CN113181138B - 一种活性氧响应性藏红花素纳米颗粒及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种活性氧响应性藏红花素纳米颗粒及其制备方法和应用。该制备方法包括:将藏红花素、无水硫酸钠、4‑戊基苯硼酸混合,加入超干溶剂,均匀分散,室温下搅拌4小时‑6小时,得到活性氧响应性藏红花素;将活性氧响应性藏红花素分散在水中,每隔0.5小时‑1.5小时换一次水,室温避光透析5小时‑6小时,得到活性氧响应性藏红花素纳米颗粒。由上述制备方法制备得到的活性氧响应性藏红花素纳米颗粒可以有效防护辐射。
Description
技术领域
本发明涉及一种纳米颗粒的制备方法,尤其涉及一种可以用于防护辐射的活性氧响应性藏红花素纳米颗粒的制备方法,属于纳米材料制备技术领域。
背景技术
放射诊疗等核技术应用在医疗、工业等领域给人类带来了很大的便利,然而电离辐射对人类健康的影响逐渐成为了一个重要问题。短期内受到大剂量电离辐射后,人体会出现急性放射病。根据受到剂量的差异可以简单分为急性骨髓型放射病、急性肠型放射病、急性脑型放射病。急性骨髓型放射病主要表现为贫血、恶心、呕吐等症状;急性肠型放射病主要症状为腹痛、便血等;急性脑型放射病患者会出现昏迷、脑出血等症状,严重者可当场死亡。急性放射病及其带来的并发症较为复杂,治疗效果欠佳。因此,研究性能优异的辐射防护试剂在国防以及公共安全等方面具有重要意义。
迄今为止,国内外学者已经开发了多种辐射防护药物来对抗辐射损伤。其中,氨磷汀是目前美国食品和药物管理局(FDA)批准的唯一用于医学用途的放射防护剂。但是,较强的副作用和半衰期短等问题限制了其临床应用。天然药物是从包括植物等多种来源中提取出来的一类化合物,部分天然提取物具有抗氧化效果,理论上可以作为辐射防护剂。然而,大部分天然抗氧化剂都有生物利用度不高、稳定性差等缺点。
发明内容
为了解决上述技术问题,本发明的目的在于提供一种可以有效防护辐射的纳米材料。
本发明的另一目的在于,提供一种可以有效防护辐射的纳米材料的制备方法。
为了实现上述技术目的,本发明提供了一种活性氧响应性藏红花素纳米颗粒的制备方法,该制备方法包括以下步骤:
将藏红花素、无水硫酸钠、4-戊基苯硼酸混合,加入超干溶剂,均匀分散,室温下搅拌4小时-6小时,得到活性氧响应性藏红花素(Oxi-crocin);
将活性氧响应性藏红花素分散在水中,每隔0.5小时-1.5小时换一次水,室温避光透析5小时-6小时,得到活性氧响应性藏红花素纳米颗粒(Oxi-crocin纳米颗粒)。
以下为本发明的活性氧响应性藏红花素纳米颗粒的制备机理:
本发明的活性氧响应性藏红花素纳米颗粒,通过采用4-戊基苯硼酸对亲水性小分子药物藏红花素进行修饰,使其具有活性氧响应性能及两亲性,改性后的藏红花素可以在水溶液中自组装形成纳米颗粒。
在本发明的一具体实施方式中,制备活性氧响应性藏红花素时,无水硫酸、4-戊基苯硼酸和超干溶剂的混合比为100mg:19.2mg-76.8mg:5mL。采用的超干溶剂为超干四氢呋喃(THF)或超干二甲基亚砜(DMSO)。
在本发明的一具体实施方式中,制备活性氧响应性藏红花素纳米颗粒时,活性氧响应性藏红花素与水的投料体积比为1:1-1:3。室温避光透析采用的透析袋的规格为1000-1200分子量。透析完成后水溶液过0.22μm水系滤头。
在本发明的一具体实施方式中,采用的4-戊基苯硼酸的纯度为98%;采用的4-戊基苯硼酸的纯度为97%。
本发明还提供了一种活性氧响应性藏红花素纳米颗粒,其是通过本发明的活性氧响应性藏红花素纳米颗粒的制备方法制备得到的。该活性氧响应性藏红花素纳米颗粒的粒径均一,平均粒径为65nm-160nm。
本发明还提供了上述活性氧响应性藏红花素纳米颗粒的应用,该活性氧响应性藏红花素纳米颗粒用于辐射防护。比如,可以作为辐射防护剂。
