JP7150723B2 - 消化管疾病のインテグリン阻害薬による治療 - Google Patents
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Description
本出願は、以下の米国仮出願の恩恵を主張する:第62/434,369号(出願日:2016年12月14日)、第62/478,863号(出願日:2017年3月30日)、第62/545,220号(出願日:2017年8月14日)、および第62/583,804号(出願日:2017年11月9日)。これらの先行出願の開示内容が、本出願の開示内容の一部を為すものとみなされ(かつその全体を参考のため援用する)。
-対象者のGI管中のGI疾病の部位、重篤度、病状および範囲のマッピング、サンプリングおよび/または評価を行うことならびに/あるいは例えば患者のGI管内における治療薬に対する患者の反応のマッピング、サンプリングおよび/または評価を行うこと、ならびに/あるいは、
-対象者のGI管中のGI疾病の1つ以上のマーカおよび/または例えば患者のGI管内における治療薬に対する患者反応の1つ以上のマーカの特定、定量化および/または監視を行うこと、ならびに/あるいは、
-例えばGI疾病の部位の近位へ治療薬を放出すること。
インテグリン阻害薬を含む製薬製剤を対象者に投与すること。
製薬製剤は、1つ以上の疾病部位の近位の対象者の消化管中の場所において放出される。
対象者へ摂取可能なデバイスを投与することであって、摂取可能なデバイスは、ハウジングと、製薬製剤を含むリザーバと、製薬製剤をデバイスから放出するための放出機構とを含む。
いくつかの実施形態において、デバイスは、固形のインテグリン阻害薬またはインテグリン阻害薬を含む固形の製剤を放出することが可能なデバイスである。いくつかの実施形態において、デバイスは、液体インテグリン阻害薬またはインテグリン阻害薬を含む液体製剤を放出することが可能なデバイスである。よって、本明細書中の方法のいくつかの実施形態において、デバイスからの製薬製剤放出は、固形の製剤である。よって、本明細書中の方法のいくつかの実施形態において、デバイスからの製薬製剤放出は、液体製剤である。
1つ以上の疾病部位の存在を検出するように構成された検出器と、
検出器による1つ以上の疾病部位の存在の検出に応答して1つ以上の疾病部位の近位におけるインテグリン阻害薬の放出をトリガするように構成されたコントローラまたはプロセッサと
を含む、こと。
摂取可能なデバイス内に収容された治療的に有効な量のインテグリン阻害薬を対象者へ投与することであって、摂取可能なデバイスは、
消化管内のデバイスの場所を検出するように構成された検出器と、
1つ以上の事前決定される疾病部位の場所に対応するデバイスの場所の検出器による検出に応答して、1つ以上の事前決定される疾病部位の近位におけるインテグリン阻害薬の放出をトリガするように構成されたコントローラまたはプロセッサと、
を含む、こと。
摂取可能なデバイス内に収容された治療的に有効な量のインテグリン阻害薬を対象者へ投与することと、
環境データを伝送する信号をデバイスから外部受信器において受信することと、
1つ以上の疾病部位の存在を確認するために環境データを評価することと、
1つ以上の疾病部位の存在が確認された場合、1つ以上の疾病部位の近位におけるインテグリン阻害薬の放出をトリガする信号を外部送信器からデバイスへ送ること。
摂取可能なデバイス内に収容された治療的に有効な量のインテグリン阻害薬を対象者へ投与することと、
環境または光学データを伝送する信号をデバイスから外部受信器において受信することと、
消化管内のデバイスの場所の評価のために、環境または光学データを評価することと、
デバイスの場所が確認されると、1つ以上の疾病部位の近位におけるインテグリン阻害薬の放出をトリガする信号を外部送信器からデバイスへ送ること。
対象者の消化管中の場所へインテグリン阻害薬を送達させること。
本方法は、治療的に有効な量のインテグリン阻害薬を含む医薬組成物を対象者へ投与することを含む。
対象者の大腸の近位部内の場所にインテグリン阻害薬を送達させること。
方法は、治療的に有効な量のインテグリン阻害薬を内視鏡的に対象者に投与することを含む。
1つ以上の疾病部位の近位の対象者の消化管中の場所においてインテグリン阻害薬を放出させること。
本方法は、治療的に有効な量のインテグリン阻害薬を含む医薬組成物を対象者へ投与することを含む。
1つ以上の疾病部位の近位の対象者の消化管中の場所においてインテグリン阻害薬を放出させること。
本方法は、治療的に有効な量のインテグリン阻害薬を含む医薬組成物を対象者へ投与することを含む。医薬組成物は、摂取可能なデバイスである。本方法は、医薬組成物を対象者へ経口投与することを含む。
1つ以上の疾病部位の近位の対象者の消化管中の場所においてインテグリン阻害薬を放出させること。本方法は、治療的に有効な量のインテグリン阻害薬を含む医薬組成物を対象者へ投与することを含む。本方法は、3μg/ml未満の対象者の血漿中のインテグリン阻害薬の濃度を提供する。
1つ以上の疾病部位の近位の対象者の大腸の近位部内の場所において、インテグリン阻害薬を放出させること。
治療的に有効な量のインテグリン阻害薬が内部に保存されたリザーバを含む摂取可能なハウジング、
インテグリン阻害薬がリザーバ中に保持される閉状態と、インテグリン阻害薬がリザーバからデバイスの外部へ放出される開状態とを有する放出機構、
放出機構の状態を閉から開状態へ変化させるアクチュエータ。
一実施形態において、摂取可能なデバイスは、以下を含む:
第1の端部と、第1の端部と実質的に反対側の第2の端部とによって規定されるハウジング、
ハウジング内に配置されかつインテグリン阻害薬を含むリザーバであって、リザーバの第1の端部は、ハウジングの第1の端部へ取り付けられる、リザーバ、
インテグリン阻害薬をリザーバから解放するための機構、
および、
インテグリン阻害薬をリザーバからハウジングから放出させるように構成された退出弁。
治療的に有効な量のインテグリン阻害薬が内部に保存されたリザーバを含む摂取可能なハウジング、
インテグリン阻害薬がリザーバ中に保持される閉状態と、インテグリン阻害薬がリザーバからデバイスの外部へ放出される開状態とを有する放出機構、
局在化データの外部受信器への送信および外部送信器からの信号受信を行う通信システム、
放出機構の状態を閉から開状態へ変化させるアクチュエータであって、信号によってトリガされ得るアクチュエータ。
治療的に有効な量のインテグリン阻害薬が内部に保存されたリザーバを含む摂取可能なハウジングと、
インテグリン阻害薬がリザーバ中に保持される閉状態およびインテグリン阻害薬がリザーバからデバイスの外部へ放出される開状態を有する放出機構と、
放出機構の閉から開状態への転換を制御するアクチュエータと、
腸管中のデバイスの場所および/または疾病組織の存在を検出する検出器と、
検出器およびアクチュエータへ連結されたプロセッサまたはコントローラであって、プロセッサまたはコントローラは、デバイスが疾病組織の存在中かつ/または疾病組織の近位にあると事前決定された腸管内の場所中にあると決定された場合、アクチュエータに記放出機構をその閉状態からその開状態へ転換させることがトリガされる、プロセッサまたはコントローラ。
治療的に有効な量のインテグリン阻害薬が内部に保存されたリザーバを含む摂取可能なハウジングと、
摂取可能なハウジングへ連結された検出器であって、検出器は、摂取可能なハウジングが1つ以上の疾病部位のうち1つの各疾病部位の近位にあるときを検出するように構成される、検出器と、
リザーバシステムと流体連絡する弁システムと、
弁システムおよび検出器へ通信可能に連結されたコントローラであって、コントローラは、摂取可能なハウジングが各疾病部位の近位にあることを検出したことに応答して各疾病部位において治療的に有効な量のインテグリン阻害薬を放出するように弁システムを開口させるように構成される。
治療的に有効な量のインテグリン阻害薬が内部に保存されたリザーバを含む摂取可能なハウジングと、
インテグリン阻害薬がリザーバ中に保持される閉状態およびインテグリン阻害薬がリザーバからデバイスの外部へ放出される開状態を有する放出機構と、
腸管中のデバイスの場所および/または疾病組織の存在を示す環境データを検出する環境検出器と、
環境データの外部受信器への送信および外部送信器からの信号受信を行う通信システムと、
信号に応答して、放出機構の閉から開状態への転換を制御するアクチュエータ。
i)環境データを送信する信号を摂取可能なデバイスから外部受信器において受信することと、
ii)疾病の存在を確認するために環境データを評価することと、
iii)疾病の存在が確認された場合、インテグリン阻害薬の放出をトリガする信号を外部送信器から摂取可能なデバイスへ送ること。
例えば、疾病の存在は、炎症組織および/または本明細書中において言及された疾病状態のいずれかと関連付けられた病変の存在に基づいて確認され得る。例えば、疾病の存在は、炎症、潰瘍(例えば、アフタ潰瘍、「穿孔性潰瘍」および/または粘膜の表在性潰瘍、丸石化、狭窄、肉芽腫、腺窩膿瘍)、亀裂(例えば、広範囲の直線状の亀裂)、絨毛萎縮、線維化および/または出血)の存在に基づいて確認され得る。
治療的に有効な量のインテグリン阻害薬が装填された摂取可能なデバイスと、インテグリン阻害薬の放出のための放出機構(例えば、インテグリン阻害薬を含むリザーバからのもの)と、放出機構を制御するアクチュエータと、腸管中のデバイスの場所を決定することおよび/または疾病組織の存在を決定することを行う環境センサと、環境データの送信およびアクチュエータをトリガする信号の受信を行うように適合された通信システム。
身体の外部において摂取可能なデバイスからの環境データの受信および表示を行う受信器および表示モジュールと、
摂取可能なデバイスアクチュエータをトリガする信号を送る送信器。
そのため、CD症状のさらなる測定または代替的測定が必要になることが一般的に認識されている(例えば、新規のPRO器具または新規PROを導出するためのCDAIの適合)。PRO2器具およびPRO3ツールは、CDAIのこのような適合であり、最近では左記に記載がある:Khannaら、Aliment Pharmacol.Ther.41:77-86,2015。PRO2は、軟便/液状便および腹痛{Id)の頻度を評価する。そのため、これらのアイテムは、CDAIから導出および重み付けされ、CDAI日誌カードアイテムとして全般的な健康状態と共に用いられ、大部分は、CDAIによって測定される臨床的恩恵の観察に貢献する(Sandlerら、J.Clin.Epidemiol41:451-8、1988;Thiaら、Inflamm Bowel Dis17:105-11、2011;Kimら、Gastroenterology146:(5supplement1)S-368、2014)。<11という軽減スコアは、7日間における平均便頻度および痛みスコアのCDAI-加重和であり、これにより、フェーズII臨床調査における中程度~重篤のCDのウステキヌマブ誘発治療の遡及データ分析におけるCDAI軽減(<150のスコア)の特定のための最適な感度および特異度が得られる(GasinkC、ら、abstract、ACG Annual Meeting2014)。PRO2については、CDAIによって測定された活性CDにおけるMTX治療の遡及データ分析における継続的な成果測定として用いられた際に感度および応答性を有することが判明した(KhannaR、ら、Inflamm Bowel Dis20:1850-61、2014)。さらなる成果測定を挙げると、Mayo臨床スコア、クローン病重篤度内視鏡インデックス(CDEIS)、および潰瘍性大腸炎重篤度内視鏡インデックス(UCEIS)がある。さらなる成果測定を挙げると、臨床的寛解、粘膜治癒、履歴治癒(経壁)、腸壁厚さ、膿瘍、瘻孔および組織学の測定または評価のためのMRIまたは超音波がある。
1 aaactttttt ccctggctct gccctgggtt
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61 caacaagacc ctttataaag cacagacttt
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181 gttttggaac cactattttc tcatcacgac
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241 tgatccttgg agcctcaaat atactttgga
taatgtttgc agcttctcaa gcttttaaaa
301 tcgagaccac cccagaatct agatatcttg
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361 gcagcaccac aggctgtgag tccccatttt
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421 tgaatgggaa ggtgacgaat gaggggacca
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481 ttgggaacga acactcttac ctgtgcacag
caacttgtga atctaggaaa ttggaaaaag
541 gaatccaggt ggagatctac tcttttccta
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601 tggaggctgg gaagccgatc acagtcaagt
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781 aggatattgg aaaagttctt gtttgccgag
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901 ttatttctgt gaatccatcc acaaagctgc
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961 ccagcgaggg tctaccagct ccagagattt
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1081 gaatttatgt gtgtgaagga gttaatttga
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1141 ttgttcaaga gaaaccattt actgttgaga
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1201 ttggagactc agtcatgttg acatgtagtg
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1441 cagaaatcga gatgagtggt ggcctcgtga
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2281 gaagagaaaa caacaaagac tatttttctc
ctgagcttct cgtgctctat tttgcatcct
2341 ccttaataat acctgccatt ggaatgataa
tttactttgc aagaaaagcc aacatgaagg
2401 ggtcatatag tcttgtagaa gcacagaagt
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2461 actggagaca ctatttatct gtgcaaatcc
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2701 catatgtaaa ataaaattat gccatagcaa
gattgcttaa aatagcaaca ctctatattt
2761 agattgttaa aataactagt gttgcttgga
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1681 gtgaaggaat taaccaggct ggaagaagca
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2221 ctgctcatca ttccttgaga aaaacaatga
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2521 taatttaatg catgttagga aaatttcaca
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2581 tctttcttct attttattcc ctttcacaaa
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2641 atttcaggtt ttgtaaagat gccgggtttt
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2701 gagcactggg ttgactttca ggtactaaat
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1561 ttgcccccag agatacaacc gtcttggtca
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1681 agctccctaa cggggagcta cagcctcttt
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1801 gaaaggaagt ggaattaatt atccaagtta
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2461 gatgagagaa ctggaggagt tccttgatct
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2521 taaaataaaa ttatgccata gcaagattgc
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2701 attttattcc tatatagttt attgacaata
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gtttctctgt atagtactgg catggtacgg
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2941 atgcaacttc tttttatttt cttttgtaaa
tgtttaggtt tttttgtata gtaaagtgat
3001 aatttctgga attagaaaaa aaaaaaaaaa
aaaa
特定の実施形態において、抗体は、MK1.91の抗原結合フラグメントを含むかまたはMK1.91の抗原結合フラグメントからなる(Sorianoら、Laboratory Investigation80(10):1541,2000)。
pan-β1抗体(例えば、OS2966(Carbonellら、Cancer Res.73(10):3145-3154、2013);または
モノクローナル抗体(例えば、17E6(Castelら、Eur.J.Cell.Biol.79(7):502-512、2000);Mitjansら、Int.J.Cancer87(5):716-723、2000))
RGD(ArgGlyAsp)-擬態アンタゴニスト(例えば、tirofiban(Aggrastat(登録商標))-左記を参照:Pierroら、 Eur.J.Ophthalmol。26(4):e74-76、2016;Guanら、Eur.J.Pharmacol761:144-152、2015;
α4アンタゴニスト(例えば、firategrast(Millerら、Lancet Neurol。11(2):131-139、2012)AJM300(Yoshimuraら、
Gastroenterology149(7):1775-1783、2015;Takazoeら、Gastroenterology136(5):A-181、2009;
α4β1アンタゴニスト(例えば、IVL745(Norrisら、J.AllergyClin.Immunol.116(4):761-767、2005;
Coxら、Nat.Rev.DrugDiscov.9(10):804-820、2010))、BIO-1211(Abrahamら、Am.J.Respir.Crit.CareMed.162:603-611、2000);
valategrast(R411)(Coxら、Nat.Rev.DrugDiscov.9(10):804-820、2010);GW559090X(Ravensbergら、Allergy61(9):1097-1103、2006)、TR14035(Sircarら、Bioorg.Med.Chem.10(6):2051-2066、2002;Cortijoら、Br.J.Pharmacol.147(6):661-670、2006);
αvβ3アンタゴニスト(例えば、L0000845704、SB273005;
α5β1アンタゴニスト(例えば、JSM6427)JSM-6427またはその変異体(Zahnら、Arch。Ophthalmol.127(10):1329-1335、2009;
Stragiesら、J.Med.Chem.50:3786-94、2007SAR-118(SAR1118)またはその変異体(Zhongら、ACSMed.Chem.Lett.3(3):203-206、2012;
Suchardら、J.Immunol.184:3917-3926、2010;Yandrapuら、J。Ocul.Pharmacol.Ther.29(2):236-248、2013
または
BMS-587101またはその変異体(Suchardら、J.Immunol.184(7):3917-3926、2010;
Potinら、J.Med.Chem.49:6946-6949、2006
標的インテグリンmRNAまたは標的インテグリンリガンドmRNA(例えば、本明細書中に記載の例示的なインテグリンのいずれかまたは本明細書中に記載の例示的なインテグリンリガンドのいずれか)の哺乳類細胞中の発現を低下させ得る阻害核酸は、アンチセンス核酸分子を含む(すなわち、ヌクレオチド配列が標的インテグリンmRNAまたは標的インテグリンリガンドmRNAの全てまたは一部に対して相補的である核酸分子)(例えば、SEQ ID NO:1~27のいずれか1つの全てまたは一部に対して相補的なもの)。
1 ttttccctgc tctcaccggg cgggggagag
aagccctctg gacagcttct agagtgtgca
61 ggttctcgta tccctcggcc aagggtatcc
tctgcaaacc tctgcaaacc cagcgcaact
121 acggtccccc ggtcagaccc aggatggggc
cagaacggac aggggccgcg ccgctgccgc
181 tgctgctggt gttagcgctc agtcaaggca
ttttaaattg ttgtttggcc tacaatgttg
241 gtctcccaga agcaaaaata ttttccggtc
cttcaagtga acagtttggc tatgcagtgc
301 agcagtttat aaatccaaaa ggcaactggt
tactggttgg ttcaccctgg agtggctttc
361 ctgagaaccg aatgggagat gtgtataaat
gtcctgttga cctatccact gccacatgtg
421 aaaaactaaa tttgcaaact tcaacaagca
ttccaaatgt tactgagatg aaaaccaaca
481 tgagcctcgg cttgatcctc accaggaaca
tgggaactgg aggttttctc acatgtggtc
541 ctctgtgggc acagcaatgt gggaatcagt
attacacaac gggtgtgtgt tctgacatca
601 gtcctgattt tcagctctca gccagcttct
cacctgcaac tcagccctgc ccttccctca
661 tagatgttgt ggttgtgtgt gatgaatcaa
atagtattta tccttgggat gcagtaaaga
721 attttttgga aaaatttgta caaggcctgg
atataggccc cacaaagaca caggtggggt
781 taattcagta tgccaataat ccaagagttg
tgtttaactt gaacacatat aaaaccaaag
841 aagaaatgat tgtagcaaca tcccagacat
cccaatatgg tggggacctc acaaacacat
901 tcggagcaat tcaatatgca agaaaatatg
cttattcagc agcttctggt gggcgacgaa
961 gtgctacgaa agtaatggta gttgtaactg
acggtgaatc acatgatggt tcaatgttga
1021 aagctgtgat tgatcaatgc aaccatgaca
atatactgag gtttggcata gcagttcttg
1081 ggtacttaaa cagaaacgcc cttgatacta
aaaatttaat aaaagaaata aaagcaatcg
1141 ctagtattcc aacagaaaga tactttttca
atgtgtctga tgaagcagct ctactagaaa
1201 aggctgggac attaggagaa caaattttca
gcattgaagg tactgttcaa ggaggagaca
1261 actttcagat ggaaatgtca caagtgggat
tcagtgcaga ttactcttct caaaatgata
1321 ttctgatgct gggtgcagtg ggagcttttg
gctggagtgg gaccattgtc cagaagacat
1381 ctcatggcca tttgatcttt cctaaacaag
cctttgacca aattctgcag gacagaaatc
1441 acagttcata tttaggttac tctgtggctg
caatttctac tggagaaagc actcactttg
1501 ttgctggtgc tcctcgggca aattataccg
gccagatagt gctatatagt gtgaatgaga
1561 atggcaatat cacggttatt caggctcacc
gaggtgacca gattggctcc tattttggta
1621 gtgtgctgtg ttcagttgat gtggataaag
acaccattac agacgtgctc ttggtaggtg
1681 caccaatgta catgagtgac ctaaagaaag
aggaaggaag agtctacctg tttactatca
1741 aagagggcat tttgggtcag caccaatttc
ttgaaggccc cgagggcatt gaaaacactc
1801 gatttggttc agcaattgca gctctttcag
acatcaacat ggatggcttt aatgatgtga
1861 ttgttggttc accactagaa aatcagaatt
ctggagctgt atacatttac aatggtcatc
1921 agggcactat ccgcacaaag tattcccaga
aaatcttggg atccgatgga gcctttagga
1981 gccatctcca gtactttggg aggtccttgg
atggctatgg agatttaaat ggggattcca
2041 tcaccgatgt gtctattggt gcctttggac
aagtggttca actctggtca caaagtattg
2101 ctgatgtagc tatagaagct tcattcacac
cagaaaaaat cactttggtc aacaagaatg
2161 ctcagataat tctcaaactc tgcttcagtg
caaagttcag acctactaag caaaacaatc
2221 aagtggccat tgtatataac atcacacttg
atgcagatgg attttcatcc agagtaacct
2281 ccagggggtt atttaaagaa aacaatgaaa
ggtgcctgca gaagaatatg gtagtaaatc
2341 aagcacagag ttgccccgag cacatcattt
atatacagga gccctctgat gttgtcaact
2401 ctttggattt gcgtgtggac atcagtctgg
aaaaccctgg cactagccct gcccttgaag
2461 cctattctga gactgccaag gtcttcagta
ttcctttcca caaagactgt ggtgaggacg
2521 gactttgcat ttctgatcta gtcctagatg
tccgacaaat accagctgct caagaacaac
2581 cctttattgt cagcaaccaa aacaaaaggt
taacattttc agtaacgctg aaaaataaaa
2641 gggaaagtgc atacaacact ggaattgttg
ttgatttttc agaaaacttg ttttttgcat
2701 cattctccct gccggttgat gggacagaag
taacatgcca ggtggctgca tctcagaagt
2761 ctgttgcctg cgatgtaggc taccctgctt
taaagagaga acaacaggtg acttttacta
2821 ttaactttga cttcaatctt caaaaccttc
agaatcaggc gtctctcagt ttccaagcct
2881 taagtgaaag ccaagaagaa aacaaggctg
ataatttggt caacctcaaa attcctctcc
2941 tgtatgatgc tgaaattcac ttaacaagat
ctaccaacat aaatttttat gaaatctctt
3001 cggatgggaa tgttccttca atcgtgcaca
gttttgaaga tgttggtcca aaattcatct
3061 tctccctgaa ggtaacaaca ggaagtgttc
cagtaagcat ggcaactgta atcatccaca
3121 tccctcagta taccaaagaa aagaacccac
tgatgtacct aactggggtg caaacagaca
3181 aggctggtga catcagttgt aatgcagata
tcaatccact gaaaatagga caaacatctt
3241 cttctgtatc tttcaaaagt gaaaatttca
ggcacaccaa agaattgaac tgcagaactg
3301 cttcctgtag taatgttacc tgctggttga
aagacgttca catgaaagga gaatactttg
3361 ttaatgtgac taccagaatt tggaacggga
ctttcgcatc atcaacgttc cagacagtac
3421 agctaacggc agctgcagaa atcaacacct
ataaccctga gatatatgtg attgaagata
3481 acactgttac gattcccctg atgataatga
aacctgatga gaaagccgaa gtaccaacag
3541 gagttataat aggaagtata attgctggaa
tccttttgct gttagctctg gttgcaattt
3601 tatggaagct cggcttcttc aaaagaaaat
atgaaaagat gaccaaaaat ccagatgaga
3661 ttgatgagac cacagagctc agtagctgaa
ccagcagacc tacctgcagt gggaaccggc
3721 agcatcccag ccagggtttg ctgtttgcgt
gaatggattt ctttttaaat cccatatttt
3781 ttttatcatg tcgtaggtaa actaacctgg
tattttaaga gaaaactgca ggtcagtttg
3841 gaatgaagaa attgtggggg gtgggggagg
tgcggggggc aggtagggaa ataataggga
3901 aaatacctat tttatatgat gggggaaaaa
aagtaatctt taaactggct ggcccagagt
3961 ttacattcta atttgcattg tgtcagaaac
atgaaatgct tccaagcatg acaactttta
4021 aagaaaaata tgatactctc agattttaag
ggggaaaact gttctcttta aaatatttgt
4081 ctttaaacag caactacaga agtggaagtg
cttgatatgt aagtacttcc acttgtgtat
4141 attttaatga atattgatgt taacaagagg
ggaaaacaaa acacaggttt tttcaattta
4201 tgctgctcat ccaaagttgc cacagatgat
acttccaagt gataatttta tttataaact
4261 aggtaaaatt tgttgttggt tccttttaga
ccacggctgc cccttccaca ccccatcttg
4321 ctctaatgat caaaacatgc ttgaataact
gagcttagag tatacctcct atatgtccat
4381 ttaagttagg agagggggcg atatagagaa
taaggcacaa aattttgttt aaaactcaga
4441 atataacatg taaaatccca tctgctagaa
gcccatcctg tgccagagga aggaaaagga
4501 ggaaatttcc tttctctttt aggaggcaca
acagttctct tctaggattt gtttggctga
4561 ctggcagtaa cctagtgaat ttctgaaaga
tgagtaattt ctttggcaac cttcctcctc
4621 ccttactgaa ccactctccc acctcctggt
ggtaccatta ttatagaagc cctctacagc
4681 ctgactttct ctccagcggt ccaaagttat
cccctccttt acccctcatc caaagttccc
4741 actccttcag gacagctgct gtgcattaga
tattaggggg gaaagtcatc tgtttaattt
4801 acacacttgc atgaattact gtatataaac
tccttaactt cagggagcta ttttcattta
4861 gtgctaaaca agtaagaaaa ataagctcga
gtgaatttct aaatgttgga atgttatggg
4921 atgtaaacaa tgtaaagtaa gacatctcag
gatttcacca gaagttacag atgaggcact
4981 ggaagccacc aaattagcag gtgcaccttc
tgtggctgtc ttgtttctga agtacttaaa
5041 cttccacaag agtgaatttg acctaggcaa
gtttgttcaa aaggtagatc ctgagatgat
5101 ttggtcagat tgggataagg cccagcaatc
tgcattttaa caagcacccc agtcactagg
5161 atgcagatgg accacacttt gagaaacacc
acccatttct actttttgca ccttattttc
5221 tctgttcctg agcccccaca ttctctagga
gaaacttaga ggaaaagggc acagacacta
5281 catatctaaa gctttggaca agtccttgac
ctctataaac ttcagagtcc tcattataaa
5341 atgggaagac tgagctggag ttcagcagtg
atgcttttag ttttaaaagt ctatgatctg
5401 gacttcctat aatacaaata cacaatcctc
caagaatttg acttggaaaa aaatgtcaaa
5461 ggaaaacagg ttatctgccc atgtgcatat
ggacaacctt gactaccctg gcctggcccg
5521 tggtggcagt ccagggctat ctgtactgtt
tacagaatta ctttgtagtt gacaacacaa
5581 aacaaacaaa aaaggcataa aatgccagcg
gtttatagaa aaaacagcat ggtattctcc
5641 agttaggtat gccagagtcc aattctttta
acagctgtga gaatttgctg cttcattcca
5701 acaaaatttt atttaaaaaa aaaaaaaaaa
gactggagaa actagtcatt agcttgataa
5761 agaatattta acagctagtg gtgctggtgt
gtacctgaag ctccagctac ttgagagact
5821 gagacaggaa gatcgcttga gcccaggagt
tcaagtccag cctaagcaac atagcaagac
5881 cctgtctcaa aaaaatgact atttaaaaag
acaatgtggc caggcacggt ggctcacacc
5941 tgtaatccca acactttggg aggctgaggc
cggtggatca cgaggtcagg agtttgagac
6001 tagcctggcc aacatggtga aaccccatct
ctaataatat aaaaattagc tgggcgtagt
6061 agcaggtgcc tgtaatccca gttactcggg
aagctgaggc aggagaatca cttgaacccg
6121 ggaggcagag gtttcagtga gccgagatcg
cgccactgca ctccagcctg ggtgacaggg
6181 caagactctg tctcaaacaa acaaacaaaa
aaaaagttag tactgtatat gtaaatacta
6241 gcttttcaat gtgctataca aacaattata
gcacatcctt ccttttactc tgtctcacct
6301 cctttaggtg agtacttcct taaataagtg
ctaaacatac atatacggaa cttgaaagct
6361 ttggttagcc ttgccttagg taatcagcct
agtttacact gtttccaggg agtagttgaa
6421 ttactataaa ccattagcca cttgtctctg
caccatttat cacaccagga cagggtctct
6481 caacctgggc gctactgtca tttggggcca
ggtgattctt ccttgcaggg gctgtcctgt
6541 accttgtagg acagcagccc tgtcctagaa
ggtatgttta gcagcattcc tggcctctag
6601 ctacccgatg ccagagcatg ctccccccgc
agtcatgaca atcaaaaaat gtctccagac
6661 attgtcaaat gcctcctggg gggcagtatt
tctcaagcac ttttaagcaa aggtaagtat
6721 tcatacaaga aatttagggg gaaaaaacat
tgtttaaata aaagctatgt gttcctattc
6781 aacaatattt ttgctttaaa agtaagtaga
gggcataaaa gatgtcatat tcaaatttcc
6841 atttcataaa tggtgtacag acaaggtcta
tagaatgtgg taaaaacttg actgcaacac
6901 aaggcttata aaatagtaag atagtaaaat
agcttatgaa gaaactacag agatttaaaa
6961 ttgtgcatga ctcatttcag cagcaaaata
agaactccta actgaacaga aatttttcta
7021 cctagcaatg ttattcttgt aaaatagtta
cctattaaaa ctgtgaagag taaaactaaa
7081 gccaatttat tatagtcaca caagtgatta
tactaaaaat tattataaag gttataattt
7141 tataatgtat ttacctgtcc tgatatatag
ctataaccca atatatgaaa atctcaaaaa
7201 ttaagacatc atcatacaga aggcaggatt
ccttaaactg agatccctga tccatcttta
7261 atatttcaat ttgcacacat aaaacaatgc
ccttttgtgt acattcaggc atacccattt
7321 taatcaattt gaaaggttaa tttaaacctc
tagaggtgaa tgagaaacat gggggaaaag
7381 tatgaaatag gtgaaaatct taactatttc
tttgaactct aaagactgaa actgtagcca
7441 ttatgtaaat aaagtttcat atgtacctgt
ttattttggc agattaagtc aaaatatgaa
7501 tgtatatatt gcataactat gttagaattg
tatatatttt aaagaaattg tcttggatat
7561 tttcctttat acataataga taagtctttt
ttcaaatgtg gtgtttgatg tttttgatta
7621 aatgtgtttt gcctctttcc acaaaaactg
taaaaataaa tgcatgtttg tacaaaaagt
7681 tgcagaattc atttgattta tgagaaacaa
aaattaaatt gtagtcaaca gttagtagtt
7741 tttctcatat ccaagtataa caaacagaaa
agtttcatta ttgtaaccca cttttttcat
7801 accacattat tgaatattgt tacaattgtt
ttgaaaataa agccattttc tttgggcttt
7861 tataagttaa aaaaaaaa
1 gctctgcccg ttgctcagca agttacttgg
ggttccagtt tgataagaaa agacttcctg
61 tggaggaatc tgaagggaag gaggaggagc
tggcccattc ctgcctggga ggttgtggaa
121 gaaggaagat ggccagagct ttgtgtccac
tgcaagccct ctggcttctg gagtgggtgc
181 tgctgctctt gggaccttgt gctgcccctc
cagcctgggc cttgaacctg gacccagtgc
241 agctcacctt ctatgcaggc cccaatggca
gccagtttgg attttcactg gacttccaca
301 aggacagcca tgggagagtg gccatcgtgg
tgggcgcccc gcggaccctg ggccccagcc
361 aggaggagac gggcggcgtg ttcctgtgcc
cctggagggc cgagggcggc cagtgcccct
421 cgctgctctt tgacctccgt gatgagaccc
gaaatgtagg ctcccaaact ttacaaacct
481 tcaaggcccg ccaaggactg ggggcgtcgg
tcgtcagctg gagcgacgtc attgtggcct
541 gcgccccctg gcagcactgg aacgtcctag
aaaagactga ggaggctgag aagacgcccg
601 taggtagctg ctttttggct cagccagaga
gcggccgccg cgccgagtac tccccctgtc
661 gcgggaacac cctgagccgc atttacgtgg
aaaatgattt tagctgggac aagcgttact
721 gtgaagcggg cttcagctcc gtggtcactc
aggccggaga gctggtgctt ggggctcctg
781 gcggctatta tttcttaggt ctcctggccc
aggctccagt tgcggatatt ttctcgagtt
841 accgcccagg catccttttg tggcacgtgt
cctcccagag cctctccttt gactccagca
901 acccagagta cttcgacggc tactgggggt
actcggtggc cgtgggcgag ttcgacgggg
961 atctcaacac tacagaatat gtcgtcggtg
cccccacttg gagctggacc ctgggagcgg
1021 tggaaatttt ggattcctac taccagaggc
tgcatcggct gcgcggagag cagatggcgt
1081 cgtattttgg gcattcagtg gctgtcactg
acgtcaacgg ggatgggagg catgatctgc
1141 tggtgggcgc tccactgtat atggagagcc
gggcagaccg aaaactggcc gaagtggggc
1201 gtgtgtattt gttcctgcag ccgcgaggcc
cccacgcgct gggtgccccc agcctcctgc
1261 tgactggcac acagctctat gggcgattcg
gctctgccat cgcacccctg ggcgacctcg
1321 accgggatgg ctacaatgac attgcagtgg
ctgcccccta cgggggtccc agtggccggg
1381 gccaagtgct ggtgttcctg ggtcagagtg
aggggctgag gtcacgtccc tcccaggtcc
1441 tggacagccc cttccccaca ggctctgcct
ttggcttctc ccttcgaggt gccgtagaca
1501 tcgatgacaa cggataccca gacctgatcg
tgggagctta cggggccaac caggtggctg
1561 tgtacagagc tcagccagtg gtgaaggcct
ctgtccagct actggtgcaa gattcactga
1621 atcctgctgt gaagagctgt gtcctacctc
agaccaagac acccgtgagc tgcttcaaca
1681 tccagatgtg tgttggagcc actgggcaca
acattcctca gaagctatcc ctaaatgccg
1741 agctgcagct ggaccggcag aagccccgcc
agggccggcg ggtgctgctg ctgggctctc
1801 aacaggcagg caccaccctg aacctggatc
tgggcggaaa gcacagcccc atctgccaca
1861 ccaccatggc cttccttcga gatgaggcag
acttccggga caagctgagc cccattgtgc
1921 tcagcctcaa tgtgtcccta ccgcccacgg
aggctggaat ggcccctgct gtcgtgctgc
1981 atggagacac ccatgtgcag gagcagacac
gaatcgtcct ggactgtggg gaagatgacg
2041 tatgtgtgcc ccagcttcag ctcactgcca
gcgtgacggg ctccccgctc ctagttgggg
2101 cagataatgt cctggagctg cagatggacg
cagccaacga gggcgagggg gcctatgaag
2161 cagagctggc cgtgcacctg ccccagggcg
cccactacat gcgggcccta agcaatgtcg
2221 agggctttga gagactcatc tgtaatcaga
agaaggagaa tgagaccagg gtggtgctgt
2281 gtgagctggg caaccccatg aagaagaacg
cccagatagg aatcgcgatg ttggtgagcg
2341 tggggaatct ggaagaggct ggggagtctg
tgtccttcca gctgcagata cggagcaaga
2401 acagccagaa tccaaacagc aagattgtgc
tgctggacgt gccggtccgg gcagaggccc
2461 aagtggagct gcgagggaac tcctttccag
cctccctggt ggtggcagca gaagaaggtg
2521 agagggagca gaacagcttg gacagctggg
gacccaaagt ggagcacacc tatgagctcc
2581 acaacaatgg ccctgggact gtgaatggtc
ttcacctcag catccacctt ccgggacagt
2641 cccagccctc cgacctgctc tacatcctgg
atatacagcc ccaggggggc cttcagtgct
2701 tcccacagcc tcctgtcaac cctctcaagg
tggactgggg gctgcccatc cccagcccct
2761 cccccattca cccggcccat cacaagcggg
atcgcagaca gatcttcctg ccagagcccg
2821 agcagccctc gaggcttcag gatccagttc
tcgtaagctg cgactcggcg ccctgtactg
2881 tggtgcagtg tgacctgcag gagatggcgc
