CN103463122A - 一种复方氟尿嘧啶注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种复方氟尿嘧啶注射液及其制备方法。所述复方氟尿嘧啶注射液的包封率在65-75%之间，平均粒径≤0.30μm。本发明中的复方氟尿嘧啶注射液的包封率较高，且稳定性良好。本发明的制备方法改变复方氟尿嘧啶注射液处方中脂溶性成分和水溶性成分的混合方式，从而得到比现有技术所制得产品更高的包封率。
Description
技术领域
本发明涉及一种复方氟尿嘧啶注射液以及制备方法，所述的复方氟尿嘧啶注射液的包封率在65-75%之间。
背景技术
氟尿嘧啶是一种水中溶解度低的药物，分子量小，分子中有两个活泼的酰亚胺基，存在烯醇型互变异构。目前，除复方氟尿嘧啶注射液外，关于氟尿嘧啶的剂型还有很多，如片剂、胶囊及其水溶性注射液等。这些剂型剂量较大，毒性反应严重，口服给药时，吸收不规则，生物利用度低。因此，到目前为止，除复方氟尿嘧啶注射液外，其他氟尿嘧啶的常规的剂型均不认为是最适合患者的理想剂型。
复方氟尿嘧啶注射液是一种多相脂质体混悬静脉注射液，为复方制剂，每10ml内含有氟尿嘧啶40mg，人参多糖40mg，上个世纪八十年代由我国自主研发而成，1987年上市，至今应用近30年。它主要含有氟尿嘧啶、油酸、人参多糖、豆磷脂、胆固醇等，其中，氟尿嘧啶和油酸具有抗癌的作用；人参多糖对人体的免疫功能有激活作用，能够增强免疫；加入辅料制得的复方氟尿嘧啶注射液临床用于消化道癌症（结肠癌、直肠癌、胃癌）、乳腺癌、原发性肝癌等癌症的治疗，同时还能达到供给患者能量的作用，目前被广泛应用于临床。
脂质体是药剂学领域一种新型的给药系统，它的双分子层结构与生物膜类似，不仅能够包封水溶性和脂溶性药物，保持被包封的药物性质不变；同时具有良好的生物相容性，对网状内皮系统（reticulo-endothelial system,RES）具有趋向性，实现所包封药物的缓释控释，降低药物毒性，延长药物半衰期(t1/2)，增加生物利用度，促进药物透皮吸收。按照所包含类脂质双分子层的层数不同，脂质体分为单室脂质体和多室脂质体。
多相脂质体混悬静脉注射液是沈阳药科大学顾学裘教授于1982年主持研究而成。它是一种复合的分散体系，包含了单室脂质体、多室脂质体、水包油(O/W)或水包油包水(W/O/W)型乳滴，以及脂溶性药物被非离子表面活性剂增溶的胶团。
评价多相脂质体混悬静脉注射液质量的指标有粒径大小、粒径分布和包封率等，其中药物的包封率是衡量质量的一个重要指标。复方氟尿嘧啶注射液的国家标准（WS-10001-(HD-0635)-2002）规定其包封率应在40%以上，目前现有技术的复方氟尿嘧啶注射液的包封率在40%到60%之间，虽然已经超过国家标准，但是仍然很低，对复方氟尿嘧啶注射液的质量有着严重的负面影响，这主要体现在复方氟尿嘧啶注射液由于包封率较低而带来的稳定性低，药物易渗漏，药物毒性反应增加，从而导致治疗指数低等问题。
发明内容
复方氟尿嘧啶注射液虽然已被广泛使用，但是脂质体的包封率较低，从而导致药物稳定性的降低，药物易渗漏，增加了复方氟尿嘧啶注射液的药物毒性，降低药物治疗指数等问题。因此，改善制剂的包封率，提高制剂的稳定性与安全性，提供一种包封率高，稳定性好，使用更安全的复方氟尿嘧啶注射液是十分有意义的。
本发明的目的正是提供一种改善现有技术中复方氟尿嘧啶注射液包封率的方法，相对于已有的复方氟尿嘧啶注射液，提供一种包封率高，稳定性好，粒径小且均匀，临床用药安全有效的复方氟尿嘧啶注射液。
通过大量的研究，复方氟尿嘧啶注射液制备工艺是影响其包封率的主要原因。本发明通过对复方氟尿嘧啶注射液制备工艺的设计与筛选，确定了能够让氟尿嘧啶在分散相中的包封率增加，脂质体的稳定性也有明显提高的复方氟尿嘧啶注射液制备工艺。
本发明的核心在于通过试验研究，提供了一种具有高包封率的复方氟尿嘧啶注射液，并且提供相关的复方氟尿嘧啶注射液制备工艺。
本发明的第一个目的是提供一种包封率高的复方氟尿嘧啶注射液，所述复方氟尿嘧啶注射液为乳白色均匀的多相脂质体混悬注射液。
本发明的第二个目的是提供一种制备上述复方氟尿嘧啶注射液的方法。
如何提高复方氟尿嘧啶注射液的包封率，从而提高其稳定性是本发明要解决的关键性问题。
本发明提供了一种复方氟尿嘧啶注射液，包含：
其中，除可药用的缓冲液的加入量是按其体积（单位：ml）占所制备注射液的全量体积（单位：ml）的百分比（v/v）计算外，其他组分的加入量均分别按其质量（单位：g）占所制备注射液的全量体积（单位：ml）的百分比（g/v）计算。
所述复方氟尿嘧啶注射液的包封率在65%-75%之间，平均粒径≤0.30μm，为乳白色均匀的多相脂质体混悬注射液。
所述可药用的缓冲液是一种能抵抗外来少量强酸、强碱或稍加稀释而使溶液pH基本保持不变的，可用于制药研究与生产的缓冲溶液，可以根据现有技术，并遵循适合注射液使用的原则制备，pH=7.5-9.0的缓冲液，包括例如磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液、碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液、磷酸盐缓冲液等。
根据一个实施方案，所述可药用的缓冲液的pH=8.4。根据一个实施方案，所述可药用的缓冲液是磷酸盐缓冲液。对于本发明涉及的磷酸盐缓冲液（pH=7.5-9.0），本领域技术人员可以根据现有技术，并遵循适合注射液使用的原则进行配制，例如由磷酸、磷酸盐类、氢氧化钠的任意组合或者由两种或两种以上磷酸盐类物质的任意组合，混合溶解配制而成。根据另一个实施方案，所述可药用的缓冲液是由质量（单位：g）分别占所制备注射液的全量体积（单位：ml）的百分比（g/v）计算的0.678%磷酸氢二钠和0.0165%磷酸二氢钠用注射用水混合溶解配制成。根据另一个实施方案，所述可药用的缓冲液配制成体积占所制备注射液的全量体积的百分比（v/v）为90%。
根据一个实施方案，本发明涉及的磷脂为豆磷脂或卵磷脂或豆磷脂与卵磷脂任意比的混合物。优选地，豆磷脂是精制豆磷脂，卵磷脂是蛋黄卵磷脂，更优选精制豆磷脂。