本发明的活性氧响应性藏红花素纳米颗粒的制备方法,通过脱水反应将疏水性的4-戊基苯硼酸接到亲水性的藏红花素分子上,形成了具有活性氧响应能力的芳香硼酸酯两亲性结构。通过上述制备方法制备得到的两亲性藏红花素在水溶液中自组装形成分布较为均匀的纳米颗粒,Oxi-crocin自组装形成的纳米颗粒的粒径为65nm-160nm左右。在加入1mMH2O2孵育后通过动态光散射仪确认Oxi-crocin纳米颗粒的粒径发生变化,透射电镜图像也显示Oxi-crocin纳米颗粒的球形结构发生破坏。细胞毒性实验证明,与藏红花素相比,改性后的藏红花素纳米药物的细胞毒性没有明显改变。体外辐射防护实验证明Oxi-crocin纳米药物的细胞辐射防护效果优于藏红花素。小鼠外周血血常规结果也显示Oxi-crocin纳米药物对造血系统有一定的辐射防护效果。因此,通过本发明的制备方法制备得到的Oxi-crocin纳米颗粒在辐射防护领域具有一定的应用前景。
附图说明
图1为实施例3的Oxi-crocin-1、Oxi-crocin-2、Oxi-crocin-3的核磁结果。
图2为实施例3不同投料比形成的Oxi-crocin自组装纳米颗粒在PBS中的粒径分布。
图3为藏红花素及不同投料比形成的Oxi-crocin的DPPH清除率曲线。
图4为藏红花素及不同投料比形成的Oxi-crocin自组装纳米颗粒的细胞毒性测试结果。
具体实施方式
表1
试剂名称 | 规格 | 生产厂家 |
无水乙醇 | 分析纯(AR) | 上海国药化学试剂有限公司 |
藏红花素 | 98% | 西格玛奥德里齐公司 |
N,N-二甲基甲酰胺 | 超干溶剂 | 上海迈瑞尔化学技术有限公司 |
再生纤维素透析袋 | 1000分子量 | 源叶生物 |
四氢呋喃 | 超干溶剂 | 上海迈瑞尔化学技术有限公司 |
聚碳酸酯滤膜 | / | 苏州纳洛泰仪器有限公司 |
二甲基亚砜 | 超干溶剂 | 永华化学股份有限公司 |
4-戊基苯硼酸 | 高纯试剂(EP)97% | 东京化成工业株式会社 |
磷酸盐缓冲液(PBS) | / | 上海碧云天生物技术有限公司 |
表2
表3
表征仪器 | 仪器型号 |
酶标仪 | Biotek,Synergy 2 |
动态光散射仪(DLS) | Malvern HPP5001 |
血细胞分析仪 | Abbott,CELL-DYN 3700 |
紫外-可见光谱仪(UV-Vis) | 日本岛津公司UV-5150 |
生物学X射线辐照仪 | PXi X-RAD320xi |
CO<sub>2</sub>培养箱 | Thermo Fish |
台式冷冻离心机 | Eppendorf 5417R |
涡旋振荡器 | Digital Vortex-Genie 2 |
表1为以下实施例采用的原料及试剂。表2和表3为以下实施例采用的测试与表征方法。
实施例1
本实施例提供了一种活性氧响应性藏红花素纳米颗粒,其是通过以下步骤制备得到的:
Oxi-crocin的制备
在10mL的反应瓶中分别加入藏红花素(0.1mM,97.7mg)、无水硫酸钠(100mg)、不同比例的4-戊基苯硼酸(0.1mM,19.2mg;0.2mM,38.4mg;0.3mM,57.6mg;0.4mM,76.8mg),并加入5mL的超干二甲基亚砜使其均匀分散,室温下搅拌5小时,过滤去除无水硫酸钠。
Oxi-crocin纳米颗粒的制备
将前一步得到的混合液过滤,得到约5mL Oxi-crocin二甲基亚砜溶液,剧烈搅拌的条件下,将获得的Oxi-crocin溶液缓慢的滴加到等量超纯水中,透析袋选用1000分子量的规格。每隔1小时换水的条件下,室温避光透析6小时。在透析完成后将得到的水溶液过0.22μm水系滤头。得到活性氧响应性藏红花素纳米颗粒。
实施例2
本实施例提供了一种活性氧响应性藏红花素纳米颗粒,其是通过以下步骤制备得到的:
在10mL的反应瓶中加入藏红花素(0.1mM,97.7mg)、无水硫酸钠(100mg)、4-戊基苯硼酸(0.2mM,38.4mg),分别加入5mL的超干四氢呋喃、超干二甲基亚砜使其均匀分散,室温下搅拌5小时,过滤去除无水硫酸钠。
