JP2020502126A - 消化管疾病のjak阻害薬による治療 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、以下の米国仮出願の恩恵を主張する:第62/434,374号(出願日:2016年12月14日)、第62/478,919号(出願日:2017年3月30日)、第62/545,380号(出願日:2017年8月14日)、および第62/583,832号(出願日:2017年11月9日)。これらの先行出願の開示内容が、本出願の開示内容の一部を為すものとみなされ(かつその全体を参考のため援用する)。
−対象者のGI管中のGI疾病の部位、重篤度、病状および範囲のマッピング、サンプリングおよび/または評価を行うことならびに/あるいは例えば患者のGI管内における治療薬に対する患者の反応のマッピング、サンプリングおよび/または評価を行うこと、ならびに/あるいは、
−対象者のGI管中のGI疾病の1つ以上のマーカおよび/または例えば患者のGI管内における治療薬に対する患者反応の1つ以上のマーカの特定、定量化および/または監視を行うこと、ならびに/あるいは、
−例えばGI疾病の部位の近位へ治療薬を放出すること。
JAK阻害薬を含む製薬製剤を対象者に投与すること。
製薬製剤は、1つ以上の疾病部位の近位の対象者の消化管中の場所において放出される。
対象者へ摂取可能なデバイスを投与することであって、摂取可能なデバイスは、ハウジングと、製薬製剤を含むリザーバと、製薬製剤をデバイスから放出するための放出機構とを含む。
いくつかの実施形態において、デバイスは、固形のJAK阻害薬またはJAK阻害薬を含む固形の製剤を放出することが可能なデバイスである。いくつかの実施形態において、デバイスは、液体JAK阻害薬またはJAK阻害薬を含む液体製剤を放出することが可能なデバイスである。よって、本明細書中の方法のいくつかの実施形態において、デバイスからの製薬製剤放出は、固形の製剤である。よって、本明細書中の方法のいくつかの実施形態において、デバイスからの製薬製剤放出は、液体製剤である。
1つ以上の疾病部位の存在を検出するように構成された検出器と、
検出器による1つ以上の疾病部位の存在の検出に応答して1つ以上の疾病部位の近位におけるJAK阻害薬の放出をトリガするように構成されたコントローラまたはプロセッサと
を含む、こと。
摂取可能なデバイス内に収容された治療的に有効な量のJAK阻害薬を対象者へ投与することであって、摂取可能なデバイスは、
消化管内のデバイスの場所を検出するように構成された検出器と、
1つ以上の事前決定される疾病部位の場所に対応するデバイスの場所の検出器による検出に応答して、1つ以上の事前決定される疾病部位の近位におけるJAK阻害薬の放出をトリガするように構成されたコントローラまたはプロセッサと、
を含む、こと。
摂取可能なデバイス内に収容された治療的に有効な量のJAK阻害薬を対象者へ投与することと、
環境データを伝送する信号をデバイスから外部受信器において受信することと、
1つ以上の疾病部位の存在を確認するために環境データを評価することと、
1つ以上の疾病部位の存在が確認された場合、1つ以上の疾病部位の近位におけるJAK阻害薬の放出をトリガする信号を外部送信器からデバイスへ送ること。
摂取可能なデバイス内に収容された治療的に有効な量のJAK阻害薬を対象者へ投与することと、
環境または光学データを伝送する信号をデバイスから外部受信器において受信することと、
消化管内のデバイスの場所の評価のために、環境または光学データを評価することと、
デバイスの場所が確認されると、1つ以上の疾病部位の近位におけるJAK阻害薬の放出をトリガする信号を外部送信器からデバイスへ送ること。
対象者の消化管中の場所へJAK阻害薬を送達させること。
本方法は、治療的に有効な量のJAK阻害薬を含む製薬組成を対象者へ投与することを含む。
対象者の大腸の近位部内の場所にJAK阻害薬を送達させること。
方法は、治療的に有効な量のJAK阻害薬を内視鏡的に対象者に投与することを含む。
1つ以上の疾病部位の近位の対象者の消化管中の場所においてJAK阻害薬を放出させること。
本方法は、治療的に有効な量のJAK阻害薬を含む製薬組成を対象者へ投与することを含む。
1つ以上の疾病部位の近位の対象者の消化管中の場所においてJAK阻害薬を放出させること。
本方法は、治療的に有効な量のJAK阻害薬を含む製薬組成を対象者へ投与することを含む。製薬組成は、摂取可能なデバイスである。本方法は、製薬組成を対象者へ経口投与することを含む。
1つ以上の疾病部位の近位の対象者の消化管中の場所においてJAK阻害薬を放出させること。本方法は、治療的に有効な量のJAK阻害薬を含む製薬組成を対象者へ投与することを含む。本方法は、3μg/ml未満の対象者の血漿中のJAK阻害薬の濃度を提供する。
1つ以上の疾病部位の近位の対象者の大腸の近位部内の場所において、JAK阻害薬を放出させること。
治療的に有効な量のJAK阻害薬が内部に保存されたリザーバを含む摂取可能なハウジング、
JAK阻害薬がリザーバ中に保持される閉状態と、JAK阻害薬がリザーバからデバイスの外部へ放出される開状態とを有する放出機構、
放出機構の状態を閉から開状態へ変化させるアクチュエータ。
一実施形態において、摂取可能なデバイスは、以下を含む:
第1の端部と、第1の端部と実質的に反対側の第2の端部とによって規定されるハウジング、
ハウジング内に配置されかつJAK阻害薬を含むリザーバであって、リザーバの第1の端部は、ハウジングの第1の端部へ取り付けられる、リザーバ、
JAK阻害薬をリザーバから解放するための機構、
および、
JAK阻害薬をリザーバからハウジングから放出させるように構成された退出弁。
治療的に有効な量のJAK阻害薬が内部に保存されたリザーバを含む摂取可能なハウジング、
JAK阻害薬がリザーバ中に保持される閉状態と、JAK阻害薬がリザーバからデバイスの外部へ放出される開状態とを有する放出機構、
局在化データの外部受信器への送信および外部送信器からの信号受信を行う通信システム、
放出機構の状態を閉から開状態へ変化させるアクチュエータであって、信号によってトリガされ得るアクチュエータ。
治療的に有効な量のJAK阻害薬が内部に保存されたリザーバを含む摂取可能なハウジングと、
JAK阻害薬がリザーバ中に保持される閉状態およびJAK阻害薬がリザーバからデバイスの外部へ放出される開状態を有する放出機構と、
放出機構の閉から開状態への転換を制御するアクチュエータと、
腸管中のデバイスの場所および/または疾病組織の存在を検出する検出器と、
検出器およびアクチュエータへ連結されたプロセッサまたはコントローラであって、プロセッサまたはコントローラは、デバイスが疾病組織の存在中かつ/または疾病組織の近位にあると事前決定された腸管内の場所中にあると決定された場合、アクチュエータに記放出機構をその閉状態からその開状態へ転換させることがトリガされる、プロセッサまたはコントローラ。
治療的に有効な量のJAK阻害薬が内部に保存されたリザーバを含む摂取可能なハウジングと、
摂取可能なハウジングへ連結された検出器であって、検出器は、摂取可能なハウジングが1つ以上の疾病部位のうち1つの各疾病部位の近位にあるときを検出するように構成される、検出器と、
リザーバシステムと流体連通する弁システムと、
弁システムおよび検出器へ通信可能に連結されたコントローラであって、コントローラは、摂取可能なハウジングが各疾病部位の近位にあることを検出したことに応答して各疾病部位において治療的に有効な量のJAK阻害薬を放出するように弁システムを開口させるように構成される。
治療的に有効な量のJAK阻害薬が内部に保存されたリザーバを含む摂取可能なハウジングと、
JAK阻害薬がリザーバ中に保持される閉状態およびJAK阻害薬がリザーバからデバイスの外部へ放出される開状態を有する放出機構と、
腸管中のデバイスの場所および/または疾病組織の存在を示す環境データを検出する環境検出器と、
環境データの外部受信器への送信および外部送信器からの信号受信を行う通信システムと、
信号に応答して、放出機構の閉から開状態への転換を制御するアクチュエータ。
i)環境データを送信する信号を摂取可能なデバイスから外部受信器において受信することと、
ii)疾病の存在を確認するために環境データを評価することと、
iii)疾病の存在が確認された場合、JAK阻害薬の放出をトリガする信号を外部送信器から摂取可能なデバイスへ送ること。
例えば、疾病の存在は、炎症組織および/または本明細書中において言及された疾病状態のいずれかと関連付けられた病変の存在に基づいて確認され得る。例えば、疾病の存在は、炎症、潰瘍(例えば、アフタ潰瘍、「穿孔性潰瘍」および/または粘膜の表在性潰瘍、丸石化、狭窄、肉芽腫、腺窩膿瘍)、亀裂(例えば、広範囲の直線状の亀裂)、絨毛萎縮、線維化および/または出血)の存在に基づいて確認され得る。
治療的に有効な量のJAK阻害薬が装填された摂取可能なデバイスと、JAK阻害薬の放出のための放出機構(例えば、JAK阻害薬を含むリザーバからのもの)と、放出機構を制御するアクチュエータと、腸管中のデバイスの場所を決定することおよび/または疾病組織の存在を決定することを行う環境センサと、環境データの送信およびアクチュエータをトリガする信号の受信を行うように適合された通信システム。
身体の外部において摂取可能なデバイスからの環境データの受信および表示を行う受信器および表示モジュールと、
摂取可能なデバイスアクチュエータをトリガする信号を送る送信器。
そのため、CD症状のさらなる測定または代替的測定が必要になることが一般的に認識されている(例えば、新規のPRO器具または新規PROを導出するためのCDAIの適合)。PRO2器具およびPRO3ツールは、CDAIのこのような適合であり、最近では左記に記載がある:Khannaら、Aliment Pharmacol.Ther.41:77−86,2015。PRO2は、軟便/液状便および腹痛{Id)の頻度を評価する。そのため、これらのアイテムは、CDAIから導出および重み付けされ、CDAI日誌カードアイテムとして全般的な健康状態と共に用いられ、大部分は、CDAIによって測定される臨床的恩恵の観察に貢献する(Sandlerら、J.Clin.Epidemiol41:451−8、1988;Thiaら、Inflamm Bowel Dis17:105−11、2011;Kimら、Gastroenterology146:(5supplement1)S−368、2014)。<11という軽減スコアは、7日間における平均便頻度および痛みスコアのCDAI−加重和であり、これにより、フェーズII臨床調査における中程度〜重篤のCDのウステキヌマブ誘発治療の遡及データ分析におけるCDAI軽減(<150のスコア)の特定のための最適な感度および特異度が得られる(GasinkC、ら、abstract、ACG Annual Meeting2014)。PRO2については、CDAIによって測定された活性CDにおけるMTX治療の遡及データ分析における継続的な成果測定として用いられた際に感度および応答性を有することが判明した(KhannaR、ら、Inflamm Bowel Dis20:1850−61、2014)。さらなる成果測定を挙げると、Mayo臨床スコア、クローン病重篤度内視鏡インデックス(CDEIS)、および潰瘍性大腸炎重篤度内視鏡インデックス(UCEIS)がある。さらなる成果測定を挙げると、臨床的寛解、粘膜治癒、履歴治癒(経壁)、腸壁厚さ、膿瘍、瘻孔および組織学の測定または評価のためのMRIまたは超音波がある。
「JAK阻害薬」という用語は、ヤヌスキナーゼ1(JAK1)、JAK2、JAK3または非レセプタタンパク質チロシンキナーゼ2(TYK−2)の発現および/またはJAK1、JAK2、JAK3およびTYK−2のうち少なくとも1つのキナーゼ活性を低下させる薬剤を指す。いくつかの実施形態において、JAK阻害薬は、JAK1発現を低下させる。いくつかの実施形態において、JAK阻害薬は、JAK2発現を低下させる。いくつかの実施形態において、JAK阻害薬は、JAK3発現を低下させる。いくつかの実施形態において、JAK阻害薬は、TYK−2発現を低下させる。
いくつかの実施形態において、JAK阻害薬は、JAK1のキナーゼ活性を低下させる。いくつかの実施形態において、JAK阻害薬は、JAK2のキナーゼ活性を低下させる。いくつかの実施形態において、JAK阻害薬は、JAK3のキナーゼ活性を低下させる。いくつかの実施形態において、JAK阻害薬は、TYK−2のキナーゼ活性を低下させる。いくつかの実施形態において、JAK阻害薬は、JAK1、JAK2、JAK3およびTYK2のキナーゼ活性を低下させる。いくつかの実施形態において、JAK阻害薬は、以下のうち2つ以上(例えば、3つまたは4つ)のキナーゼ活性を低下させる:JAK1、JAK2、JAK3およびTYK2。いくつかの実施形態において、JAK阻害薬は、単一のJAKイソ型(例えば、JAK1、JAK2、JAK3またはTYK2)のキナーゼ活性を低下させる。
いくつかの実施形態において、JAK阻害薬は、JAK1およびJAK2のキナーゼ活性を低下させる。いくつかの実施形態において、JAK阻害薬は、JAK1およびJAK3のキナーゼ活性を低下させる。いくつかの実施形態において、JAK阻害薬は、JAK2およびJAK3のキナーゼ活性を低下させる。いくつかの実施形態において、JAK阻害薬は、JAK1、JAK2およびJAK3のキナーゼ活性を低下させる。
いくつかの実施形態において、JAK阻害薬剤は、阻害核酸または小分子である。いくつかの実施形態において、阻害核酸は、アンチセンス核酸、リボザイム、小さい干渉RNA、短ヘアピンRNAまたはマイクロRNAである。これらの異なる阻害核酸の局面の例について、以下に述べる。JAK1、JAK2、JAK3またはTYK2mRNAの哺乳類細胞中の発現を低下させ得る阻害核酸の例は、in vitroで合成され得る。
JAK1、JAK2、JAK3、またはTYK2mRNAの哺乳類細胞中の発現を低下させ得る阻害核酸は、アンチセンス核酸分子を含む(すなわち、ヌクレオチド配列がJAK1、JAK2、JAK3またはTYK2mRNAのの全てまたは一部に対して相補的である(例えば、SEQ ID NO:1−3715の全てまたはいずれか1つの一部に対して相補的である)核酸分子)。
ヒト JAK1 mRNA 変異体 1 (SEQ ID NO: 1)
1 ggggcgggac gggaggcggt gcgtcgctga gcgcaggccg cggcggccgc ggagtatcct
61 ggagctgcag acagtgcggg cctgcgccca gtcccggctg tcctcgccgc gacccctcct
121 cagccctggg cgcgcgcacg ctggggcccc gcggggctgg ccgcctagcg agcctgccgg
181 tcgaccccag ccagcgcagc gacggggcgc tgcctggccc aggcgcacac ggaagtgcgc
241 ttctctgaag tagctttgga aagtagagaa gaaaatccag tttgcttctt ggagaacact
301 ggacagctga ataaatgcag tatctaaata taaaagagga ctgcaatgcc atggctttct
361 gtgctaaaat gaggagctcc aagaagactg aggtgaacct ggaggcccct gagccagggg
421 tggaagtgat cttctatctg tcggacaggg agcccctccg gctgggcagt ggagagtaca
481 cagcagagga actgtgcatc agggctgcac aggcatgccg tatctctcct ctttgtcaca
541 acctctttgc cctgtatgac gagaacacca agctctggta tgctccaaat cgcaccatca
601 ccgttgatga caagatgtcc ctccggctcc actaccggat gaggttctat ttcaccaatt
661 ggcatggaac caacgacaat gagcagtcag tgtggcgtca ttctccaaag aagcagaaaa
721 atggctacga gaaaaaaaag attccagatg caacccctct ccttgatgcc agctcactgg
781 agtatctgtt tgctcaggga cagtatgatt tggtgaaatg cctggctcct attcgagacc
841 ccaagaccga gcaggatgga catgatattg agaacgagtg tctagggatg gctgtcctgg
901 ccatctcaca ctatgccatg atgaagaaga tgcagttgcc agaactgccc aaggacatca
961 gctacaagcg atatattcca gaaacattga ataagtccat cagacagagg aaccttctca
1021 ccaggatgcg gataaataat gttttcaagg atttcctaaa ggaatttaac aacaagacca
1081 tttgtgacag cagcgtgtcc acgcatgacc tgaaggtgaa atacttggct accttggaaa
1141 ctttgacaaa acattacggt gctgaaatat ttgagacttc catgttactg atttcatcag
1201 aaaatgagat gaattggttt cattcgaatg acggtggaaa cgttctctac tacgaagtga
1261 tggtgactgg gaatcttgga atccagtgga ggcataaacc aaatgttgtt tctgttgaaa
1321 aggaaaaaaa taaactgaag cggaaaaaac tggaaaataa acacaagaag gatgaggaga
1381 aaaacaagat ccgggaagag tggaacaatt tttcttactt ccctgaaatc actcacattg
1441 taataaagga gtctgtggtc agcattaaca agcaggacaa caagaaaatg gaactgaagc
1501 tctcttccca cgaggaggcc ttgtcctttg tgtccctggt agatggctac ttccggctca
1561 cagcagatgc ccatcattac ctctgcaccg acgtggcccc cccgttgatc gtccacaaca
1621 tacagaatgg ctgtcatggt ccaatctgta cagaatacgc catcaataaa ttgcggcaag
1681 aaggaagcga ggaggggatg tacgtgctga ggtggagctg caccgacttt gacaacatcc
1741 tcatgaccgt cacctgcttt gagaagtctg agcaggtgca gggtgcccag aagcagttca
1801 agaactttca gatcgaggtg cagaagggcc gctacagtct gcacggttcg gaccgcagct
1861 tccccagctt gggagacctc atgagccacc tcaagaagca gatcctgcgc acggataaca
1921 tcagcttcat gctaaaacgc tgctgccagc ccaagccccg agaaatctcc aacctgctgg
1981 tggctactaa gaaagcccag gagtggcagc ccgtctaccc catgagccag ctgagtttcg
2041 atcggatcct caagaaggat ctggtgcagg gcgagcacct tgggagaggc acgagaacac
2101 acatctattc tgggaccctg atggattaca aggatgacga aggaacttct gaagagaaga
2161 agataaaagt gatcctcaaa gtcttagacc ccagccacag ggatatttcc ctggccttct
2221 tcgaggcagc cagcatgatg agacaggtct cccacaaaca catcgtgtac ctctatggcg
2281 tctgtgtccg cgacgtggag aatatcatgg tggaagagtt tgtggaaggg ggtcctctgg
2341 atctcttcat gcaccggaaa agcgatgtcc ttaccacacc atggaaattc aaagttgcca
2401 aacagctggc cagtgccctg agctacttgg aggataaaga cctggtccat ggaaatgtgt
2461 gtactaaaaa cctcctcctg gcccgtgagg gcatcgacag tgagtgtggc ccattcatca
2521 agctcagtga ccccggcatc cccattacgg tgctgtctag gcaagaatgc attgaacgaa
2581 tcccatggat tgctcctgag tgtgttgagg actccaagaa cctgagtgtg gctgctgaca
2641 agtggagctt tggaaccacg ctctgggaaa tctgctacaa tggcgagatc cccttgaaag
2701 acaagacgct gattgagaaa gagagattct atgaaagccg gtgcaggcca gtgacaccat
2761 catgtaagga gctggctgac ctcatgaccc gctgcatgaa ctatgacccc aatcagaggc
2821 ctttcttccg agccatcatg agagacatta ataagcttga agagcagaat ccagatattg
2881 tttcagaaaa aaaaccagca actgaagtgg accccacaca ttttgaaaag cgcttcctaa
2941 agaggatccg tgacttggga gagggccact ttgggaaggt tgagctctgc aggtatgacc
3001 ccgaagggga caatacaggg gagcaggtgg ctgttaaatc tctgaagcct gagagtggag
3061 gtaaccacat agctgatctg aaaaaggaaa tcgagatctt aaggaacctc tatcatgaga
3121 acattgtgaa gtacaaagga atctgcacag aagacggagg aaatggtatt aagctcatca
3181 tggaatttct gccttcggga agccttaagg aatatcttcc aaagaataag aacaaaataa
3241 acctcaaaca gcagctaaaa tatgccgttc agatttgtaa ggggatggac tatttgggtt
3301 ctcggcaata cgttcaccgg gacttggcag caagaaatgt ccttgttgag agtgaacacc
3361 aagtgaaaat tggagacttc ggtttaacca aagcaattga aaccgataag gagtattaca
3421 ccgtcaagga tgaccgggac agccctgtgt tttggtatgc tccagaatgt ttaatgcaat
3481 ctaaatttta tattgcctct gacgtctggt cttttggagt cactctgcat gagctgctga
3541 cttactgtga ttcagattct agtcccatgg ctttgttcct gaaaatgata ggcccaaccc
3601 atggccagat gacagtcaca agacttgtga atacgttaaa agaaggaaaa cgcctgccgt
3661 gcccacctaa ctgtccagat gaggtttatc aacttatgag gaaatgctgg gaattccaac