根据一个实施方案，所述包封率在68%-72%之间。
本发明的复方氟尿嘧啶注射液的规格可以根据需要确定。在一个实施方案中，该注射液的规格为10ml:40mg(注射液体积(ml):注射液中氟尿嘧啶的量（mg）)。根据试验研究，本发明的所述可药用的缓冲液的加入量不会导致本发明注射液中药物组分的含量发生改变，相反，为了保证药物组分含量不发生改变，除了加入可药用的缓冲液外，还应该相应地补充注射用水至所需全量，才能保证制备本发明注射液各组分的配比。
所述复方氟尿嘧啶注射液中的聚乙烯吡咯烷酮（PVP）在本领域中又称为聚乙烯吡咯啉酮或聚乙烯吡咯酮啉，其主要作为注射液的助溶剂或结晶抑制剂，可以通过药物成分和PVP之间的缔合作用延长药物固体颗粒在注射液中的沉降时间，阻止药物成分结晶沉淀。
现有技术中制备复方氟尿嘧啶注射液的方法较少，可以采用熔融法、薄膜分散法等常用制备脂质体的方法来进行制备，但经过实际操作发现这些方法所得的包封率较低。本发明与现有技术中各种方法制备得到的复方氟尿嘧啶注射液的本质区别在于：本发明所述的复方氟尿嘧啶注射液的制备方法改变复方氟尿嘧啶注射液处方中脂溶性成分和水溶性成分的混合方式，从而得到比现有技术所制得产品更高的包封率。
为了得到本发明所述的复方氟尿嘧啶注射液，可以利用本发明的复方氟尿嘧啶注射液的制备方法来提高复方氟尿嘧啶注射液的包封率，从而提高其稳定性。
本发明提供的提高脂质体形式的复方氟尿嘧啶注射液包封率的制备方法包括如下两种。
制备方法1：
在该制备方法中，按照以下的配比进行原料配制：
其中，除可药用的缓冲液的加入量是按其体积（单位：ml）占所制备注射液的全量体积（单位：ml）的百分比（v/v）计算外（以下同），其他组分的加入量均分别按其质量（单位：g）占所制备注射液的全量体积（单位：ml）的百分比（g/v）计算。
所述方法1包括以下步骤：（1）称取吐温-80、维生素E、油酸、胆固醇，110-150℃加热熔融，得①液；（2）配制pH值为7.5-9.0，体积占所制备注射液的全量体积的百分比（v/v）为75%-92%的可药用的缓冲液；称取氟尿嘧啶、聚乙烯吡咯烷酮，用体积占所制备注射液的全量体积的百分比（v/v）为35-50%的可药用的缓冲液溶解，得②液；称取人参多糖，用其余的可药用的缓冲液溶解，得③液；在②液、③液中分别加入活性炭，加热并过滤除炭，分别得滤液④液、⑤液，将④液和⑤液在50-90℃水浴保温备用；（3）称取磷脂，加入到④液中，搅拌待分散为乳白色液体，该乳白色液体为⑥液，将该液体在70-90℃水浴保温；（4）将①液与⑥液混合剪切乳化，所得乳液为⑦液，将⑦液于50-90℃水浴保温备用；（5）将⑤液加至⑦液中，在50-90℃水浴中搅拌，放冷后补充注射用水至全量，并用高压均质机乳化，压力为5-60MPa，接着用0.4-8um滤膜过滤；（6）灌封，并灭菌。
对于所述可药用的缓冲液（pH=7.5-9.0），本领域技术人员可以根据现有技术并遵循适合注射液使用的原则进行配制，例如磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液、碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液、磷酸盐缓冲液等。在一个实施方案中，所述步骤（2）中可药用的缓冲液pH值配制为8.4。根据一个实施方案，所述可药用的缓冲液是磷酸盐缓冲液。对于本发明涉及的磷酸盐缓冲液（pH=7.5-9.0），本领域技术人员可以根据现有技术，并遵循适合注射液使用的原则进行配制，例如由磷酸、磷酸盐类、氢氧化钠的任意组合或者由两种或两种以上磷酸盐类物质的任意组合，混合溶解配制而成。根据另一个实施方案，所述可药用的缓冲液是由质量（单位：g）分别占所制备注射液的全量体积（单位：ml）的百分比（g/v）计算的0.678%磷酸氢二钠和0.0165%磷酸二氢钠用注射用水混合溶解配制成。根据另一个实施方案，所述可药用的缓冲液配制成体积占所制备注射液的全量体积的百分比（v/v）为90%。
在一个实施方案中，所述步骤（1）中吐温-80、维生素E、油酸和胆固醇的熔融温度为120℃。
在一个实施方案中，所述步骤（2）中在②液、③液中加入活性炭的量为其质量（单位：g）占所需加入溶液全量的体积（单位：ml）百分比（g/v）是0.1-1%。在另一个实施方案中，所述步骤（2）中在②液、③液中加入活性炭的量为其质量（单位：g）占所需加入溶液全量的体积（单位：ml）百分比（g/v）是0.1%。在另一个实施方案中，所述步骤（2）中的加热在100℃下进行并持续15-60min。优选加热方式为煮沸或者100℃流通蒸汽，更优选煮沸，加热时间优选20min。
在一个实施方案中，在所述步骤（2）中用体积占所制备注射液的全量体积的百分比（v/v）为45%的可药用的缓冲液溶解氟尿嘧啶、聚乙烯吡咯烷酮，用其余的可药用的缓冲液溶解人参多糖。在另一个实施方案中，所述步骤（2）中滤液④液、⑤液是在80℃水浴保温备用。
在一个实施方案中，所述步骤（3）中的磷脂为豆磷脂或卵磷脂或豆磷脂与卵磷脂任意比的混合物。优选地，豆磷脂是精制豆磷脂，卵磷脂是蛋黄卵磷脂，更优选精制豆磷脂。在另一个实施方案中，所述步骤（3）中⑥液的水浴温度为80℃。
在一个实施方案中，所述步骤（4）中将①液与⑥液混合剪切乳化。优选将①液缓慢加入⑥液中剪切乳化或将⑥液缓慢加入①液中剪切乳化，更优选将①液缓慢加入⑥液中剪切乳化，所述的缓慢加入是指以每秒占所加溶液量4%的速度加入目的溶液中。所述剪切乳化的转速为3500-24000rpm，优选7000rpm；乳化5-60min，优选40min。在另一个实施方案中，所述步骤（4）中所得乳液⑦液，在80℃水浴保温备用。
在一个实施方案中，所述步骤（5）中的搅拌持续15-60min，优选40min；转速为200-2000rpm，优选700rpm。在另一个实施方案中，所述步骤（5）中的水浴温度为80℃。在另一个实施方案中，所述步骤（5）中是采用高压均质机乳化1-3次，优选2次；压力5-60Mpa，优选40Mpa。在另一个实施方案中，所述步骤（5）中的滤膜优选是5μm滤膜。
