8, 15 e 10 c Resposta endoscópica: redução de SES-CD> 50% de BL ou remissão endoscópica em respondedores e 28, 14, 27 e 18 em respondedores clínicos, respectivamente d Para 3, 6 e 12 mg BID e 24 mg QD, n = 20, 8, 16 e 10 e Para 3, 6 e 12 mg BID e 24 mg QD, n = 28, 14, 27 e 18
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282/303 f Para 3, 6 e 12 mg BID e 24 mg QD, n = 32, 14, 29 e 19 g Remissão clínica: SF <1,5 e AP <1,0 e ambos não piores que BL h Resposta clínica aumentada: redução >60% da indução da BL na SF ou redução > 35% da indução da BL na AP e ambas não piores do que a BL ou a remissão clínica modificada ' Resposta clínica: redução de >30% da BL na SF ou redução de >30% da BL no AP e ambos não piores que a BL.j Remissão endoscópica: SES-CD < 4 e redução de pelo menos 2 pontos de BL e sem subpontuação> 1
RESULTADOS [0679] Os dados demográficos iniciais e as características da doença foram semelhantes entre os braços do estudo. Na semana 52, a remissão endoscópica foi alcançada em 16%, 21%, 24% e 26% dos pacientes tratados com 3 mg BID, 6 mg BID, 12 mg BID e 24 mg QD, respectivamente, de upadacitinibe. Na semana 52, a remissão clínica foi alcançada em 25%, 29%, 41 % e 32% dos pacientes tratados com 3 mg BID, 6 mg BID, 12 mg BID e 24 mg QD, respectivamente, com upadacitinibe. Os resultados são mostrados na Tabela 20.
[0680] A resposta clínica foi alcançada na semana 52 em 50%, 71%, 62% e 42% dos pacientes tratados com 3 mg BID, 6 mg BID, 12 mg BID e 24 mg QD, respectivamente, com upadacitinibe. A resposta clínica melhorada foi alcançada na semana 52 em 47%, 71%, 62% e 42% dos pacientes tratados com 3 mg BID, 6 mg BID, 12 mg BID e 24 mg QD, com upadacitinibe. Os resultados são mostrados na Tabela 20.
[0681] Entre os sujeitos que obtiveram resposta clínica e resposta endoscópica na semana 16, a resposta endoscópica foi alcançada na semana 52 em 50,0%, 50,0%, 68,8% e 30,0% dos pacientes tratados com 3 mg BID, 6 mg BID, 12 mg BID e 24 mg QD, respectivamente, de upadacitinibe. Entre os sujeitos que obtiveram resposta clínica na semana 16, a resposta endoscópica foi alcançada na semana
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283/303 em 34,4%, 35,7%, 44,8% e 36,8% dos pacientes tratados com 3 mg BID, 6 mg BID, 12 mg BID e 24 mg QD, respectivamente, de upadacitinibe. Os resultados são mostrados na Tabela 20. Entre os sujeitos que obtiveram resposta clínica e resposta endoscópica na semana 16, a resposta endoscópica foi alcançado na semana 52 por 34,4, 35,7, 44,8 e 36,8% dos pacientes tratados com 3 mg BID, 6 mg BID, 12 mg BID e 24 mg QD, respectivamente.
[0682] Entre os sujeitos que obtiveram resposta clínica e resposta endoscópica na semana 16, a remissão clínica modificada foi alcançada na semana 52 em 41,2%, 62,5%, 73,3% e 40,0% dos pacientes tratados com 3 mg BID, 6 mg BID, 12 mg BID e 24 mg QD, respectivamente, de upadacitinibe. Entre os sujeitos que obtiveram resposta clínica na semana 16, a remissão clínica modificada foi alcançada na semana 52 em 28,6%, 42,9%, 51,9% e 38,9% dos pacientes tratados com 3 mg BID, 6 mg BID, 12 mg BID e 24 mg QD, respectivamente, de upadacitinibe. Os resultados são mostrados na Tabela 20.
SEGURANÇA [0683] O incidente de eventos adversos (AEs) foi numericamente maior com upadacitinibe 3 e 12 mg BID (45 [75,0%] e 43 [72,9%]) do que com 6 mg BID e 24 mg QD (14 [60,9%] e 23 [63,9%]), respectivamente. AEs graves foram numericamente mais elevados com 3 mg BID e infecções com 3 e 12 mg BID do que nos outros braços. Duas malignidades ocorreram com 12 mg BID.
CONCLUSÃO [0684] Melhorias dependentes da dose nos resultados clínicos e endoscópicos e nos marcadores de inflamação foram observadas com o tratamento com upacitinibe de 36 semanas em pacientes que responderam a um regime de indução de 16 semanas. O perfil geral de segurança do upadacitinibe é consistente com outros estudos de artrite reumatoide.
EXEMPLO 11:ESTUDO CLÍNICO PARA A DOENÇA DE CROHN: RAPIDEZ
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DE MELHORIAS CLÍNICAS E LABORATORIAIS APÓS TRATAMENTO DE INDUÇÃO COM UPADACITINIBE [0685] Esta análise avalia a rapidez da remissão clínica, resposta clínica e alterações nos marcadores de inflamação durante a fase de indução do estudo clínico discutido no Exemplo 8.
MÉTODOS [0686] Pacientes adultos com índice de Atividade da Doença de Crohn (CDAI) 220 a 450, frequência de fezes (SF) diária média líquida/muito mole (£2,5) ou pontuação diária de dor abdominal (AP) >2,0 e Pontuação Endoscópica Simplificada para CD (SES-CD) £ 6 [ou >4 para aqueles com doença ileal isolada), aleatorizados para terapia duplo-cega com placebo (PBO) ou formulação de liberação imediata de upadacitinibe a 3, 6, 12, 24 mg duas vezes ao dia (BID) ou 24 mg uma vez ao dia (QD) por 16 semanas. Os pacientes foram aleatorizados na linha de base para acompanhamento da ileocolonoscopia na semana 12 ou 16. Proporção de pacientes com remissão clínica modificada e resposta clínica aumentada, ambos definidos na Figura, alteração média a partir de BL na proteína C-reativa (CRP) e calprotectina fecal (FC) foram avaliados ao longo do tempo em todos os pacientes, salvo indicação em contrário. As comparações entre cada dose de upadacitinibe com o PBO foram testadas pelo teste de Cochran-Mantel-Haenszel estratificado por SES-CD em BL. A imputação de não respondedor foi aplicada a pacientes que receberam upadacitinibe em estudo aberto ou prematuramente descontinuaram antes da semana 16 ou iniciaram corticosteroides ou tiveram aumento da dose superior à linha de base.
RESULTADOS [0687] Os dados demográficos iniciais e as características da doença foram semelhantes entre os braços do estudo. Foi incluído um total de 220 pacientes (média de idade 40,7 ± 12,9 anos, CDAI 302,7 ± 63,4, tempo de doença 13,2 ± 10,0
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285/303 anos). No geral, os pacientes que receberam upadacitinibe alcançaram remissão clínica modificada logo na semana 4 e aumentaram a resposta clínica na semana 8. Ao longo do tempo, houve melhorias clínicas sustentadas em vários grupos de dosagem de upadacitinibe até 16 semanas (Figuras 10A a 10E e Figuras 11A a 11E). Os níveis médios de proteína C reativa (CRP) diminuíram significativamente em todas as doses de upadacitinibe na semana 4 e foram mantidos por até 16 semanas nos braços 12 e 24 mg BID e 24 mg QD (Figura 12). Observou-se uma diminuição estatisticamente significativa na calprotectina fecal média (FC) da linha de base com o upadacitinibe a 12 e 24 mg BID na semana 4 e 24 mg BID na semana 16.
CONCLUSÕES [0688] Os efeitos iniciais e significativos do upadacitinibe em parâmetros clínicos foram demonstrados em uma população refratária de pacientes com doença de Crohn ativa, concomitante à diminuição rápida e sustentável dos marcadores de inflamação hsCRP e calprotectina fecal.
EXEMPLO 12: ESTUDO CLÍNICO PARA COLITE ULCERATIVA [0689] Este estudo é um estudo multicêntrico, aleatorizado, duplo-cego controlado por placebo do upadacitinibe para a indução e manutenção da remissão clínica (usando o Sistema de Pontuação Mayo para Avaliação da Atividade de Colite Ulcerativa, excluindo a Avaliação Global do Médico [ou seja, Pontuação de Mayo Adaptada]) em pacientes com colite ulcerativa moderada a gravemente ativa.
[0690] O estudo consiste em um período de rastreio de até 35 dias, um período de indução duplo-cega de 8 semanas (Subestudo 1), um segundo período de indução duplo cego e de estudo aberto de 8 semanas (Subestudo 2), realeatorização na semana 8, uma fase de manutenção de 44 semanas de duplo-cego e de estudo aberto (Subestudo 3), e um período de acompanhamento de 30 dias.
[0691] Cerca de 250 pacientes com colite ulcerativa moderada a gravemente ativa são aleatorizados em uma proporção de 1:1:1:1:1 para Subestudo 1 para
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286/303 um dos braços de tratamento do desenho geral do estudo mostrado na Figura 13.