3721 catccaatcg gacaagcttt cagaacctta ttgaaggatt tgaagcactt ttaaaataag
3781 aagcatgaat aacatttaaa ttccacagat tatcaagtcc ttctcctgca acaaatgccc
3841 aagtcatttt ttaaaaattt ctaatgaaag aagtttgtgt tctgtccaaa aagtcactga
3901 actcatactt cagtacatat acatgtataa ggcacactgt agtgcttaat atgtgtaagg
3961 acttcctctt taaatttggt accagtaact tagtgacaca taatgacaac caaaatattt
4021 gaaagcactt aagcactcct ccttgtggaa agaatatacc accatttcat ctggctagtt
4081 caccatcaca actgcattac caaaagggga tttttgaaaa cgaggagttg accaaaataa
4141 tatctgaaga tgattgcttt tccctgctgc cagctgatct gaaatgtttt gctggcacat
4201 taatcataga taaagaaaga ttgatggact tagccctcaa atttcagtat ctatacagta
4261 ctagaccatg cattcttaaa atattagata ccaggtagta tatattgttt ctgtacaaaa
4321 atgactgtat tctctcacca gtaggactta aactttgttt ctccagtggc ttagctcctg
4381 ttcctttggg tgatcactag cacccatttt tgagaaagct ggttctacat ggggggatag
4441 ctgtggaata gataatttgc tgcatgttaa ttctcaagaa ctaagcctgt gccagtgctt
4501 tcctaagcag tataccttta atcagaactc attcccagaa cctggatgct attacacatg
4561 cttttaagaa acgtcaatgt atatcctttt ataactctac cactttgggg caagctattc
4621 cagcactggt tttgaatgct gtatgcaacc agtctgaata ccacatacgc tgcactgttc
4681 ttagagggtt tccatactta ccaccgatct acaagggttg atccctgttt ttaccatcaa
4741 tcatcaccct gtggtgcaac acttgaaaga cccggctaga ggcactatgg acttcaggat
4801 ccactagaca gttttcagtt tgcttggagg tagctgggta atcaaaaatg tttagtcatt
4861 gattcaatgt gaacgattac ggtctttatg accaagagtc tgaaaatctt tttgttatgc
4921 tgtttagtat tcgtttgata ttgttacttt tcacctgttg agcccaaatt caggattggt
4981 tcagtggcag caatgaagtt gccatttaaa tttgttcata gcctacatca ccaaggtctc
5041 tgtgtcaaac ctgtggccac tctatatgca ctttgtttac tctttataca aataaatata
5101 ctaaagactt tacatgca
ヒト JAK1 mRNA 変異体 2 (SEQ ID NO: 2)
1 agaagcggag cgtatacgga ggaggcggga tgcatttctg catcgagcgc acaaagttat
61 ctaaaacagt tcatgctgct gaaaacctcc ttcctggcag atgtccctca accctactgg
121 tgcctggctt ctgagacaca cgcttctctg aagtagcttt ggaaagtaga gaagaaaatc
181 cagtttgctt cttggagaac actggacagc tgaataaatg cagtatctaa atataaaaga
241 ggactgcaat gccatggctt tctgtgctaa aatgaggagc tccaagaaga ctgaggtgaa
301 cctggaggcc cctgagccag gggtggaagt gatcttctat ctgtcggaca gggagcccct
361 ccggctgggc agtggagagt acacagcaga ggaactgtgc atcagggctg cacaggcatg
421 ccgtatctct cctctttgtc acaacctctt tgccctgtat gacgagaaca ccaagctctg
481 gtatgctcca aatcgcacca tcaccgttga tgacaagatg tccctccggc tccactaccg
541 gatgaggttc tatttcacca attggcatgg aaccaacgac aatgagcagt cagtgtggcg
601 tcattctcca aagaagcaga aaaatggcta cgagaaaaaa aagattccag atgcaacccc
661 tctccttgat gccagctcac tggagtatct gtttgctcag ggacagtatg atttggtgaa
721 atgcctggct cctattcgag accccaagac cgagcaggat ggacatgata ttgagaacga
781 gtgtctaggg atggctgtcc tggccatctc acactatgcc atgatgaaga agatgcagtt
841 gccagaactg cccaaggaca tcagctacaa gcgatatatt ccagaaacat tgaataagtc
901 catcagacag aggaaccttc tcaccaggat gcggataaat aatgttttca aggatttcct
961 aaaggaattt aacaacaaga ccatttgtga cagcagcgtg tccacgcatg acctgaaggt
1021 gaaatacttg gctaccttgg aaactttgac aaaacattac ggtgctgaaa tatttgagac
1081 ttccatgtta ctgatttcat cagaaaatga gatgaattgg tttcattcga atgacggtgg
1141 aaacgttctc tactacgaag tgatggtgac tgggaatctt ggaatccagt ggaggcataa
1201 accaaatgtt gtttctgttg aaaaggaaaa aaataaactg aagcggaaaa aactggaaaa
1261 taaacacaag aaggatgagg agaaaaacaa gatccgggaa gagtggaaca atttttctta
1321 cttccctgaa atcactcaca ttgtaataaa ggagtctgtg gtcagcatta acaagcagga
1381 caacaagaaa atggaactga agctctcttc ccacgaggag gccttgtcct ttgtgtccct
1441 ggtagatggc tacttccggc tcacagcaga tgcccatcat tacctctgca ccgacgtggc
1501 ccccccgttg atcgtccaca acatacagaa tggctgtcat ggtccaatct gtacagaata
1561 cgccatcaat aaattgcggc aagaaggaag cgaggagggg atgtacgtgc tgaggtggag
1621 ctgcaccgac tttgacaaca tcctcatgac cgtcacctgc tttgagaagt ctgagcaggt
1681 gcagggtgcc cagaagcagt tcaagaactt tcagatcgag gtgcagaagg gccgctacag
1741 tctgcacggt tcggaccgca gcttccccag cttgggagac ctcatgagcc acctcaagaa
1801 gcagatcctg cgcacggata acatcagctt catgctaaaa cgctgctgcc agcccaagcc
1861 ccgagaaatc tccaacctgc tggtggctac taagaaagcc caggagtggc agcccgtcta
1921 ccccatgagc cagctgagtt tcgatcggat cctcaagaag gatctggtgc agggcgagca
1981 ccttgggaga ggcacgagaa cacacatcta ttctgggacc ctgatggatt acaaggatga
2041 cgaaggaact tctgaagaga agaagataaa agtgatcctc aaagtcttag accccagcca
2101 cagggatatt tccctggcct tcttcgaggc agccagcatg atgagacagg tctcccacaa
2161 acacatcgtg tacctctatg gcgtctgtgt ccgcgacgtg gagaatatca tggtggaaga
2221 gtttgtggaa gggggtcctc tggatctctt catgcaccgg aaaagcgatg tccttaccac
2281 accatggaaa ttcaaagttg ccaaacagct ggccagtgcc ctgagctact tggaggataa
2341 agacctggtc catggaaatg tgtgtactaa aaacctcctc ctggcccgtg agggcatcga
2401 cagtgagtgt ggcccattca tcaagctcag tgaccccggc atccccatta cggtgctgtc
2461 taggcaagaa tgcattgaac gaatcccatg gattgctcct gagtgtgttg aggactccaa
2521 gaacctgagt gtggctgctg acaagtggag ctttggaacc acgctctggg aaatctgcta
2581 caatggcgag atccccttga aagacaagac gctgattgag aaagagagat tctatgaaag
2641 ccggtgcagg ccagtgacac catcatgtaa ggagctggct gacctcatga cccgctgcat
2701 gaactatgac cccaatcaga ggcctttctt ccgagccatc atgagagaca ttaataagct
2761 tgaagagcag aatccagata ttgtttcaga aaaaaaacca gcaactgaag tggaccccac
2821 acattttgaa aagcgcttcc taaagaggat ccgtgacttg ggagagggcc actttgggaa
2881 ggttgagctc tgcaggtatg accccgaagg ggacaataca ggggagcagg tggctgttaa
2941 atctctgaag cctgagagtg gaggtaacca catagctgat ctgaaaaagg aaatcgagat
3001 cttaaggaac ctctatcatg agaacattgt gaagtacaaa ggaatctgca cagaagacgg
3061 aggaaatggt attaagctca tcatggaatt tctgccttcg ggaagcctta aggaatatct
3121 tccaaagaat aagaacaaaa taaacctcaa acagcagcta aaatatgccg ttcagatttg
3181 taaggggatg gactatttgg gttctcggca atacgttcac cgggacttgg cagcaagaaa
3241 tgtccttgtt gagagtgaac accaagtgaa aattggagac ttcggtttaa ccaaagcaat
3301 tgaaaccgat aaggagtatt acaccgtcaa ggatgaccgg gacagccctg tgttttggta
3361 tgctccagaa tgtttaatgc aatctaaatt ttatattgcc tctgacgtct ggtcttttgg
3421 agtcactctg catgagctgc tgacttactg tgattcagat tctagtccca tggctttgtt
3481 cctgaaaatg ataggcccaa cccatggcca gatgacagtc acaagacttg tgaatacgtt
3541 aaaagaagga aaacgcctgc cgtgcccacc taactgtcca gatgaggttt atcaacttat
3601 gaggaaatgc tgggaattcc aaccatccaa tcggacaagc tttcagaacc ttattgaagg
3661 atttgaagca cttttaaaat aagaagcatg aataacattt aaattccaca gattatcaag
3721 tccttctcct gcaacaaatg cccaagtcat tttttaaaaa tttctaatga aagaagtttg
3781 tgttctgtcc aaaaagtcac tgaactcata cttcagtaca tatacatgta taaggcacac
3841 tgtagtgctt aatatgtgta aggacttcct ctttaaattt ggtaccagta acttagtgac
3901 acataatgac aaccaaaata tttgaaagca cttaagcact cctccttgtg gaaagaatat
3961 accaccattt catctggcta gttcaccatc acaactgcat taccaaaagg ggatttttga
4021 aaacgaggag ttgaccaaaa taatatctga agatgattgc ttttccctgc tgccagctga
4081 tctgaaatgt tttgctggca cattaatcat agataaagaa agattgatgg acttagccct
4141 caaatttcag tatctataca gtactagacc atgcattctt aaaatattag ataccaggta
4201 gtatatattg tttctgtaca aaaatgactg tattctctca ccagtaggac ttaaactttg
4261 tttctccagt ggcttagctc ctgttccttt gggtgatcac tagcacccat ttttgagaaa
4321 gctggttcta catgggggga tagctgtgga atagataatt tgctgcatgt taattctcaa
4381 gaactaagcc tgtgccagtg ctttcctaag cagtatacct ttaatcagaa ctcattccca
4441 gaacctggat gctattacac atgcttttaa gaaacgtcaa tgtatatcct tttataactc
4501 taccactttg gggcaagcta ttccagcact ggttttgaat gctgtatgca accagtctga
4561 ataccacata cgctgcactg ttcttagagg gtttccatac ttaccaccga tctacaaggg
4621 ttgatccctg tttttaccat caatcatcac cctgtggtgc aacacttgaa agacccggct
4681 agaggcacta tggacttcag gatccactag acagttttca gtttgcttgg aggtagctgg
4741 gtaatcaaaa atgtttagtc attgattcaa tgtgaacgat tacggtcttt atgaccaaga
4801 gtctgaaaat ctttttgtta tgctgtttag tattcgtttg atattgttac ttttcacctg
4861 ttgagcccaa attcaggatt ggttcagtgg cagcaatgaa gttgccattt aaatttgttc
4921 atagcctaca tcaccaaggt ctctgtgtca aacctgtggc cactctatat gcactttgtt
4981 tactctttat acaaataaat atactaaaga ctttacatgc a
ヒト JAK1 mRNA 変異体 3 (SEQ ID NO: 3)
1 atctatcaca tggcagagat agaataaaaa cagaaaaatg gcgacggtca cgttgtggcg
61 agccttgctg cgtcattaga taatcctcat gcaaatagcg ggaagaacaa aggaagggga
121 gcccgggacc cccgggggcg cagcgcttct ctgaagtagc tttggaaagt agagaagaaa
181 atccagtttg cttcttggag aacactggac agctgaataa atgcagtatc taaatataaa
241 agaggactgc aatgccatgg ctttctgtgc taaaatgagg agctccaaga agactgaggt
301 gaacctggag gcccctgagc caggggtgga agtgatcttc tatctgtcgg acagggagcc
361 cctccggctg ggcagtggag agtacacagc agaggaactg tgcatcaggg ctgcacaggc
421 atgccgtatc tctcctcttt gtcacaacct ctttgccctg tatgacgaga acaccaagct
481 ctggtatgct ccaaatcgca ccatcaccgt tgatgacaag atgtccctcc ggctccacta
541 ccggatgagg ttctatttca ccaattggca tggaaccaac gacaatgagc agtcagtgtg
601 gcgtcattct ccaaagaagc agaaaaatgg ctacgagaaa aaaaagattc cagatgcaac
661 ccctctcctt gatgccagct cactggagta tctgtttgct cagggacagt atgatttggt
721 gaaatgcctg gctcctattc gagaccccaa gaccgagcag gatggacatg atattgagaa
781 cgagtgtcta gggatggctg tcctggccat ctcacactat gccatgatga agaagatgca
841 gttgccagaa ctgcccaagg acatcagcta caagcgatat attccagaaa cattgaataa
901 gtccatcaga cagaggaacc ttctcaccag gatgcggata aataatgttt tcaaggattt
961 cctaaaggaa tttaacaaca agaccatttg tgacagcagc gtgtccacgc atgacctgaa
1021 ggtgaaatac ttggctacct tggaaacttt gacaaaacat tacggtgctg aaatatttga
1081 gacttccatg ttactgattt catcagaaaa tgagatgaat tggtttcatt cgaatgacgg
1141 tggaaacgtt ctctactacg aagtgatggt gactgggaat cttggaatcc agtggaggca
1201 taaaccaaat gttgtttctg ttgaaaagga aaaaaataaa ctgaagcgga aaaaactgga
1261 aaataaacac aagaaggatg aggagaaaaa caagatccgg gaagagtgga acaatttttc
1321 ttacttccct gaaatcactc acattgtaat aaaggagtct gtggtcagca ttaacaagca
1381 ggacaacaag aaaatggaac tgaagctctc ttcccacgag gaggccttgt cctttgtgtc
1441 cctggtagat ggctacttcc ggctcacagc agatgcccat cattacctct gcaccgacgt
1501 ggcccccccg ttgatcgtcc acaacataca gaatggctgt catggtccaa tctgtacaga
1561 atacgccatc aataaattgc ggcaagaagg aagcgaggag gggatgtacg tgctgaggtg
1621 gagctgcacc gactttgaca acatcctcat gaccgtcacc tgctttgaga agtctgagca
1681 ggtgcagggt gcccagaagc agttcaagaa ctttcagatc gaggtgcaga agggccgcta
1741 cagtctgcac ggttcggacc gcagcttccc cagcttggga gacctcatga gccacctcaa
1801 gaagcagatc ctgcgcacgg ataacatcag cttcatgcta aaacgctgct gccagcccaa
1861 gccccgagaa atctccaacc tgctggtggc tactaagaaa gcccaggagt ggcagcccgt
1921 ctaccccatg agccagctga gtttcgatcg gatcctcaag aaggatctgg tgcagggcga
1981 gcaccttggg agaggcacga gaacacacat ctattctggg accctgatgg attacaagga
2041 tgacgaagga acttctgaag agaagaagat aaaagtgatc ctcaaagtct tagaccccag
2101 ccacagggat atttccctgg ccttcttcga ggcagccagc atgatgagac aggtctccca
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ヒト JAK1 mRNA 変異体 4 (SEQ ID NO: 4)
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5281 gca
ヒト JAK1 mRNA 変異体 5 (SEQ ID NO: 5)
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901 aatgcctggc tcctattcga gaccccaaga ccgagcagga tggacatgat attgagaacg
961 agtgtctagg gatggctgtc ctggccatct cacactatgc catgatgaag aagatgcagt
1021 tgccagaact gcccaaggac atcagctaca agcgatatat tccagaaaca ttgaataagt