在一个实施方案中，所述步骤（6）中的灭菌是100℃流通蒸汽并持续30min。
制备方法2：
在该制备方法中，按照以下的配比进行原料配制：
其中，除可药用的缓冲液的加入量是按其体积（单位：ml）占所制备注射液的全量体积（单位：ml）的百分比（v/v）计算外（以下同），其他组分的加入量均分别按其质量（单位：g）占所制备注射液的全量体积（单位：ml）的百分比（g/v）计算。
所述方法2包括以下步骤：（1）称取吐温-80、维生素E、油酸、胆固醇，110-150℃加热熔融，得①液；（2）配制pH值为7.5-9.0，体积占所制备注射液的全量体积的百分比（v/v）为75%-92%的可药用的缓冲液；称取氟尿嘧啶、聚乙烯吡咯烷酮、人参多糖，用体积占所制备注射液的全量体积的百分比（v/v）为35-50%的可药用的缓冲液溶解，得②液；在②液中加入活性炭，加热并过滤除炭，所得滤液为③液；在其余的可药用的缓冲液中加入活性炭，加热并过滤除炭，所得滤液为④液；将③液和④液在50-90℃水浴保温备用；（3）称取磷脂，加入到③液中，搅拌待分散为乳白色液体，该乳白色液体为⑤液，将该液体在70-90℃水浴保温；（4）将①液与⑤液混合剪切乳化，所得乳液为⑥液，将⑥液在50-90℃水浴保温备用；（5）将④液加至⑥液中，在50-90℃水浴中搅拌，放冷后补充注射用水至全量，并用高压均质机乳化，压力为5-60MPa，接着用0.4-8um滤膜过滤；（6）灌封，并灭菌。
对于所述可药用的缓冲液（pH=7.5-9.0），本领域技术人员可以根据现有技术并遵循适合注射液使用的原则进行配制，例如磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液、碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液、磷酸盐缓冲液等。在一个实施方案中，所述步骤（2）中可药用的缓冲液pH值配制为8.4。根据一个实施方案，所述可药用的缓冲液是磷酸盐缓冲液。对于本发明涉及的磷酸盐缓冲液（pH=7.5-9.0），本领域技术人员可以根据现有技术，并遵循适合注射液使用的原则进行配制，例如由磷酸、磷酸盐类、氢氧化钠的任意组合或者由两种或两种以上磷酸盐类物质的任意组合，混合溶解配制而成。根据另一个实施方案，所述可药用的缓冲液是由质量（单位：g）分别占所制备注射液的全量体积（单位：ml）的百分比（g/v）计算的0.678%磷酸氢二钠和0.0165%磷酸二氢钠用注射用水混合溶解配制成。根据另一个实施方案，所述可药用的缓冲液配制成体积占所制备注射液的全量体积的百分比（v/v）为90%。
在一个实施方案中，所述步骤（1）中吐温-80、维生素E、油酸和胆固醇的熔融温度为120℃。
在一个实施方案中，所述步骤（2）中在②液、其余的可药用的缓冲液中加入活性炭的量为其质量（单位：g）占所需加入溶液全量的体积（单位：ml）百分比（g/v）是0.1-1%。在另一个实施方案中，所述步骤（2）中在②液、其余的可药用的缓冲液中加入活性炭的量为其质量（单位：g）占所需加入溶液全量的体积（单位：ml）百分比（g/v）是0.1%。在另一个实施方案中，所述步骤（2）中的加热在100℃下进行并持续15-60min。优选加热方式为煮沸或者100℃流通蒸汽，更优选煮沸，加热时间优选20min。
在一个实施方案中，在所述步骤（2）中用体积占所制备注射液的全量体积的百分比（v/v）为45%的可药用的缓冲液溶解氟尿嘧啶、聚乙烯吡咯烷酮和人参多糖。在另一个实施方案中，所述步骤（2）中滤液③液、④液是在80℃水浴保温备用。
在一个实施方案中，所述步骤（3）中的磷脂为豆磷脂或卵磷脂或豆磷脂与卵磷脂任意比的混合物。优选地，豆磷脂是精制豆磷脂，卵磷脂是蛋黄卵磷脂，更优选精制豆磷脂。在一个实施方案中，所述步骤（3）中⑤液的水浴温度为80℃。
在一个实施方案中，所述步骤（4）中将①液与⑤液缓慢混合剪切乳化。优选将①液缓慢加入⑤液中剪切乳化或将⑤液缓慢加入①液中剪切乳化，更优选将①液缓慢加入⑤液中剪切乳化，所述的缓慢加入是指以每秒占所加溶液量4%的速度加入目的溶液中。所述剪切乳化的转速为3500-24000rpm，优选7000rpm；乳化5-60min，优选40min。在另一个实施方案中，将所述步骤（4）中所得乳液⑥液在80℃水浴保温备用。
在一个实施方案中，所述步骤（5）中的搅拌持续15-60min，优选40min；转速为200-2000rpm，优选700rpm。在另一个实施方案中，所述步骤（5）中水浴温度为80℃。在另一个实施方案中，所述步骤（5）中是采用高压均质机乳化1-3次，优选2次；压力5-60Mpa，优选40Mpa。在另一个实施方案中，所述步骤（5）中的滤膜优选是5um滤膜。
在一个实施方案中，所述步骤（6）中的灭菌是100℃流通蒸汽并持续30min。
在制药领域，脂质体包封率定义是指在脂质体等微粒中的药物量与整个分散体系中药物总量的百分比。检测脂质体包封率的方法需要根据药物的性质与采用的分离手段来决定，包括超速离心法、超滤膜法、微型柱离心法、凝胶柱分离法等，对于复方氟尿嘧啶注射液，可以参照国家标准（WS-10001-(HD-0635)-2002）中规定的包封率测定方法对包封率进行检测。该国家标准具体内容如下：
精密量取样品10ml，置于离心管中，控制温度在10℃±2℃，以每分钟18000转的转速，离心15分钟，小心吸取脂质体层，置10ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置50ml量瓶中，用甲醇-水（1∶5）的溶液稀释至刻度，摇匀，照含量测定项下的色谱条件进行测定，取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，量取峰面积为A；同时精密量取本品1ml置50ml量瓶中，按上述方法自“用甲醇-水（1∶5）的溶液稀释至刻度”起，同法操作，量取峰面积为B，按下式计算，包封率不得低于40%。
包封率=（A/B）×100%