gcgggcagcg ggccatggtc acggtgctgg
2941 ccttcctgtg gctgcccagc ctctaccaga
ggcctctgga tcagtttgtg ctgcagtcgc
3001 acgcatggtt caacgtgtcc tccctcccct
atgcggtgcc cccgctcagc ctgccccgag
3061 gggaagctca ggtgtggaca cagctgctcc
gggccttgga ggagagggcc attccaatct
3121 ggtgggtgct ggtgggtgtg ctgggtggcc
tgctgctgct caccatcctg gtcctggcca
3181 tgtggaaggt cggcttcttc aagcggaacc
ggccacccct ggaagaagat gatgaagagg
3241 gggagtgatg gtgcagccta cactattcta
gcaggagggt tgggcgtgct acctgcaccg
3301 ccccttctcc aacaagttgc ctccaagctt
tgggttggag ctgttccatt gggtcctctt
3361 ggtgtcgttt ccctcccaac agagctgggc
taccccccct cctgctgcct aataaagaga
3421 ctgagccctg aaaaaaaaaa aaaaaaaaa
1 ataacgtctt tgtcactaaa atgttcccca
ggggccttcg gcgagtcttt ttgtttggtt
61 ttttgttttt aatctgtggc tcttgataat
ttatctagtg gttgcctaca cctgaaaaac
121 aagacacagt gtttaactat caacgaaaga
actggacggc tccccgccgc agtcccactc
181 cccgagtttg tggctggcat ttgggccacg
ccgggctggg cggtcacagc gaggggcgcg
241 cagtttgggg tcacacagct ccgcttctag
gccccaacca ccgttaaaag gggaagcccg
301 tgccccatca ggtccgctct tgctgagccc
agagccatcc cgcgctctgc gggctgggag
361 gcccgggcca ggacgcgagt cctgcgcagc
cgaggttccc cagcgccccc tgcagccgcg
421 cgtaggcaga gacggagccc ggccctgcgc
ctccgcacca cgcccgggac cccacccagc
481 ggcccgtacc cggagaagca gcgcgagcac
ccgaagctcc cggctggcgg cagaaaccgg
541 gagtggggcc gggcgagtgc gcggcatccc
aggccggccc gaacgctccg cccgcggtgg
601 gccgacttcc cctcctcttc cctctctcct
tcctttagcc cgctggcgcc ggacacgctg
661 cgcctcatct cttggggcgt tcttccccgt
tggccaaccg tcgcatcccg tgcaactttg
721 gggtagtggc cgtttagtgt tgaatgttcc
ccaccgagag cgcatggctt gggaagcgag
781 gcgcgaaccc ggcccccgaa gggccgccgt
ccgggagacg gtgatgctgt tgctgtgcct
841 gggggtcccg accggccgcc cctacaacgt
ggacactgag agcgcgctgc tttaccaggg
901 cccccacaac acgctgttcg gctactcggt
cgtgctgcac agccacgggg cgaaccgatg
961 gctcctagtg ggtgcgccca ctgccaactg
gctcgccaac gcttcagtga tcaatcccgg
1021 ggcgatttac agatgcagga tcggaaagaa
tcccggccag acgtgcgaac agctccagct
1081 gggtagccct aatggagaac cttgtggaaa
gacttgtttg gaagagagag acaatcagtg
1141 gttgggggtc acactttcca gacagccagg
agaaaatgga tccatcgtga cttgtgggca
1201 tagatggaaa aatatatttt acataaagaa
tgaaaataag ctccccactg gtggttgcta
1261 tggagtgccc cctgatttac gaacagaact
gagtaaaaga atagctccgt gttatcaaga
1321 ttatgtgaaa aaatttggag aaaattttgc
atcatgtcaa gctggaatat ccagttttta
1381 cacaaaggat ttaattgtga tgggggcccc
aggatcatct tactggactg gctctctttt
1441 tgtctacaat ataactacaa ataaatacaa
ggctttttta gacaaacaaa atcaagtaaa
1501 atttggaagt tatttaggat attcagtcgg
agctggtcat tttcggagcc agcatactac
1561 cgaagtagtc ggaggagctc ctcaacatga
gcagattggt aaggcatata tattcagcat
1621 tgatgaaaaa gaactaaata tcttacatga
aatgaaaggt aaaaagcttg gatcgtactt
1681 tggagcttct gtctgtgctg tggacctcaa
tgcagatggc ttctcagatc tgctcgtggg
1741 agcacccatg cagagcacca tcagagagga
aggaagagtg tttgtgtaca tcaactctgg
1801 ctcgggagca gtaatgaatg caatggaaac
aaacctcgtt ggaagtgaca aatatgctgc
1861 aagatttggg gaatctatag ttaatcttgg
cgacattgac aatgatggct ttgaagatgt
1921 tgctatcgga gctccacaag aagatgactt
gcaaggtgct atttatattt acaatggccg
1981 tgcagatggg atctcgtcaa ccttctcaca
gagaattgaa ggacttcaga tcagcaaatc
2041 gttaagtatg tttggacagt ctatatcagg
acaaattgat gcagataata atggctatgt
2101 agatgtagca gttggtgctt ttcggtctga
ttctgctgtc ttgctaagga caagacctgt
2161 agtaattgtt gacgcttctt taagccaccc
tgagtcagta aatagaacga aatttgactg
2221 tgttgaaaat ggatggcctt ctgtgtgcat
agatctaaca ctttgtttct catataaggg
2281 caaggaagtt ccaggttaca ttgttttgtt
ttataacatg agtttggatg tgaacagaaa
2341 ggcagagtct ccaccaagat tctatttctc
ttctaatgga acttctgacg tgattacagg
2401 aagcatacag gtgtccagca gagaagctaa
ctgtagaaca catcaagcat ttatgcggaa
2461 agatgtgcgg gacatcctca ccccaattca
gattgaagct gcttaccacc ttggtcctca
2521 tgtcatcagt aaacgaagta cagaggaatt
cccaccactt cagccaattc ttcagcagaa
2581 gaaagaaaaa gacataatga aaaaaacaat
aaactttgca aggttttgtg cccatgaaaa
2641 ttgttctgct gatttacagg tttctgcaaa
gattgggttt ttgaagcccc atgaaaataa
2701 aacatatctt gctgttggga gtatgaagac
attgatgttg aatgtgtcct tgtttaatgc
2761 tggagatgat gcatatgaaa cgactctaca
tgtcaaacta cccgtgggtc tttatttcat
2821 taagatttta gagctggaag agaagcaaat
aaactgtgaa gtcacagata actctggcgt
2881 ggtacaactt gactgcagta ttggctatat
atatgtagat catctctcaa ggatagatat
2941 tagctttctc ctggatgtga gctcactcag
cagagcggaa gaggacctca gtatcacagt
3001 gcatgctacc tgtgaaaatg aagaggaaat
ggacaatcta aagcacagca gagtgactgt
3061 agcaatacct ttaaaatatg aggttaagct
gactgttcat gggtttgtaa acccaacttc
3121 atttgtgtat ggatcaaatg atgaaaatga
gcctgaaacg tgcatggtgg agaaaatgaa
3181 cttaactttc catgttatca acactggcaa
tagtatggct cccaatgtta gtgtggaaat
3241 aatggtacca aattctttta gcccccaaac
tgataagctg ttcaacattt tggatgtcca
3301 gactactact ggagaatgcc actttgaaaa
ttatcaaaga gtgtgtgcat tagagcagca
3361 aaagagtgca atgcagacct tgaaaggcat
agtccggttc ttgtccaaga ctgataagag
3421 gctattgtac tgcataaaag ctgatccaca
ttgtttaaat ttcttgtgta attttgggaa
3481 aatggaaagt ggaaaagaag ccagtgttca
tatccaactg gaaggccggc catccatttt
3541 agaaatggat gagacttcag cactcaagtt
tgaaataaga gcaacaggtt ttccagagcc
3601 aaatccaaga gtaattgaac taaacaagga
tgagaatgtt gcgcatgttc tactggaagg
3661 actacatcat caaagaccca aacgttattt
caccatagtg attatttcaa gtagcttgct
3721 acttggactt attgtacttc tgttgatctc
atatgttatg tggaaggctg gcttctttaa
3781 aagacaatac aaatctatcc tacaagaaga
aaacagaaga gacagttgga gttatatcaa
3841 cagtaaaagc aatgatgatt aaggacttct
ttcaaattga gagaatggaa aacagactca
3901 ggttgtagta aagaaattta aaagacactg
tttacaagaa aaaatgaatt ttgtttggac
3961 ttcttttact catgatcttg tgacatatta
tgtcttcatg caaggggaaa atctcagcaa
4021 tgattactct ttgagataga agaactgcaa
aggtaataat acagccaaag ataatctctc
4081 agcttttaaa tgggtagaga aacactaaag
cattcaattt attcaagaaa agtaagccct
4141 tgaagatatc ttgaaatgaa agtataactg
agttaaatta tactggagaa gtcttagact
4201 tgaaatacta cttaccatat gtgcttgcct
cagtaaaatg aaccccactg ggtgggcaga
4261 ggttcatttc aaatacatct ttgatacttg
ttcaaaatat gttctttaaa aatataattt
4321 tttagagagc tgttcccaaa ttttctaacg
agtggaccat tatcacttta aagcccttta
4381 tttataatac atttcctacg ggctgtgttc
caacaaccat tttttttcag cagactatga
4441 atattatagt attataggcc aaactggcaa
acttcagact gaacatgtac actggtttga
4501 gcttagtgaa attacttctg gataattatt
tttttataat tatggatttc accatctttc
4561 tttctgtata tatacatgtg tttttatgta
ggtatatatt taccattctt cctatctatt
4621 cttcctataa cacaccttta tcaagcatac
ccaggagtaa tcttcaaatc ttttgttata
4681 ttctgaaaca aaagattgtg agtgttgcac
tttacctgat acacgctgat ttagaaaata
4741 cagaaaccat acctcactaa taactttaaa
atcaaagctg tgcaaagact agggggccta
4801 tacttcatat gtattatgta ctatgtaaaa
tattgactat cacacaacta tttccttgga
4861 tgtaattctt tgttaccctt tacaagtata
agtgttacct tacatggaaa cgaagaaaca
4921 aaattcataa atttaaattc ataaatttag
ctgaaagata ctgattcaat ttgtatacag
4981 tgaatataaa tgagacgaca gcaaaatttt
catgaaatgt aaaatatttt tatagtttgt
5041 tcatactata tgaggttcta ttttaaatga
ctttctggat tttaaaaaat ttctttaaat
5101 acaatcattt ttgtaatatt tattttatgc
ttatgatcta gataattgca gaatatcatt
5161 ttatctgact ctgccttcat aagagagctg
tggccgaatt ttgaacatct gttataggga
5221 gtgatcaaat tagaaggcaa tgtggaaaaa
caattctggg aaagatttct ttatatgaag
5281 tccctgccac tagccagcca tcctaattga
tgaaagttat ctgttcacag gcctgcagtg
5341 atggtgagga atgttctgag atttgcgaag
gcatttgagt agtgaaatgt aagcacaaaa
5401 cctcctgaac ccagagtgtg tatacacagg
aataaacttt atgacattta tgtattttta
5461 aaaaactttg tatcgttata aaaaggctag
tcattctttc aggagaacat ctaggatcat
5521 agatgaaaaa tcaagccccg atttagaact
gtcttctcca ggatggtctc taaggaaatt
5581 tacatttggt tctttcctac tcagaactac
tcagaaacaa ctatatattt caggttatct
5641 gagcacagtg aaagcagagt actatggttg
tccaacacag gcctctcaga tacaagggga
5701 acacaattac atattgggct agattttgcc
cagttcaaaa tagtatttgt tatcaactta
5761 ctttgttact tgtatcatga attttaaaac
cctaccactt taagaagaca gggatgggtt
5821 attctttttt ggcaggtagg ctatataact
atgtgatttt gaaatttaac tgctctggat
5881 tagggagcag tgaatcaagg cagacttatg
aaatctgtat tatatttgta acagaatata
5941 ggaaatttaa cataattgat gagctcaaat
cctgaaaaat gaaagaatcc aaattatttc
6001 agaattatct aggttaaata ttgatgtatt
atgatggttg caaagttttt ttgtgtgtcc
6061 aataaacaca ttgtaaaaaa aagaatttga
attgatatct aaaaacagaa tttgaattga
6121 tatttcatct tgacttttaa agccctagag
gctaattgtt agtaacatca atttctatta
6181 ggatatccgt ttggccacac agcaggaggt
tagagcaatg gagcattact gagttcctcc
6241 ccctgtcaga tcagcagcag cattagattc
tcatagaagt gcgaaccata tggtgaactg
6301 gtatgtgagg gatctagagt gccatgttcc
tcaagagaat ctaatgcctg atgatctgag
6361 gtggaacagt tcatcctgaa accattcccc
catccacgga aaaattgtct tccatgaaac
6421 tggtcccaaa aagggtgggg accacaggtt
taaagcatgg ccacatttct ttatattaaa
6481 attctagttt gtacatttct tttagaaaca
attacatgtt actttggaat catttcttcc
6541 atgcttcctc cataaagact gataagtctt
ggatgcaatc tgtaaagaaa atacattatt
6601 tcatcaactt attttgttgt ttttcacata
cacctaataa gtatggtaca caatgccaat
6661 gccaaataca aattgataac aaacacagca
ttcccaacag agctgtaatc tagaaaactg
6721 agaaggtctg attgataaat catcaacaac
aataattgct ctaaaacctc cttaactgac
6781 ttccttgatt gtccaatgct ctccattacc
tctgtaaaac agtcagttat gcctctagaa
6841 cacccatgtc tagtgggcac ccctgcatgc
ttcttctaac cactgagtgt cacaatgcct
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tgtttatacc agttgctatg taaaattgtt
6961 cccaagggaa gttgaatgct ctgtaaaggc
ctaataaaag caaattactg aacaaaacat
7021 gttacagtaa ttatgagtga gaggaaacta
agatggaagg ataaaaatct aacactttac
7081 tattcagatg gctccactaa aagatttaag
atcttgatcc atttttaaaa atccaaaatg
7141 gaagttgtag acattatctg tagtttatgc
acaacaataa attagaaagc caatgtagac
7201 acgcataacc aaagaaaatg ccttgggtct
acataacagt tgaataaatg taaagttgct
7261 tttaaaaaaa aaaaaaaaaa a
1 attcgcctct gggaggttta ggaagcggct
ccgggtcggt ggccccagga cagggaagag
61 cgggcgctat ggggagccgg acgccagagt
cccctctcca cgccgtgcag ctgcgctggg
121 gcccccggcg ccgacccccg ctgctgccgc
tgctgttgct gctgctgccg ccgccaccca
181 gggtcggggg cttcaactta gacgcggagg
ccccagcagt actctcgggg cccccgggct
241 ccttcttcgg attctcagtg gagttttacc
ggccgggaac agacggggtc agtgtgctgg
301 tgggagcacc caaggctaat accagccagc
caggagtgct gcagggtggt gctgtctacc
361 tctgtccttg gggtgccagc cccacacagt
gcacccccat tgaatttgac agcaaaggct
421 ctcggctcct ggagtcctca ctgtccagct
cagagggaga ggagcctgtg gagtacaagt
481 ccttgcagtg gttcggggca acagttcgag
cccatggctc ctccatcttg gcatgcgctc
541 cactgtacag ctggcgcaca gagaaggagc
cactgagcga ccccgtgggc acctgctacc
601 tctccacaga taacttcacc cgaattctgg
agtatgcacc ctgccgctca gatttcagct
661 gggcagcagg acagggttac tgccaaggag
gcttcagtgc cgagttcacc aagactggcc
721 gtgtggtttt aggtggacca ggaagctatt
tctggcaagg ccagatcctg tctgccactc
781 aggagcagat tgcagaatct tattaccccg
agtacctgat caacctggtt caggggcagc
841 tgcagactcg ccaggccagt tccatctatg
atgacagcta cctaggatac tctgtggctg
901 ttggtgaatt cagtggtgat gacacagaag
actttgttgc tggtgtgccc aaagggaacc
961 tcacttacgg ctatgtcacc atccttaatg
gctcagacat tcgatccctc tacaacttct
1021 caggggaaca gatggcctcc tactttggct
atgcagtggc cgccacagac gtcaatgggg
1081 acgggctgga tgacttgctg gtgggggcac
ccctgctcat ggatcggacc cctgacgggc
1141 ggcctcagga ggtgggcagg gtctacgtct
acctgcagca cccagccggc atagagccca
1201 cgcccaccct taccctcact ggccatgatg
agtttggccg atttggcagc tccttgaccc
1261 ccctggggga cctggaccag gatggctaca
atgatgtggc catcggggct ccctttggtg
1321 gggagaccca gcagggagta gtgtttgtat
ttcctggggg cccaggaggg ctgggctcta
1381 agccttccca ggttctgcag cccctgtggg
cagccagcca caccccagac ttctttggct
1441 ctgcccttcg aggaggccga gacctggatg
gcaatggata tcctgatctg attgtggggt
1501 cctttggtgt ggacaaggct gtggtataca
ggggccgccc catcgtgtcc gctagtgcct
1561 ccctcaccat cttccccgcc atgttcaacc
cagaggagcg gagctgcagc ttagagggga
1621 accctgtggc ctgcatcaac cttagcttct
gcctcaatgc ttctggaaaa cacgttgctg
1681 actccattgg tttcacagtg gaacttcagc
tggactggca gaagcagaag ggaggggtac
1741 ggcgggcact gttcctggcc tccaggcagg
caaccctgac ccagaccctg ctcatccaga
1801 atggggctcg agaggattgc agagagatga
agatctacct caggaacgag tcagaatttc
1861 gagacaaact ctcgccgatt cacatcgctc
tcaacttctc cttggacccc caagccccag
1921 tggacagcca cggcctcagg ccagccctac
attatcagag caagagccgg atagaggaca
1981 aggctcagat cttgctggac tgtggagaag
acaacatctg tgtgcctgac ctgcagctgg
2041 aagtgtttgg ggagcagaac catgtgtacc
tgggtgacaa gaatgccctg aacctcactt
2101 tccatgccca gaatgtgggt gagggtggcg
cctatgaggc tgagcttcgg gtcaccgccc
2161 ctccagaggc tgagtactca ggactcgtca
gacacccagg gaacttctcc agcctgagct
2221 gtgactactt tgccgtgaac cagagccgcc
tgctggtgtg tgacctgggc aaccccatga
2281 aggcaggagc cagtctgtgg ggtggccttc
ggtttacagt ccctcatctc cgggacacta
2341 agaaaaccat ccagtttgac ttccagatcc
tcagcaagaa tctcaacaac tcgcaaagcg
2401 acgtggtttc ctttcggctc tccgtggagg
ctcaggccca ggtcaccctg aacggtgtct
2461 ccaagcctga ggcagtgcta ttcccagtaa
gcgactggca tccccgagac cagcctcaga
2521 aggaggagga cctgggacct gctgtccacc
atgtctatga gctcatcaac caaggcccca
2581 gctccattag ccagggtgtg ctggaactca
gctgtcccca ggctctggaa ggtcagcagc
2641 tcctatatgt gaccagagtt acgggactca
actgcaccac caatcacccc attaacccaa
2701 agggcctgga gttggatccc gagggttccc
tgcaccacca gcaaaaacgg gaagctccaa
2761 gccgcagctc tgcttcctcg ggacctcaga
tcctgaaatg cccggaggct gagtgtttca
2821 ggctgcgctg tgagctcggg cccctgcacc
aacaagagag ccaaagtctg cagttgcatt
2881 tccgagtctg ggccaagact ttcttgcagc
gggagcacca gccatttagc ctgcagtgtg
2941 aggctgtgta caaagccctg aagatgccct
accgaatcct gcctcggcag ctgccccaaa
3001 aagagcgtca ggtggccaca gctgtgcaat
ggaccaaggc agaaggcagc tatggcgtcc
3061 cactgtggat catcatccta gccatcctgt
ttggcctcct gctcctaggt ctactcatct
3121 acatcctcta caagcttgga ttcttcaaac
gctccctccc atatggcacc gccatggaaa
3181 aagctcagct caagcctcca gccacctctg
atgcctgagt cctcccaatt tcagactccc
3241 attcctgaag aaccagtccc cccaccctca
ttctactgaa aaggaggggt ctgggtactt
3301 cttgaaggtg ctgacggcca gggagaagct
cctctcccca gcccagagac atacttgaag
3361 ggccagagcc aggggggtga ggagctgggg
atccctcccc cccatgcact gtgaaggacc
3421 cttgtttaca cataccctct tcatggatgg
gggaactcag atccagggac agaggcccca
3481 gcctccctga agcctttgca ttttggagag
tttcctgaaa caacttggaa agataactag
3541 gaaatccatt cacagttctt tgggccagac
atgccacaag gacttcctgt ccagctccaa
3601 cctgcaaaga tctgtcctca gccttgccag
agatccaaaa gaagccccca gctaagaacc
3661 tggaacttgg ggagttaaga cctggcagct
ctggacagcc ccaccctggt gggccaacaa
3721 agaacactaa ctatgcatgg tgccccagga
ccagctcagg acagatgcca cacaaggata
3781 gatgctggcc cagggcccag agcccagctc
caaggggaat cagaactcaa atggggccag
3841 atccagcctg gggtctggag ttgatctgga
acccagactc agacattggc acctaatcca
3901 ggcagatcca ggactatatt tgggcctgct
ccagacctga tcctggaggc ccagttcacc
3961 ctgatttagg agaagccagg aatttcccag
gaccctgaag gggccatgat ggcaacagat
4021 ctggaacctc agcctggcca gacacaggcc
ctccctgttc cccagagaaa ggggagccca
4081 ctgtcctggg cctgcagaat ttgggttctg
cctgccagct gcactgatgc tgcccctcat
4141 ctctctgccc aacccttccc tcaccttggc
accagacacc caggacttat ttaaactctg
4201 ttgcaagtgc aataaatctg acccagtgcc
cccactgacc agaactagaa aaaaaaaaaa
4261 aaaaaaa
1 atcagacgcg cagaggaggc ggggccgcgg
ctggtttcct gccggggggc ggctctgggc
61 cgccgagtcc cctcctcccg cccctgagga
ggaggagccg ccgccacccg ccgcgcccga
121 cacccgggag gccccgccag cccgcgggag
aggcccagcg ggagtcgcgg aacagcaggc
181 ccgagcccac cgcgccgggc cccggacgcc
gcgcggaaaa gatgaattta caaccaattt
241 tctggattgg actgatcagt tcagtttgct
gtgtgtttgc tcaaacagat gaaaatagat
301 gtttaaaagc aaatgccaaa tcatgtggag
aatgtataca agcagggcca aattgtgggt
361 ggtgcacaaa ttcaacattt ttacaggaag
gaatgcctac ttctgcacga tgtgatgatt
421 tagaagcctt aaaaaagaag ggttgccctc
cagatgacat agaaaatccc agaggctcca
481 aagatataaa gaaaaataaa aatgtaacca
accgtagcaa aggaacagca gagaagctca
541 agccagagga tattactcag atccaaccac
agcagttggt tttgcgatta agatcagggg
601 agccacagac atttacatta aaattcaaga
gagctgaaga ctatcccatt gacctctact
661 accttatgga cctgtcttac tcaatgaaag
acgatttgga gaatgtaaaa agtcttggaa
721 cagatctgat gaatgaaatg aggaggatta
cttcggactt cagaattgga tttggctcat
781 ttgtggaaaa gactgtgatg ccttacatta
gcacaacacc agctaagctc aggaaccctt
841 gcacaagtga acagaactgc accagcccat
ttagctacaa aaatgtgctc agtcttacta
901 ataaaggaga agtatttaat gaacttgttg
gaaaacagcg catatctgga aatttggatt
961 ctccagaagg tggtttcgat gccatcatgc
aagttgcagt ttgtggatca ctgattggct
1021 ggaggaatgt tacacggctg ctggtgtttt
ccacagatgc cgggtttcac tttgctggag
1081 atgggaaact tggtggcatt gttttaccaa
atgatggaca atgtcacctg gaaaataata
1141 tgtacacaat gagccattat tatgattatc
cttctattgc tcaccttgtc cagaaactga
1201 gtgaaaataa tattcagaca atttttgcag
ttactgaaga atttcagcct gtttacaagg
1261 agctgaaaaa cttgatccct aagtcagcag
taggaacatt atctgcaaat tctagcaatg
1321 taattcagtt gatcattgat gcatacaatt
ccctttcctc agaagtcatt ttggaaaacg
1381 gcaaattgtc agaaggcgta acaataagtt
acaaatctta ctgcaagaac ggggtgaatg
1441 gaacagggga aaatggaaga aaatgttcca
atatttccat tggagatgag gttcaatttg
1501 aaattagcat aacttcaaat aagtgtccaa
aaaaggattc tgacagcttt aaaattaggc
1561 ctctgggctt tacggaggaa gtagaggtta
ttcttcagta catctgtgaa tgtgaatgcc
1621 aaagcgaagg catccctgaa agtcccaagt
gtcatgaagg aaatgggaca tttgagtgtg
1681 gcgcgtgcag gtgcaatgaa gggcgtgttg
gtagacattg tgaatgcagc acagatgaag
1741 ttaacagtga agacatggat gcttactgca
ggaaagaaaa cagttcagaa atctgcagta
1801 acaatggaga gtgcgtctgc ggacagtgtg
tttgtaggaa gagggataat acaaatgaaa
1861 tttattctgg caaattctgc gagtgtgata
atttcaactg tgatagatcc aatggcttaa
1921 tttgtggagg aaatggtgtt tgcaagtgtc
gtgtgtgtga gtgcaacccc aactacactg
1981 gcagtgcatg tgactgttct ttggatacta
gtacttgtga agccagcaac ggacagatct
2041 gcaatggccg gggcatctgc gagtgtggtg
tctgtaagtg tacagatccg aagtttcaag
2101 ggcaaacgtg tgagatgtgt cagacctgcc
ttggtgtctg tgctgagcat aaagaatgtg
2161 ttcagtgcag agccttcaat aaaggagaaa
agaaagacac atgcacacag gaatgttcct
2221 attttaacat taccaaggta gaaagtcggg
acaaattacc ccagccggtc caacctgatc
2281 ctgtgtccca ttgtaaggag aaggatgttg
acgactgttg gttctatttt acgtattcag
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ttgtggagaa tccagagtgt cccactggtc
2401 cagacatcat tccaattgta gctggtgtgg
ttgctggaat tgttcttatt ggccttgcat
2461 tactgctgat atggaagctt ttaatgataa
ttcatgacag aagggagttt gctaaatttg
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cgggtgaaaa tcctatttat aagagtgccg
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gaaaatgagt actgcccgtg caaatcccac
2641 aacactgaat gcaaagtagc aatttccata
gtcacagtta ggtagcttta gggcaatatt
2701 gccatggttt tactcatgtg caggttttga
aaatgtacaa tatgtataat ttttaaaatg
2761 ttttattatt ttgaaaataa tgttgtaatt
catgccaggg actgacaaaa gacttgagac
2821 aggatggtta ctcttgtcag ctaaggtcac
attgtgcctt tttgaccttt tcttcctgga
2881 ctattgaaat caagcttatt ggattaagtg
atatttctat agcgattgaa agggcaatag
2941 ttaaagtaat gagcatgatg agagtttctg
ttaatcatgt attaaaactg atttttagct
3001 ttacaaatat gtcagtttgc agttatgcag
aatccaaagt aaatgtcctg ctagctagtt
3061 aaggattgtt ttaaatctgt tattttgcta
tttgcctgtt agacatgact gatgacatat
3121 ctgaaagaca agtatgttga gagttgctgg
tgtaaaatac gtttgaaata gttgatctac
3181 aaaggccatg ggaaaaattc agagagttag
gaaggaaaaa ccaatagctt taaaacctgt
3241 gtgccatttt aagagttact taatgtttgg
taacttttat gccttcactt tacaaattca
3301 agccttagat aaaagaaccg agcaattttc
tgctaaaaag tccttgattt agcactattt
3361 acatacaggc catactttac aaagtatttg
ctgaatgggg accttttgag ttgaatttat
3421 tttattattt ttattttgtt taatgtctgg
tgctttctgt cacctcttct aatcttttaa
3481 tgtatttgtt tgcaattttg gggtaagact
ttttttatga gtactttttc tttgaagttt
3541 tagcggtcaa tttgcctttt taatgaacat
gtgaagttat actgtggcta tgcaacagct
3601 ctcacctacg cgagtcttac tttgagttag
tgccataaca gaccactgta tgtttacttc
3661 tcaccatttg agttgcccat cttgtttcac
actagtcaca ttcttgtttt aagtgccttt
3721 agttttaaca gttcactttt tacagtgcta
tttactgaag ttatttatta aatatgccta
3781 aaatacttaa atcggatgtc ttgactctga
tgtattttat caggttgtgt gcatgaaatt
3841 tttatagatt aaagaagttg aggaaaagca
aaaaaaaaa
1 cgccgcggga ggcggacgag atgcgagcgc
ggccgcggcc ccggccgctc tgggcgactg
61 tgctggcgct gggggcgctg gcgggcgttg
gcgtaggagg gcccaacatc tgtaccacgc
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ctgtgagccc catgtgtgcc tggtgctctg
181 atgaggccct gcctctgggc tcacctcgct
gtgacctgaa ggagaatctg ctgaaggata
241 actgtgcccc agaatccatc gagttcccag
tgagtgaggc ccgagtacta gaggacaggc
301 ccctcagcga caagggctct ggagacagct
cccaggtcac tcaagtcagt ccccagagga
361 ttgcactccg gctccggcca gatgattcga
agaatttctc catccaagtg cggcaggtgg
421 aggattaccc tgtggacatc tactacttga
tggacctgtc ttactccatg aaggatgatc
481 tgtggagcat ccagaacctg ggtaccaagc
tggccaccca gatgcgaaag ctcaccagta
541 acctgcggat tggcttcggg gcatttgtgg
acaagcctgt gtcaccatac atgtatatct
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atgatatgaa gaccacctgc ttgcccatgt
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accaggtgac ccgcttcaat gaggaagtga
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ggaggaatga tgcatcccac ttgctggtgt
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tggacggaag gctggcaggc attgtccagc
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acaatcatta ctctgcctcc actaccatgg
961 attatccctc tttggggctg atgactgaga
agctatccca gaaaaacatc aatttgatct
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atcagaacta tagtgagctc atcccaggga
1081 ccacagttgg ggttctgtcc atggattcca
gcaatgtcct ccagctcatt gttgatgctt
1141 atgggaaaat ccgttctaaa gtagagctgg
aagtgcgtga cctccctgaa gagttgtctc
1201 tatccttcaa tgccacctgc ctcaacaatg
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gcattgaggc caaggtgcga ggctgtcccc
1321 aggagaagga gaagtccttt accataaagc
ccgtgggctt caaggacagc ctgatcgtcc
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aggcccaagc tgaacctaat agccatcgct
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gggtatgccg ttgtgggcct ggctggctgg
1501 gatcccagtg tgagtgctca gaggaggact
atcgcccttc ccagcaggac gaatgcagcc
1561 cccgggaggg tcagcccgtc tgcagccagc
ggggcgagtg cctctgtggt caatgtgtct
1621 gccacagcag tgactttggc aagatcacgg
gcaagtactg cgagtgtgac gacttctcct
1681 gtgtccgcta caagggggag atgtgctcag
gccatggcca gtgcagctgt ggggactgcc
1741 tgtgtgactc cgactggacc ggctactact
gcaactgtac cacgcgtact gacacctgca
1801 tgtccagcaa tgggctgctg tgcagcggcc
gcggcaagtg tgaatgtggc agctgtgtct
1861 gtatccagcc gggctcctat ggggacacct
gtgagaagtg ccccacctgc ccagatgcct
1921 gcacctttaa gaaagaatgt gtggagtgta
agaagtttga ccggggagcc ctacatgacg
1981 aaaatacctg caaccgttac tgccgtgacg
agattgagtc agtgaaagag cttaaggaca
2041 ctggcaagga tgcagtgaat tgtacctata
agaatgagga tgactgtgtc gtcagattcc
2101 agtactatga agattctagt ggaaagtcca
tcctgtatgt ggtagaagag ccagagtgtc
2161 ccaagggccc tgacatcctg gtggtcctgc
tctcagtgat gggggccatt ctgctcattg
2221 gccttgccgc cctgctcatc tggaaactcc
tcatcaccat ccacgaccga aaagaattcg
2281 ctaaatttga ggaagaacgc gccagagcaa
aatgggacac agccaacaac ccactgtata
2341 aagaggccac gtctaccttc accaatatca
cgtaccgggg cacttaatga taagcagtca
2401 tcctcagatc attatcagcc tgtgccacga
ttgcaggagt ccctgccatc atgtttacag
2461 aggacagtat ttgtggggag ggatttgggg
ctcagagtgg ggtaggttgg gagaatgtca
2521 gtatgtggaa gtgtgggtct gtgtgtgtgt
atgtgggggt ctgtgtgttt atgtgtgtgt
2581 gttgtgtgtg ggagtgtgta atttaaaatt
gtgatgtgtc ctgataagct gagctcctta
2641 gcctttgtcc cagaatgcct cctgcaggga
ttcttcctgc ttagcttgag ggtgactatg
2701 gagctgagca ggtgttcttc attacctcag
tgagaagcca gctttcctca tcaggccatt
2761 gtccctgaag agaagggcag ggctgaggcc
tctcattcca gaggaaggga caccaagcct
2821 tggctctacc ctgagttcat aaatttatgg
ttctcaggcc tgactctcag cagctatggt
2881 aggaactgct gggcttggca gcccgggtca
tctgtacctc tgcctccttt cccctccctc
2941 aggccgaagg aggagtcagg gagagctgaa
ctattagagc tgcctgtgcc ttttgccatc
3001 ccctcaaccc agctatggtt ctctcgcaag
ggaagtcctt gcaagctaat tctttgacct
3061 gttgggagtg aggatgtctg ggccactcag
gggtcattca tggcctgggg gatgtaccag
3121 catctcccag ttcataatca caacccttca
gatttgcctt attggcagct ctactctgga
3181 ggtttgttta gaagaagtgt gtcaccctta
ggccagcacc atctctttac ctcctaattc
3241 cacaccctca ctgctgtaga catttgctat
gagctgggga tgtctctcat gaccaaatgc
3301 ttttcctcaa agggagagag tgctattgta
