CN111904927A - 一种全缘千里光碱阳离子脂质体凝胶 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物制剂领域，提供了一种全缘千里光碱阳离子脂质体凝胶及其制备方法。通过选择合适的阳离子脂质材料和配比，在脂质体中使用阳离子脂质材料，大大了提高药物的渗透率，通过调整凝胶基质中水性凝胶基质的种类和比例，显著延长了药物的释放时间。

Description

一种全缘千里光碱阳离子脂质体凝胶
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种全缘千里光碱阳离子脂质体凝胶及其制备方法。
背景技术：
白子菜(Gynura dicaricate(L.)DC.)为菊科菊三七属多年生草本植物，曾用名为白背三七，又叫白子草等。该植物富含人体生长所必须的多种营养成分，对血压、血脂、血糖有非常显著的调节作用。白子菜常作为药食两用中草药，其水提物、醇提物、总黄酮、总生物碱及总多糖均具有明显的降血糖作用。早在1996年，Erhard等就已经从白子菜中提取得到全缘千里光碱和光萼猪屎豆碱。
全缘千里光碱(Integerrimine)属双稠吡咯环生物碱，是细胞毒类抗肿瘤药物，作用机理明确，但因其经全身给药途径用药后具有肝毒性。因此，寻找新的给药途径对于全缘千里光碱的临床应用具有重要意义。
Figure BDA0002655011570000021
透皮给药制剂可避免胃肠道酶解、肝脏的首过效应，能够降低毒副作用，提高病人的顺应性，随时中断给药等优点。现有技术中为了降低全缘千里光碱的肝毒性，将全缘千里光碱制备成脂质体凝胶的形式，但是该凝胶制剂仍存在渗透率低，释放时间短的技术问题。
因此，需要得到一种渗透率更高、释放时间更久的全缘千里光碱阳离子脂质体凝胶以满足临床的需要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种全缘千里光碱阳离子脂质体凝胶，以解决上述不足之处，提高全缘千里光碱的渗透率，延长药物的释放时间。所述全缘千里光碱阳离子脂质体凝胶可用于肿瘤的治疗。
所述阳离子脂质体凝胶，由全缘千里光碱，阳离子脂质体，凝胶基质组成。
所述阳离子脂质体由全缘千里光碱、阳离子磷脂、中性磷脂、胆固醇组成。
所述阳离子磷脂选自DOTAP、DC-chol中的一种或多种。优选的，所述阳离子磷脂为DOTAP。
所述中性磷脂选自卵磷脂，大豆磷脂中的一种或多种。优选的，所述中性磷脂为卵磷脂。
所述全缘千里光碱阳离子脂质体的粒径为90nm-120nm，zeta电位为30-50mV。
本发明利用阳离子脂质体，增强了脂质体与带负电的磷脂、膜蛋白、蛋白多糖的静电吸附作用，并通过内吞作用进入细胞，促进药物的释放。与普通凝胶的累积透过量比较，阳离子脂质体凝胶的药物渗透速率与皮肤蓄积量有明显的优势，药物渗透速率显著增强，还可避免药物全身吸收产生不良反应，保证药物的持续释放。
现有技术中制备全缘千里光碱脂质体凝胶时采用卡波姆作为凝胶基质。然而，由于卡波姆分子中存在大量的羧酸基团，阳离子脂质体易与卡波姆结合成不溶性盐或者结合物，使凝胶的粘度降低，不利于凝胶的形成。
为了得到粘度合适，且渗透效果增加的凝胶体系，本发明通过大量的实验，意外的发现当凝胶基质的组成为质量比为1：0.5-1的羟丙基甲纤维素和卡波姆和的混合物时，在不添加三乙醇胺等碱性物质时也能够保证一定的凝胶粘度，同时该比例下的阳离子脂质体凝胶中的全缘千里光碱的释放速率得到了极大的提升。
所述凝胶基质包含水性凝胶基质，透皮促进剂，防腐剂等多种辅料。