含量测定项下的色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-三乙胺（16:84:0.2）为流动相，用80%磷酸溶液调节pH值至4.0；检测波长为266nm。理论板数按氟尿嘧啶峰计算应不低于1000。
本发明的有益效果是：
1、本发明中的复方氟尿嘧啶注射液的包封率较高，在65%-75%之间。通过本发明提供的制备工艺，能够有效提高复方氟尿嘧啶注射液包封率。并且粒径检测结果显示，本发明的复方氟尿嘧啶注射液平均粒径≤0.30μm。
2、本发明的复方氟尿嘧啶注射液稳定性良好。光照试验和温度对稳定性的影响试验显示，本发明的复方氟尿嘧啶注射液的包封率受光照的时间或温度的影响远小于现有技术产品。
附图说明
图1是根据实施例1样品1包封率试验所得A HPLC色谱峰。
图2是根据实施例1样品1包封率试验所得B HPLC色谱峰。
具体实施方式
下面提供具体实施方案以进一步解释本发明，但并不意味对本发明的任何限制。
对比实施例1
一种复方氟尿嘧啶注射液的制备方法，所得复方氟尿嘧啶注射液的平均包封率为42.6%，乳粒均匀，平均粒径大小为0.351μm。（样品9）。
1、称取精制豆磷脂200g、胆固醇100g、吐温-80140g、维生素E10g、油酸100g溶于氯仿溶液中得①液。
2、将①液进行旋转蒸发，蒸干氯仿得到固体薄膜。
3、称取磷酸氢二钠67.8g、磷酸二氢钠1.65g，用注射用水溶解，配制成pH值为8.4的缓冲液9000ml；称取氟尿嘧啶40g、聚乙烯吡咯烷酮100g、人参多糖40g，用4500ml的缓冲液溶解，得②液。在②液、剩余缓冲液中分别加入0.1%（g/v）的活性炭，煮沸20min，过滤除炭，分别得滤液③液、④液，50℃水浴保温备用。
4、用③液溶解步骤（2）中蒸干氯仿所得到固体薄膜，经剪切机7000rpm搅拌30min，后加入④液放冷并补充注射用水至10000ml，高压均质机乳化2次，压力为40MPa，用5um滤膜过滤。
5、灌封，100℃流通蒸汽，灭菌30min。
对比实施例2
一种复方氟尿嘧啶注射液的制备方法，所得复方氟尿嘧啶注射液的平均包封率为44.2%，乳粒均匀，平均粒径大小为0.274μm。（样品10）。
1、称取吐温-80140g、维生素E10g、精制豆磷脂200g、65℃加热熔融，得①液。
2、称取油酸100g、胆固醇100g加热使其熔融后，加入①液中混匀，得②液，65℃水浴保温备用。
3、称取磷酸氢二钠67.8g、磷酸二氢钠1.65g、聚乙烯吡咯烷酮100g、人参多糖40g，用注射用水溶解，配制成溶液9000ml，为③液。称取氟尿嘧啶40g，用4500ml的③液溶解，得④液。在④液、其余的溶液中分别加入0.1%（g/v）的活性炭，煮沸20min，过滤除炭，合并滤液后，得⑤液，在65℃水浴保温备用。
4、将②液加入⑤液中剪切乳化，转速为3500rpm，乳化40min，放冷并补充注射用水至10000ml，高压均质机乳化2次，压力为40MPa，用5um滤膜过滤。
5、灌封，100℃流通蒸汽，灭菌30min。
实施例1
一种复方氟尿嘧啶注射液的制备方法，所得复方氟尿嘧啶注射液的平均包封率为70.5%，乳粒均匀，平均粒径大小为0.155μm。（样品1）。
1、称取吐温-80140g、维生素E10g、油酸100g、胆固醇100g，120℃加热熔融，得①液。
2、称取磷酸氢二钠67.8g、磷酸二氢钠1.65g、用注射用水溶解，配制成pH值为8.4的缓冲液9000ml；取氟尿嘧啶40g、聚乙烯吡咯烷酮100g，用4500ml的缓冲液溶解，得②液。称取人参多糖40g，用其余的缓冲液溶解，得③液。在②液、③液中分别加入0.1%（g/v）的活性炭，煮沸20min，过滤除炭，分别得滤液④液、⑤液，在80℃水浴保温备用。
3、称取精制豆磷脂200g，加入到④液中，搅拌待分散为乳白色液体，该液体为⑥液，将⑥液在80℃水浴保温。
4、将①液缓慢加入⑥液中剪切乳化，转速为7000rpm，乳化40min，所得乳液为⑦液，将⑦液在80℃水浴保温备用。
5、将⑤液加至⑦液中，在80℃水浴中搅拌40min，转速为700rpm，放冷并补充注射用水加至10000ml，高压均质机乳化2次，压力为40MPa，用5um滤膜过滤。
6、灌封，100℃流通蒸汽，灭菌30min。
实施例2
一种复方氟尿嘧啶注射液的制备方法，所得复方氟尿嘧啶注射液的平均包封率为67.6%，乳粒均匀，平均粒径大小为0.182μm。（样品2）。
1、称取吐温-80140g、维生素E10g、油酸100g、胆固醇100g，110℃加热熔融，得①液。
2、称取氢氧化钠13.91g、磷酸二氢钾57.8g，用注射用水溶解，配制成pH值为7.5的缓冲液9200ml；取氟尿嘧啶40g、聚乙烯吡咯烷酮100g，用5000ml的缓冲液溶解，得②液。称取人参多糖40g，用其余的缓冲液溶解，得③液。在②液、③液中分别加入0.5%（g/v）的活性炭，100℃流通蒸汽灭菌15min，过滤除炭，分别得滤液④液、⑤液，在将④液和⑤液50℃水浴保温备用。
3、称取蛋黄卵磷脂200g，加入到④液中，搅拌待分散为乳白色液体，该液体为⑥液，将⑥液在70℃水浴保温。
4、将⑥液缓慢加入①液中剪切乳化，转速为3500rpm，乳化60min，所得乳液为⑦液，将⑦液在50℃水浴保温备用。
5、将⑤液加至⑦液中，在50℃水浴中搅拌15min，转速为2000rpm，放冷并补充注射用水至10000ml，高压均质机乳化1次，压力为60MPa，用0.4um滤膜过滤。
6、灌封，100℃流通蒸汽，灭菌30min。
实施例3
一种复方氟尿嘧啶注射液的制备方法，所得复方氟尿嘧啶注射液的平均包封率为66.4%，乳粒均匀，平均粒径大小为0.164μm。（样品3）。
1、称取吐温-80140g、维生素E10g、油酸100g、胆固醇100g，120℃加热熔融，得①液。
2、称取磷酸氢二钠67.8g、磷酸二氢钾1.9g，用注射用水溶解，配制成pH值为8.4的缓冲液9000ml；取氟尿嘧啶40g、聚乙烯吡咯烷酮100g，用4500ml的缓冲液溶解，得②液。称取人参多糖40g，用其余的缓冲液溶解，得③液。在②液、③液中分别加入0.5%（g/v）的活性炭，煮沸40min，过滤除炭，分别得滤液④液、⑤液，将④液和⑤液在90℃水浴保温备用。