gagccagagg tctggcccta tgcttccggc
3361 ctcctgtccc tcatccatag cacctccaca
tacctggccc tgtgccttgg tgtgctgtat
3421 ccatccatgg ggctgattgt atttaccttc
tacctcttgg ctgccttgtg aaggaattat
3481 tcccatgagt tggctgggaa taagtgccag
gatggaatga tgggtcagtt gtatcagcac
3541 gtgtggcctg ttcttctatg ggttggacaa
cctcatttta actcagtctt taatctgaga
3601 ggccacagtg caattttatt ttatttttct
catgatgagg ttttcttaac ttaaaagaac
3661 atgtatataa acatgcttgc attatatttg
taaatttatg tgatggcaaa gaaggagagc
3721 ataggaaacc acacagactt gggcagggta
cagacactcc cacttggcat cattcacagc
3781 aagtcactgg ccagtggctg gatctgtgag
gggctctctc atgatagaag gctatgggga
3841 tagatgtgtg gacacattgg acctttcctg
aggaagaggg actgttcttt tgtcccagaa
3901 aagcagtggc tccattggtg ttgacataca
tccaacatta aaagccaccc ccaaatgccc
3961 aagaaaaaaa gaaagactta tcaacatttg
ttccatgagc agaaaactgg agctctggcc
4021 tcagtgttac agctaaataa tctttaatta
aggcaagtca ctttcttctt cttaaagctg
4081 ttttctagtt tgagaaatga tgggatttta
gcagccagtc ttgaaggtct ctttcagtat
4141 caacattcta agatgctggg acttactgtg
tcatcaaatg tgcggttaag attctctggg
4201 atattgatac tgtttgtgtt tttagttggg
agatctgaga gacctggctt tggcaagagc
4261 agatgtcatt ccatatcacc tttctcaatg
aaagtctcat tctatcctct ctccaaaccc
4321 gttttccaac atttgttaat agttacgtct
ctcctgatgt agcacttaag cttcatttag
4381 ttattatttc tttcttcact ttgcacacat
ttgcatccac atattaggga agaggaatcc
4441 ataagtagct gaaatatcta ttctgtatta
ttgtgttaac attgagaata agccttggaa
4501 ttagatatgg ggcaatgact gagccctgtc
tcacccatgg attactcctt actgtaggga
4561 atggcagtat ggtagaggga taaatagggg
gcggggaggg atagtcatgg atccaagaag
4621 tccttagaaa tagtggcagg gaacaggtgt
ggaagctcat gcctgtaatt ataaccttca
4681 gctactaaga caggtgtggt ggctcacgcc
tgtgattata atcttcagtt actaagacag
4741 agtccatgag agtgttaatg ggacattttc
tttagataag atgttttata tgaagaaact
4801 gtatcaaagg gggaagaaaa tgtatttaac
aggtgaatca aatcaggaat cttgtctgag
4861 ctactggaat gaagttcaca ggtcttgaag
acca
1 gccgccgagc ggagccagcc cctcccctac
ccggagcagc ccgctggggc cgtcccgagc
61 ggcgacacac taggagtccc ggccggccag
ccagggcagc cgcggtcccg ggactcggcc
121 gtgagtgctg cgggacggat ggtggcggcg
gggcgcgggc cagcgcgggc gccgtgagcc
181 ggagctgcgc gcggggcatg cggctgcggc
ccccggccct cggcccccgc gctccggccc
241 cagccccggc cgccggcccc cgcggagtgc
agcgaccgcg ccgccgctga gggaggcgcc
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acgcctgcct cctggggctc tgcgcgctcc
361 tgccccggct cgcaggtctc aacatatgca
ctagtggaag tgccacctca tgtgaagaat
421 gtctgctaat ccacccaaaa tgtgcctggt
gctccaaaga ggacttcgga agcccacggt
481 ccatcacctc tcggtgtgat ctgagggcaa
accttgtcaa aaatggctgt ggaggtgaga
541 tagagagccc agccagcagc ttccatgtcc
tgaggagcct gcccctcagc agcaagggtt
601 cgggctctgc aggctgggac gtcattcaga
tgacaccaca ggagattgcc gtgaacctcc
661 ggcccggtga caagaccacc ttccagctac
aggttcgcca ggtggaggac tatcctgtgg
721 acctgtacta cctgatggac ctctccctgt
ccatgaagga tgacttggac aatatccgga
781 gcctgggcac caaactcgcg gaggagatga
ggaagctcac cagcaacttc cggttgggat
841 ttgggtcttt tgttgataag gacatctctc
ctttctccta cacggcaccg aggtaccaga
901 ccaatccgtg cattggttac aagttgtttc
caaattgcgt cccctccttt gggttccgcc
961 atctgctgcc tctcacagac agagtggaca
gcttcaatga ggaagttcgg aaacagaggg
1021 tgtcccggaa ccgagatgcc cctgaggggg
gctttgatgc agtactccag gcagccgtct
1081 gcaaggagaa gattggctgg cgaaaggatg
cactgcattt gctggtgttc acaacagatg
1141 atgtgcccca catcgcattg gatggaaaat
tgggaggcct ggtgcagcca cacgatggcc
1201 agtgccacct gaacgaggcc aacgagtaca
ctgcatccaa ccagatggac tatccatccc
1261 ttgccttgct tggagagaaa ttggcagaga
acaacatcaa cctcatcttt gcagtgacaa
1321 aaaaccatta tatgctgtac aagaatttta
cagccctgat acctggaaca acggtggaga
1381 ttttagatgg agactccaaa aatattattc
aactgattat taatgcatac aatagtatcc
1441 ggtctaaagt ggagttgtca gtctgggatc
agcctgagga tcttaatctc ttctttactg
1501 ctacctgcca agatggggta tcctatcctg
gtcagaggaa gtgtgagggt ctgaagattg
1561 gggacacggc atcttttgaa gtatcattgg
aggcccgaag ctgtcccagc agacacacgg
1621 agcatgtgtt tgccctgcgg ccggtgggat
tccgggacag cctggaggtg ggggtcacct
1681 acaactgcac gtgcggctgc agcgtggggc
tggaacccaa cagcgccagg tgcaacggga
1741 gcgggaccta tgtctgcggc ctgtgtgagt
gcagccccgg ctacctgggc accaggtgcg
1801 agtgccagga tggggagaac cagagcgtgt
accagaacct gtgccgggag gcagagggca
1861 agccactgtg cagcgggcgt ggggactgca
gctgcaacca gtgctcctgc ttcgagagcg
1921 agtttggcaa gatctatggg cctttctgtg
agtgcgacaa cttctcctgt gccaggaaca
1981 agggagtcct ctgctcaggc catggcgagt
gtcactgcgg ggaatgcaag tgccatgcag
2041 gttacatcgg ggacaactgt aactgctcga
cagacatcag cacatgccgg ggcagagatg
2101 gccagatctg cagcgagcgt gggcactgtc
tctgtgggca gtgccaatgc acggagccgg
2161 gggcctttgg ggagatgtgt gagaagtgcc
ccacctgccc ggatgcatgc agcaccaaga
2221 gagattgcgt cgagtgcctg ctgctccact
ctgggaaacc tgacaaccag acctgccaca
2281 gcctatgcag ggatgaggtg atcacatggg
tggacaccat cgtgaaagat gaccaggagg
2341 ctgtgctatg tttctacaaa accgccaagg
actgcgtcat gatgttcacc tatgtggagc
2401 tccccagtgg gaagtccaac ctgaccgtcc
tcagggagcc agagtgtgga aacaccccca
2461 acgccatgac catcctcctg gctgtggtcg
gtagcatcct ccttgttggg cttgcactcc
2521 tggctatctg gaagctgctt gtcaccatcc
acgaccggag ggagtttgca aagtttcaga
2581 gcgagcgatc cagggcccgc tatgaaatgg
cttcaaatcc attatacaga aagcctatct
2641 ccacgcacac tgtggacttc accttcaaca
agttcaacaa atcctacaat ggcactgtgg
2701 actgatgttt ccttctccga ggggctggag
cggggatctg atgaaaaggt cagactgaaa
2761 cgccttgcac ggctgctcgg cttgatcaca
gctccctagg taggcaccac agagaagacc
2821 ttctagtgag cctgggccag gagcccacag
tgcctgtaca ggaaggtgcc tggccatgtc
2881 acctggctgc taggccagag ccatgccagg
ctgcgtccct ccgagcttgg gataaagcaa
2941 ggggaccttg gcgctctcag ctttccctgc
cacatccagc ttgttgtccc aatgaaatac
3001 tgagatgctg ggctgtctct cccttccagg
aatgctgggc ccccagcctg gccagacaag
3061 aagactgtca ggaagggtcg gagtctgtaa
aaccagcata cagtttggct tttttcacat
3121 tgatcatttt tatatgaaat aaaaagatcc
tgcatttatg gtgtagttct gagtcctgag
3181 acttttctgc gtgatggcta tgccttgcac
acaggtgttg gtgatggggc tgttgagatg
3241 cctgttgaag gtacatcgtt tgcaaatgtc
agtttcctct cctgtccgtg tttgtttagt
3301 acttttataa tgaaaagaaa caagattgtt
tgggattgga agtaaagatt aaaaccaaaa
3361 gaatttgtgt ttgtctgata ctctctgtgt
gtttctttct ttctgagcgg acttaaaatg
3421 gtgcccccag tggggattga agcggccgtg
tacttcctca gggatgggac acaggctggt
3481 ctgatactcc agactgcagc ttgtcaagta
agcatgaggt gctcggggca gtgagggctg
3541 tgcaaggggg aacactgagc agataccttt
ggccccttcc agcttttact gacagagagt
3601 tccaggctag acaccataaa aaccacccct
tgttctgagg ggctgaggct ggaaatagat
3661 tgtacagaca agcaagggtt gagtggtggt
tcccacacga agtcatctct taatcatcat
3721 tagcaatagc agttcccttc caaggcctcc
cctcactccc gaaacactta cgtcccatgc
3781 aggcccaatg caaaaaaaca catttgagct
tttttcccgc agggccatga agtcccctta
3841 agttcccata tctaagatgg ttgactgacc
ctctcccctt atgtacagaa gaggaaactg
3901 attctcagag aggggaagtg gcttgcccga
gtgtttgtta ggaggttact gaatgacaaa
3961 ctgttcctaa gaccccatct catgctggcc
agagggccag cctcctcatt cctgcttgct
4021 cttagaaaat ctttcactga tcattttttg
tcactggaat aacttcaagg ttattatgct
4081 ttcattccaa atggatctgt cctcagctct
ggacccaatt ccccttactt cattttggca
4141 aacactaagt caaatagtga aatgcctgtc
actacataga acctattacc tggggcaaat
4201 acgaacagat tgagtttcct tcatcttgtg
taaatatgat gaaacagaga cctggtaact
4261 tggtgacact gttaaaccct ttttgggata
aagccaaatg taaatgaaaa cattaaacag
4321 ataaattgtg gtgttgagac ttttctgaat
tgagaaaaat aaatgtaatt ttggaagaaa
4381 aaaaaaaaaa aa
1 aaatcttccc caccctgggg agtgtcactt
cctcctctgc cgtctcccag atcagtacac
61 aaaggctgct gctgccgcca gaggaaggac
tgctctgcac gcacctatgt ggaaactaaa
121 gcccagagag aaagtctgac ttgccccaca
gccagtgagt gactgcagca gcaccagaat
181 ctggtctgtt tcctgtttgg ctcttctacc
actacggctt gggatctcgg gcatggtggc
241 tttgccaatg gtccttgttt tgctgctggt
cctgagcaga ggtgagagtg aattggacgc
301 caagatccca tccacagggg atgccacaga
atggcggaat cctcacctgt ccatgctggg
361 gtcctgccag ccagccccct cctgccagaa
gtgcatcctc tcacacccca gctgtgcatg
421 gtgcaagcaa ctgaacttca ccgcgtcggg
agaggcggag gcgcggcgct gcgcccgacg
481 agaggagctg ctggctcgag gctgcccgct
ggaggagctg gaggagcccc gcggccagca
541 ggaggtgctg caggaccagc cgctcagcca
gggcgcccgc ggagagggtg ccacccagct
601 ggcgccgcag cgggtccggg tcacgctgcg
gcctggggag ccccagcagc tccaggtccg
661 cttccttcgt gctgagggat acccggtgga
cctgtactac cttatggacc tgagctactc
721 catgaaggac gacctggaac gcgtgcgcca
gctcgggcac gctctgctgg tccggctgca
781 ggaagtcacc cattctgtgc gcattggttt
tggttccttt gtggacaaaa cggtgctgcc
841 ctttgtgagc acagtaccct ccaaactgcg
ccacccctgc cccacccggc tggagcgctg
901 ccagtcacca ttcagctttc accatgtgct
gtccctgacg ggggacgcac aagccttcga
961 gcgggaggtg gggcgccaga gtgtgtccgg
caatctggac tcgcctgaag gtggcttcga
1021 tgccattctg caggctgcac tctgccagga
gcagattggc tggagaaatg tgtcccggct
1081 gctggtgttc acttcagacg acacattcca
tacagctggg gacgggaagt tgggcggcat
1141 tttcatgccc agtgatgggc actgccactt
ggacagcaat ggcctctaca gtcgcagcac
1201 agagtttgac tacccttctg tgggtcaggt
agcccaggcc ctctctgcag caaatatcca
1261 gcccatcttt gctgtcacca gtgccgcact
gcctgtctac caggagctga gtaaactgat
1321 tcctaagtct gcagttgggg agctgagtga
ggactccagc aacgtggtac agctcatcat
1381 ggatgcttat aatagcctgt cttccaccgt
gacccttgaa cactcttcac tccctcctgg
1441 ggtccacatt tcttacgaat cccagtgtga
gggtcctgag aagagggagg gtaaggctga
1501 ggatcgagga cagtgcaacc acgtccgaat
caaccagacg gtgactttct gggtttctct
1561 ccaagccacc cactgcctcc cagagcccca
tctcctgagg ctccgggccc ttggcttctc
1621 agaggagctg attgtggagt tgcacacgct
gtgtgactgt aattgcagtg acacccagcc
1681 ccaggctccc cactgcagtg atggccaggg
acacctacaa tgtggtgtat gcagctgtgc
1741 ccctggccgc ctaggtcggc tctgtgagtg
ctctgtggca gagctgtcct ccccagacct
1801 ggaatctggg tgccgggctc ccaatggcac
agggcccctg tgcagtggaa agggtcactg
1861 tcaatgtgga cgctgcagct gcagtggaca
gagctctggg catctgtgcg agtgtgacga
1921 tgccagctgt gagcgacatg agggcatcct
ctgcggaggc tttggtcgct gccaatgtgg
1981 agtatgtcac tgtcatgcca accgcacggg
cagagcatgc gaatgcagtg gggacatgga
2041 cagttgcatc agtcccgagg gagggctctg
cagtgggcat ggacgctgca aatgcaaccg
2101 ctgccagtgc ttggacggct actatggtgc
tctatgcgac caatgcccag gctgcaagac
2161 accatgcgag agacaccggg actgtgcaga
gtgtggggcc ttcaggactg gcccactggc
2221 caccaactgc agtacagctt gtgcccatac
caatgtgacc ctggccttgg cccctatctt
2281 ggatgatggc tggtgcaaag agcggaccct
ggacaaccag ctgttcttct tcttggtgga
2341 ggatgacgcc agaggcacgg tcgtgctcag
agtgagaccc caagaaaagg gagcagacca
2401 cacgcaggcc attgtgctgg gctgcgtagg
gggcatcgtg gcagtggggc tggggctggt
2461 cctggcttac cggctctcgg tggaaatcta
tgaccgccgg gaatacagtc gctttgagaa
2521 ggagcagcaa caactcaact ggaagcagga
cagtaatcct ctctacaaaa gtgccatcac
2581 gaccaccatc aatcctcgct ttcaagaggc
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2641 acacttaccc aaggctcttc tccttggagg
acagtgggaa ctggagggtg agaggaaggg
2701 tgggtctgta agaccttggt aggggactaa
ttcactggcg aggtgcggcc accaccctac
2761 ttcattttca gagtgacacc caagagggct
gcttcccatg cctgcaacct tgcatccatc
2821 tgggctaccc cacccaagta tacaataaag
tcttacctca gaccacaaaa aaaaaaaa
1 agctgttctt ggctgacttc acatcaaaac
tcctatactg acctgagaca gaggcagcag
61 tgatacccac ctgagagatc ctgtgtttga
acaactgctt cccaaaacgg aaagtatttc
121 aagcctaaac ctttgggtga aaagaactct
tgaagtcatg attgcttcac agtttctctc
181 agctctcact ttggtgcttc tcattaaaga
gagtggagcc tggtcttaca acacctccac
241 ggaagctatg acttatgatg aggccagtgc
ttattgtcag caaaggtaca cacacctggt
301 tgcaattcaa aacaaagaag agattgagta
cctaaactcc atattgagct attcaccaag
361 ttattactgg attggaatca gaaaagtcaa
caatgtgtgg gtctgggtag gaacccagaa
421 acctctgaca gaagaagcca agaactgggc
tccaggtgaa cccaacaata ggcaaaaaga
481 tgaggactgc gtggagatct acatcaagag
agaaaaagat gtgggcatgt ggaatgatga
541 gaggtgcagc aagaagaagc ttgccctatg
ctacacagct gcctgtacca atacatcctg
601 cagtggccac ggtgaatgtg tagagaccat
caataattac acttgcaagt gtgaccctgg
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gaactgtaca gccctggaat cccctgagca
721 tggaagcctg gtttgcagtc acccactggg
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901 agccaatggg ttcgtggaat gtttccaaaa
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gtgtaaagct gtgacatgca gggccgtccg
1081 ccagcctcag aatggctctg tgaggtgcag
ccattcccct gctggagagt tcaccttcaa
1141 atcatcctgc aacttcacct gtgaggaagg
cttcatgttg cagggaccag cccaggttga
1201 atgcaccact caagggcagt ggacacagca
aatcccagtt tgtgaagctt tccagtgcac
1261 agccttgtcc aaccccgagc gaggctacat
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1321 ccgttatggg tccagctgtg agttctcctg
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1381 aaggctccaa tgtggcccca caggggagtg
ggacaacgag aagcccacat gtgaagctgt
1441 gagatgcgat gctgtccacc agcccccgaa
gggtttggtg aggtgtgctc attcccctat
1501 tggagaattc acctacaagt cctcttgtgc
cttcagctgt gaggagggat ttgaattaca
1561 tggatcaact caacttgagt gcacatctca
gggacaatgg acagaagagg ttccttcctg
1621 ccaagtggta aaatgttcaa gcctggcagt
tccgggaaag atcaacatga gctgcagtgg
1681 ggagcccgtg tttggcactg tgtgcaagtt
cgcctgtcct gaaggatgga cgctcaatgg
1741 ctctgcagct cggacatgtg gagccacagg
acactggtct ggcctgctac ctacctgtga
1801 agctcccact gagtccaaca ttcccttggt
agctggactt tctgctgctg gactctccct
1861 cctgacatta gcaccatttc tcctctggct
tcggaaatgc ttacggaaag caaagaaatt
1921 tgttcctgcc agcagctgcc aaagccttga
atcagatgga agctaccaaa agccttctta
1981 catcctttaa gttcaaaaga atcagaaaca
ggtgcatctg gggaactaga gggatacact
2041 gaagttaaca gagacagata actctcctcg
ggtctctggc ccttcttgcc tactatgcca
2101 gatgccttta tggctgaaac cgcaacaccc
atcaccactt caatagatca aagtccagca
2161 ggcaaggacg gccttcaact gaaaagactc
agtgttccct ttcctactct caggatcaag
2221 aaagtgttgg ctaatgaagg gaaaggatat
tttcttccaa gcaaaggtga agagaccaag
2281 actctgaaat ctcagaattc cttttctaac
tctcccttgc tcgctgtaaa atcttggcac
2341 agaaacacaa tattttgtgg ctttctttct
tttgcccttc acagtgtttc gacagctgat
2401 tacacagttg ctgtcataag aatgaataat
aattatccag agtttagagg aaaaaaatga
2461 ctaaaaatat tataacttaa aaaaatgaca
gatgttgaat gcccacaggc aaatgcatgg
2521 agggttgtta atggtgcaaa tcctactgaa
tgctctgtgc gagggttact atgcacaatt
2581 taatcacttt catccctatg ggattcagtg
cttcttaaag agttcttaag gattgtgata
2641 tttttacttg cattgaatat attataatct
tccatacttc ttcattcaat acaagtgtgg
2701 tagggactta aaaaacttgt aaatgctgtc
aactatgata tggtaaaagt tacttattct
2761 agattacccc ctcattgttt attaacaaat
tatgttacat ctgttttaaa tttatttcaa
2821 aaagggaaac tattgtcccc tagcaaggca
tgatgttaac cagaataaag ttctgagtgt
2881 ttttactaca gttgtttttt gaaaacatgg
tagaattgga gagtaaaaac tgaatggaag
2941 gtttgtatat tgtcagatat tttttcagaa
atatgtggtt tccacgatga aaaacttcca
3001 tgaggccaaa cgttttgaac taataaaagc
ataaatgcaa acacacaaag gtataatttt
3061 atgaatgtct ttgttggaaa agaatacaga
aagatggatg tgctttgcat tcctacaaag
3121 atgtttgtca gatatgatat gtaaacataa
ttcttgtata ttatggaaga ttttaaattc
3181 acaatagaaa ctcaccatgt aaaagagtca
tctggtagat ttttaacgaa tgaagatgtc
3241 taatagttat tccctatttg ttttcttctg
tatgttaggg tgctctggaa gagaggaatg
3301 cctgtgtgag caagcattta tgtttattta
taagcagatt taacaattcc aaaggaatct
3361 ccagttttca gttgatcact ggcaatgaaa
aattctcagt cagtaattgc caaagctgct
3421 ctagccttga ggagtgtgag aatcaaaact
ctcctacact tccattaact tagcatgtgt
3481 tgaaaaaaaa gtttcagaga agttctggct
gaacactggc aacaacaaag ccaacagtca
3541 aaacagagat gtgataagga tcagaacagc
agaggttctt ttaaaggggc agaaaaactc
3601 tgggaaataa gagagaacaa ctactgtgat
caggctatgt atggaataca gtgttatttt
3661 ctttgaaatt gtttaagtgt tgtaaatatt
tatgtaaact gcattagaaa ttagctgtgt
3721 gaaataccag tgtggtttgt gtttgagttt
tattgagaat tttaaattat aacttaaaat
3781 attttataat ttttaaagta tatatttatt
taagcttatg tcagacctat ttgacataac
3841 actataaagg ttgacaataa atgtgcttat
gttta
1 caagcttagc ctggccggga aacgggaggc
gtggaggccg ggagcagccc ccggggtcat
61 cgccctgcca ccgccgcccg attgctttag
cttggaaatt ccggagctga agcggccagc
121 gagggaggat gaccctctcg gcccgggcac
cctgtcagtc cggaaataac tgcagcattt
181 gttccggagg ggaaggcgcg aggtttccgg
gaaagcagca ccgccccttg gcccccaggt
241 ggctagcgct ataaaggatc acgcgcccca
gtcgacgctg agctcctctg ctactcagag
301 ttgcaacctc agcctcgcta tggctcccag
cagcccccgg cccgcgctgc ccgcactcct
361 ggtcctgctc ggggctctgt tcccaggacc
tggcaatgcc cagacatctg tgtccccctc
421 aaaagtcatc ctgccccggg gaggctccgt
gctggtgaca tgcagcacct cctgtgacca
481 gcccaagttg ttgggcatag agaccccgtt
gcctaaaaag gagttgctcc tgcctgggaa
541 caaccggaag gtgtatgaac tgagcaatgt
gcaagaagat agccaaccaa tgtgctattc
601 aaactgccct gatgggcagt caacagctaa
aaccttcctc accgtgtact ggactccaga
661 acgggtggaa ctggcacccc tcccctcttg
gcagccagtg ggcaagaacc ttaccctacg
721 ctgccaggtg gagggtgggg caccccgggc
caacctcacc gtggtgctgc tccgtgggga
781 gaaggagctg aaacgggagc cagctgtggg
ggagcccgct gaggtcacga ccacggtgct
841 ggtgaggaga gatcaccatg gagccaattt
ctcgtgccgc actgaactgg acctgcggcc
901 ccaagggctg gagctgtttg agaacacctc
ggccccctac cagctccaga cctttgtcct
961 gccagcgact cccccacaac ttgtcagccc
ccgggtccta gaggtggaca cgcaggggac
1021 cgtggtctgt tccctggacg ggctgttccc
agtctcggag gcccaggtcc acctggcact
1081 gggggaccag aggttgaacc ccacagtcac
ctatggcaac gactccttct cggccaaggc
1141 ctcagtcagt gtgaccgcag aggacgaggg
cacccagcgg ctgacgtgtg cagtaatact
1201 ggggaaccag agccaggaga cactgcagac
agtgaccatc tacagctttc cggcgcccaa
1261 cgtgattctg acgaagccag aggtctcaga
agggaccgag gtgacagtga agtgtgaggc
1321 ccaccctaga gccaaggtga cgctgaatgg
ggttccagcc cagccactgg gcccgagggc
1381 ccagctcctg ctgaaggcca ccccagagga
caacgggcgc agcttctcct gctctgcaac
1441 cctggaggtg gccggccagc ttatacacaa
gaaccagacc cgggagcttc gtgtcctgta
1501 tggcccccga ctggacgaga gggattgtcc
gggaaactgg acgtggccag aaaattccca
1561 gcagactcca atgtgccagg cttgggggaa
cccattgccc gagctcaagt gtctaaagga
1621 tggcactttc ccactgccca tcggggaatc
agtgactgtc actcgagatc ttgagggcac
1681 ctacctctgt cgggccagga gcactcaagg
ggaggtcacc cgcaaggtga ccgtgaatgt
1741 gctctccccc cggtatgaga ttgtcatcat
cactgtggta gcagccgcag tcataatggg
1801 cactgcaggc ctcagcacgt acctctataa
ccgccagcgg aagatcaaga aatacagact
1861 acaacaggcc caaaaaggga cccccatgaa
accgaacaca caagccacgc ctccctgaac
1921 ctatcccggg acagggcctc ttcctcggcc
ttcccatatt ggtggcagtg gtgccacact
1981 gaacagagtg gaagacatat gccatgcagc
tacacctacc ggccctggga cgccggagga
2041 cagggcattg tcctcagtca gatacaacag
catttggggc catggtacct gcacacctaa
2101 aacactaggc cacgcatctg atctgtagtc
acatgactaa gccaagagga aggagcaaga
2161 ctcaagacat gattgatgga tgttaaagtc
tagcctgatg agaggggaag tggtggggga
2221 gacatagccc caccatgagg acatacaact
gggaaatact gaaacttgct gcctattggg
2281 tatgctgagg ccccacagac ttacagaaga
agtggccctc catagacatg tgtagcatca
2341 aaacacaaag gcccacactt cctgacggat
gccagcttgg gcactgctgt ctactgaccc
2401 caacccttga tgatatgtat ttattcattt
gttattttac cagctattta ttgagtgtct
2461 tttatgtagg ctaaatgaac ataggtctct
ggcctcacgg agctcccagt cctaatcaca
2521 ttcaaggtca ccaggtacag ttgtacaggt
tgtacactgc aggagagtgc ctggcaaaaa
2581 gatcaaatgg ggctgggact tctcattggc
caacctgcct ttccccagaa ggagtgattt
2641 ttctatcggc acaaaagcac tatatggact
ggtaatggtt acaggttcag agattaccca
2701 gtgaggcctt attcctccct tccccccaaa
actgacacct ttgttagcca cctccccacc
2761 cacatacatt tctgccagtg ttcacaatga
cactcagcgg tcatgtctgg acatgagtgc
2821 ccagggaata tgcccaagct atgccttgtc
ctcttgtcct gtttgcattt cactgggagc
2881 ttgcactatg cagctccagt ttcctgcagt
gatcagggtc ctgcaagcag tggggaaggg
2941 ggccaaggta ttggaggact ccctcccagc
tttggaagcc tcatccgcgt gtgtgtgtgt
3001 gtgtatgtgt agacaagctc tcgctctgtc
acccaggctg gagtgcagtg gtgcaatcat
3061 ggttcactgc agtcttgacc ttttgggctc
aagtgatcct cccacctcag cctcctgagt
3121 agctgggacc ataggctcac aacaccacac
ctggcaaatt tgattttttt tttttttcca
3181 gagacggggt ctcgcaacat tgcccagact
tcctttgtgt tagttaataa agctttctca
3241 actgccaaa
1 acctccctcc gcggagcagc cagacagcga
gggccccggc cgggggcagg ggggacgccc
61 cgtccggggc acccccccgg ctctgagccg
cccgcggggc cggcctcggc ccggagcgga
121 ggaaggagtc gccgaggagc agcctgaggc
cccagagtct gagacgagcc gccgccgccc
181 ccgccactgc ggggaggagg gggaggagga
gcgggaggag ggacgagctg gtcgggagaa
241 gaggaaaaaa acttttgaga cttttccgtt
gccgctggga gccggaggcg cggggacctc
301 ttggcgcgac gctgccccgc gaggaggcag
gacttgggga ccccagaccg cctccctttg
361 ccgccgggga cgcttgctcc ctccctgccc
cctacacggc gtccctcagg cgcccccatt
421 ccggaccagc cctcgggagt cgccgacccg
gcctcccgca aagacttttc cccagacctc
481 gggcgcaccc cctgcacgcc gccttcatcc
ccggcctgtc tcctgagccc ccgcgcatcc
541 tagacccttt ctcctccagg agacggatct
ctctccgacc tgccacagat cccctattca
601 agaccaccca ccttctggta ccagatcgcg
cccatctagg ttatttccgt gggatactga
661 gacacccccg gtccaagcct cccctccacc
actgcgccct tctccctgag gacctcagct
721 ttccctcgag gccctcctac cttttgccgg
gagaccccca gcccctgcag gggcggggcc
781 tccccaccac accagccctg ttcgcgctct
cggcagtgcc ggggggcgcc gcctccccca
841 tgccgccctc cgggctgcgg ctgctgccgc
tgctgctacc gctgctgtgg ctactggtgc
901 tgacgcctgg ccggccggcc gcgggactat
ccacctgcaa gactatcgac atggagctgg
961 tgaagcggaa gcgcatcgag gccatccgcg
gccagatcct gtccaagctg cggctcgcca
1021 gccccccgag ccagggggag gtgccgcccg
gcccgctgcc cgaggccgtg ctcgccctgt
1081 acaacagcac ccgcgaccgg gtggccgggg
agagtgcaga accggagccc gagcctgagg
1141 ccgactacta cgccaaggag gtcacccgcg
tgctaatggt ggaaacccac aacgaaatct
1201 atgacaagtt caagcagagt acacacagca
tatatatgtt cttcaacaca tcagagctcc
1261 gagaagcggt acctgaaccc gtgttgctct
cccgggcaga gctgcgtctg ctgaggctca
1321 agttaaaagt ggagcagcac gtggagctgt
accagaaata cagcaacaat tcctggcgat
1381 acctcagcaa ccggctgctg gcacccagcg
actcgccaga gtggttatct tttgatgtca
1441 ccggagttgt gcggcagtgg ttgagccgtg
gaggggaaat tgagggcttt cgccttagcg
1501 cccactgctc ctgtgacagc agggataaca
cactgcaagt ggacatcaac gggttcacta
1561 ccggccgccg aggtgacctg gccaccattc
atggcatgaa ccggcctttc ctgcttctca
1621 tggccacccc gctggagagg gcccagcatc
tgcaaagctc ccggcaccgc cgagccctgg
1681 acaccaacta ttgcttcagc tccacggaga
agaactgctg cgtgcggcag ctgtacattg
1741 acttccgcaa ggacctcggc tggaagtgga
tccacgagcc caagggctac catgccaact
1801 tctgcctcgg gccctgcccc tacatttgga
gcctggacac gcagtacagc aaggtcctgg
1861 ccctgtacaa ccagcataac ccgggcgcct
cggcggcgcc gtgctgcgtg ccgcaggcgc
1921 tggagccgct gcccatcgtg tactacgtgg
gccgcaagcc caaggtggag cagctgtcca
1981 acatgatcgt gcgctcctgc aagtgcagct
gaggtcccgc cccgccccgc cccgccccgg
2041 caggcccggc cccaccccgc cccgcccccg
ctgccttgcc catgggggct gtatttaagg
2101 acacccgtgc cccaagccca cctggggccc
cattaaagat ggagagagga ctgcggatct
2161 ctgtgtcatt gggcgcctgc ctggggtctc
catccctgac gttcccccac tcccactccc
2221 tctctctccc tctctgcctc ctcctgcctg
tctgcactat tcctttgccc ggcatcaagg
2281 cacaggggac cagtggggaa cactactgta
gttagatcta tttattgagc accttgggca
2341 ctgttgaagt gccttacatt aatgaactca
ttcagtcacc atagcaacac tctgagatgc
2401 agggactctg ataacaccca ttttaaaggt
gaggaaacaa gcccagagag gttaagggag
2461 gagttcctgc ccaccaggaa cctgctttag
tgggggatag tgaagaagac aataaaagat
2521 agtagttcag gccaggcggg gtggctcacg
cctgtaatcc tagcactttt gggaggcaga
2581 gatgggagga ttacttgaat ccaggcattt
gagaccagcc tgggtaacat agtgagaccc
2641 tatctctaca aaacactttt aaaaaatgta
cacctgtggt cccagctact ctggaggcta
2701 aggtgggagg atcacttgat cctgggaggt
caaggctgca g
1 gggactgagc atggatttcg gactggccct
cctgctggcg gggcttctgg ggctcctcct
61 cggccagtcc ctccaggtga agcccctgca
ggtggagccc ccggagccgg tggtggccgt
121 ggccttgggc gcctcgcgcc agctcacctg
ccgcctggcc tgcgcggacc gcggggcctc
181 ggtgcagtgg cggggcctgg acaccagcct
gggcgcggtg cagtcggaca cgggccgcag
241 cgtcctcacc gtgcgcaacg cctcgctgtc
ggcggccggg acccgcgtgt gcgtgggctc
301 ctgcgggggc cgcaccttcc agcacaccgt
gcagctcctt gtgtacgcct tcccggacca
361 gctgaccgtc tccccagcag ccctggtgcc
tggtgacccg gaggtggcct gtacggccca
421 caaagtcacg cccgtggacc ccaacgcgct
ctccttctcc ctgctcgtcg ggggccagga
481 actggagggg gcgcaagccc tgggcccgga
ggtgcaggag gaggaggagg agccccaggg
541 ggacgaggac gtgctgttca gggtgacaga
gcgctggcgg ctgccgcccc tggggacccc
601 tgtcccgccc gccctctact gccaggccac
gatgaggctg cctggcttgg agctcagcca
661 ccgccaggcc atccccgtcc tgcacagccc
gacctccccg gagcctcccg acaccacctc
721 cccggagtct cccgacacca cctccccgga
gtctcccgac accacctccc aggagcctcc
781 cgacaccacc tccccggagc ctcccgacaa
