CN114177211A - 一种低共熔溶剂-中药提取物混合体系的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种低共熔溶剂‑中药提取物混合体系的制备方法，将目标中药提取物与氢键供体、氢键受体搅拌混合后加热处理，得到低共熔溶剂‑中药提取物混合体系，采用混合体系进行经皮递送，可以提高中药复杂组分集群的渗透率，且该工艺简便可行，为其相关制剂开发和应用奠定了基础。
Description
技术领域
本发明属于新型溶剂及中药经皮递送技术领域，具体涉及一种提高中药复杂组分集群经皮递送的低共熔溶剂-中药提取物混合体系的制备方法。
背景技术
与传统的口服和皮肤注射途径给药相比，经皮给药系统(transdermal drugdelivery，TDDS)作为一种非侵入性给药非常具有吸引力。是因为其具有提高患者顺应性、维持血药浓度稳定性、避免肝肠首过效应及提高用药安全的特点。但由于人体天然角质层(厚度约15～20μm)的存在，对于现有药物经皮递送有着高度选择性，绝大多数药物难以或者极少量透过皮肤角质层，达到治疗所需的浓度。使得这类制剂的研发陷入了研究多、产品少的瓶颈。因此，多年来为改善皮肤渗透性或为药物提供驱动力探索了多种化学和物理方法，如超声波、离子导入、微针和电穿孔、化学促渗剂以及纳米量级的递送载体，这大大拓宽了可以用于TDDS的药物范围。
现有药物经皮递送技术存在一定局限性，如贴剂，只有低分子量、亲脂、低剂量的药物才能作为候选药物，化学促进剂、离子导入等，只有一些亲水性的药物具有透过皮肤的能力，而中药成分复杂，可能同时含有水溶性、脂溶性、挥发性或大分子、小分子物质等，使得难以保证其有效成分集群最大的透过皮肤角质层屏障发挥作用。对于中药成分复杂性及特殊性的特点，现仍没有很好的促透技术。因此，需要一种简单提高中药复杂组分集群经皮递送的技术。
低共熔溶剂(deep eutectic solvents,DESs)与传统的有机溶剂相比，它不仅具有无毒、环保、可回收、结构和性能可调节，而且具有易于制备、可生物降解等优点，在分析化学、提取分离等领域应用广泛。低共熔溶剂不仅能增加药物溶解性，改善药物化学稳定性，且其氢键作用可使药物中亲水亲脂等组分相容性增强，使得经皮渗透率显著增加。
发明内容
针对现有技术在递送中药复杂组分集群上的不足，本发明提供一种低共熔溶剂-中药提取物混合体系的制备方法，简便可行，为提高中药复杂组分集群经皮递送奠定了基础。
本发明通过以下技术方案来实现：
一种低共熔溶剂-中药提取物混合体系的制备方法，采用中药提取物、氢键供体和氢键受体制备而成，具体步骤如下：
将目标中药提取物与氢键供体、氢键受体一起搅拌混合后加热处理，得到低共熔溶剂-中药提取物混合体系。
所述目标中药提取物可为单味中药提取物，也可为复方提取物，且提取方法不受限；包括但不限于三乌胶丸提取物、三七提取物等。
所述目标中药提取物占三者总质量(中药提取物+氢键供体+氢键受体)的5％～10％。
所述氢键供体与氢键受体的摩尔比为1:1～1:2；所述氢键受体包括季铵盐(如氯化胆碱)、两性离子(如甜菜碱)等，氢键供体包括氨基酸(精氨酸、赖氨酸、甘氨酸等)、尿素、硫脲、羧酸(苯乙酸、苹果酸、柠檬酸、丁二酸等)、多元醇(乙二醇、甘油、丁二醇、木糖醇等)、糖类(葡萄糖、果糖)三氟乙酰胺等。
所述加热处理的温度为90～100℃；加热处理的时间为20～60min。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
在本发明的制备过程中，中药提取物参与了低共熔溶液的形成，二者之间形成了较强的作用力，导致中药提取物在混合体系中高度溶解分散，并且低共熔溶液兼具溶剂和促渗剂的作用，因此低共熔溶液在渗透皮肤的同时带动中药提取物一起渗透，有效提高了中药复杂组分集群的渗透率，该工艺简便可行，为其相关制剂开发和应用奠定了基础。