3、称取质量比为6:4（g/g）的精制豆磷脂与蛋黄卵磷脂的混合物200g，加入到④液中，搅拌待分散为乳白色液体，该液体为⑥液，将⑥液在70℃水浴保温。
4、将①液缓慢加入⑥液中剪切乳化，转速为17000rpm，乳化5min，所得乳液为⑦液，将⑦液在90℃水浴保温备用。
5、将⑤液加至⑦液中，在90℃水浴中搅拌40min，转速为1500rpm，放冷并补充注射用水至10000ml，高压均质机乳化1次，压力为5MPa，用8um滤膜过滤。
6、灌封，100℃流通蒸汽，灭菌30min。
实施例4
一种复方氟尿嘧啶注射液的制备方法，所得复方氟尿嘧啶注射液的平均包封率为74.8%，乳粒均匀，平均粒径大小为0.122μm。（样品4）。
1、称取吐温-80140g、维生素E10g、油酸100g、胆固醇100g，150℃加热熔融，得①液。
2、称取磷酸氢二钾174.0g、磷酸二氢钾0.99g，用注射用水溶解，配制成pH值为9.0的缓冲液7500ml；取氟尿嘧啶40g、聚乙烯吡咯烷酮100g，用3500ml的缓冲液溶解，得②液。称取人参多糖40g，用其余的缓冲液溶解，得③液。在②液、③液中分别加入1.0%（g/v）的活性炭，煮沸60min，过滤除炭，分别得滤液④液、⑤液，将④液和⑤液在90℃水浴保温备用。
3、称取精制豆磷脂200g，加入到④液中，搅拌待分散为乳白色液体，该液体为⑥液，将⑥液于90℃水浴保温。
4、将①液缓慢加入⑥液中剪切乳化，转速为24000rpm，乳化5min，所得乳液为⑦液，将⑦液在90℃水浴保温备用。
5、将⑤液加至⑦液中，在90℃水浴中搅拌60min，转速为200rpm，放冷并补充注射用水至10000ml，高压均质机乳化3次，压力为5MPa，用5um滤膜过滤。
6、灌封，100℃流通蒸汽，灭菌30min。
实施例5
一种复方氟尿嘧啶注射液的制备方法，所得复方氟尿嘧啶注射液的平均包封率为68.2%，乳粒均匀，平均粒径大小为0.136μm。（样品5）。
1、称取吐温-80140g、维生素E10g、油酸100g、胆固醇100g，120℃加热熔融，得①液。
2、称取柠檬酸5.2g、磷酸氢二钠311.7g、用注射用水溶解，配制成pH值为8.0的缓冲液9000ml；取氟尿嘧啶40g、聚乙烯吡咯烷酮100g，用4500ml的缓冲液溶解，得②液。称取人参多糖40g，用其余的缓冲液溶解，得③液。在②液、③液中分别加入0.1%（g/v）的活性炭，煮沸20min，过滤除炭，分别得滤液④液、⑤液，在80℃水浴保温备用。
3、称取精制豆磷脂200g，加入到④液中，搅拌待分散为乳白色液体，该液体为⑥液，将⑥液在80℃水浴保温。
4、将①液缓慢加入⑥液中剪切乳化，转速为7000rpm，乳化40min，所得乳液为⑦液，将⑦液在80℃水浴保温备用。
5、将⑤液加至⑦液中，在80℃水浴中搅拌40min，转速为700rpm，放冷并补充注射用水加至10000ml，高压均质机乳化2次，压力为40MPa，用5um滤膜过滤。
6、灌封，100℃流通蒸汽，灭菌30min。
实施例6
一种复方氟尿嘧啶注射液的制备方法，所得复方氟尿嘧啶注射液的平均包封率为69.9%，乳粒均匀，平均粒径大小为0.153μm。（样品6）。
1、称取吐温-80140g、维生素E10g、油酸100g、胆固醇100g，120℃加热熔融，得①液。
2、称取磷酸氢二钠67.8g、磷酸二氢钠1.65g、用注射用水溶解，配制成pH值为8.4的缓冲液9000ml；取氟尿嘧啶40g、聚乙烯吡咯烷酮100g、人参多糖40g，用4500ml的缓冲液溶解，得②液，在②液中加入0.1%（g/v）活性炭，煮沸20min，过滤除炭，所得滤液为③液；在其余的缓冲液中加入0.1%（g/v）的活性炭，煮沸20min，过滤除炭，所得滤液为④液；将③液和④液于80℃水浴保温备用。
3、称取精制豆磷脂200g，加入到③液中，搅拌待分散为乳白色液体，该液体为⑤液，将⑤液在80℃水浴保温。
4、将①液缓慢加入⑤液中剪切乳化，转速为7000rpm，乳化40min，所得乳液为⑥液，将⑥液在80℃水浴保温备用。
5、将④液加至⑥液中，在80℃水浴中搅拌40min，转速为700rpm，放冷并补充注射用水至10000ml，高压均质机乳化2次，压力为40MPa，用5um滤膜过滤。
6、灌封，100℃流通蒸汽，灭菌30min。
实施例7
一种复方氟尿嘧啶注射液的制备方法，所得复方氟尿嘧啶注射液的平均包封率为67.9%，乳粒均匀，平均粒径大小为0.148μm。（样品7）。
1、称取吐温-80140g、维生素E10g、油酸100g、胆固醇100g，110℃加热熔融，得①液。
2、称取磷酸氢二钾174.0g、磷酸二氢钾0.99g，用注射用水溶解，配制成pH值为9.0的缓冲液7500ml；取氟尿嘧啶40g、聚乙烯吡咯烷酮100g、人参多糖40g，用3500ml的缓冲液溶解，得②液，在②液中加入0.5%（g/v）活性炭，100℃流通蒸汽灭菌15min，过滤除炭，所得滤液为③液；在其余的缓冲液中加入0.5%（g/v）活性炭，100℃流通蒸汽灭菌15min，过滤除炭，所得滤液为④液；将③液和④液在50℃水浴保温备用。
3、称取蛋黄卵磷脂200g，加入到③液中，搅拌待分散为乳白色液体，该液体为⑤液，将⑤液在70℃水浴保温。
4、将⑤液缓慢加入①液中剪切乳化，转速为24000rpm，乳化5min，为⑥液水浴50℃保温备用。
5、将④液加至⑥液中，在50℃水浴中搅拌60min，转速为200rpm，放冷并补充注射用水至10000ml，高压均质机乳化3次，压力为5MPa，用0.4um滤膜过滤。
6、灌封，100℃流通蒸汽，灭菌30min。
实施例8
一种复方氟尿嘧啶注射液的制备方法，所得复方氟尿嘧啶注射液的平均包封率为66.4%，乳粒均匀，平均粒径大小为0.173μm。（样品8）。
1、称取吐温-80140g、维生素E10g、油酸100g、胆固醇100g，150℃加热熔融，得①液。