gacctccccg gagcccgccc cccagcaggg
841 ctccacacac acccccagga gcccaggctc
caccaggact cgccgccctg agatctccca
901 ggctgggccc acgcagggag aagtgatccc
aacaggctcg tccaaacctg cgggtgacca
961 gctgcccgcg gctctgtgga ccagcagtgc
ggtgctggga ctgctgctcc tggccttgcc
1021 cacctatcac ctctggaaac gctgccggca
cctggctgag gacgacaccc acccaccagc
1081 ttctctgagg cttctgcccc aggtgtcggc
ctgggctggg ttaaggggga ccggccaggt
1141 cgggatcagc ccctcctgag tggccagcct
ttccccctgt gaaagcaaaa tagcttggac
1201 cccttcaagt tgagaactgg tcagggcaaa
cctgcctccc attctactca aagtcatccc
1261 tctgttcaca gagatggatg catgttctga
ttgcctcttt ggagaagctc atcagaaact
1321 caaaagaagg ccactgtttg tctcacctac
ccatgacctg aagcccctcc ctgagtggtc
1381 cccacctttc tggacggaac cacgtacttt
ttacatacat tgattcatgt ctcacgtctc
1441 cctaaaaatg cgtaagacca agctgtgccc
tgaccaccct gggcccctgt cgtcaggacc
1501 tcctgaggct ttggcaaata aacctcctaa
aatgataaaa aaaaaa
1 aaactttttt ccctggctct gccctgggtt
tccccttgaa gggatttccc tccgcctctg
61 caacaagacc ctttataaag cacagacttt
ctatttcact ccgcggtatc tgcatcgggc
121 ctcactggct tcaggagctg aataccctcc
caggcacaca caggtgggac acaaataagg
181 gttttggaac cactattttc tcatcacgac
agcaacttaa aatgcctggg aagatggtcg
241 tgatccttgg agcctcaaat atactttgga
taatgtttgc agcttctcaa gcttttaaaa
301 tcgagaccac cccagaatct agatatcttg
ctcagattgg tgactccgtc tcattgactt
361 gcagcaccac aggctgtgag tccccatttt
tctcttggag aacccagata gatagtccac
421 tgaatgggaa ggtgacgaat gaggggacca
catctacgct gacaatgaat cctgttagtt
481 ttgggaacga acactcttac ctgtgcacag
caacttgtga atctaggaaa ttggaaaaag
541 gaatccaggt ggagatctac tcttttccta
aggatccaga gattcatttg agtggccctc
601 tggaggctgg gaagccgatc acagtcaagt
gttcagttgc tgatgtatac ccatttgaca
661 ggctggagat agacttactg aaaggagatc
atctcatgaa gagtcaggaa tttctggagg
721 atgcagacag gaagtccctg gaaaccaaga
gtttggaagt aacctttact cctgtcattg
781 aggatattgg aaaagttctt gtttgccgag
ctaaattaca cattgatgaa atggattctg
841 tgcccacagt aaggcaggct gtaaaagaat
tgcaagtcta catatcaccc aagaatacag
901 ttatttctgt gaatccatcc acaaagctgc
aagaaggtgg ctctgtgacc atgacctgtt
961 ccagcgaggg tctaccagct ccagagattt
tctggagtaa gaaattagat aatgggaatc
1021 tacagcacct ttctggaaat gcaactctca
ccttaattgc tatgaggatg gaagattctg
1081 gaatttatgt gtgtgaagga gttaatttga
ttgggaaaaa cagaaaagag gtggaattaa
1141 ttgttcaaga gaaaccattt actgttgaga
tctcccctgg accccggatt gctgctcaga
1201 ttggagactc agtcatgttg acatgtagtg
tcatgggctg tgaatcccca tctttctcct
1261 ggagaaccca gatagacagc cctctgagcg
ggaaggtgag gagtgagggg accaattcca
1321 cgctgaccct gagccctgtg agttttgaga
acgaacactc ttatctgtgc acagtgactt
1381 gtggacataa gaaactggaa aagggaatcc
aggtggagct ctactcattc cctagagatc
1441 cagaaatcga gatgagtggt ggcctcgtga
atgggagctc tgtcactgta agctgcaagg
1501 ttcctagcgt gtaccccctt gaccggctgg
agattgaatt acttaagggg gagactattc
1561 tggagaatat agagtttttg gaggatacgg
atatgaaatc tctagagaac aaaagtttgg
1621 aaatgacctt catccctacc attgaagata
ctggaaaagc tcttgtttgt caggctaagt
1681 tacatattga tgacatggaa ttcgaaccca
aacaaaggca gagtacgcaa acactttatg
1741 tcaatgttgc ccccagagat acaaccgtct
tggtcagccc ttcctccatc ctggaggaag
1801 gcagttctgt gaatatgaca tgcttgagcc
agggctttcc tgctccgaaa atcctgtgga
1861 gcaggcagct ccctaacggg gagctacagc
ctctttctga gaatgcaact ctcaccttaa
1921 tttctacaaa aatggaagat tctggggttt
atttatgtga aggaattaac caggctggaa
1981 gaagcagaaa ggaagtggaa ttaattatcc
aagttactcc aaaagacata aaacttacag
2041 cttttccttc tgagagtgtc aaagaaggag
acactgtcat catctcttgt acatgtggaa
2101 atgttccaga aacatggata atcctgaaga
aaaaagcgga gacaggagac acagtactaa
2161 aatctataga tggcgcctat accatccgaa
aggcccagtt gaaggatgcg ggagtatatg
2221 aatgtgaatc taaaaacaaa gttggctcac
aattaagaag tttaacactt gatgttcaag
2281 gaagagaaaa caacaaagac tatttttctc
ctgagcttct cgtgctctat tttgcatcct
2341 ccttaataat acctgccatt ggaatgataa
tttactttgc aagaaaagcc aacatgaagg
2401 ggtcatatag tcttgtagaa gcacagaagt
caaaagtgta gctaatgctt gatatgttca
2461 actggagaca ctatttatct gtgcaaatcc
ttgatactgc tcatcattcc ttgagaaaaa
2521 caatgagctg agaggcagac ttccctgaat
gtattgaact tggaaagaaa tgcccatcta
2581 tgtcccttgc tgtgagcaag aagtcaaagt
aaaacttgct gcctgaagaa cagtaactgc
2641 catcaagatg agagaactgg aggagttcct
tgatctgtat atacaataac ataatttgta
2701 catatgtaaa ataaaattat gccatagcaa
gattgcttaa aatagcaaca ctctatattt
2761 agattgttaa aataactagt gttgcttgga
ctattataat ttaatgcatg ttaggaaaat
2821 ttcacattaa tatttgctga cagctgacct
ttgtcatctt tcttctattt tattcccttt
2881 cacaaaattt tattcctata tagtttattg
acaataattt caggttttgt aaagatgccg
2941 ggttttatat ttttatagac aaataataag
caaagggagc actgggttga ctttcaggta
3001 ctaaatacct caacctatgg tataatggtt
gactgggttt ctctgtatag tactggcatg
3061 gtacggagat gtttcacgaa gtttgttcat
cagactcctg tgcaactttc ccaatgtggc
3121 ctaaaaatgc aacttctttt tattttcttt
tgtaaatgtt taggtttttt tgtatagtaa
3181 agtgataatt tctggaatta gaaaaaaaaa
aaaaaaaaaa
1 acgcccgcgc cggctgtgct gcacaggggg
aggagaggga accccaggcg cgagcgggaa
61 gaggggacct gcagccacaa cttctctggt
cctctgcatc ccttctgtcc ctccacccgt
121 ccccttcccc accctctggc ccccaccttc
ttggaggcga caacccccgg gaggcattag
181 aagggatttt tcccgcaggt tgcgaaggga
agcaaacttg gtggcaactt gcctcccggt
241 gcgggcgtct ctcccccacc gtctcaacat
gcttaggggt ccggggcccg ggctgctgct
301 gctggccgtc cagtgcctgg ggacagcggt
gccctccacg ggagcctcga agagcaagag
361 gcaggctcag caaatggttc agccccagtc
cccggtggct gtcagtcaaa gcaagcccgg
421 ttgttatgac aatggaaaac actatcagat
aaatcaacag tgggagcgga cctacctagg
481 caatgcgttg gtttgtactt gttatggagg
aagccgaggt tttaactgcg agagtaaacc
541 tgaagctgaa gagacttgct ttgacaagta
cactgggaac acttaccgag tgggtgacac
601 ttatgagcgt cctaaagact ccatgatctg
ggactgtacc tgcatcgggg ctgggcgagg
661 gagaataagc tgtaccatcg caaaccgctg
ccatgaaggg ggtcagtcct acaagattgg
721 tgacacctgg aggagaccac atgagactgg
tggttacatg ttagagtgtg tgtgtcttgg
781 taatggaaaa ggagaatgga cctgcaagcc
catagctgag aagtgttttg atcatgctgc
841 tgggacttcc tatgtggtcg gagaaacgtg
ggagaagccc taccaaggct ggatgatggt
901 agattgtact tgcctgggag aaggcagcgg
acgcatcact tgcacttcta gaaatagatg
961 caacgatcag gacacaagga catcctatag
aattggagac acctggagca agaaggataa
1021 tcgaggaaac ctgctccagt gcatctgcac
aggcaacggc cgaggagagt ggaagtgtga
1081 gaggcacacc tctgtgcaga ccacatcgag
cggatctggc cccttcaccg atgttcgtgc
1141 agctgtttac caaccgcagc ctcaccccca
gcctcctccc tatggccact gtgtcacaga
1201 cagtggtgtg gtctactctg tggggatgca
gtggctgaag acacaaggaa ataagcaaat
1261 gctttgcacg tgcctgggca acggagtcag
ctgccaagag acagctgtaa cccagactta
1321 cggtggcaac tcaaatggag agccatgtgt
cttaccattc acctacaatg gcaggacgtt
1381 ctactcctgc accacagaag ggcgacagga
cggacatctt tggtgcagca caacttcgaa
1441 ttatgagcag gaccagaaat actctttctg
cacagaccac actgttttgg ttcagactcg
1501 aggaggaaat tccaatggtg ccttgtgcca
cttccccttc ctatacaaca accacaatta
1561 cactgattgc acttctgagg gcagaagaga
caacatgaag tggtgtggga ccacacagaa
1621 ctatgatgcc gaccagaagt ttgggttctg
ccccatggct gcccacgagg aaatctgcac
1681 aaccaatgaa ggggtcatgt accgcattgg
agatcagtgg gataagcagc atgacatggg
1741 tcacatgatg aggtgcacgt gtgttgggaa
tggtcgtggg gaatggacat gcattgccta
1801 ctcgcagctt cgagatcagt gcattgttga
tgacatcact tacaatgtga acgacacatt
1861 ccacaagcgt catgaagagg ggcacatgct
gaactgtaca tgcttcggtc agggtcgggg
1921 caggtggaag tgtgatcccg tcgaccaatg
ccaggattca gagactggga cgttttatca
1981 aattggagat tcatgggaga agtatgtgca
tggtgtcaga taccagtgct actgctatgg
2041 ccgtggcatt ggggagtggc attgccaacc
tttacagacc tatccaagct caagtggtcc
2101 tgtcgaagta tttatcactg agactccgag
tcagcccaac tcccacccca tccagtggaa
2161 tgcaccacag ccatctcaca tttccaagta
cattctcagg tggagaccta aaaattctgt
2221 aggccgttgg aaggaagcta ccataccagg
ccacttaaac tcctacacca tcaaaggcct
2281 gaagcctggt gtggtatacg agggccagct
catcagcatc cagcagtacg gccaccaaga
2341 agtgactcgc tttgacttca ccaccaccag
caccagcaca cctgtgacca gcaacaccgt
2401 gacaggagag acgactccct tttctcctct
tgtggccact tctgaatctg tgaccgaaat
2461 cacagccagt agctttgtgg tctcctgggt
ctcagcttcc gacaccgtgt cgggattccg
2521 ggtggaatat gagctgagtg aggagggaga
tgagccacag tacctggatc ttccaagcac
2581 agccacttct gtgaacatcc ctgacctgct
tcctggccga aaatacattg taaatgtcta
2641 tcagatatct gaggatgggg agcagagttt
gatcctgtct acttcacaaa caacagcgcc
2701 tgatgcccct cctgacccga ctgtggacca
agttgatgac acctcaattg ttgttcgctg
2761 gagcagaccc caggctccca tcacagggta
cagaatagtc tattcgccat cagtagaagg
2821 tagcagcaca gaactcaacc ttcctgaaac
tgcaaactcc gtcaccctca gtgacttgca
2881 acctggtgtt cagtataaca tcactatcta
tgctgtggaa gaaaatcaag aaagtacacc
2941 tgttgtcatt caacaagaaa ccactggcac
cccacgctca gatacagtgc cctctcccag
3001 ggacctgcag tttgtggaag tgacagacgt
gaaggtcacc atcatgtgga caccgcctga
3061 gagtgcagtg accggctacc gtgtggatgt
gatccccgtc aacctgcctg gcgagcacgg
3121 gcagaggctg cccatcagca ggaacacctt
tgcagaagtc accgggctgt cccctggggt
3181 cacctattac ttcaaagtct ttgcagtgag
ccatgggagg gagagcaagc ctctgactgc
3241 tcaacagaca accaaactgg atgctcccac
taacctccag tttgtcaatg aaactgattc
3301 tactgtcctg gtgagatgga ctccacctcg
ggcccagata acaggatacc gactgaccgt
3361 gggccttacc cgaagaggac agcccaggca
gtacaatgtg ggtccctctg tctccaagta
3421 cccactgagg aatctgcagc ctgcatctga
gtacaccgta tccctcgtgg ccataaaggg
3481 caaccaagag agccccaaag ccactggagt
ctttaccaca ctgcagcctg ggagctctat
3541 tccaccttac aacaccgagg tgactgagac
caccattgtg atcacatgga cgcctgctcc
3601 aagaattggt tttaagctgg gtgtacgacc
aagccaggga ggagaggcac cacgagaagt
3661 gacttcagac tcaggaagca tcgttgtgtc
cggcttgact ccaggagtag aatacgtcta
3721 caccatccaa gtcctgagag atggacagga
aagagatgcg ccaattgtaa acaaagtggt
3781 gacaccattg tctccaccaa caaacttgca
tctggaggca aaccctgaca ctggagtgct
3841 cacagtctcc tgggagagga gcaccacccc
agacattact ggttatagaa ttaccacaac
3901 ccctacaaac ggccagcagg gaaattcttt
ggaagaagtg gtccatgctg atcagagctc
3961 ctgcactttt gataacctga gtcccggcct
ggagtacaat gtcagtgttt acactgtcaa
4021 ggatgacaag gaaagtgtcc ctatctctga
taccatcatc ccagaggtgc cccaactcac
4081 tgacctaagc tttgttgata taaccgattc
aagcatcggc ctgaggtgga ccccgctaaa
4141 ctcttccacc attattgggt accgcatcac
agtagttgcg gcaggagaag gtatccctat
4201 ttttgaagat tttgtggact cctcagtagg
atactacaca gtcacagggc tggagccggg
4261 cattgactat gatatcagcg ttatcactct
cattaatggc ggcgagagtg cccctactac
4321 actgacacaa caaacggctg ttcctcctcc
cactgacctg cgattcacca acattggtcc
4381 agacaccatg cgtgtcacct gggctccacc
cccatccatt gatttaacca acttcctggt
4441 gcgttactca cctgtgaaaa atgaggaaga
tgttgcagag ttgtcaattt ctccttcaga
4501 caatgcagtg gtcttaacaa atctcctgcc
tggtacagaa tatgtagtga gtgtctccag
4561 tgtctacgaa caacatgaga gcacacctct
tagaggaaga cagaaaacag gtcttgattc
4621 cccaactggc attgactttt ctgatattac
tgccaactct tttactgtgc actggattgc
4681 tcctcgagcc accatcactg gctacaggat
ccgccatcat cccgagcact tcagtgggag
4741 acctcgagaa gatcgggtgc cccactctcg
gaattccatc accctcacca acctcactcc
4801 aggcacagag tatgtggtca gcatcgttgc
tcttaatggc agagaggaaa gtcccttatt
4861 gattggccaa caatcaacag tttctgatgt
tccgagggac ctggaagttg ttgctgcgac
4921 ccccaccagc ctactgatca gctgggatgc
tcctgctgtc acagtgagat attacaggat
4981 cacttacgga gagacaggag gaaatagccc
tgtccaggag ttcactgtgc ctgggagcaa
5041 gtctacagct accatcagcg gccttaaacc
tggagttgat tataccatca ctgtgtatgc
5101 tgtcactggc cgtggagaca gccccgcaag
cagcaagcca atttccatta attaccgaac
5161 agaaattgac aaaccatccc agatgcaagt
gaccgatgtt caggacaaca gcattagtgt
5221 caagtggctg ccttcaagtt cccctgttac
tggttacaga gtaaccacca ctcccaaaaa
5281 tggaccagga ccaacaaaaa ctaaaactgc
aggtccagat caaacagaaa tgactattga
5341 aggcttgcag cccacagtgg agtatgtggt
tagtgtctat gctcagaatc caagcggaga
5401 gagtcagcct ctggttcaga ctgcagtaac
caacattgat cgccctaaag gactggcatt
5461 cactgatgtg gatgtcgatt ccatcaaaat
tgcttgggaa agcccacagg ggcaagtttc
5521 caggtacagg gtgacctact cgagccctga
ggatggaatc catgagctat tccctgcacc
5581 tgatggtgaa gaagacactg cagagctgca
aggcctcaga ccgggttctg agtacacagt
5641 cagtgtggtt gccttgcacg atgatatgga
gagccagccc ctgattggaa cccagtccac
5701 agctattcct gcaccaactg acctgaagtt
cactcaggtc acacccacaa gcctgagcgc
5761 ccagtggaca ccacccaatg ttcagctcac
tggatatcga gtgcgggtga cccccaagga
5821 gaagaccgga ccaatgaaag aaatcaacct
tgctcctgac agctcatccg tggttgtatc
5881 aggacttatg gtggccacca aatatgaagt
gagtgtctat gctcttaagg acactttgac
5941 aagcagacca gctcagggag ttgtcaccac
tctggagaat gtcagcccac caagaagggc
6001 tcgtgtgaca gatgctactg agaccaccat
caccattagc tggagaacca agactgagac
6061 gatcactggc ttccaagttg atgccgttcc
agccaatggc cagactccaa tccagagaac
6121 catcaagcca gatgtcagaa gctacaccat
cacaggttta caaccaggca ctgactacaa
6181 gatctacctg tacaccttga atgacaatgc
tcggagctcc cctgtggtca tcgacgcctc
6241 cactgccatt gatgcaccat ccaacctgcg
tttcctggcc accacaccca attccttgct
6301 ggtatcatgg cagccgccac gtgccaggat
taccggctac atcatcaagt atgagaagcc
6361 tgggtctcct cccagagaag tggtccctcg
gccccgccct ggtgtcacag aggctactat
6421 tactggcctg gaaccgggaa ccgaatatac
aatttatgtc attgccctga agaataatca
6481 gaagagcgag cccctgattg gaaggaaaaa
gacagacgag cttccccaac tggtaaccct
6541 tccacacccc aatcttcatg gaccagagat
cttggatgtt ccttccacag ttcaaaagac
6601 ccctttcgtc acccaccctg ggtatgacac
tggaaatggt attcagcttc ctggcacttc
6661 tggtcagcaa cccagtgttg ggcaacaaat
gatctttgag gaacatggtt ttaggcggac
6721 cacaccgccc acaacggcca cccccataag
gcataggcca agaccatacc cgccgaatgt
6781 aggacaagaa gctctctctc agacaaccat
ctcatgggcc ccattccagg acacttctga
6841 gtacatcatt tcatgtcatc ctgttggcac
tgatgaagaa cccttacagt tcagggttcc
6901 tggaacttct accagtgcca ctctgacagg
cctcaccaga ggtgccacct acaacatcat
6961 agtggaggca ctgaaagacc agcagaggca
taaggttcgg gaagaggttg ttaccgtggg
7021 caactctgtc aacgaaggct tgaaccaacc
tacggatgac tcgtgctttg acccctacac
7081 agtttcccat tatgccgttg gagatgagtg
ggaacgaatg tctgaatcag gctttaaact
7141 gttgtgccag tgcttaggct ttggaagtgg
tcatttcaga tgtgattcat ctagatggtg
7201 ccatgacaat ggtgtgaact acaagattgg
agagaagtgg gaccgtcagg gagaaaatgg
7261 ccagatgatg agctgcacat gtcttgggaa
cggaaaagga gaattcaagt gtgaccctca
7321 tgaggcaacg tgttatgatg atgggaagac
ataccacgta ggagaacagt ggcagaagga
7381 atatctcggt gccatttgct cctgcacatg
ctttggaggc cagcggggct ggcgctgtga
7441 caactgccgc agacctgggg gtgaacccag
tcccgaaggc actactggcc agtcctacaa
7501 ccagtattct cagagatacc atcagagaac
aaacactaat gttaattgcc caattgagtg
7561 cttcatgcct ttagatgtac aggctgacag
agaagattcc cgagagtaaa tcatctttcc
7621 aatccagagg aacaagcatg tctctctgcc
aagatccatc taaactggag tgatgttagc
7681 agacccagct tagagttctt ctttctttct
taagcccttt gctctggagg aagttctcca
7741 gcttcagctc aactcacagc ttctccaagc
atcaccctgg gagtttcctg agggttttct
7801 cataaatgag ggctgcacat tgcctgttct
gcttcgaagt attcaatacc gctcagtatt
7861 ttaaatgaag tgattctaag atttggtttg
ggatcaatag gaaagcatat gcagccaacc
7921 aagatgcaaa tgttttgaaa tgatatgacc
aaaattttaa gtaggaaagt cacccaaaca
7981 cttctgcttt cacttaagtg tctggcccgc
aatactgtag gaacaagcat gatcttgtta
8041 ctgtgatatt ttaaatatcc acagtactca
ctttttccaa atgatcctag taattgccta
8101 gaaatatctt tctcttacct gttatttatc
aatttttccc agtattttta tacggaaaaa
8161 attgtattga aaacacttag tatgcagttg
ataagaggaa tttggtataa ttatggtggg
8221 tgattatttt ttatactgta tgtgccaaag
ctttactact gtggaaagac aactgtttta
8281 ataaaagatt tacattccac aacttgaagt
tcatctattt gatataagac accttcgggg
8341 gaaataattc ctgtgaatat tctttttcaa
ttcagcaaac atttgaaaat ctatgatgtg
8401 caagtctaat tgttgatttc agtacaagat
tttctaaatc agttgctaca aaaactgatt
8461 ggtttttgtc acttcatctc ttcactaatg
gagatagctt tacactttct gctttaatag
8521 atttaagtgg accccaatat ttattaaaat
tgctagttta ccgttcagaa gtataataga
8581 aataatcttt agttgctctt ttctaaccat
tgtaattctt cccttcttcc ctccaccttt
8641 ccttcattga ataaacctct gttcaaagag
attgcctgca agggaaataa aaatgactaa
8701 gatattaaaa gtatttgaat agtaaaaaaa
aaaaaaaaaa aa
1 gagcaaacag agcagcagaa aaggcagttc
ctcttctcca gtgccctcct tccctgtctc
61 tgcctctccc tcccttcctc aggcatcaga
gcggagactt cagggagacc agagcccagc
121 ttgccaggca ctgagctaga agccctgcca
tggcacccct gagacccctt ctcatactgg
181 ccctgctggc atgggttgct ctggctgacc
aagagtcatg caagggccgc tgcactgagg
241 gcttcaacgt ggacaagaag tgccagtgtg
acgagctctg ctcttactac cagagctgct
301 gcacagacta tacggctgag tgcaagcccc
aagtgactcg cggggatgtg ttcactatgc
361 cggaggatga gtacacggtc tatgacgatg
gcgaggagaa aaacaatgcc actgtccatg
421 aacaggtggg gggcccctcc ctgacctctg
acctccaggc ccagtccaaa gggaatcctg
481 agcagacacc tgttctgaaa cctgaggaag
aggcccctgc gcctgaggtg ggcgcctcta
541 agcctgaggg gatagactca aggcctgaga
cccttcatcc agggagacct cagcccccag
601 cagaggagga gctgtgcagt gggaagccct
tcgacgcctt caccgacctc aagaacggtt
661 ccctctttgc cttccgaggg cagtactgct
atgaactgga cgaaaaggca gtgaggcctg
721 ggtaccccaa gctcatccga gatgtctggg
gcatcgaggg ccccatcgat gccgccttca
781 cccgcatcaa ctgtcagggg aagacctacc
tcttcaaggg tagtcagtac tggcgctttg
841 aggatggtgt cctggaccct gattaccccc
gaaatatctc tgacggcttc gatggcatcc
901 cggacaacgt ggatgcagcc ttggccctcc
ctgcccatag ctacagtggc cgggagcggg
961 tctacttctt caaggggaaa cagtactggg
agtaccagtt ccagcaccag cccagtcagg
1021 aggagtgtga aggcagctcc ctgtcggctg
tgtttgaaca ctttgccatg atgcagcggg
1081 acagctggga ggacatcttc gagcttctct
tctggggcag aacctctgct ggtaccagac
1141 agccccagtt cattagccgg gactggcacg
gtgtgccagg gcaagtggac gcagccatgg
1201 ctggccgcat ctacatctca ggcatggcac
cccgcccctc cttggccaag aaacaaaggt
1261 ttaggcatcg caaccgcaaa ggctaccgtt
cacaacgagg ccacagccgt ggccgcaacc
1321 agaactcccg ccggccatcc cgcgccacgt
ggctgtcctt gttctccagt gaggagagca
1381 acttgggagc caacaactat gatgactaca
ggatggactg gcttgtgcct gccacctgtg
1441 aacccatcca gagtgtcttc ttcttctctg
gagacaagta ctaccgagtc aatcttcgca
1501 cacggcgagt ggacactgtg gaccctccct
acccacgctc catcgctcag tactggctgg
1561 gctgcccagc tcctggccat ctgtaggagt
cagagcccac atggccgggc cctctgtagc
1621 tccctcctcc catctccttc ccccagccca
ataaaggtcc cttagccccg agtttaaa
1 aattcgccaa ctgaaaaagt gggaaaggat
gtctggaggc gaggcgtccc attacagagg
61 aaggagctcg ctatataagc cagccaaagt
tggctgcacc ggccacagcc tgcctactgt
121 cacccgcctc tcccgcgcgc agatacacgc
ccccgcctcc gtgggcacaa aggcagcgct
181 gctggggaac tcgggggaac gcgcacgtgg
gaaccgccgc agctccacac tccaggtact
241 tcttccaagg acctaggtct ctcgcccatc
ggaaagaaaa taattctttc aagaagatca
301 gggacaactg atttgaagtc tactctgtgc
ttctaaatcc ccaattctgc tgaaagtgag
361 ataccctaga gccctagagc cccagcagca
cccagccaaa cccacctcca ccatgggggc
421 catgactcag ctgttggcag gtgtctttct
tgctttcctt gccctcgcta ccgaaggtgg
481 ggtcctcaag aaagtcatcc ggcacaagcg
acagagtggg gtgaacgcca ccctgccaga
541 agagaaccag ccagtggtgt ttaaccacgt
ttacaacatc aagctgccag tgggatccca
601 gtgttcggtg gatctggagt cagccagtgg
ggagaaagac ctggcaccgc cttcagagcc
661 cagcgaaagc tttcaggagc acacagtgga
tggggaaaac cagattgtct tcacacatcg
721 catcaacatc ccccgccggg cctgtggctg
tgccgcagcc cctgatgtta aggagctgct
781 gagcagactg gaggagctgg agaacctggt
gtcttccctg agggagcaat gtactgcagg
841 agcaggctgc tgtctccagc ctgccacagg
ccgcttggac accaggccct tctgtagcgg
901 tcggggcaac ttcagcactg aaggatgtgg
ctgtgtctgc gaacctggct ggaaaggccc
961 caactgctct gagcccgaat gtccaggcaa
ctgtcacctt cgaggccggt gcattgatgg
1021 gcagtgcatc tgtgacgacg gcttcacggg
cgaggactgc agccagctgg cttgccccag
1081 cgactgcaat gaccagggca agtgcgtaaa
tggagtctgc atctgtttcg aaggctacgc
1141 cggggctgac tgcagccgtg aaatctgccc
agtgccctgc agtgaggagc acggcacatg
1201 tgtagatggc ttgtgtgtgt gccacgatgg
ctttgcaggc gatgactgca acaagcctct
1261 gtgtctcaac aattgctaca accgtggacg
atgcgtggag aatgagtgcg tgtgtgatga
1321 gggtttcacg ggcgaagact gcagtgagct
catctgcccc aatgactgct tcgaccgggg
1381 ccgctgcatc aatggcacct gctactgcga
agaaggcttc acaggtgaag actgcgggaa
1441 acccacctgc ccacatgcct gccacaccca
gggccggtgt gaggaggggc agtgtgtatg
1501 tgatgagggc tttgccggtg tggactgcag
cgagaagagg tgtcctgctg actgtcacaa
1561 tcgtggccgc tgtgtagacg ggcggtgtga
gtgtgatgat ggtttcactg gagctgactg
1621 tggggagctc aagtgtccca atggctgcag
tggccatggc cgctgtgtca atgggcagtg
1681 tgtgtgtgat gagggctata ctggggagga
ctgcagccag ctacggtgcc ccaatgactg
1741 tcacagtcgg ggccgctgtg tcgagggcaa
atgtgtatgt gagcaaggct tcaagggcta
1801 tgactgcagt gacatgagct gccctaatga
ctgtcaccag cacggccgct gtgtgaatgg
1861 catgtgtgtt tgtgatgacg gctacacagg
ggaagactgc cgggatcgcc aatgccccag
1921 ggactgcagc aacaggggcc tctgtgtgga
cggacagtgc gtctgtgagg acggcttcac
1981 cggccctgac tgtgcagaac tctcctgtcc
aaatgactgc catggccagg gtcgctgtgt
2041 gaatgggcag tgcgtgtgcc atgaaggatt
tatgggcaaa gactgcaagg agcaaagatg
2101 tcccagtgac tgtcatggcc agggccgctg
cgtggacggc cagtgcatct gccacgaggg
2161 cttcacaggc ctggactgtg gccagcactc
ctgccccagt gactgcaaca acttaggaca
2221 atgcgtctcg ggccgctgca tctgcaacga
gggctacagc ggagaagact gctcagaggt
2281 gtctcctccc aaagacctcg ttgtgacaga
agtgacggaa gagacggtca acctggcctg
2341 ggacaatgag atgcgggtca cagagtacct
tgtcgtgtac acgcccaccc acgagggtgg
2401 tctggaaatg cagttccgtg tgcctgggga
ccagacgtcc accatcatcc aggagctgga
2461 gcctggtgtg gagtacttta tccgtgtatt
tgccatcctg gagaacaaga agagcattcc
2521 tgtcagcgcc agggtggcca cgtacttacc
tgcacctgaa ggcctgaaat tcaagtccat
2581 caaggagaca tctgtggaag tggagtggga
tcctctagac attgcttttg aaacctggga
2641 gatcatcttc cggaatatga ataaagaaga
tgagggagag atcaccaaaa gcctgaggag
2701 gccagagacc tcttaccggc aaactggtct
agctcctggg caagagtatg agatatctct
2761 gcacatagtg aaaaacaata cccggggccc
tggcctgaag agggtgacca ccacacgctt
2821 ggatgccccc agccagatcg aggtgaaaga
tgtcacagac accactgcct tgatcacctg
2881 gttcaagccc ctggctgaga tcgatggcat
tgagctgacc tacggcatca aagacgtgcc
2941 aggagaccgt accaccatcg atctcacaga
ggacgagaac cagtactcca tcgggaacct
3001 gaagcctgac actgagtacg aggtgtccct
catctcccgc agaggtgaca tgtcaagcaa
3061 cccagccaaa gagaccttca caacaggcct
cgatgctccc aggaatcttc gacgtgtttc
3121 ccagacagat aacagcatca ccctggaatg
gaggaatggc aaggcagcta ttgacagtta
3181 cagaattaag tatgccccca tctctggagg
ggaccacgct gaggttgatg ttccaaagag
3241 ccaacaagcc acaaccaaaa ccacactcac
aggtctgagg ccgggaactg aatatgggat
3301 tggagtttct gctgtgaagg aagacaagga
gagcaatcca gcgaccatca acgcagccac
3361 agagttggac acgcccaagg accttcaggt
ttctgaaact gcagagacca gcctgaccct
3421 gctctggaag acaccgttgg ccaaatttga
ccgctaccgc ctcaattaca gtctccccac
3481 aggccagtgg gtgggagtgc agcttccaag
aaacaccact tcctatgtcc tgagaggcct
3541 ggaaccagga caggagtaca atgtcctcct
gacagccgag aaaggcagac acaagagcaa
3601 gcccgcacgt gtgaaggcat ccactgaaca
agcccctgag ctggaaaacc tcaccgtgac
3661 tgaggttggc tgggatggcc tcagactcaa
ctggaccgca gctgaccagg cctatgagca
3721 ctttatcatt caggtgcagg aggccaacaa
ggtggaggca gctcggaacc tcaccgtgcc
3781 tggcagcctt cgggctgtgg acataccggg
cctcaaggct gctacgcctt atacagtctc
3841 catctatggg gtgatccagg gctatagaac
accagtgctc tctgctgagg cctccacagg
3901 ggaaactccc aatttgggag aggtcgtggt
ggccgaggtg ggctgggatg ccctcaaact
3961 caactggact gctccagaag gggcctatga
gtactttttc attcaggtgc aggaggctga
4021 cacagtagag gcagcccaga acctcaccgt
cccaggagga ctgaggtcca cagacctgcc
4081 tgggctcaaa gcagccactc attataccat
caccatccgc ggggtcactc aggacttcag
4141 cacaacccct ctctctgttg aagtcttgac
agaggaggtt ccagatatgg gaaacctcac
4201 agtgaccgag gttagctggg atgctctcag
actgaactgg accacgccag atggaaccta
4261 tgaccagttt actattcagg tccaggaggc
tgaccaggtg gaagaggctc acaatctcac
4321 ggttcctggc agcctgcgtt ccatggaaat
cccaggcctc agggctggca ctccttacac
4381 agtcaccctg cacggcgagg tcaggggcca
cagcactcga ccccttgctg tagaggtcgt
4441 cacagaggat ctcccacagc tgggagattt
agccgtgtct gaggttggct gggatggcct
4501 cagactcaac tggaccgcag ctgacaatgc
ctatgagcac tttgtcattc aggtgcagga
4561 ggtcaacaaa gtggaggcag cccagaacct
cacgttgcct ggcagcctca gggctgtgga
4621 catcccgggc ctcgaggctg ccacgcctta
tagagtctcc atctatgggg tgatccgggg
4681 ctatagaaca ccagtactct ctgctgaggc
ctccacagcc aaagaacctg aaattggaaa
4741 cttaaatgtt tctgacataa ctcccgagag
cttcaatctc tcctggatgg ctaccgatgg
4801 gatcttcgag acctttacca ttgaaattat
tgattccaat aggttgctgg agactgtgga
4861 atataatatc tctggtgctg aacgaactgc
ccatatctca gggctacccc ctagtactga
4921 ttttattgtc tacctctctg gacttgctcc
cagcatccgg accaaaacca tcagtgccac
4981 agccacgaca gaggccctgc cccttctgga
aaacctaacc atttccgaca ttaatcccta