所述水性凝胶基质为卡波姆，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙甲纤维素中的一种或多种。优选的，所述凝胶基质为卡波姆和羟丙甲纤维素的混合物。
优选的，所述羟丙甲纤维素和卡波姆混合物的质量比为1：0.5-1。
所述透皮促进剂选自月桂氮卓酮、油酸、丙二醇，吐温-80、十二烷基硫酸钠、薄荷醇中的一种或多种。
所述防腐剂选自羟苯乙酯、苯甲酸、山梨酸、苯扎氯铵、尼泊金乙酯中的一种或多种。
本发明的另一目的是提供了一种全缘千里光碱阳离子脂质体凝胶的制备方法，所述制备方法包含如下步骤：
(1)全缘千里光碱阳离子脂质体的制备：取全缘千里光碱、脂质材料，溶解于有机溶剂中，旋转蒸发除去有机溶剂，加水水化溶解，在冰水浴中以高剪切分散仪进行分散，即得全缘千里光碱阳离子脂质体。采用动态光散射法测定脂质体粒径和zeta电位。
(2)阳离子脂质体凝胶的制备：取防腐剂、渗透促进剂溶于热水中，放冷；取卡波姆，加入甘油将其润湿，加入上述水溶液溶解分散30min-1h。取羟丙甲纤维素，分散于水溶液中溶胀30min-1h。待卡波姆和羟丙基甲纤维素呈透明均质状态，加入上述阳离子脂质体溶液，边加边搅拌，至均匀，即得全缘千里光碱阳离子脂质体凝胶。
所述有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷中的一种或多种。
与现有技术相比，本发明具有如下优点和有益效果：
(1)与普通凝胶的累积透过量比较，阳离子脂质体凝胶的药物渗透速率与皮肤蓄积量有明显的优势，能够显著促进药物的渗透，还可避免药物全身吸收产生不良反应，保证药物的持续释放。
(2)采用质量比为1：0.5-1的羟丙基甲纤维素和卡波姆的合理的凝胶基质的配伍，无需加入三乙醇胺或其他碱性物质，也能够保证一定的凝胶粘度，同时该比例下的阳离子脂质体凝胶中的全缘千里光碱的释放时间得到了延长。
附图说明
图1为全缘千里光碱阳离子脂质体凝胶单位面积释放量。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细阐述，给出的实施例仅为了阐述本发明，而不是为了限制本发明的范围。
下述实施例中的试验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。各实施例中用量均为重量百分含量。
实施例1
一种全缘千里光碱阳离子脂质体凝胶，其处方组成如下：
Figure BDA0002655011570000051
制备方法:
(1)阳离子脂质体的制备：
取上述重量比的全缘千里光碱、DOTAP、卵磷脂、胆固醇置于圆底烧瓶中，加入一定体积的氯仿溶解，50r/min，40℃，减压，旋转蒸发除去有机溶剂氯仿，在圆底烧瓶瓶壁上形成一层薄膜，室温下真空干燥24h以除去残余氯仿。加入上述体积的水，水化溶解薄膜，在冰水浴中以高剪切分散仪进行分散，即得全缘千里光碱阳离子脂质体。采用动态光散射法测定脂质体粒径为92nm，zeta电位为+30mV。以离心超滤—离心沉淀法测得脂质体的包封率为89.13％。
(2)阳离子脂质体凝胶的制备：
取尼泊金乙酯、月桂氮卓酮溶于煮沸的蒸馏水中，放冷；取卡波姆934P，加入甘油将其润湿，加入上述水溶液溶解分散30min-1h。取羟丙甲纤维素，分散于水溶液中溶胀30min-1h。待卡波姆934P和羟丙基甲纤维素呈透明均质状态，加入上述阳离子脂质体溶液，边加边搅拌，至均匀，即得全缘千里光碱阳离子脂质体凝胶。
实施例2
一种全缘千里光碱阳离子脂质体凝胶，其处方组成如下：
Figure BDA0002655011570000061
制备方法:
(1)阳离子脂质体的制备：
取上述重量比的全缘千里光碱、DOTAP、卵磷脂、胆固醇置于圆底烧瓶中，加入一定体积的氯仿溶解，50r/min，40℃，减压，旋转蒸发除去有机溶剂氯仿，在圆底烧瓶瓶壁上形成一层薄膜，室温下真空干燥24h以除去残余氯仿。加入上述体积的水，水化溶解薄膜，在冰水浴中以高剪切分散仪进行分散，即得全缘千里光碱阳离子脂质体。采用动态光散射法测定脂质体粒径为108nm，zeta电位为+33mV。以离心超滤—离心沉淀法测得脂质体的包封率为85.13％。
(2)阳离子脂质体凝胶的制备：
取苯扎氯铵、吐温-80溶于煮沸的蒸馏水中，放冷；取卡波姆934P，加入甘油将其润湿，加入上述水溶液溶解分散30min-1h。取羟丙甲纤维素，分散于水溶液中溶胀30min-1h。待卡波姆934P和羟丙基甲纤维素呈透明均质状态，加入上述阳离子脂质体溶液，边加边搅拌，至均匀，即得全缘千里光碱阳离子脂质体凝胶。
实施例3
一种全缘千里光碱阳离子脂质体凝胶，其处方组成如下：
Figure BDA0002655011570000071
Figure BDA0002655011570000081
制备方法:
(1)阳离子脂质体的制备：
取上述重量比的全缘千里光碱、DOTAP、卵磷脂、胆固醇置于圆底烧瓶中，加入一定体积的氯仿溶解，50r/min，40℃，减压，旋转蒸发除去有机溶剂氯仿，在圆底烧瓶瓶壁上形成一层薄膜，室温下真空干燥24h以除去残余氯仿。加入上述体积的水，水化溶解薄膜，在冰水浴中以高剪切分散仪进行分散，即得全缘千里光碱阳离子脂质体。采用动态光散射法测定脂质体粒径为111nm，zeta电位为+37mV。以离心超滤—离心沉淀法测得脂质体的包封率为83.24％。
(2)阳离子脂质体凝胶的制备：
取尼泊金乙酯、十二烷基硫酸钠溶于煮沸的蒸馏水中，放冷；取卡波姆934P，加入甘油将其润湿，加入上述水溶液溶解分散30min-1h。取羟丙甲纤维素，分散于水溶液中溶胀30min-1h。待卡波姆934P和羟丙基甲纤维素呈透明均质状态，加入上述阳离子脂质体溶液，边加边搅拌，至均匀，即得全缘千里光碱阳离子脂质体凝胶。
对比例1：中性脂质体凝胶
制备方法同实施例1，处方组成如下：
Figure BDA0002655011570000082
Figure BDA0002655011570000091
采用动态光散射法测定脂质体粒径为135nm，zeta电位为+3mV。以离心超滤—离心沉淀法测得脂质体的包封率为75.23％。
对比例2(凝胶基质为卡波姆)
制备方法同实施例1，处方组成如下：
Figure BDA0002655011570000092
实验结果：未添加三乙醇胺，凝胶粘度不够。
对比例3(凝胶基质为羟丙甲纤维素)
制备方法同实施例1，处方组成如下：
Figure BDA0002655011570000093
Figure BDA0002655011570000101
实验例1全缘千里光碱浓度标准曲线的绘制(HPLC法)
精密称取干燥至恒重的全缘千里光碱对照品10mg,置50mL量瓶中，用pH 6.8PBS配制成200μg/mL的贮备液。临用前精密吸取上述溶液0.5、1、2、4、6、8mL于10mL量瓶中，并用pH6.8PBS稀释至刻度，摇匀备用。精密吸取上述溶液10μL,分别注入高效液相色谱仪测定，色谱条件如表1所示。以质量浓度对相应的峰面积作线性回归,得标准曲线A＝3.2156+12.9340C，r＝0.9999。
表1 HPLC色谱条件
Figure BDA0002655011570000102
实验例2全缘千里光碱阳离子脂质体凝胶皮肤渗透速率