2、称取氢氧化钠13.91g、磷酸二氢钾57.8g、用注射用水溶解，配制成pH值为7.5的缓冲液9200ml；取氟尿嘧啶40g、聚乙烯吡咯烷酮100g、人参多糖40g，用5000ml的缓冲液溶解，得②液，在②液中加入1.0%（g/v）活性炭，煮沸60min，过滤除炭，所得滤液为③液；在其余的缓冲液中加入1.0%（g/v）活性炭，煮沸60min，过滤除炭，所得滤液为④液，90℃水浴保温备用。
3、称取质量比为3:7（g/g）的精制豆磷脂与蛋黄卵磷脂混合物200g，加入到③液中，搅拌待分散为乳白色液体，该液体为⑤液，将⑤液在90℃水浴保温。
4、将①液缓慢加入⑤液中剪切乳化，转速为3500rpm，乳化60min，所得乳液为⑥液，将⑥液在90℃水浴保温备用。
5、将④液加至⑥液中，在90℃水浴中搅拌15min，转速为2000rpm，放冷并补充注射用水至10000ml，高压均质机乳化1次，压力为60MPa，用8um滤膜过滤。
6、灌封，100℃流通蒸汽，灭菌30min。
实施例9
包封率的检测精密量取样品10ml，置于10ml离心管中，控制温度在10℃±2℃，18000转/min离心15分钟，吸取脂质体层，置于10ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取0.5ml，置于25ml量瓶中，用甲醇-水（v/v，1:5）的溶液稀释至刻度，摇匀，照“色谱条件与系统适用性试验”项下进行测定，取10ul注入岛津LC-2010AHT高效液相色谱仪，记录色谱图，量取峰面积为A；同时精密量取本品0.5ml置于25ml量瓶中，用甲醇-水（v/v，1:5）的溶液稀释至刻度，摇匀，照“色谱条件与系统适用性试验”项下的色谱条件进行测定，取10ul注入液相色谱仪，记录色谱图，量取峰面积为B；按下式计算。
包封率=（A/B）×100%
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相：甲醇-水-三乙胺（v/v/v，16:84:0.2），用80%（g/ml）磷酸溶液调节pH值至4.0；检测器为紫外检测器；检测波长为266nm，理论板数按氟尿嘧啶峰计算不低于1000。
按照上述包封率测定方法，分别对样品1-11进行测定，各样品平均包封率结果见下表1。
表1各样品平均包封率试验结果（n=3）
| 平均包封率 | RSD | |
| 样品1 | 70.5% | 1.61% |
| 样品2 | 67.6% | 1.67% |
| 样品3 | 66.4% | 1.72% |
| 样品4 | 74.8% | 1.78% |
| 样品5 | 68.2% | 1.73% |
| 样品6 | 69.9% | 1.68% |
| 样品7 | 67.9% | 1.75% |
| 样品8 | 66.4% | 1.68% |
| 样品9 | 42.6% | 1.79% |
| 样品10 | 44.2% | 1.68% |
| 样品11 | 54.7% | 1.65% |
根据实施例1-8和对比实施例1-2分别制得样品10组，每组3批产品。下同。
样品11为江苏振国药业有限公司生产，规格为10ml:40mg。下同。
根据实施例1样品1包封率试验所得A HPLC色谱峰和B HPLC色谱峰的有关数据分别见下表2和3。
表2实施例1样品1包封率试验所得A HPLC色谱峰的有关数据
检测器A Chl 266nm
| 峰# | 保留时间 | 面积 | 高度 | 面积% | 拖尾因子 | 分离度 | 相对保留时间 |
| 1 | 1.416 | 20951 | 459 | 1.081 | 0.536 | 0.000 | 0.000 |
| 2 | 1.750 | 6401 | 411 | 0.330 | 0.000 | 0.318 | 0.000 |
| 3 | 4.038 | 1910977 | 309862 | 98.589 | 1.795 | 0.758 | 0.000 |
| 总计 | 1938329 | 100.000 |
表3实施例1样品1包封率试验所得B HPLC色谱峰的有关数据
检测器A Chl 266nm
| 峰# | 保留时间 | 面积 | 高度 | 面积% | 拖尾因子 | 分离度 | 相对保留时间 |
| 1 | 1.254 | 4392 | 288 | 0.161 | 0.000 | 0.000 | 0.000 |
| 2 | 1.417 | 2161 | 408 | 0.079 | 0.000 | 0.000 | 0.000 |
| 3 | 1.722 | 10112 | 618 | 0.371 | 0.000 | 0.594 | 0.000 |
| 4 | 4.037 | 2710925 | 435156 | 99.389 | 1.801 | 0.866 | 0.000 |
| 总计 | 2727590 | 100.000 |
乳粒粒径检测分别取根据实施例1-8和对比实施例1-2制得的样品1-10，以及样品11，分别利用Coulter LS-230激光粒径分析仪对其乳粒粒径立即进行检测。检测结果表明，样品1-8的乳粒均匀，没有凝聚现象，平均乳粒直径≤0.20μm，结果见下表4。
表4乳粒直径检测结果（n=3）
| 乳粒是否均匀 | 有无凝聚 | 平均乳粒直径 | |
| 样品1 | 均匀 | 无 | 0.155μm |
| 样品2 | 均匀 | 无 | 0.182μm |
| 样品3 | 均匀 | 无 | 0.164μm |
| 样品4 | 均匀 | 无 | 0.122μm |
| 样品5 | 均匀 | 无 | 0.136μm |
| 样品6 | 均匀 | 无 | 0.153μm |
| 样品7 | 均匀 | 无 | 0.148μm |
| 样品8 | 均匀 | 无 | 0.173μm |
| 样品9 | 均匀 | 无 | 0.351μm |
| 样品10 | 均匀 | 无 | 0.274μm |
| 样品11 | 均匀 | 无 | 0.245μm |
实施例11
光照试验分别取样品1-11，置于4000LX光照下20d，每隔一定时间取出测定其包封率，下表5中给出了测定的平均包封率值，结果表明，由本发明提供的方法制备的复方氟尿嘧啶注射液样品1-8的平均包封率均在50%以上，而样品9-11平均包封率低于30%。
