CN1180770C - 芳基丙酸类非甾体抗炎药透皮贴剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药技术领域，特别是氟比洛芬、酮洛芬、布洛芬、罗索洛芬和萘普生等芳基丙酸类非甾体抗炎药的透皮给药制剂中一种新剂型——透皮贴剂。其分为防粘层、贮药层和背衬层三部分。贮药层包含药物和基质，药物分散在不含水的基质中，基质由非极性聚合物和增塑剂组成，亦可含有增粘剂、透皮促进剂和抗氧剂。本发明的透皮贴剂既能避免口服剂型对胃肠道的刺激，也克服了凝胶制剂存在的给药量不确定、易污染衣物等缺陷；同时能降低全身血药浓度，提高局部患处药物浓度；通过给药面积的调整可控制给药剂量，药物以零级控释，24小时持续释放药物，从而使疗效持久平稳；只需揭去贴剂即可中断给药，使用方便；不含水分的基质能提高药物的稳定性，贴剂柔顺性好，粘附性适宜。

Description

芳基丙酸类非甾体抗炎药透皮贴剂

技术领域：

本发明涉及医药技术领域，特别是芳基丙酸类非甾体抗炎药的一种新剂型——透皮贴剂。

背景技术：

芳基丙酸类非甾体抗炎药，如氟比洛芬、酮洛芬、布洛芬、罗索洛芬和萘普生等，有解热、镇痛和抗炎作用，临床广泛用于治疗关节炎、类风湿关节炎及慢性疼痛等，此类药物的常用剂型为口服制剂，由于半衰期较短每天需给药3～4次，而且胃肠道副作用较大，需长期服药的患者或胃溃疡患者往往不能耐受。

透皮给药制剂能避免口服药物的胃肠道刺激，能降低全身血药浓度，并提高局部患处的药物浓度，但目前已上市的芳基丙酸类非甾体抗炎药透皮给药制剂如酮洛芬是一种凝胶制剂，其存在给药量不确定、使用不方便和易污染衣物等缺陷。透皮贴剂能克服凝胶制剂存在的缺陷，但至今未见有关芳基丙酸类非甾体抗炎药制成透皮贴剂的报道。

发明内容：

本发明将芳基丙酸类非甾体抗炎药制成透皮贴剂。该透皮贴剂分成三层，防粘层和背衬层同普通透皮贴剂，中间层为药库和压敏胶合并层，称为贮药层，由药物和基质组成。其基质由非极性聚合物和增塑剂组成，亦可含有增粘剂、抗氧剂和透皮促进剂等成分。药物选自氟比洛芬、酮洛芬、布洛芬、罗索洛芬和萘普生等芳基丙酸类非甾体抗炎药，可选用其中的一种或多种药物，用量占贮药层组成的0.5～20％(W/W，下同)，分散于非极性聚合物中；非极性聚合物选自聚异丁烯、天然橡胶、丁基橡胶、聚苯乙烯、聚异戊二烯、聚丁二烯、聚乙烯-丁烯和聚乙烯-丙烯等，以及它们的衍生物，可选用其中的一种或多种化合物，用量占贮药层组成的0.5～30％；增塑剂选自石蜡、凡士林、长链脂肪酸酞酸酯等，可选用其中的一种或多种化合物，用量占贮药层组成的1～40％；增粘剂选自树脂类、松香类、甘油松香酯、氢化脂等，可选用其中的一种或多种化合物，用量占贮药层组成的1～160％；透皮促进剂选自脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸脂、烷基亚砜类、氮酮类、吡咯烷酮类、表面活性剂、尿素类、宁烯等，以及其他脂溶性的透皮促进剂，可选用其中的一种或多种化合物，用量占贮药层组成的0.01～35％；为防止贮药层的老化和药物的氧化，可加入抗氧剂，抗氧剂选自2，6-二叔丁基对甲酚、叔丁基对甲氧酚和维生素E中的一种或多种化合物，用量占贮药层组成的0.01～12％。

本发明贴剂的制备方法是：将非极性聚合物和增塑剂加入医用汽油中，或同时加入增粘剂，完全溶胀后再加入药物，也可同时加入透皮促进剂和/或抗氧剂，搅拌均匀，超声波排除气泡，然后按常规于涂布机上将其涂布于防粘层，边涂布边烘干，烘干温度可在50～90℃，再用背衬层覆盖并转移至背衬层，制成透皮贴剂，胶层厚约70μm。