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1141 taaaggaatt taacaacaag accatttgtg acagcagcgt gtccacgcat gacctgaagg
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1261 cttccatgtt actgatttca tcagaaaatg agatgaattg gtttcattcg aatgacggtg
1321 gaaacgttct ctactacgaa gtgatggtga ctgggaatct tggaatccag tggaggcata
1381 aaccaaatgt tgtttctgtt gaaaaggaaa aaaataaact gaagcggaaa aaactggaaa
1441 ataaacacaa gaaggatgag gagaaaaaca agatccggga agagtggaac aatttttctt
1501 acttccctga aatcactcac attgtaataa aggagtctgt ggtcagcatt aacaagcagg
1561 acaacaagaa aatggaactg aagctctctt cccacgagga ggccttgtcc tttgtgtccc
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3121 aatctctgaa gcctgagagt ggaggtaacc acatagctga tctgaaaaag gaaatcgaga
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ヒト JAK1 mRNA 変異体 7 (SEQ ID NO: 7)
1 agaagcggag cgtatacgga ggaggcggga tgcatttctg catcgagcgc acaaagcgct
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781 ctacaagcga tatattccag aaacattgaa taagtccatc agacagagga accttctcac
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ヒト JAK1 mRNA 変異体 8 (SEQ ID NO: 8)
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3901 catacttcag tacatataca tgtataaggc acactgtagt gcttaatatg tgtaaggact
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ヒト JAK2 mRNA 変異体 1 (SEQ ID NO: 9)
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ヒト JAK2 mRNA 変異体 4 (SEQ ID NO: 12)
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ヒト JAK3 mRNA (SEQ ID NO: 13)
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ヒト JAK3 mRNA (SEQ ID NO: 14)
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2341 ggacagagct ggccctgctg attcaacagt gcatggccta tgagccggtc cagaggccct
2401 ccttccgagc cgtcattcgt gacctcaata gcctcatctc ttcagactat gagctcctct
2461 cagaccccac acctggtgcc ctggcacctc gtgatgggct gtggaatggt gcccagctct
2521 atgcctgcca agaccccacg atcttcgagg agagacacct caagtacatc tcacagctgg
2581 gcaagggcaa ctttggcagc gtggagctgt gccgctatga cccgctagcc cacaatacag
2641 gtgccctggt ggccgtgaaa cagctgcagc acagcgggcc agaccagcag agggactttc
2701 agcgggagat tcagatcctc aaagcactgc acagtgattt cattgtcaag tatcgtggtg
2761 tcagctatgg cccgggccgg ccagagctgc ggctggtcat ggagtacctg cccagcggct
2821 gcttgcgcga cttcctgcag cggcaccgcg cgcgcctcga tgccagccgc ctccttctct
2881 attcctcgca gatctgcaag ggcatggagt acctgggctc ccgccgctgc gtgcaccgcg
2941 acctggccgc ccgaaacatc ctcgtggaga gcgaggcaca cgtcaagatc gctgacttcg
3001 gcctagctaa gctgctgccg cttgacaaag actactacgt ggtccgcgag ccaggccaga
3061 gccccatttt ctggtatgcc cccgaatccc tctcggacaa catcttctct cgccagtcag
3121 acgtctggag cttcggggtc gtcctgtacg agctcttcac ctactgcgac aaaagctgca
3181 gcccctcggc cgagttcctg cggatgatgg gatgtgagcg ggatgtcccc gccctctgcc
3241 gcctcttgga actgctggag gagggccaga ggctgccggc gcctcctgcc tgccctgctg
3301 aggttcacga gctcatgaag ctgtgctggg cccctagccc acaggaccgg ccatcattca
3361 gcgccctggg cccccagctg gacatgctgt ggagcggaag ccgggggtgt gagactcatg
3421 ccttcactgc tcacccagag ggcaaacacc actccctgtc cttttcatag ctcctgcccg
3481 cagacctctg gattaggtct ctgttgactg gctgtgtgac cttaggcccg gagctgcccc
3541 tctctgggcc tcagaggcct tatgagggtc ctctacttca ggaacacccc catgacattg
3601 catttggggg ggctcccgtg gcctgtagaa tagcctgtgg cctttgcaat ttgttaaggt
3661 tcaagacaga tgggcatatg tgtcagtggg gctctctgag tcctggccca aagaagcaag
3721 gaaccaaatt taagactctc gcatcttccc aaccccttaa gccctggccc cctgagtttc
3781 cttttctcgt ctctctcttt ttattttttt tatttttatt tttatttttg agacagagcc
3841 tcgctcgtta cccagggtgg agtgcagtgg tagcgatctc ggctcacagt gcaacctctg
3901 cttcccaggt tcaagcgatt ctcctgcctc agcctcccga gtagctggga ttacaggtgt
3961 gcaccaccac acccggctaa ttttttttat ttttaataga gatgaggttt caccatgatg
4021 gccaggctga tctcgaactc ctaacctcaa gtgatcctcc cacc
ヒト TYK2 mRNA (SEQ ID NO: 15)
1 aagcagtagc tacccgcggg agcggggagg ggtccgggtt cgagcttgtg ttcccccgga
61 agggtgagtc tggacgcggg cgcggaagga gcgcggccgg aggtcctcag gaagaagccg
121 cggggactgg ctgcgcttga caggctgcac ttggatggga gcacctggtg cctcgggact
181 gctccgatgc ccgggtctgt gctgaatgtg taatatgcgg aactatattg aaacattaca
241 accatctttt gatggcaaca ccctgaggac ctcccttttc cagatgggga aactgaggcc
301 cagaattgct aagtggcttg cttgagttga cacagggagc tccaggactc accctcagct
361 gagccacctg ccgggagcat gcctctgcgc cactggggga tggccagggg cagtaagccc
421 gttggggatg gagcccagcc catggctgcc atgggaggcc tgaaggtgct tctgcactgg
481 gctggtccag gcggcgggga gccctgggtc actttcagtg agtcatcgct gacagctgag
541 gaagtctgca tccacattgc acataaagtt ggtatcactc ctccttgctt caatctcttt
601 gccctcttcg atgctcaggc ccaagtctgg ttgcccccaa accacatcct agagatcccc
661 agagatgcaa gcctgatgct atatttccgc ataaggtttt atttccggaa ctggcatggc
721 atgaatcctc gggaaccggc tgtgtaccgt tgtgggcccc caggaaccga ggcatcctca
781 gatcagacag cacaggggat gcaactcctg gacccagcct catttgagta cctctttgag
841 cagggcaagc atgagtttgt gaatgacgtg gcatcactgt gggagctgtc gaccgaggag
901 gagatccacc actttaagaa tgagagcctg ggcatggcct ttctgcacct ctgtcacctc
961 gctctccgcc atggcatccc cctggaggag gtggccaaga agaccagctt caaggactgc
1021 atcccgcgct ccttccgccg gcatatccgg cagcacagcg ccctgacccg gctgcgcctt
1081 cggaacgtct tccgcaggtt cctgcgggac ttccagccgg gccgactctc ccagcagatg
1141 gtcatggtca aatacctagc cacactcgag cggctggcac cccgcttcgg cacagagcgt
1201 gtgcccgtgt gccacctgag gctgctggcc caggccgagg gggagccctg ctacatccgg
1261 gacagtgggg tggcccctac agaccctggc cctgagtctg ctgctgggcc cccaacccac
1321 gaggtgctgg tgacaggcac tggtggcatc cagtggtggc cagtagagga ggaggtgaac
1381 aaggaggagg gttctagtgg cagcagtggc aggaaccccc aagccagcct gtttgggaag
1441 aaggccaagg ctcacaaggc agtcggccag ccggcagaca ggccgcggga gccactgtgg
1501 gcctacttct gtgacttccg ggacatcacc cacgtggtgc tgaaagagca ctgtgtcagc
1561 atccaccggc aggacaacaa gtgcctggag ctgagcttgc cttcccgggc tgcggcgctg
1621 tccttcgtgt cgctggtgga cggctatttc cgcctgacgg ccgactccag ccactacctg
1681 tgccacgagg tggctccccc acggctggtg atgagcatcc gggatgggat ccacggaccc
1741 ctgctggagc catttgtgca ggccaagctg cggcccgagg acggcctgta cctcattcac
1801 tggagcacca gccaccccta ccgcctgatc ctcacagtgg cccagcgtag ccaggcacca
1861 gacggcatgc agagcttgcg gctccgaaag ttccccattg agcagcagga cggggccttc
1921 gtgctggagg gctggggccg gtccttcccc agcgttcggg aacttggggc tgccttgcag
1981 ggctgcttgc tgagggccgg ggatgactgc ttctctctgc gtcgctgttg cctgccccaa
2041 ccaggagaaa cctccaatct catcatcatg cggggggctc gggccagccc caggacactc
2101 aacctcagcc agctcagctt ccaccgggtt gaccagaagg agatcaccca gctgtcccac
2161 ttgggccagg gcacaaggac caacgtgtat gagggccgcc tgcgagtgga gggcagcggg
2221 gaccctgagg agggcaagat ggatgacgag gaccccctcg tgcctggcag ggaccgtggg
2281 caggagctac gagtggtgct caaagtgctg gaccctagtc accatgacat cgccctggcc
2341 ttctacgaga cagccagcct catgagccag gtctcccaca cgcacctggc cttcgtgcat
2401 ggcgtctgtg tgcgcggccc tgaaaatatc atggtgacag agtacgtgga gcacggaccc
2461 ctggatgtgt ggctgcggag ggagcggggc catgtgccca tggcttggaa gatggtggtg
2521 gcccagcagc tggccagcgc cctcagctac ctggagaaca agaacctggt tcatggtaat
2581 gtgtgtggcc ggaacatcct gctggcccgg ctggggttgg cagagggcac cagccccttc
2641 atcaagctga gtgatcctgg cgtgggcctg ggcgccctct ccagggagga gcgggtggag
2701 aggatcccct ggctggcccc cgaatgccta ccaggtgggg ccaacagcct aagcaccgcc
2761 atggacaagt gggggtttgg cgccaccctc ctggagatct gctttgacgg agaggcccct
2821 ctgcagagcc gcagtccctc cgagaaggag catttctacc agaggcagca ccggctgccc
2881 gagccctcct gcccacagct ggccacactc accagccagt gtctgaccta tgagccaacc
2941 cagaggccat cattccgcac catcctgcgt gacctcaccc ggctgcagcc ccacaatctt
3001 gctgacgtct tgactgtgaa cccggactca ccggcgtcgg accctacggt tttccacaag
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3121 tgctacgatc cgaccaacga cggcactggc gagatggtgg cggtgaaagc cctcaaggca
3181 gactgcggcc cccagcaccg ctcgggctgg aagcaggaga ttgacattct gcgcacgctc
3241 taccacgagc acatcatcaa gtacaagggc tgctgcgagg accaaggcga gaagtcgctg
3301 cagctggtca tggagtacgt gcccctgggc agcctccgag actacctgcc ccggcacagc
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3421 cacgcgcagc actacatcca ccgagaccta gccgcgcgca acgtgctgct ggacaacgac
3481 aggctggtca agatcgggga ctttggccta gccaaggccg tgcccgaagg ccacgagtac
3541 taccgcgtgc gcgaggatgg ggacagcccc gtgttctggt atgccccaga gtgcctgaag
3601 gagtataagt tctactatgc gtcagatgtc tggtccttcg gggtgaccct gtatgagctg
3661 ctgacgcact gtgactccag ccagagcccc cccacgaaat tccttgagct cataggcatt
3721 gctcagggtc agatgacagt tctgagactc actgagttgc tggaacgagg ggagaggctg
3781 ccacggcccg acaaatgtcc ctgtgaggtc tatcatctca tgaagaactg ctgggagaca
3841 gaggcgtcct ttcgcccaac cttcgagaac ctcataccca ttctgaagac agtccatgag
3901 aagtaccaag gccaggcccc ttcagtgttc agcgtgtgct gaggcacaat ggcagccctg
3961 cctgggagga ctggaccagg cagtggctgc agagggagcc tcctgctccc tgctccagga
4021 tgaaaccaag agggggatgt cagcctcacc cacaccgtgt gccttactcc tgtctagaga
4081 ccccacctct gtgaacttat ttttctttct tggccgtgag cctaaccatg atcttgaggg
4141 acccaacatt tgtaggggca ctaatccagc ccttaaatcc cccagcttcc aaacttgagg
4201 cccaccatct ccaccatctg gtaataaact catgttttct ctgctggaaa aaaaaaaaaa
4261 aa
いくつかの実施形態において、JAK阻害薬は、選択的なJAK1阻害薬である。本明細書中用いられるように、「選択的なJAK1阻害薬」という用語は、類似のアッセイ条件(例えば、同じアッセイ(例えば、左記に記載のヒト野性型JAK1、野性型ヒトJAK2、および野性型ヒトJAK3アッセイ:Kimら、J.Med.Chem.58(18):7596−5602、2015))を用いて測定した場合に野性型ヒトJAK2のIC50および野性型ヒトJAK3のIC50それぞれよりも少なくとも10倍(例えば、少なくとも20倍)低い野性型ヒトJAK1のIC50を有する薬剤を意味する。いくつかの実施形態において、JAK1阻害薬は、国際特許出願PCT/US2014/062145(本明細書中、同文献全体を参考のため援用する)に開示された(3lS、4R)−3−エチル−4−(3H−イミダゾ[l、2−a]ピロロ[2、3−e]ピラジン−8−イル)−N−(2、2、2−トリフルオロエチル)ピロリジン−l−カルボアミドである。
いくつかの実施形態において、阻害薬は、以下のうち1つである:
特定の実施形態において、対象者の回腸末端部、盲腸および結腸内の摂取可能なデバイスの場所を決定することが可能な精度は、少なくとも85%であり得る(例えば、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、100%であり得る)。
いくつかの実施形態において、窓114は、任意の適切な形状およびサイズであり得る。例えば、窓114は、摂取可能なデバイス100の周縁全体周囲に延び得る。いくつかの実施形態において、(例えば、センシングサブユニット126と同様に)窓の後側の異なる位置に配置された複数のセンシングサブユニットが設けられ得る。例えば、3つのセンシングサブユニットが同じ長手方向の場所において窓の後側に配置され得るが、方位角方向において120度間隔を空けて配置される。これにより、摂取可能なデバイス100は、摂取可能なデバイス100の周囲のラジアル方向の全方向において照明を送信することと、対応する反射率それぞれを測定することとが可能になる。
ステップ1430は、検出された信号と、第1の閾値および第2の閾値とを比較することを含む。対応する値が第1の閾値を下回っていないかまたは対応する値が第2の閾値を下回っていない場合、デバイスは回腸から退出して盲腸に進入していないと決定され、プロセスはステップ1420へ戻る。対応する値が第1の閾値を下回りかつ対応する値が第2の閾値を下回る場合、デバイスが回腸から退出して盲腸へ進入したと決定され、ステップ1440へ進む。
特定の実施形態において、デバイスハウジング1601は、治療的に有効な量のJAK阻害薬をリザーバ区画1635からポンピングするように構成された1つ以上のポンプを含み得る。ポンプは、1つ以上のコントローラへ通信可能に連結される。コントローラは、1つ以上の検出器による疾病部位の検出および弁の活性化に応答してポンプを活性化させるように構成され、これにより、リザーバ1635はGI管と流体連通する。ポンプを挙げると、流体作動型ポンプ、電気ポンプまたは機械的ポンプがある。
特定の実施形態において、デバイスハウジング1601は、デバイスハウジング1601またはその一部を疾病部位に隣接するGI管内の特定の場所においてアンカー固定するための1つ以上のアンカー固定システムを含む。いくつかの実施形態において、格納リザーバはアンカー固定システムを含み、格納リザーバは、GI管へアンカー固定された放出可能な物質を含む。アンカー固定システムは、1つ以上の検出器によって疾病部位が検出されるのに応答して、コントローラによって活性化され得る。特定の実行において、アンカー固定システムは、デバイスハウジング1601のハウジング壁(単数または複数)から延びるように構成されたレッグまたはスパイクを含む。これらのスパイクは、退避するように構成され得かつ/または経時的に溶解するように構成され得る。GI管内面に固定された取り付け可能デバイスの一例について、左記に記載がある:PCT特許出願PCT/US2015/012209(「Gastrointestinal Sensor Implantation System」、出願日:2015年1月21日)。本明細書中、同文献全体を参考のため援用する。
摂取可能なデバイスは、反射光の生成源を備え得る(例えば、紫外線光、可視、近赤外および/または中赤外スペクトル、ならびに分光学およびハイパースペクトル画像化のための対応する検出器)。同様に、自己蛍光を用いて、GI組織の特徴付け(例えば、表面下血管情報)を行ってもよいし、低照射(Check−Cap(登録商標)を参照)を用いて、3D再構築画像を入手してもよい。