1. Grupo 1: cápsulas de upadacitinibe 7,5 mg QD MR
2. Grupo 2: cápsulas de upadacitinibe 15 mg, QD MR
3. Grupo 3: cápsulas de upadacitinibe 30 mg QD MR
4. Grupo 4: cápsulas de upadacitinibe 45 mg QD MR
5. Grupo 5: Dose Placebo QD [0692] O primeiro período de indução de 8 semanas começa na visita BL (semana 0) e termina na visita da semana 8. Uma vez que os 250 pacientes aleatorizados tenham completado uma indução de 8 semanas, uma análise da eficácia e segurança do upadacitinibe versus placebo será realizada. Com base nesta análise, uma dose de indução de upadacitinibe (Dose A) será identificada para posterior avaliação no Subestudo 2. Durante o período de análise, aproximadamente 100 sujeitos adicionais continuarão a ser aleatorizados nos Grupos 3 e 4 do Subestudo 1 para receber tratamento de 30 mg QD ou 45 mg QD (50 pacientes por grupo de dose).
[0693] Subestudo 2 consiste em duas partes. Na Parte 1, aproximadamente 375 pacientes com oolite ulcerativa ativa moderada a grave são aleatorizados em uma proporção de 2:1 para um dos braços de tratamento de indução duplo-cego como mostrado na Figura 13: Dose A de upadacitinibe mg QD ou placebo QD. A dose A é a dose determinada no Subestudo 1 para avaliação adicional. A parte 2 do Subestudo 2 é de estudo aberto. Aproximadamente 330 sujeitos serão inscritos na Parte 2 do Subestudo 2 para receberem upadacitinibe de estudo aberto, Dose A QD. Este segundo período de indução de 8 semanas começa na visita BL (semana 0) e termina na visita da semana 8.
[0694] Aproximadamente 450 pacientes que receberam os 15, 30 ou 45 mg QD de upadacitinibe no Subestudo 1 e os que receberam a dose de indução selecionada no Subestudo 2 e que também obtiveram uma resposta clínica (ou seja,
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287/303 uma diminuição em relação à linha de base no Pontuação de Mayo Adaptado >2 pontos e > 30% da linha de base, acompanhados por uma diminuição na RBS>1 ou um RBS absoluto < 1) vão ser realeatorizados na porção de manutenção do estudo (Subestudo 3). Este período começará na visita de base (Semana 8 do Subestudo 1 ou Subestudo 2) e terminará na visita da Semana 44. A atribuição de tratamento no Subestudo 3 dependerá do tratamento recebido nos Subestudos 1 e 2, como se segue:
[0695] Placebo: continue com placebo [0696] 7,5 mg QD de upadacitinibe: continuar 7,5 mg QD de upadacitinibe [0697] 15 mg QD de upadacitinibe: aleatorizado 1:1 para receber upadacitinibe 15 mg QD ou placebo correspondente [0698] 30 mg QD ou 45 mg QD de upadacitinibe: aleatorizado 1:1:1 para receber upadacitinibe 15 mg QD, upadacitinibe 30 mg QD ou placebo correspondente.
[0699] Durante o Subestudo 3, os sujeitos que preenchem os critérios de perda de resposta após pelo menos 4 semanas de acompanhamento terão a opção de receber o upadacitinibe de estudo aberto. A perda de resposta é definida da seguinte forma: um sujeito que apresenta uma subpontuação de frequência de fezes e pontuação RBS pelo menos 1 ponto maior do que o valor de fim de indução (Semana 8 do Subestudo 1 ou 2) em duas visitas consecutivas separadas por pelo menos 14 dias. Os esquemas do desenho geral do estudo são mostrados na Figura 13.
[0700] Os pontos de extremidade primários para a eficácia do Subestudo 1 e do Subestudo 2 são a proporção de pacientes que atingiram a remissão clínica por Pontuação de Mayo Adaptada (definido como subpontuação da frequência de fezes < 1, subpontuação de sangramento retal de 0 e subpontuação endoscópica <1) à semana 8. O ponto de extremidade primário de eficácia para o Subestudo 3 é a proporção de pacientes que alcançam remissão clínica por Pontuação de Mayo Adaptada
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288/303 na semana 44. Os parâmetros secundários de eficácia para o Subestudo 1 e Subestudo 2 são:
• melhoria endoscópica (definida como subpontuação endoscópica <1) • atingir pontuação de Mayo Total <2 sem subpontuação> 1) na semana 8 • Resposta clínica (isto é, diminuição a partir da linha de base na pontuação de Mayo Adaptado >2 pontos e >30% em relação à linha de base, além de uma diminuição no subpontuação de sangramento retal (RBS) >1 ou um RBS absoluto <1) na semana 8 • diminuição em relação à linha de base na pontuação de Mayo Parcial >2 pontos e >30% em relação à linha de base, além de uma diminuição na pontuação de sangramento retal (RBS) >1 ou um RBS absoluto <1 na semana 2 • Mudança na pontuação de Mayo Total da linha de base para a semana 8 • Remissão endoscópica (definida como subpontuação endoscópica de 0) na semana 8 • Melhoria histológica (definida como diminuição da linha de base na pontuação de Geboes) na semana 8 [0701] Os pontos de extremidade secundários de eficácia para a manutenção do Subestudo 3 são:
• Melhoria endoscópica na semana 44 • Pontuação de Mayo total <2 sem subpontuação> 1) na semana 44 • Sujeitos que interromperam o uso de corticosteroides e atingiram remissão clínica por Pontuação de Mayo Adaptado na semana 44 • Sujeitos que mantiveram a remissão clínica na semana 44 entre os sujeitos que alcançaram remissão clínica por Pontuação de Mayo Adaptado no Subestudo 1 ou 2 • Sujeitos que estão tomando corticosteroides na linha de base e estão livres de corticosteroides na semana 44
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289/303 • Sujeitos com melhoria endoscópica na semana 44 entre os sujeitos que obtiveram remissão clínica no Subestudo 1 ou 2 • Sujeitos que obtiveram resposta clínica (isto é, diminuir a partir da linha de base na pontuação Mayo Adaptado >2 pontos e > 30% da linha de base acompanhada por uma diminuição na RBS>1 ou um RBS absoluto < 1) na semana 44 • Sujeitos com remissão endoscópica na semana 44 • Sujeitos que obtiveram melhoria histológica na semana 44
MÉTODOS [0702] O estudo compreendeu três períodos de tratamento: Subestudo 1 compreendendo um período de indução duplo-cego de 8 semanas; Subestudo 2 compreendendo duas partes: A Parte 1 é um período de indução duplo-cego de 8 semanas e a Parte 2 é uma opção de 8 semanas de rótulo aberto do subestudo; O Subestudo 3 avalia pacientes do Subestudo 1 e do Subestudo 2 que obtiveram resposta clínica.
[0703] Os pacientes elegíveis têm entre 18 e 75 anos. Eles têm um diagnóstico de oolite ulcerativa por 90 dias ou mais antes do início, confirmada por colonoscopia durante o período de triagem, com exclusão de infecção atual, displasia do cólon e/ou malignidade. Os pacientes têm oolite ulcerativa ativa com uma pontuação de Mayo Adaptado de 5 a 9 pontos e uma subpontuação endoscópica de 2 a 3 na linha de base. Os pacientes elegíveis são aqueles que demonstraram uma resposta inadequada ou intolerância a corticosteroides, imunossupressores e/ou terapias biológicas, conforme definido abaixo:
• Corticosteroides:
o Sinais e sintomas de doença persistentemente ativa, apesar de um histórico de pelo menos um regime de indução que incluiu uma dose equivalente a prednisona > 40 mg/dia por via oral por 3 a 4 semanas ou por via intravenosa por 1 semana, ou o Incapaz de afunilar os corticosteroides abaixo de doses equivalente à prednisona 10 mg por dia, sem doença recorrente ativa, ou
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290/303 o Histórico de intolerância aos corticosteroides (incluindo, mas não se limitando a, síndrome de Cushing, osteopenia/osteoporose, hiperglicemia, insônia, infecção).
• Imunossupressores:
o Sinais e sintomas de doença persistentemente ativa apesar de um histórico de pelo menos um regime de 90 dias de azatioprina oral (> 1,5 mg/kg/dia; para sujeitos no Japão e na China apenas: >1,0 mg/kg/dia), 6-mercaptopurina (>1 mg/kg/dia; para sujeitos apenas no Japão e na China: >0,6 mg/kg/dia) ou um nível documentado de 6-TGN de 230 a 450 pmol/8 x 108 RBC ou superior no regime posológico atual), metotrexato injetável (MTX>15 mg/semana subcutânea ou intramuscular) ou tacrolimus ou o Histórico de intolerância a pelo menos um imunossupressor (incluindo, mas não limitado a náusea/vômito, dor abdominal, pancreatite, anormalidades de enzimas hepáticas, linfopenia, infecção) • Agentes biológicos para UC:
o Sinais e sintomas de doença persistentemente ativa, apesar de um histórico de qualquer um dos seguintes:
Pelo menos um regime de indução de 6 semanas com infliximabe (dose de > 5 mg/kg por via intravenosa nas semanas 0, 2 e 6),
Pelo menos um regime de indução de 4 semanas de adalimumabe (uma dose subcutânea de 160 mg, seguida por uma dose subcutânea de 80 mg (ou uma dose subcutânea de 80 mg), seguida de uma dose subcutânea de 40 mg com pelo menos duas semanas de intervalo),
Pelo menos um regime de indução de 2 semanas com golimumabe (uma dose subcutânea de 200 mg, seguida de uma dose subcutânea de 100 mg, com pelo menos duas semanas de intervalo),
Pelo menos um regime de indução de 6 semanas com vedolizumabe (300
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291/303 mg por via intravenosa nas semanas 0, 2 e 6), ou o Recorrência dos sintomas durante a manutenção programada após o benefício clínico prévio (a descontinuação apesar do benefício clínico não se qualifica) ou o Histórico de intolerância a pelo menos um agente biológico (incluindo, mas não se limitando a, reação relacionada à infusão, desmielinização, insuficiência cardíaca congestiva (CHF), infecção) [0704] O uso de MTX por via oral é permitido durante o estudo, porém o uso prévio ou atual de MTX oral não é suficiente para inclusão no estudo, a menos que esses sujeitos tenham sido previamente tratados com corticosteroides ou imunossupressores (azatioprina ou 6-MP) e, no julgamento do investigador, os mesmos não responderam ou não puderam tolerar o tratamento.