其中,超干四氢呋喃的反应混合物在过滤时发现部分未反应藏红花素,过滤以除去不溶物,室温下旋蒸去除四氢呋喃。超干二甲基亚砜的反应混合物在过滤后通过透析法除去未反应藏红花素,可以在透析过程中自组装形成纳米颗粒。
对比例1
本对比例与实施例2的区别在于:采用的溶剂为超干N,N-二甲基甲酰胺。N,N-二甲基甲酰胺组在将反应混合物过滤后加入大量水,混匀后用二氯甲烷萃取。而且有部分N,N-二甲基甲酰胺残余无法去除。同时可能因为接枝的4-戊基苯硼酸过多,基本不能形成纳米颗粒。
实施例3
本实施例提供了一种活性氧响应性藏红花素纳米颗粒,其是通过以下步骤制备得到的:
将实施例2在超干二甲基亚砜中得到的Oxi-crocin,与不同量的水混合。1:1投料体积比合成的Oxi-crocin-1自组装纳米颗粒在水溶液中分布均匀,分散度为0.117,颗粒的大小为65nm左右。1:3投料体积比合成的Oxi-crocin-3自组装纳米颗粒分布均匀,分散度为0.195,粒径大小约为100nm。与Oxi-crocin-1自组装纳米颗粒和Oxi-crocin-3自组装纳米颗粒相比,1:2投料体积比形成的Oxi-crocin-2自组装纳米颗粒的粒径更大,大小约为160nm。
图1所示的核磁结果表示,其中曲线a为crocin,曲线b为4-pentylbenzeneboronicacid,曲线c为Oxi-crocin-1,曲线d为Oxi-crocin-2,曲线e为Oxi-crocin-3。可以看出,在Oxi-crocin-1、Oxi-crocin-2、Oxi-crocin-3都中出现了苯硼酸的特征峰,在7.68、7.79ppm处可以观察到苯环的峰,在1.06ppm处可以观察到4-戊基苯硼酸的甲基峰。此外,Oxi-crocin-1、Oxi-crocin-2和Oxi-crocin-3图谱中4-戊基苯硼酸的活性羟基的特征峰没有出现,这也能证明产物的成功合成。随着反应体系中4-戊基苯硼酸投料比的增加,Oxi-crocin的中4-戊基苯硼酸的特征峰强度逐渐增大。
由于Oxi-crocin的两亲性结构,其可以在水中进行组装形成纳米颗粒。通过动态光散射仪(DLS)来表征不同投料比形成的Oxi-crocin纳米颗粒的粒径分布和形态。DLS结果如图2所示,1:1投料比合成的Oxi-crocin-1自组装纳米颗粒(图2中的A)在水溶液中分布均匀,分散度为0.117,颗粒的大小为65nm左右。1:3投料比合成的Oxi-crocin-3自组装纳米颗粒(图2中的C)分布均匀,分散度为0.195,粒径大小约为100nm。与Oxi-crocin-1自组装纳米颗粒和Oxi-crocin-3自组装纳米颗粒相比,1:2投料比形成的Oxi-crocin-2自组装纳米颗粒(图2中的B)的粒径更大,大小约为160nm。
为了测定Oxi-crocin的活性氧响应性质,使用1mM的H2O2对不同投料比合成Oxi-crocin纳米颗粒溶液进行处理。测量不同时间点的粒径变化。1:3投料比形成的Oxi-crocin-3纳米颗粒表现出了较强的活性氧响应的能力,在使用1mM H2O2处理后1.5小时其动态光散射仪图谱中出现多个杂峰,表明其活性氧响应速度较快,这可能是因为1:3投料比形成的活性氧响应性基团芳香硼酸酯较多。1:1投料比形成的Oxi-crocin-1纳米颗粒在3小时左右出现了大小约为5000nm的杂峰。1:2投料比形成的Oxi-crocin-2纳米颗粒在12.5小时才出现了大小约为5000nm的杂峰,这可能是因为Oxi-crocin-2形成了对称性的结构。
Oxi-crocin纳米颗粒的DPPH清除率实验
通过DPPH清除实验测试Oxi-crocin纳米颗粒的抗氧化性能。将不同Oxi-crocin纳米颗粒水溶液稀释至不同浓度(crocin含量相同,分别为25、50、100、200、300μg/mL)。配置0.1mmol/L的DPPH乙醇溶液,按照1:1的比例将两者混合,避光条件下室温孵育30分钟,使用紫外分光光度计测量其在520nm处的吸光度。