第1の端部と、第1の端部と実質的に反対側の第2の端部とによって規定されるハウジングと、第1の端部から第2の端部へ長手方向に延びる壁と、
ハウジング内に配置されかつJAK阻害薬を含むリザーバであって、
リザーバの第1の端部は、ハウジングの第1の端部へ取り付けられる、リザーバと
JAK阻害薬をリザーバから解放するための機構と、
JAK阻害薬をリザーバからハウジングから放出させるように構成された退出弁と、
を含む。
ハウジング内に配置された電子コンポーネントと、
ハウジング内に配置されかつ電子コンポーネントに隣接するガス生成セルと、
をさらに含み、
電子コンポーネントは、ガス生成のためにガス生成セルを活性化させるように構成される。
をさらに含む。
第1の端部と、第1の端部と実質的に反対側の第2の端部とによって規定されるハウジングと、第1の端部から第2の端部へ長手方向に延びる壁と、
ハウジング内に配置された電子コンポーネントと、
ハウジング内に配置されかつ電子コンポーネントに隣接するガス生成セルであって、
電子コンポーネントは、ガス生成のためにガス生成セルを活性化させるように構成される、
ガス生成セルと、
ハウジング内に配置されたリザーバであって、
リザーバは、分配可能な物質を保存し、リザーバの第1の端部は、ハウジングの第1の端部へ取り付けられる、リザーバと、
ハウジングの第1の端部に配置された退出弁であって、
退出弁は、分配可能な物質がリザーバからハウジングの第1の端部から放出されることを可能にするように構成される、退出弁と、
ハウジング内に配置されるかまたはハウジングへ取り付けられた安全デバイスであって、
安全デバイスは、内圧が閾レベルを超えたときにハウジング内の内圧を逃すように、構成される、安全デバイスと、
を含む。
第1の端部と、第1の端部と実質的に反対側の第2の端部とによって規定されるハウジングと、第1の端部から第2の端部へ長手方向に延びる壁と、
ハウジング内に配置された電子コンポーネントと、
ハウジング内に配置されかつ電子コンポーネントに隣接するガス生成セルであって、
電子コンポーネントは、ガス生成のためにガス生成セルを活性化させるように構成される、ガス生成セルと、
ハウジング内に配置されたリザーバであって、
リザーバは、分配可能な物質を保存し、リザーバの第1の端部は、ハウジングの第1の端部へ取り付けられる、リザーバと、
ハウジングの第1の端部に配置された注入デバイスであって、
ジェット注入デバイスは、分配可能な物質をリザーバからハウジングから注入するように構成される、ジェット注入デバイスと、
ハウジング内に配置されるかまたはハウジングへ取り付けられた安全デバイスであって、
安全デバイスは、ハウジング内の内圧を逃すように構成される、安全デバイスと、
を含む。
第1の端部と、第1の端部と実質的に反対側の第2の端部とによって規定されるハウジングと、第1の端部から第2の端部へ長手方向に延びる壁と、
ハウジングの側部に配置された光学センシングユニットであって、
光学センシングユニットは、ハウジングの外部の環境からの反射率を検出するように構成される、光学センシングユニットと、
ハウジング内に配置された電子コンポーネントと、
ハウジング内に配置されかつ電子コンポーネントに隣接するガス生成セルであって、
電子コンポーネントは、摂取可能なデバイスの場所が反射率に基づいて特定されるのに応答して、ガス生成のためにガス生成セルを活性化させるように構成される、ガス生成セルと、
ハウジング内に配置されたリザーバであって、
リザーバは、分配可能な物質を保存し、リザーバの第1の端部は、ハウジングの第1の端部へ取り付けられる、リザーバと、
ガス生成セルと接触しかつガス生成セルによって生成された圧力によりリザーバ中へ移動または変形するように構成された膜と、
ハウジングの第1の端部に配置された分配出口であって、
分配出口は、分配可能な物質をリザーバからハウジングから送達させるように構成される、分配出口と、
を含む。
第1の端部と、第1の端部と実質的に反対側の第2の端部とによって規定されるハウジングと、第1の端部から第2の端部へ長手方向に延びる壁と、
ハウジング内に配置されかつJAK阻害薬を含むリザーバであって、
リザーバの第1の端部は、ハウジングの第1の端部へ取り付けられる、リザーバと、
JAK阻害薬をリザーバから解放するための機構と、
JAK阻害薬をリザーバからハウジングから放出させるように構成された退出弁と、
を含む。
ハウジング内に配置された電子コンポーネントと、
ハウジング内に配置されかつ電子コンポーネントに隣接するガス生成セルであって、
電子コンポーネントは、ガス生成のためにガス生成セルを活性化させるように構成される、ガス生成セルと、
をさらに含む。
いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイスは、
ハウジング内に配置されるかまたはハウジングへ取り付けられた安全デバイスであって、
安全デバイスは、内圧が閾レベルを超えたときにハウジング内の内圧を逃すように、構成される、安全デバイス、
をさらに含む。
第1の端部と、第1の端部と実質的に反対側の第2の端部とによって規定されるハウジングと、第1の端部から第2の端部へ長手方向に延びる壁と、
ハウジング内に配置された電子コンポーネントと、
ハウジング内に配置されかつ電子コンポーネントに隣接するガス生成セルであって、
電子コンポーネントは、ガス生成のためにガス生成セルを活性化させるように構成される、ガス生成セルと、
ハウジング内に配置されたリザーバであって、
リザーバは、分配可能な物質を保存し、リザーバの第1の端部は、ハウジングの第1の端部へ取り付けられる、リザーバと、
ハウジングの第1の端部に配置された退出弁であって、
退出弁は、分配可能な物質がリザーバからハウジングの第1の端部から放出されるように構成される、退出弁と、
ハウジング内に配置されるかまたはハウジングへ取り付けられた安全デバイスであって、
安全デバイスは、内圧が閾レベルを超えたときにハウジング内の内圧を逃すように、構成される、安全デバイスと、
を含む。
第1の端部と、第1の端部と実質的に反対側の第2の端部とによって規定されるハウジングと、第1の端部から第2の端部へ長手方向に延びる壁と、
ハウジング内に配置された電子コンポーネントと、
ハウジング内に配置されかつ電子コンポーネントに隣接するガス生成セルであって、
電子コンポーネントは、ガス生成のためにガス生成セルを活性化させるように構成される、ガス生成セルと、
ハウジング内に配置されたリザーバであって、
リザーバは、分配可能な物質を保存し、リザーバの第1の端部は、ハウジングの第1の端部へ取り付けられる、リザーバと、
ハウジングの第1の端部に配置された注入デバイスであって、
ジェット注入デバイスは、リザーバからハウジングから分配可能な物質を注入するように構成される、注入デバイスと、
ハウジング内に配置されるかまたはハウジングへ取り付けられた安全デバイスであって、
安全デバイスは、ハウジング内の内圧を逃すように構成される、安全デバイスと、
を含む。
第1の端部と、第1の端部と実質的に反対側の第2の端部とによって規定されるハウジングと、第1の端部から第2の端部へ長手方向に延びる壁と、
ハウジングの側部に配置された光学センシングユニットであって、
光学センシングユニットは、ハウジングの外部の環境からの反射率を検出するように構成される、光学センシングユニットと、
ハウジング内に配置された電子コンポーネントと、
ハウジング内に配置されかつ電子コンポーネントに隣接するガス生成セルであって、
電子コンポーネントは、摂取可能なデバイスの場所が反射率に基づいて特定されるのに応答して、ガス生成のためにガス生成セルを活性化させるように構成される、ガス生成セルと、
ハウジング内に配置されたリザーバであって、
リザーバは、分配可能な物質を保存し、およびリザーバの第1の端部は、ハウジングの第1の端部へ取り付けられる、リザーバと、
ガス生成セルと接触しかつガス生成セルによって生成された圧力によりリザーバ中へ移動または変形するように構成された膜と、
ハウジングの第1の端部に配置された分配出口であって、
分配出口は、分配可能な物質をリザーバからハウジングから送達させるように構成される、分配出口と、
を含む。
カシン)。
類、ポリハロゲン化スルフェンアミド類その代謝物質および誘導体がある。
いくつかの実施形態において、分析物は、酵素である(例えば、グルタチオンS−転移酵素)。例えば、摂取可能なデバイスは、P28GST(有力な免疫原性および抗酸化特性を持つ住血吸虫からの蠕虫タンパク質である28kDa)を含み得る。P28GSTにより、粘膜好酸球とのTh2型反応を通じた実験大腸炎中の腸炎症が回避され、P28GSTを組換え的に産生させることができる(例えば、S.cerevisiae)。例えば、左記を参照されたい:米国特許第9,593,313号、Drissら、Mucosal イムノlogy、20169、322-335;およびCapronら、Gastroenterology、146(5):S−638。
いくつかの実施形態において、抗生剤は、抗生物質金属である。複数の金属イオンが抗生物質活性を有することが分かっている(例えば、銀、銅、亜鉛、水銀、錫、鉛、bismutin、カドミニウム、クロムおよびそのイオン)。理論的には、これらの抗生物質金属イオンは、バクテリアまたは真菌細胞に吸収されると、呼吸および電子輸送システムを妨害することにより、効果を発揮する。特に、銀、銅、亜鉛および金の抗菌金属イオンは、インビボ用途において安全であると考えられる。抗菌銀および銀イオンは、実質的に体内に吸収されないため、特に有用である。そのため、1つ以上の実施形態において、抗生物質金属は、以下からなるグループから選択された元素金属からなる:銀、銅、亜鉛、水銀、錫、鉛、bismutin、カドミニウム、クロムおよび金(金属は、粒子、マイクロ粒子、ナノ粒子またはコロイド粒子として組成中に懸濁される)。抗生物質金属は、キレート型基板中へさらにインターカレートされ得る。
化学発光 半減期 最大発光
チオキセン+ジフェニルアントラセン: 0.6秒 430nm
チオキセン+ウンベリフェロン誘導体 0.6秒 500nm
チオキセン+ユーロピウムキレート 0.6秒 615nm
チオキセン+サマリウムキレート 0.6秒 648nm
チオキセン+テルビウムキレート 0.6秒 540nm
N−フェニルオキサジン+ウンベリフェロン誘導体30秒 500nm
N−フェニルオキサジン+ユーロピウムキレート 30秒 613nm
N−フェニルオキサジン+サマリウムキレート 30秒 648nm
N−フェニルオキサジン+テルビウムキレート 0秒 540nm
ジオキセン+ウンベリフェロン誘導体 300秒 500nm
ジオキセン+ユーロピウムキレート 300秒 613nm
ジオキセン+サマリウムキレート 300秒 648nm
N−フェニルオキサジン+テルビウムキレート 300秒 540nm
110%の増加、80%の増加〜100%の増加、80%の増加〜90%の増加、90%の増加〜500%の増加、90%の増加〜450%の増加、90%の増加〜400%の増加、90%の増加〜350%の増加、90%の増加〜300%の増加、90%の増加〜250%の増加、90%の増加〜200%の増加、90%の増加〜190%の増加、90%の増加〜180%の増加、90%の増加〜170%の増加、90%の増加〜160%の増加、90%の増加〜150%の増加、90%の増加〜140%の増加、90%の増加〜130%の増加、90%の増加〜120%の増加、90%の増加〜110%の増加、90%の増加〜100%の増加、100%の増加〜500%の増加、100%の増加〜450%の増加、100%の増加〜400%の増加、100%の増加〜350%の増加、100%の増加〜300%の増加、100%の増加〜250%の増加、100%の増加〜200%の増加、100%の増加〜190%の増加、100%の増加〜180%の増加、100%の増加〜170%の増加、100%の増加〜160%の増加、100%の増加〜150%の増加、100%の増加〜140%の増加、100%の増加〜130%の増加、100%の増加〜120%の増加、100%の増加〜110%の増加、110%の増加〜500%の増加、110%の増加〜450%の増加、110%の増加〜400%の増加、110%の増加〜350%の増加、110%の増加〜300%の増加、110%の増加〜250%の増加、110%の増加〜200%の増加、110%の増加〜190%の増加、110%の増加〜180%の増加、110%の増加〜170%の増加、110%の増加〜160%の増加、110%の増加〜150%の増加、110%の増加〜140%の増加、110%の増加〜130%の増加、110%の増加〜120%の増加、120%の増加〜500%の増加、120%の増加〜450%の増加、120%の増加〜400%の増加、120%の増加〜350%の増加、120%の増加〜300%の増加、120%の増加〜250%の増加、120%の増加〜200%の増加、120%の増加〜190%の増加、120%の増加〜180%の増加、120%の増加〜170%の増加、120%の増加〜160%の増加、120%の増加〜150%の増加、120%の増加〜140%の増加、120%の増加〜130%の増加、130%の増加〜500%の増加、130%の増加〜450%の増加、130%の増加〜400%の増加、130%の増加〜350%の増加、130%の増加〜300%の増加、130%の増加〜250%の増加、130%の増加〜200%の増加、130%の増加〜190%の増加、130%の増加〜180%の増加、130%の増加〜170%の増加、130%の増加〜160%の増加、130%の増加〜150%の増加、130%の増加〜140%の増加、140%の増加〜500%の増加、140%の増加〜450%の増加、140%の増加〜400%の増加、140%の増加〜350%の増加、140%の増加〜300%の増加、140%の増加〜250%の増加、140%の増加〜200%の増加、140%の増加〜190%の増加、140%の増加〜180%の増加、140%の増加〜170%の増加、140%の増加〜160%の増加、140%の増加〜150%の増加、150%の増加〜500%の増加、150%の増加〜450%の増加、150%の増加〜400%の増加、150%の増加〜350%の増加、150%の増加〜300%の増加、150%の増加〜250%の増加、150%の増加〜200%の増加、150%の増加〜190%の増加、150%の増加〜180%の増加、150%の増加〜170%の増加、150%の増加〜160%の増加、160%の増加〜500%の増加、160%の増加〜450%の増加、160%の増加〜400%の増加、160%の増加〜350%の増加、160%の増加〜300%の増加、160%の増加〜250%の増加、160%の増加〜200%の増加、160%の増加〜190%の増加、160%の増加〜180%の増加、160%の増加〜170%の増加、170%の増加〜500%の増加、170%の増加〜450%の増加、170%の増加〜400%の増加、170%の増加〜350%の増加、170%の増加〜300%の増加、170%の増加〜250%の増加、170%の増加〜200%の増加、170%の増加〜190%の増加、170%の増加〜180%の増加、180%の増加〜500%の増加、180%の増加〜450%の増加、180%の増加〜400%の増加、180%の増加〜350%の増加、180%の増加〜300%の増加、180%の増加〜250%の増加、180%の増加〜200%の増加、180%の増加〜190%の増加、190%の増加〜500%の増加、190%の増加〜450%の増加、190%の増加〜400%の増加、190%の増加〜350%の増加、190%の増加〜300%の増加、190%の増加〜250%の増加、190%の増加〜200%の増加、200%の増加〜500%の増加、200%の増加〜450%の増加、200%の増加〜400%の増加、200%の増加〜350%の増加、200%の増加〜300%の増加、200%の増加〜250%の増加、250%の増加〜500%の増加、250%の増加〜450%の増加、250%の増加〜400%の増加、250%の増加〜350%の増加、250%の増加〜300%の増加、300%の増加〜500%の増加、300%の増加〜450%の増加、300%の増加〜400%の増加、300%の増加〜350%の増加、350%の増加〜500%の増加、350%の増加〜450%の増加、350%の増加〜400%の増加、400%の増加〜500%の増加、400%の増加〜450%の増加、または450%の増加〜500%の増加)が、以下のうち1つ以上(例えば、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つまたは10個)について、例えば同一投与量の同一JAK阻害薬が全身投与された対象者における対応するレベルとそれぞれ比較したときに可能になり得る:IL−6の血漿、血清または血液レベル;IL−2の血漿、血清または血液レベル;IL−1Βの血漿、血清または血液レベル;TNFαの血漿、血清または血液レベル;IL−17Aの血漿、血清または血液レベル;IL−2の血漿、血清または血液レベル2;インタフェロン−γの血漿、血清または血液レベル;血液Th記憶細胞(CD44+CD45RB−CD4+細胞)のレベル;および血液細胞中のα4β7発現のレベル。IL−6の血漿、血清または血液レベル;IL−2の血漿、血清または血液レベル;IL−1Βの血漿、血清または血液レベル;TNFαの血漿、血清または血液レベル;IL−17Aの血漿、血清または血液レベル;IL−2の血漿、血清または血液レベル2;インタフェロン−γの血漿、血清または血液レベル;血液Th記憶細胞(CD44+CD45RB−CD4+細胞)のレベル;および血液細胞中のα4β7発現のレベルを決定する方法が、当該分野において公知である。
1つ以上の免疫腫瘍剤を用いた対象者の治療と関連する大腸炎を対象者が有すると決定すること、および、
大腸炎の1つ以上の部位の近位の対象者の消化管中の場所にJAK阻害薬を放出させること。この方法は、治療的に有効な量のJAK阻害薬を含む製薬組成を対象者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、製薬組成は、摂取可能なデバイスである。いくつかの実施形態において、製薬組成は、摂取可能なデバイスである。本方法は、製薬組成を対象者へ経口投与することを含む。
1つ以上の免疫腫瘍剤を用いた対象者の治療と関連する大腸炎を対象者が有すると決定すること、および、
対象者に対し、大腸炎の治療のために本明細書中に記載のJAK阻害薬のいずれかを含む摂取可能なデバイスを投与すること。
1つ以上の免疫腫瘍剤を用いた対象者の治療と関連する大腸炎に罹患していると決定された対象者の消化管内の場所にJAK阻害薬を放出させること。この場所は、大腸炎の1つ以上の部位の近位にある。本方法は、治療的に有効な量のJAK阻害薬を含む製薬組成を対象者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、製薬組成は、摂取可能なデバイスである。いくつかの実施形態において、製薬組成は、摂取可能なデバイスである。この方法は、製薬組成を対象者へ経口投与することを含む。
a)例えば内視鏡検査または大腸内視鏡検査により、消化管の疾病を有する対象者を特定すること、
b)例えばMayo臨床スコア、クローン病活性インデックス(CDAI)、Harvey−Bradshawインデックス(HBI)またはこれらの組み合わせを参照して、疾病重篤度を決定すること、
c)例えば疾病を示す病変の存在によって決定されるような疾病の場所をを決定すること、
d)例えば対象者のGI管の開通性により、対象者の治療適合性を例えば適応症が小腸疾病、全大腸炎、クローン病を有するかあるいは患者が狭穿または瘻管を有するかについて評価すること、
e)JAK阻害薬または例えばIBD状態の治療において有効な別の薬剤などの誘発投与量または維持投与量の薬剤を用途すること、
f)例えばMayo臨床スコア、クローン病活性インデックス(CDAI)、Harvey−Bradshawインデックス(HBI)、PRO、PRO2またはPRO3ツールまたはこれらの組み合わせを参照して、疾病の進行を監視すること、および/または、
g)ステップe)〜f)を1回以上(例えば、約1〜14週間の期間(例えば、JAK阻害薬の投与後約6〜8週間後(例えば、6〜8週間後の時点またはJAK阻害薬の投与後の約52週間の期間(例えば、52週後の時点))))にわたって任意選択的に繰り返すこと。
いくつかの実施形態において、本明細書中開示される治療方法は、以下を含み得る:(i)デバイスの投与後の時点における疾病場所におけるバイオマーカのレベルL1Bと、実質的に等しい量のJAK阻害薬の全身投与後の同一時点における対象者中の同一疾病場所におけるバイオマーカのレベルL2Bとの比RBを決定すること、(ii)(i)と同様の実質的に同一時点における同一場所におけるJAK阻害薬のL1Dのレベルと、実質的に等しい量のJAK阻害薬の全身投与後の同一時点における対象者中の同一疾病場所におけるJAK阻害薬のレベルL2Dとの比のRDを決定すること、および(iii)積RBxRDを決定すること。
a)抗グリアジンIgA抗体、抗グリアジンIgG抗体、抗組織トランスグルタミナーゼ(tTG)抗体、抗筋内膜抗体;
b)i)ASCA−A、ASCA−G、ANCA、pANCA、抗OmpC抗体、抗CBir1抗体、抗FlaX抗体または抗A4−Fla2抗体である血清マーカ;
b)ii)VEGF、ICAM、VCAM、SAAまたはCRPである炎症マーカ;
b)iii)遺伝的マーカATG16L1、ECM1、NKX2−3またはSTAT3の遺伝子型;
c)バクテリア抗原抗体マーカ;
d)肥満細胞マーカ;
e)炎症細胞マーカ;
f)胆汁酸吸収不良(BAM)マーカ;
g)キヌレニンマーカ;
または
h)セロトニンマーカ。
(1)JAK阻害薬;(2)TNF阻害薬。
(1)JAK阻害薬;(2)摂取可能なデバイス中のTNF阻害薬。
(1)JAK阻害薬;(2)TNF阻害薬(静脈内または皮下)。
(1)TNF阻害薬;(2)JAK阻害薬
(1)TNF阻害薬;(2)摂取可能なデバイス中のJAK阻害薬。
(1)TNF阻害薬;(2)JAK阻害薬(経口)。
(1)Neoregulin−4;(2)JAK阻害薬。
(1)Neoregulin−4;(2)摂取可能なデバイス中のJAK阻害薬。
(1)Neoregulin−4;(2)JAK阻害薬(静脈内または皮下)。
いくつかの実施形態において、本明細書中開示される方法は、(i)JAK阻害薬を本明細書中開示される様態で投与すること、および(ii)第2の薬剤を経口的に(静脈内または皮下的に)投与することを含む。(ii)中の第2の薬剤は、炎症性腸疾病の治療に適した薬剤である。
投与される薬剤に応じて、マウスを7個のコホートのうち1個へ割り当てた。
1. コントロール(薬剤無し)
2. アダリムマブ(2.5mg/kg)
3. アダリムマブ(5mg/kg)
4. アダリムマブ(10mg/kg)
さらに、各コホートについて、動物を2つのグループに分けた。10日目または12日目において、1つのグループに対し、単一の投与量のコントロールまたは薬剤を付与した。その他のグループに対し、毎日(または類似の)投薬のコントロールまたは薬剤を付与した。
TNBS投与から7日後、浅麻酔後、投与部位の上方および下方の投与部位および粘膜組織を獣医が内視鏡を用いて評価した。外科医の決定により、ピンチ生検材料を必要に応じて入手した。内視鏡検査の調査結果に基づいて、同日において、動物を組織収集のため安楽死させ得るか、または調査を継続して、後の内視鏡検査の結果をその後1〜4日続けて保留とし得る。結腸構造の巨視的変性および顕微鏡的変性、壊死の可能性、結腸の肥大、および実質的な組織学的変化を、適切なTNBS投与量において観察した。
1.ビヒクルコントロール:(3.2mL生理的食塩水);直腸内;(n=2)
2.治療されたコントロール:アダリムマブ(3.2mL生理的食塩水中に40mg);皮下;(n=2)
3. アダリムマブ(低):アダリムマブ(3.2mL生理的食塩水中に40mg);直腸内;(n=4)
4. アダリムマブ(中):アダリムマブ(3.2mL生理的食塩水中に80mg);直腸内;(n=4)