5041 cgggttcaca gtttcctgga tggcatcgga
gaatgccttt gacagctttc tagtaacggt
5101 ggtggattct gggaagctgc tggaccccca
ggaattcaca ctttcaggaa cccagaggaa
5161 gctggagctt agaggcctca taactggcat
tggctatgag gttatggtct ctggcttcac
5221 ccaagggcat caaaccaagc ccttgagggc
tgagattgtt acagaagccg aaccggaagt
5281 tgacaacctt ctggtttcag atgccacccc
agacggtttc cgtctgtcct ggacagctga
5341 tgaaggggtc ttcgacaatt ttgttctcaa
aatcagagat accaaaaagc agtctgagcc
5401 actggaaata accctacttg cccccgaacg
taccagggac ataacaggtc tcagagaggc
5461 tactgaatac gaaattgaac tctatggaat
aagcaaagga aggcgatccc agacagtcag
5521 tgctatagca acaacagcca tgggctcccc
aaaggaagtc attttctcag acatcactga
5581 aaattcggct actgtcagct ggagggcacc
cacagcccaa gtggagagct tccggattac
5641 ctatgtgccc attacaggag gtacaccctc
catggtaact gtggacggaa ccaagactca
5701 gaccaggctg gtgaaactca tacctggcgt
ggagtacctt gtcagcatca tcgccatgaa
5761 gggctttgag gaaagtgaac ctgtctcagg
gtcattcacc acagctctgg atggcccatc
5821 tggcctggtg acagccaaca tcactgactc
agaagccttg gccaggtggc agccagccat
5881 tgccactgtg gacagttatg tcatctccta
cacaggcgag aaagtgccag aaattacacg
5941 cacggtgtcc gggaacacag tggagtatgc
tctgaccgac ctcgagcctg ccacggaata
6001 cacactgaga atctttgcag agaaagggcc
ccagaagagc tcaaccatca ctgccaagtt
6061 cacaacagac ctcgattctc caagagactt
gactgctact gaggttcagt cggaaactgc
6121 cctccttacc tggcgacccc cccgggcatc
agtcaccggt tacctgctgg tctatgaatc
6181 agtggatggc acagtcaagg aagtcattgt
gggtccagat accacctcct acagcctggc
6241 agacctgagc ccatccaccc actacacagc
caagatccag gcactcaatg ggcccctgag
6301 gagcaatatg atccagacca tcttcaccac
aattggactc ctgtacccct tccccaagga
6361 ctgctcccaa gcaatgctga atggagacac
gacctctggc ctctacacca tttatctgaa
6421 tggtgataag gctgaggcgc tggaagtctt
ctgtgacatg acctctgatg ggggtggatg
6481 gattgtgttc ctgagacgca aaaacggacg
cgagaacttc taccaaaact ggaaggcata
6541 tgctgctgga tttggggacc gcagagaaga
attctggctt gggctggaca acctgaacaa
6601 aatcacagcc caggggcagt acgagctccg
ggtggacctg cgggaccatg gggagacagc
6661 ctttgctgtc tatgacaagt tcagcgtggg
agatgccaag actcgctaca agctgaaggt
6721 ggaggggtac agtgggacag caggtgactc
catggcctac cacaatggca gatccttctc
6781 cacctttgac aaggacacag attcagccat
caccaactgt gctctgtcct acaaaggggc
6841 tttctggtac aggaactgtc accgtgtcaa
cctgatgggg agatatgggg acaataacca
6901 cagtcagggc gttaactggt tccactggaa
gggccacgaa cactcaatcc agtttgctga
6961 gatgaagctg agaccaagca acttcagaaa
tcttgaaggc aggcgcaaac gggcataaat
7021 tccagggacc actgggtgag agaggaataa
ggcccagagc gaggaaagga ttttaccaaa
7081 gcatcaatac aaccagccca accatcggtc
cacacctggg catttggtga gagtcaaagc
7141 tgaccatgga tccctggggc caacggcaac
agcatgggcc tcacctcctc tgtgatttct
7201 ttctttgcac caaagacatc agtctccaac
atgtttctgt tttgttgttt gattcagcaa
7261 aaatctccca gtgacaacat cgcaatagtt
ttttacttct cttaggtggc tctgggaatg
7321 ggagaggggt aggatgtaca ggggtagttt
gttttagaac cagccgtatt ttacatgaag
7381 ctgtataatt aattgtcatt atttttgtta
gcaaagatta aatgtgtcat tggaagccat
7441 cccttttttt acatttcata caacagaaac
cagaaaagca atactgtttc cattttaagg
7501 atatgattaa tattattaat ataataatga
tgatgatgat gatgaaaact aaggattttt
7561 caagagatct ttctttccaa aacatttctg
gacagtacct gattgtattt tttttttaaa
7621 taaaagcaca agtacttttg agtttgttat
tttgctttga attgttgagt ctgaatttca
7681 ccaaagccaa tcatttgaac aaagcgggga
atgttgggat aggaaaggta agtagggata
7741 gtggtcaagt gggaggggtg gaaaggagac
taaagactgg gagagaggga agcacttttt
7801 ttaaataaag ttgaacacac ttgggaaaag
cttacaggcc aggcctgtaa tcccaacact
7861 ttgggaggcc aaggtgggag gatagcttaa
ccccaggagt ttgagaccag cctgagcaac
7921 atagtgagaa cttgtctcta cagaaaaaaa
aaaaaaaaaa aatttaatta ggcaagcgtg
7981 gtagtgcgca cctgtcgtcc cagctactca
ggaggctgag gtaggaaaat cactggagcc
8041 caggagttag aggttacagt gagctatgat
cacactactg cactccagcc tgggcaacag
8101 agggagaccc tgtctctaaa taaaaaaaga
aaagaaaaaa aaagcttaca acttgagatt
8161 cagcatcttg ctcagtattt ccaagactaa
tagattatgg tttaaaagat gcttttatac
8221 tcattttcta atgcaactcc tagaaactct
atgatatagt tgaggtaagt attgttacca
8281 cacatgggct aagatcccca gaggcagact
gcctgagttc aattcttggc tccaccattc
8341 ccaagttccc taacctctct atgcctcagt
ttcctcttct gtaaagtagg gacactcata
8401 cttctcattt cagaacattt ttgtgaagaa
taaattatgt tatccatttg aggcccttag
8461 aatggtaccc ggtgtatatt aagtgctagt
acatgttagc tatcatcatt atcactttat
8521 atgagatgga ctggggttca tagaaaccca
atgacttgat tgtggctact actcaataaa
8581 taatagaatt tggatttaaa aaaaa
1 ctccctgtgt tggtggagga tgtctgcagc
agcatttaaa ttctgggagg gcttggttgt
61 cagcagcagc aggaggaggc agagcacagc
atcgtcggga ccagactcgt ctcaggccag
121 ttgcagcctt ctcagccaaa cgccgaccaa
ggaaaactca ctaccatgag aattgcagtg
181 atttgctttt gcctcctagg catcacctgt
gccataccag ttaaacaggc tgattctgga
241 agttctgagg aaaagcagct ttacaacaaa
tacccagatg ctgtggccac atggctaaac
301 cctgacccat ctcagaagca gaatctccta
gccccacaga cccttccaag taagtccaac
361 gaaagccatg accacatgga tgatatggat
gatgaagatg atgatgacca tgtggacagc
421 caggactcca ttgactcgaa cgactctgat
gatgtagatg acactgatga ttctcaccag
481 tctgatgagt ctcaccattc tgatgaatct
gatgaactgg tcactgattt tcccacggac
541 ctgccagcaa ccgaagtttt cactccagtt
gtccccacag tagacacata tgatggccga
601 ggtgatagtg tggtttatgg actgaggtca
aaatctaaga agtttcgcag acctgacatc
661 cagtaccctg atgctacaga cgaggacatc
acctcacaca tggaaagcga ggagttgaat
721 ggtgcataca aggccatccc cgttgcccag
gacctgaacg cgccttctga ttgggacagc
781 cgtgggaagg acagttatga aacgagtcag
ctggatgacc agagtgctga aacccacagc
841 cacaagcagt ccagattata taagcggaaa
gccaatgatg agagcaatga gcattccgat
901 gtgattgata gtcaggaact ttccaaagtc
agccgtgaat tccacagcca tgaatttcac
961 agccatgaag atatgctggt tgtagacccc
aaaagtaagg aagaagataa acacctgaaa
1021 tttcgtattt ctcatgaatt agatagtgca
tcttctgagg tcaattaaaa ggagaaaaaa
1081 tacaatttct cactttgcat ttagtcaaaa
gaaaaaatgc tttatagcaa aatgaaagag
1141 aacatgaaat gcttctttct cagtttattg
gttgaatgtg tatctatttg agtctggaaa
1201 taactaatgt gtttgataat tagtttagtt
tgtggcttca tggaaactcc ctgtaaacta
1261 aaagcttcag ggttatgtct atgttcattc
tatagaagaa atgcaaacta tcactgtatt
1321 ttaatatttg ttattctctc atgaatagaa
atttatgtag aagcaaacaa aatactttta
1381 cccacttaaa aagagaatat aacattttat
gtcactataa tcttttgttt tttaagttag
1441 tgtatatttt gttgtgatta tctttttgtg
gtgtgaataa atcttttatc ttgaatgtaa
1501 taagaatttg gtggtgtcaa ttgcttattt
gttttcccac ggttgtccag caattaataa
1561 aacataacct tttttactgc ctaaaaaaaa
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaa
1 tagaagggag cgggaggggg ctccgggcgc
cgcgcagcag acctgctccg gccgcgcgcc
61 tcgccgctgt cctccgggag cggcagcagt
agcccgggcg gcgagggctg ggggttcctc
121 gagactctca gaggggcgcc tcccatcggc
gcccaccacc ccaacctgtt cctcgcgcgc
181 cactgcgctg cgccccagga cccgctgccc
aacatggatt ttctcctggc gctggtgctg
241 gtatcctcgc tctacctgca ggcggccgcc
gagttcgacg ggaggtggcc caggcaaata
301 gtgtcatcga ttggcctatg tcgttatggt
gggaggattg actgctgctg gggctgggct
361 cgccagtctt ggggacagtg tcagcctgtg
tgccaaccac gatgcaaaca tggtgaatgt
421 atcgggccaa acaagtgcaa gtgtcatcct
ggttatgctg gaaaaacctg taatcaagat
481 ctaaatgagt gtggcctgaa gccccggccc
tgtaagcaca ggtgcatgaa cacttacggc
541 agctacaagt gctactgtct caacggatat
atgctcatgc cggatggttc ctgctcaagt
601 gccctgacct gctccatggc aaactgtcag
tatggctgtg atgttgttaa aggacaaata
661 cggtgccagt gcccatcccc tggcctgcag
ctggctcctg atgggaggac ctgtgtagat
721 gttgatgaat gtgctacagg aagagcctcc
tgccctagat ttaggcaatg tgtcaacact
781 tttgggagct acatctgcaa gtgtcataaa
ggcttcgatc tcatgtatat tggaggcaaa
841 tatcaatgtc atgacataga cgaatgctca
cttggtcagt atcagtgcag cagctttgct
901 cgatgttata acatacgtgg gtcctacaag
tgcaaatgta aagaaggata ccagggtgat
961 ggactgactt gtgtgtatat cccaaaagtt
atgattgaac cttcaggtcc aattcatgta
1021 ccaaagggaa atggtaccat tttaaagggt
gacacaggaa ataataattg gattcctgat
1081 gttggaagta cttggtggcc tccgaagaca
ccatatattc ctcctatcat taccaacagg
1141 cctacttcta agccaacaac aagacctaca
ccaaagccaa caccaattcc tactccacca
1201 ccaccaccac ccctgccaac agagctcaga
acacctctac cacctacaac cccagaaagg
1261 ccaaccaccg gactgacaac tatagcacca
gctgccagta cacctccagg agggattaca
1321 gttgacaaca gggtacagac agaccctcag
aaacccagag gagatgtgtt cattccacgg
1381 caaccttcaa atgacttgtt tgaaatattt
gaaatagaaa gaggagtcag tgcagacgat
1441 gaagcaaagg atgatccagg tgttctggta
cacagttgta attttgacca tggactttgt
1501 ggatggatca gggagaaaga caatgacttg
cactgggaac caatcaggga cccagcaggt
1561 ggacaatatc tgacagtgtc ggcagccaaa
gccccagggg gaaaagctgc acgcttggtg
1621 ctacctctcg gccgcctcat gcattcaggg
gacctgtgcc tgtcattcag gcacaaggtg
1681 acggggctgc actctggcac actccaggtg
tttgtgagaa aacacggtgc ccacggagca
1741 gccctgtggg gaagaaatgg tggccatggc
tggaggcaaa cacagatcac cttgcgaggg
1801 gctgacatca agagcgtcgt cttcaaaggt
gaaaaaaggc gtggtcacac tggggagatt
1861 ggattagatg atgtgagctt gaaaaaaggc
cactgctctg aagaacgcta acaactccag
1921 aactaacaat gaactcctat gttgctctat
cctctttttc caattctcat cttctctcct
1981 cttctccctt ttatcaggcc taggagaaga
gtgggtcagt gggtcagaag gaagtctatt
2041 tggtgaccca ggtttttctg gcctgctttt
gtgcaatccc aatgaacagt gataccctcc
2101 ttgaaataca ggggcatcgc agacacatca
aagccatctg tgggtgttgc cttccatcct
2161 gtgtctcttt caggaaggca ttcagcatgc
gtgagccata ccatcctcca tcctgattac
2221 aaggtgctcc ttgtagcaaa ttatgagagt
gagttacggg agcagttttt aaaagaaatc
2281 tttgcagatg gctatgatgt tatgtgttcg
gtgttgtacc atgagtagta ttgacttccc
2341 ttgagatatg atgtacaatg tgcttgtgaa
attgacttac cctcttcact taagttagtt
2401 ctggcctgac ctgaactctg acttttactg
ccattcactt tataaaataa gggtgtgtaa
2461 catatcaaga tacatttatt tttatctgtt
ttttttttcc tgttaaagac aattatgtag
2521 agtgggcacg taatccctcc ttagtagtat
tgtgttttgt gtaaatgtgc tattgatatt
2581 aagtatttac atgttccaaa tatttacaga
ctctagttgc aaggtaaagg gcagcttgtg
2641 atctcaaaaa aatacatggt gaaatgtcat
ccagttccat gaccttatat tggcagcagt
2701 aggaaattgg cagaagtgtt gggttgtggt
aacggagtga tgaatttttt tttaatggcc
2761 ttgagtttga tctctgcaaa ggataggaaa
cctttaggaa gacaagaaac tgcagttaat
2821 ttagaactgt cactgtttca agttacactt
taaaaccaca gcttttacca tcataacatg
2881 gctctggtaa tatgtaggaa gctttataaa
agttttggtt gattcagaaa aaggatcctg
2941 ttgcagagtg agaggaagca tagggggaaa
ctccattgga acagattttc acacaacgtt
3001 ttaaattgat ataagtttag gcagttgtag
ttcataactt atgttgctca tgttgtgctg
3061 tgtcaggatg ggataggaag caagtcccat
gcttagaggc atgggatgtg ttggaacggg
3121 atttacacac actggaggag cagggcaagt
tggaattcta agatccatga acccccaact
3181 gtatttcctc cctgcatatt ttaccaatat
attaaaaaac aatgtaactt ttaaaaggca
3241 tcattcctga ggtttgtctt aatttctgat
taagtaatca gaatattttc tgctattttt
3301 gccaggaatc acaaagatga ttaaagggtt
ggaaaaaaag atctatgatg gaaaattaaa
3361 ggaactggga ttattgagcc tggagaagag
aagactgagg ggcaaaccat tgatggtttt
3421 caagtatatg aagggttggc acagagaggg
tggcgaccag ctgttctcca tatgcactaa
3481 gaatagaaca agaggaaact ggcttagact
agagtataag ggagcatttc ttggcagggg
3541 ccattgttag aatacttcat aaaaaaagaa
gtgtgaaaat ctcagtatct ctctctcttt
3601 ctaaaaaatt agataaaaat ttgtctattt
aagatggtta aagatgttct tacccaagga
3661 aaagtaacaa attatagaat ttcccaaaag
atgttttgat cctactagta gtatgcagtg
3721 aaaatcttta gaactaaata atttggacaa
ggcttaattt aggcatttcc ctcttgacct
3781 cctaatggag agggattgaa aggggaagag
cccaccaaat gctgagctca ctgaaatatc
3841 tctcccttat ggcaatccta gcagtattaa
agaaaaaagg aaactattta ttccaaatga
3901 gagtatgatg gacagatatt ttagtatctc
agtaatgtcc tagtgtggcg gtggttttca
3961 atgtttcttc atgttaaagg tataagcctt
tcatttgttc aatggatgat gtttcagatt
4021 tttttttttt taagagatcc ttcaaggaac
acagttcaga gagattttca tcgggtgcat
4081 tctctctgct tcgtgtgtga caagttatct
tggctgctga gaaagagtgc cctgccccac
4141 accggcagac ctttccttca cctcatcagt
atgattcagt ttctcttatc aattggactc
4201 tcccaggttc cacagaacag taatattttt
tgaacaatag gtacaataga aggtcttctg
4261 tcatttaacc tggtaaaggc agggctggag
ggggaaaata aatcattaag cctttgagta
4321 acggcagaat atatggctgt agatccattt
ttaatggttc atttccttta tggtcatata
4381 actgcacagc tgaagatgaa aggggaaaat
aaatgaaaat tttacttttc gatgccaatg
4441 atacattgca ctaaactgat ggaagaagtt
atccaaagta ctgtataaca tcttgtttat
4501 tatttaatgt tttctaaaat aaaaaatgtt
agtggttttc caaatggcct aataaaaaca
4561 attatttgta aataaaaaca ctgttagtaa
ta
1 gaatcattaa cttaatttga ctatctggtt
tgtggatgcg tttactctca tgtaagtcaa
61 caacatcctg ggattgggac ccactttctg
ggcactgctg gccagtccca aaatggaaca
121 taaggaagtg gttcttctac ttcttttatt
tctgaaatca ggtcaaggag agcctctgga
181 tgactatgtg aatacccagg gggcttcact
gttcagtgtc actaagaagc agctgggagc
241 aggaagtata gaagaatgtg cagcaaaatg
tgaggaggac gaagaattca cctgcagggc
301 attccaatat cacagtaaag agcaacaatg
tgtgataatg gctgaaaaca ggaagtcctc
361 cataatcatt aggatgagag atgtagtttt
atttgaaaag aaagtgtatc tctcagagtg
421 caagactggg aatggaaaga actacagagg
gacgatgtcc aaaacaaaaa atggcatcac
481 ctgtcaaaaa tggagttcca cttctcccca
cagacctaga ttctcacctg ctacacaccc
541 ctcagaggga ctggaggaga actactgcag
gaatccagac aacgatccgc aggggccctg
601 gtgctatact actgatccag aaaagagata
tgactactgc gacattcttg agtgtgaaga
661 ggaatgtatg cattgcagtg gagaaaacta
tgacggcaaa atttccaaga ccatgtctgg
721 actggaatgc caggcctggg actctcagag
cccacacgct catggataca ttccttccaa
781 atttccaaac aagaacctga agaagaatta
ctgtcgtaac cccgataggg agctgcggcc
841 ttggtgtttc accaccgacc ccaacaagcg
ctgggaactt tgtgacatcc cccgctgcac
901 aacacctcca ccatcttctg gtcccaccta
ccagtgtctg aagggaacag gtgaaaacta
961 tcgcgggaat gtggctgtta ccgtgtccgg
gcacacctgt cagcactgga gtgcacagac
1021 ccctcacaca cataacagga caccagaaaa
cttcccctgc aaaaatttgg atgaaaacta
1081 ctgccgcaat cctgacggaa aaagggcccc
atggtgccat acaaccaaca gccaagtgcg
1141 gtgggagtac tgtaagatac cgtcctgtga
ctcctcccca gtatccacgg aacaattggc
1201 tcccacagca ccacctgagc taacccctgt
ggtccaggac tgctaccatg gtgatggaca
1261 gagctaccga ggcacatcct ccaccaccac
cacaggaaag aagtgtcagt cttggtcatc
1321 tatgacacca caccggcacc agaagacccc
agaaaactac ccaaatgctg gcctgacaat
1381 gaactactgc aggaatccag atgccgataa
aggcccctgg tgttttacca cagaccccag
1441 cgtcaggtgg gagtactgca acctgaaaaa
atgctcagga acagaagcga gtgttgtagc
1501 acctccgcct gttgtcctgc ttccagatgt
agagactcct tccgaagaag actgtatgtt
1561 tgggaatggg aaaggatacc gaggcaagag
ggcgaccact gttactggga cgccatgcca
1621 ggactgggct gcccaggagc cccatagaca
cagcattttc actccagaga caaatccacg
1681 ggcgggtctg gaaaaaaatt actgccgtaa
ccctgatggt gatgtaggtg gtccctggtg
1741 ctacacgaca aatccaagaa aactttacga
ctactgtgat gtccctcagt gtgcggcccc
1801 ttcatttgat tgtgggaagc ctcaagtgga
gccgaagaaa tgtcctggaa gggttgtagg
1861 ggggtgtgtg gcccacccac attcctggcc
ctggcaagtc agtcttagaa caaggtttgg
1921 aatgcacttc tgtggaggca ccttgatatc
cccagagtgg gtgttgactg ctgcccactg
1981 cttggagaag tccccaaggc cttcatccta
caaggtcatc ctgggtgcac accaagaagt
2041 gaatctcgaa ccgcatgttc aggaaataga
agtgtctagg ctgttcttgg agcccacacg
2101 aaaagatatt gccttgctaa agctaagcag
tcctgccgtc atcactgaca aagtaatccc
2161 agcttgtctg ccatccccaa attatgtggt
cgctgaccgg accgaatgtt tcatcactgg
2221 ctggggagaa acccaaggta cttttggagc
tggccttctc aaggaagccc agctccctgt
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gtttctgaat ggaagagtcc aatccaccga
2341 actctgtgct gggcatttgg ccggaggcac
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2401 tctggtttgc ttcgagaagg acaaatacat
tttacaagga gtcacttctt ggggtcttgg
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2521 tgagggagtg atgagaaata attaattgga
cgggagacag agtgacgcac tgactcacct
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tgctggaaat aactggcagt aatcaaacga
2641 agacactgtc cccagctacc agctacgcca
aacctcggca ttttttgtgt tattttctga
2701 ctgctggatt ctgtagtaag gtgacatagc
tatgacattt gttaaaaata aactctgtac
2761 ttaactttga tttgagtaaa ttttggtttt
ggtcttcaac attttcatgc tctttgttca
2821 ccccaccaat ttttaaatgg gcagatgggg
ggatttagct gcttttgata aggaacagct
2881 gcacaaagga ctgagcaggc tgcaaggtca
cagaggggag agccaagaag ttgtccacgc
2941 atttacctca tcagctaacg agggcttgac
atgcattttt actgtcttta ttcctgacac
3001 tgagatgaat gttttcaaag ctgcaacatg
tatggggagt catgcaaacc gattctgtta
3061 ttgggaatga aatctgtcac cgactgcttg
acttgagccc aggggacacg gagcagagag
3121 ctgtatatga tggagtgaac cggtccatgg
atgtgtaaca caagaccaac tgagagtctg
3181 aatgttattc tggggcacac gtgagtctag
gattggtgcc aagagcatgt aaatgaacaa
3241 caagcaaata ttgaaggtgg accacttatt
tcccattgct aattgcctgc ccggttttga
3301 aacagtctgc agtacacacg gtcacaggag
aatgacctgt gggagagata catgtttaga
3361 aggaagagaa aggacaaagg cacacgtttt
accatttaaa atattgttac caaacaaaaa
3421 tatccattca aaatacaatt taacaatgca
acagtcatct tacagcagag aaatgcagag
3481 aaaagcaaaa ctgcaagtga ctgtgaataa
agggtgaatg tagtctcaaa tcctcaaa
1 atttaagagc caactgtctt gtctttcccg
agtccgtttg aggaagtccc cgaggcgcac
61 agagcaagcc cacgcgaggg cacctctgga
ggggagcgcc tgcaggacct tgtaaagtca
121 aaaatgtcag aaacttccag gaccgccttt
ggaggcagaa gagcagttcc acccaataac
181 tctaatgcag cggaagatga cctgcccaca
gtggagcttc agggcgtggt gccccggggc
241 gtcaacctgc aagagtttct taatgtcacg
agcgttcacc tgttcaagga gagatgggac
301 actaacaagg tggaccacca cactgacaag
tatgaaaaca acaagctgat tgtccgcaga
361 gggcagtctt tctatgtgca gattgacttc
agtcgtccat atgaccccag aagggatctc
421 ttcagggtgg aatacgtcat tggtcgctac
ccacaggaga acaagggaac ctacatccca
481 gtgcctatag tctcagagtt acaaagtgga
aagtgggggg ccaagattgt catgagagag
541 gacaggtctg tgcggctgtc catccagtct
tcccccaaat gtattgtggg gaaattccgc
601 atgtatgttg ctgtctggac tccctatggc
gtacttcgaa ccagtcgaaa cccagaaaca
661 gacacgtaca ttctcttcaa tccttggtgt
gaagatgatg ctgtgtatct ggacaatgag
721 aaagaaagag aagagtatgt cctgaatgac
atcggggtaa ttttttatgg agaggtcaat
781 gacatcaaga ccagaagctg gagctatggt
cagtttgaag atggcatcct ggacacttgc
841 ctgtatgtga tggacagagc acaaatggac
ctctctggaa gagggaatcc catcaaagtc
901 agccgtgtgg ggtctgcaat ggtgaatgcc
aaagatgacg aaggtgtcct cgttggatcc
961 tgggacaata tctatgccta tggcgtcccc
ccatcggcct ggactggaag cgttgacatt
1021 ctattggaat accggagctc tgagaatcca
gtccggtatg gccaatgctg ggtttttgct
1081 ggtgtcttta acacattttt acgatgcctt
ggaataccag caagaattgt taccaattat
1141 ttctctgccc atgataatga tgccaatttg
caaatggaca tcttcctgga agaagatggg
1201 aacgtgaatt ccaaactcac caaggattca
gtgtggaact accactgctg gaatgaagca
1261 tggatgacaa ggcctgacct tcctgttgga
tttggaggct ggcaagctgt ggacagcacc
1321 ccccaggaaa atagcgatgg catgtatcgg
tgtggccccg cctcggttca agccatcaag
1381 cacggccatg tctgcttcca atttgatgca
ccttttgttt ttgcagaggt caacagcgac
1441 ctcatttaca ttacagctaa gaaagatggc
actcatgtgg tggaaaatgt ggatgccacc
1501 cacattggga aattaattgt gaccaaacaa
attggaggag atggcatgat ggatattact
1561 gatacttaca aattccaaga aggtcaagaa
gaagagagat tggccctaga aactgccctg
1621 atgtacggag ctaaaaagcc cctcaacaca
gaaggtgtca tgaaatcaag gtccaacgtt
1681 gacatggact ttgaagtgga aaatgctgtg
ctgggaaaag acttcaagct ctccatcacc
1741 ttccggaaca acagccacaa ccgttacacc
atcacagctt atctctcagc caacatcacc
1801 ttctacaccg gggtcccgaa ggcagaattc
aagaaggaga cgttcgacgt gacgctggag
1861 cccttgtcct tcaagaaaga ggcggtgctg
atccaagccg gcgagtacat gggtcagctg
1921 ctggaacaag cgtccctgca cttctttgtc
acagctcgca tcaatgagac cagggatgtt
1981 ctggccaagc aaaagtccac cgtgctaacc
atccctgaga tcatcatcaa ggtccgtggc
2041 actcaggtag ttggttctga catgactgtg
acagttgagt ttaccaatcc tttaaaagaa
2101 accctgcgaa atgtctgggt acacctggat
ggtcctggag taacaagacc aatgaagaag
2161 atgttccgtg aaatccggcc caactccacc
gtgcagtggg aagaagtgtg ccggccctgg
2221 gtctctgggc atcggaagct gatagccagc
atgagcagtg actccctgag acatgtgtat
2281 ggcgagctgg acgtgcagat tcaaagacga
ccttccatgt gaatgcacag gaagctgaga
2341 tgaaccctgg catttggcct cttgtagtct
tggctaagga aattctaacg caaaaatagc
2401 tcttgctttg acttaggtgt gaagacccag
acaggactgc agagggctcc agagtggaga
2461 tcccacatat ttcaaaaaca tgcttttcca
aacccaggct attcggcaag gaagttagtt
2521 tttaatctct ccaccttcca aagagtgcta
agcattagct ttaattaagc tctcatagct
2581 cataagagta acagtcatca tttatcatca
caaatggcta catctccaaa tatcagtggg
2641 ctctcttacc agggagattt gctcaatacc
tggcctcatt taaaacaaga cttcagattc
2701 cccactcagc cttttgggaa taatagcaca
tgatttgggc tctagaattc cagtcccctt
2761 tctcggggtc aggttctacc ctccatgtga
gaatattttt cccaggacta gagcacaaca
2821 taatttttat ttttggcaaa gccagaaaaa
gatctttcat tttgcacctg cagccaagca
2881 aatgcctgcc aaattttaga tttaccttgt
tagaagaggt ggccccatat taacaaattg
2941 catttgtggg aaacttaacc acctacaagg
agataagaaa gcaggtgcaa cactcaagtc
3001 tattgaataa tgtagttttg tgatgcattt
tatagaatgt gtcacactgt ggcctgatca
3061 gcaggagcca atatccctta ctttaaccct
ttctgggatg caatactagg aagtaaagtg
3121 aagaatttat ctctttagtt agtgattata
tttcacccat ctctcaggaa tcatctcctt
3181 tgcagaatga tgcaggttca ggtccccttt
cagagatata ataagcccaa caagttgaag
3241 aagctggcgg atctagtgac cagatatata
gaaggactgc agccactgat tctctcttgt
3301 ccttcacatc acccatgttg agacctcagc
ttggcactca ggtgctgaag ggtaatatgg
3361 actcagcctt gcaaatagcc agtgctagtt
ctgacccaac cacagaggat gctgacatca
3421 tttgtattat gttccaaggc tactacagag
aaggctgcct gctatgtatt tgcaaggctg
3481 atttatggtc agaatttccc tctgatatgt
ctagggtgtg atttaggtca gtagactgtg
3541 attcttagca aaaaatgaac agtgataagt
atactggggg caaaatcaga atggaatgct
3601 ctggtctata taaccacatt tctaagcctt
tgagactgtt cctgagcctt cagcactaac
3661 ctatgagggt gagctggtcc cctctatata
tacatcatac ttaactttac taagtaatct
3721 cacagcattt gccaagtctc ccaatatcca
attttaaaat gaaatgcatt ttgctagaca
3781 gttaaactgg cttaacttag tatattatta
ttaattacaa tgtaatagaa gcttaaaata
3841 aagttaaact gattatattt gca
1 gtggcagctc acagctattg tggtgggaaa
gggagggtgg ttggtggatg tcacagcttg
61 ggctttatct cccccagcag tggggactcc
acagcccctg ggctacataa cagcaagaca
121 gtccggagct gtagcagacc tgattgagcc
tttgcagcag ctgagagcat ggcctagggt
181 gggcggcacc attgtccagc agctgagttt
cccagggacc ttggagatag ccgcagccct
241 catttgcagg ggaagatgat tcctgccaga
tttgccgggg tgctgcttgc tctggccctc
301 attttgccag ggaccctttg tgcagaagga
actcgcggca ggtcatccac ggcccgatgc
361 agccttttcg gaagtgactt cgtcaacacc
tttgatggga gcatgtacag ctttgcggga
421 tactgcagtt acctcctggc agggggctgc
cagaaacgct ccttctcgat tattggggac
481 ttccagaatg gcaagagagt gagcctctcc
gtgtatcttg gggaattttt tgacatccat
541 ttgtttgtca atggtaccgt gacacagggg
gaccaaagag tctccatgcc ctatgcctcc
601 aaagggctgt atctagaaac tgaggctggg
tactacaagc tgtccggtga ggcctatggc
661 tttgtggcca ggatcgatgg cagcggcaac
tttcaagtcc tgctgtcaga cagatacttc
721 aacaagacct gcgggctgtg tggcaacttt
aacatctttg ctgaagatga ctttatgacc
781 caagaaggga ccttgacctc ggacccttat
gactttgcca actcatgggc tctgagcagt
841 ggagaacagt ggtgtgaacg ggcatctcct
cccagcagct catgcaacat ctcctctggg
901 gaaatgcaga agggcctgtg ggagcagtgc
cagcttctga agagcacctc ggtgtttgcc
961 cgctgccacc ctctggtgga ccccgagcct
tttgtggccc tgtgtgagaa gactttgtgt
1021 gagtgtgctg gggggctgga gtgcgcctgc
cctgccctcc tggagtacgc ccggacctgt
1081 gcccaggagg gaatggtgct gtacggctgg
accgaccaca gcgcgtgcag cccagtgtgc
1141 cctgctggta tggagtatag gcagtgtgtg
tccccttgcg ccaggacctg ccagagcctg
1201 cacatcaatg aaatgtgtca ggagcgatgc
gtggatggct gcagctgccc tgagggacag
1261 ctcctggatg aaggcctctg cgtggagagc
accgagtgtc cctgcgtgca ttccggaaag
1321 cgctaccctc ccggcacctc cctctctcga
gactgcaaca cctgcatttg ccgaaacagc
1381 cagtggatct gcagcaatga agaatgtcca
ggggagtgcc ttgtcacagg tcaatcacac
1441 ttcaagagct ttgacaacag atacttcacc
ttcagtggga tctgccagta cctgctggcc
1501 cgggattgcc aggaccactc cttctccatt
gtcattgaga ctgtccagtg tgctgatgac
1561 cgcgacgctg tgtgcacccg ctccgtcacc
gtccggctgc ctggcctgca caacagcctt
1621 gtgaaactga agcatggggc aggagttgcc
atggatggcc aggacgtcca gctccccctc
1681 ctgaaaggtg acctccgcat ccagcataca
gtgacggcct ccgtgcgcct cagctacggg
1741 gaggacctgc agatggactg ggatggccgc
gggaggctgc tggtgaagct gtcccccgtc
1801 tatgccggga agacctgcgg cctgtgtggg
aattacaatg gcaaccaggg cgacgacttc
1861 cttaccccct ctgggctggc ggagccccgg
gtggaggact tcgggaacgc ctggaagctg
1921 cacggggact gccaggacct gcagaagcag
cacagcgatc cctgcgccct caacccgcgc
1981 atgaccaggt tctccgagga ggcgtgcgcg
gtcctgacgt cccccacatt cgaggcctgc
2041 catcgtgccg tcagcccgct gccctacctg
cggaactgcc gctacgacgt gtgctcctgc
2101 tcggacggcc gcgagtgcct gtgcggcgcc
ctggccagct atgccgcggc ctgcgcgggg