本发明低共熔溶剂-中药提取物混合体系对中药提取物的溶解性能好，能够大幅度增加中药复杂组分经皮渗透效果，是一种能显著提高中药复杂组分集群经皮递送效果的方法，且该方法简便可行，为中药复杂组分相关制剂开发和应用奠定了基础。
附图说明
图1是实施例1制备流程图；
图2是实施例3制备流程图；
图3是实施例8的HPLC图(1-二苯乙烯苷、2-苯甲酰新乌头原碱、3-8-去乙酰滇乌碱、4-去乙酰粗茎乌头碱甲、5-草乌甲素、6-大黄素)；
图4是实施例9的HPLC图(1-三七皂苷R1、2-人参皂苷Rb1、3-人参皂苷Rd)；
图5是实施例12的ATR-FTIR(a和b)和NOESY(c)图。
具体实施方式
下面结合附图与具体实施例进一步说明本发明。下述实施例仅用于示例性说明，不能理解为对本发明的限制。除非特别说明，下述实施例中使用的原料药物、试剂原料为常规市购或商业途径获得的生试剂原料。除非特别说明，下述实施例中使用的设备为本领域常规使用的设备。
本发明运用HPLC测定其有效成分的溶解度，且将该体系置于Franz扩散池，通过测定24h下其中有效成分的皮肤透过率，考察体系的经皮递送效果。
实施例1
低共熔溶剂-三乌胶丸提取物混合体系的制备，如图1所示：
(1)三乌胶丸提取物粉末的制备：称取三乌胶丸粉末约1.5g，置于锥形瓶中，加入质量分数10％的氨水2mL，精密加入异丙醇-乙酸乙酯(体积比1:1)混合溶液20mL，称定重量，超声处理(功率300W、频率40kHZ、水温40℃以下)1h，放冷，再称定重量，用异丙醇-乙酸乙酯(体积比1:1)混合溶液补足减失的重量，摇匀，过滤，同样的方法再处理一次；合并两次滤液，减压浓缩挥干，即可得三乌胶丸提取物；三乌胶丸提取物为棕褐色粉末，难溶于水，难溶于甲醇、乙腈、氯仿、丙酮等有机溶剂；
(2)取三乌胶丸提取物粉末0.80g，与氢键供体(柠檬酸)6g和氢键受体(精氨酸)9.95g(两者摩尔比为1:2)，90℃下加热30min，得到15mL的低共熔溶剂-三乌胶丸提取物混合体系。
三乌胶丸提取物占三乌胶丸提取物粉末+柠檬酸+氢键受体总质量的5％～10％，氢键供体与氢键受体的摩尔比为1:1～1:2加热处理的温度为90～100℃，加热处理的时间为20～60min，按照实施例1的方法均可获得低共熔溶剂-三乌胶丸提取物混合体系。
实施例2
低共熔溶剂-三乌胶丸提取物混合体系的制备：
取实施例1制备得到的三乌胶丸提取物粉末0.72g，与氢键供体(柠檬酸)6g和氢键受体(赖氨酸)8.35g(两者摩尔比为1:2)，95℃下加热20min，得到12.5mL的低共熔溶剂-三乌胶丸提取物混合体系。
实施例3
三乌胶丸提取物的低共熔溶液体系的制备，如图2所示：
(1)制备低共熔溶剂：将柠檬酸:精氨酸摩尔比＝1:2混合后，在90℃下加热搅拌30min，得澄清透明溶液即为低共熔溶剂；
(2)将实施例1制备得到的三乌胶丸提取物粉末0.80g，与15mL的低共熔溶剂混合，振荡30min，然后在40℃超声2h，超声频率为400Hz，待提取物分散均匀，得到三乌胶丸提取物的低共熔溶液体系。
实施例4
将实施例1制备得到的三乌胶丸提取物粉末0.80g，与15mL溶剂混合，溶剂分别是水、体积分数10％乙醇水溶液(简称10％醇)、DMSO、DMF、PEG，振荡30min，然后在40℃超声辅助提取2h，超声频率为400Hz，待提取物分散均匀，得到三乌胶丸提取物的不同溶液体系。
实施例5
低共熔溶剂-三七提取物混合体系的制备：
(1)三七提取物粉末的制备：称取三七粉末约0.5g，置于锥形瓶中，精密加入体积分数80％的甲醇水溶液10mL超声处理(功率300W、频率40kHZ、水温40℃以下)1h，放冷，再称定重量，用体积分数80％的甲醇水溶液补足减失的重量，摇匀，过滤，同样方法再处理一次，合并两次滤液，减压浓缩挥干，即可得三七提取物；三七提取物为黄褐色粉末，难溶于水，易溶于甲醇、乙腈、氯仿、丙酮等有机溶剂；