5. アダリムマブ(高):アダリムマブ(3.2mL生理的食塩水中に160mg);直腸内;(n=4)
0日目において、獣医が上記した投与量レベルおよび容積にて直腸内投与または皮下注入を行うことにより、試験物を腸の損傷した粘膜表面へ適用した。
EDTA管中への血液収集(頭部、頸部および/またはカテーテル)を、順化途中の7日目と、0日目における投与直前と、投与から0.5時間後、1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、8時間後、12時間後、24時間後および48時間後とにおいて行った。これらのEDTAサンプルを2つのアリコートに分割し、1つを薬物動態血漿のために遠心分離し、その後すぐに分析するかまたはその後の薬物動態分析のために凍結保存(−80℃)した。血液全体の残りのサンプルを、薬力学分析のために用いた。
糞便収集を7日目、0日目と、投与から0.5時間後、1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、8時間後、12時間後、24時間後および48時間後とにおいて行い、その後迅速に分析にかけるか、または液体窒素によって急速冷凍し、その後の薬剤レベルおよび炎症サイトカインの分析のために−70℃において凍結保存した。
安楽死の直後、自己分解による変化を回避するために、結腸組織の収集、開口および生理的食塩水による水洗を行い、TNBS損傷に関連する巨視的発見を特定するために結腸の詳細な巨視的検査を行った。正常な組織および損傷した組織の3つのサンプルを迅速に分析するか、または(後に薬剤濃度、炎症サイトカインおよび組織学の分析を行うために)液体窒素によって急速冷凍して−70℃にて凍結保存した。
2.治療されたコントロール:アダリムマブ(生理的食塩水中に13mg);皮下;
3.アダリムマブ:アダリムマブ(生理的食塩水中に13mg);直腸内;
本調査の目的は、雄のC57Bl/6マウス中の処理デキストランスルファートナトリウム塩(DSS)起因性の大腸炎へ全身投与した場合と髄腔内投与した場合における、IL−12阻害薬(抗IL−12p40;抗p40mAb;BioX細胞(Cat#:BE0051))の有効性を比較することであった。
本調査の目的は、雄のC57Bl/6マウス中のデキストランスルファートナトリウム塩(DSS)起因性の大腸炎の治療のために全身投与した場合と髄腔内投与した場合において、インテグリン阻害薬(抗インテグリンα4β7;抗LPAM1;DATK−32mAb;BioX細胞(Cat#:BE0034))の有効性を比較することであった。
マウス
材料および方法
試験物
FACSの組織/血液
組織および血液を、2.5%ウシ胎児血清(FCS)を含むFACS緩衝液(1xリン酸塩緩衝液の生理的食塩水(PBS))中に迅速に配置し、抗体パネルin表5.3.を用いて分析した。
表12に示すように、動物に対し、試験物を経口強制飼養(PO)または9日目に1回髄こう内注入(IC)を介して投与した。グループ0中の動物には投与しなかった。グループ2および4中の動物に対し、投与量dPOをSMAD7アンチセンスと共に投与した。グループ3および5中の動物に対し、ICをSMAD7アンチセンスと共に投与した。
10日目において投薬から12時間後に、全動物をCO2吸入により安楽死させた。末梢血液を2本のK2EDTA管中に収集し、処理して血漿を得た。血漿サンプルおよびペレットサンプル双方を液体窒素中にスナップ凍結し、−80℃において保存した。盲腸内容物を除去し、内容物を2つのアリコートに分割した。双方のアリコートを重さ測定し、別個のクライオバイアル中に液体窒素によってスナップ凍結した。盲腸を切除し、長手方向に二等分した。各ピースを個々に体重測定し、液体窒素中に急速冷凍した。結腸内容物を除去し、内容物を2つのアリコートに分割した。双方のアリコートを重さ特定し、別個のクライオバイアル内において液体窒素によりスナップ凍結した。次に、結腸を水洗し、結腸の最近位の2cm部分を収集した。この2cm部位を長手方向に二等分した。各ピースを別個に重さ測定し、液体窒素中において急速冷凍した。スナップ凍結された血液ペレット、盲腸/結腸内容物、および組織サンプルを、下流蛍光光度法またはRP−HPLCのために用いた。本調査設計の詳細を表12に示す。
**9日目に動物に投与し、12時間後に収集を行った。
10日目において、投与から12時間後、全動物をCO2吸入により安楽死させた。
*提案された薬剤投与量に対し、動物の体重は45〜50kgであった。
**全動物における、コントロールに対するICポートの外科的配置
***組織サンプル[薬剤](5個のGI区分盲腸(CAC);近位結腸(PCN);横行結腸(TCN);遠位結腸(DCN);直腸(RTM)、+腸間膜リンパ節およびパイエル板)。
****内腔内容物(盲腸(CAC);近位結腸(PCN);横行結腸(TCN);遠位結腸(DCN);直腸(RTM))。
物理的特性:透明な液体溶液。
詳細:無菌溶液であり、5mgに相当する水和酸化タクロリムスを1mL中に含む。タクロリムスは、マクロリド免疫抑制剤であり、プログラフの活性配合成分である。0.8mLのプログラフ(5mg/mL)を、グループ2中の動物毎に経口強制飼養を通じて投与した。グループ3、4および5において、プログラフ(5mg/mL)をビヒクル溶液により2x倍(2.5mg/mL)および4x倍(1.25mg/mL)希釈した。0.8mLの各濃度1.25mg/mL、2.5mg/mL、および5mg/mLofプログラフをDSS摂取可能なデバイス中に注入した。
これらのデータに示すように、タクロリムスの髄こう内投与により、哺乳類の全身的免疫システムの低下を招くこと無く、タクロリムスを哺乳類のGI管中の組織へ局所的に送達させることが可能になる。
局在化能力を調査するため、20人の対象者を用いて試験をした。TLC1は、生体適合性ポリカーボネートの摂取可能なデバイスであり、電源、電子装置およびソフトウェアを含む。オンボードソフトウェアアルゴリズムにおいて、時間、温度および反射光スペクトルデータを用いて、摂取可能なデバイスがGI管を移動する際の当該デバイスの場所を決定する。摂取可能なデバイスは、0.51x1.22インチであり、0.4x0.85インチのビタミンよりも大きい。対象者には、一晩絶食してもらった後に調査に参加してもらった。コンピュータ化されたトモグラフィ(「CT」)を、TLC1を用いて収集された局在化データの精度の決定の根拠として用いた。20人の対象者のうち1人は、絶食の規則に従わなかった。20人の対象者のうち、別の1人についてのCTデータが欠けていた。そのため、これら2人の対象者については、さらなる分析から除外した。対象者の胃に進入してから最初の14時間においては、TLC1サンプルRGBデータを15秒毎に(ラジアル方向に送信)し、その後、バッテリが消耗するまで5分毎にサンプリングした。対象者の胃に到達した後、TLC1は光学データの記録を開始した。そのため、これらの対象者のいずれかについて、口腔−食道転換についてのRGBベースのデータは無い。
2.緑色<102.3および青色<94.6であるかをチェックする。
a.「はい」の場合、口腔−食道転換としてマーク付けする。
b.「いいえ」の場合、データのスキャンを継続する。
3.場所逆転の場合、口腔−食道転換を検出した後、緑色信号および青色信号の監視をさらに30秒継続する。
a.緑色>110.1または青色>105.5の場合、口腔−食道場所逆転としてマーク付けする。
b.口腔−食道フラグをリセットし、確認された口腔−食道転換が検出されるまで、ステップ2および3をループする。
4.確認された口腔−食道転換に1分を付加し、食道−胃転換としてマーク付けする。
2.上記2つの窓(前方および後方)をセットアップする。
a.各窓の長さを計る:TLC1の場合は3分;3PillCamの場合は0秒
b.2つの窓間のギャップを図る:双方のデバイスについて2分。
c.窓スライディングステップサイズ:双方のデバイスについて0.5分。
3.2つのスライド窓中の信号を比較する。
a.平均差が、後方窓中の緑色/青色信号の標準偏差の3倍を超える。
i.これが初めてである場合、後方窓中の信号の平均および標準偏差を胃基準として記録する。
ii.前方窓中の平均信号が胃基準信号を上回る大きさが特定の閾値(TLC1の場合に0.3およびPillCamの場合に0.18)を超える場合、これに対し、胃−十二指腸転換の可能性としてマーク付与する。
b.幽門転換の可能性が検出された場合、誤検知フラグの場合に備えてさらに10分スキャンする。
i.この10分内において場所逆転が検出された場合、前回の幽門転換フラグは誤検知フラグとなる。このフラグを削除し、チェックを引き続き行う。
ii.幽門転換フラグの可能性から10分以内に場所逆転が特定されなかった場合、これを確認された幽門転換としてマーク付与する。
c.場所逆転の場合、幽門転換の確認の後、緑色/青色データの監視をさらに2時間継続する。
i.場所逆転が特定された場合、逆転発生時にタイムスタンプをフラグ付与した後、ステップa〜cを繰り返して、次の幽門転換を探す。
ii.前回の幽門転換確認から2時間経っても摂取可能なデバイスが胃に戻ってこない場合、場所逆転の監視を停止し、摂取可能なデバイスが腸領域内に存在しているものとみなす。
TLC1の場合、18人の対象者のうち1人は、前回開発された局在化アルゴリズムによる食道−胃転換特定が遅延したため、胃中に取り込まれたサンプル数が少なすぎた(<3分)。そのため、この対象者を、胃−十二指腸転換アルゴリズム試験から除外した。残りのTLC1対象者については、全対象者の検出された幽門転換が胃と空腸との間のいずれかの場所において発生したことをCT画像により確認した。17人の対象者のうち2人については、摂取可能なデバイスが第1の胃−十二指腸転換後に胃へ戻ったことが判明した。TLC1アルゴリズム検出と、CTスキャンとの間の全体的一致度は、17/17=100%であった。
a.25人の対象者については、本発明者らの検出は、内科医の添え書きとちょうど整合した。
b.19人の対象者について、2つの検出間の差は、5分未満であった。
c.4人の対象者については、2つの検出間の差は、10分未満であった(完全転換は、G/B信号が落ち着くまでに10分かかり得る)。
2.不成功のケース(6人の対象者):
a.4人の対象者は、胃中の緑色/青色信号の標準偏差が高かった。
b.1人の対象者は、胃中に胆汁が有ったため、胃中の緑色/青色に大きく影響が出た。
c.1人の対象者は、幽門転換において緑色/青色の変化は無かった。
PillCam用の胃−十二指腸転換局在化アルゴリズム検出と、内科医の添え書きとの間の全体的一致度は48/54=89%であった。
2.デバイスが空腸に進入してから20分後に、空腸−回腸転換のチェックを開始する。
a.新規に受信されたデータを空腸基準信号により正規化する。
b.2つのアプローチ:
i.単一スライド窓分析
・反射赤色信号の平均が0.8未満である場合、転換フラグをセットする。
ii.2スライド窓分析:
・反射赤色の平均差が前方窓中の反射赤色信号の2X標準偏差よりも高い場合、転換フラグをセットする。
TLC1の場合、18人の対象者のうち、16人については、CT画像により、検出された空腸−回腸転換が空腸と盲腸との間において発生したことが確認された。アルゴリズムとCTスキャンとの間の全体的一致度は16/18=89%であった。これは、単一スライド窓および2重スライド窓アプローチ双方に当てはまり、これら2人の対象者は、どちらのアプローチにおいても失敗した。
TPillCam用の空腸−回腸転換検出の性能の概要を以下に羅列する:
1.単一スライド窓分析:
a.11個のケースにおいて、空腸−回腸転換が空腸と盲腸との間のいずれかの場所においてに検出された。
b.24個のケースにおいて、空腸−回腸転換が盲腸後に検出された。
c.19個のケースにおいて、空腸−回腸転換が検出されなかった。
d.全体的一致度:11/54=20%
2.2スライド窓分析:
a.30個のケースにおいて、空腸−回腸転換が空腸と盲腸との間のいずれかの場所においてに検出された。
b.24個のケースにおいて、空腸−回腸転換が盲腸後に検出された。
c.全体的一致度:30/54=56%
2.2つの窓(前方(第1の窓)および後方(第2の窓))をセットアップする。
a.各窓について、5分の長さを用いる。
b.これら2つの窓間に10分間のギャップを用いる。
c.1分窓のスライドステップサイズを用いる。
3.2スライド窓中の信号を比較する。
a.下記の場合に、回腸−盲腸転換フラグをセットする。
i.反射赤色/緑色が有意に変化するかまたは閾値を下回る場合。
ii.反射緑色/青色の変動係数が閾値を下回る。
b.回腸−盲腸転換が検出されたのが初めてである場合、小腸中の平均反射赤色/緑色信号を小腸基準信号として記録する。
c.以下の場合、場所逆転をマーク付けする(すなわち、摂取可能なデバイスの回腸末端部への帰還):
i.反射赤色/緑色が小腸基準信号に統計的に匹敵する場合。
ii.反射緑色/青色の変動係数が閾値を上回る場合。
d.回腸−盲腸転換の可能性が検出された場合、誤検知フラグに備えて、TLC1の場合にさらに10分間(PillCamの場合に15分間)スキャンを継続する。
i.この時間フレーム内(TLC1の場合に10分間、PillCamの場合に15分間)において場所逆転が検出された場合、前回の回腸−盲腸転換フラグは誤検知フラグとなる。フラグを削除し、チェックを引き続き行う。
ii.この時間フレーム内(TLC1の場合に10分間、PillCamの場合に15分間)において場所逆転が検出されなかった場合、回腸−盲腸転換フラグの可能性をフォローし、回腸−盲腸転換の確認としてマーク付けする。
e.回腸−盲腸転換の確認の後、場所逆転について、さらに2時間データ監視を継続する。
i.場所逆転が特定された場合、逆転発生時のタイムスタンプにフラグ付与した後、次の回腸−盲腸転換を探すためにステップa〜dを繰り返す。
ii.回腸−盲腸転換の前回の確認後に摂取可能なデバイスが小腸に2時間戻ってこなかった場合、場所逆転の監視を停止し、摂取可能なデバイスは大きな腸領域中に滞留しているとみなす。
特にTLC1デバイスのために設計されたフラグ設定および場所逆転基準を以下に示す:
1.以下の場合に、回腸−盲腸転換フラグをセットする:
a.前方窓中の平均反射赤色/緑色が0.7未満であるかまたは2つの窓間の平均差が0.6よりも大きい。
b.反射緑色/青色の変動係数が0.02未満である。
2.以下の場合、場所逆転として規定する。
a.前方窓中の平均反射赤色/緑色が、小腸基準信号よりも高い。
b.反射緑色/青色の変動係数が、0.086よりも高い。
TLC1の場合、18人の対象者のうち16人において、検出された回腸−盲腸転換が回腸末端部と結腸との間に発生したことがCT画像によって確認された。アルゴリズムとCTスキャンとの間の全体的一致度は、16/18=89%であった。回腸−盲腸転換局在化アルゴリズムが失敗したこれら2人の対象者については、1人の対象者について、TLC1が未だ対象者の回腸末端部内に存在していたときに回腸−盲腸転換が検出され、他方の対象者について、デバイスが結腸中にあるときに回腸−盲腸転換が検出された。
57個の利用可能なPillCam内視鏡検査ビデオのうち、3人の対象者についてはPillCamが盲腸に到達する前に、内視鏡検査ビデオが終了し、他の2人の対象者については、大腸中におけるビデオデータが極めて限られていた(5分未満)。これらの5人の対象者については、回腸−盲腸転換局在化アルゴリズム性能試験から除外した。PillCam用の回腸−盲腸転換検出の性能概要を以下に羅列する:
a.31人の対象者については、PillCam検出と内科医の添え書きとの間の差は5分未満であった。
b.3人の対象者については、PillCam検出と内科医の添え書きとの間の差は10分未満であった。
c.5人の対象者については、PillCam検出と内科医の添え書きとの間の差は20分未満であった(信号が落ち着くまでに完全転換に要し得る時間が20分である)。
2.辛うじて成立/不成立(13人の対象者):
a.辛うじて成立(9人の対象者)
i.PillCam回腸−盲腸転換検出が回腸末端部または結腸中に出現したが、これら2つの検出間の差は1時間以内であった。
b.不成功のケース(4人の対象者)
i.失敗の原因:
1.信号が既に回腸末端部中において安定化されていた。
2.進入から退出において、信号の変動が大きかった。
3.回腸−盲腸転換における反射赤色/緑色において、統計的に有意な変化はみられなかった。
成立したケースのみを考えた場合、回盲転換局在化アルゴリズム検出と、内科医の添え書きとの間の全体的一致度は、39/52=75%であった。受容可能であり得るケースを含む全体的一致度は、48/52=92.3%である。
2.摂取可能なデバイスが盲腸に進入した後、盲腸−結腸転換のチェックを開始する(盲腸−結腸転換アルゴリズムは、回腸−盲腸転換フラグに依存する)。
a.新規受信されたデータを盲腸基準信号によって正規化する。
b.2スライド窓分析:
i.2つの隣接する10分間窓を用いる。
ii.以下の基準のうちいずれかが満たされた場合、転換フラグをセットする。
・反射赤色/緑色の平均差が、後方(第2の)窓中の反射赤色/緑色の4X標準偏差を超える場合。
・前方(第1の)窓中の反射赤色/緑色の平均が1.03を超える場合。
・前方(第1の)窓中の反射青色信号の変動係数が0.23を超える場合。
2.1個のケースにおいて、盲腸−結腸転換が回腸内において検出された。
3.24個のケースにおいて、局所的な盲腸−結腸転換は無かった、
全体的一致度:27/52=52%。
以下の表中に、局在化精度の結果の概要を示す。
対象者の消化管中の場所へJAK阻害薬を送達させることであって、
本方法は、治療的に有効な量のJAK阻害薬を含む製薬組成を対象者へ経口投与することを含む、方法。
第1の端部と、第1の端部と実質的に反対側の第2の端部とによって規定されるハウジング、および第1の端部から第2の端部へ長手方向に延びる壁と、
ハウジング内に配置されかつJAK阻害薬を収容する格納リザーバであって、
格納リザーバの第1の端部は、ハウジングの第1の端部へ接続される、格納リザーバと、
格納リザーバからのJAK阻害薬の放出のための機構と、
JAK阻害薬を格納リザーバからハウジングから放出させることを可能にするように構成された退出弁と、
を含む。
ハウジング内に配置された電子コンポーネントと、
ハウジング内に配置されかつ電子コンポーネントに隣接するガス生成セルと、
をさらに含み、
電子コンポーネントは、ガス生成のためにガス生成セルを活性化させるように構成される。
ハウジング内に配置されるかまたはハウジングへ取り付けられた安全デバイス、
をさらに含み。
安全デバイスは、内圧が閾レベルを超えたときにハウジング内の内圧を逃すように、構成される。
第1の端部と、第1の端部と実質的に反対側の第2の端部とによって規定されるハウジング、および第1の端部から第2の端部へ長手方向に延びる壁と、
ハウジング内に配置された電子コンポーネントと、
ハウジング内に配置されかつ電子コンポーネントに隣接するガス生成セルと、
を含み、
電子コンポーネントは、ガス生成のためにガス生成セルを活性化させるように構成され、
ハウジング内に配置された格納リザーバであって、
格納リザーバは、分配可能な物質を保存し、格納リザーバの第1の端部は、ハウジングの第1の端部へ接続される、格納リザーバと、
ハウジングの第1の端部に配置された退出弁であって、
退出弁は、分配可能な物質を格納リザーバからハウジングの第1の端部から放出させることが可能なように構成される、退出弁と、
ハウジング内に配置されるかまたはハウジングへ取り付けられた安全デバイスであって、
安全デバイスは、内圧が閾レベルを超えたときにハウジング内の内圧を逃すように、構成される、安全デバイスと、
を含む。
第1の端部と、第1の端部と実質的に反対側の第2の端部とによって規定されるハウジング、および第1の端部から第2の端部へ長手方向に延びる壁と、
ハウジング内に配置された電子コンポーネントと、
ハウジング内に配置されかつ電子コンポーネントに隣接するガス生成セルであって、
電子コンポーネントは、ガス生成のためにガス生成セルを活性化させるように構成される、ガス生成セルと、
ハウジング内に配置された格納リザーバであって、
格納リザーバは、分配可能な物質を保存し、格納リザーバの第1の端部は、ハウジングの第1の端部へ接続される、格納リザーバと、
ハウジングの第1の端部に配置された注入デバイスであって、
ジェット注入デバイスは、格納リザーバからハウジングから分配可能な物質を注入させるように構成される、注入デバイスと、
ハウジング内に配置されるかまたはハウジングへ取り付けられた安全デバイスと、
安全デバイスは、ハウジング内の内圧を逃すように構成される、安全デバイスと、
を含む。
第1の端部と、第1の端部と実質的に反対側の第2の端部とによって規定されるハウジング、および第1の端部から第2の端部へ長手方向に延びる壁と、
ハウジングの側部に配置された光学センシングユニットであって、
光学センシングユニットは、ハウジングの外部の環境からの反射率を検出するように構成される、光学センシングユニットと、
ハウジング内に配置された電子コンポーネントと、
ハウジング内に配置されかつ電子コンポーネントに隣接するガス生成セルであって、
電子コンポーネントは、反射率に基づいた摂取可能なデバイスの場所の特定に応答して、ガス生成のためにガス生成セルを活性化させるように構成される、ガス生成セルと、
ハウジング内に配置された格納リザーバであって、
格納リザーバは、分配可能な物質を保存し、格納リザーバの第1の端部は、ハウジングの第1の端部へ接続される、格納リザーバと、
ガス生成セルと接触する膜であって、ガス生成セルによって生成された圧力によって格納リザーバ中へ移動および変形するように構成される、膜と、
ハウジングの第1の端部に配置された分配出口であって、
分配出口は、格納リザーバからハウジングから分配可能な物質を送達させるように構成される、分配出口と、
を含む。
対象者の大腸の近位部内の場所にJAK阻害薬を送達させること
を含む。
方法は、治療的に有効な量のJAK阻害薬を内視鏡的に対象者に投与することを含む。
Claims (383)
- 対象者内の前記消化管の疾病の治療方法であって、
JAK阻害薬を含む製薬製剤を前記対象者へ投与することであって、
前記製薬製剤は、1つ以上の疾病部位の近位の前記対象者の前記消化管中の場所において放出される、
ことを含む、
方法。 - 前記製薬製剤は、摂取可能なデバイス内に入れられて投与される、請求項1の方法。
- 前記製薬製剤は、摂取可能なデバイスから放出される、請求項1の方法。
- 前記摂取可能なデバイスは、ハウジング、前記製薬製剤を含むリザーバと、前記製薬製剤を前記デバイスから放出するための放出機構とを含み、前記リザーバは、前記ハウジングの外部または前記ハウジングの内部へ解放可能にまたは恒久的に取り付けられる、請求項2または3の方法。
- 前記摂取可能なデバイスは、ハウジングと、前記製薬製剤を含むリザーバと、前記製薬製剤を前記デバイスから放出するための放出機構とを含み、
前記リザーバは、前記デバイスの内部にある。
請求項2または3の方法。 - 対象者内の前記消化管の疾病の治療方法であって、
前記対象者へ摂取可能なデバイスを投与することであって、前記摂取可能なデバイスは、ハウジングと、製薬製剤を含むリザーバと、前記製薬製剤を前記デバイスから放出するための放出機構とを含む、こと、
を含み、
前記リザーバは、前記ハウジングの外部または前記ハウジングの内部へ解放可能にまたは恒久的に取り付けられ、
前記製薬製剤はJAK阻害薬を含み、
前記摂取可能なデバイスは、1つ以上の疾病部位の近位の前記対象者の前記消化管中の場所において、前記製薬製剤を放出する、
方法。 - 対象者内の前記消化管の疾病の治療方法であって、
前記対象者へ摂取可能なデバイスを投与することであって、前記摂取可能なデバイスは、ハウジング、製薬製剤を含むリザーバ、および前記製薬製剤を前記デバイスから放出するための放出機構を含む、こと、
を含み、
前記リザーバは、前記デバイスの内部にあり、
前記製薬製剤はJAK阻害薬を含み、
前記摂取可能なデバイスは、1つ以上の疾病部位の近位の前記対象者の前記消化管中の場所において前記製薬製剤を放出させる、