EXEMPLOS 13 A 16: COMPRIMIDOS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA [0705] Os comprimidos de liberação modificada contendo 7,5 mg (Exemplo 13) 15 mg (Exemplo 14), 30 mg (Exemplo 15), ou 45 mg (Exemplo 16) de upadacitinibe foram preparados utilizando um processo de granulação híbrida.
[0706] Adicionou-se upadacitinibe (hemi-hidrato), celulose microcristalina (MCC) e hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) a um granulador e misturou-se. A água foi pulverizada para granular. O material granulado foi então seco e moído utilizando um filtro equipado com um filtro de 610 microns para formar uma composição granulada contendo 25% de carga de droga. A composição granulada está resumida na Tabela 21.
TABELA 21: COMPOSIÇÃO GRANULADA (25% DE CARGA DE DROGA)
| Componente | Função | Quantidade em Composição de Granulação (%) |
| Base livre de Upadacitinibe (hemi-hidrato)1 | Ativo | 25,0% |
| Celulose microcristalina | Enchimento | 67,0% |
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| Componente | Função | Quantidade em Composição de Granulação (%) |
| (Avicel® PH 101) | ||
| HPMC (Hipromelose 2208) | Polímero de liberação controlada | 8,0% |
1 Upadacitinibe usado nos Exemplos 13 a 16 era um hemi-hidrato (Forma Hidratada de Base Livre C, como descrito aqui e no Pedido de Patente US N° 15/295.561). Como aqui utilizado, a quantidade de upadacitinibe presente nas formulações dos Exemplos 13 a 16 refere-se à quantidade de equivalente em base livre de upadacitinibe fornecida pelo hemi-hidrato.
[0707] A composição de granulação foi combinada com os restantes componentes da formulação, para além do estearato de magnésio, e peneirada utilizando um filtro equipado com um filtro de 1.397 microns, seguido de mistura. 0 estearato de magnésio foi então adicionado ao recipiente e misturado. A granulação lubrificada foi comprimida em comprimidos utilizando uma prensa de comprimidos rotativa. Os comprimidos foram revestidos usando um revestimento de filme, o qual pulverizou uma solução contendo o revestimento de filme Opadry® II Amarelo e água purificada até a quantidade desejada de revestimento ter sido aplicada aos comprimidos.
[0708] As formulações dos comprimidos são apresentadas na Tabela 22.
TABELA 22: COMPRIMIDOS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA
| Componente | Função | Ex. 13 (mg) | Ex. 14 (mg) | Ex. 15 (mg) | Ex. 16 (mg) |
| Núcleo do Comprimido | |||||
| Composição de granulação (25% de carga de droga) | Ativo | 30,71 | 61,42 | 122,83 | 184,34 |
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| Celulose microcristalina (Avicel® PH 102) | Enchimento | 149,5 | 121,3 | 64,8 | 8,3 |
| Manitol (Pearlitol® 100SD) | Enchimento | 100,6 | 100,6 | 100,6 | 100,6 |
| Ácido tartárico (cristalino ou em pó) | modificador de pH | 96,0 | 96,0 | 96,0 | 96,0 |
| HPMC (Hipromelose 2208) | Polímero de libera- ção controlada | 93,5 | 91,1 | 96,2 | 81,3 |
| Dióxido de silício coloidal | Deslizante | 2,4 | 2,4 | 2,4 | 2,4 |
| Estearato de magnésio | Lubrificante | 7,2 | 7,2 | 7,2 | 7,2 |
| Peso não revestido do comprimido | 479,9 | 480,0 | 480,0 | 480,1 | |
| Opadry® II Amarelo | Revestimento de filme | 14,4 | 14,4 | 14,4 | 14,4 |
| Água Purificada1 2 3 4 5 | Auxílio de processamento | n/D | n/D | n/D | n/D |
| Peso total do comprimido | 494,3 | 494,4 | 494,4 | 494,5 |
1 Fornece 7,5 mg de equivalente de base livre de upadacitinibe.
2 Fornece 15 mg de equivalente de base livre de upadacitinibe.
3 Fornece 30 mg de equivalente de base livre de upadacitinibe.
4 Fornece 45 mg de equivalente de base livre de upadacitinibe.
5 Auxiliar de processamento removido durante o revestimento.
EXEMPLO 17: EXPOSIÇÕES ESTÁTICAS OBSERVADAS PARA COMPRIMIDOS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA DE 15 MG E CÁPSULAS DE LIBERAÇÃO IMEDIATA DE 6 MG EM CONDIÇÕES DE JEJUM [0709] O perfil farmacocinético em estado estacionário de um comprimido de 15 mg de liberação modificada (MR) uma vez por dia (compreendendo hemiPetição 870190088152, de 06/09/2019, pág. 308/394
294/303 hidrato de upadacitinibe) em condição de jejum foi comparado com o de uma cápsula de 6 mg de liberação imediata (IR) duas vezes por dia (BID) de upadacitinibe (tetraTartarato Hidratado) como ativo. O comprimido de 15 mg de MR tinha a seguinte formulação apresentada na Tabela 23.
TABELA 23: COMPRIMIDO DE LIBERAÇÃO MODIFICADA DE 15 MG
| Componente | Função | Quantidade (mg) (ER7) |
| Upadacitinibe (hemi-hidratado)1 | Ativo | 15,4 |
| Celulose microcristalina (Avicel® PH 102) | Enchimento | 162,4 |
| Manitol (Pearlitol® 100 SD) | Enchimento | 52,6 |
| Ácido tartárico | modificador de pH | 144,0 |
| HPMC (Hipromelose 2208) | Polímero de libera- ção controlada | 96,0 |
| Dióxido de silício coloidal | Deslizante | 2,4 |
| Pó impalpável de estearato de magnésio | Lubrificante | 7,2 |
| Peso não revestido do comprimido | 480,0 | |
| Opadry ® II Amarelo (à base de PVA) | Revestimento de filme | 14,40 |
| Peso total do comprimido | 494,39 |
1 Upadacitinibe era um hemi-hidrato (Forma Hidratada de Base Livre C, como descrito aqui e no Pedido de Patente US N° 15/295.561). O hemi-hidrato fornece cerca de 15 mg de equivalente de base livre de upadacitinibe.
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295/303 [0710] O comprimido foi preparado moendo primeiro o ácido tartárico através de um moinho Fitz Modelo M5A, equipado com um filtro 1512-0027. O upadacitinibe hemi-hidratado, celulose microcristalina, manitol (quando presente), ácido tartárico triturado, polímero de liberação controlada e dióxido de silicone coloidal (quando presente) foram combinados e misturados. A mistura foi moída usando um Moinho Mobil equipado com um filtro de 610 ou 1.397 microns. O estearato de magnésio foi peneirado através de mesh # 30 e foi então adicionado ao recipiente e misturado. A granulação lubrificada foi comprimida em comprimidos de cerca de 480 mg de peso utilizando uma prensa de comprimidos rotativa. O comprimido foi revestido utilizando um dispositivo de revestimento de filme, a qual pulverizou uma solução contendo o revestimento de filme de Opadry® II Amarelo e água purificada até que 14,40 mg de revestimento foram aplicado aos comprimidos.
[0711] Sujeitos humanos saudáveis foram designados para um dos dois regimes sob condição de jejum em um estudo aleatorizado, de dois períodos, cruzado. Sujeitos no Regime K (n = 12 no início; n = 11 no Dia 7) receberam a cápsula de 6 mg de IR duas vezes por dia durante sete dias em condição de jejum. Sujeitos no Regime L (n = 12) receberam o comprimido de MR de 15 mg uma vez por dia durante sete dias em condição de jejum. Nos dias um e sete, foram recolhidas amostras de sangue em série de cada sujeito antes da dosagem diária e até 24 horas após a dosagem. Amostras de sangue também foram coletadas às 48, 72, 96 e 120 horas após a dosagem inicial. Após a coleta, as amostras foram prontamente colocadas em um banho de gelo, e dentro de 2 horas após a coleta da amostra, elas foram centrifugadas a cerca de 4 °C. As amostras de plasma resultantes foram colocadas em tubos limpos de polipropileno e armazenadas em um congelador até análise. As amostras de plasma foram analisadas quanto ao upadacitinibe usando procedimentos apropriados de espectrometria de massa com cromatografia líquida. Parâmetros farmacocinéticos foram estimados usando métodos não compartimentais, e estatísticas sumárias foram
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296/303 computadas para cada parâmetro por regime.
[0712] Os resultados estão resumidos na Tabela 24. A concentração plasmática média de upadacitinibe em cada ponto de tempo medido para cada um dos dois regimes é apresentada na Figura 7.