(2)取三七提取物粉末0.549g，与氢键供体(柠檬酸)6g和氢键受体(精氨酸)4.98g(两者摩尔比为1:1)，100℃下加热60min形成8mL的低共熔溶剂-三七提取物混合体系。
三七提取物占三七提取物粉末+柠檬酸+氢键受体总量的5％～10％，氢键供体与氢键受体的摩尔比为1:1～1:2加热处理的温度为90～100℃；加热处理的时间为20～60min，按照实施例5的方法均可获得低共熔溶剂-三七提取物混合体系。
实施例6
三七提取物的低共熔溶液体系的制备：
(1)制备低共熔溶剂：将柠檬酸:精氨酸摩尔比＝1:1混合后，在100℃下加热60min，得澄清透明溶液即为低共熔溶剂；
(2)将实施例5制备得到的三七提取物粉末0.549g，与8mL的低共熔溶剂混合，振荡30min，然后在90℃超声2h，超声频率为400Hz，待提取物分散均匀，得到三七提取物的低共熔溶液。
实施例7
将实施例5制备得到的三七提取物粉末0.549g，与8mL溶剂混合，溶剂分别是水、体积分数10％乙醇水溶液(简称10％醇)、DMSO、DMF、PEG，振荡30min，然后在40℃超声辅助的提取2h，超声频率为400Hz，待提取物分散均匀，得到三七提取物的不同溶液体系。
实施例8
实施例1、3和4制备所得溶液进行溶解度的测定，精密称取低共熔溶剂-三乌胶丸提取物混合体系、三乌胶丸提取物低共熔溶液体系、三乌胶丸提取物水溶液、三乌胶丸提取物10％醇溶液、三乌胶丸提取物DMSO溶液、三乌胶丸提取物DMF溶液和三乌胶丸提取物PEG溶液1mL，置于4mL离心管中，吸取溶液作为供试液，稀释1倍，经微孔滤膜(0.45μm)过滤，运用HPLC测定三乌胶丸中的6种特征性指标成分二苯乙烯苷(TSG)、苯甲酰新乌头原碱(BMA)、8-去乙酰滇乌碱(8-DCA)、去乙酰粗茎乌头碱甲(SACCA)、草乌甲素(CCA)、大黄素(ED)的含量，如图3所示HPLC图，图中A是标准品示意图，B是样品示意图(低共熔溶剂-三乌胶丸提取物混合体系)，1-二苯乙烯苷、2-苯甲酰新乌头原碱、3-8-去乙酰滇乌碱、4-去乙酰粗茎乌头碱甲、5-草乌甲素、6-大黄素，6种特征性指标成分含量测定方法的建立：
(1)色谱条件
采用岛津LC-2030 Plus型高效液相色谱仪进行含量检测，色谱柱Agilent ZORBAXEclipse Plus C18(4.6mm×250mm，5μm)，流动相为0.2％二乙胺(磷酸调节pH＝4.0)(A)-乙腈(B)，流速为1.0mL/min，进样量为25μL，波长为245nm，柱温为30℃，梯度流动相比例分别为：90-80％A，10-20％B(0-15min)；80-60％A，20-40％B(15-45min)；60-30％A，40-70％B(45-55min)，30％A，70％B(55-70min)；
(2)标准曲线及方法
精密称取TSG、BMA、8-DCA、SACCA、CCA、ED各适量，用酸性甲醇溶液(100mL甲醇里面加质量分数是37％的1mL盐酸制备得到，下同)制成质量浓度分别为700、800、700、800、500、200μg/mL的混合对照品储备液；分别精密移取混合对照品溶液1μL、10μL、100μL、1mL、10mL至100mL量瓶中，加酸性甲醇稀释至刻度，摇匀，即得混合对照品系列溶液，以进样质量浓度值为横坐标(X)，峰面积值为纵坐标(Y)，绘制标准曲线并进行线性回归，得回归方程分别为TSG Y＝11,727,831.6484X-57,860.6193，R2＝0.9991，线性范围0.007～70μg/mL；BMA Y＝9,523,875.0040X-21,540.0341，R2＝0.9998，线性范围0.008～80μg/mL；8-DCA