方法。 - 前記ハウジングは、前記GI管内において非生体分解性である、請求項4〜7のうちいずれか1つの方法。
- 前記製剤の放出は、自律的にトリガされる、請求項2〜8のうちいずれか1つの方法。
- 前記デバイスは、1つ以上の場所において同じかまたは異なり得る1つ以上の放出プロファイルと共に前記製剤を放出するように、プログラムされる、請求項2〜9のうちいずれか1つの方法。
- 前記デバイスは、1つ以上の疾病部位の近位の場所において前記製剤を放出させるように、プログラムされる、請求項2〜10のうちいずれか1つの方法。
- 前記1つ以上の疾病部位の場所は、事前決定される、請求項11の方法。
- 前記リザーバは、前記製剤が前記リザーバから退出することを可能にする材料によって構成される、請求項4〜12のうちいずれか1つの方法。
- 前記材料は、生体分解性材料である、請求項13の方法。
- 前記製剤の放出は、事前プログラムされたアルゴリズムによってトリガされる、請求項2〜14のうちいずれか1つの方法。
- 前記製剤の放出は、前記デバイスの場所を特定するためのセンサまたは検出器からのデータによってトリガされる、請求項2〜15のうちいずれか1つの方法。
- 前記データは、生理学的パラメータのみに基づかない、請求項16の方法。
- 前記デバイスは、前記ハウジングの外部の環境から光反射率を検出するように構成された検出器を含む、請求項2〜17のうちいずれか1つの方法。
- 前記放出は、自律的にトリガされるかまたは前記検出された反射率に基づいてトリガされる、請求項18の方法。
- 前記デバイスは、1つ以上の疾病部位が検出されるのと実質的に同時に前記製剤を放出する、請求項2〜19のうちいずれか1つの方法。
- 前記放出機構は、作動システムである、請求項4〜20のうちいずれか1つの方法。
- 前記作動システムは、化学作動システムである、請求項21の方法。
- 前記作動システムは、機械的作動システムである、請求項21の方法。
- 前記作動システムは、電気作動システムである、請求項21の方法。
- 前記作動システムはポンプを含み、前記製剤を放出することは、前記製剤を前記リザーバからポンプ圧送することを含む、請求項21の方法。
- 前記作動システムは、ガス生成セルを含む。請求項21の方法。
- 前記デバイスは、アンカー機構を含む、請求項2〜26のうちいずれか1つの方法。
- 前記製剤は、治療的に有効な量の前記JAK阻害薬を含む、請求項1〜27のうちいずれか1つの方法。
- 前記製剤は、ヒト等価投与量(HED)の前記JAK阻害薬を含む、上記請求項のうちいずれか1つの方法。
- 対象者内の前記消化管の疾病の治療方法であって、 1つ以上の疾病部位の近位の前記対象者の前記消化管中の場所においてJAK阻害薬を放出させることを含み、前記方法は、前記JAK阻害薬を含む製薬組成を前記対象者へ投与することを含む、方法。
- 前記製薬組成は、摂取可能なデバイスであり、前記方法は、前記製薬組成を前記対象者へ経口投与することを含む、請求項30の方法。
- 前記方法は、疾病部位の近位ではない場所に10%を超える前記JAK阻害薬を放出させることを含まない、請求項30または31の方法。
- 前記方法により、疾病部位または疾病部位の近位にある場所における前記JAK阻害薬の濃度は、疾病部位または疾病部位の近位ではない場所の2〜100倍である、請求項30または31の方法。
- 前記方法により、3μg/ml未満の前記対象者の前記血漿中の前記JAK阻害薬の濃度が得られる、上記請求項のうちいずれか1つの方法。
- 前記方法により、0.3μg/ml未満の前記対象者の前記血漿中の前記JAK阻害薬の濃度が得られる、請求項34の方法。
- 前記方法により、0.01μg/ml未満の前記対象者の前記血漿中の前記JAK阻害薬の濃度が得られる、請求項35の方法。
- 前記方法により、前記対象者の前記血漿中の前記JAK阻害薬のC24値は、3μg/ml未満である、請求項30〜33の方法。
- 前記方法により、前記対象者の前記血漿中の前記JAK阻害薬のC24値は、0.3μg/ml未満である、請求項37の方法。
- 前記JAK阻害薬は、治療的に有効な量で存在する、請求項30〜38のうちいずれか1つの方法。
- 前記JAK阻害薬は、JAK1の発現を低下させる、請求項30〜39のうちいずれか1つの方法。
- 前記JAK阻害薬は、JAK2の発現を低下させる、請求項30〜39のうちいずれか1つの方法。
- 前記JAK阻害薬は、JAK3の発現を低下させる、請求項30〜39のうちいずれか1つの方法。
- 前記JAK阻害薬は、TYK−2の発現を低下させる、請求項30〜39のうちいずれか1つの方法。
- 前記JAK阻害薬は、TYK−2のキナーゼ活性を低下させる、請求項30〜39のうちいずれか1つの方法。
- 前記JAK阻害薬は、前記デバイス内の製薬製剤中に存在する、請求項31〜41のうちいずれか1つの方法。
- 前記製剤は、液体媒体中の前記JAK阻害薬の溶液である、請求項45の方法。
- 前記製剤は、液体媒体中の前記JAK阻害薬の懸濁液である、請求項46の方法。
- 前記GI管の疾病は、炎症性腸疾病である、請求項30〜47のうちいずれか1つの方法。
- 前記GI管の疾病は、潰瘍性大腸炎である、請求項30〜47のうちいずれか1つの方法。
- 前記GI管の疾病は、クローン病である、請求項30〜47のうちいずれか1つの方法。
- 前記JAK阻害薬は、前記対象者の大腸中の場所において放出される、請求項30〜50のうちいずれか1つの方法。
- 前記場所は、前記大腸の近位部内にある、請求項51の方法。
- 前記場所は、前記大腸の遠位部内にある、請求項51の方法。
- 前記JAK阻害薬は、前記対象者の前記上行結腸内の場所において放出される、請求項30〜50のうちいずれか1つの方法。
- 前記場所は、前記上行結腸の前記近位部内にある、請求項54の方法。
- 前記場所は、前記上行結腸の前記遠位部内にある、請求項54の方法。
- 前記JAK阻害薬は、前記対象者の前記盲腸内の場所において放出される、請求項30〜50のうちいずれか1つの方法。
- 前記場所は、前記盲腸の前記近位部内にある、請求項57の方法。
- 前記場所は、前記盲腸の前記遠位部内にある、請求項57の方法。
- 前記JAK阻害薬は、前記対象者の前記S字結腸内の場所において放出される、請求項30〜50のうちいずれか1つの方法。
- 前記場所は、前記S字結腸の前記近位部内にある、請求項60の方法。
- 前記場所は、前記S字結腸の前記遠位部内にある、請求項60の方法。
- 前記JAK阻害薬は、前記対象者の前記横行結腸内の場所において放出される、請求項30〜50のうちいずれか1つの方法。
- 前記場所は、前記横行結腸の前記近位部内にある、請求項63の方法。
- 前記場所は、前記横行結腸の前記遠位部内にある、請求項63の方法。
- 前記JAK阻害薬は、前記対象者の前記下行結腸内の場所において放出される、請求項30〜50のうちいずれか1つの方法。
- 前記場所は、前記下行結腸の前記近位部内にある、請求項66の方法。
- 前記場所は、前記下行結腸の前記遠位部内にある、請求項66の方法。
- 前記JAK阻害薬は、前記対象者の前記小腸内の場所において放出される、請求項30〜50のうちいずれか1つの方法。
- 前記場所は、前記小腸の前記近位部内にある、請求項69の方法。
- 前記場所は、前記小腸の前記遠位部内にある、請求項69の方法。
- 前記JAK阻害薬は、前記対象者の前記十二指腸内の場所において放出される、請求項30〜50のうちいずれか1つの方法。
- 前記場所は、前記十二指腸の前記近位部内にある、請求項72の方法。
- 前記場所は、前記十二指腸の前記遠位部内にある、請求項72の方法。
- 前記JAK阻害薬は、前記対象者の前記空腸内の場所において放出される、請求項30〜50のうちいずれか1つの方法。
- 前記場所は、前記空腸の前記近位部内にある、請求項75の方法。
- 前記場所は、前記空腸の前記遠位部内にある、請求項75の方法。
- 前記JAK阻害薬は、前記対象者の前記回腸内の場所において放出される、請求項30〜50のうちいずれか1つの方法。
- 前記場所は、前記回腸の前記近位部内にある、請求項78の方法。
- 前記場所は、前記回腸の前記遠位部内にある、請求項78の方法。
- 前記JAK阻害薬が放出される場所は、1つ以上の疾病部位から10cm未満である、上記請求項のうちいずれか1つの方法。
- 前記JAK阻害薬が放出される場所は、1つ以上の疾病部位から5cm未満である、上記請求項のうちいずれか1つの方法。
- 前記JAK阻害薬が放出される場所は、1つ以上の疾病部位から2cm未満である、上記請求項のうちいずれか1つの方法。
- 前記JAK阻害薬は、粘膜接触によって放出される、上記請求項のうちいずれか1つの方法。
- 前記JAK阻害薬は、前記JAK阻害薬の全身的移送を含まないプロセスによって前記場所へ送達される、上記請求項のうちいずれか1つの方法。
- 前記消化管の画像化を含む方法により、前記1つ以上の疾病部位を特定することをさらに含む、上記請求項のうちいずれか1つの方法。
- 前記方法は、前記製薬組成の投与前に前記疾病部位を特定することを含む、上記請求項のうちいずれか1つの方法。
- 前記方法は、前記疾病部位の特定と実質的に同時に前記JAK阻害薬を放出することを含む、請求項87の方法。
- (a)前記消化管の疾病を有する対象者を特定することと、(b)前記対象者の治療適合性を評価することとを含む、上記請求項のうちいずれか1つの方法。
- 前記JAK阻害薬の放出は、以下のうち1つ以上によってトリガされる:前記空腸中の6.1〜7.2のpH、前記小腸中間中の7.0〜7.8のpH、前記回腸中の7.0〜8.0のpH、前記右結腸中の5.7〜7.0のpH、前記結腸中間の5.7〜7.4のpH、前記左結腸中の7.0などの6.3〜7.7のpH、請求項30または32〜44または46〜89のうちいずれか1つの方法。
- 前記JAK阻害薬の放出は、上記場所またはその近隣のpHに依存しない、請求項30または89のうちいずれか1つの方法。
- 前記JAK阻害薬の放出は、前記デバイス中に配置された放出成分の分解によってトリガされる、請求項30または32〜44または46〜89のうちいずれか1つの方法。
- 前記JAK阻害薬の放出は、前記デバイス中に配置された放出成分の分解によってトリガされない、請求項30〜89のうちいずれか1つの方法。
- 前記JAK阻害薬の放出は、前記場所またはその近隣の酵素活性に依存しない、請求項30〜89のうちいずれか1つの方法。
- 前記JAK阻害薬の放出は、前記場所またはその近隣のバクテリア活性に依存しない、請求項30〜89のうちいずれか1つの方法。
- 前記組成は、コーティングを含む複数の電極を含み、前記JAK阻害薬の放出は、前記コーティングと前記1つ以上の疾病部位との相互作用から得られた前記電極による電気信号によってトリガされる、請求項30〜89のうちいずれか1つの方法。
- 前記JAK阻害薬の放出は、リモート電磁信号によってトリガされる、請求項30〜89のうちいずれか1つの方法。
- 前記JAK阻害薬の放出は、前記組成のガスを前記JAK阻害薬の吐出に充分な量で発生させることより、トリガされる、請求項30〜89のうちいずれか1つの方法。
- 前記JAK阻害薬の放出は、事前決定される薬剤放出プロファイルに従って、前記デバイス内において生成された電磁信号によってトリガされる、請求項30〜89のうちいずれか1つの方法。
- 前記摂取可能なデバイスは、摂取可能なハウジングを含み、前記JAK阻害薬を保存するリザーバは、前記ハウジングへ取り付けられる、請求項31〜89のうちいずれか1つの方法。
- 前記摂取可能なハウジングが前記1つ以上の疾病部位のうち1つの各疾病部位の近位にあるときを検出すること、
をさらに含み、
前記JAK阻害薬の放出は、前記検出に応答して、前記治療的に有効な量を、前記JAK阻害薬を前記各疾病部位の近位の前記リザーバから放出させることを含む、
請求項100の方法。 - 検出することは、前記摂取可能なハウジングへ接続された1つ以上のセンサを介して検出することを含む、請求項101の方法。
- 前記1つ以上のセンサは、複数のコートされた電極を含み、検出することは、前記1つ以上の電極が前記各疾病部位と接触したのに応答して、前記コートされた電極のうち1つ以上から電気信号を受信することを含む、請求項102の方法。
- 放出させることは、前記リザーバと流体連通する1つ以上の弁を開口させることを含む、請求項101の方法。
- 前記1つ以上の弁は、前記ハウジング内に配置されたプロセッサへ通信可能に接続され、前記プロセッサは、前記1つ以上の疾病部位を検出するように構成された1つ以上のセンサへ通信可能に接続される、請求項104の方法。
- 放出させることは、前記治療的に有効な量の前記JAK阻害薬を前記リザーバから前記摂取可能なハウジング内に配置されたポンプを介してポンピングすることを含む、請求項101の方法。
- 前記ポンプは、前記ハウジング内に配置されたプロセッサへ通信可能に接続され、前記プロセッサは、前記1つ以上の疾病部位を検出するように構成された1つ以上のセンサへ通信可能に接続される、請求項106の方法。
- 前記治療的に有効な量の前記JAK阻害薬は、前記対象者の前記消化管中の圧力よりも高いリザーバ圧力において前記リザーバ内に保存される、請求項100の方法。
- 前記検出に応答して、前記摂取可能なハウジングを前記各疾病部位の近位の場所にアンカー固定することをさらに含む、請求項100の方法。
- 前記摂取可能なハウジングをアンカー固定することは、前記摂取可能なハウジングから延びる1つ以上のレッグを含む、請求項109の方法。
- 前記投与されるJAK阻害薬の量は、約1mg〜約500mgである、上記請求項のうちいずれか1つの方法。
- 前記阻害薬は、 tofacitinib (Xeljanz(登録商標))、filgotinib (GLPG0634、 Galapagos NV) 、 TD−1473 (Theravance Biopharma, Inc.) 、 ruxolitinibおよびその後発同等品から選択される、上記請求項のうちいずれか1つの方法。
- 前記JAK阻害薬は、ruxolitinibである、上記請求項のうちいずれか1つの方法。
- 前記JAK阻害薬の量は、JAK阻害薬を全身投与した場合の有効量未満である、請求項30〜113のうちいずれか1つの方法。
- (i)誘発投与量である量の前記JAK阻害薬を投与することを含む、上記請求項のうちいずれか1つの方法。
- (ii)前記誘発投与量の投与後に維持投与量である量の前記JAK阻害薬を投与することをさらに含む、請求項115の方法。
- 前記誘発投与量は、1日1回投与される、請求項115または116の方法。
- 前記誘発投与量は、3日に1度投与される、請求項115または116の方法。
- 前記誘発投与量は、1週間に1度投与される、請求項115または116の方法。
- ステップ(ii)は、1回以上反復される、請求項116の方法。
- ステップ(ii)は、約6〜8週間の期間にわたって1日1回反復される、請求項116の方法。
- ステップ(ii)は、約6〜8週間の期間にわたって3日に1度反復される、請求項116の方法。
- ステップ(ii)は、約6〜8週間の期間にわたって1週間に1度反復される、請求項116の方法。
- 前記誘発投与量は、前記維持投与量に等しい、請求項116の方法。
- 前記誘発投与量は、前記維持投与量を上回る、請求項116の方法。
- 前記誘発投与量は、前記維持投与量の5倍を超える、請求項116の方法。
- 前記誘発投与量は、前記維持投与量の2倍を超える、請求項116の方法。
- 前記方法は、前記JAK阻害薬を前記消化管中の場所において単一のボーラスとして放出させることを含む、上記請求項のうちいずれか1つの方法。
- 前記方法は、前記JAK阻害薬を前記消化管中の場所において1つよりも多くのボーラスとして放出させることを含む、請求項30〜127のうちいずれか1つの方法。
- 前記方法は、前記JAK阻害薬を前記消化管中の場所へ継続的に送達させることを含む、請求項30〜127のうちいずれか1つの方法。
- 前記方法は、前記JAK阻害薬を前記消化管中の場所へ20分以上の期間にわたって送達させることを含む、請求項130の方法。
- 前記方法は、JAK阻害薬を前記対象者へ経直腸的に送達させることを含まない、請求項30〜131のうちいずれか1つの方法。
- 前記方法は、JAK阻害薬を前記対象者へ浣腸剤を介して送達させることを含まない、請求項30〜131のうちいずれか1つの方法。
- 前記方法は、JAK阻害薬を前記対象者へ座薬を介して送達させることを含まない、請求項30〜131のうちいずれか1つの方法。
- 前記方法は、JAK阻害薬を前記対象者の直腸へ点滴を介して送達させることを含まない、請求項30〜131のうちいずれか1つの方法。
- 前記方法は、移植手術を含まない、請求項30〜131のうちいずれか1つの方法。
- 前記JAK阻害薬は、JAK1のキナーゼ活性を低下させる、請求項30〜136のうちいずれか1つの方法。
- 前記JAK阻害薬は、JAK2のキナーゼ活性を低下させる、請求項30〜136のうちいずれか1つの方法。
- 前記JAK阻害薬は、JAK3のキナーゼ活性を低下させる、請求項30〜136のうちいずれか1つの方法。
- 前記JAK阻害薬は、単一のJAKイソ型のキナーゼ活性を低下させる、請求項30〜136のうちいずれか1つの方法。
- 前記JAK阻害薬は、JAK1、JAK2、JAK3およびTYK2のうち2つ以上(例えば、3つまたは4つ)のキナーゼ活性を低下させる、請求項30〜136のうちいずれか1つの方法。
- 前記組成は、自律的デバイスである、請求項30〜96または98〜141の方法。
- 前記組成は、前記JAK阻害薬の放出が可能な機構を含む、請求項30〜142のうちいずれか1つの方法。
- 前記組成は、前記組成を前記場所へアンカー固定するための組織アンカー機構を含む、請求項30〜143のうちいずれか1つの方法。
- 前記組織アンカー機構は、前記場所へのアンカー固定を活性化させることが可能である、請求項144の方法。
- 前記組織アンカー機構は、浸透圧駆動型吸引器を含む、請求項144〜145の方法。
- 前記組織アンカー機構は、前記組成を前記場所へアンカー固定させるように動作可能なコネクタを含む、請求項144、145または146の方法。
- 前記コネクタは、前記組成の前記場所へのアンカー固定を接着、負圧および/または締結器を用いて行うように動作可能である、請求項147の方法。
- 前記リザーバは、アンカー固定可能なリザーバである、請求項100の方法。
- 前記製薬組成は、摂取可能なデバイスであり、前記摂取可能なデバイスは、
ハウジングと、
前記ハウジング内に配置されかつ前記JAK阻害薬を含むリザーバと、
前記JAK阻害薬を前記リザーバから解放するための機構と、
前記JAK阻害薬を前記リザーバから前記ハウジングから放出させるように構成された退出弁と、
を含む、請求項30〜89のうちいずれか1つの方法。 - 前記摂取可能なデバイスは、
前記ハウジング内に配置された電子コンポーネントと、
前記ハウジング内に配置されかつ前記電子コンポーネントに隣接するガス生成セルと、
をさらに含み、
前記電子コンポーネントは、ガス生成のために前記ガス生成セルを活性化させるように構成される、
請求項150の方法。 - 前記摂取可能なデバイスは、
前記ハウジング内に配置されるかまたは前記ハウジングへ取り付けられた安全デバイス、
をさらに含み、
前記安全デバイスは、前記内圧が閾レベルを超えたときに前記ハウジング内の内圧を逃すように、構成される、
請求項150または151の方法。 - 前記製薬組成は、摂取可能なデバイスであり、前記摂取可能なデバイスは、
第1の端部と、前記第1の端部と実質的に反対側の第2の端部とによって規定されるハウジング、および前記第1の端部から前記第2の端部へ長手方向に延びる壁と、
前記ハウジング内に配置された電子コンポーネントと、
前記ハウジング内に配置されかつ前記電子コンポーネントに隣接するガス生成セルであって、
前記電子コンポーネントは、ガス生成のために前記ガス生成セルを活性化させるように構成される、
ガス生成セルと、
前記ハウジング内に配置されたリザーバであって、
前記リザーバは、分配可能な物質を保存し、および前記リザーバの第1の端部は、前記ハウジングの前記第1の端部へ取り付けられる、
リザーバと、
前記ハウジングの前記第1の端部に配置された退出弁であって、
前記退出弁は、前記分配可能な物質を前記ハウジングの前記第1の端部を前記リザーバから放出させることを可能にするように構成される、
退出弁と、
前記ハウジング内に配置されるかまたは前記ハウジングへ取り付けられた安全デバイスであって、
前記安全デバイスは、前記内圧が閾レベルを超えたときに前記ハウジング内の内圧を逃すように、構成される、
安全デバイスと、
を含む、請求項30〜89の方法。 - 前記製薬組成は、摂取可能なデバイスであり、前記摂取可能なデバイスは、
第1の端部と、前記第1の端部と実質的に反対側の第2の端部とによって規定されるハウジング、および前記第1の端部から前記第2の端部へ長手方向に延びる壁と、
前記ハウジング内に配置された電子コンポーネントと、
前記ハウジング内に配置されかつ前記電子コンポーネントに隣接するガス生成セルであって、
前記電子コンポーネントは、ガス生成のために前記ガス生成セルを活性化させるように構成される、
ガス生成セルと、
前記ハウジング内に配置されたリザーバであって、
前記リザーバは、分配可能な物質を保存し、および前記リザーバの第1の端部は、前記ハウジングの前記第1の端部へ取り付けられる、
リザーバと、
前記ハウジングの前記第1の端部に配置された注入デバイスであって、
前記ジェット注入デバイスは、前記リザーバから前記ハウジングから前記分配可能な物質を注入するように構成される、
注入デバイスと、
前記ハウジング内に配置されるかまたは前記ハウジングへ取り付けられた安全デバイスであって、
前記安全デバイスは、前記ハウジング内の内圧を逃すように構成される、
安全デバイスと、
を含む、請求項30〜89の方法。 - 前記製薬組成は、摂取可能なデバイスであり、前記摂取可能なデバイスは、
第1の端部と、前記第1の端部と実質的に反対側の第2の端部とによって規定されるハウジング、および前記第1の端部から前記第2の端部へ長手方向に延びる壁と、
前記ハウジングの側部に配置された光学センシングユニットであって、
前記光学センシングユニットは、前記ハウジングの外部の環境からの反射率を検出するように構成される、
光学センシングユニットと、
前記ハウジング内に配置された電子コンポーネントと、
前記ハウジング内に配置されかつ前記電子コンポーネントに隣接するガス生成セルであって、
前記電子コンポーネントは、前記反射率に基づいて前記摂取可能なデバイスの場所が特定されたのに応答して、ガス生成のために前記ガス生成セルを活性化させるように構成される、
ガス生成セルと、
前記ハウジング内に配置されたリザーバであって、
前記リザーバは、分配可能な物質を保存し、前記リザーバの第1の端部は、前記ハウジングの前記第1の端部へ取り付けられる、
リザーバと、
前記ガス生成セルと接触しかつ前記ガス生成セルによって生成された圧力により前記リザーバ中へ移動または変形するように構成された膜と、
前記ハウジングの前記第1の端部に配置された分配出口であって、
前記分配出口は、前記分配可能な物質を前記リザーバから前記ハウジングから送達させるように構成される、
分配出口と、
を含む、請求項30〜89の方法。 - 前記製薬組成は、米国特許出願シリアル番号第62/385,553号に開示されるような摂取可能なデバイスであり、本明細書中、同文献全体を参考のため援用する、請求項30〜89のうちいずれか1つの方法。
- 前記製薬組成は、米国特許出願シリアル番号第62/478,955号に開示されるような摂取可能なデバイスであり、本明細書中、同文献全体を参考のため援用する、請求項30〜89のうちいずれか1つの方法。
- 前記製薬組成は、国際特許出願PCT/US2015/052500に開示のような局在化機構を含む摂取可能なデバイスであり、本明細書中、同文献全体を参考のため援用する、請求項30〜89のうちいずれか1つの方法。
- 対象者の大腸の疾病を治療する方法であって、