2161 agaggcgtgc gcgtcgcgtg gcgcgagcca
ggccgctgtg agctgaactg cccgaaaggc
2221 caggtgtacc tgcagtgcgg gaccccctgc
aacctgacct gccgctctct ctcttacccg
2281 gatgaggaat gcaatgaggc ctgcctggag
ggctgcttct gccccccagg gctctacatg
2341 gatgagaggg gggactgcgt gcccaaggcc
cagtgcccct gttactatga cggtgagatc
2401 ttccagccag aagacatctt ctcagaccat
cacaccatgt gctactgtga ggatggcttc
2461 atgcactgta ccatgagtgg agtccccgga
agcttgctgc ctgacgctgt cctcagcagt
2521 cccctgtctc atcgcagcaa aaggagccta
tcctgtcggc cccccatggt caagctggtg
2581 tgtcccgctg acaacctgcg ggctgaaggg
ctcgagtgta ccaaaacgtg ccagaactat
2641 gacctggagt gcatgagcat gggctgtgtc
tctggctgcc tctgcccccc gggcatggtc
2701 cggcatgaga acagatgtgt ggccctggaa
aggtgtccct gcttccatca gggcaaggag
2761 tatgcccctg gagaaacagt gaagattggc
tgcaacactt gtgtctgtcg ggaccggaag
2821 tggaactgca cagaccatgt gtgtgatgcc
acgtgctcca cgatcggcat ggcccactac
2881 ctcaccttcg acgggctcaa atacctgttc
cccggggagt gccagtacgt tctggtgcag
2941 gattactgcg gcagtaaccc tgggaccttt
cggatcctag tggggaataa gggatgcagc
3001 cacccctcag tgaaatgcaa gaaacgggtc
accatcctgg tggagggagg agagattgag
3061 ctgtttgacg gggaggtgaa tgtgaagagg
cccatgaagg atgagactca ctttgaggtg
3121 gtggagtctg gccggtacat cattctgctg
ctgggcaaag ccctctccgt ggtctgggac
3181 cgccacctga gcatctccgt ggtcctgaag
cagacatacc aggagaaagt gtgtggcctg
3241 tgtgggaatt ttgatggcat ccagaacaat
gacctcacca gcagcaacct ccaagtggag
3301 gaagaccctg tggactttgg gaactcctgg
aaagtgagct cgcagtgtgc tgacaccaga
3361 aaagtgcctc tggactcatc ccctgccacc
tgccataaca acatcatgaa gcagacgatg
3421 gtggattcct cctgtagaat ccttaccagt
gacgtcttcc aggactgcaa caagctggtg
3481 gaccccgagc catatctgga tgtctgcatt
tacgacacct gctcctgtga gtccattggg
3541 gactgcgcct gcttctgcga caccattgct
gcctatgccc acgtgtgtgc ccagcatggc
3601 aaggtggtga cctggaggac ggccacattg
tgcccccaga gctgcgagga gaggaatctc
3661 cgggagaacg ggtatgagtg tgagtggcgc
tataacagct gtgcacctgc ctgtcaagtc
3721 acgtgtcagc accctgagcc actggcctgc
cctgtgcagt gtgtggaggg ctgccatgcc
3781 cactgccctc cagggaaaat cctggatgag
cttttgcaga cctgcgttga ccctgaagac
3841 tgtccagtgt gtgaggtggc tggccggcgt
tttgcctcag gaaagaaagt caccttgaat
3901 cccagtgacc ctgagcactg ccagatttgc
cactgtgatg ttgtcaacct cacctgtgaa
3961 gcctgccagg agccgggagg cctggtggtg
cctcccacag atgccccggt gagccccacc
4021 actctgtatg tggaggacat ctcggaaccg
ccgttgcacg atttctactg cagcaggcta
4081 ctggacctgg tcttcctgct ggatggctcc
tccaggctgt ccgaggctga gtttgaagtg
4141 ctgaaggcct ttgtggtgga catgatggag
cggctgcgca tctcccagaa gtgggtccgc
4201 gtggccgtgg tggagtacca cgacggctcc
cacgcctaca tcgggctcaa ggaccggaag
4261 cgaccgtcag agctgcggcg cattgccagc
caggtgaagt atgcgggcag ccaggtggcc
4321 tccaccagcg aggtcttgaa atacacactg
ttccaaatct tcagcaagat cgaccgccct
4381 gaagcctccc gcatcaccct gctcctgatg
gccagccagg agccccaacg gatgtcccgg
4441 aactttgtcc gctacgtcca gggcctgaag
aagaagaagg tcattgtgat cccggtgggc
4501 attgggcccc atgccaacct caagcagatc
cgcctcatcg agaagcaggc ccctgagaac
4561 aaggccttcg tgctgagcag tgtggatgag
ctggagcagc aaagggacga gatcgttagc
4621 tacctctgtg accttgcccc tgaagcccct
cctcctactc tgccccccga catggcacaa
4681 gtcactgtgg gcccggggct cttgggggtt
tcgaccctgg ggcccaagag gaactccatg
4741 gttctggatg tggcgttcgt cctggaagga
tcggacaaaa ttggtgaagc cgacttcaac
4801 aggagcaagg agttcatgga ggaggtgatt
cagcggatgg atgtgggcca ggacagcatc
4861 cacgtcacgg tgctgcagta ctcctacatg
gtgactgtgg agtacccctt cagcgaggca
4921 cagtccaaag gggacatcct gcagcgggtg
cgagagatcc gctaccaggg cggcaacagg
4981 accaacactg ggctggccct gcggtacctc
tctgaccaca gcttcttggt cagccagggt
5041 gaccgggagc aggcgcccaa cctggtctac
atggtcaccg gaaatcctgc ctctgatgag
5101 atcaagaggc tgcctggaga catccaggtg
gtgcccattg gagtgggccc taatgccaac
5161 gtgcaggagc tggagaggat tggctggccc
aatgccccta tcctcatcca ggactttgag
5221 acgctccccc gagaggctcc tgacctggtg
ctgcagaggt gctgctccgg agaggggctg
5281 cagatcccca ccctctcccc tgcacctgac
tgcagccagc ccctggacgt gatccttctc
5341 ctggatggct cctccagttt cccagcttct
tattttgatg aaatgaagag tttcgccaag
5401 gctttcattt caaaagccaa tatagggcct
cgtctcactc aggtgtcagt gctgcagtat
5461 ggaagcatca ccaccattga cgtgccatgg
aacgtggtcc cggagaaagc ccatttgctg
5521 agccttgtgg acgtcatgca gcgggaggga
ggccccagcc aaatcgggga tgccttgggc
5581 tttgctgtgc gatacttgac ttcagaaatg
catggtgcca ggccgggagc ctcaaaggcg
5641 gtggtcatcc tggtcacgga cgtctctgtg
gattcagtgg atgcagcagc tgatgccgcc
5701 aggtccaaca gagtgacagt gttccctatt
ggaattggag atcgctacga tgcagcccag
5761 ctacggatct tggcaggccc agcaggcgac
tccaacgtgg tgaagctcca gcgaatcgaa
5821 gacctcccta ccatggtcac cttgggcaat
tccttcctcc acaaactgtg ctctggattt
5881 gttaggattt gcatggatga ggatgggaat
gagaagaggc ccggggacgt ctggaccttg
5941 ccagaccagt gccacaccgt gacttgccag
ccagatggcc agaccttgct gaagagtcat
6001 cgggtcaact gtgaccgggg gctgaggcct
tcgtgcccta acagccagtc ccctgttaaa
6061 gtggaagaga cctgtggctg ccgctggacc
tgcccctgcg tgtgcacagg cagctccact
6121 cggcacatcg tgacctttga tgggcagaat
ttcaagctga ctggcagctg ttcttatgtc
6181 ctatttcaaa acaaggagca ggacctggag
gtgattctcc ataatggtgc ctgcagccct
6241 ggagcaaggc agggctgcat gaaatccatc
gaggtgaagc acagtgccct ctccgtcgag
6301 ctgcacagtg acatggaggt gacggtgaat
gggagactgg tctctgttcc ttacgtgggt
6361 gggaacatgg aagtcaacgt ttatggtgcc
atcatgcatg aggtcagatt caatcacctt
6421 ggtcacatct tcacattcac tccacaaaac
aatgagttcc aactgcagct cagccccaag
6481 acttttgctt caaagacgta tggtctgtgt
gggatctgtg atgagaacgg agccaatgac
6541 ttcatgctga gggatggcac agtcaccaca
gactggaaaa cacttgttca ggaatggact
6601 gtgcagcggc cagggcagac gtgccagccc
atcctggagg agcagtgtct tgtccccgac
6661 agctcccact gccaggtcct cctcttacca
ctgtttgctg aatgccacaa ggtcctggct
6721 ccagccacat tctatgccat ctgccagcag
gacagttgcc accaggagca agtgtgtgag
6781 gtgatcgcct cttatgccca cctctgtcgg
accaacgggg tctgcgttga ctggaggaca
6841 cctgatttct gtgctatgtc atgcccacca
tctctggtct acaaccactg tgagcatggc
6901 tgtccccggc actgtgatgg caacgtgagc
tcctgtgggg accatccctc cgaaggctgt
6961 ttctgccctc cagataaagt catgttggaa
ggcagctgtg tccctgaaga ggcctgcact
7021 cagtgcattg gtgaggatgg agtccagcac
cagttcctgg aagcctgggt cccggaccac
7081 cagccctgtc agatctgcac atgcctcagc
gggcggaagg tcaactgcac aacgcagccc
7141 tgccccacgg ccaaagctcc cacgtgtggc
ctgtgtgaag tagcccgcct ccgccagaat
7201 gcagaccagt gctgccccga gtatgagtgt
gtgtgtgacc cagtgagctg tgacctgccc
7261 ccagtgcctc actgtgaacg tggcctccag
cccacactga ccaaccctgg cgagtgcaga
7321 cccaacttca cctgcgcctg caggaaggag
gagtgcaaaa gagtgtcccc accctcctgc
7381 cccccgcacc gtttgcccac ccttcggaag
acccagtgct gtgatgagta tgagtgtgcc
7441 tgcaactgtg tcaactccac agtgagctgt
ccccttgggt acttggcctc aactgccacc
7501 aatgactgtg gctgtaccac aaccacctgc
cttcccgaca aggtgtgtgt ccaccgaagc
7561 accatctacc ctgtgggcca gttctgggag
gagggctgcg atgtgtgcac ctgcaccgac
7621 atggaggatg ccgtgatggg cctccgcgtg
gcccagtgct cccagaagcc ctgtgaggac
7681 agctgtcggt cgggcttcac ttacgttctg
catgaaggcg agtgctgtgg aaggtgcctg
7741 ccatctgcct gtgaggtggt gactggctca
ccgcgggggg actcccagtc ttcctggaag
7801 agtgtcggct cccagtgggc ctccccggag
aacccctgcc tcatcaatga gtgtgtccga
7861 gtgaaggagg aggtctttat acaacaaagg
aacgtctcct gcccccagct ggaggtccct
7921 gtctgcccct cgggctttca gctgagctgt
aagacctcag cgtgctgccc aagctgtcgc
7981 tgtgagcgca tggaggcctg catgctcaat
ggcactgtca ttgggcccgg gaagactgtg
8041 atgatcgatg tgtgcacgac ctgccgctgc
atggtgcagg tgggggtcat ctctggattc
8101 aagctggagt gcaggaagac cacctgcaac
ccctgccccc tgggttacaa ggaagaaaat
8161 aacacaggtg aatgttgtgg gagatgtttg
cctacggctt gcaccattca gctaagagga
8221 ggacagatca tgacactgaa gcgtgatgag
acgctccagg atggctgtga tactcacttc
8281 tgcaaggtca atgagagagg agagtacttc
tgggagaaga gggtcacagg ctgcccaccc
8341 tttgatgaac acaagtgtct ggctgaggga
ggtaaaatta tgaaaattcc aggcacctgc
8401 tgtgacacat gtgaggagcc tgagtgcaac
gacatcactg ccaggctgca gtatgtcaag
8461 gtgggaagct gtaagtctga agtagaggtg
gatatccact actgccaggg caaatgtgcc
8521 agcaaagcca tgtactccat tgacatcaac
gatgtgcagg accagtgctc ctgctgctct
8581 ccgacacgga cggagcccat gcaggtggcc
ctgcactgca ccaatggctc tgttgtgtac
8641 catgaggttc tcaatgccat ggagtgcaaa
tgctccccca ggaagtgcag caagtgaggc
8701 tgctgcagct gcatgggtgc ctgctgctgc
ctgccttggc ctgatggcca ggccagagtg
8761 ctgccagtcc tctgcatgtt ctgctcttgt
gcccttctga gcccacaata aaggctgagc
8821 tcttatcttg caaaaggc
1 gcctacctct tccaggctgc gtggccgggg
cgtcatctcg cgcttccaac tgccctgtaa
61 ccaccaactg ccattattcc ggctgggacc
caggacttca agccatgtgg cgcgtcttgt
121 ttctgctcag cgggctcggc gggctgcgga
tggacagtaa ttttgatagt ttacctgtgc
181 aaattacagt tccggagaaa atacggtcaa
taataaagga aggaattgaa tcgcaggcat
241 cctacaaaat tgtaattgaa gggaaaccat
atactgtgaa tttaatgcaa aaaaactttt
301 taccccataa ttttagagtt tacagttata
gtggcacagg aattatgaaa ccacttgacc
361 aagattttca gaatttctgc cactaccaag
ggtatattga aggttatcca aaatctgtgg
421 tgatggttag cacatgtact ggactcaggg
gcgtactaca gtttgaaaat gttagttatg
481 gaatagaacc cctggagtct tcagttggct
ttgaacatgt aatttaccaa gtaaaacata
541 agaaagcaga tgtttcctta tataatgaga
aggatattga atcaagagat ctgtccttta
601 aattacaaag cgtagagtat aatcatatgg
ggtctgatac aactgttgtc gctcaaaaag
661 ttttccagtt gattggattg acgaatgcta
tttttgtttc atttaatatt acaattattc
721 tgtcttcatt ggagctttgg atagatgaaa
ataaaattgc aaccactgga gaagctaatg
781 agttattaca cacattttta agatggaaaa
catcttatct tgttttacgt cctcatgatg
841 tggcattttt acttgtttac agagaaaagt
caaattatgt tggtgcaacc tttcaaggga
901 agatgtgtga tgcaaactat gcaggaggtg
ttgttctgca ccccagaacc ataagtctgg
961 aatcacttgc agttatttta gctcaattat
tgagccttag tatggggatc acttatgatg
1021 acattaacaa atgccagtgc tcaggagctg
tctgcattat gaatccagaa gcaattcatt
1081 tcagtggtgt gaagatcttt agtaactgca
gcttcgaaga ctttgcacat tttatttcaa
1141 agcagaagtc ccagtgtctt cacaatcagc
ctcgcttaga tccttttttc aaacagcaag
1201 cagtgtgtgg taatgcaaag ctggaagcag
gagaggagtg tgactgtggg actgaacagg
1261 attgtgccct tattggagaa acatgctgtg
atattgccac atgtagattt aaagccggtt
1321 caaactgtgc tgaaggacca tgctgcgaaa
actgtctatt tatgtcaaaa gaaagaatgt
1381 gtaggccttc ctttgaagaa tgcgacctcc
ctgaatattg caatggatca tctgcatcat
1441 gcccagaaaa ccactatgtt cagactgggc
atccgtgtgg actgaatcaa tggatctgta
1501 tagatggagt ttgtatgagt ggggataaac
aatgtacaga cacatttggc aaagaagtag
1561 agtttggccc ttcagaatgt tattctcacc
ttaattcaaa gactgatgta tctggaaact
1621 gtggtataag tgattcagga tacacacagt
gtgaagctga caatctgcag tgcggaaaat
1681 taatatgtaa atatgtaggt aaatttttat
tacaaattcc aagagccact attatttatg
1741 ccaacataag tggacatctc tgcattgctg
tggaatttgc cagtgatcat gcagacagcc
1801 aaaagatgtg gataaaagat ggaacttctt
gtggttcaaa taaggtttgc aggaatcaaa
1861 gatgtgtgag ttcttcatac ttgggttatg
attgtactac tgacaaatgc aatgatagag
1921 gtgtatgcaa taacaaaaag cactgtcact
gtagtgcttc atatttacct ccagattgct
1981 cagttcaatc agatctatgg cctggtggga
gtattgacag tggcaatttt ccacctgtag
2041 ctataccagc cagactccct gaaaggcgct
acattgagaa catttaccat tccaaaccaa
2101 tgagatggcc atttttctta ttcattcctt
tctttattat tttctgtgta ctgattgcta
2161 taatggtgaa agttaatttc caaaggaaaa
aatggagaac tgaggactat tcaagcgatg
2221 agcaacctga aagtgagagt gaacctaaag
ggtagtctgg acaacagaga tgccatgata
2281 tcacttcttc tagagtaatt atctgtgatg
gatggacaca aaaaaatgga aagaaaagaa
2341 tgtacattac ctggtttcct gggattcaaa
cctgcatatt gtgattttaa tttgaccaga
2401 aaatatgata tatatgtata atttcacaga
taatttactt atttaaaaat gcatgataat
2461 gagttttaca ttacaaattt ctgttttttt
aaagttatct tacgctattt ctgttggtta
2521 gtagacacta attctgtcag taggggcatg
gtataaggaa atatcataat gtaatgaggt
2581 ggtactatga ttaaaagcca ctgttacatt
tcaaaaaaaa aaaaaaa
1 caagcttagc ctggccggga aacgggaggc
gtggaggccg ggagcagccc ccggggtcat
61 cgccctgcca ccgccgcccg attgctttag
cttggaaatt ccggagctga agcggccagc
121 gagggaggat gaccctctcg gcccgggcac
cctgtcagtc cggaaataac tgcagcattt
181 gttccggagg ggaaggcgcg aggtttccgg
gaaagcagca ccgccccttg gcccccaggt
241 ggctagcgct ataaaggatc acgcgcccca
gtcgacgctg agctcctctg ctactcagag
301 ttgcaacctc agcctcgcta tggctcccag
cagcccccgg cccgcgctgc ccgcactcct
361 ggtcctgctc ggggctctgt tcccaggacc
tggcaatgcc cagacatctg tgtccccctc
421 aaaagtcatc ctgccccggg gaggctccgt
gctggtgaca tgcagcacct cctgtgacca
481 gcccaagttg ttgggcatag agaccccgtt
gcctaaaaag gagttgctcc tgcctgggaa
541 caaccggaag gtgtatgaac tgagcaatgt
gcaagaagat agccaaccaa tgtgctattc
601 aaactgccct gatgggcagt caacagctaa
aaccttcctc accgtgtact ggactccaga
661 acgggtggaa ctggcacccc tcccctcttg
gcagccagtg ggcaagaacc ttaccctacg
721 ctgccaggtg gagggtgggg caccccgggc
caacctcacc gtggtgctgc tccgtgggga
781 gaaggagctg aaacgggagc cagctgtggg
ggagcccgct gaggtcacga ccacggtgct
841 ggtgaggaga gatcaccatg gagccaattt
ctcgtgccgc actgaactgg acctgcggcc
901 ccaagggctg gagctgtttg agaacacctc
ggccccctac cagctccaga cctttgtcct
961 gccagcgact cccccacaac ttgtcagccc
ccgggtccta gaggtggaca cgcaggggac
1021 cgtggtctgt tccctggacg ggctgttccc
agtctcggag gcccaggtcc acctggcact
1081 gggggaccag aggttgaacc ccacagtcac
ctatggcaac gactccttct cggccaaggc
1141 ctcagtcagt gtgaccgcag aggacgaggg
cacccagcgg ctgacgtgtg cagtaatact
1201 ggggaaccag agccaggaga cactgcagac
agtgaccatc tacagctttc cggcgcccaa
1261 cgtgattctg acgaagccag aggtctcaga
agggaccgag gtgacagtga agtgtgaggc
1321 ccaccctaga gccaaggtga cgctgaatgg
ggttccagcc cagccactgg gcccgagggc
1381 ccagctcctg ctgaaggcca ccccagagga
caacgggcgc agcttctcct gctctgcaac
1441 cctggaggtg gccggccagc ttatacacaa
gaaccagacc cgggagcttc gtgtcctgta
1501 tggcccccga ctggacgaga gggattgtcc
gggaaactgg acgtggccag aaaattccca
1561 gcagactcca atgtgccagg cttgggggaa
cccattgccc gagctcaagt gtctaaagga
1621 tggcactttc ccactgccca tcggggaatc
agtgactgtc actcgagatc ttgagggcac
1681 ctacctctgt cgggccagga gcactcaagg
ggaggtcacc cgcaaggtga ccgtgaatgt
1741 gctctccccc cggtatgaga ttgtcatcat
cactgtggta gcagccgcag tcataatggg
1801 cactgcaggc ctcagcacgt acctctataa
ccgccagcgg aagatcaaga aatacagact
1861 acaacaggcc caaaaaggga cccccatgaa
accgaacaca caagccacgc ctccctgaac
1921 ctatcccggg acagggcctc ttcctcggcc
ttcccatatt ggtggcagtg gtgccacact
1981 gaacagagtg gaagacatat gccatgcagc
tacacctacc ggccctggga cgccggagga
2041 cagggcattg tcctcagtca gatacaacag
catttggggc catggtacct gcacacctaa
2101 aacactaggc cacgcatctg atctgtagtc
acatgactaa gccaagagga aggagcaaga
2161 ctcaagacat gattgatgga tgttaaagtc
tagcctgatg agaggggaag tggtggggga
2221 gacatagccc caccatgagg acatacaact
gggaaatact gaaacttgct gcctattggg
2281 tatgctgagg ccccacagac ttacagaaga
agtggccctc catagacatg tgtagcatca
2341 aaacacaaag gcccacactt cctgacggat
gccagcttgg gcactgctgt ctactgaccc
2401 caacccttga tgatatgtat ttattcattt
gttattttac cagctattta ttgagtgtct
2461 tttatgtagg ctaaatgaac ataggtctct
ggcctcacgg agctcccagt cctaatcaca
2521 ttcaaggtca ccaggtacag ttgtacaggt
tgtacactgc aggagagtgc ctggcaaaaa
2581 gatcaaatgg ggctgggact tctcattggc
caacctgcct ttccccagaa ggagtgattt
2641 ttctatcggc acaaaagcac tatatggact
ggtaatggtt acaggttcag agattaccca
2701 gtgaggcctt attcctccct tccccccaaa
actgacacct ttgttagcca cctccccacc
2761 cacatacatt tctgccagtg ttcacaatga
cactcagcgg tcatgtctgg acatgagtgc
2821 ccagggaata tgcccaagct atgccttgtc
ctcttgtcct gtttgcattt cactgggagc
2881 ttgcactatg cagctccagt ttcctgcagt
gatcagggtc ctgcaagcag tggggaaggg
2941 ggccaaggta ttggaggact ccctcccagc
tttggaagcc tcatccgcgt gtgtgtgtgt
3001 gtgtatgtgt agacaagctc tcgctctgtc
acccaggctg gagtgcagtg gtgcaatcat
3061 ggttcactgc agtcttgacc ttttgggctc
aagtgatcct cccacctcag cctcctgagt
3121 agctgggacc ataggctcac aacaccacac
ctggcaaatt tgattttttt tttttttcca
3181 gagacggggt ctcgcaacat tgcccagact
tcctttgtgt tagttaataa agctttctca
3241 actgccaaa
1 tcgtcggagc agacgggagt ttctcctcgg
ggtcggagca ggaggcacgc ggagtgtgag
61 gccacgcatg agcggacgct aaccccctcc
ccagccacaa agagtctaca tgtctagggt
121 ctagacatgt tcagctttgt ggacctccgg
ctcctgctcc tcttagcggc caccgccctc
181 ctgacgcacg gccaagagga aggccaagtc
gagggccaag acgaagacat cccaccaatc
241 acctgcgtac agaacggcct caggtaccat
gaccgagacg tgtggaaacc cgagccctgc
301 cggatctgcg tctgcgacaa cggcaaggtg
ttgtgcgatg acgtgatctg tgacgagacc
361 aagaactgcc ccggcgccga agtccccgag
ggcgagtgct gtcccgtctg ccccgacggc
421 tcagagtcac ccaccgacca agaaaccacc
ggcgtcgagg gacccaaggg agacactggc
481 ccccgaggcc caaggggacc cgcaggcccc
cctggccgag atggcatccc tggacagcct
541 ggacttcccg gaccccccgg accccccgga
cctcccggac cccctggcct cggaggaaac
601 tttgctcccc agctgtctta tggctatgat
gagaaatcaa ccggaggaat ttccgtgcct
661 ggccccatgg gtccctctgg tcctcgtggt
ctccctggcc cccctggtgc acctggtccc
721 caaggcttcc aaggtccccc tggtgagcct
ggcgagcctg gagcttcagg tcccatgggt
781 ccccgaggtc ccccaggtcc ccctggaaag
aatggagatg atggggaagc tggaaaacct
841 ggtcgtcctg gtgagcgtgg gcctcctggg
cctcagggtg ctcgaggatt gcccggaaca
901 gctggcctcc ctggaatgaa gggacacaga
ggtttcagtg gtttggatgg tgccaaggga
961 gatgctggtc ctgctggtcc taagggtgag
cctggcagcc ctggtgaaaa tggagctcct
1021 ggtcagatgg gcccccgtgg cctgcctggt
gagagaggtc gccctggagc ccctggccct
1081 gctggtgctc gtggaaatga tggtgctact
ggtgctgccg ggccccctgg tcccaccggc
1141 cccgctggtc ctcctggctt ccctggtgct
gttggtgcta agggtgaagc tggtccccaa
1201 gggccccgag gctctgaagg tccccagggt
gtgcgtggtg agcctggccc ccctggccct
1261 gctggtgctg ctggccctgc tggaaaccct
ggtgctgatg gacagcctgg tgctaaaggt
1321 gccaatggtg ctcctggtat tgctggtgct
cctggcttcc ctggtgcccg aggcccctct
1381 ggaccccagg gccccggcgg ccctcctggt
cccaagggta acagcggtga acctggtgct
1441 cctggcagca aaggagacac tggtgctaag
ggagagcctg gccctgttgg tgttcaagga
1501 ccccctggcc ctgctggaga ggaaggaaag
cgaggagctc gaggtgaacc cggacccact
1561 ggcctgcccg gaccccctgg cgagcgtggt
ggacctggta gccgtggttt ccctggcgca
1621 gatggtgttg ctggtcccaa gggtcccgct
ggtgaacgtg gttctcctgg ccctgctggc
1681 cccaaaggat ctcctggtga agctggtcgt
cccggtgaag ctggtctgcc tggtgccaag
1741 ggtctgactg gaagccctgg cagccctggt
cctgatggca aaactggccc ccctggtccc
1801 gccggtcaag atggtcgccc cggaccccca
ggcccacctg gtgcccgtgg tcaggctggt
1861 gtgatgggat tccctggacc taaaggtgct
gctggagagc ccggcaaggc tggagagcga
1921 ggtgttcccg gaccccctgg cgctgtcggt
cctgctggca aagatggaga ggctggagct
1981 cagggacccc ctggccctgc tggtcccgct
ggcgagagag gtgaacaagg ccctgctggc
2041 tcccccggat tccagggtct ccctggtcct
gctggtcctc caggtgaagc aggcaaacct
2101 ggtgaacagg gtgttcctgg agaccttggc
gcccctggcc cctctggagc aagaggcgag
2161 agaggtttcc ctggcgagcg tggtgtgcaa
ggtccccctg gtcctgctgg tccccgaggg
2221 gccaacggtg ctcccggcaa cgatggtgct
aagggtgatg ctggtgcccc tggagctccc
2281 ggtagccagg gcgcccctgg ccttcaggga
atgcctggtg aacgtggtgc agctggtctt
2341 ccagggccta agggtgacag aggtgatgct
ggtcccaaag gtgctgatgg ctctcctggc
2401 aaagatggcg tccgtggtct gactggcccc
attggtcctc ctggccctgc tggtgcccct
2461 ggtgacaagg gtgaaagtgg tcccagcggc
cctgctggtc ccactggagc tcgtggtgcc
2521 cccggagacc gtggtgagcc tggtcccccc
ggccctgctg gctttgctgg cccccctggt
2581 gctgacggcc aacctggtgc taaaggcgaa
cctggtgatg ctggtgctaa aggcgatgct
2641 ggtccccctg gccctgccgg acccgctgga
ccccctggcc ccattggtaa tgttggtgct
2701 cctggagcca aaggtgctcg cggcagcgct
ggtccccctg gtgctactgg tttccctggt
2761 gctgctggcc gagtcggtcc tcctggcccc
tctggaaatg ctggaccccc tggccctcct
2821 ggtcctgctg gcaaagaagg cggcaaaggt
ccccgtggtg agactggccc tgctggacgt
2881 cctggtgaag ttggtccccc tggtccccct
ggccctgctg gcgagaaagg atcccctggt
2941 gctgatggtc ctgctggtgc tcctggtact
cccgggcctc aaggtattgc tggacagcgt
3001 ggtgtggtcg gcctgcctgg tcagagagga
gagagaggct tccctggtct tcctggcccc
3061 tctggtgaac ctggcaaaca aggtccctct
ggagcaagtg gtgaacgtgg tccccctggt
3121 cccatgggcc cccctggatt ggctggaccc
cctggtgaat ctggacgtga gggggctcct
3181 ggtgccgaag gttcccctgg acgagacggt
tctcctggcg ccaagggtga ccgtggtgag
3241 accggccccg ctggaccccc tggtgctcct
ggtgctcctg gtgcccctgg ccccgttggc
3301 cctgctggca agagtggtga tcgtggtgag
actggtcctg ctggtcccgc cggtcctgtc
3361 ggccctgttg gcgcccgtgg ccccgccgga
ccccaaggcc cccgtggtga caagggtgag
3421 acaggcgaac agggcgacag aggcataaag
ggtcaccgtg gcttctctgg cctccagggt
3481 ccccctggcc ctcctggctc tcctggtgaa
caaggtccct ctggagcctc tggtcctgct
3541 ggtccccgag gtccccctgg ctctgctggt
gctcctggca aagatggact caacggtctc
3601 cctggcccca ttgggccccc tggtcctcgc
ggtcgcactg gtgatgctgg tcctgttggt
3661 ccccccggcc ctcctggacc tcctggtccc
cctggtcctc ccagcgctgg tttcgacttc
3721 agcttcctgc cccagccacc tcaagagaag
gctcacgatg gtggccgcta ctaccgggct
3781 gatgatgcca atgtggttcg tgaccgtgac
ctcgaggtgg acaccaccct caagagcctg
3841 agccagcaga tcgagaacat ccggagccca
gagggcagcc gcaagaaccc cgcccgcacc
3901 tgccgtgacc tcaagatgtg ccactctgac
tggaagagtg gagagtactg gattgacccc
3961 aaccaaggct gcaacctgga tgccatcaaa
gtcttctgca acatggagac tggtgagacc
4021 tgcgtgtacc ccactcagcc cagtgtggcc
cagaagaact ggtacatcag caagaacccc
4081 aaggacaaga ggcatgtctg gttcggcgag
agcatgaccg atggattcca gttcgagtat
4141 ggcggccagg gctccgaccc tgccgatgtg
gccatccagc tgaccttcct gcgcctgatg
4201 tccaccgagg cctcccagaa catcacctac
cactgcaaga acagcgtggc ctacatggac
4261 cagcagactg gcaacctcaa gaaggccctg
ctcctccagg gctccaacga gatcgagatc
4321 cgcgccgagg gcaacagccg cttcacctac
agcgtcactg tcgatggctg cacgagtcac
4381 accggagcct ggggcaagac agtgattgaa
tacaaaacca ccaagacctc ccgcctgccc
4441 atcatcgatg tggccccctt ggacgttggt
gccccagacc aggaattcgg cttcgacgtt
4501 ggccctgtct gcttcctgta aactccctcc
atcccaacct ggctccctcc cacccaacca
4561 actttccccc caacccggaa acagacaagc
aacccaaact gaaccccctc aaaagccaaa
4621 aaatgggaga caatttcaca tggactttgg
aaaatatttt tttcctttgc attcatctct
4681 caaacttagt ttttatcttt gaccaaccga
acatgaccaa aaaccaaaag tgcattcaac
4741 cttaccaaaa aaaaaaaaaa aaaaagaata
aataaataac tttttaaaaa aggaagcttg
4801 gtccacttgc ttgaagaccc atgcgggggt
aagtcccttt ctgcccgttg ggcttatgaa
4861 accccaatgc tgccctttct gctcctttct
ccacaccccc cttggggcct cccctccact
4921 ccttcccaaa tctgtctccc cagaagacac
aggaaacaat gtattgtctg cccagcaatc
4981 aaaggcaatg ctcaaacacc caagtggccc
ccaccctcag cccgctcctg cccgcccagc
5041 acccccaggc cctgggggac ctggggttct
cagactgcca aagaagcctt gccatctggc
5101 gctcccatgg ctcttgcaac atctcccctt
cgtttttgag ggggtcatgc cgggggagcc
5161 accagcccct cactgggttc ggaggagagt
caggaagggc cacgacaaag cagaaacatc
5221 ggatttgggg aacgcgtgtc aatcccttgt
gccgcagggc tgggcgggag agactgttct
5281 gttccttgtg taactgtgtt gctgaaagac
tacctcgttc ttgtcttgat gtgtcaccgg
5341 ggcaactgcc tgggggcggg gatgggggca
gggtggaagc ggctccccat tttataccaa
5401 aggtgctaca tctatgtgat gggtggggtg
gggagggaat cactggtgct atagaaattg
5461 agatgccccc ccaggccagc aaatgttcct
ttttgttcaa agtctatttt tattccttga
5521 tatttttctt tttttttttt tttttttgtg
gatggggact tgtgaatttt tctaaaggtg
5581 ctatttaaca tgggaggaga gcgtgtgcgg
ctccagccca gcccgctgct cactttccac
5641 cctctctcca cctgcctctg gcttctcagg
cctctgctct ccgacctctc tcctctgaaa
5701 ccctcctcca cagctgcagc ccatcctccc
ggctccctcc tagtctgtcc tgcgtcctct
5761 gtccccgggt ttcagagaca acttcccaaa
gcacaaagca gtttttcccc ctaggggtgg
5821 gaggaagcaa aagactctgt acctattttg
tatgtgtata ataatttgag atgtttttaa
5881 ttattttgat tgctggaata aagcatgtgg
aaatgaccca aacataa
1 tcagtggcgt cggaactgca aagcacctgt
gagcttgcgg aagtcagttc agactccagc
61 ccgctccagc ccggcccgac ccgaccgcac
ccggcgcctg ccctcgctcg gcgtccccgg
121 ccagccatgg gcccttggag ccgcagcctc
tcggcgctgc tgctgctgct gcaggtctcc
181 tcttggctct gccaggagcc ggagccctgc
caccctggct ttgacgccga gagctacacg
241 ttcacggtgc cccggcgcca cctggagaga
ggccgcgtcc tgggcagagt gaattttgaa
301 gattgcaccg gtcgacaaag gacagcctat
ttttccctcg acacccgatt caaagtgggc
361 acagatggtg tgattacagt caaaaggcct
ctacggtttc ataacccaca gatccatttc
421 ttggtctacg cctgggactc cacctacaga
aagttttcca ccaaagtcac gctgaataca
481 gtggggcacc accaccgccc cccgccccat
caggcctccg tttctggaat ccaagcagaa
541 ttgctcacat ttcccaactc ctctcctggc
ctcagaagac agaagagaga ctgggttatt
601 cctcccatca gctgcccaga aaatgaaaaa
ggcccatttc ctaaaaacct ggttcagatc
661 aaatccaaca aagacaaaga aggcaaggtt
ttctacagca tcactggcca aggagctgac
721 acaccccctg ttggtgtctt tattattgaa
agagaaacag gatggctgaa ggtgacagag
781 cctctggata gagaacgcat tgccacatac
actctcttct ctcacgctgt gtcatccaac
841 gggaatgcag ttgaggatcc aatggagatt
ttgatcacgg taaccgatca gaatgacaac
901 aagcccgaat tcacccagga ggtctttaag