通过DPPH清除实验测试不同投料比形成的Oxi-crocin纳米颗粒的抗氧化性DPPH试剂会产生氮自由基,测量其520nm处的吸光度可以检测药物清除自由基的能力。分别将去离子水和不同浓度样品与DPPH乙醇溶液混合孵育后30min后,使用紫外-可见光谱仪测其吸光度。将测得的520nm的吸光度并按如下公式计算得到DPPH清除率。其中A0为水、DPPH乙醇溶液测得的吸光度,Ai为样品、DPPH乙醇溶液测的吸光度。
DPPH清除效果如图3所示,随着相应的crocin浓度逐步增加,crocin、Oxi-crocin-1、Oxi-crocin-2和Oxi-crocin-3的DPPH清除率也随之增加。Oxi-crocin-1组在浓度为80μg/mL左右其DPPH清除率就达到50%,Oxi-crocin-3组在浓度为100μg/mL左右其DPPH清除率达到50%,Crocin、Oxi-crocin-2组在浓度为150μg/mL左右其DPPH清除率才达到50%。Crocin、Oxi-crocin-1、Oxi-crocin-2和Oxi-crocin-3的DPPH清除率都在200μg/mL左右达到最大水平。这是因为藏红花素及不同投料比形成的Oxi-crocin主要是依靠其长共轭结构带来的抗氧化能力来清除自由基,Crocin、Oxi-crocin-1、Oxi-crocin-2和Oxi-crocin-3的共轭结构在反应没有发生变化,因此其最大DPPH清除率相差不大。
Oxi-crocin纳米颗粒的细胞毒性实验
为了测试Oxi-crocin纳米颗粒的毒性,通过CCK-8法测试用不同浓度样品处理后的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的细胞活性。将人脐静脉内皮细胞接种到96孔板中静置培养,每孔细胞数量为5000个。细胞的培养基为加入了胎牛血清、重组人胰岛素溶液、MEM非必需氨基酸溶液和双抗的DMEM高糖培养基,培养箱温度为37℃,CO2浓度为5%。在细胞完成贴壁后,避光条件下更换为含有不同浓度crocin和Oxi-crocin的新培养基(crocin浓度相同,分别为10、20、40、80μg/mL)。处理后放入培养箱中孵育48小时,按照CCK-8试剂盒的说明,配置成含有10%CCK-8的培养基溶液,每孔加入100μL 10%CCK-8的培养基溶液。孵育2小时后,通过酶标仪检测其吸光度(450nm)。
图4显示藏红花素和Oxi-crocin纳米颗粒的细胞毒性没有明显差距。其中Oxi-crocin-1、Oxi-crocin-2自组装形成的纳米颗粒和crocin的细胞毒性在各个浓度(10、20、40、80μg/mL)没有明显变化。当用浓度低于20μg/mL的Oxi-crocin-2自组装形成的纳米颗粒处理后,细胞的活性没有受到较大影响。当其浓度高于20μg/mL时,随着Oxi-crocin-2自组装纳米颗粒的浓度增加,细胞的存活率逐渐下降至75%左右。与纯藏红花素相比,使用4-戊基苯硼酸改性后的Oxi-crocin-1自组装形成的纳米颗粒的细胞毒性没有明显变化,而Oxi-crocin-2自组装形成的纳米颗粒在其浓度浓度高于20μg/mL后表现出一定的细胞毒性。此外,Oxi-crocin-3自组装纳米颗粒在高于10μg/mL浓度时都表现出一定的毒性,这可能是接枝的4-戊基苯硼酸较多,提高了其细胞毒性。
Oxi-crocin纳米颗粒的体外辐射防护实验
为了测试Oxi-crocin纳米颗粒的辐射防护效果,通过CCK-8法测试接受6Gy X射线照射后人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的活性。将人脐静脉内皮细胞接种到96孔板中静置培养,每孔细胞数量为5000个。细胞的培养基为加入了胎牛血清、重组人胰岛素溶液、MEM非必需氨基酸溶液和双抗的DMEM高糖培养基。培养箱温度为37℃,CO2浓度为5%。在细胞完成贴壁后,避光条件下更换为含有不同浓度crocin和Oxi-crocin的新培养基(crocin浓度相同,分别为10、20、40、80μg/mL)。放入培养箱中孵育30分钟后,按照1.24Gy/min的剂量率照射6Gy的X射线。照射完成后,继续培养48小时,按照CCK-8试剂盒的说明,配置成含有10%的CCK-8的培养基溶液,每孔加入100μL的10%CCK-8的培养基溶液。2小时后用酶标仪检测其在450nm的吸光度。