1つ以上の疾病部位の近位の前記対象者の前記大腸の前記近位部内の場所において、JAK阻害薬を放出させることであって、
前記方法は、治療的に有効な量の前記JAK阻害薬を内視鏡的に前記対象者に投与することを含み、前記方法は、20%を超える前記JAK阻害薬を疾病部位の近位ではない場所において放出させることを含まない、
方法。 - 対象者内の前記消化管の疾病の治療方法であって、
1つ以上の疾病部位の近位の前記対象者の前記大腸の前記近位部内の場所において、JAK阻害薬を放出させることであって、
前記方法は、治療的に有効な量の前記JAK阻害薬を含む製薬組成を内視鏡的に前記対象者に投与することを含み、前記製薬組成は摂取可能なデバイスである、方法。 - 前記方法は、20%を超える前記JAK阻害薬を疾病部位の近位ではない場所に放出させることを含まない、請求項159または160の方法。
- 前記方法は、疾病部位の近位ではない場所に10%を超える前記JAK阻害薬を放出させることを含まない、請求項159、160または161の方法。
- 前記方法により、疾病部位または疾病部位の近位である場所における前記JAK阻害薬の濃度は、疾病部位の近位ではない場所の2〜100倍である、請求項159、160または161のうちいずれか1つの方法。
- 前記方法により、3μg/ml未満の前記対象者の前記血漿中の前記JAK阻害薬の濃度が得られる、請求項159〜163のうちいずれか1つの方法。
- 前記方法により、0.3μg/ml未満の前記対象者の前記血漿中の前記JAK阻害薬の濃度が得られる、請求項164の方法。
- 前記方法により、0.01μg/ml未満の前記対象者の前記血漿中の前記JAK阻害薬の濃度が得られる、請求項165の方法。
- 前記方法により、前記対象者の前記血漿中の前記JAK阻害薬のC24値は、3μg/ml未満である、請求項159〜163のうちいずれか1つの方法。
- 前記方法により、前記対象者の前記血漿中の前記JAK阻害薬のC24値は、0.3μg/ml未満である、請求項159〜163のうちいずれか1つの方法。
- 前記方法により、前記対象者の前記血漿の中の前記JAK阻害薬のC24値は、0.01μg/ml未満である、請求項159〜163のうちいずれか1つの方法。
- 前記組成は、腸溶剤皮を含まない、請求項159〜163のうちいずれか1つの方法。
- 前記JAK阻害薬は、環状ペプチドではない、請求項159〜170のうちいずれか1つの方法。
- 前記JAK阻害薬は、前記デバイス内の製薬製剤中に存在する、請求項159〜170のうちいずれか1つの方法。
- 前記製剤は、液体媒体中の前記JAK阻害薬の溶液である、請求項172の方法。
- 前記製剤は、液体媒体中の前記JAK阻害薬の懸濁液である、請求項172の方法。
- 前記大腸の疾病は、炎症性腸疾病である、請求項159〜174のうちいずれか1つの方法。
- 前記大腸の疾病は、潰瘍性大腸炎である、請求項159〜174のうちいずれか1つの方法。
- 前記疾病前記大腸は、クローン病である、請求項159〜174のうちいずれか1つの方法。
- 前記JAK阻害薬は、前記上行結腸の前記近位部内圧力の場所において放出される、請求項159〜177のうちいずれか1つの方法。
- 前記JAK阻害薬は、前記上行結腸の前記近位部内の場所において放出される、請求項159〜177のうちいずれか1つの方法。
- 前記JAK阻害薬は、前記S字結腸の前記近位部内の場所において放出される、請求項159〜177のうちいずれか1つの方法。
- 前記JAK阻害薬は、前記横行結腸の前記近位部内の場所において放出される、請求項159〜177のうちいずれか1つの方法。
- 前記JAK阻害薬は、前記下行結腸の前記近位部内の場所において放出される、請求項159〜177のうちいずれか1つの方法。
- 前記方法は、前記治療的に有効な量の前記JAK阻害薬を含むリザーバを前記対象者へ投与することを含み、前記リザーバは、前記内視鏡へ接続される、請求項159〜177のうちいずれか1つの方法。
- 第2の薬剤を経口的に(静脈内または皮下に)投与することをさらに含み、前記第2の薬剤は、同じJAK阻害薬、異なるJAK阻害薬、または前記JAK阻害薬と異なる生物学的製剤標的を有する薬剤であり、前記第2の薬剤は、炎症性腸疾病の治療に適した薬剤である、上記請求項のうちいずれか1つの方法。
- 前記JAK阻害薬は、前記第2の薬剤よりも先に投与される、請求項184の方法。
- 前記JAK阻害薬は、前記第2の薬剤の後に投与される、請求項184の方法。
- 前記JAK阻害薬および前記第2の薬剤は、実質的に同時に投与される、請求項184の方法。
- 前記第2の薬剤は、静脈内投与される、請求項184のうちいずれか1つの方法。
- 前記第2の薬剤は、皮下投与される、請求項184のうちいずれか1つの方法。
- 前記JAK阻害薬および前記第2の薬剤がどちらとも全身投与される場合、前記第2の薬剤の量は、前記第2の薬剤の量未満である、請求項184〜189のうちいずれか1つの方法。
- 前記第2の薬剤は、JAK阻害薬である、請求項190の方法。
- 第2の薬剤は、メトトレキセートである、請求項190の方法。
- 前記方法は、第2の薬剤を投与することを含まない、請求項30〜183のうちいずれか1つの方法。
- 前記方法は、内視鏡投与前に前記疾病部位を特定することを含む、請求項148〜193のうちいずれか1つの方法。
- 前記方法は、前記JAK阻害薬の放出と実質的に同時に前記疾病部位を特定することを含む、請求項148〜193のうちいずれか1つの方法。
- 前記方法は、前記疾病の進行を監視することを含む、上記請求項のうちいずれか1つの方法。
- 前記疾病の進行を監視することは、前記対象者の体重の測定を約1〜14週間の期間(例えば、前記JAK阻害薬の投与後約6〜8週間)にわたって行うことを含む、請求項196の方法。
- 前記疾病の進行を監視することは、前記対象者の摂食の測定を約1〜14週間の期間(例えば、前記JAK阻害薬の投与後約6〜8週間)にわたって行うことを含む、請求項196または197の方法。
- 前記疾病の進行を監視することは、前記対象者の糞便中の血液のレベルの測定を約1〜14週間の期間(例えば、前記JAK阻害薬の投与後約6〜8週間)にわたって行うことを含む、請求項196、197または198の方法。
- 前記疾病の進行を監視することは、前記対象者の腹痛のレベルの測定を約1〜14週間の期間(例えば、前記JAK阻害薬の投与後約6〜8週間)にわたって行うことを含む、請求項196、197または198の方法。
- 前記方法は、JAK阻害薬をスプレーカテーテルにより投与することを含まない、請求項30〜200のうちいずれか1つの方法。
- 前記方法は、JAK阻害薬をスプレーカテーテルにより投与することを含む、請求項30〜201のうちいずれか1つの方法。
- 対象者内の前記消化管の疾病の治療方法であって、
1つ以上の疾病部位の近位の前記対象者の前記消化管中の場所においてJAK阻害薬を放出させることであって、前記方法は、治療的に有効な量の前記JAK阻害薬を含む製薬組成を前記対象者へ投与することを含み、前記方法は、以下のステップのうち1つ以上を含む:
a)前記消化管の疾病を有する対象者を特定することと、
b)前記疾病の重篤度の決定、
c)前記疾病の場所の決定、
d)前記対象者の治療適合性を評価すること、
e)前記JAK阻害薬誘発投与量の投与、
f)前記疾病の進行を監視すること、および/または
g)ステップe)およびf)を1回以上任意選択的に反復すること、
を含む、方法。 - 前記製薬組成は、摂取可能なデバイスであり、前記方法は、前記製薬組成を前記対象者へ経口投与することを含む、請求項203の方法。
- 前記方法は、ステップe)における前記誘発投与量の投与後に1つ以上の維持投与量を投与することを含む、請求項203または204の方法。
- 前記誘発投与量は、摂取可能なデバイス内において投与される前記JAK阻害薬の投与量である、請求項205の方法。
- 前記維持投与量は、本明細書中開示されるような摂取可能なデバイス内に投与される前記JAK阻害薬の投与量である、請求項205または206の方法。
- 前記維持投与量は、全身投与される前記JAK阻害薬の投与量である、請求項205または206の方法。
- 前記誘発投与量は、全身投与される前記JAK阻害薬の投与量である、請求項205の方法。
- 前記維持投与量は、摂取可能なデバイス内において投与される前記JAK阻害薬の投与量である、請求項205または209の方法。
- 前記誘発投与量は、全身投与されるような第2の薬剤の投与量である、請求項205の方法。
- 前記維持投与量は、摂取可能なデバイス内において投与される前記JAK阻害薬の投与量であるである、請求項205または209の方法。
- JAK阻害薬送達装置であって、
治療的に有効な量の前記JAK阻害薬を含む製薬組成を内部に保存したリザーバを含む摂取可能なハウジングと、
前記摂取可能なハウジングへ連結された検出器であって、前記検出器は、前記摂取可能なハウジングが前記1つ以上の疾病部位のうち1つの各疾病部位の近位にあるときを検出するように構成される、検出器と、
前記リザーバシステムと流体連通する弁システムと、
前記弁システムおよび前記検出器へ通信可能に連結されたコントローラであって、前記コントローラは、前記コントローラは、前記検出器前記摂取可能なハウジングが各疾病部位の近位にあることを検出したことに応答して前記各疾病部位において前記治療的に有効な量の前記JAK阻害薬を放出するように前記弁システムを開口させるように構成される、コントローラと、
を含む、JAK阻害薬送達装置。 - 前記摂取可能なハウジング内に配置されたポンプをさらに含み、前記ポンプは、前記摂取可能なハウジングの前記検出器が前記各疾病部位の近位にあることを検出するのに応答して前記コントローラによる前記ポンプの活性化に応答して、前記治療的に有効な量の前記JAK阻害薬を前記リザーバからポンピングするように構成される、請求項213に記載のJAK阻害薬送達装置。
- 前記コントローラは、前記治療的に有効な量の前記JAK阻害薬を以下のプロトコルに従って前記リザーバからポンピングするように構成される、請求項214に記載のJAK阻害薬送達装置。
- 前記弁システムは、分解可能なコーティングを含む、請求項213に記載のJAK阻害薬送達装置。
- 前記弁システムは、スライド、旋回および回転のうち少なくとも1つによって作動するように構成された1つ以上のドアを含む、請求項213に記載のJAK阻害薬送達装置。
- 前記弁システムは、静電シールドを含む、請求項213に記載のJAK阻害薬送達装置。
- 前記リザーバは、加圧セルを含む、請求項213に記載のJAK阻害薬送達装置。
- 作動時に前記摂取可能なハウジングを前記各疾病部位に保持するように構成された少なくとも1つの作動可能なアンカーをさらに含む、請求項213に記載のJAK阻害薬送達装置。
- 前記作動可能なアンカーは、退避可能である、請求項213に記載のJAK阻害薬送達装置。
- 前記先行請求項のうちいずれか1つの治療的に有効な量の前記JAK阻害薬を含む組成であって、前記組成は、前記対象者の前記消化管中の場所において前記JAK阻害薬を放出させることができる、組成。
- 前記組成は、前記組成を前記場所へアンカー固定するための組織アンカー機構を含む、請求項222に記載の組成。
- 前記組織アンカー機構は、前記場所へのアンカー固定のためにアンカー固定することができる、請求項223に記載の組成。
- 前記組織アンカー機構は、浸透圧駆動型吸引器を含む、請求項223または224の組成。
- 前記組織アンカー機構は、前記組成を前記場所へアンカー固定させるように動作可能なコネクタを含む、請求項223、224または225の組成。
- 前記コネクタは、接着、負圧および/または締結器を用いて前記組成を前記場所へアンカー固定させるように動作可能である、請求項226の組成。
- 対象者内の前記消化管の疾病の治療方法において用いられるJAK阻害薬であって、前記方法は、前記対象者へ前記JAK阻害薬が装填された摂取可能なデバイスを経口投与することを含み、前記JAK阻害薬は、1つ以上の疾病部位の近位の前記対象者の前記消化管中の場所において前記デバイスから放出される、JAK阻害薬。
- 請求項228の利用のためのJAK阻害薬であって、前記JAK阻害薬は、デバイスハウジングへの取付に適したリザーバ内に収容され、前記方法は、前記摂取可能なデバイスを前記対象者へ経口投与する前に、前記リザーバを前記デバイスハウジングへ取り付けて、前記摂取可能なデバイスを形成することを含む、JAK阻害薬。
- 前記消化管の疾病の治療方法において用いられるJAK阻害薬を収容する取り付け可能なリザーバであって、前記方法は、前記リザーバをデバイスハウジングへ取り付けて、摂取可能なデバイスを形成することと、前記摂取可能なデバイスを対象者へ経口投与することとを含み、前記JAK阻害薬は、1つ以上の疾病部位の近位の前記対象者の前記消化管中の場所においてデバイスから放出される、リザーバ。
- 治療方法において用いられる治療的に有効な量のJAK阻害薬が装填された摂取可能なデバイスを含むかまたは治療方法において用いられる治療的に有効な量のJAK阻害薬が装填された摂取可能なデバイスからなる組成であって、前記方法は、前記組成を前記対象者へ経口投与することを含み、前記JAK阻害薬は、1つ以上の疾病部位の近位の前記対象者の前記消化管中の場所において前記デバイスから放出される、組成。
- 請求項230に記載の方法のための前記取り付け可能なリザーバ区画または請求項231に記載の組成であって、疾病部位は、事前決定される、請求項228または229に記載の利用のためのJAK阻害薬。
- 請求項228または229に記載の利用のためのJAK阻害薬、請求項230に記載の利用のための取り付け可能なリザーバ区画、または請求項231に記載の利用のための組成であって、前記摂取可能なデバイスは、環境センサをさらに含み、前記方法は、前記環境センサを用いて前記1つ以上の疾病部位の場所を特定することをさらに含む、請求項228または229に記載の利用のためのJAK阻害薬。
- 請求項233に記載の利用のためのJAK阻害薬、利用のための前記取り付け可能なリザーバ区画または利用のための組成であって、前記環境センサは画像化センサであり、前記方法は、前記消化管を画像化して前記1つ以上の疾病部位の場所を特定することをさらに含む、組成。
- 請求項234に記載の利用のためのJAK阻害薬、利用のための前記取り付け可能なリザーバ区画または利用のための組成であって、前記画像化により、前記消化管の疾病と関連付けられた炎症組織および/または病変が検出される、利用のためのJAK阻害薬、利用のための前記取り付け可能なリザーバ区画または利用のための組成。
- 請求項228〜234のうちいずれか1つに記載の利用のためのJAK阻害薬、利用のための前記取り付け可能なリザーバ区画または利用のための組成であって、前記GI管の疾病は、炎症性腸疾病、潰瘍性大腸炎およびクローン病のうち1つ以上である、利用のためのJAK阻害薬、利用のための前記取り付け可能なリザーバ区画または利用のための組成。
- 治療的に有効な量のJAK阻害薬が装填された摂取可能なデバイスであって、前記デバイスは、1つ以上の疾病部位の近位の前記対象者の前記消化管中の場所において前記JAK阻害薬を放出させるように制御可能である、摂取可能なデバイス。
- 前記ヒトまたは動物体の治療方法において用いられる、請求項237のデバイス。
- 請求項228〜236のうちいずれか1つに記載の、利用のためのJAK阻害薬、利用のための前記取り付け可能なリザーバ区画または利用のための組成あるいは請求項237または請求項238に記載のデバイスであって、前記摂取可能なデバイスは、
第1の端部と、前記第1の端部と実質的に反対側の第2の端部とによって規定されるハウジング、および前記第1の端部から前記第2の端部へ長手方向に延びる壁と、
前記ハウジング内に配置されかつ前記JAK阻害薬を含むリザーバであって、前記リザーバの第1の端部は、前記ハウジングの前記第1の端部へ接続される、リザーバと、
前記JAK阻害薬を前記リザーバから解放するための機構と、
前記JAK阻害薬を前記リザーバから前記ハウジングから放出させることを可能にするように構成された退出弁と、
を含む、
請求項228〜236のうちいずれか1つに記載の、利用のためのJAK阻害薬、利用のための前記取り付け可能なリザーバ区画または利用のための組成あるいは請求項237または請求項238に記載のデバイス。 - 請求項228〜236のうちいずれか1つに記載の利用のためのJAK阻害薬、利用のための前記取り付け可能なリザーバ区画または利用のための組成あるいは請求項237または請求項238の記載のデバイスであって、前記摂取可能なデバイスは、
治療的に有効な量の前記JAK阻害薬を内部に保存したリザーバ区画を含む摂取可能なハウジングと、
前記JAK阻害薬が前記リザーバ中に保持される閉状態および前記JAK阻害薬が前記リザーバから前記デバイスの外部へ放出される開状態を有する放出機構と、
前記放出機構の状態を前記閉から前記開状態へ変化させるアクチュエータと、
を含む、請求項228〜236のうちいずれか1つに記載の利用のためのJAK阻害薬、利用のための前記取り付け可能なリザーバ区画または利用のための組成あるいは請求項237または請求項238の記載のデバイス。 - 請求項239または240に記載の利用のためのJAK阻害薬、利用のための前記取り付け可能なリザーバ区画、利用のための組成またはデバイスであって、前記摂取可能なデバイスは、前記腸管中の前記デバイスの場所の検出および/または前記GI管内の疾病の存在の検出を行う環境センサをさらに含む、請求項239または240に記載の利用のためのJAK阻害薬、利用のための前記取り付け可能なリザーバ区画、利用のための組成またはデバイス。
- 請求項241に記載の利用のためのJAK阻害薬、利用のための取り付け可能なリザーバ区画、利用のための組成またはデバイスであって、前記摂取可能なデバイスは、データを前記環境センサから外部受信器へ送信するための通信システムをさらに含む、請求項241に記載の利用のためのJAK阻害薬、利用のための取り付け可能なリザーバ区画、利用のための組成またはデバイス。
- 請求項241または242に記載の利用のためのJAK阻害薬、利用のための取り付け可能なリザーバ区画、利用のための組成またはデバイスであって、前記摂取可能なデバイスは、プロセッサまたはコントローラをさらに含み、前記プロセッサまたはコントローラは、前記環境センサおよび前記アクチュエータへ接続され、前記デバイスが疾病組織の存在中にありかつ/または疾病組織の近位にあると事前決定された前記腸管内の場所内にあると決定された場合、前記アクチュエータをトリガして前記放出機構を閉状態から開状態へ転換させる、請求項241または242に記載の利用のためのJAK阻害薬、利用のための取り付け可能なリザーバ区画、利用のための組成またはデバイス。
- 請求項242に記載の利用のためのJAK阻害薬、利用のための前記取り付け可能なリザーバ区画、利用のための組成またはデバイスであって、前記通信システムは、外部送信器から信号を受信する手段をさらに含み、前記アクチュエータは、前記信号に応答してトリガされるように適合される、請求項242に記載の利用のためのJAK阻害薬、利用のための前記取り付け可能なリザーバ区画、利用のための組成またはデバイス。
- 請求項239〜244のうちいずれか1つに記載の利用のためのJAK阻害薬、利用のための前記取り付け可能なリザーバ区画、利用のための組成またはデバイスであって、前記摂取可能なデバイスは、局在化データを外部受信器へ送信するための通信システムをさらに含む、請求項239〜244のうちいずれか1つに記載の利用のためのJAK阻害薬、利用のための前記取り付け可能なリザーバ区画、利用のための組成またはデバイス。
- 請求項239〜242のうちいずれか1つに記載の利用のためのJAK阻害薬、利用のための前記取り付け可能なリザーバ区画、利用のための組成、またはデバイスであって、前記摂取可能なデバイスは、局在化データの外部受信器への送信および外部送信器からの信号受信を行う通信システムをさらに含み、前記アクチュエータは、前記信号に応答してトリガされるように適合される、請求項239〜242のうちいずれか1つに記載の利用のためのJAK阻害薬、利用のための前記取り付け可能なリザーバ区画、利用のための組成、またはデバイス。
- 請求項148〜246のうちいずれか1つに記載の利用のためのJAK阻害薬、利用のための前記取り付け可能なリザーバ区画、利用のための組成またはデバイスであって、前記摂取可能なデバイスは、展開可能なアンカー固定システムと、前記アンカー固定システムを展開させるためのアクチュエータとをさらに含み、前記アンカー固定システムは、前記摂取可能なデバイスを前記対象者の組織へアンカー固定または取り付けることが可能である、請求項148〜246のうちいずれか1つに記載の利用のためのJAK阻害薬、利用のための前記取り付け可能なリザーバ区画、利用のための組成またはデバイス。
- 前記方法は、前記デバイスの投与後の前記疾病の場所における前記JAK阻害薬のレベルを決定することを含む、請求項31〜221のうちいずれか1つの方法。
- 前記方法は、前記デバイスの投与後における時点において前記疾病場所におけるJAK阻害薬のレベルが実質的に等しい量の前記JAK阻害薬の全身投与後の前記同一時点における同一疾病場所における前記JAK阻害薬のレベルを上回ると決定することを含む、請求項31〜221または248のうちいずれか1つの方法。
- 前記方法は、前記デバイスの投与後の時点における前記対象者の前記GI組織中の前記JAK阻害薬のレベルを決定することを含む、請求項248の方法。
- 前記方法は、前記デバイスの投与後の時点における前記対象者中の前記ルーメン/表面粘膜、前記粘膜固有層、前記粘膜下組織および前記筋層/漿膜のうち1つ以上における前記JAK阻害薬のレベルを決定することを含む、請求項31〜221または250のうちいずれか1つの方法。
- 前記方法は、前記デバイスの投与後の時点における前記GI組織中の前記JAK阻害薬のレベルが実質的に等しい量の前記JAK阻害薬の全身投与後の前記同一時点における対象者の前記GI組織中の前記JAK阻害薬のレベルを上回ると決定することを含む、請求項31〜221または250のうちいずれか1つの方法。
- 前記方法は、前記デバイスの投与後の前記対象者中の前記ルーメン/表面粘膜中の前記JAK阻害薬のレベルが、実質的に等しい量の前記JAK阻害薬の全身投与後の前記同一時点における対象者中の前記ルーメン/表面粘膜中のJAK阻害薬のレベルを上回ると決定することを含む、請求項31〜221または251のうちいずれか1つの方法。
- 前記方法は、前記デバイスの投与後から約10分〜約10時間の期間以内に前記対象者の前記組織中の前記JAK阻害薬のレベルを決定することを含む、請求項31〜221または248〜253のうちいずれか1つの方法。
- 前記方法は、前記デバイスの投与後の前記対象者中の前記疾病場所におけるマーカのレベルを決定することを含む、請求項31〜221または248〜254のうちいずれか1つの方法。
- 前記マーカはバイオマーカであり、前記方法は、前記デバイスの投与後の時点における前記対象者中の前記疾病場所における前記バイオマーカのレベルが前記デバイスの投与前の前記対象者中の前記バイオマーカのレベルまたは実質的に等しい量の前記JAK阻害薬の全身投与後の前記同一時点における同一の疾病場所における対象者中の前記バイオマーカのレベルよりも低いと決定することを含む、請求項255の方法。
- 前記デバイスの投与後の時点における前記対象者中の前記バイオマーカのレベルは、前記デバイスの投与前の前記対象者中の前記バイオマーカのレベルまたは実質的に等しい量の前記JAK阻害薬の全身投与後の前記同一時点における同一場所における対象者中の前記バイオマーカのレベルと比較して1%〜99%だけ低下している、請求項256の方法。
- 前記方法は、前記デバイスの投与から10分〜約10時間後の時点において前記対象者中の前記バイオマーカのレベルを決定することを含む、請求項256または257の方法。