gggtctgtca tggaaggtgc tcttccagga
961 acctctgtga tggaggtcac agccacagac
gcggacgatg atgtgaacac ctacaatgcc
1021 gccatcgctt acaccatcct cagccaagat
cctgagctcc ctgacaaaaa tatgttcacc
1081 attaacagga acacaggagt catcagtgtg
gtcaccactg ggctggaccg agagagtttc
1141 cctacgtata ccctggtggt tcaagctgct
gaccttcaag gtgaggggtt aagcacaaca
1201 gcaacagctg tgatcacagt cactgacacc
aacgataatc ctccgatctt caatcccacc
1261 acgggcttgg attttgaggc caagcagcag
tacattctac acgtagcagt gacgaatgtg
1321 gtaccttttg aggtctctct caccacctcc
acagccaccg tcaccgtgga tgtgctggat
1381 gtgaatgaag cccccatctt tgtgcctcct
gaaaagagag tggaagtgtc cgaggacttt
1441 ggcgtgggcc aggaaatcac atcctacact
gcccaggagc cagacacatt tatggaacag
1501 aaaataacat atcggatttg gagagacact
gccaactggc tggagattaa tccggacact
1561 ggtgccattt ccactcgggc tgagctggac
agggaggatt ttgagcacgt gaagaacagc
1621 acgtacacag ccctaatcat agctacagac
aatggttctc cagttgctac tggaacaggg
1681 acacttctgc tgatcctgtc tgatgtgaat
gacaacgccc ccataccaga acctcgaact
1741 atattcttct gtgagaggaa tccaaagcct
caggtcataa acatcattga tgcagacctt
1801 cctcccaata catctccctt cacagcagaa
ctaacacacg gggcgagtgc caactggacc
1861 attcagtaca acgacccaac ccaagaatct
atcattttga agccaaagat ggccttagag
1921 gtgggtgact acaaaatcaa tctcaagctc
atggataacc agaataaaga ccaagtgacc
1981 accttagagg tcagcgtgtg tgactgtgaa
ggggccgctg gcgtctgtag gaaggcacag
2041 cctgtcgaag caggattgca aattcctgcc
attctgggga ttcttggagg aattcttgct
2101 ttgctaattc tgattctgct gctcttgctg
tttcttcgga ggagagcggt ggtcaaagag
2161 cccttactgc ccccagagga tgacacccgg
gacaacgttt attactatga tgaagaagga
2221 ggcggagaag aggaccagga ctttgacttg
agccagctgc acaggggcct ggacgctcgg
2281 cctgaagtga ctcgtaacga cgttgcacca
accctcatga gtgtcccccg gtatcttccc
2341 cgccctgcca atcccgatga aattggaaat
tttattgatg aaaatctgaa agcggctgat
2401 actgacccca cagccccgcc ttatgattct
ctgctcgtgt ttgactatga aggaagcggt
2461 tccgaagctg ctagtctgag ctccctgaac
tcctcagagt cagacaaaga ccaggactat
2521 gactacttga acgaatgggg caatcgcttc
aagaagctgg ctgacatgta cggaggcggc
2581 gaggacgact aggggactcg agagaggcgg
gccccagacc catgtgctgg gaaatgcaga
2641 aatcacgttg ctggtggttt ttcagctccc
ttcccttgag atgagtttct ggggaaaaaa
2701 aagagactgg ttagtgatgc agttagtata
gctttatact ctctccactt tatagctcta
2761 ataagtttgt gttagaaaag tttcgactta
tttcttaaag cttttttttt tttcccatca
2821 ctctttacat ggtggtgatg tccaaaagat
acccaaattt taatattcca gaagaacaac
2881 tttagcatca gaaggttcac ccagcacctt
gcagattttc ttaaggaatt ttgtctcact
2941 tttaaaaaga aggggagaag tcagctactc
tagttctgtt gttttgtgta tataattttt
3001 taaaaaaaat ttgtgtgctt ctgctcatta
ctacactggt gtgtccctct gccttttttt
3061 tttttttaag acagggtctc attctatcgg
ccaggctgga gtgcagtggt gcaatcacag
3121 ctcactgcag ccttgtcctc ccaggctcaa
gctatccttg cacctcagcc tcccaagtag
3181 ctgggaccac aggcatgcac cactacgcat
gactaatttt ttaaatattt gagacggggt
3241 ctccctgtgt tacccaggct ggtctcaaac
tcctgggctc aagtgatcct cccatcttgg
3301 cctcccagag tattgggatt acagacatga
gccactgcac ctgcccagct ccccaactcc
3361 ctgccatttt ttaagagaca gtttcgctcc
atcgcccagg cctgggatgc agtgatgtga
3421 tcatagctca ctgtaacctc aaactctggg
gctcaagcag ttctcccacc agcctccttt
3481 ttattttttt gtacagatgg ggtcttgcta
tgttgcccaa gctggtctta aactcctggc
3541 ctcaagcaat ccttctgcct tggcccccca
aagtgctggg attgtgggca tgagctgctg
3601 tgcccagcct ccatgtttta atatcaactc
tcactcctga attcagttgc tttgcccaag
3661 ataggagttc tctgatgcag aaattattgg
gctcttttag ggtaagaagt ttgtgtcttt
3721 gtctggccac atcttgacta ggtattgtct
actctgaaga cctttaatgg cttccctctt
3781 tcatctcctg agtatgtaac ttgcaatggg
cagctatcca gtgacttgtt ctgagtaagt
3841 gtgttcatta atgtttattt agctctgaag
caagagtgat atactccagg acttagaata
3901 gtgcctaaag tgctgcagcc aaagacagag
cggaactatg aaaagtgggc ttggagatgg
3961 caggagagct tgtcattgag cctggcaatt
tagcaaactg atgctgagga tgattgaggt
4021 gggtctacct catctctgaa aattctggaa
ggaatggagg agtctcaaca tgtgtttctg
4081 acacaagatc cgtggtttgt actcaaagcc
cagaatcccc aagtgcctgc ttttgatgat
4141 gtctacagaa aatgctggct gagctgaaca
catttgccca attccaggtg tgcacagaaa
4201 accgagaata ttcaaaattc caaatttttt
tcttaggagc aagaagaaaa tgtggcccta
4261 aagggggtta gttgaggggt agggggtagt
gaggatcttg atttggatct ctttttattt
4321 aaatgtgaat ttcaactttt gacaatcaaa
gaaaagactt ttgttgaaat agctttactg
4381 tttctcaagt gttttggaga aaaaaatcaa
ccctgcaatc actttttgga attgtcttga
4441 tttttcggca gttcaagcta tatcgaatat
agttctgtgt agagaatgtc actgtagttt
4501 tgagtgtata catgtgtggg tgctgataat
tgtgtatttt ctttgggggt ggaaaaggaa
4561 aacaattcaa gctgagaaaa gtattctcaa
agatgcattt ttataaattt tattaaacaa
4621 ttttgttaaa ccattaaaaa aaaaaaaaaa
aaaaaaaaaa aa
1 cggggccagg gcagcgcgga ctcgcgtccc
gtggagcgtt ccaggcgggc gcgcggcttt
61 ctccccagac ccaccgagtg gcggcggagg
cgagatgcgc gggggcgtgc tcctggtctt
121 gctgctgtgt gtcgccgcgc agtgccggca
gagaggcctg tttcctgcca ttctcaatct
181 tgccagcaat gctcacatca gcaccaatgc
cacctgtggc gagaaggggc cggagatgtt
241 ctgcaaactt gtggagcatg tgccaggtcg
gcccgtccga aacccacagt gccggatctg
301 tgatggcaac agcgcaaacc ccagagaacg
ccatccaata tcacatgcca tagatggcac
361 caataactgg tggcaaagtc ccagcattca
gaatgggaga gaatatcact gggtcacaat
421 cactctggac ttaagacagg tctttcaagt
tgcatatgtc atcattaaag ctgccaatgc
481 ccctcgacct ggaaactgga ttttggagcg
ttctctggat ggcaccacgt tcagcccctg
541 gcagtattat gcagtcagcg actcagagtg
tttgtctcgt tacaatataa ctccaagacg
601 agggccaccc acctacaggg ctgatgatga
agtgatctgc acctcctatt attccagatt
661 ggtgccactt gagcatggag agattcatac
atcactcatc aatggcagac caagcgctga
721 cgatctttca cccaagttgt tggaattcac
ttctgcacga tatattcgcc ttcgcttgca
781 acgcattaga acgctcaatg cagatctcat
gacccttagc caccgggaac ctaaagaact
841 ggatcctatt gttaccagac gctattatta
ttcaataaag gacatttctg ttggaggcat
901 gtgtatctgc tatggccatg ctagtagctg
cccatgggat gaaactacaa agaaactgca
961 gtgtcaatgt gagcataata cttgcgggga
gagctgtaac aggtgctgtc ctgggtacca
1021 tcagcagccc tggaggccgg gaaccgtgtc
ctccggcaat acatgtgaag catgtaattg
1081 tcacaataaa gccaaagact gttactatga
tgaaagtgtt gcaaagcaga agaaaagttt
1141 gaatactgct ggacagttca gaggaggagg
ggtttgcata aattgcttgc agaacaccat
1201 gggaatcaac tgtgaaacct gtattgatgg
atattataga ccacacaaag tgtctcctta
1261 tgaggatgag ccttgccgcc cctgtaattg
tgaccctgtg gggtccctca gttctgtctg
1321 tattaaggat gacctccatt ctgacttaca
caatgggaag cagccaggtc agtgcccatg
1381 taaggaaggt tatacaggag aaaaatgtga
tcgctgccaa cttggctata aggattaccc
1441 gacctgtgtc tcctgtgggt gcaacccagt
gggcagtgcc agtgatgagc cctgcacagg
1501 gccctgtgtt tgtaaggaaa acgttgaggg
gaaggcctgt gatcgctgca agccaggatt
1561 ctataacttg aaggaaaaaa acccccgggg
ctgctccgag tgcttctgct ttggcgtttc
1621 tgatgtctgc agcagcctct cttggcctgt
tggtcaggta aacagtatgt ccgggtggct
1681 ggtcaccgac ttgatcagtc ccaggaagat
cccgtctcag caagatgcac taggcgggcg
1741 ccatcaggtc agcatcaaca acaccgcggt
catgcagaga ctggctccca agtactactg
1801 ggcagccccc gaggcctacc ttggaaataa
gctgactgcg tttggcggat tcctgaaata
1861 cacggtgtcc tacgatattc cggtagagac
ggtagacagt aacctcatgt cgcatgctga
1921 cgtcatcatt aagggaaacg gactcacttt
aagcacacag gctgagggtc tgtcattgca
1981 gccttatgaa gagtacctaa acgtggttag
acttgtgcct gaaaacttcc aagattttca
2041 cagcaaaagg cagattgatc gtgaccagct
gatgactgtc cttgccaatg tgacacatct
2101 tttgatcaga gccaactaca attctgcaaa
aatggctctt tacaggttgg agtccgtctc
2161 tctggacata gccagctcta atgccatcga
cctggtggtg gccgctgatg tggagcactg
2221 tgaatgtccg caaggctaca cagggacctc
ctgtgagtcg tgcctctctg gctattaccg
2281 cgtggatgga atactctttg gaggaatttg
tcaaccctgt gaatgccacg gccatgcagc
2341 tgagtgtaat gttcacggcg tttgcattgc
gtgtgcgcac aacaccaccg gcgtccactg
2401 tgagcagtgc ttgcccggct tctacgggga
gccttcccga gggacacctg gggactgcca
2461 gccctgcgcc tgccctctca ccatagcctc
caacaatttc agccccacct gccacctcaa
2521 tgatggagat gaagtggtct gtgactggtg
tgccccgggc tactcaggag cttggtgtga
2581 gagatgtgca gatggttact atggaaaccc
aacagtgcct ggcgaatctt gtgttccctg
2641 tgactgcagc ggcaacgtgg acccctcgga
ggctggtcac tgtgactcag tcaccgggga
2701 gtgcctgaag tgcctgggga acacagatgg
cgcccactgt gaaaggtgtg ctgacgggtt
2761 ctatggggac gctgtgacag ccaagaactg
ccgcgcctgt gaatgccatg tgaaaggctc
2821 ccattctgcc gtgtgccatc ttgagaccgg
gctctgtgac tgcaaaccaa acgtgactgg
2881 acagcagtgt gaccagtgct tgcatggcta
ttatgggctg gactcaggcc atggctgccg
2941 gccctgcaac tgcagcgtgg caggctccgt
gtcagatggc tgcacggatg aaggccagtg
3001 tcactgtgtc ccaggtgtgg cagggaaaag
gtgtgacagg tgtgcccatg gcttctacgc
3061 ctaccaggat ggtagctgta caccctgtga
ctgcccacac actcagaata cctgcgaccc
3121 agaaactgga gagtgtgtct gcccccctca
cacacagggt gtgaagtgtg aagaatgtga
3181 ggatgggcac tggggctacg atgcggaggt
ggggtgccag gcctgcaatt gcagtctcgt
3241 ggggtcgact catcatcggt gcgatgtggt
caccggccat tgccagtgca agtcaaaatt
3301 tggtggccgg gcctgcgatc agtgttcctt
gggttacaga gactttcccg actgtgttcc
3361 ctgtgactgt gacctgaggg ggacgtcggg
ggacgcctgc aacctggagc agggtctctg
3421 cggctgtgtg gaggaaaccg gggcctgccc
ttgcaaggaa aatgtctttg gtcctcagtg
3481 caacgaatgt cgagagggca ccttcgctct
ccgcgcagac aaccccctgg gctgcagccc
3541 gtgcttctgc tccgggctgt cccacctctg
ctcagagctg gaggactacg tgaggacccc
3601 agtaacgctg ggctccgatc agcctcttct
gcgtgtggtt tctcagagta acttgagggg
3661 cacgaccgag ggggtttact accaggcccc
cgacttcctg ctggatgccg ccaccgtccg
3721 gcagcacatc cgtgcagagc cgttttactg
gcggctgccg cagcagttcc aaggagacca
3781 gctcatggcc tatggtggca aactgaagta
cagcgtggcc ttctattctt tggatggcgt
3841 cggcacctcc aattttgagc ctcaagttct
catcaaaggt ggtcggatca gaaagcaagt
3901 catttacatg gatgcaccag ccccagagaa
tggagtgaga caggaacaag aagtagcaat
3961 gagagagaat ttttggaaat attttaactc
tgtttctgaa aaacctgtca cgcgagagga
4021 ttttatgtct gtcctcagcg atattgagta
catcctcatc aaggcatcgt atggtcaagg
4081 attacagcag agcagaatct cagacatttc
aatggaggtt ggcagaaagg ctgaaaagct
4141 gcacccagaa gaagaggttg catctctttt
agagaattgt gtctgtcctc ctggcactgt
4201 gggattctca tgtcaggact gcgcccctgg
gtaccacaga gggaagctcc cagcagggag
4261 tgacagggga ccacgccctc tggttgctcc
ttgtgttccc tgcagttgca acaaccacag
4321 tgacacctgt gaccccaaca ccgggaagtg
tctgaactgt ggcgataaca cagcaggtga
4381 ccattgtgat gtgtgtactt ctggctacta
cgggaaggtg actggctcag caagtgactg
4441 tgctctgtgt gcctgtcctc acagccctcc
tgccagtttt agtcccactt gtgtcttgga
4501 aggggaccac gatttccgtt gtgacgcctg
tctcctgggc tatgaaggaa aacactgtga
4561 aaggtgctcc tcaagctatt atgggaaccc
tcaaacacca ggtggcagtt gccagaagtg
4621 tgactgcaac ccgcacggct ctgtccacgg
tgactgtgac cgcacatctg ggcagtgcgt
4681 ttgcaggctg ggggcctcgg ggctccggtg
cgatgagtgt gaaccgaggc acattctgat
4741 ggaaacagat tgtgtttcct gtgatgatga
gtgtgtaggt gtgctgctga atgacttgga
4801 tgagattggt gatgccgttc tttctctgaa
cctcactggc attatccctg tcccatatgg
4861 aattttgtca aacctggaaa atacaactaa
atatctccag gaatctttat taaaagaaaa
4921 tatgcaaaag gacctgggaa aaattaagct
tgaaggtgtt gcagaagaaa cggacaacct
4981 gcaaaagaag ctcactagga tgttagcgag
tacccaaaag gtgaataggg caactgagag
5041 aatcttcaag gagagtcaag acctggccat
agccattgag aggctgcaga tgagcatcac
5101 agaaattatg gaaaagacaa ctttaaatca
gactttggat gaagatttcc tactacccaa
5161 ttctactctt cagaacatgc aacagaatgg
tacatctttg ctagaaatca tgcagataag
5221 agacttcaca cagttgcacc aaaatgccac
ccttgaactc aaggctgctg aagatttatt
5281 gtcacaaatt caggaaaatt accagaagcc
gctggaagaa ttggaggtat tgaaagaagc
5341 agcaagccac gtcctttcaa agcacaacaa
tgaactaaag gcggctgagg cgctcgtgag
5401 ggaagctgag gcaaagatgc aggaaagcaa
ccacctgctg ctcatggtca atgctaatct
5461 gagagaattc agtgataaaa agctgcatgt
tcaagaagaa caaaatctga cctcagagct
5521 cattgtccaa ggaagaggat tgatagatgc
tgctgctgca caaacagatg ctgtacaaga
5581 tgctctagag cacttagagg atcaccagga
taagctactt ttatggtctg ccaaaatcag
5641 gcaccacata gatgacctgg tcatgcacat
gtcccaaagg aacgcagtcg acctggtcta
5701 cagagctgag gaccatgccg ctgagttcca
gagactagca gatgttctgt acagtggcct
5761 tgaaaacatc agaaatgtgt ccctgaatgc
caccagtgca gcctatgtcc attacaacat
5821 ccagagcctg attgaagaat cggaggaact
ggccagagat gctcacagga ctgtgactga
5881 gacgagcctg ctctcagaat cccttgtttc
taacgggaaa gcggccgtgc agcgcagctc
5941 cagatttcta aaagaaggca acaacctcag
caggaagctt ccaggtattg cattggaact
6001 gagtgaattg agaaataaga caaacagatt
tcaagagaat gctgttgaaa ttaccaggca
6061 aaccaatgaa tcactcttga tacttagagc
aattcctaaa ggtataagag acaagggagc
6121 caaaaccaaa gagctggcca cgtctgcaag
ccagagcgcg gtgagcacgc tgagggacgt
6181 ggcggggctg agccaggagc tgctgaacac
atctgccagc ctgtccaggg tcaacaccac
6241 attacgagag acacaccagc ttctgcagga
ctccaccatg gccactctgt tggctggaag
6301 aaaagtcaaa gacgtggaaa ttcaagccaa
ccttttgttt gatcggttga agcctttgaa
6361 gatgttagag gagaatctga gcagaaacct
atcagaaatt aaactgttga tcagccaggc
6421 ccgcaaacaa gcagcttcta ttaaagtcgc
cgtgtctgca gacagagatt gcatccgggc
6481 ctaccagcct cagatttcct ctaccaacta
caatacctta acactaaatg ttaagacaca
6541 ggaacccgat aatcttctct tctacctcgg
tagcagcacc gcttctgatt tccttgcagt
6601 ggagatgcgg cgagggagag tggccttcct
gtgggacctg ggctccgggt ccacacgctt
6661 ggagtttcca gactttccca ttgatgacaa
cagatggcac agtatccatg tagccagatt
6721 tggaaacatt ggttcactga gtgtaaagga
aatgagctca aatcaaaagt caccaacaaa
6781 aacaagtaaa tcccctggga cagctaatgt
tctggatgta aacaattcaa cactcatgtt
6841 tgttggaggt cttggaggac aaatcaagaa
atctcctgct gtgaaggtta ctcattttaa
6901 aggctgcttg ggggaggcct tcctgaatgg
aaaatccata ggcctatgga actatattga
6961 aagggaaggc aagtgccgtg ggtgcttcgg
aagctcccag aatgaagacc cttccttcca
7021 ttttgacggg agtgggtact ctgtcgtgga
gaagtcactt ccggctaccg tgacccagat
7081 aatcatgctt tttaatacct tttcacctaa
tggacttctt ctctacctgg gttcatacgg
7141 cacaaaagac tttttatcca tcgagctgtt
tcgtggcaga gtgaaggtta tgactgacct
7201 gggttcagga cccattaccc ttttgacaga
cagacgttat aacaatggaa cctggtacaa
7261 aattgccttc cagcgaaacc ggaagcaagg
agtgctagca gttatcgatg cctataacac
7321 cagtaataaa gaaaccaagc agggcgagac
tccgggagca tcttctgacc tcaaccgcct
7381 agacaaggac ccgatttatg tgggtggatt
accaaggtca agagttgtaa ggagaggtgt
7441 caccaccaaa agctttgtgg gctgcatcaa
gaacctggaa atatccagat caacctttga
7501 cttactcaga aattcctatg gagtgagaaa
aggctgttta ctggagccca tccggagtgt
7561 tagcttcctg aaaggcggct acattgaatt
gccacccaaa tctttgtcac cagaatcaga
7621 atggctggta acatttgcca ccacgaacag
cagtggcatc atcctggctg ccctcggcgg
7681 ggatgtggag aagcggggtg atcgtgagga
agcacacgtg cccttctttt ccgtcatgct
7741 gatcggaggc aacattgagg tacatgtcaa
tcctggggat gggacaggcc tgagaaaagc
7801 tctcctgcac gctcccacgg gtacctgcag
tgatggacaa gcgcattcca tctccttggt
7861 caggaatcgg agaattatca ctgtccaatt
ggatgagaac aatcctgtgg aaatgaagtt
7921 gggcacatta gtagaaagca ggacgataaa
tgtgtccaat ctgtacgtcg ggggaattcc
7981 agagggagag gggacgtcac tgctcacaat
gagaagatcg ttccatggct gtatcaaaaa
8041 cctgatcttc aatttggaac ttttggattt
caacagtgca gttggccatg agcaagtcga
8101 cctggacacc tgctggctgt cagaaaggcc
taagctggct cccgatgcag aggacagcaa
8161 gctcttgcca gagccccggg cttttccaga
acagtgtgtg gtggatgcag ctctggagta
8221 cgttcccggc gctcaccagt ttggtctcac
acaaaacagc catttcatct tgccttttaa
8281 tcagtcggct gtcagaaaga agctctcggt
tgagctaagc atccgcacgt tcgcctccag
8341 cggcctgatt tactacatgg ctcatcagaa
ccaagcagac tacgctgtgc tccagctgca
8401 cgggggccgc ctccacttca tgtttgacct
tggcaaaggc agaacaaagg tctctcaccc
8461 tgcactgctc agtgatggca agtggcacac
ggtcaagaca gactatgtta aaagaaaagg
8521 cttcataact gtcgacggcc gagagtctcc
catggtgact gtggtgggag atggaaccat
8581 gctggatgtg gagggtttgt tctacctagg
aggcctgccc tcccagtacc aggccaggaa
8641 aattggaaat atcacccaca gcatccctgc
ctgcattggg gatgtgacgg ttaacagcaa
8701 acagctggac aaggacagcc cggtgtctgc
cttcacggtg aacaggtgct acgcagtggc
8761 ccaggaagga acatactttg acggaagcgg
atatgcagct cttgtcaaag agggctacaa
8821 agtccagtca gatgtgaaca tcacactgga
gtttcgaacc tcctcgcaga atggcgtcct
8881 cctggggatc agcactgcca aagtggatgc
cattggacta gagcttgtgg acggcaaggt
8941 cttgttccat gtcaacaatg gtgctggcag
gataacagct gcatatgagc ccaaaaccgc
9001 cactgtgctc tgtgatggaa aatggcacac
tcttcaagct aacaaaagca aacaccgtat
9061 cactctgatt gttgacggga acgcagttgg
cgctgaaagt ccacacaccc agtctacctc
9121 agtggacacc aacaatccca tttatgttgg
tggctatcct gctggtgtga agcaaaaatg
9181 cctgcgcagc cagacctcgt tccgcgggtg
tttgaggaag ctagctctga ttaagagccc
9241 gcaggtgcag tcctttgact tcagcagagc
gttcgaactg cacggagttt tccttcattc
9301 ctgtcctggg accgagtcct gaacttcaag
cagaatcctc agttggaatc attgctaata
9361 ttttgaggag aagtgtatgt gtgaattaag
aatctcttca gttcatattt catttccaac
9421 tcaggttaag tgtttctggg gagagatgtt
gtgtttacgt tacactaaaa ccacatgtgc
9481 aacaaatacc tccattaaat ggtctaaaat
gtaaattgaa ttccctggct ctctttttaa
9541 acgtattttt aaaaaaatct ttatacacat
tgaatgttct gttgattact tgatagtatt
9601 ttatgttttt cattttgagc tttttaaaaa
agtatcaata cagatgataa cagatca
1 cgcccctcgc cttctgcccg ggcgctcgca
gccgagcgcg gccggggaag ggctctcctc
61 ccagcgccga gcactgggcc ctggcagacg
ccccaagatt gttgtgagga gtctagccag
121 ttggtgagcg ctgtaatctg aaccagctgt
gtccagactg aggccccatt tgcattgttt
181 aacatactta gaaaatgaag tgttcatttt
taacattcct cctccaattg gtttaatgct
241 gaattactga agagggctaa gcaaaaccag
gtgcttgcgc tgagggctct gcagtggctg
301 ggaggacccc ggcgctctcc ccgtgtcctc
tccacgactc gctcggcccc tctggaataa
361 aacacccgcg agccccgagg gcccagagga
ggccgacgtg cccgagctcc tccgggggtc
421 ccgcccgcga gctttcttct cgccttcgca
tctcctcctc gcgcgtcttg gacatgccag
481 gaataaaaag gatactcact gttaccattc
tggctctctg tcttccaagc cctgggaatg
541 cacaggcaca gtgcacgaat ggctttgacc
tggatcgcca gtcaggacag tgtttagata
601 ttgatgaatg ccgaaccatc cccgaggcct
gccgaggaga catgatgtgt gttaaccaaa
661 atggcgggta tttatgcatt ccccggacaa
accctgtgta tcgagggccc tactcgaacc
721 cctactcgac cccctactca ggtccgtacc
cagcagctgc cccaccactc tcagctccaa
781 actatcccac gatctccagg cctcttatat
gccgctttgg ataccagatg gatgaaagca
841 accaatgtgt ggatgtggac gagtgtgcaa
cagattccca ccagtgcaac cccacccaga
901 tctgcatcaa tactgaaggc gggtacacct
gctcctgcac cgacggatat tggcttctgg
961 aaggccagtg cttagacatt gatgaatgtc
gctatggtta ctgccagcag ctctgtgcga
1021 atgttcctgg atcctattct tgtacatgca
accctggttt taccctcaat gaggatggaa
1081 ggtcttgcca agatgtgaac gagtgtgcca
ccgagaaccc ctgcgtgcaa acctgcgtca
1141 acacctacgg ctctttcatc tgccgctgtg
acccaggata tgaacttgag gaagatggcg
1201 ttcattgcag tgatatggac gagtgcagct
tctctgagtt cctctgccaa catgagtgtg
1261 tgaaccagcc cggcacatac ttctgctcct
gccctccagg ctacatcctg ctggatgaca
1321 accgaagctg ccaagacatc aacgaatgtg
agcacaggaa ccacacgtgc aacctgcagc
1381 agacgtgcta caatttacaa gggggcttca
aatgcattga ccccatccgc tgtgaggagc
1441 cttatctgag gatcagtgat aaccgctgta
tgtgtcctgc tgagaaccct ggctgcagag
1501 accagccctt taccatcttg taccgggaca
tggacgtggt gtcaggacgc tccgttcccg
1561 ctgacatctt ccaaatgcaa gccacgaccc
gctaccctgg ggcctattac attttccaga
1621 tcaaatctgg gaatgagggc agagaatttt
acatgcggca aacgggcccc atcagtgcca
1681 ccctggtgat gacacgcccc atcaaagggc
cccgggaaat ccagctggac ttggaaatga
1741 tcactgtcaa cactgtcatc aacttcagag
gcagctccgt gatccgactg cggatatatg
1801 tgtcgcagta cccattctga gcctcgggct
ggagcctccg acgctgcctc tcattggcac
1861 caagggacag gagaagagag gaaataacag
agagaatgag agcgacacag acgttaggca
1921 tttcctgctg aacgtttccc cgaagagtca
gccccgactt cctgactctc acctgtacta
1981 ttgcagacct gtcaccctgc aggacttgcc
acccccagtt cctatgacac agttatcaaa
2041 aagtattatc attgctcccc tgatagaaga
ttgttggtga attttcaagg ccttcagttt
2101 atttccacta ttttcaaaga aaatagatta
ggtttgcggg ggtctgagtc tatgttcaaa
2161 gactgtgaac agcttgctgt cacttcttca
cctcttccac tccttctctc actgtgttac
2221 tgctttgcaa agacccggga gctggcgggg
aaccctggga gtagctagtt tgctttttgc
2281 gtacacagag aaggctatgt aaacaaacca
cagcaggatc gaagggtttt tagagaatgt
2341 gtttcaaaac catgcctggt attttcaacc
ataaaagaag tttcagttgt ccttaaattt
2401 gtataacggt ttaattctgt cttgttcatt
ttgagtattt ttaaaaaata tgtcgtagaa
2461 ttccttcgaa aggccttcag acacatgcta
tgttctgtct tcccaaaccc agtctcctct
2521 ccattttagc ccagtgtttt ctttgaggac
cccttaatct tgctttcttt agaattttta
2581 cccaattgga ttggaatgca gaggtctcca
aactgattaa atatttgaag agaaaaa
本明細書中に記載のアンチセンス核酸分子は、in vitroで調整され得、哺乳類(例えば、ヒト)へ投与してもよいし、あるいは、標的インテグリンをコードする細胞mRNAおよび/またはゲノムDNA(例えば、本明細書中に記載の例示的な標的インテグリンのいずれか)またはインテグリンリガンド(例えば、本明細書中に記載の例示的なインテグリンリガンドのいずれか)をコードする細胞mRNAおよび/またはゲノムDNAにハイブリダイズまたは結合するようにin situ生成してもよく、これにより、例えば転写および/または翻訳の阻害によって発現が抑制される。ハイブリダイゼーションは、安定した二体鎖を形成するように従来のヌクレオチド相補型によって行ってもよいし、あるいは、例えばDNA二体鎖に結合するアンチセンス核酸分子の場合、二重らせんの主溝において特定の相互作用を通じて行ってもよい。アンチセンス核酸分子の哺乳類細胞への送達は、ベクトル(例えば、レンチウイルス、レトロウイルスまたはアデノウイルスベクトル)を用いて行われ得る。
標的インテグリン(例えば、本明細書中に記載の例示的な標的インテグリンのいずれか)mRNAまたはインテグリンリガンド(例えば、本明細書中に記載の例示的なインテグリンリガンドのいずれか)mRNAの哺乳類細胞中の発現を低下させることが可能な別の手段として、RNA干渉(RNAi)を用いたものがある。RNAiは、mRNAが宿主細胞中において退化するプロセスである。mRNAを阻害するために、サイレンシング対象となる遺伝子の一部に対応する二重鎖RNA(dsRNA)(例えば、標的インテグリンをコードする遺伝子(例えば、本明細書中に記載の例示的な標的インテグリンのいずれか)またはインテグリンリガンド(例えば、本明細書中に記載の例示的なインテグリンリガンドのいずれか))が、i哺乳類細胞中に導入される。dsRNAは、(ヌクレアーゼ複合体と結合してRNA起因性のサイレンシングコンプレックス(またはRISC)として知られるものを形成する)21-23ヌクレオチドの長さの二体鎖(短干渉RNA(またはsiRNA)と呼ばれる)中に消化される。RISCは、siRNA鎖のうち1つと内在性mRNAとの間の塩基対合相互作用により、相同転写物を標的とする。次に、mRNA約12ヌクレオチドがsiRNAの3’末端から分割される(左記を参照:Sharpら、Genes Dev.15:485-490、2001、およびHammondら、Nature Rev.Gen。2:110-119、2001)。
いくつかの実施形態において、小分子インテグリン阻害薬はPTG-100であり得、例えば、左記に記載がある:Shamesら、「PharmakokineticsandPharmacodynamicsoftheNovelOralPeptideTherapeuticPTG-100(α4β7IntegrinAntagonist)inNormalHealthyVolunteers」24thUnited European Gastroentrology Week,October15-19,Vienna,Austria,2016。
特定の実施形態において、対象者の回腸末端部、盲腸および結腸内の摂取可能なデバイスの場所を決定することが可能な精度は、少なくとも85%であり得る(例えば、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、100%であり得る)。
いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス100は、光学的に透明な窓114を含み得る。光学的に透明な窓114は、可視スペクトル、赤外スペクトルまたは紫外線光スペクトルにおける多様な種類の照明に対して透明であり得、摂取可能なデバイス100は、ハウジング102内に透明窓114の後側に配置された多様なセンサおよび照明器を有し得る。これにより、環境外部への透明窓114を通じて摂取可能なデバイス100のハウジング102へ送ることと、透明窓114を通じて環境外部からハウジング102へ反射された照明の一部からの反射率を検出することとを行うように摂取可能なデバイス100を構成することが可能になる。次に、摂取可能なデバイス100は、GI管内の摂取可能なデバイス100の場所を決定するために、検出された反射率レベルを用い得る。いくつかの実施形態において、光学的に透明な窓114は、任意の形状およびサイズであり得、摂取可能なデバイス100の周縁周囲を包囲し得る。この場合、摂取可能なデバイス100は、窓114の方位角において後側の異なる場所に配置された複数組のセンサおよび照明器を有し得る。
いくつかの実施形態において、窓114は、任意の適切な形状およびサイズであり得る。例えば、窓114は、摂取可能なデバイス100の周縁全体周囲に延び得る。いくつかの実施形態において、(例えば、センシングサブユニット126と同様に)窓の後側の異なる位置に配置された複数のセンシングサブユニットが設けられ得る。例えば、3つのセンシングサブユニットが同じ長手方向の場所において窓の後側に配置され得るが、方位角方向において120度間隔を空けて配置される。これにより、摂取可能なデバイス100は、摂取可能なデバイス100の周囲のラジアル方向の全方向において照明を送信することと、対応する反射率それぞれを測定することとが可能になる。
ステップ1430は、検出された信号と、第1の閾値および第2の閾値とを比較することを含む。対応する値が第1の閾値を下回っていないかまたは対応する値が第2の閾値を下回っていない場合、デバイスは回腸から退出して盲腸に進入していないと決定され、プロセスはステップ1420へ戻る。対応する値が第1の閾値を下回りかつ対応する値が第2の閾値を下回る場合、デバイスが回腸から退出して盲腸へ進入したと決定され、ステップ1440へ進む。
特定の実施形態において、デバイスハウジング1601は、治療的に有効な量のインテグリン阻害薬をリザーバ区画1635からポンピングするように構成された1つ以上のポンプを含み得る。ポンプは、1つ以上のコントローラへ通信可能に連結される。コントローラは、1つ以上の検出器による疾病部位の検出および弁の活性化に応答してポンプを活性化させるように構成され、これにより、リザーバ1635はGI管と流体連絡する。ポンプを挙げると、流体作動型ポンプ、電気ポンプまたは機械的ポンプがある。
特定の実施形態において、デバイスハウジング1601は、デバイスハウジング1601またはその一部を疾病部位に隣接するGI管内の特定の場所においてアンカー固定するための1つ以上のアンカー固定システムを含む。いくつかの実施形態において、格納リザーバはアンカー固定システムを含み、格納リザーバは、GI管へアンカー固定された放出可能な物質を含む。アンカー固定システムは、1つ以上の検出器によって疾病部位が検出されるのに応答して、コントローラによって活性化され得る。特定の実行において、アンカー固定システムは、デバイスハウジング1601のハウジング壁(単数または複数)から延びるように構成されたレッグまたはスパイクを含む。これらのスパイクは、退避するように構成され得かつ/または経時的に溶解するように構成され得る。GI管内面に固定された取り付け可能デバイスの一例について、左記に記載がある:PCT特許出願PCT/US2015/012209(「Gastrointestinal Sensor Implantation System」、出願日:2015年1月21日)。本明細書中、同文献全体を参考のため援用する。
摂取可能なデバイスは、反射光の生成源を備え得る(例えば、紫外線光、可視、近赤外および/または中赤外スペクトル、ならびに分光学およびハイパースペクトル画像化のための対応する検出器)。同様に、自己蛍光を用いて、GI組織の特徴付け(例えば、表面下血管情報)を行ってもよいし、低照射(Check-Cap(登録商標)を参照)を用いて、3D再構築画像を入手してもよい。
第1の端部と、第1の端部と実質的に反対側の第2の端部とによって規定されるハウジングと、第1の端部から第2の端部へ長手方向に延びる壁と、
ハウジング内に配置されかつインテグリン阻害薬を含むリザーバであって、
リザーバの第1の端部は、ハウジングの第1の端部へ取り付けられる、リザーバと
インテグリン阻害薬をリザーバから解放するための機構と、
インテグリン阻害薬をリザーバからハウジングから放出させるように構成された退出弁と、
を含む。
ハウジング内に配置された電子コンポーネントと、
ハウジング内に配置されかつ電子コンポーネントに隣接するガス生成セルと、
をさらに含み、
電子コンポーネントは、ガス生成のためにガス生成セルを活性化させるように構成される。
をさらに含む。
第1の端部と、第1の端部と実質的に反対側の第2の端部とによって規定されるハウジングと、第1の端部から第2の端部へ長手方向に延びる壁と、
ハウジング内に配置された電子コンポーネントと、
ハウジング内に配置されかつ電子コンポーネントに隣接するガス生成セルであって、
電子コンポーネントは、ガス生成のためにガス生成セルを活性化させるように構成される、