TABELA 24: PARÂMETROS MÉDIOS (%CV)e FARMACOC IN ÉTICOS DO UPADACITINIBE APÓS ADMINISTRAÇÃO DE CÁPSULAS DE 6 MG BID (IR) E DE COMPRIMIDOS DE 15 MG QD (MR) DURANTE SETE DIAS (CONDIÇÃO DE JEJUM)
| Parâmetro PK | Unidades | Regime K (Cápsulas IR de 6 mg (BID)) | Regime L (Comprimido MR de 15 mg (QD)) | ||
| Dia 1 | Dia 7 | Dia 1 | Dia 7 | ||
| Cmax | ng/ml | 36,5 (25) | 33,9 (26) | 31,7 (40) | 31,9 (35) |
| Tmax a | horas | 1,0 (1,0 a 13) | 1,0 (0,5 a 14) | 3,0 (1,5 a 6,0) | 2,5 (1,5 a 4,0) |
| AUC24 | ng · h/ml | 289 (21) | 288 (22) | 249 (29) | 279 (26) |
| C12 | ng/ml | 2,0 (30) | 2,8 (24) | — | — |
| C24 | ng/ml | 3,2 (36) | 3,6 (23) | 1,9 (42) | 3,1 (37) |
| Cmin | ng/ml | — | 2,7 (26) | — | 3,1 (37) |
| índice de Flutu- ação | % | 303 (13) | 259 (13) | 299 (22) | 246 (21) |
| tl/2b | Horas | — | 14,7 (77) | — | 10,3 (76) |
| razão Cmax a C24a | — | 12 (7,7 a 19) | 8,8 (7,4 a 13) | 22 (5,8 a 43) | 12 (4,2 a 20) |
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| Razão Cmax a Cmina | — | — | 13 (8,3 a 18) | — | 12 (4,2 a 20) |
| AUC24/Dose | (ng h/ml)/mg | 24,8 (23) | 24,0 (22) | 16,6 (29) | 18,6(26) |
| Raucc | — | — | 1,02 (0,88 a 1,09) | — | 1,11 (0,87 a 1,99) |
| Rcmaxb | — | — | 0,97 (0,68 a 1,17) | — | 1,01 (0,65 a 3,01) |
a - Média (mínimo a máximo) b - Média harmônica (pseudo%CV) c - Rauc = AIIC24 Dia 7/AUC24 Dia 1; média (faixa)
- Rcmax = CmaxDia 7/Cmax Dia 1; média (faixa) e - Dados entre parênteses é o coeficiente de variância do parâmetro PK (%CV), salvo indicação em contrário [0713] A biodisponibilidade relativa para a formulação do comprimido uma vez ao dia (MR) (Regime L) relativamente à formulação da cápsula duas vezes por dia (IR) (Regime K) no estado estacionário foi também determinada com base na análise dos logaritmos naturais de Cmax, AIIC24, Cmin e C24. Os resultados estão resumidos na Tabela 25 abaixo.
TABELA 25: ESTIMATIVAS DE BIODISPONIBILIDADE RELATIVA E INTERVALOS DE CONFIANÇA DE 90% PARA COMPRIMIDOS QD DE 15 MG EM RELAÇÃO A CÁPSULAS BID DE 6 MG NO ESTADO ESTÁVEL EM CONDIÇÕES DE JEJUM
| Biodisponibilidade Relativa | ||
| Parâmetro PK | Ponto estimado | Intervalo de confiança de 90% |
| Cmax | 0,909 | 0,736 a 1,122 |
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298/303
| AUC24 | 0,939 | 0,837 a 1,053 |
| Cmin | 1,090 | 0,852 a 1,395 |
[0714] A relação entre a AUC no estado estacionário para os comprimidos de 15 mg QD em relação às cápsulas de 6 mg BID foi de aproximadamente 1, com os intervalos de confiança de 90% dentro dos limites de equivalência. A relação do estado estacionário de Cmin foi de aproximadamente 1 para o comprimido de 15 mg QD em relação às cápsulas de 6 mg BID.
[0715] Como pode ser visto a partir destes dados, em estado estacionário sob condição de jejum, os comprimidos de 15 mg QD fornecida equivalente AUC 24 e Cmax e Cmin comparáveis em relação às cápsulas BID de 6 mg. A Cmaxde estado estacionário foi 10% mais baixa para o comprimido de 15 mg QD em comparação com a cápsula de 6 mg BID.
EXEMPLO 18: EXPOSIÇÕES OBSERVADAS PARA COMPRIMIDOS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA DE 30 MG E CÁPSULAS DE LIBERAÇÃO IMEDIATA DE 12 MG EM CONDIÇÕES DE JEJUM [0716] O perfil farmacocinético em estado estacionário de um comprimido de 30 mg de liberação modificada (MR) uma vez por dia (compreendendo hemihidrato de upadacitinibe) em condição de jejum foi comparado com o de uma cápsula de 12 mg de liberação imediata (IR) duas vezes por dia (BID) de upadacitinibe (tetraTartarato Hidratado) como ativo. O comprimido de 30 mg de MR tinha a seguinte formulação apresentada na Tabela 26.
| TABELA 26: COMPRIMIDO DE LIB | ERACÃO MODIFICADA DE 30 MG | |
| Componente | Função | Quantidade (mg) (ER8) |
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299/303
| Upadacitinibe (hemi-hidrato)1 | Ativo | 30,7 |
| Celulose microcristalina (Avicel® PH 102) | Enchimento | 147,1 |
| Manitol (Pearlitol® 100 SD) | Enchimento | 52,6 |
| Ácido tartárico | modificador de pH | 144,0 |
| HPMC (Hipromelose 2208) | Polímero de liberação controlada | 96,0 |
| Dióxido de silício coloidal | Deslizante | 2,4 |
| Pó impalpável de estearato de magnésio | Lubrificante | 7,2 |
| Peso não revestido do comprimido | 480,0 | |
| Opadry ® II Amarelo (à base de PVA) | Revestimento de filme | 14,40 |
| Peso total do comprimido | 494,43 |
1 Upadacitinibe era um hemi-hidrato (Forma Hidratada de Base Livre C, como descrito no Pedido de Patente US N° 15/295.561). 0 hemi-hidratado fornece cerca de 30 mg de equivalente de base livre de upadacitinibe.
[0717] O comprimido foi preparado moendo primeiro o ácido tartárico através de um moinho Fitz Modelo M5A, equipado com um filtro 1512-0027. O hemihidrato de upadacitinibe, celulose microcristalina, manitol (quando presente), ácido tartárico triturado, polímero de liberação controlada e dióxido de silicone coloidal (quando presente) foram combinados e misturados. A mistura foi moída usando um Moinho Mobil equipado com um filtro de 610 ou 1.397 microns. O estearato de magnésio foi peneirado através de mesh # 30 e foi então adicionado ao recipiente e misturado. A granulação lubrificada foi comprimida em comprimidos de cerca de 480 mg de peso utilizando uma prensa de comprimidos rotativa. O comprimido foi revestido
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300/303 utilizando um dispositivo de revestimento de filme, a qual pulverizou uma solução contendo o revestimento de filme de Opadry® II Amarelo e água purificada até que 14,40 mg de revestimento foram aplicado aos comprimidos.
[0718] Sujeitos humanos saudáveis foram designados para um dos dois regimes sob condição de jejum em um estudo aleatorizado, de dois períodos, cruzado. Sujeitos no Regime M (n = 11) receberam a cápsula de IR de 12 mg duas vezes por dia durante sete dias em condição de jejum. Sujeitos no Regime N (n = 12 no início, n = 11 no Dia 7) receberam o comprimido de MR de 30 mg uma vez por dia durante sete dias em condição de jejum. Nos dias um e sete, foram recolhidas amostras de sangue em série de cada sujeito antes da dosagem diária e até 24 horas após a dosagem. Amostras de sangue também foram coletadas às 48, 72, 96 e 120 horas após a dosagem inicial. Após a coleta, as amostras foram prontamente colocadas em um banho de gelo, e dentro de 2 horas após a coleta da amostra, elas foram centrifugadas a cerca de 4 °C. As amostras de plasma resultantes foram colocadas em tubos limpos de polipropileno e armazenadas em um congelador até análise. As amostras de plasma foram analisadas quanto ao upadacitinibe usando procedimentos apropriados de espectrometria de massa com cromatografia líquida. Parâmetros farmacocinéticos foram estimados usando métodos não compartimentais, e estatísticas sumárias foram computadas para cada parâmetro por regime.
[0719] Os resultados estão resumidos na Tabela 27. A concentração plasmática média de upadacitinibe em cada momento medido para cada um dos dois regimes é apresentada na Figura 8.