- 前記バイオマーカのレベルは、以下のうち1つ以上である:GI組織中のインタフェロン−γのレベル、GI組織中のIL−1Βのレベル、GI組織中のIL−6のレベル、GI組織中のIL−22のレベル、前記GI組織中のIL−17Aのレベル、GI組織中のTNFαのレベル、GI組織中のIL−2のレベル、請求項256、257または258の方法。
- 前記方法は、前記デバイスの投与後の時点における前記マーカのレベルが、前記デバイスの投与前の前記対象者中の前記マーカのレベルまたは実質的に等しい量の前記JAK阻害薬の全身投与後の前記同一時点における対象者中の同一の疾病場所における前記マーカのレベルを下回ることを決定することを含む、請求項255の方法。
- 前記デバイスの投与後の時点における前記マーカのレベルは、前記デバイスの投与前の前記対象者中の前記マーカのレベルまたは実質的に等しい量の前記JAK阻害薬の全身投与後の前記同一時点における対象者中の同一の疾病場所における前記マーカのレベルから1%〜99%だけ低下している、請求項260の方法。
- 前記方法は、前記デバイスの投与から約10分〜約10時間の期間以内に前記対象者中の前記マーカのレベルを決定することを含む、請求項260または261の方法。
- 前記マーカのレベルは、前記対象者中の内視鏡検査スコアである、請求項260、261または262の方法。
- 前記方法は、前記デバイスの投与後の時点における前記マーカのレベルが、前記デバイスの投与前の前記対象者中の前記マーカのレベルまたは実質的に等しい量の前記JAK阻害薬の全身投与後の前記同一時点における対象者中の同一の疾病場所における前記マーカのレベルを上回ることを決定することを含む、請求項238の方法。
- 前記デバイスの投与後の前記対象者中の前記マーカのレベルは、前記デバイスの投与前の前記対象者中の前記マーカのレベルまたは実質的に等しい量の前記JAK阻害薬の全身投与後の前記同一時点における対象者中の同一の疾病場所における前記マーカのレベルから1%〜400%だけ増加している、請求項247の方法。
- 前記方法は、前記デバイスの投与から約10分〜約10時間の期間内において前記対象者中の前記マーカのレベルを決定することを含む、請求項264または265の方法。
- 前記マーカのレベルは、対象者の体重および便硬さのうち片方または両方である、請求項264、265または266の方法。
- 前記方法は、前記デバイスの投与後の治療開始期間を決定することを含む、請求項31〜221または248〜267のうちいずれか1つの方法。
- 対象者中の大腸炎の治療方法であって、前記大腸炎は、1つ以上の免疫腫瘍剤を用いた前記対象者の治療と関連付けられ、前記方法は、1つ以上の疾病部位の近位の前記対象者の前記消化管中の場所においてJAK阻害薬を放出させることを含み、前記方法は、治療的に有効な量の前記JAK阻害薬を含む製薬組成を前記対象者へ投与することを含む、方法。
- 前記製薬組成は摂取可能なデバイスであり、前記方法は、前記製薬組成を前記対象者へ経口投与することを含む、請求項269の方法。
- 前記1つ以上の免疫腫瘍剤のうち少なくとも1つは、化学療法薬剤である、請求項269または270の方法。
- 前記化学療法薬剤は、化学療法免疫調節薬である、請求項271の方法。
- 前記化学療法免疫調節薬は、免疫チェックポイント阻害薬である、請求項272の方法。
- 前記免疫チェックポイント阻害薬は、以下からなる群から選択された免疫チェックポイントタンパク質を標的とするかまたは以下からなる群から選択された免疫チェックポイントタンパク質の活性を低下させる:CTLA−4、PD−1、PD−L1、PD−1-PD−L1、PD−1-PD−L2、インターロイキン2(IL2)、インドールアミン2、3−ジオキシゲナーゼ(IDO)、IL10、形質転換成長因子−β(TGFβ)、T細胞免疫グロブリンおよびムチン3(TIM3またはHAVCR2)、Gaレクチン9-TIM3、ホスファチジルセリン-TIM3、リンパ球活性化遺伝子3タンパク質(LAG3)、MHCクラスII-LAG3、41BB-41BBリガンド、OX40-OX40リガンド、GITR、GITRリガンド-GITR、CD27、CD70−CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40リガンド、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM-BTLA、HVEM-CD160、HVEM-LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80-PDL−1、PDL2-CD80、CD244、CD48-CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOSリガンド、B7H3、B7H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、ブチロフィリンs、includingBTNL2、シグレックファミリー、TIGITおよびPVRファミリーメンバー、KIR、ILTおよびLIR、NKG2DおよびNKG2A、MICAおよびMICB、CD244、CD28、CD86-CD28、CD86-CTLA、CD80-CD28、CD39、CD73アデノシン-CD39-CD73、CXCR4-CXCL12、ホスファチジルセリン、TIM3、ホスファチジルセリン-TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、Neuroピリン、CD160、CD30、およびCD155、請求項273の方法。
- 前記免疫チェックポイント阻害薬は、以下からなる群から選択される:ウレルマブ、PF05082566、MEDI6469、TRX518、バルリルマブ、CP870893、ペンブロリズマブ(PD1)、ニボルマブ(PD1)、アテゾリズマブ(formerlyMPDL3280A)(PDL1)、MEDI4736(PD−L1)、アベルマブ(PD−L1)、PDR001(PD1)、BMS986016、MGA271、Lirilumab、IPH2201、Emactuzumab、INCB024360、ガルニセルチブ、Ulocuplumab、BKT140、バビツキシマブ、CC90002、ベバシズマブ、MNRP1685AおよびMGA271、請求項273の方法。
- 前記免疫チェックポイント阻害薬は、CTLA−4を標的とする、請求項273の方法。
- 前記免疫チェックポイント阻害薬は、抗体である、請求項273の方法。
- 前記抗体は、イピリムマブまたはトレメリムマブである、請求項277の方法。
- 前記免疫チェックポイント阻害薬は、PD1またはPD−L1を標的とする、請求項273の方法。
- 前記免疫チェックポイント阻害薬は、以下の群から選択される:ニボルマブ、ペムブロリズマブおよびBMS−936559、請求項273の方法。
- 前記1つ以上の免疫腫瘍剤のうち少なくとも1つは、キメラ抗原レセプタ(CAR−T細胞)を発現するT細胞である、請求項269の方法。
- 前記1つ以上の免疫腫瘍剤を用いた前記対象者の治療は、免疫抑制剤を用いた前記患者の治療をさらに含む、請求項269〜281のうちいずれか1つの方法。
- 前記1つ以上の免疫腫瘍剤のうち少なくとも1つは、PI−3キナーゼ阻害薬である、請求項269の方法。
- 対象者中の大腸炎の治療方法であって、
1つ以上の免疫腫瘍剤を用いた前記対象者の治療と関連する大腸炎を前記対象者が有すると決定することと、
大腸炎の1つ以上の部位の近位の前記対象者の前記消化管中の場所にJAK阻害薬を放出させることであって、前記方法は、治療的に有効な量の前記JAK阻害薬を含む製薬組成を前記対象者へ投与することを含み、いくつかの実施形態において、前記製薬組成は摂取可能なデバイスであり、いくつかの実施形態において、前記製薬組成は摂取可能なデバイスであり、前記方法は、前記製薬組成を前記対象者へ経口投与することを含む、
方法。 - 大腸炎の治療方法であって、1つ以上の免疫腫瘍剤を用いた前記対象者の治療と関連する大腸炎に罹患していると決定された対象者の前記消化管内の場所にJAK阻害薬を放出させることであって、前記場所は、大腸炎の1つ以上の部位の近位にある、ことを含み、前記方法は、治療的に有効な量の前記JAK阻害薬を含む製薬組成を前記対象者へ投与することを含む、方法。
- 前記製薬組成は、摂取可能なデバイスであり、前記方法は、前記製薬組成を前記対象者へ経口投与することを含む、請求項254または285の方法。
- 摂取可能なデバイスであって、
JAK阻害薬と、
1つ以上の処理デバイスと、
前記対象者のGI管の一部内の前記摂取可能なデバイスの場所を少なくとも85%までの精度で決定するための前記1つ以上の処理デバイスが実行可能な命令を保存する、1つ以上の機械可読ハードウェア格納デバイスと、
を含む、摂取可能なデバイス。 - 前記精度は、少なくとも90%である、請求項287の摂取可能なデバイス。
- 前記精度は、少なくとも95%である、請求項287の摂取可能なデバイス。
- 前記精度は、少なくとも97%である、請求項287の摂取可能なデバイス。
- 前記精度は、少なくとも98%である、請求項287の摂取可能なデバイス。
- 前記精度は、少なくとも99%である、請求項287の摂取可能なデバイス。
- 前記精度は100%である、請求項287の摂取可能なデバイス。
- 前記対象者の前記GI管の前記部位の部位は、前記十二指腸を含む、請求項287の摂取可能なデバイス。
- 前記対象者の前記GI管の前記部位の部位は、前記空腸を含む、請求項287の摂取可能なデバイス。
- 前記対象者の前記GI管の前記部位の部位は、前記回腸末端部、盲腸および結腸を含む、請求項287の摂取可能なデバイス。
- 第1の光源および第2の光源をさらに含み、前記第1の光源は、第1の波長において光を出射するように構成され、前記第2の光源は、前記第1の波長と異なる第2の波長において光を出射するように構成される、請求項287〜296のうちいずれか1つの摂取可能なデバイス。
- 第1の検出器および第2の検出器をさらに含み、前記第1の検出器は、前記第1の波長において光を検出するように構成され、前記第2の検出器は、前記第2の波長において光を検出するように構成される、請求項297の摂取可能なデバイス。
- 摂取可能なデバイスであって、
JAK阻害薬と、
1つ以上の処理デバイスと、
前記摂取可能なデバイスが対象者の前記盲腸中にあることを少なくとも70%までの精度において決定するように前記1つ以上の処理デバイスによって実行可能な命令を保存する、1つ以上の機械可読ハードウェア格納デバイスと、
を含む、摂取可能なデバイス。 - 前記精度は、少なくとも75%である、請求項299の摂取可能なデバイス。
- 前記精度は、少なくとも80%である、請求項299の摂取可能なデバイス。
- 前記精度は、少なくとも85%である、請求項299の摂取可能なデバイス。
- 前記精度は、少なくとも88%である、請求項299の摂取可能なデバイス。
- 前記精度は、少なくとも89%である、請求項299の摂取可能なデバイス。
- 摂取可能なデバイスであって、
JAK阻害薬と、
1つ以上の処理デバイスと、
対象者のGI管の一部における前記医療デバイスの場所を少なくとも85%までの精度で決定するように前記データを実行することが可能なデバイスへ前記1つ以上の処理デバイスがデータを送信する際に実行することが可能な命令を保存する1つ以上の機械可読ハードウェア格納デバイスと、
を含む、摂取可能なデバイス。 - 前記精度は、少なくとも90%である、請求項305の摂取可能なデバイス。
- 前記精度は、少なくとも95%である、請求項305の摂取可能なデバイス。
- 前記精度は、少なくとも97%である、請求項305の摂取可能なデバイス。
- 前記精度は、少なくとも98%である、請求項305の摂取可能なデバイス。
- 前記精度は、少なくとも99%である、請求項305の摂取可能なデバイス。
- 前記精度は、100%である、請求項305の摂取可能なデバイス。
- 前記対象者の前記GI管の前記部位の部位は、前記十二指腸を含む、請求項305の摂取可能なデバイス。
- 前記対象者の前記GI管の前記部位の部位は、前記空腸を含む、請求項305の摂取可能なデバイス。
- 前記対象者の前記GI管の前記部位の部位は、前記回腸末端部、盲腸および結腸を含む、請求項305の摂取可能なデバイス。
- 第1の光源および第2の光源をさらに含み、前記第1の光源は、第1の波長において光を出射するように構成され、前記第2の光源は、前記第1の波長と異なる第2の波長において光を出射するように構成される、請求項305〜314のうちいずれか1つの摂取可能なデバイス。
- 第1の検出器および第2の検出器をさらに含み、前記第1の検出器は、前記第1の波長において光を検出するように構成され、前記第2の検出器は、前記第2の波長において光を検出するように構成される、請求項315の摂取可能なデバイス。
- 前記データは、少なくとも2つの異なる波長の光についての強度データを含む、請求項305〜315のうちいずれか1つの摂取可能なデバイス。
- 摂取可能なデバイスであって、
JAK阻害薬と、
1つ以上の処理デバイスと、
前記摂取可能なデバイスが対象者の盲腸中にあることを少なくとも70%までの精度で決定するために前記データを実行することが可能な外部デバイスへデータを送信する際に前記1つ以上の処理デバイスによって実行可能な命令を保存する、1つ以上の機械可読ハードウェア格納デバイスと、
を含む、摂取可能なデバイス。 - 前記精度は、少なくとも75%である、請求項318の摂取可能なデバイス。
- 前記精度は、少なくとも80%である、請求項318の摂取可能なデバイス。
- 前記精度は、少なくとも85%である、請求項318の摂取可能なデバイス。
- 前記精度は、少なくとも88%である、請求項318の摂取可能なデバイス。
- 前記精度は、少なくとも89%である、請求項318の摂取可能なデバイス。
- 前記JAK阻害薬は、治療的に有効な量で存在する、請求項287〜317のいずれか1つの摂取可能なデバイス。
- 対象者内の前記消化管の疾病の治療方法であって、
1つ以上の疾病部位の近位の前記対象者の前記消化管中の場所においてJAK阻害薬を放出させることであって、前記方法は、請求項287〜324のうちいずれか1つの前記摂取可能なデバイスを前記対象者へ経口投与することを含み、
前記方法は、対象者のGI管の一宇部内の前記摂取可能な医療デバイスの場所を少なくとも85%までの精度で決定することをさらに含む、
方法。 - 前記精度は、少なくとも90%である、請求項325の方法。
- 前記精度は、少なくとも95%である、請求項325の方法。
- 前記精度は、少なくとも97%である、請求項325の方法。
- 前記精度は、少なくとも98%である、請求項325の方法。
- 前記精度は、少なくとも99%である、請求項325の方法。
- 前記精度は、100%である、請求項325の方法。
- 前記対象者の前記GI管の前記部位の部位は、前記十二指腸を含む、請求項325の方法。
- 前記対象者の前記GI管の前記部位の部位は、前記空腸を含む、請求項325の方法。
- 前記対象者の前記GI管の前記部位の部位は、前記回腸末端部、盲腸および結腸を含む、請求項325の方法。
- 対象者の前記GI管内の前記摂取可能なデバイスの場所を決定することは、前記GI管内の反射光信号を決定することを含み、前記反射信号は、少なくとも2つの異なる波長の光を含む、請求項325の方法。
- 前記反射信号は、少なくとも3つの異なる波長の光を含む、請求項335の方法。
- 前記反射光は、第1の波長および第2の波長を含み、
前記第1の波長は、495〜600nmであり、
前記第2の波長は、400〜495nmである、
請求項335または336の方法。 - 前記第1の波長および第2の波長は、少なくとも50nmだけ離れている、請求項337の方法。
- 対象者内の前記消化管の疾病の治療方法であって、
1つ以上の疾病部位の近位の前記対象者の前記消化管中の場所においてJAK阻害薬を放出させることであって、前記方法は、請求項287〜324のうちいずれか1つの前記摂取可能なデバイスを対象者へ投与することを含み、
前記方法は、前記GI管内において測定された反射光信号に基づいて、対象者の前記GI管内の摂取可能な医療デバイスの場所を決定することをさらに含み、
前記反射信号は、少なくとも2つの異なる波長の光を含む、
方法。 - 前記反射信号は、少なくとも3つの異なる波長の光を含む、請求項339の方法。
- 前記少なくとも2つの異なる波長は、第1の波長および第2の波長を含み、
前記第1の波長は、495〜600nmであり、
前記第2の波長は、400〜495nmである、
請求項339の方法。 - 前記第1の波長および第2の波長は、少なくとも50nmだけ離れている、請求項341の方法。
- 前記JAK阻害薬は、治療的に有効な量で存在する、請求項325〜342のうちいずれか1つの方法。
- 摂取可能なデバイスであって、
ハウジングと、
前記ハウジング内に配置されたガス生成セルと、
前記ハウジング内に配置された格納リザーバと、
を含み、
前記格納リザーバは、JAK阻害薬を保存し、
前記摂取可能なデバイスは、前記ガス生成セルがガスを生成した場合に前記JAK阻害薬が前記摂取可能なデバイス中の開口部を介して前記摂取可能なデバイスから退出するように構成される、
摂取可能なデバイス。 - 注入デバイスをさらに含み、前記注入デバイスは、前記ガス生成セルが前記ガスを生成した場合、前記ガスが前記注入デバイスを移動させて、前記JAK阻害薬を、前記開口部を介して前記摂取可能なデバイスから強制的に退出させるように構成される、請求項344の摂取可能なデバイス。
- 前記注入デバイスは、シリンジを含む、請求項345の摂取可能なデバイス。
- コンポーネントをさらに含み、前記コンポーネントは、前記注入デバイスを上皮層に配置することおよび前記JAK阻害薬の送達前に前記上皮層を拡散させることを行うように構成される、請求項345または346の摂取可能なデバイス。
- 膜をさらに含み、前記膜は、前記ガス生成セルが前記ガスを生成した際に前記ガスが前記膜を移動させて前記JAK阻害薬を、前記開口部を介して前記摂取可能なデバイスから強制的に退出させるように構成される、請求項344〜347のうちいずれか1つの摂取可能なデバイス。
- 前記膜は、ピストンを含み、前記ピストンは、前記ガス生成セルが前記ガスを生成した際に前記ガスが前記膜を移動させて前記JAK阻害薬が前記開口部を介して前記摂取可能なデバイスから退出するように構成される、請求項348の摂取可能なデバイス。
- 前記ハウジングによって指示された光学センシングユニットをさらに含み、前記光学センシングユニットは、前記ハウジングの外部の環境からの反射率を検出するように構成される、請求項344〜349のうちいずれか1つの摂取可能なデバイス。
- 前記摂取可能なデバイスは、前記光学センシングユニットによって検出された前記反射率に基づいて前記摂取可能なデバイスの場所を決定するように構成される、請求項350の摂取可能なデバイス。
- 前記ガス生成セルは、前記光学センシングユニットによって検出された前記反射率に基づいて、前記ガスを生成する、請求項350または351の摂取可能なデバイス。
- 前記ハウジング内の電子コンポーネントをさらに含み、前記電子コンポーネントは、前記ガス生成セルを活性化させるように構成される、請求項344〜352のうちいずれか1つの摂取可能なデバイス。
- 前記ガス生成セルは、前記電子コンポーネントに隣接する、請求項353の摂取可能なデバイス。
- 前記ハウジング内の内圧を逃すように構成された安全デバイスをさらに含む、請求項344〜354のうちいずれか1つの摂取可能なデバイス。
- 前記ハウジングは、第1の端部と、第2の端部と、前記第1の端部および第2の端部間に延びる壁とを有し、
前記格納リザーバは、前記第1の端部に隣接する、
請求項344〜355のうちいずれか1つの摂取可能なデバイス。 - 前記格納リザーバは、治療的に有効な量の前記JAK阻害薬を保存する、請求項344〜356のうちいずれか1つの摂取可能なデバイス。
- 摂取可能なデバイス内において用いられるリザーバであって、前記リザーバは、治療薬を含む、リザーバ。
- 前記リザーバはハウジングを含み、前記ハウジングはプラスチックを含む、請求項358のリザーバ。
- 前記プラスチックは、PVC、シリコーンおよびポリカーボネートからなる群から選択される少なくとも1つの材料を含む、請求項358または359のリザーバ。
- 前記摂取可能なデバイスは、完全に組み立ておよびパッケージされた場合、米国における医療デバイスの販売に関する法的規制を満たす、請求項358〜360のうちいずれか1つのリザーバ。
- 前記治療薬は、JAK阻害薬を含む、請求項30のリザーバ。
- 前記リザーバは、前記摂取可能なデバイスのハウジング内に部分的に適合するように構成される、請求項358〜362のうちいずれか1つのリザーバ。
- 前記リザーバは、前記摂取可能なデバイスのハウジング内に全体的に適合するように構成される、請求項358〜363のうちいずれか1つのリザーバ。
- 前記リザーバは、前記摂取可能なデバイスのハウジングに取り付けられるように構成される、請求項358〜362のうちいずれか1つのリザーバ。
- 前記リザーバは、前記摂取可能なデバイスと摩擦嵌めされるように構成される、請求項358〜365のうちいずれか1つのリザーバ。
- 前記リザーバは、付勢機構を介して前記摂取可能なデバイスへ保持されるように構成される、請求項358〜366のうちいずれか1つのリザーバ。
- 前記付勢機構は、バネ、ラッチ、鉤爪、磁石および電磁放射からなる群から選択される少なくとも1つの部材を含む、請求項367のリザーバ。
- 前記リザーバは、前記摂取可能なデバイスのハウジング内の溝部または軌道へ差し込まれるように構成される、請求項358〜368のうちいずれか1つのリザーバ。
- 前記リザーバは、前記摂取可能なデバイスとスナップ嵌めされるように構成される、請求項358〜369のうちいずれか1つのリザーバ。
- 前記リザーバは、貫通されるように構成される、請求項358〜370のうちいずれか1つのリザーバ。
- 前記リザーバは、プラスチックを含む、請求項358〜371のうちいずれか1つのリザーバ。
- 前記リザーバは、PVC、ポリカーボネートおよびシリコーンからなる群から選択される少なくとも1つの材料を含む、請求項358〜372のうちいずれか1つのリザーバ。
- 前記リザーバは、金属または合金を含む、請求項358〜373のうちいずれか1つのリザーバ。
- 前記リザーバは、ステンレススチールを含む、請求項374のリザーバ。
- 前記リザーバは、電子コンポーネントを運搬するように構成される、請求項358〜375のうちいずれか1つのリザーバ。
- キットであって、
摂取可能なデバイスと、
摂取可能なデバイス内において用いられるように構成されるリザーバであって、前記リザーバは治療薬を含む、リザーバと、
を含む、キット。 - 請求項100、151、152、233または239〜247のうちいずれか1つに記載のデバイスのうち1つ以上の要素をさらに含む、請求項287〜298のうちいずれか1つの摂取可能なデバイス。
- 請求項100、151、152、233、または239〜247のうちいずれか1つに記載のデバイスの1つ以上の要素をさらに含む、請求項299〜304のうちいずれか1つの摂取可能なデバイス。
- 請求項100、151、152、233、または239〜247のうちいずれか1つに記載のデバイスの1つ以上の要素をさらに含む、請求項305〜317のうちいずれか1つの摂取可能なデバイス。
- 請求項100、151、152、233、または239〜247のうちいずれか1つに記載のデバイスの1つ以上の要素をさらに含む、請求項318〜324のうちいずれか1つの摂取可能なデバイス。
- 請求項100、151、152、233、または239〜247のうちいずれか1つに記載のデバイスの1つ以上の要素をさらに含む、請求項344〜357のうちいずれか1つの摂取可能なデバイス。
- 前記リザーバは、請求項287〜324、344〜357または378〜382のうちいずれか1つのデバイス内において用いられるように構成される、請求項358〜376のうちいずれか1つの摂取可能なデバイス。
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