Y＝14,880,359.8512X-24,512.2740，R2＝0.9999，线性范围0.007～70μg/mL；SACCA Y＝22,665,612.4655X-42,921.6555，R2＝0.9999，线性范围0.008～80μg/mL；CCA Y＝30,000,947.2329X-42,758.5400，R2＝0.9998，线性范围0.005～50μg/mL；ED Y＝41,750,102.1397X-21,304.1996，R2＝0.9999，线性范围0.002～20μg/mL，精密度RSD值(n＝6)分别为1.08％、1.15％、1.20％、1.25％、1.18％、1.25％；重复性RSD值(n＝6)分别为1.37％、1.26％、1.38％、1.16％、1.36％、1.09％；稳定性RSD值分别为1.78％、1.46％、1.37％、1.57％、1.35％、1.30％；结果表明该方法的精密度、重复性及稳定性良好；
(3)样品处理方法
吸取一定量溶液，置于离心管中，稀释过滤，按上述色谱条件测定，根据分析测定结果计算6种特征性指标成分在溶剂中的含量。
由表1可以看出，三乌胶丸提取物中6种特征性成分在不同溶剂中溶解度不同，三乌胶丸提取物在低共熔溶剂-三乌胶丸提取物混合体系中溶解度最高。
表1 三乌胶丸提取物在不同溶剂中的溶解度
实施例9
实施例5、6和7制备所得溶液溶解度的测定，精密称取低共熔溶剂-三七提取物混合体系、三七提取物低共熔溶液、三七提取物水溶液、三七提取物10％醇溶液、三七提取物DMSO溶液、三七提取物DMF溶液和三七提取物PEG溶液1mL，置于4mL离心管中，吸取溶液作为供试液，稀释1倍，经微孔滤膜(0.45μm)过滤，运用HPLC测定三七提取物中3种特征性指标成分三七皂苷R1、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rd的含量，如图4所示HPLC图，A和B是标准品示意图，C是样品示意图(低共熔溶剂-三七提取物混合体系)，1-三七皂苷R1、2-人参皂苷Rb1、3-人参皂苷Rd，3种特征性指标成分含量测定方法的建立：
(1)色谱条件
采用Agilent 1260型高效液相色谱仪进行含量检测，色谱柱Agilent ZORBAXEclipse Plus C18(4.6mm×250mm，5μm)，流动相为超纯水(A)-乙腈(B)，流速为1.0mL/min，进样量为20μL，波长为203nm，柱温为30℃，梯度流动相比例分别为：80％A，20％B(0-20min)；80-55％A，20-45％B(20-45min)；55-45％A，45-55％B(45-55min)，45％A，55％B(55-60min)；
(2)标准曲线及方法
精密称取三七皂苷R1、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rd适量，用色谱级甲醇溶液制成质量浓度都为500μg/mL的对照品储备液；分别精密移取混合对照品溶液1μL、10μL、100μL、1mL、10mL至100mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，即得混合对照品系列溶液，以进样质量浓度值为横坐标(X)，峰面积值为纵坐标(Y)，绘制标准曲线并进行线性回归，得回归方程分别为三七皂苷R1 Y＝3926X-34.245，R2＝0.9991，线性范围0.005～50μg/mL；人参皂苷Rb1Y＝2768.1X+14.42，R2＝0.9998，线性范围0.005～50μg/mL，人参皂苷Rd Y＝3211x-4.3607，R2＝0.9998，线性范围0.005～50μg/mL；精密度RSD值(n＝6)分别为1.62％、1.18％、0.96％；重复性RSD值(n＝6)分别为0.82％、0.67％、0.85％；稳定性RSD值分别为1.73％、1.34％、1.87％；结果表明该方法的精密度、重复性及稳定性良好；