采用Vilia-Chien扩散装置，将裸鼠皮肤固定于V-C扩散池的供给池和接收池之间，角质层朝向供给池，渗透面积为0.785cm2，供给池中加入全缘千里光碱的过饱和水溶液5mL作为释放液，接收池中加入5mLpH 6.8PBS作为接收液。恒温水浴(32±0.5)℃，搅拌速度100r/min，并于不同时间点取样0.5mL，并补充等量空白接收液，进行HPLC测定，计算累计渗透速率。
表2全缘千里光碱阳离子脂质体凝胶单位面积释放量
Figure BDA0002655011570000111
由表2可以看出。本发明制备得到的阳离子脂质体凝胶释放时间均长达24h，且释放量和释放速率明显高于对比例1-3中的凝胶。阳离子脂质体凝胶的释放量优于普通中性脂质体的释放量，主要是由于阳离子脂质体带有明显的正电荷，增强了脂质体与带负电的磷脂、膜蛋白、蛋白多糖的静电吸附作用，药物渗透速率显著增强。
同时，当凝胶基质的组成为特定比例的卡波姆和羟丙基甲纤维素的混合物时，释放量明显优于单独使用卡波姆或者羟丙甲纤维素作为凝胶基质，其原因主要是单独单独使用卡波姆，卡波姆分子中存在大量的羧酸基团，阳离子脂质体易与卡波姆结合成不溶性盐或者结合物，加入一定量的羟丙甲纤维素，能很好的调控和中和凝胶粘度，调整药物的释放速率。
以上所述仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明，对本领域技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围内。

Claims (7)

1.一种全缘千里光碱阳离子脂质体凝胶，其特征在于，所述阳离子脂质体凝胶由全缘千里光碱，阳离子脂质体，凝胶基质组成。
2.权利要求1所述的全缘千里光碱阳离子脂质体凝胶，其特征在于，所述阳离子脂质体由全缘千里光碱、阳离子磷脂、中性磷脂、胆固醇组成。
3.权利要求1所述的全缘千里光碱阳离子脂质体凝胶，其特征在于，所述凝胶基质包含水性凝胶基质，透皮促进剂。
4.权利要求1所述的全缘千里光碱阳离子脂质体凝胶，其特征在于，所述水性凝胶基质为卡波姆，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙甲纤维素中的一种或多种，优选的，所述凝胶基质为质量比为1：0.5-1的卡波姆和羟丙甲纤维素混合物。
5.权利要求1所述的全缘千里光碱阳离子脂质体凝胶，其特征在于，所述卡波姆和羟丙甲纤维素的混合物的比例为1：1。
6.权利要求1-5所述全缘千里光碱阳离子脂质体凝胶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包含如下步骤：
（1）全缘千里光碱阳离子脂质体的制备：取全缘千里光碱、脂质材料，溶解于有机溶剂中，旋转蒸发除去有机溶剂，加水水化溶解，在冰水浴中以高剪切分散仪进行分散，即得全缘千里光碱阳离子脂质体，采用动态光散射法测定脂质体粒径和zeta电位；
（2）阳离子脂质体凝胶的制备：取防腐剂、渗透促进剂溶于热水中，放冷；取卡波姆，加入甘油将其润湿，加入上述水溶液溶解分散30min-1h，取羟丙甲纤维素，分散于水溶液中溶胀30min-1h，待卡波姆和羟丙基甲纤维素呈透明均质状态，加入上述阳离子脂质体溶液，边加边搅拌，至均匀，即得全缘千里光碱阳离子脂质体凝胶。
7.如权利要求6所述全缘千里光碱阳离子脂质体凝胶的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷中的一种或多种。
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