表5光照试验检测结果（n=3）
实施例12
对本发明制备的一种复方氟尿嘧啶注射液进行稳定性考察：
取样品1-11，去包装，密封于玻璃瓶中，避光保存，分别置于4℃、40℃的环境中进行稳定性试验考察。其中置于4℃，进行12个月长期稳定性试验，分别于第3、6、9、12个月末观察其外观；按实施例9的包封率测定方法对其包封率进行检测；按实施例10的方法对其粒径进行检测，与0月的检测结果作比较，结果表明，样品1-8的稳定性好于样品9-11的稳定性，其中实施例1制备的样品1和实施例6制备的样品6在4℃环境中的稳定性更好于其他样品，见表6。将样品1-11置于40℃，相对湿度60%的环境中，进行6个月加速试验，分别于第1、2、3、6个月末观察其外观；按实施例9的包封率测定方法对其包封率进行检测；按实施例10的方法对其粒径进行检测，与0月的检测结果进行比较，结果表明，样品1-8的稳定性好于样品9-11的稳定性，其中实施例1制备的样品1和实施例6制备的样品6在40℃环境中的稳定性更好于其他样品，见表7。
表64℃下稳定性考察结果（n=3）
表740℃下稳定性考察结果（n=3）
虽然已经参照具体实施方式对本发明进行了具体描述，但本领域的技术人员应当理解的是，在不偏离本发明的真实精神和范围的情况下，可以对其做出多种变型及等同替换。所有这样的变型及等同替换都应包括在本发明权利要求所限定的范围之内。
Claims (24)
1.一种复方氟尿嘧啶注射液，包含：
其中，所述可药用的缓冲液的pH值为7.5-9.0；除可药用的缓冲液的加入量是按其体积（单位：ml）占所制备注射液的全量体积（单位：ml）的百分比（v/v）计算外，其他组分的加入量均分别按其质量（单位：g）占所制备注射液的全量体积（单位：ml）的百分比（g/v）计算。
所述复方氟尿嘧啶注射液的包封率在65%-75%之间，平均粒径≤0.30μm，为乳白色均匀的多相脂质体混悬注射液。
2.如权利要求1所述的复方氟尿嘧啶注射液，其中，所述可药用的缓冲液是磷酸盐缓冲液。
3.如权利要求1或2所述的复方氟尿嘧啶注射液，其中，所述可药用的缓冲液是由质量（单位：g）分别占所制备注射液的全量体积（单位：ml）的百分比（g/v）计算的0.678%磷酸氢二钠和0.0165%磷酸二氢钠用注射用水混合溶解配制成。
4.如权利要求1-3任一项所述的复方氟尿嘧啶注射液，其中，所述可药用的缓冲液配制成体积（单位：ml）占所制备注射液的全量体积（单位：ml）的百分比（v/v）为90%。
5.如权利要求1-4任一项所述的复方氟尿嘧啶注射液，其中，所述包封率在68%-72%之间。
6.如权利要求1-4任一项所述的复方氟尿嘧啶注射液，其中，所述磷脂是豆磷脂或卵磷脂或豆磷脂与卵磷脂任意比的混合物。
7.一种如权利要求1所述的复方氟尿嘧啶注射液的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
（1）称取吐温-80、维生素E、油酸、胆固醇，110-150℃加热熔融，得①液；
（2）配制pH值为7.5-9.0，体积（单位：ml）占所制备注射液全量体积（单位：ml）的百分比（v/v）为75%-92%的可药用的缓冲液；称取氟尿嘧啶、聚乙烯吡咯烷酮，用体积（单位：ml）占所制备注射液全量体积（单位：ml）的百分比（v/v）为35-50%的可药用的缓冲液溶解，得②液；称取人参多糖，用其余的可药用的缓冲液溶解，得③液；在②液、③液中分别加入活性炭，加热并过滤除炭，分别得滤液④液、⑤液，将④液和⑤液在50-90℃水浴保温备用；
（3）称取磷脂，加入到④液中，搅拌待分散为乳白色液体，该乳白色液体为⑥液，将该液体在70-90℃水浴保温；
（4）将①液与⑥液混合剪切乳化，所得乳液为⑦液，将⑦液于50-90℃水浴保温备用；
（5）将⑤液加至⑦液中，在50-90℃水浴中搅拌，放冷后补充注射用水至全量，并用高压均质机乳化，压力为5-60MPa，接着用0.4-8um滤膜过滤；
（6）灌封，并灭菌。
8.如权利要求7所述的复方氟尿嘧啶注射液的制备方法，其中，所述可药用的缓冲液是磷酸盐缓冲液。
9.如权利要求7或8所述的复方氟尿嘧啶注射液的制备方法，其中，所述可药用的缓冲液是由质量（单位：g）分别占所制备注射液的全量体积（单位：ml）的百分比（g/v）计算的0.678%磷酸氢二钠和0.0165%磷酸二氢钠用注射用水混合溶解配制成。
10.如权利要求7-9任一项所述的复方氟尿嘧啶注射液的制备方法，其中，所述可药用的缓冲液配制成体积（单位：ml）占所制备注射液的全量体积（单位：ml）的百分比（v/v）为90%。
11.如权利要求7所述的复方氟尿嘧啶注射液的制备方法，其中，所述步骤2中的加热在100℃下进行并持续15-60min，加热方式为煮沸或者100℃流通蒸汽。
12.如权利要求7所述的复方氟尿嘧啶注射液的制备方法，其中，所述步骤3中磷脂为豆磷脂或卵磷脂或豆磷脂与卵磷脂任意比的混合物。
13.如权利要求7所述的复方氟尿嘧啶注射液的制备方法，其中，所述步骤4中的将①液与⑥液混合剪切乳化为将①液缓慢加入⑥液中剪切乳化或将⑥液缓慢加入①液中剪切乳化。
14.如权利要求7所述的复方氟尿嘧啶注射液的制备方法，其中，所述步骤4中的剪切乳化时间为5-60min，转速在3500-24000rpm。
15.如权利要求7-14任一项所述的复方氟尿嘧啶注射液的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
（1）称取吐温-80、维生素E、油酸、胆固醇，120℃加热熔融，得①液；
（2）称取质量（单位：g）分别占所制备注射液全量体积（单位：ml）的百分比（g/v）为0.678%和0.0165%的磷酸氢二钠和磷酸二氢钠，配制pH值为8.4，体积（单位：ml）占所制备注射液全量体积（单位：ml）的百分比（v/v）为90%的缓冲液；称取氟尿嘧啶、聚乙烯吡咯烷酮，用体积（单位：ml）占所制备注射液全量体积（单位：ml）的百分比（v/v）为45%的磷酸盐缓冲液溶解，得②液；称取人参多糖，用其余的磷酸盐缓冲液溶解，得③液；在②液、③液中分别加入其质量（单位：g）占所需加入溶液全量的体积（单位：ml）百分比（g/v）0.1%的活性炭，煮沸20min，过滤除炭，分别得滤液④液、⑤液，将④液和⑤液在80℃水浴保温备用；