(3)样品处理方法
量取样品中，置于离心管中，稀释过滤，按上述色谱条件测定，根据分析测定结果计算3种特征性指标成分在溶剂中的含量。
由表2可以看出，三七提取物中3种特征性成分在不同溶剂中溶解度不同，三七提取物在低共熔溶剂-三七提取物混合体系中溶解度最高。
表2 三七提取物在不同溶剂中的溶解度
实施例10
实施例1、3和4制备所得溶液进行体外透皮实验，使用离体鼠皮作为皮肤模型进行实验，具体步骤如下：
首先需要对鼠皮进行预处理，使用剃毛器剃除背部皮肤上的毛后剥取背部皮肤，除去皮下组织和脂肪，用生理盐水漂洗干净，-80℃冷冻保存，1周内用完，使用多功能Franz透皮扩散仪(接收池体积为7mL，透皮扩散面积2.8cm2)做体外透皮实验；
制备的大鼠皮肤夹在供体室和接收室之间，将皮肤固定在扩散池上，角质层面向上，以PH＝7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)为接收液，池内置磁力搅拌子，转速约600r/min，保持透皮仪内温度恒定为37℃；
在供体室内分别加入低共熔溶剂-三乌胶丸提取物混合体系、三乌胶丸提取物低共熔溶液、三乌胶丸提取物水溶液、三乌胶丸提取物10％醇溶液、三乌胶丸提取物DMSO溶液、三乌胶丸提取物DMF溶液和三乌胶丸提取物PEG溶液1mL，在24h取1.0mL接收液样品后，在4℃、10000r/min离心10min，用0.22μm微孔滤膜滤过上清液，再用HPLC法分析，计算二苯乙烯苷(TSG)、苯甲酰新乌头原碱(BMA)、8-去乙酰滇乌碱(8-DCA)、去乙酰粗茎乌头碱甲(SACCA)、草乌甲素(CCA)和大黄素(ED)的单位面积皮肤渗透量。
表3可以看出，三乌胶丸提取物中6种特征性成分在不同溶剂中体外渗透效果不同，与其他溶剂体系比较，低共熔溶剂-三乌胶丸提取物混合体系的体外渗透能力最高，说明低共熔溶剂-三乌胶丸提取物混合体系具有提高经皮递送能力。
表3 TSG、BMA、DCA、SACCA、CCA、ED的透过量
实施例11
实施例5、6和7制备所得溶液进行体外透皮实验，按照实施例10的方法使用离体鼠皮作为皮肤模型进行实验，区别在于，在多功能Franz透皮扩散仪的供体室内分别加入低共熔溶剂-三七提取物混合体系、三七提取物低共熔溶液、三七提取物水溶液、三七提取物10％醇溶液、三七提取物DMSO溶液、三七提取物DMF溶液和三七提取物PEG溶液1mL，在24h后取1.0mL接收液样品，在4℃、10000r/min离心10min，0.22μm微孔滤膜滤过上清液，再用HPLC法分析，计算三七皂苷R1、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rd的单位面积皮肤渗透量。
表4可以看出，三七提取物中3种特征性成分在不同溶剂中体外渗透效果不同，与其他溶剂体系比较，低共熔溶剂-三七提取物混合体系的体外渗透能力最高，低共熔溶剂-三七提取物混合体系具有提高经皮递送能力。
表4 三七皂苷R1、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rd的透过量
实施例12
采用ATR-FTIR和NOESY检测研究低共熔溶液-中药提取物的促渗机理：
实施例1和2制备所得溶液进行体外透皮实验，按照实施例10的方法使用离体鼠皮作为皮肤模型进行实验，在24h后，分别将干燥后的皮肤样品直接进行ATR-FTIR检测：