结果显示,用纯藏红花素处理后,辐照后的细胞活性随着藏红花素的浓度增加而增加。Oxi-crocin-1和Oxi-crocin-3组的辐射防护效果较好,超过纯藏红花素组,尤其是Oxi-crocin-1,在浓度较低的时候(10μg/mL)表现出接近100%的辐射防护效果。然而随着其浓度的提高,其辐射防护效果表现出下降的趋势,这与Pham等122的研究结果一致,即藏红花素在浓度较高时携氧作用会影响其抗氧化性能。Oxi-crocin-2组的辐射防护效果一般,这可能是因为Oxi-crocin-2形成了对称性结构,影响了藏红花素的活性位点。
Oxi-crocin纳米颗粒的辐照后外周血血常规
造血系统对电离辐射较为敏感,一般在受到电离辐射后7天其血常规变化最为明显,因此可以采用检测外周血血常规的方法来验证藏红花素及Oxi-crocin自组装形成的纳米颗粒的辐射防护效果。
结果如表4所示,经过4Gy的照射后,单纯注射PBS的C57/BL6小鼠的外周血红细胞、白细胞、血小板及淋巴细胞数量有明显的下降,其中白细胞和血小板的水平下降较大,白细胞数量降为对照组小鼠的1.2%,血小板数量降为对照组小鼠的16.8%。与单纯照射组相比,注射了crocin的小鼠白细胞数量略有上升。注射了Oxi-crocin-1、Oxi-crocin-2和Oxi-crocin-3纳米颗粒的小鼠在接受辐照后,其红细胞、白细胞、血小板及淋巴细胞数量与受照组相比有了较大的提升,尤其是在血小板的数量方面,注射了Oxi-crocin-1组小鼠的血小板数量比受照组小鼠的血小板数量提升了接近46%。注射了Oxi-crocin-2组小鼠的淋巴细胞水平比受照组提高了接近一倍水平。这些结果说明用苯硼酸改性后的活性氧响应性的Oxi-crocin纳米颗粒可以缓解小鼠外周血辐射损伤,在急性辐射损伤防护领域具有一定的应用前景。
表4
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点,其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施,并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种活性氧响应性藏红花素纳米颗粒的制备方法,该制备方法包括以下步骤:
将藏红花素、无水硫酸钠、4-戊基苯硼酸混合,加入超干溶剂,均匀分散,室温下搅拌4小时-6小时,过滤去除无水硫酸钠,得到含有活性氧响应性藏红花素的混合液;藏红花素、无水硫酸、4-戊基苯硼酸和超干溶剂的混合比为97.7 mg:100mg:19.2mg-76.8mg:5mL;所述超干溶剂为超干四氢呋喃或超干二甲基亚砜;
将所述含有活性氧响应性藏红花素的混合液过滤后得到含有活性氧响应性藏红花素的超干溶剂反应混合物,分散在水中,每隔0.5小时-1.5小时换一次水,室温避光透析5小时-6小时,过0.22μm水系滤头,得到所述活性氧响应性藏红花素纳米颗粒;所述含有活性氧响应性藏红花素的超干溶剂反应混合物与水的投料体积比为1:3;室温避光透析采用的透析袋的规格为1000-1200分子量。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述4-戊基苯硼酸的纯度为97%。
3.一种活性氧响应性藏红花素纳米颗粒,其是通过权利要求1-2任一项所述的活性氧响应性藏红花素纳米颗粒的制备方法制备得到的。
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CN113181138A (zh) | 2021-07-30 |
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