TABELA 27: PARÂMETROS MÉDIOS (%CV)E FARMACOCINÉTICOS DO UPADACITINIBE APÓS ADMINISTRAÇÃO DE CÁPSULAS DE 12 MG BID (IR) E DE COMPRIMIDOS DE 30 MG QD (MR) DURANTE SETE DIAS (CONDIÇÃO DE JEJUM)
| Parâmetro PK | Unidades | Regime M | Regime N |
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301/303
| (12 mg de cápsulas de IR (BID)) | (Comprimido de 30 mg MR (QD)) | ||||
| Dia 1 | Dia 7 | Dia 1 | Dia 7 | ||
| C max | ng/ml | 80,8 (23) | 73,9 (19) | 65,7 (22) | 68,2 (30) |
| Tmax a | horas | 1,0 (0,5 a 13) | 1,0 (0,5 a 1,5) | 2,5 (1,5 a 4,0) | 3,0 (2,0 a 4,0) |
| AUC24 | ng · h/ml | 497 (15) | 534 (18) | 454 (23) | 525 (23) |
| Cl2 | ng/ml | 3,0 (46) | 4,1 (55) | — | — |
| C24 | ng/ml | 6,5 (54) | 6,9 (37) | 2,8 (37) | 4,4 (39) |
| Cmin | ng/ml | — | 3,8 (58) | — | 3,8 (43) |
| índice de Flutu- ação | % | 388 (15) | 317 (14) | 349 (12) | 291 (17) |
| tl/2b | Horas | — | 7,3 (60) | — | 14,4 (64) |
| razão Cmax a C24a | — | 15 (5,4 a 20) | 12 (5,9 a 16) | 29 (13 a 38) | 17 (4,1 a 33) |
| Razão Cmax a Cmin a | — | — | 19 (8,4 a 31) | — | 17 (11 a 37) |
| AUC24/Dose | (ng h/ml)/mg | 21,1 (15) | 22,3(18) | 15,1 (22) | 17,5(23) |
| Rauc c | — | — | 1,08 (0,97 a 1,18) | — | 1,11 (0,79 a 1,67) |
| Rcmax d | — | — | 0,98 (0,65 a 1,18) | — | 1,03 (0,40 a 1,82) |
a - Média (mínimo a máximo)
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302/303 b - Média harmônica (pseudo%CV) c - R auc = AIIC24 Dia 7/AUC24 Dia 1; média (faixa) d - R Cmax — Cmax Dia 7/Cmax Dia 1; média (faixa) e - Dados entre parênteses é o coeficiente de variância do parâmetro PK (%CV), salvo indicação em contrário [0720] A biodisponibilidade relativa de uma única dose para a formulação do comprimido uma vez ao dia (MR) (Regime N) relativamente à formulação da cápsula duas vezes por dia (IR) (Regime M) foi também determinada com base na análise dos logaritmos naturais de Cmax, AIIC24, Cmin e C24. Os resultados estão resumidos na Tabela 28 abaixo.
TABELA 28: ESTIMATIVAS DE BIODISPONIBILIDADE RELATIVA E INTERVALOS DE CONFIANÇA DE 90% PARA COMPRIMIDOS DE 30 MG QD EM RELAÇÃO A CÁPSULAS DE 12 MG BID NO ESTADO DE ESTÁVEL EM CONDIÇÕES DE JEJUM
| Biodisponibilidade Relativa | ||
| Parâmetro PK | Ponto estimado | Intervalo de confiança de 90% |
| Cmax | 0,900 | 0,732 a 1,107 |
| AUC24 | 0,974 | 0,869 a 1,092 |
| Cmin | 0,874 | 0,747 a 1,022 |
[0721] A relação entre a AUC no estado estacionário para os comprimidos de 30 mg QD em relação às cápsulas de 12 mg BID foi de aproximadamente 1, com os intervalos de confiança de 90% dentro dos limites de equivalência. O C min de estado estacionário para o comprimido de 30 mg QD foi aproximadamente 13% mais baixo do que para as cápsulas de 12 mg BID. Os extremos com alta C min na dose de
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303/303 mg BID podem ter contribuído para essa diferença.
[0722] Como pode ser visto a partir destes dados, em estado estacionário sob condição de jejum, os comprimidos de 30 mg QD fornecida equivalente AIIC24 e Cmax e Cmin comparáveis em relação às cápsulas BID de 12 mg. A Cmaxde estado estacionário foi 10% mais baixa para o comprimido de 30 mg QD em comparação com as cápsulas de 12 mg BID.
[0723] Esta descrição escrita utiliza exemplos para divulgar a invenção, incluindo o melhor método, e também para permitir a qualquer especialista na técnica praticar a invenção, incluindo fabricar e utilizar quaisquer dispositivos ou sistemas e realizar quaisquer métodos incorporados. O escopo patenteável da invenção é definido pelas reivindicações, e pode incluir outros exemplos que ocorram aos especialistas na técnica. Pretende-se que estes outros exemplos estejam dentro do escopo das reivindicações, se tiverem elementos estruturais que não difiram da linguagem literal das reivindicações, ou se incluírem elementos estruturais equivalentes com diferenças insubstanciais das linguagens literais das reivindicações.
Claims (103)
- REIVINDICAÇÕES1. Método para induzir remissão clínica da doença de Crohn em um paciente, sendo que o dito método é CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:a. administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 4 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre farmaceuticamente aceitável de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; eb. em que o dito paciente atinge remissão clínica dentro de 12 semanas após a administração da primeira dose de indução.
- 2. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a remissão clínica da doença de Crohn é induzida dentro de 4 semanas da primeira dose de indução de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
- 3. Método de indução da resposta clínica da doença de Crohn em um paciente, sendo que o dito método é CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:a. administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 2 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre farmaceuticamente aceitável de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; eb. em que o dito paciente atinge resposta clínica.
- 4. Método, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que a resposta clínica da doença de Crohn é induzida dentro de 4 semanas da primeira dose de indução de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
- 5. Método, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato dePetição 870190088152, de 06/09/2019, pág. 319/3942/29 que a resposta clínica da doença de Crohn é induzida dentro de 12 semanas da primeira dose de indução de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
- 6. Método para induzir remissão endoscópica da doença de Crohn em um paciente, sendo que o dito método é CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:a. administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 12 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; eb. em que o dito paciente atinge remissão endoscópica dentro de 12 semanas após a administração da primeira dose de indução.
- 7. Método para induzir resposta endoscópica da doença de Crohn em um paciente, sendo que o dito método é CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:a. administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 4 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
- 8. Método, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que a resposta endoscópica da doença de Crohn é induzida dentro de 12 semanas da primeira dose de indução de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
- 9. Método para induzir remissão livre de corticosteroides da doença de Crohn em um paciente, sendo que o dito método é CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:Petição 870190088152, de 06/09/2019, pág. 320/3943/29a. administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 12 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; eb. em que o dito paciente atinge remissão livre de esteroides dentro de 12 semanas após a administração da primeira dose de indução.
- 10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito paciente é um adulto com doença de Crohn ativa moderada a grave.
- 11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito paciente experimenta uma redução de CDAI superiora 150 dentro de 12 semanas após a administração da primeira dose de indução.
- 12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente teve uma resposta inadequada ou experimentou intolerância a um tratamento anterior com um corticosteroide, um imunossupressor ou um agente biológico.
- 13. Método, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito paciente teve uma resposta inadequada ou intolerância a um tratamento anterior com um agente anti-TNF.
- 14. Método, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente anti-TNF é infliximabe, adalimumabe ou certolizumabe pegol.
- 15. Método, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente teve um diagnóstico da doença de Crohn durante mais de dez anos e teve uma resposta inadequada ou intolerância a um ou mais tratamentos anteriores.
- 16. Método, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fatoPetição 870190088152, de 06/09/2019, pág. 321/3944/29 de que os tratamentos anteriores são selecionados do grupo consistindo em corticosteroides, imunossupressores, antibióticos e terapias biológicas.
- 17. Método para induzir e manter remissão clínica da doença de Crohn em um paciente, sendo que o dito método é CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:a. administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 4 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;b. em que o dito paciente atinge remissão clínica dentro de 4 semanas após a administração da primeira dose de indução;c. administrar ao paciente uma primeira dose de manutenção de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita primeira dose de manutenção é administrada oralmente uma vez por dia e compreende 30 mg de upadacitinibe ou 30 mg de quantidade equivalente de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo após a última dose de indução ser administrada;d. administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional ao paciente de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ee. em que o dito paciente mantém a remissão clínica durante 52 semanas após a administração da primeira dose de indução.
- 18. Método para induzir e manter resposta clínica da doença de Crohn em um paciente, sendo que o dito método é CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:a. administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 2 semanas e compreende 45Petição 870190088152, de 06/09/2019, pág. 322/3945/29 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; eb. em que o dito paciente atinge resposta clínica dentro de 2 semanas após a administração da primeira dose de indução;c. administrar ao paciente uma primeira dose de manutenção de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita primeira dose de manutenção é administrada oralmente uma vez por dia e compreende 30 mg de upadacitinibe ou 30 mg de quantidade equivalente de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo após a última dose de indução ser administrada;d. administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional ao paciente de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ee. em que o dito paciente mantém a resposta clínica durante 52 semanas após a administração da primeira dose de indução.
- 19. Método, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que a resposta clínica da doença de Crohn é induzida dentro de 4 semanas da primeira dose de indução de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
- 20. Método, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que a resposta clínica da doença de Crohn é induzida dentro de 12 semanas da primeira dose de indução de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
- 21. Método para induzir e manter remissão endoscópica da doença de Crohn em um paciente, sendo que o dito método é CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:a. administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 4 semanas e compreende 45Petição 870190088152, de 06/09/2019, pág. 323/3946/29 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; eb. administrar ao paciente uma primeira dose de manutenção de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de manutenção é administrada oralmente uma vez por dia e compreende 30 mg de upadacitinibe ou 30 mg de quantidade equivalente de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo após a última dose de indução ser administrada; ec. administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional ao paciente de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ed. em que o dito paciente mantém a remissão endoscópica durante 52 semanas após a administração da primeira dose de indução.
- 22. Método, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de que a remissão endoscópica da doença de Crohn é induzida dentro de 12 semanas da primeira dose de indução de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
- 23. Método para induzir e manter resposta endoscópica da doença de Crohn em um paciente, sendo que o dito método é CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:a. administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 4 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; eb. em que o dito paciente atinge resposta endoscópica dentro de 4 semanas após a administração da primeira dose de indução.c. administrar ao paciente uma primeira dose de manutenção de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita primeira dose dePetição 870190088152, de 06/09/2019, pág. 324/3947/29 manutenção é administrada oralmente uma vez por dia e compreende 30 mg de upadacitinibe ou 30 mg de quantidade equivalente de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo após a última dose de indução ser administrada;d. administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional ao paciente de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ee. em que o dito paciente mantém a resposta endoscópica durante 52 semanas após a administração da primeira dose de indução.