（3）称取精制豆磷脂，加入到④液中，搅拌待分散为乳白色液体，该乳白色液体为⑥液，将该液体在80℃水浴保温；
（4）将①液缓慢加入⑥液中剪切乳化，转速为7000rpm，乳化40min，所得乳液为⑦液，将⑦液于80℃水浴保温备用；
（5）将⑤液加至⑦液中，在80℃水浴中搅拌40min，转速为700rpm，放冷后补充注射用水至全量，并用高压均质机乳化2次，压力为40MPa，接着用5um滤膜过滤；
（6）灌封，100℃流通蒸汽，灭菌30min。
16.一种如权利要求1所述的复方氟尿嘧啶注射液的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
（1）称取吐温-80、维生素E、油酸、胆固醇，110-150℃加热熔融，得①液；
（2）配制pH值为7.5-9.0，体积（单位：ml）占所制备注射液全量体积（单位：ml）的百分比（v/v）为75%-92%的可药用的缓冲液；称取氟尿嘧啶、聚乙烯吡咯烷酮、人参多糖，用体积（单位：ml）占所制备注射液全量体积（单位：ml）的百分比（v/v）为35-50%的可药用的缓冲液溶解，得②液；在②液中加入活性炭，加热并过滤除炭，所得滤液为③液；在其余的可药用的缓冲液中加入的活性炭，加热并过滤除炭，所得滤液为④液；将③液和④液在50-90℃水浴保温备用；
（3）称取磷脂，加入到③液中，搅拌待分散为乳白色液体，该乳白色液体为⑤液，将该液体在70-90℃水浴保温；
（4）将①液与⑤液混合剪切乳化，所得乳液为⑥液，将⑥液在50-90℃水浴保温备用；
（5）将④液加至⑥液中，在50-90℃水浴中搅拌，放冷后补充注射用水至全量，并用高压均质机乳化，压力为5-60MPa，接着用0.4-8um滤膜过滤；
（6）灌封，并灭菌。
17.如权利要求16所述的复方氟尿嘧啶注射液的制备方法，其中，所述可药用的缓冲液是磷酸盐缓冲液。
18.如权利要求16或17所述的复方氟尿嘧啶注射液的制备方法，其中，所述可药用的缓冲液是由质量（单位：g）分别占所制备注射液的全量体积（单位：ml）的百分比（g/v）计算的0.678%磷酸氢二钠和0.0165%磷酸二氢钠用注射用水混合溶解配制成。
19.如权利要求16-18任一项所述的复方氟尿嘧啶注射液的制备方法，其中，所述可药用的缓冲液配制成体积（单位：ml）占所制备注射液的全量体积（单位：ml）的百分比（v/v）为90%。
20.如权利要求16所述的复方氟尿嘧啶注射液的制备方法，其中，所述步骤2中的加热在100℃下进行并持续15-60min，加热方式为煮沸或者100℃流通蒸汽。
21.如权利要求16所述的复方氟尿嘧啶注射液的制备方法，其中，所述步骤3中磷脂为豆磷脂或卵磷脂或豆磷脂与卵磷脂任意比的混合物。
22.如权利要求16所述的复方氟尿嘧啶注射液的制备方法，其中，所述步骤4中的将①液与⑤液混合剪切乳化为将①液缓慢加入⑤液中剪切乳化或将⑤液缓慢加入①液中剪切乳化。
23.如权利要求22所述的复方氟尿嘧啶注射液的制备方法，其中，所述步骤4中的剪切乳化时间为5-60min，转速在3500-24000rpm。
24.如权利要求16-23任一项所述的复方氟尿嘧啶注射液的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
（1）称取吐温-80、维生素E、油酸、胆固醇，120℃加热熔融，得①液；
（2）称取质量（单位：g）分别占所制备注射液全量体积（单位：ml）的百分比（g/v）为0.678%和0.0165%的磷酸氢二钠和磷酸二氢钠，配制pH值为8.4，体积（单位：ml）占所制备注射液全量体积（单位：ml）的百分比（v/v）为90%的缓冲液；称取氟尿嘧啶、聚乙烯吡咯烷酮、人参多糖，用体积（单位：ml）占所制备注射液全量体积（单位：ml）的百分比（v/v）为45%的磷酸盐缓冲液溶解，得②液；在②液中加入其质量（单位：g）占所需加入溶液全量的体积（单位：ml）百分比（g/v）0.1%活性炭，煮沸20min，过滤除炭，所得滤液为③液；在其余的磷酸盐缓冲液中加入0.1%（g/v）活性炭，煮沸20min，并过滤除炭，所得滤液为④液；将③液和④液在80℃水浴保温备用；
（3）称取精制豆磷脂，加入到③液中，搅拌待分散为乳白色液体，该乳白色液体为⑤液，将该液体在80℃水浴保温；
（4）将①液缓慢加入⑤液中剪切乳化，转速为7000rpm，乳化40min，所得乳液为⑥液，将⑥液在80℃水浴保温备用；
（5）将④液加至⑥液中，在80℃水浴中搅拌40min，转速为700rpm，放冷后补充注射用水，并用高压均质机乳化2次，压力为40MPa，接着用5um滤膜过滤；
（6）灌封，100℃流通蒸汽，灭菌30min。
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|---|---|---|---|---|
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Cited By (3)
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|---|---|---|---|---|
| CN106581021A (zh) * | 2016-11-17 | 2017-04-26 | 浙江省医学科学院 | 苍术苷和5‑氟尿嘧啶联合在制备预防和治疗直肠癌药物中的应用 |
| CN106581021B (zh) * | 2016-11-17 | 2020-04-21 | 浙江省医学科学院 | 苍术苷和5-氟尿嘧啶联合在制备预防和治疗直肠癌药物中的应用 |
| CN110898001A (zh) * | 2019-11-05 | 2020-03-24 | 黑龙江福和制药集团股份有限公司 | 一种耐低温的5-氟尿嘧啶注射液 |
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