测试中，使用ZnSe作内部反射晶体，入射角为45℃，将角质层面朝下放置在晶体上，并在4000cm-1-400cm-1范围内记录光谱数据，如图5(a)所示，第一条曲线是空白溶液组，第二条曲线是低共熔溶液(精氨酸:柠檬酸2:1)-三乌胶丸提取物混合体系组，第三条曲线是低共熔溶液(赖氨酸:柠檬酸2:1)-三乌胶丸提取物混合体系组，选择角蛋白振动区域(1600cm-1-1700cm-1)和脂质振动区域(2800cm-1-3000cm-1)进行进一步研究，与空白相比，在≈2850cm-1处下面两组曲线的CH2对称拉伸峰面积减少表明脂质提取，峰位移(CentersymCH2)发生蓝移表明脂质流化，此外，酰胺I峰(≈1650cm-1)中α-helix的峰面积减少表明角蛋白不稳定，反之面积增大表明角蛋白稳定，用软件Origin 2018对图谱进行基线校正，用软件Peakfit(v4.12)执行峰去卷积的拟合程序，并对≈2800cm-1-3000cm-1和≈1600cm-1-1700cm-1处的峰进行去卷积，并指定单峰，从图5(b)中可以看到，两种碱性氨基酸构成的体系对角质层作用一致，均呈现出相似的规律，其中脂质区Δ(νsymCH2)均为正值，代表≈2850cm-1处CH2对称拉伸峰的面积相比空白而言增加了，说明有脂质流化的作用，且Δ(CentersymCH2)值为负，代表≈2850cm-1处CH2对称拉伸峰发生了红移，说明有脂质提取的作用；另外，角蛋白区Δ(αhelix)均为负值，说明对角蛋白不稳定，有刺激性，说明这两种体系对角质层脂质和角蛋白都有作用，脂质区域表现在脂质的提取和流化双重作用，角蛋白区域表现在角蛋白的刺激作用。
分别称取实施例1和实施例3制备所得低共熔溶剂-三乌胶丸提取物混合体系和三乌胶丸提取物的低共熔溶液各30mg，用氘代水溶解置于核磁管中，并分别做2D NOESY谱比较两个谱的相关性差异，从2D NOESY谱中根据H-H相关性的多少来判断体系的促渗能力，其中，相关性越多代表低共溶溶剂和中药提取物之间形成的氢键越多，相互作用力越强，形成的体系更加稳定，如图5(c)中所示的圆圈，可以看到低共熔溶剂-三乌胶丸提取物混合体系比三乌胶丸提取物低共熔溶液的相关性更多，说明实施例1形成的低共熔体系更稳定。
Claims (5)
1.一种低共熔溶剂-中药提取物混合体系的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
将目标中药提取物与氢键供体、氢键受体搅拌混合后加热处理，得到低共熔溶剂-中药提取物混合体系。
2.根据权利要求1所述低共熔溶剂-中药提取物混合体系的制备方法，其特征在于，目标中药提取物为单味中药提取物或复方中药提取物。
3.根据权利要求1所述低共熔溶剂-中药提取物混合体系的制备方法，其特征在于，目标中药提取物占三者总质量的5％～10％。
4.根据权利要求1所述低共熔溶剂-中药提取物混合体系的制备方法，其特征在于，氢键供体与氢键受体的摩尔比为1:1～1:2；所述氢键受体包括季铵盐或两性离子，季铵盐为氯化胆碱，两性离子为甜菜碱；氢键供体包括氨基酸、尿素、硫脲、羧酸、多元醇、糖类或三氟乙酰胺。
5.根据权利要求1所述低共熔溶剂-中药提取物混合体系的制备方法，其特征在于，加热处理的温度为90～100℃；加热处理的时间为20～60min。
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| CN112159342A (zh) * | 2020-09-29 | 2021-01-01 | 沈阳药科大学 | 氨基酸类天然低共熔溶剂提取虾壳中虾青素的方法 |
| CN112375075A (zh) * | 2020-10-22 | 2021-02-19 | 浙江中医药大学 | 一种利用天然低共熔溶剂提取葛根素的方法 |
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2021
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