- 24. Método, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato de que a resposta endoscópica da doença de Crohn é induzida dentro de 12 semanas da primeira dose de indução de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
- 25. Método para induzir e manter remissão livre de corticosteroides da doença de Crohn em um paciente, sendo que o dito método é CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:a. administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 12 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;b. em que o dito paciente atinge remissão livre de esteroides dentro de 12 semanas após a administração da primeira dose de indução;c. administrar ao paciente uma primeira dose de manutenção de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita primeira dose de manutenção é administrada oralmente uma vez por dia e compreende 30 mg de upadacitinibe ou 30 mg de quantidade equivalente de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo após a última dose de indução ser administrada; ed. administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional ao paciente dePetição 870190088152, de 06/09/2019, pág. 325/3948/29 upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ee. em que o dito paciente mantém a remissão livre de corticosteroides durante 52 semanas após a administração da primeira dose de indução.
- 26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 25, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito paciente é um adulto com doença de Crohn ativa moderada a grave.
- 27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 25, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito paciente experimenta uma redução de CDAI superiora 150 dentro de 12 semanas após a administração da primeira dose de indução.
- 28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 25, CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente teve uma resposta inadequada ou experimentou intolerância a um tratamento anterior com um corticosteroide, um imunossupressor ou um agente biológico.
- 29. Método, de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito paciente teve uma resposta inadequada ou intolerância a um tratamento anterior com um agente anti-TNF.
- 30. Método, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente anti-TNF é infliximabe, adalimumabe ou certolizumabe pegol.
- 31. Método, de acordo com a reivindicação 26, CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente teve um diagnóstico da doença de Crohn durante mais de dez anos e teve uma resposta inadequada ou intolerância a um ou mais tratamentos anteriores.
- 32. Método, de acordo com a reivindicação 31, CARACTERIZADO pelo fato de que os tratamentos anteriores são selecionados dentre corticosteroides, imunossupressores, antibióticos e terapias biológicas.
- 33. Método para induzir e manter remissão clínica da doença de Crohn emPetição 870190088152, de 06/09/2019, pág. 326/3949/29 um paciente, sendo que o dito método é CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:a. administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 4 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;b. em que o dito paciente atinge remissão clínica dentro de 4 semanas após a administração da primeira dose de indução;c. administrar ao paciente uma primeira dose de manutenção de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita primeira dose de manutenção é administrada oralmente uma vez por dia e compreende 15 mg de upadacitinibe ou 15 mg de quantidade equivalente de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo após a última dose de indução ser administrada;d. administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional ao paciente de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ee. em que o dito paciente mantém a remissão clínica durante 52 semanas após a administração da primeira dose de indução.
- 34. Método para induzir e manter resposta clínica da doença de Crohn em um paciente, sendo que o dito método é CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:a. administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 2 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; eb. em que o dito paciente atinge resposta clínica dentro de 2 semanas após aPetição 870190088152, de 06/09/2019, pág. 327/39410/29 administração da primeira dose de indução;c. administrar ao paciente uma primeira dose de manutenção de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita primeira dose de manutenção é administrada oralmente uma vez por dia e compreende 15 mg de upadacitinibe ou 15 mg de quantidade equivalente de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo após a última dose de indução ser administrada;d. administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional ao paciente de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ee. em que o dito paciente mantém a resposta clínica durante 52 semanas após a administração da primeira dose de indução.
- 35. Método, de acordo com a reivindicação 34, CARACTERIZADO pelo fato de que a resposta clínica da doença de Crohn é induzida dentro de 4 semanas da primeira dose de indução de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
- 36. Método, de acordo com a reivindicação 34, CARACTERIZADO pelo fato de que a resposta clínica da doença de Crohn é induzida dentro de 12 semanas da primeira dose de indução de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
- 37. Método para induzir e manter remissão endoscópica da doença de Crohn em um paciente, sendo que o dito método é CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:a. administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 4 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; eb. em que o dito paciente atinge remissão endoscópica dentro de 12 semanasPetição 870190088152, de 06/09/2019, pág. 328/39411/29 após a administração da primeira dose de indução;c. administrar ao paciente uma primeira dose de manutenção de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita primeira dose de manutenção é administrada oralmente uma vez por dia e compreende 15 mg de upadacitinibe ou 15 mg de quantidade equivalente de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo após a última dose de indução ser administrada;d. administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional ao paciente de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ee. em que o dito paciente mantém a remissão endoscópica durante 52 semanas após a administração da primeira dose de indução.
- 38. Método para induzir e manter resposta endoscópica da doença de Crohn em um paciente, sendo que o dito método é CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:a. administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 4 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; eb. em que o dito paciente atinge resposta endoscópica dentro de 12 semanas após a administração da primeira dose de indução;c. administrar ao paciente uma primeira dose de manutenção de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita primeira dose de manutenção é administrada oralmente uma vez por dia e compreende 15 mg de upadacitinibe ou 15 mg de quantidade equivalente de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo após a última dose de indução ser administrada;d. administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional ao paciente de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ePetição 870190088152, de 06/09/2019, pág. 329/39412/29e. em que o dito paciente mantém a resposta endoscópica durante 52 semanas após a administração da primeira dose de indução.
- 39. Método para induzir e manter remissão livre de corticosteroides da doença de Crohn em um paciente, sendo que o dito método é CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:a. administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 12 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;b. em que o dito paciente atinge remissão livre de esteroides dentro de 4 semanas após a administração da primeira dose de indução;c. administrar ao paciente uma primeira dose de manutenção de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita primeira dose de manutenção é administrada oralmente uma vez por dia e compreende 15 mg de upadacitinibe ou 15 mg de quantidade equivalente de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo após a última dose de indução ser administrada; ed. administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional ao paciente de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ee. em que o dito paciente mantém a remissão livre de corticosteroides durante 52 semanas após a administração da primeira dose de indução.
- 40. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 39, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito paciente é um adulto com doença de Crohn ativa moderada a grave.
- 41. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 39, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito paciente experimenta uma redução de CDAI superiora 150 dentro de 12 semanas após a administração da primeira dose dePetição 870190088152, de 06/09/2019, pág. 330/39413/29 indução.
- 42. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 39, CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente teve uma resposta inadequada ou experimentou intolerância a um tratamento anterior com um corticosteroide, um imunossupressor ou um agente biológico.
- 43. Método, de acordo com a reivindicação 42, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito paciente teve uma resposta inadequada ou intolerância a um tratamento anterior com um agente anti-TNF.
- 44. Método, de acordo com a reivindicação 43, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente anti-TNF é infliximabe, adalimumabe ou certolizumabe pegol.
- 45. Método, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente teve um diagnóstico da doença de Crohn durante mais de dez anos e teve uma resposta inadequada ou intolerância a um ou mais tratamentos anteriores.
- 46. Método, de acordo com a reivindicação 45, CARACTERIZADO pelo fato de que os tratamentos anteriores são selecionados dentre corticosteroides, imunossupressores, antibióticos e terapias biológicas.
- 47. Método para induzir remissão clínica de colite ulcerativa em um paciente, sendo que o dito método é CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:a. administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 4 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; eb. em que o dito paciente atinge remissão clínica dentro de 4 semanas após a administração da primeira dose de indução.
- 48. Método para induzir remissão clínica de colite ulcerativa em um paciente, sendo que o dito método é CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:Petição 870190088152, de 06/09/2019, pág. 331/39414/29a. administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 6 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; eb. em que o dito paciente atinge remissão clínica dentro de 6 semanas após a administração da primeira dose de indução de 45 mg.
- 49. Método para induzir remissão clínica de oolite ulcerativa em um paciente, sendo que o dito método é CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:a. administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 8 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; eb. em que o dito paciente atinge remissão clínica dentro de 8 semanas após a administração da primeira dose de indução de 45 mg.
- 50. Método para induzir a melhoria endoscópica da oolite ulcerativa em um paciente, sendo que o dito método é CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:a. administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 8 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; eb. em que o dito paciente atinge melhoria endoscópica dentro de 8 semanas após a administração da primeira dose de indução.
- 51. Método para induzir a remissão endoscópica da oolite ulcerativa em umPetição 870190088152, de 06/09/2019, pág. 332/39415/29 paciente, sendo que o dito método é CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:a. administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 8 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; eb. em que o dito paciente atinge remissão endoscópica dentro de 8 semanas após a administração da primeira dose de indução de 45 mg.
- 52. Método, de acordo com qualquer das reivindicações 47 a 51, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito paciente tem oolite ulcerativa ativa moderada a grave.
- 53. Método, de acordo com qualquer das reivindicações 47 a 51, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito paciente está tomando corticosteroides no momento da primeira dose de indução.
- 54. Método, de acordo com a reivindicação 53, CARACTERIZADO pelo fato de que a remissão clínica, melhoria endoscópica ou remissão endoscópica é isenta de corticosteroides.
- 55. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 47 a 54, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito paciente demonstrou uma resposta inadequada, perda de resposta ou intolerância a um ou mais corticosteroides, imunossupressores ou terapias biológicas.