ガス生成セルと、
ハウジング内に配置されたリザーバであって、
リザーバは、分配可能な物質を保存し、リザーバの第1の端部は、ハウジングの第1の端部へ取り付けられる、リザーバと、
ハウジングの第1の端部に配置された退出弁であって、
退出弁は、分配可能な物質がリザーバからハウジングの第1の端部から放出されることを可能にするように構成される、退出弁と、
ハウジング内に配置されるかまたはハウジングへ取り付けられた安全デバイスであって、
安全デバイスは、内圧が閾レベルを超えたときにハウジング内の内圧を逃すように、構成される、安全デバイスと、
を含む。
第1の端部と、第1の端部と実質的に反対側の第2の端部とによって規定されるハウジングと、第1の端部から第2の端部へ長手方向に延びる壁と、
ハウジング内に配置された電子コンポーネントと、
ハウジング内に配置されかつ電子コンポーネントに隣接するガス生成セルであって、
電子コンポーネントは、ガス生成のためにガス生成セルを活性化させるように構成される、ガス生成セルと、
ハウジング内に配置されたリザーバであって、
リザーバは、分配可能な物質を保存し、リザーバの第1の端部は、ハウジングの第1の端部へ取り付けられる、リザーバと、
ハウジングの第1の端部に配置された注入デバイスであって、
ジェット注入デバイスは、分配可能な物質をリザーバからハウジングから注入するように構成される、ジェット注入デバイスと、
ハウジング内に配置されるかまたはハウジングへ取り付けられた安全デバイスであって、
安全デバイスは、ハウジング内の内圧を逃すように構成される、安全デバイスと、
を含む。
第1の端部と、第1の端部と実質的に反対側の第2の端部とによって規定されるハウジングと、第1の端部から第2の端部へ長手方向に延びる壁と、
ハウジングの側部に配置された光学センシングユニットであって、
光学センシングユニットは、ハウジングの外部の環境からの反射率を検出するように構成される、光学センシングユニットと、
ハウジング内に配置された電子コンポーネントと、
ハウジング内に配置されかつ電子コンポーネントに隣接するガス生成セルであって、
電子コンポーネントは、摂取可能なデバイスの場所が反射率に基づいて特定されるのに応答して、ガス生成のためにガス生成セルを活性化させるように構成される、ガス生成セルと、
ハウジング内に配置されたリザーバであって、
リザーバは、分配可能な物質を保存し、リザーバの第1の端部は、ハウジングの第1の端部へ取り付けられる、リザーバと、
ガス生成セルと接触しかつガス生成セルによって生成された圧力によりリザーバ中へ移動または変形するように構成された膜と、
ハウジングの第1の端部に配置された分配出口であって、
分配出口は、分配可能な物質をリザーバからハウジングから送達させるように構成される、分配出口と、
を含む。
第1の端部と、第1の端部と実質的に反対側の第2の端部とによって規定されるハウジングと、第1の端部から第2の端部へ長手方向に延びる壁と、
ハウジング内に配置されかつインテグリン阻害薬を含むリザーバであって、
リザーバの第1の端部は、ハウジングの第1の端部へ取り付けられる、リザーバと、
インテグリン阻害薬をリザーバから解放するための機構と、
インテグリン阻害薬をリザーバからハウジングから放出させるように構成された退出弁と、
を含む。
ハウジング内に配置された電子コンポーネントと、
ハウジング内に配置されかつ電子コンポーネントに隣接するガス生成セルであって、
電子コンポーネントは、ガス生成のためにガス生成セルを活性化させるように構成される、ガス生成セルと、
をさらに含む。
いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイスは、
ハウジング内に配置されるかまたはハウジングへ取り付けられた安全デバイスであって、
安全デバイスは、内圧が閾レベルを超えたときにハウジング内の内圧を逃すように、構成される、安全デバイス、
をさらに含む。
第1の端部と、第1の端部と実質的に反対側の第2の端部とによって規定されるハウジングと、第1の端部から第2の端部へ長手方向に延びる壁と、
ハウジング内に配置された電子コンポーネントと、
ハウジング内に配置されかつ電子コンポーネントに隣接するガス生成セルであって、
電子コンポーネントは、ガス生成のためにガス生成セルを活性化させるように構成される、ガス生成セルと、
ハウジング内に配置されたリザーバであって、
リザーバは、分配可能な物質を保存し、リザーバの第1の端部は、ハウジングの第1の端部へ取り付けられる、リザーバと、
ハウジングの第1の端部に配置された退出弁であって、
退出弁は、分配可能な物質がリザーバからハウジングの第1の端部から放出されるように構成される、退出弁と、
ハウジング内に配置されるかまたはハウジングへ取り付けられた安全デバイスであって、
安全デバイスは、内圧が閾レベルを超えたときにハウジング内の内圧を逃すように、構成される、安全デバイスと、
を含む。
第1の端部と、第1の端部と実質的に反対側の第2の端部とによって規定されるハウジングと、第1の端部から第2の端部へ長手方向に延びる壁と、
ハウジング内に配置された電子コンポーネントと、
ハウジング内に配置されかつ電子コンポーネントに隣接するガス生成セルであって、
電子コンポーネントは、ガス生成のためにガス生成セルを活性化させるように構成される、ガス生成セルと、
ハウジング内に配置されたリザーバであって、
リザーバは、分配可能な物質を保存し、リザーバの第1の端部は、ハウジングの第1の端部へ取り付けられる、リザーバと、
ハウジングの第1の端部に配置された注入デバイスであって、
ジェット注入デバイスは、リザーバからハウジングから分配可能な物質を注入するように構成される、注入デバイスと、
ハウジング内に配置されるかまたはハウジングへ取り付けられた安全デバイスであって、
安全デバイスは、ハウジング内の内圧を逃すように構成される、安全デバイスと、
を含む。
第1の端部と、第1の端部と実質的に反対側の第2の端部とによって規定されるハウジングと、第1の端部から第2の端部へ長手方向に延びる壁と、
ハウジングの側部に配置された光学センシングユニットであって、
光学センシングユニットは、ハウジングの外部の環境からの反射率を検出するように構成される、光学センシングユニットと、
ハウジング内に配置された電子コンポーネントと、
ハウジング内に配置されかつ電子コンポーネントに隣接するガス生成セルであって、
電子コンポーネントは、摂取可能なデバイスの場所が反射率に基づいて特定されるのに応答して、ガス生成のためにガス生成セルを活性化させるように構成される、ガス生成セルと、
ハウジング内に配置されたリザーバであって、
リザーバは、分配可能な物質を保存し、およびリザーバの第1の端部は、ハウジングの第1の端部へ取り付けられる、リザーバと、
ガス生成セルと接触しかつガス生成セルによって生成された圧力によりリザーバ中へ移動または変形するように構成された膜と、
ハウジングの第1の端部に配置された分配出口であって、
分配出口は、分配可能な物質をリザーバからハウジングから送達させるように構成される、分配出口と、
を含む。
カシン)。
類、ポリハロゲン化スルフェンアミド類その代謝物質および誘導体がある。
いくつかの実施形態において、分析物は、酵素である(例えば、グルタチオンS-転移酵素)。例えば、摂取可能なデバイスは、P28GST(有力な免疫原性および抗酸化特性を持つ住血吸虫からの蠕虫タンパク質である28kDa)を含み得る。P28GSTにより、粘膜好酸球とのTh2型反応を通じた実験大腸炎中の腸炎症が回避され、P28GSTを組換え的に産生させることができる(例えば、S.cerevisiae)。例えば、左記を参照されたい:米国特許第9,593,313号、Drissら、Mucosal イムノlogy、20169、322-335;およびCapronら、Gastroenterology、146(5):S-638。
(iv) HED=マウス投与量x0.08;
(v) HED=動物投与量x(動物の体重(kg)/ヒトの体重(kg))0.33;
(vi) HED=動物投与量x(ヒトSA/kgの動物SA/kgに対する比)。
iii)において、「SA/kg」という用語は、GI管表面積(cm2)を体重(kg)で除算した値を指す。次に、GI表面積は、盲腸の表面積および結腸の表面積の合計である。SA値の比は、ブタ、ヒトおよびマウスについて以下の表に示すように導出した:
表中の(1)、(2)、(3)、(4)、(5)は、以下の文献を参照した:
(1)Kalarli,T.,Biopharmaceutics&Drug Disposition(1995年7月)。
(2)Hamid A.Merchantら、European J.of Pharm.Sci.,42(2011)3-10。
(3)Helander,H.F.ら、Scandinavian J.of Gastroent.,49:6,681-689、DOI:10.3109/00365521.2014.898326
(4)Khashab,M.Aら、Endoscopy2009;41:674-78。
(5)Casteleynら、Laboratory Animals2010;44:176-183。
(1、2)は、文献(1)および(2)に基づいて計算された値の平均を指す。
110%の増加、80%の増加~100%の増加、80%の増加~90%の増加、90%の増加~500%の増加、90%の増加~450%の増加、90%の増加~400%の増加、90%の増加~350%の増加、90%の増加~300%の増加、90%の増加~250%の増加、90%の増加~200%の増加、90%の増加~190%の増加、90%の増加~180%の増加、90%の増加~170%の増加、90%の増加~160%の増加、90%の増加~150%の増加、90%の増加~140%の増加、90%の増加~130%の増加、90%の増加~120%の増加、90%の増加~110%の増加、90%の増加~100%の増加、100%の増加~500%の増加、100%の増加~450%の増加、100%の増加~400%の増加、100%の増加~350%の増加、100%の増加~300%の増加、100%の増加~250%の増加、100%の増加~200%の増加、100%の増加~190%の増加、100%の増加~180%の増加、100%の増加~170%の増加、100%の増加~160%の増加、100%の増加~150%の増加、100%の増加~140%の増加、100%の増加~130%の増加、100%の増加~120%の増加、100%の増加~110%の増加、110%の増加~500%の増加、110%の増加~450%の増加、110%の増加~400%の増加、110%の増加~350%の増加、110%の増加~300%の増加、110%の増加~250%の増加、110%の増加~200%の増加、110%の増加~190%の増加、110%の増加~180%の増加、110%の増加~170%の増加、110%の増加~160%の増加、110%の増加~150%の増加、110%の増加~140%の増加、110%の増加~130%の増加、110%の増加~120%の増加、120%の増加~500%の増加、120%の増加~450%の増加、120%の増加~400%の増加、120%の増加~350%の増加、120%の増加~300%の増加、120%の増加~250%の増加、120%の増加~200%の増加、120%の増加~190%の増加、120%の増加~180%の増加、120%の増加~170%の増加、120%の増加~160%の増加、120%の増加~150%の増加、120%の増加~140%の増加、120%の増加~130%の増加、130%の増加~500%の増加、130%の増加~450%の増加、130%の増加~400%の増加、130%の増加~350%の増加、130%の増加~300%の増加、130%の増加~250%の増加、130%の増加~200%の増加、130%の増加~190%の増加、130%の増加~180%の増加、130%の増加~170%の増加、130%の増加~160%の増加、130%の増加~150%の増加、130%の増加~140%の増加、140%の増加~500%の増加、140%の増加~450%の増加、140%の増加~400%の増加、140%の増加~350%の増加、140%の増加~300%の増加、140%の増加~250%の増加、140%の増加~200%の増加、140%の増加~190%の増加、140%の増加~180%の増加、140%の増加~170%の増加、140%の増加~160%の増加、140%の増加~150%の増加、150%の増加~500%の増加、150%の増加~450%の増加、150%の増加~400%の増加、150%の増加~350%の増加、150%の増加~300%の増加、150%の増加~250%の増加、150%の増加~200%の増加、150%の増加~190%の増加、150%の増加~180%の増加、150%の増加~170%の増加、150%の増加~160%の増加、160%の増加~500%の増加、160%の増加~450%の増加、160%の増加~400%の増加、160%の増加~350%の増加、160%の増加~300%の増加、160%の増加~250%の増加、160%の増加~200%の増加、160%の増加~190%の増加、160%の増加~180%の増加、160%の増加~170%の増加、170%の増加~500%の増加、170%の増加~450%の増加、170%の増加~400%の増加、170%の増加~350%の増加、170%の増加~300%の増加、170%の増加~250%の増加、170%の増加~200%の増加、170%の増加~190%の増加、170%の増加~180%の増加、180%の増加~500%の増加、180%の増加~450%の増加、180%の増加~400%の増加、180%の増加~350%の増加、180%の増加~300%の増加、180%の増加~250%の増加、180%の増加~200%の増加、180%の増加~190%の増加、190%の増加~500%の増加、190%の増加~450%の増加、190%の増加~400%の増加、190%の増加~350%の増加、190%の増加~300%の増加、190%の増加~250%の増加、190%の増加~200%の増加、200%の増加~500%の増加、200%の増加~450%の増加、200%の増加~400%の増加、200%の増加~350%の増加、200%の増加~300%の増加、200%の増加~250%の増加、250%の増加~500%の増加、250%の増加~450%の増加、250%の増加~400%の増加、250%の増加~350%の増加、250%の増加~300%の増加、300%の増加~500%の増加、300%の増加~450%の増加、300%の増加~400%の増加、300%の増加~350%の増加、350%の増加~500%の増加、350%の増加~450%の増加、350%の増加~400%の増加、400%の増加~500%の増加、400%の増加~450%の増加、または450%の増加~500%の増加)が、以下のうち1つ以上(例えば、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つまたは10個)について、例えば同一投与量の同一インテグリン阻害薬が全身投与された対象者における対応するレベルとそれぞれ比較したときに可能になり得る:IL-6の血漿、血清または血液レベル;IL-2の血漿、血清または血液レベル;IL-1Βの血漿、血清または血液レベル;インテグリンの血漿、血清または血液レベル;IL-17Aの血漿、血清または血液レベル;IL-2の血漿、血清または血液レベル2;インタフェロン-γの血漿、血清または血液レベル;血液Th記憶細胞(CD44+CD45RB-CD4+細胞)のレベル;および血液細胞中のα4β7発現のレベル。IL-6の血漿、血清または血液レベル;IL-2の血漿、血清または血液レベル;IL-1Βの血漿、血清または血液レベル;インテグリンの血漿、血清または血液レベル;IL-17Aの血漿、血清または血液レベル;IL-2の血漿、血清または血液レベル2;インタフェロン-γの血漿、血清または血液レベル;血液Th記憶細胞(CD44+CD45RB-CD4+細胞)のレベル;および血液細胞中のα4β7発現のレベルを決定する方法が、当該分野において公知である。
1つ以上の免疫腫瘍剤を用いた対象者の治療と関連する大腸炎を対象者が有すると決定すること、および、
大腸炎の1つ以上の部位の近位の対象者の消化管中の場所にインテグリン阻害薬を放出させること。この方法は、治療的に有効な量のインテグリン阻害薬を含む医薬組成物を対象者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、摂取可能なデバイスである。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、摂取可能なデバイスである。本方法は、医薬組成物を対象者へ経口投与することを含む。
1つ以上の免疫腫瘍剤を用いた対象者の治療と関連する大腸炎を対象者が有すると決定すること、および、
対象者に対し、大腸炎の治療のために本明細書中に記載のインテグリン阻害薬のいずれかを含む摂取可能なデバイスを投与すること。
1つ以上の免疫腫瘍剤を用いた対象者の治療と関連する大腸炎に罹患していると決定された対象者の消化管内の場所にインテグリン阻害薬を放出させること。この場所は、大腸炎の1つ以上の部位の近位にある。本方法は、治療的に有効な量のインテグリン阻害薬を含む医薬組成物を対象者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、摂取可能なデバイスである。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、摂取可能なデバイスである。この方法は、医薬組成物を対象者へ経口投与することを含む。
a)例えば内視鏡検査または大腸内視鏡検査により、消化管の疾病を有する対象者を特定すること、
b)例えばMayo臨床スコア、クローン病活性インデックス(CDAI)、Harvey-Bradshawインデックス(HBI)またはこれらの組み合わせを参照して、疾病重篤度を決定すること、
c)例えば疾病を示す病変の存在によって決定されるような疾病の場所をを決定すること、
d)例えば対象者のGI管の開通性により、対象者の治療適合性を例えば適応症が小腸疾病、全大腸炎、クローン病を有するかあるいは患者が狭穿または瘻管を有するかについて評価すること、
e)インテグリン阻害薬または例えばIBD状態の治療において有効な別の薬剤などの誘発投与量または維持投与量の薬剤を用途すること、
f)例えばMayo臨床スコア、クローン病活性インデックス(CDAI)、Harvey-Bradshawインデックス(HBI)、PRO、PRO2またはPRO3ツールまたはこれらの組み合わせを参照して、疾病の進行を監視すること、および/または、
g)ステップe)~f)を1回以上(例えば、約1~14週間の期間(例えば、インテグリン阻害薬の投与後約6~8週間後(例えば、6~8週間後の時点またはインテグリン阻害薬の投与後の約52週間の期間(例えば、52週後の時点))))にわたって任意選択的に繰り返すこと。
いくつかの実施形態において、本明細書中開示される治療方法は、以下を含み得る:(i)デバイスの投与後の時点における疾病場所におけるバイオマーカのレベルL1Bと、実質的に等しい量のインテグリン阻害薬の全身投与後の同一時点における対象者中の同一疾病場所におけるバイオマーカのレベルL2Bとの比RBを決定すること、(ii)(i)と同様の実質的に同一時点における同一場所におけるインテグリン阻害薬のL1Dのレベルと、実質的に等しい量のインテグリン阻害薬の全身投与後の同一時点における対象者中の同一疾病場所におけるインテグリン阻害薬のレベルL2Dとの比のRDを決定すること、および(iii)積RBxRDを決定すること。
a)抗グリアジンIgA抗体、抗グリアジンIgG抗体、抗組織トランスグルタミナーゼ(tTG)抗体、抗筋内膜抗体;
b)i)ASCA-A、ASCA-G、ANCA、pANCA、抗OmpC抗体、抗CBir1抗体、抗FlaX抗体または抗A4-Fla2抗体である血清マーカ;
b)ii)VEGF、ICAM、VCAM、SAAまたはCRPである炎症マーカ;
b)iii)遺伝的マーカATG16L1、ECM1、NKX2-3またはSTAT3の遺伝子型;
c)バクテリア抗原抗体マーカ;
d)肥満細胞マーカ;
e)炎症細胞マーカ;
f)胆汁酸吸収不良(BAM)マーカ;
g)キヌレニンマーカ;
または
h)セロトニンマーカ。
(1)ベドリズマブ;(2)メトトレキセート(経口投与)。
(1)タクロリムス;(2)ベドリズマブ。
(1)タクロリムス;(2)摂取可能なデバイス中のベドリズマブ。
(1)タクロリムス;(2)ベドリズマブ(静脈内または皮下)。
(1)A4阻害薬;(2)ベドリズマブ。いくつかの実施形態において、A4阻害薬は、タイサブリである。
(1)A4阻害薬;(2)摂取可能なデバイス中のベドリズマブ。いくつかの実施形態において、A4阻害薬は、タイサブリである。
(1)A4阻害薬;(2)ベドリズマブ(皮下)。いくつかの実施形態において、A4阻害薬は、タイサブリである。
(1)アンチセンスVCAM阻害薬;(2)タイサブリ。
(1)アンチセンスVCAM阻害薬;(2)摂取可能なデバイス中のタイサブリ。
(1)アンチセンスVCAM阻害薬;(2)ベドリズマブ。
(1)アンチセンスVCAM阻害薬;(2)摂取可能なデバイス中のベドリズマブ。
(1)アンチセンスVCAM阻害薬;(2)ベドリズマブ(静脈内または皮下)。
(1)シクロスポリン;(2)ベドリズマブ。
(1)シクロスポリン;(2)摂取可能なデバイス中のベドリズマブ。
(1)シクロスポリン;(2)ベドリズマブ(静脈内または皮下)。
(1)インテグリン阻害薬;(2)MADCAM阻害薬。
(1)インテグリン阻害薬;(2)摂取可能なデバイス中のMADCAM阻害薬。
(1)インテグリン阻害薬;(2)B7阻害薬。
(1)B7阻害薬;インテグリン阻害薬。
(1)インテグリン阻害薬;(2)摂取可能なデバイス中のB7阻害薬。
(1)B7阻害薬;摂取可能なデバイス中のインテグリン阻害薬。
(1)インテグリン阻害薬;(2)B7阻害薬(静脈内または皮下)。
(1)B7阻害薬;インテグリン阻害薬(静脈内または皮下)。
(1)JAK阻害薬;(2)インテグリン阻害薬。
(1)JAK阻害薬;(2)摂取可能なデバイス中のインテグリン阻害薬。
(1)JAK阻害薬;(2)インテグリン阻害薬(静脈内または皮下)。
(1)インテグリン阻害薬;(2)JAK阻害薬
(1)インテグリン阻害薬;(2)摂取可能なデバイス中のJAK阻害薬。
(1)インテグリン阻害薬;(2)JAK阻害薬経口的に。
(1)ニューレグリン-4;(2)インテグリン阻害薬ベドリズマブ。
(1)ニューレグリン-4;(2)摂取可能なデバイス中のインテグリン阻害薬ベドリズマブ。
(1)ニューレグリン-4;(2)インテグリン阻害薬ベドリズマブ(静脈内または皮下)。
(1)インテグリン阻害薬ベドリズマブ;(2)S1P阻害薬。いくつかの実施形態において、S1P阻害薬は、オザニモドである。
(1)インテグリン阻害薬ベドリズマブ;(2)S1P阻害薬(経口)。いくつかの実施形態において、S1P阻害薬は、オザニモドである。
いくつかの実施形態において、本明細書中開示される方法は、(i)インテグリン阻害薬を本明細書中開示されるような様態で投与することと、(ii)第2の薬剤を経口的に、(静脈内または皮下に)投与することとを含む。(ii)において、第2の薬剤は、炎症性腸疾病の治療に適した薬剤である。
いくつかの実施形態において、第2の薬剤は、消化管の疾病の治療に適した薬剤である。いくつかの実施形態において、第2の薬剤は、炎症性腸疾病の治療に適した薬剤である。いくつかの実施形態において、第2の薬剤は、静脈内投与される。いくつかの実施形態において、第2の薬剤は、皮下投与される。いくつかの実施形態において、第2の薬剤は、メトトレキセートである。
投与される薬剤に応じて、マウスを7個のコホートのうち1個へ割り当てた。
1. コントロール(薬剤無し)
2. アダリムマブ(2.5mg/kg)
3. アダリムマブ(5mg/kg)
4. アダリムマブ(10mg/kg)
さらに、各コホートについて、動物を2つのグループに分けた。10日目または12日目において、1つのグループに対し、単一の投与量のコントロールまたは薬剤を付与した。その他のグループに対し、毎日(または類似の)投薬のコントロールまたは薬剤を付与した。
TNBS投与から7日後、浅麻酔後、投与部位の上方および下方の投与部位および粘膜組織を獣医が内視鏡を用いて評価した。外科医の決定により、ピンチ生検材料を必要に応じて入手した。内視鏡検査の調査結果に基づいて、同日において、動物を組織収集のため安楽死させ得るか、または調査を継続して、後の内視鏡検査の結果をその後1~4日続けて保留とし得る。結腸構造の巨視的変性および顕微鏡的変性、壊死の可能性、結腸の肥大、および実質的な組織学的変化を、適切なTNBS投与量において観察した。
1.ビヒクルコントロール:(3.2mL生理的食塩水);直腸内;(n=2)
2.治療されたコントロール:アダリムマブ(3.2mL生理的食塩水中に40mg);皮下;(n=2)
3. アダリムマブ(低):アダリムマブ(3.2mL生理的食塩水中に40mg);直腸内;(n=4)
4. アダリムマブ(中):アダリムマブ(3.2mL生理的食塩水中に80mg);直腸内;(n=4)
5. アダリムマブ(高):アダリムマブ(3.2mL生理的食塩水中に160mg);直腸内;(n=4)
0日目において、獣医が上記した投与量レベルおよび容積にて直腸内投与または皮下注入を行うことにより、試験物を腸の損傷した粘膜表面へ適用した。
EDTA管中への血液収集(頭部、頸部および/またはカテーテル)を、順化途中の7日目と、0日目における投与直前と、投与から0.5時間後、1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、8時間後、12時間後、24時間後および48時間後とにおいて行った。これらのEDTAサンプルを2つのアリコートに分割し、1つを薬物動態血漿のために遠心分離し、その後すぐに分析するかまたはその後の薬物動態分析のために凍結保存(-80℃)した。血液全体の残りのサンプルを、薬力学分析のために用いた。
糞便収集を7日目、0日目と、投与から0.5時間後、1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、8時間後、12時間後、24時間後および48時間後とにおいて行い、その後迅速に分析にかけるか、または液体窒素によって急速冷凍し、その後の薬剤レベルおよび炎症サイトカインの分析のために-70℃において凍結保存した。
安楽死の直後、自己分解による変化を回避するために、結腸組織の収集、開口および生理的食塩水による水洗を行い、TNBS損傷に関連する巨視的発見を特定するために結腸の詳細な巨視的検査を行った。正常な組織および損傷した組織の3つのサンプルを迅速に分析するか、または(後に薬剤濃度、炎症サイトカインおよび組織学の分析を行うために)液体窒素によって急速冷凍して-70℃にて凍結保存した。
2.治療されたコントロール:アダリムマブ(生理的食塩水中に13mg);皮下;
3.アダリムマブ:アダリムマブ(生理的食塩水中に13mg);直腸内;
本調査の目的は、雄のC57Bl/6マウス中の処理デキストランスルファートナトリウム塩(DSS)起因性の大腸炎へ全身投与した場合と髄腔内投与した場合における、IL-12阻害薬(抗IL-12p40;抗p40mAb;BioX細胞(Cat#:BE0051))の有効性を比較することであった。
本調査の目的は、雄のC57Bl/6マウス中のデキストランスルファートナトリウム塩(DSS)起因性の大腸炎の治療のために全身投与した場合と髄腔内投与した場合において、インテグリン阻害薬(抗インテグリン4β7;抗LPAM1;DATK-32mAb;BioX細胞(Cat#:BE0034))の有効性を比較することであった。
マウス
試験物
組織および血液を2.5%ウシ胎児血清(FCS)を含むFACS緩衝液(1xリン酸塩緩衝液の生理的食塩水(PBS))中に迅速に配置し、抗体パネルin表5.3.を用いて分析した。
表12に示すように、動物に対し、試験物を経口強制飼養(PO)または9日目に1回髄こう内注入(IC)を介して投与した。グループ0中の動物には投与しなかった。グループ2および4中の動物に対し、投与量dPOをSMAD7アンチセンスと共に投与した。グループ3および5中の動物に対し、ICをSMAD7アンチセンスと共に投与した。
10日目において投薬から12時間後に、全動物をCO2吸入により安楽死させた。末梢血液を2本のK2EDTA管中に収集し、処理して血漿を得た。血漿サンプルおよびペレットサンプル双方を液体窒素中にスナップ凍結し、-80℃において保存した。盲腸内容物を除去し、内容物を2つのアリコートに分割した。双方のアリコートを重さ測定し、別個のクライオバイアル中に液体窒素によってスナップ凍結した。盲腸を切除し、長手方向に二等分した。各ピースを個々に体重測定し、液体窒素中に急速冷凍した。結腸内容物を除去し、内容物を2つのアリコートに分割した。双方のアリコートを重さ特定し、別個のクライオバイアル内において液体窒素によりスナップ凍結した。次に、結腸を水洗し、結腸の最近位の2cm部分を収集した。この2cm部位を長手方向に二等分した。各ピースを別個に重さ測定し、液体窒素中において急速冷凍した。スナップ凍結された血液ペレット、盲腸/結腸内容物、および組織サンプルを、下流蛍光光度法またはRP-HPLCのために用いた。本調査設計の詳細を表12に示す。
10日目において、投与から12時間後、全動物をCO2吸入により安楽死させた。
*提案された薬剤投与量に対し、動物の体重は45~50kgであった。
**全動物における、コントロールに対するICポートの外科的配置
***組織サンプル[薬剤](5個のGI区分盲腸(CAC);近位結腸(PCN);横行結腸(TCN);遠位結腸(DCN);直腸(RTM)、+腸間膜リンパ節およびパイエル板)。
****内腔内容物(盲腸(CAC);近位結腸(PCN);横行結腸(TCN);遠位結腸(DCN);直腸(RTM))。
物理的特性:透明な液体溶液。
詳細:無菌溶液であり、5mgに相当する水和酸化タクロリムスを1mL中に含む。タクロリムスは、マクロリド免疫抑制剤であり、プログラフの活性配合成分である。0.8mLのプログラフ(5mg/mL)を、グループ2中の動物毎に経口強制飼養を通じて投与した。グループ3、4および5において、プログラフ(5mg/mL)をビヒクル溶液により2x倍(2.5mg/mL)および4x倍(1.25mg/mL)希釈した。0.8mLの各濃度1.25mg/mL、2.5mg/mL、および5mg/mLのプログラフをDSS摂取可能なデバイス中に注入した。
これらのデータに示すように、タクロリムスの髄こう内投与により、哺乳類の全身的免疫システムの低下を招くこと無く、タクロリムスを哺乳類のGI管中の組織へ局所的に送達させることが可能になる。
局在化能力を調査するため、20人の対象者を用いて試験をした。TLC1は、生体適合性ポリカーボネートの摂取可能なデバイスであり、電源、電子装置およびソフトウェアを含む。オンボードソフトウェアアルゴリズムにおいて、時間、温度および反射光スペクトルデータを用いて、摂取可能なデバイスがGI管を移動する際の当該デバイスの場所を決定する。摂取可能なデバイスは、0.51x1.22インチであり、0.4x0.85インチのビタミンよりも大きい。対象者には、一晩絶食してもらった後に調査に参加してもらった。コンピュータ化されたトモグラフィ(「CT」)を、TLC1を用いて収集された局在化データの精度の決定の根拠として用いた。20人の対象者のうち1人は、絶食の規則に従わなかった。20人の対象者のうち、別の1人についてのCTデータが欠けていた。そのため、これら2人の対象者については、さらなる分析から除外した。対象者の胃に進入してから最初の14時間においては、TLC1サンプルRGBデータを15秒毎に(ラジアル方向に送信)し、その後、バッテリが消耗するまで5分毎にサンプリングした。対象者の胃に到達した後、TLC1は光学データの記録を開始した。そのため、これらの対象者のいずれかについて、口腔-食道転換についてのRGBベースのデータは無い。
2.緑色<102.3および青色<94.6であるかをチェックする。
a.「はい」の場合、口腔-食道転換としてマーク付けする。
b.「いいえ」の場合、データのスキャンを継続する。
3.場所逆転の場合、口腔-食道転換を検出した後、緑色信号および青色信号の監視をさらに30秒継続する。
a.緑色>110.1または青色>105.5の場合、口腔-食道場所逆転としてマーク付けする。
b.口腔-食道フラグをリセットし、確認された口腔-食道転換が検出されるまで、ステップ2および3をループする。
4.確認された口腔-食道転換に1分を付加し、食道-胃転換としてマーク付けする。
2.上記2つの窓(前方および後方)をセットアップする。
a.各窓の長さを計る:TLC1の場合は3分;3PillCamの場合は0秒
b.2つの窓間のギャップを図る:双方のデバイスについて2分。
c.窓スライディングステップサイズ:双方のデバイスについて0.5分。
3.2つのスライド窓中の信号を比較する。
a.平均差が、後方窓中の緑色/青色信号の標準偏差の3倍を超える。
i.これが初めてである場合、後方窓中の信号の平均および標準偏差を胃基準として記録する。
ii.前方窓中の平均信号が胃基準信号を上回る大きさが特定の閾値(TLC1の場合に0.3およびPillCamの場合に0.18)を超える場合、これに対し、胃-十二指腸転換の可能性としてマーク付与する。
b.幽門転換の可能性が検出された場合、誤検知フラグの場合に備えてさらに10分スキャンする。
i.この10分内において場所逆転が検出された場合、前回の幽門転換フラグは誤検知フラグとなる。このフラグを削除し、チェックを引き続き行う。
ii.幽門転換フラグの可能性から10分以内に場所逆転が特定されなかった場合、これを確認された幽門転換としてマーク付与する。
c.場所逆転の場合、幽門転換の確認の後、緑色/青色データの監視をさらに2時間継続する。
i.場所逆転が特定された場合、逆転発生時にタイムスタンプをフラグ付与した後、ステップa~cを繰り返して、次の幽門転換を探す。
ii.前回の幽門転換確認から2時間経っても摂取可能なデバイスが胃に戻ってこない場合、場所逆転の監視を停止し、摂取可能なデバイスが腸領域内に存在しているものとみなす。
TLC1の場合、18人の対象者のうち1人は、前回開発された局在化アルゴリズムによる食道-胃転換特定が遅延したため、胃中に取り込まれたサンプル数が少なすぎた(<3分)。そのため、この対象者を、胃-十二指腸転換アルゴリズム試験から除外した。残りのTLC1対象者については、全対象者の検出された幽門転換が胃と空腸との間のいずれかの場所において発生したことをCT画像により確認した。17人の対象者のうち2人については、摂取可能なデバイスが第1の胃-十二指腸転換後に胃へ戻ったことが判明した。TLC1アルゴリズム検出と、CTスキャンとの間の全体的一致度は、17/17=100%であった。
a.25人の対象者については、本発明者らの検出は、内科医の添え書きとちょうど整合した。
b.19人の対象者について、2つの検出間の差は、5分未満であった。
c.4人の対象者については、2つの検出間の差は、10分未満であった(完全転換は、G/B信号が落ち着くまでに10分かかり得る)。
2.不成功のケース(6人の対象者):
a.4人の対象者は、胃中の緑色/青色信号の標準偏差が高かった。
b.1人の対象者は、胃中に胆汁が有ったため、胃中の緑色/青色に大きく影響が出た。
c.1人の対象者は、幽門転換において緑色/青色の変化は無かった。
PillCam用の胃-十二指腸転換局在化アルゴリズム検出と、内科医の添え書きとの間の全体的一致度は48/54=89%であった。
2.デバイスが空腸に進入してから20分後に、空腸-回腸転換のチェックを開始する。
a.新規に受信されたデータを空腸基準信号により正規化する。
b.2つのアプローチ:
i.単一スライド窓分析
・反射赤色信号の平均が0.8未満である場合、転換フラグをセットする。
ii.2スライド窓分析:
・反射赤色の平均差が前方窓中の反射赤色信号の2X標準偏差よりも高い場合、転換フラグをセットする。
TLC1の場合、18人の対象者のうち、16人については、CT画像により、検出された空腸-回腸転換が空腸と盲腸との間において発生したことが確認された。アルゴリズムとCTスキャンとの間の全体的一致度は16/18=89%であった。これは、単一スライド窓および2重スライド窓アプローチ双方に当てはまり、これら2人の対象者は、どちらのアプローチにおいても失敗した。
TPillCam用の空腸-回腸転換検出の性能の概要を以下に羅列する:
1.単一スライド窓分析:
a.11個のケースにおいて、空腸-回腸転換が空腸と盲腸との間のいずれかの場所においてに検出された。
b.24個のケースにおいて、空腸-回腸転換が盲腸後に検出された。
c.19個のケースにおいて、空腸-回腸転換が検出されなかった。
d.全体的一致度:11/54=20%
2.2スライド窓分析:
a.30個のケースにおいて、空腸-回腸転換が空腸と盲腸との間のいずれかの場所においてに検出された。
b.24個のケースにおいて、空腸-回腸転換が盲腸後に検出された。
c.全体的一致度:30/54=56%
2.2つの窓(前方(第1の窓)および後方(第2の窓))をセットアップする。
a.各窓について、5分の長さを用いる。
b.これら2つの窓間に10分間のギャップを用いる。
c.1分窓のスライドステップサイズを用いる。
3.2スライド窓中の信号を比較する。
a.下記の場合に、回腸-盲腸転換フラグをセットする。
i.反射赤色/緑色が有意に変化するかまたは閾値を下回る場合。
ii.反射緑色/青色の変動係数が閾値を下回る。
b.回腸-盲腸転換が検出されたのが初めてである場合、小腸中の平均反射赤色/緑色信号を小腸基準信号として記録する。
c.以下の場合、場所逆転をマーク付けする(すなわち、摂取可能なデバイスの回腸末端部への帰還):
i.反射赤色/緑色が小腸基準信号に統計的に匹敵する場合。
ii.反射緑色/青色の変動係数が閾値を上回る場合。
d.回腸-盲腸転換の可能性が検出された場合、誤検知フラグに備えて、TLC1の場合にさらに10分間(PillCamの場合に15分間)スキャンを継続する。
i.この時間フレーム内(TLC1の場合に10分間、PillCamの場合に15分間)において場所逆転が検出された場合、前回の回腸-盲腸転換フラグは誤検知フラグとなる。フラグを削除し、チェックを引き続き行う。
ii.この時間フレーム内(TLC1の場合に10分間、PillCamの場合に15分間)において場所逆転が検出されなかった場合、回腸-盲腸転換フラグの可能性をフォローし、回腸-盲腸転換の確認としてマーク付けする。
e.回腸-盲腸転換の確認の後、場所逆転について、さらに2時間データ監視を継続する。
i.場所逆転が特定された場合、逆転発生時のタイムスタンプにフラグ付与した後、次の回腸-盲腸転換を探すためにステップa~dを繰り返す。
ii.回腸-盲腸転換の前回の確認後に摂取可能なデバイスが小腸に2時間戻ってこなかった場合、場所逆転の監視を停止し、摂取可能なデバイスは大きな腸領域中に滞留しているとみなす。
特にTLC1デバイスのために設計されたフラグ設定および場所逆転基準を以下に示す:
1.以下の場合に、回腸-盲腸転換フラグをセットする:
a.前方窓中の平均反射赤色/緑色が0.7未満であるかまたは2つの窓間の平均差が0.6よりも大きい。
b.反射緑色/青色の変動係数が0.02未満である。
2.以下の場合、場所逆転として規定する。
a.前方窓中の平均反射赤色/緑色が、小腸基準信号よりも高い。
b.反射緑色/青色の変動係数が、0.086よりも高い。
TLC1の場合、18人の対象者のうち16人において、検出された回腸-盲腸転換が回腸末端部と結腸との間に発生したことがCT画像によって確認された。アルゴリズムとCTスキャンとの間の全体的一致度は、16/18=89%であった。回腸-盲腸転換局在化アルゴリズムが失敗したこれら2人の対象者については、1人の対象者について、TLC1が未だ対象者の回腸末端部内に存在していたときに回腸-盲腸転換が検出され、他方の対象者について、デバイスが結腸中にあるときに回腸-盲腸転換が検出された。
57個の利用可能なPillCam内視鏡検査ビデオのうち、3人の対象者についてはPillCamが盲腸に到達する前に、内視鏡検査ビデオが終了し、他の2人の対象者については、大腸中におけるビデオデータが極めて限られていた(5分未満)。これらの5人の対象者については、回腸-盲腸転換局在化アルゴリズム性能試験から除外した。PillCam用の回腸-盲腸転換検出の性能概要を以下に羅列する:
a.31人の対象者については、PillCam検出と内科医の添え書きとの間の差は5分未満であった。
b.3人の対象者については、PillCam検出と内科医の添え書きとの間の差は10分未満であった。
c.5人の対象者については、PillCam検出と内科医の添え書きとの間の差は20分未満であった(信号が落ち着くまでに完全転換に要し得る時間が20分である)。
2.辛うじて成立/不成立(13人の対象者):
a.辛うじて成立(9人の対象者)
i.PillCam回腸-盲腸転換検出が回腸末端部または結腸中に出現したが、これら2つの検出間の差は1時間以内であった。
b.不成功のケース(4人の対象者)
i.失敗の原因:
1.信号が既に回腸末端部中において安定化されていた。
2.進入から退出において、信号の変動が大きかった。
3.回腸-盲腸転換における反射赤色/緑色において、統計的に有意な変化はみられなかった。
成立したケースのみを考えた場合、回盲転換局在化アルゴリズム検出と、内科医の添え書きとの間の全体的一致度は、39/52=75%であった。受容可能であり得るケースを含む全体的一致度は、48/52=92.3%である。
2.摂取可能なデバイスが盲腸に進入した後、盲腸-結腸転換のチェックを開始する(盲腸-結腸転換アルゴリズムは、回腸-盲腸転換フラグに依存する)。
a.新規受信されたデータを盲腸基準信号によって正規化する。
b.2スライド窓分析:
i.2つの隣接する10分間窓を用いる。
ii.以下の基準のうちいずれかが満たされた場合、転換フラグをセットする。
・反射赤色/緑色の平均差が、後方(第2の)窓中の反射赤色/緑色の4X標準偏差を超える場合。
・前方(第1の)窓中の反射赤色/緑色の平均が1.03を超える場合。
・前方(第1の)窓中の反射青色信号の変動係数が0.23を超える場合。
2.1個のケースにおいて、盲腸-結腸転換が回腸内において検出された。
3.24個のケースにおいて、局所的な盲腸-結腸転換は無かった、
全体的一致度:27/52=52%。
以下の表中に、局在化精度の結果の概要を示す。
1)対象者の消化管中の場所へインテグリン阻害薬を送達させることであって、
本方法は、治療的に有効な量のインテグリン阻害薬を含む医薬組成物を対象者へ経口投与することを含む、方法。
第1の端部と、第1の端部と実質的に反対側の第2の端部とによって規定されるハウジング、および第1の端部から第2の端部へ長手方向に延びる壁と、
ハウジング内に配置されかつインテグリン阻害薬を収容する格納リザーバであって、
格納リザーバの第1の端部は、ハウジングの第1の端部へ接続される、格納リザーバと、
格納リザーバからのインテグリン阻害薬の放出のための機構と、
インテグリン阻害薬を格納リザーバからハウジングから放出させることを可能にするように構成された退出弁と、
を含む。
ハウジング内に配置された電子コンポーネントと、
ハウジング内に配置されかつ電子コンポーネントに隣接するガス生成セルと、
をさらに含み、
電子コンポーネントは、ガス生成のためにガス生成セルを活性化させるように構成される。
ハウジング内に配置されるかまたはハウジングへ取り付けられた安全デバイス、
をさらに含み。
安全デバイスは、内圧が閾レベルを超えたときにハウジング内の内圧を逃すように、構成される。
第1の端部と、第1の端部と実質的に反対側の第2の端部とによって規定されるハウジング、および第1の端部から第2の端部へ長手方向に延びる壁と、
ハウジング内に配置された電子コンポーネントと、
ハウジング内に配置されかつ電子コンポーネントに隣接するガス生成セルと、
を含み、
電子コンポーネントは、ガス生成のためにガス生成セルを活性化させるように構成され、
ハウジング内に配置された格納リザーバであって、
格納リザーバは、分配可能な物質を保存し、格納リザーバの第1の端部は、ハウジングの第1の端部へ接続される、格納リザーバと、
ハウジングの第1の端部に配置された退出弁であって、
退出弁は、分配可能な物質を格納リザーバからハウジングの第1の端部から放出させることが可能なように構成される、退出弁と、
ハウジング内に配置されるかまたはハウジングへ取り付けられた安全デバイスであって、
安全デバイスは、内圧が閾レベルを超えたときにハウジング内の内圧を逃すように、構成される、安全デバイスと、
を含む。
第1の端部と、第1の端部と実質的に反対側の第2の端部とによって規定されるハウジング、および第1の端部から第2の端部へ長手方向に延びる壁と、
ハウジング内に配置された電子コンポーネントと、
ハウジング内に配置されかつ電子コンポーネントに隣接するガス生成セルであって、
電子コンポーネントは、ガス生成のためにガス生成セルを活性化させるように構成される、ガス生成セルと、
ハウジング内に配置された格納リザーバであって、
格納リザーバは、分配可能な物質を保存し、格納リザーバの第1の端部は、ハウジングの第1の端部へ接続される、格納リザーバと、
ハウジングの第1の端部に配置された注入デバイスであって、
ジェット注入デバイスは、格納リザーバからハウジングから分配可能な物質を注入させるように構成される、注入デバイスと、
ハウジング内に配置されるかまたはハウジングへ取り付けられた安全デバイスと、
安全デバイスは、ハウジング内の内圧を逃すように構成される、安全デバイスと、
を含む。
第1の端部と、第1の端部と実質的に反対側の第2の端部とによって規定されるハウジング、および第1の端部から第2の端部へ長手方向に延びる壁と、
ハウジングの側部に配置された光学センシングユニットであって、
光学センシングユニットは、ハウジングの外部の環境からの反射率を検出するように構成される、光学センシングユニットと、
ハウジング内に配置された電子コンポーネントと、
ハウジング内に配置されかつ電子コンポーネントに隣接するガス生成セルであって、
電子コンポーネントは、反射率に基づいた摂取可能なデバイスの場所の特定に応答して、ガス生成のためにガス生成セルを活性化させるように構成される、ガス生成セルと、
ハウジング内に配置された格納リザーバであって、
格納リザーバは、分配可能な物質を保存し、格納リザーバの第1の端部は、ハウジングの第1の端部へ接続される、格納リザーバと、
ガス生成セルと接触する膜であって、ガス生成セルによって生成された圧力によって格納リザーバ中へ移動および変形するように構成される、膜と、
ハウジングの第1の端部に配置された分配出口であって、
分配出口は、格納リザーバからハウジングから分配可能な物質を送達させるように構成される、分配出口と、
を含む。
対象者の大腸の近位部内の場所にインテグリン阻害薬を送達させること
を含む。
方法は、治療的に有効な量のインテグリン阻害薬を内視鏡的に対象者に投与することを含む。
Claims (17)
- 潰瘍性大腸炎の治療において使用される摂取可能なデバイスであって、
治療的に有効な量のインテグリン阻害剤を含む製薬製剤を含有するリザーバを含む摂取可能なハウジングと、
製薬製剤がリザーバ中に保持される閉状態と、該製薬製剤を該リザーバから摂取可能なデバイスの外部に放出させる開状態とを有する放出機構と、
放出機構の閉状態から開状態への転換を制御するアクチュエータと、
対象者の胃腸(GI)管と相互作用して発光し、光反射率を供給するように構成される光源と、
該光反射率を検出してGI管を検出するように構成される、検出器と、
該検出器と該アクチュエータとに連結されたプロセッサであって、該摂取可能なデバイスが検出された光反射率に基づいて盲腸内にあると位置付けられる場合に、該放出機構を閉状態から開状態に転換させるようにアクチュエータをトリガさせるプロセッサとを含み、
1または複数の疾病部位が結腸内にあって、
盲腸中にある摂取可能なデバイスの場所を決定することが、該摂取可能なデバイスの回腸から盲腸への移動を検出することを含む、摂取可能なデバイス。 - 摂取可能なデバイスが対象者の盲腸内にあると位置付けられる場合に、インテグリン阻害剤を含む製薬製剤が該摂取可能なデバイスから放出される、請求項1に記載のデバイス。
- インテグリン阻害剤が、ベドリズマブ、ナタリズマブおよびエトロリズマブ;あるいはその後発同等品;少なくとも90%の配列相同性を有するその改良品;グリコシル化パターンが異なるその改良品;または少なくとも90%の配列相同性を有し、かつグリコシル化パターンが異なるその改良品からなる群より選択される、請求項1または2に記載のデバイス。
- インテグリン阻害剤が、AJM300;その後発同等品である、請求項1~3のいずれか一項に記載のデバイス。
- 摂取可能なデバイスの場所が、対象者の盲腸中にあることを少なくとも70%までの精度において決定するようにプロセッサによって実行可能な命令を保存する、1つ以上の機械可読ハードウェア格納デバイスをさらに含む、請求項1~4のいずれか一項に記載のデバイス。
- 摂取可能なデバイスの場所が、対象者の盲腸中にあると少なくとも85%までの精度で決定される、請求項1~5のいずれか一項に記載のデバイス。
- 検出された反射率が、インテグリン阻害剤を含む製薬製剤の摂取可能なデバイスからの放出を、自律的にトリガする、請求項1~6のいずれか一項に記載のデバイス。
- 検出された反射率が少なくとも2種の異なる波長の光を含む、請求項1~7のいずれか一項に記載のデバイス。
- 摂取可能なデバイスの回腸から盲腸への移動を検出することが、反射赤色光の反射緑色光に対する割合の変化を検出することを含む、請求項1~8のいずれか一項に記載のデバイス。
- 摂取可能なデバイスの回腸から盲腸への移動を検出することが、反射緑色光の反射青色光に対する割合の変化を検出することをさらに含む、請求項9に記載のデバイス。
- 摂取可能なデバイスがハウジング内に位置付けられたガス生成セルを含み、ここで該ガス生成セルはガスの生成能を有し;該摂取可能なデバイスが、該ガス生成セルがガスを生成する時に、該ガスが放出機構にインテグリン阻害剤をリザーバ中に保持する閉状態から開状態に強いる内圧を生じさせ、それによってインテグリン阻害剤をリザーバから該デバイスの外部に放出させるように構成される、請求項1~10のいずれか一項に記載のデバイス。
- リザーバが摂取可能なデバイスと摩擦嵌めされるように構成される、請求項11に記載のデバイス。
- リザーバが摂取可能なデバイスのハウジングに取り付くように構成される、請求項11に記載のデバイス。
- ハウジング内に配置されるか、またはハウジングに取り付けられる、安全デバイスを含む摂取可能なデバイスであって、ここで該安全デバイスは、ハウジング内の内圧が閾レベルを超えた時に該内圧を逃すように構成される、請求項11に記載のデバイス。
- インテグリン阻害剤を含む製薬製剤がボーラスとして盲腸に放出される、請求項1~14のいずれか一項に記載のデバイス。
- 摂取可能なデバイスを経口投与した後の、対象者のインテグリン阻害剤の血漿中レベルが、等量のインテグリン阻害剤を全身投与した後の実質的に同じ時点で対象者のインテグリン阻害剤の血漿中レベルよりも低い、請求項1~15のいずれか一項に記載のデバイス。
- インテグリン阻害剤の摂取可能なデバイスからの放出が、所定の場所付近での、または付近におけるpH、酵素活性または細菌活性に依存しない、請求項1~16のいずれか一項に記載のデバイス。
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