本发明芳基丙酸类非甾体抗炎药透皮贴剂，可通过给药面积的调整控制给药剂量，药物以零级控释，24小时持续稳定释放药物，从而使疗效持久平稳；若要中断给药，只需揭去贴剂即可，使用方便；本发明的基质不含水分，因此能提高药物的稳定性；本贴剂粘附性适宜，贴于皮肤不易掉落或蹭落，在揭去贴剂时也不会损伤皮肤；还有柔顺性好和不污染衣物等优点。

具体实施方式

实施例1.制备氟比洛芬透皮贴剂，成品氟比洛芬透皮贴剂含药0.5mg/cm²。

配方及配比：

氟比洛芬     2.5g     高分子量聚异丁烯       5.3g

液体石蜡     5.4g     低分子量聚异丁烯       2.8g

树脂         7.0g     2，6-二叔丁基对甲酚    14mg

氮酮         1.8g     医用汽油               100mL

操作步骤：

按上述配比将非极性聚合物高分子量聚异丁烯和低分子量聚异丁烯、增塑剂液体石蜡和增粘剂树脂加入医用汽油中完全溶胀后，加入药物氟比洛芬、透皮促进剂氮酮和抗氧剂2，6-二叔丁基对甲酚，搅拌均匀，超声波排除气泡，然后按常规于涂布机上将其涂布于防粘层，边涂布边烘干，60℃烘干，再用背衬层覆盖并转移至背衬层，制成的透皮贴剂胶层厚约70μm。

体外释放实验

方法详见中国药学杂志，1998，33(8)：498～491《测定吲哚美辛贴剂的含量和累积体外透皮吸收量》。取体重(22±2)g的雄性裸小鼠腹部皮肤，将皮肤角质层向上，铺展于改进的Franz扩散池上，将贴剂贴在皮肤上后固定装置，接收液为pH7.4的磷酸缓冲液。37℃恒温水浴循环，分别于

3、5、7、9、12、24小时取样，每次取出全部接收液并同时补充等温等体积空白接收液。测定样品的药物含量后，按下式计算透皮累计百分释药量Qn。

$Q_n=\frac{V(C_n+\underset{l}{\overset{i=n-1}{\mathrm{\Σ}}}{C}_i)}{A\·\mathrm{Con}}\×100\%$

式中，V为改进的Franz扩散池接收室内接收液的体积，Cn和Ci分别为第n次和第i次取样时接收液中药物的浓度，A为皮肤有效扩散面积，Con为含药量。

结果：氟比洛芬透皮贴剂在体外24小时的透皮累计释放量为78.52±16.87％，并通过皮肤控释达到零级释放，说明本发明的贴剂有利于氟比洛芬的透皮吸收。

家兔体内药动学-药效学实验

采用酵母和内毒素同时诱导家兔的发热模型，以酮洛芬为内标用HPLC法测定氟比洛芬在家兔体内的血药浓度，用智能热原仪测定家兔的肛温变化，同时考察家兔给予氟比洛芬透皮贴剂和口服混悬剂的血药浓度和体温升高抑制率，并通过测定氟比洛芬透皮贴剂残药量计算家兔对药物的透皮吸收量。

结果：氟比洛芬口服混悬剂和贴剂的最大血药浓度分别为168.72±23.76μg/mL和7.11±2.57μg/mL，平均滞留时间(MRT)分别为3.19±0.99小时和11.87±0.79小时，平均相对生物利用度为48.12％；通过氟比洛芬透皮贴剂残药量测定，得家兔24小时对贴剂的药物吸收百分量为58.20±6.66％；在24小时内氟比洛芬透皮贴剂可以有效抑制家兔体温的升高，血药浓度在1～24小时保持平稳，并且血药浓度和体温抑制率的变化一致。以上数据说明：与口服剂型相比，氟比洛芬透皮贴剂降低了最大血药浓度，延长了作用时间，相对生物利用度和药物透皮吸收量理想，降温作用持久有效。

Claims (1)

1.芳基丙酸类非甾体抗炎药透皮贴剂，由防粘层、贮药层和背衬层三部分组成，贮药层由药物和基质组成，基质包含非极性聚合物、增塑剂、增粘剂、透皮促进剂和抗氧剂；其特征在于药物为氟比洛芬，非极性聚合物为高分子量的聚异丁烯和低分子量的聚异丁烯，增塑剂为液体石蜡，增粘剂为树脂，透皮促进剂为氮酮，抗氧剂为2，6-二叔丁基对甲酚，配比如下：

氟比洛芬    2.5g             高分子量聚异丁烯       5.3g

液体石蜡    5.4g             低分子量聚异丁烯       2.8g

树脂        7.0g             2，6-二叔丁基对甲酚    14mg

氮酮        1.8g             医用汽油               100mL