- 56. Método, de acordo com a reivindicação 55, CARACTERIZADO pelo fato de que os imunossupressores são selecionados de azatioprina oral, 6-mercaptopurina, metotrexato injetável e tacrolimus.
- 57. Método, de acordo com a reivindicação 55, CARACTERIZADO pelo fato de que a terapia biológica é selecionada de infliximabe, adalimumabe, golimumabe ePetição 870190088152, de 06/09/2019, pág. 333/39416/29 vedolizumabe.
- 58. Método, de acordo com a reivindicação 55, CARACTERIZADO pelo fato de que a resposta inadequada no dito paciente a tomar corticosteroides é definida como o dito paciente apresentando sinais e sintomas de doença persistentemente ativa apesar de um histórico de pelo menos um regime de indução que inclua uma dose equivalente a prednisona >40 mg/dia oralmente durante 3 a 4 semanas ou por via intravenosa durante uma semana.
- 59. Método, de acordo com a reivindicação 55, CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente é incapaz de afunilar o corticosteroide abaixo de uma dose equivalente a 10 mg de prednisona por dia, oralmente, sem doença ativa recorrente.
- 60. Método, de acordo com a reivindicação 55, CARACTERIZADO pelo fato de que a intolerância do dito paciente a corticosteroides conduz a síndrome de Cushing, osteopenia, osteoporose, hiperglicemia, insônia ou infecção.
- 61. Método, de acordo com a reivindicação 55, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito paciente que passa por resposta inadequada a imunossupressores experimentou sinais e sintomas de doença persistentemente ativa, apesar de um histórico de pelo menos um regime de 90 dias de azatioprina oral, 6-mercaptopurina, metotrexato injetável ou tacrolimus.
- 62. Método, de acordo com a reivindicação 55, CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente que passa por resposta inadequada aos imunossupressores experimentou náuseas, vômitos, dor abdominal, pancreatite, anomalias das enzimas hepáticas, linfopenia ou infecção.
- 63. Método, de acordo com a reivindicação 55, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito paciente que passa por resposta inadequada a terapias biológicas experimentou sinais e sintomas de doença persistentemente ativa, apesar de um histórico dePetição 870190088152, de 06/09/2019, pág. 334/39417/29a. pelo menos um regime de indução de 6 semanas de infliximabe compreendendo uma dose intravenosa maior ou igual a 5 mg/kg nas semanas 0, 2 e 6;b. pelo menos um regime de indução de 4 semanas de adalimumabe compreendendo uma dose subcutânea de 160 mg, seguida por uma dose subcutânea de 80 mg ou uma dose subcutânea de 80 mg, seguida de uma dose subcutânea de 40 mg com pelo menos duas semanas de intervalo;c. pelo menos um regime de indução de golimumabe de 2 semanas compreendendo uma dose subcutânea de 200 mg seguida por uma dose subcutânea de 100 mg com pelo menos 2 semanas de intervalo);d. pelo menos um regime de indução de 6 semanas de vedolizumabe compreendendo uma dose intravenosa de 300 mg nas semanas 0, 2 e 6.
- 64. Método, de acordo com a reivindicação 55, CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente que experimentou resposta inadequada a terapias biológicas teve recorrência de sintomas durante a dosagem de manutenção planejada após benefícios clínicos anteriores.
- 65. Método, de acordo com a reivindicação 55, CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente que experimenta intolerância a terapias biológicas experimentou reação relacionada com a infusão, desmielinização, insuficiência cardíaca congestiva ou infecção.
- 66. Método para induzir e manter remissão clínica de colite ulcerativa em um paciente, sendo que o dito método é CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:a. administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 4 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.Petição 870190088152, de 06/09/2019, pág. 335/39418/29b. em que o dito paciente atinge remissão clínica dentro de 4 semanas após a administração da primeira dose de indução.c. administrar ao paciente uma primeira dose de manutenção de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita primeira dose de manutenção é administrada oralmente uma vez por dia e compreende 30 mg de upadacitinibe ou 30 mg de quantidade equivalente de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo após a última dose de indução ser administrada;d. administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional ao paciente de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ee. em que o dito paciente mantém a remissão clínica durante 52 semanas após a administração da primeira dose de indução.
- 67. Método para induzir e manter remissão clínica de colite ulcerativa em um paciente, sendo que o dito método é CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:a. administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 6 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;b. em que o dito paciente atinge remissão clínica dentro de 6 semanas após a administração da primeira dose de indução de 45 mg; ec. administrar ao paciente uma primeira dose de manutenção de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita primeira dose de manutenção é administrada oralmente uma vez por dia e compreende 30 mg de upadacitinibe ou 30 mg de quantidade equivalente de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo após a última dose de indução ser administrada;d. administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional ao paciente dePetição 870190088152, de 06/09/2019, pág. 336/39419/29 upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ee. em que o dito paciente mantém a remissão clínica durante 52 semanas após a administração da primeira dose de indução.
- 68. Método para induzir e manter remissão clínica de oolite ulcerativa em um paciente, sendo que o dito método é CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:a. administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 8 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; eb. em que o dito paciente atinge remissão clínica dentro de 8 semanas após a administração da primeira dose de indução de 45 mg;c. administrar ao paciente uma primeira dose de manutenção de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita primeira dose de manutenção é administrada oralmente uma vez por dia e compreende 30 mg de upadacitinibe ou 30 mg de quantidade equivalente de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo após a última dose de indução ser administrada;d. administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional ao paciente de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ee. em que o dito paciente mantém a remissão clínica durante 52 semanas após a administração da primeira dose de indução.
- 69. Método para induzir e manter a melhoria endoscópica da oolite ulcerativa em um paciente, sendo que o dito método é CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:a. administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe ou um salPetição 870190088152, de 06/09/2019, pág. 337/39420/29 farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 8 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;b. em que o dito paciente atinge melhoria endoscópica dentro de 8 semanas após a administração da primeira dose de indução;c. administrar ao paciente uma primeira dose de manutenção de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita primeira dose de manutenção é administrada oralmente uma vez por dia e compreende 30 mg de upadacitinibe ou 30 mg de quantidade equivalente de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo após a última dose de indução ser administrada;d. administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional ao paciente de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ee. em que o dito paciente mantém a remissão clínica durante 52 semanas após a administração da primeira dose de indução.
- 70. Método para induzir e manter a remissão endoscópica da colite ulcerativa em um paciente, sendo que o dito método é CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:a. administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 8 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; eb. em que o dito paciente atinge remissão endoscópica dentro de 8 semanas após a administração da primeira dose de indução de 45 mg;c. administrar ao paciente uma primeira dose de manutenção de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita primeira dose dePetição 870190088152, de 06/09/2019, pág. 338/39421/29 manutenção é administrada oralmente uma vez por dia e compreende 30 mg de upadacitinibe ou 30 mg de quantidade equivalente de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo após a última dose de indução ser administrada;d. administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional ao paciente de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ee. em que o dito paciente mantém a remissão clínica durante 52 semanas após a administração da primeira dose de indução.
- 71. Método, de acordo com qualquer das reivindicações 66 a 70, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito paciente tem colite ulcerativa ativa moderada a grave.
- 72. Método, de acordo com qualquer das reivindicações 66 a 70, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito paciente está tomando corticosteroides no momento da primeira dose de indução.
- 73. Método, de acordo com a reivindicação 72, CARACTERIZADO pelo fato de que a remissão clínica, melhoria endoscópica ou remissão endoscópica é isenta de corticosteroides.
- 74. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 66 a 70, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito paciente demonstrou uma resposta inadequada, perda de resposta ou intolerância a um ou mais corticosteroides, imunossupressores ou terapias biológicas.
- 75. Método, de acordo com a reivindicação 74, CARACTERIZADO pelo fato de que os imunossupressores são selecionados de azatioprina oral, 6-mercaptopurina, metotrexato injetável e tacrolimus.
- 76. Método, de acordo com a reivindicação 74, CARACTERIZADO pelo fato de que a terapia biológica é selecionada de infliximabe, adalimumabe, golimumabe e vedolizumabe.
- 77. Método, de acordo com a reivindicação 74, CARACTERIZADO pelo fatoPetição 870190088152, de 06/09/2019, pág. 339/39422/29 de que a resposta inadequada no dito paciente a tomar corticosteroides é definida como o dito paciente apresentando sinais e sintomas de doença persistentemente ativa apesar de um histórico de pelo menos um regime de indução que inclua uma dose equivalente a prednisona >40 mg/dia oralmente durante 3 a 4 semanas ou por via intravenosa durante uma semana.
- 78. Método, de acordo com a reivindicação 74, CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente é incapaz de afunilar o corticosteroide abaixo de uma dose equivalente a 10 mg de prednisona por dia, oralmente, sem doença ativa recorrente.
- 79. Método, de acordo com a reivindicação 74, CARACTERIZADO pelo fato de que a intolerância do dito paciente a corticosteroides conduz a síndrome de Cushing, osteopenia, osteoporose, hiperglicemia, insônia ou infecção.
- 80. Método, de acordo com a reivindicação 74, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito paciente que passa por resposta inadequada a imunossupressores experimentou sinais e sintomas de doença persistentemente ativa, apesar de um histórico de pelo menos um regime de 90 dias de azatioprina oral, 6-mercaptopurina, metotrexato injetável ou tacrolimus.
- 81. Método, de acordo com a reivindicação 74, CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente que experimenta intolerância aos imunossupressores experimentou náuseas, vômitos, dor abdominal, pancreatite, anomalias das enzimas hepáticas, linfopenia ou infecção.
- 82. Método, de acordo com a reivindicação 74, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito paciente que passa por resposta inadequada a terapias biológicas experimentou sinais e sintomas de doença persistentemente ativa, apesar de um histórico dea. pelo menos um regime de indução de 6 semanas de infliximabe compreendendo uma dose intravenosa maior ou igual a 5 mg/kg nas semanas 0, 2 e 6;Petição 870190088152, de 06/09/2019, pág. 340/39423/29b. pelo menos um regime de indução de 4 semanas de adalimumabe compreendendo uma dose subcutânea de 160 mg, seguida por uma dose subcutânea de 80 mg ou uma dose subcutânea de 80 mg, seguida de uma dose subcutânea de 40 mg com pelo menos duas semanas de intervalo;c. pelo menos um regime de indução de golimumabe de 2 semanas compreendendo uma dose subcutânea de 200 mg seguida por uma dose subcutânea de 100 mg com pelo menos 2 semanas de intervalo; oud. pelo menos um regime de indução de 6 semanas de vedolizumabe compreendendo uma dose intravenosa de 300 mg nas semanas 0, 2 e 6.
- 83. Método, de acordo com a reivindicação 74, CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente que experimentou resposta inadequada a terapias biológicas teve recorrência de sintomas durante a dosagem de manutenção planejada após benefícios clínicos anteriores.
- 84. Método, de acordo com a reivindicação 74, CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente que experimenta intolerância a terapias biológicas experimentou reação relacionada com infusão, desmielinização, insuficiência cardíaca congestiva ou infecção.
- 85. Método para induzir e manter remissão clínica de oolite ulcerativa em um paciente, sendo que o dito método é CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:a. administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 4 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;b. em que o dito paciente atinge remissão clínica dentro de 4 semanas após a administração da primeira dose de indução;Petição 870190088152, de 06/09/2019, pág. 341/39424/29c. administrar ao paciente uma primeira dose de manutenção de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita primeira dose de manutenção é administrada oralmente uma vez por dia e compreende 15 mg de upadacitinibe ou 15 mg de quantidade equivalente de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo após a última dose de indução ser administrada;d. administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional ao paciente de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ee. em que o dito paciente mantém a remissão clínica durante 52 semanas após a administração da primeira dose de indução.
- 86. Método para induzir e manter remissão clínica de colite ulcerativa em um paciente, sendo que o dito método é CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:a. administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 6 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;b. em que o dito paciente atinge remissão clínica dentro de 6 semanas após a administração da primeira dose de indução de 45 mg; ec. administrar ao paciente uma primeira dose de manutenção de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita primeira dose de manutenção é administrada oralmente uma vez por dia e compreende 15 mg de upadacitinibe ou 15 mg de quantidade equivalente de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo após a última dose de indução ser administrada;d. administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional ao paciente de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ee. em que o dito paciente mantém a remissão clínica durante 52 semanasPetição 870190088152, de 06/09/2019, pág. 342/39425/29 após a administração da primeira dose de indução.
- 87. Método para induzir e manter remissão clínica de colite ulcerativa em um paciente, sendo que o dito método é CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:a. administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 8 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; eb. em que o dito paciente atinge remissão clínica dentro de 8 semanas após a administração da primeira dose de indução de 45 mg;c. administrar ao paciente uma primeira dose de manutenção de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita primeira dose de manutenção é administrada oralmente uma vez por dia e compreende 15 mg de upadacitinibe ou 15 mg de quantidade equivalente de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo após a última dose de indução ser administrada;d. administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional ao paciente de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ee. em que o dito paciente mantém a remissão clínica durante 52 semanas após a administração da primeira dose de indução.
- 88. Método para induzir e manter a melhoria endoscópica da colite ulcerativa em um paciente, sendo que o dito método é CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:a. administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 12 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de umPetição 870190088152, de 06/09/2019, pág. 343/39426/29 sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; eb. em que o dito paciente atinge melhoria endoscópica dentro de 12 semanas após a administração da primeira dose de indução;c. administrar ao paciente uma primeira dose de manutenção de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita primeira dose de manutenção é administrada oralmente uma vez por dia e compreende 15 mg de upadacitinibe ou 15 mg de quantidade equivalente de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo após a última dose de indução ser administrada;d. administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional ao paciente de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ee. em que o dito paciente mantém a remissão clínica durante 52 semanas após a administração da primeira dose de indução.
- 89. Método para induzir e manter a remissão endoscópica da oolite ulcerativa em um paciente, sendo que o dito método é CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:a. administrar ao paciente uma dose de indução de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita dose de indução é administrada oralmente uma vez por dia durante pelo menos 12 semanas e compreende 45 mg de upadacitinibe, ou uma quantidade equivalente de 45 mg de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; eb. em que o dito paciente atinge remissão endoscópica dentro de 12 semanas após a administração da primeira dose de indução de 45 mg;c. administrar ao paciente uma primeira dose de manutenção de upadacitinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita primeira dose de manutenção é administrada oralmente uma vez por dia e compreende 15 mg de upadacitinibe ou 15 mg de quantidade equivalente de base livre de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo após a última dose de indução ser administrada;Petição 870190088152, de 06/09/2019, pág. 344/39427/29d. administrar pelo menos uma dose de manutenção adicional ao paciente de upadacitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ee. em que o dito paciente mantém a remissão clínica durante 52 semanas após a administração da primeira dose de indução.
- 90. Método, de acordo com qualquer das reivindicações 85 a 89, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito paciente tem colite ulcerativa ativa moderada a grave.
- 91. Método, de acordo com qualquer das reivindicações 85 a 89, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito paciente está tomando corticosteroides no momento da primeira dose de indução.
- 92. Método, de acordo com a reivindicação 91, CARACTERIZADO pelo fato de que a remissão clínica, melhoria endoscópica ou remissão endoscópica é isenta de corticosteroides.
- 93. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 85 a 89, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito paciente demonstrou uma resposta inadequada, perda de resposta ou intolerância a um ou mais corticosteroides, imunossupressores ou terapias biológicas.
- 94. Método, de acordo com a reivindicação 93, CARACTERIZADO pelo fato de que os imunossupressores são selecionados de azatioprina oral, 6-mercaptopurina, metotrexato injetável e tacrolimus.
- 95. Método, de acordo com a reivindicação 93, CARACTERIZADO pelo fato de que a terapia biológica é selecionada de infliximabe, adalimumabe, golimumabe e vedolizumabe.
- 96. Método, de acordo com a reivindicação 93, CARACTERIZADO pelo fato de que a resposta inadequada no dito paciente a tomar corticosteroides é definida como o dito paciente apresentando sinais e sintomas de doença persistentemente ativa apesar de um histórico de pelo menos um regime de indução que inclua umaPetição 870190088152, de 06/09/2019, pág. 345/39428/29 dose equivalente a prednisona >40 mg/dia oralmente durante 3 a 4 semanas ou por via intravenosa durante uma semana.
- 97. Método, de acordo com a reivindicação 93, CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente é incapaz de afunilar o corticosteroide abaixo de uma dose equivalente a 10 mg de prednisona por dia, oralmente, sem doença ativa recorrente.
- 98. Método, de acordo com a reivindicação 93, CARACTERIZADO pelo fato de que a intolerância do dito paciente a corticosteroides conduz a síndrome de Cushing, osteopenia, osteoporose, hiperglicemia, insônia ou infecção.
- 99. Método, de acordo com a reivindicação 93, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito paciente que passa por resposta inadequada a imunossupressores experimentou sinais e sintomas de doença persistentemente ativa, apesar de um histórico de pelo menos um regime de 90 dias de azatioprina oral, 6-mercaptopurina, metotrexato injetável ou tacrolimus.
- 100. Método, de acordo com a reivindicação 93, CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente que experimenta intolerância aos imunossupressores experimentou náuseas, vômitos, dor abdominal, pancreatite, anomalias das enzimas hepáticas, linfopenia ou infecção.
- 101. Método, de acordo com a reivindicação 93, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito paciente que passa por resposta inadequada a terapias biológicas experimentou sinais e sintomas de doença persistentemente ativa, apesar de um histórico dea. pelo menos um regime de indução de 6 semanas de infliximabe compreendendo uma dose intravenosa maior ou igual a 5 mg/kg nas semanas 0, 2 e 6;b. pelo menos um regime de indução de 4 semanas de adalimumabe compreendendo uma dose subcutânea de 160 mg, seguida por uma dose subcutânea de 80 mg ou uma dose subcutânea de 80 mg, seguida de uma dose subcutânea de 40 mg com pelo menos duas semanas de intervalo;Petição 870190088152, de 06/09/2019, pág. 346/39429/29c. pelo menos um regime de indução de golimumabe de 2 semanas compreendendo uma dose subcutânea de 200 mg seguida por uma dose subcutânea de 100 mg com pelo menos 2 semanas de intervalo;d. pelo menos um regime de indução de 6 semanas de vedolizumabe compreendendo uma dose intravenosa de 300 mg nas semanas 0, 2 e 6.
- 102. Método, de acordo com a reivindicação 93, CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente que experimentou resposta inadequada a terapias biológicas teve recorrência de sintomas durante a dosagem de manutenção planejada após benefícios clínicos anteriores.
- 103. Método, de acordo com a reivindicação 93, CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente que experimenta intolerância a terapias biológicas experimentou reação relacionada com a infusão, desmielinização, insuficiência cardíaca congestiva ou infecção.
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